JP2021523187A

JP2021523187A - リナグリプチンおよびその塩の製造のための中間体およびプロセス

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Publication number: JP2021523187A
Application number: JP2020563957A
Authority: JP
Inventors: クリスティーナチャンチミノ、; ミケーレトラグニ、; ダニエレヴィーゴ、; オレステピッコロ、
Original assignee: Cambrex Profarmaco Milano SRL
Current assignee: Cambrex Profarmaco Milano SRL
Priority date: 2018-05-15
Filing date: 2019-05-13
Publication date: 2021-09-02
Anticipated expiration: 2039-05-13
Also published as: US11401269B2; IL278549A; KR102748251B1; IL278549B2; KR20210010487A; SI3794001T1; EP3794001B1; ES2912409T3; JP7379381B2; HRP20220627T1; PL3794001T3; IT201800005383A1; IL278549B1; EP3794001A1; WO2019219620A1; US20210238178A1; CA3097628A1

Abstract

本発明は、リナグリプチンおよびその塩の合成のための新しい中間体、ならびに前記中間体を含むその製造方法に関する。

Description

本発明は、リナグリプチン（Ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）およびその塩の合成のための新しい中間体、ならびに該中間体を含むその製造方法に関する。

（Ｒ）−８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン((R)-8-(3-Aminopiperidin-1-yl)-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione)、国際的な一般名称をリナグリプチン（式Ｉ）という、は、

インクレチンであるＧＬＰ−１およびＧＩＰを不活性化するＤＰＰ−４（ジペプチジルペプチダ−ゼ４）という酵素の選択的阻害薬である。

前記インクレチンは、正常および上昇した血中グルコ−スレベルの存在下で、インスリン生合成および膵β細胞からのその分泌を増加させる；さらに、ＧＬＰ−１はまた、膵α細胞からのグルカゴン分泌を減少させ、これは、肝グルコ−ス産生の減少につながる。
リナグリプチンは可逆的にＤＰＰ−４と結合し、活性型インクレチン濃度の持続的な上昇と延長をもたらし、その結果、グルコース依存性のインスリン分泌を増加させ、グルカゴン分泌を減少させる。

リナグリプチンはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍによって２型糖尿病の治療用に開発され、Ｔｒａｄｊｅｎｔａ（米国）とＴｒａｊｅｎｔａの名称で市販された。
リナグリプチンの製造のためのいくつかの方法は、当該技術分野で公知である。

ＵＳ７，４０７，９５５およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，６４５０−６４５３は、ＢＯＣ保護された（Ｒ）−ピペリジン−３−アミン（ＩＩＩａ、ＰＧ＝ＣＯＯｔ−Ｂｕ）との８−ブロモ−７−（ブト−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン(8-bromo-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione)の縮合反応、トリフルオロ酢酸の存在下でのその後の保護基（ＰＧ）の除去、および任意の後続の有機酸または無機酸による塩化（salification）（スキーム１；ＰＧ＝ＣＯＯｔ-Ｂｕ）を介したリナグリプチンおよびその塩の合成を開示している。

化合物（Ｉ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。この手順は、もちろん市販の製剤には適していない。

本出願人は、上記の脱保護手順を実験的に検証した（参考実施例Ａ参照）。この製造方法は、収率が極めて低く（５０％未満）、十分な純度（９９．５％未満）が得られることで特徴づけられる。
ＴＦＡの本質的危険性、前記手順から得られた最終製品の収率不良およびＢＯＣ保護アミノピペリジンの高コストが、工業目的のためのこのプロセスの使用における限界を構成することを強調する価値がある。

ＵＳ８，８６５，７２９には、リナグリプチンの薬理学的に許容される塩、特に有機溶媒和物、水和塩および有機溶媒和物および水和物の混合物が記載されている。

ＵＳ７，８２０，８１５は、スキーム１に示すものと同様の方法であるが、ＰＧがフタルイミド基である化合物ＩＩＩｂを使用する方法を記載している（スキーム２）。

フタルイミド基で保護されたリナグリプチンは、ＵＳ８，８８３，８０５に具体的に開示されている。脱保護反応は、トルエン中またはテトラヒドロフラン／水中でのエタノールアミンでの処理によって実施され、その後の相分離および結晶化処理は、高い収率で生成物を得るために必要である。上記文献には純度は示されていない。

本出願人は、ＵＳ８，８８３，８０５に報告された手順に従ってフタルイミド中間体の脱保護を実験的に実施した（参考実施例Ｂ−方法１および２を参照）。
上記の方法で得られたリナグリプチンは、除去が困難な量のフタルイミド分解生成物を含有する。
前記副生成物は、再結晶操作後でも、全収率（約７５〜８５％）および純度（約９５．５〜９７．５％）の低下を引き起こす。

ＵＳ９，３５３，１１４は、置換フタルイミド基を特徴とする中間体を介したリナグリプチンの製造を開示する。
化合物（Ｉ）は、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を用いてリナグリプチン塩を調製し、結晶化し、その後、化合物（Ｉ）を放出（ｒｅｌｅａｓｅ）した後、高純度で得られる。

ＵＳ９，０５６，１１２は、化合物（ＩＩ）と非保護化合物（ＩＩＩｃ、ここでＰＧ＝Ｈ）との反応について言及している。

ＷＯ２０１６／２０７３６４は、（ＩＩＩｃ）と化合物（ＩＩ）の塩素化またはヨウ素化類似体との反応を開示している。
しかし、（ＩＩＩｃ）を用いると、（Ｉ）の単純結晶化では除去しにくい副生成物として、リナグリプチンの位置異性体（ＩＶ）が生成する。

したがって、化合物（Ｉ）をその塩、特に対応する（Ｄ）−酒石酸塩に変換し、その塩を結晶化し、続いて塩基性条件で化合物（Ｉ）を放出することが必要である。
リナグリプチン塩の形成を伴うこの精製手順は、高純度の化合物（Ｉ）を得るのに有効であるが、反応廃棄物処分によるコストや環境負荷の面でも悪化（worsening）を伴う。

ＣＮ１０５５４１８４４は、保護されていない化合物（ＩＩＩｃ）を使用することによって、塩形成なしに高純度ＨＰＬＣ生成物（Ｉ）を得るための製造方法について言及しているが、使用されるクロマトグラフィー条件は示されておらず、位置異性体（ＩＶ）の含有量についての記載はない。
本出願人は、ＣＮ１０５５４１８４４に記載されている手順を用いて、位置異性体（ＩＶ）の最終含量が約０．２％であり、通常医薬品原薬（ＡＰＩ）としては許容できないことを実験的に判定した。

また、本出願人は、現在市販されている有効成分(トラゼンタ（Ｔｒａｄｊｅｎｔａ)）の純度分析も実施しており、不純物中にアレン副産物が存在することを強調している。

最終製品中に約０．２％の量の不純物が存在することが知られている。
したがって、リナグリプチンおよびその塩の合成のための新しい中間体、ならびにその単離塩を形成することなく、高収率および高化学純度での製造方法を見出す必要がある。

・本発明の記載
今回、リナグリプチンとその塩類の合成のための新しい中間体、および高収率と高化学純度を有する製造方法であり、化合物（ＩＩ）との反応中に安定であり、穏和な条件下で除去できる、低コスト保護基を有する（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン誘導体の使用を含む。

本発明の目的は、リナグリプチンおよびその塩の合成のための新規中間体（Ｖ）に関する。

ここで、ＲおよびＲ_１は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ；直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で任意に置換されたＣ５〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ９アルケニル；直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＯＲ_２基から選択される１つ以上の基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、ヘテロアリ−ルであり、ここで、Ｒ_２は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたベンジル、またはＲおよびＲ_１が互いに連結して形成される任意に置換されたＣ５またはＣ６環であり、
好ましくは、ＲおよびＲ_１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、ｐ−トリル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−チオフェニル、２−フラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ、ＲとＲ_１が互いに連結してシクロヘキサンまたは３−メチルまたは４−メチル置換シクロヘキサンを形成する；より好ましくは、Ｒは水素であり、Ｒ_１はフェニルである。

本発明の別の目的は、以下を含む、リナグリプチン及びその塩の製造方法：
（ａ）適切な溶媒中の塩基、および任意に相間移動剤の存在下で、式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応により、式（Ｖ）の化合物を与える工程、
（ｂ）式（Ｖ）の中間体の脱保護により、任意で単離して、リナグリプチンを与え、次いで、その塩を任意に形成する工程、

ここで、Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、より好ましくはＣｌまたはＢｒであり、ＲおよびＲ_１は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ；直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で任意に置換されたＣ５〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ９アルケニル；直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＯＲ_２基から選択される１つ以上の基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、ヘテロアリ−ルであり、ここで、Ｒ_２は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたベンジル、またはＲおよびＲ_１が互いに連結して形成される任意に置換されたＣ５またはＣ６環であり、
好ましくは、ＲおよびＲ_１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、ｐ−トリル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−チオフェニル、２−フラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ、ＲとＲ_１が互いに連結してシクロヘキサンまたは３−メチルもしくは４−メチル置換シクロヘキサンを形成する、より好ましくは、Ｒは水素であり、Ｒ_１はフェニルである。

工程（ａ）において、塩基は、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩およびリン酸塩、またはそれらの混合物から選択される。好ましくは、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、より好ましくは炭酸カリウムおよびリン酸カリウムから選択される。

工程（ａ）において、溶媒は非プロトン性の無極性または極性であり、芳香族、脂肪族、エーテル、エステル、ケトンまたはその混合物であり、０〜６％の水分を含む。
溶媒は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、クメン、シメン、バレロラクトン、シクロペンチルメチルエ−テル、メチルイソブチルケトンまたはそれらの混合物であって、０％〜６％の水分を含んでいるものから選択されてもよく、好ましくは、トルエン、キシレン、クメン、シメン、Ｎ−メチルピロリドンまたはその混合物であって、０％〜６％（ｖ／ｖ）の水分を含んでいるものから選択されてもよく、より好ましくは、０％〜６％（ｖ／ｖ）の範囲の水分量および０％〜１０％（ｖ／ｖ）の間のＮ−メチルピロリドン量を有するトルエンである。

工程(a)では、任意に使用される相間移動剤をアンモニウムまたは四置換ホスホニウム塩から選択する。

工程（ａ）において、（ＶＩ）に対する（ＩＩ）のモル比は、好ましくは１／１〜１／１．５の間である。

工程（ａ）で得られた式（Ｖ）の化合物は任意に単離することができる。任意の単離は、非プロトン性の無極性または極性であり、芳香族、脂肪族溶媒またはそれらの混合物の存在下で、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコ−ルまたはエステルまたはエ−テルまたはそれらの混合物の存在下での沈殿または結晶化によって行うことが好ましい。
好ましくは、工程（ａ）で得られた式（Ｖ）の化合物は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、クメン、シメン、バレロラクトン、シクロペンチルメチルエ−テル、メチルイソブチルケトンまたはこれらの混合物の存在下で、任意で、メチル−ｔ−ブチルエ−テルの存在下で、メタノ−ルまたは酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルまたはこれらの混合物中での沈殿または結晶化によって単離される。

工程（ａ）で使用される式（ＶＩ）の化合物の形成は、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジンと式（ＶＩＩ）の化合物との反応によって、公知の手順によって、または任意に、適切な溶媒もしくは溶媒混合物中の酸触媒を使用して２０℃〜１５０℃の温度で、好ましくは２０℃〜１１０℃の温度で実施することができる。

ここで、Ｒ及びＲ_１は上記の意味を有する。
溶媒の例は、Ｃ２〜Ｃ６アルコール、トルエン、キシレン、クメン、シメン、バレロラクトン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトンまたはそれらの混合物であり、好ましくはエタノールまたはトルエンが使用される。
式（ＶＩ）の化合物の形成反応において、任意に使用される酸は、均一または不均一相において、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６カルボン酸、スルホン酸、活性化シリカ、アルミナ、ベントナイト、ブレンステッド酸またはルイス酸またはそれらの混合物であり得る。

酸の例としては、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、シリカに担持されたトルエンスルホン酸またはシリカに担持されたプロピルスルホン酸；ＨＣｌ、ＴｉＣｌ_４、ＢＦ_３−エーテル酸、モンモリロナイトＫまたはそれらの混合物であり、より好ましくはＨＣｌまたは酢酸が用いられる。

公知の手順は、モレキュラーシーブまたは硫酸マグネシウムから選択される脱水剤の使用、またはギ酸トリアルキルもしくは塩基性触媒の使用を含む。

ステップ（ｂ）は穏やかな酸または塩基性条件下で実施される。ステップ（ｂ）は、酸の存在下で有機水性二相系を使用して、又は代替的に、０℃〜３０℃の温度で、塩基を有する有機系または有機水性二相系を使用して実施することができる。

酸の存在下での有機水性二相系の場合、前記酸は、直鎖、分岐、環状Ｃ１〜Ｃ８カルボン酸から選択され、好ましくは酢酸である。好ましくは、前記二相系に用いる溶媒は芳香族、脂肪族、エーテル、塩素系およびそれらの混合物である。溶媒の例は、塩化メチレン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、クメン、シメンまたはそれらの混合物であり、好ましくは、芳香族溶媒は、トルエン、キシレン、クメン、シメンおよびそれらの混合物から選択され、より好ましくはトルエンである。

塩基を有する有機系の場合、塩基は、Ｔ−ＮＨ_２アミン（Ｔは直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキルである）またはＯＺ基（ＺはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；またはそれらの混合物から選択されることが好ましく、メチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、メトキシルアミン、エトキシルアミン、ヒドロキシルアミンおよびそれらの塩またはそれらの混合物から選択され、より好ましくはヒドロキシルアミンまたはその塩が使用される。

好ましくは、塩基を有する前記有機系において、溶媒は、水の存在下で、芳香族、脂肪族、アルコール、エーテル、塩素系およびそれらの混合物である。
溶媒の例は、塩化メチレン、メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、トルエン、キシレン、クメン、シメンまたはそれらの混合物であり、好ましくはエタノールおよびトルエン、キシレン、クメン、シメンまたはそれらの混合物から選択される芳香族溶媒が使用され、より好ましくはトルエンまたはエタノールまたはそれらの混合物である。

本発明の好ましい実施態様において、工程（ａ）において、使用する塩基は炭酸カリウムまたはリン酸カリウムであり、使用する溶媒は、０％〜６％の間の水分率（ｖ／ｖ）および０％〜１０％の間のＮ−メチルピロリドン率（ｖ／ｖ）を有するトルエンである。

単離は、トルエンとメタノールの存在下、任意でメチル−ｔ−ブチルエーテルの存在下で沈殿または結晶化を行う。工程（ｂ）で酸の存在下で有機水性二相系の場合には、酢酸を用いて溶剤をトルエンとするか、または塩基を有する有機系の場合には、エタノールとの混合物中で、水性ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン・ＨＣｌまたは硫酸塩などの塩を用いる。

次いで、本発明の製造方法によって得られるリナグリプチンは、公知のプロセスによって、特定の多形体に、またはその薬理学的に許容される塩に変換され得る。

本発明の製造方法によって得られるリナグリプチンは、高い全収率（約８０％）および高い化学純度（＞９９．５％）によって特徴付けられ、特に、０．０４％より低いかまたは存在しない位置異性体（ＩＶ）含有量で特徴付けられる。

本発明の製造方法は、アレン副産物を、市販されている製品中の前記副産物の含量よりもはるかに低い、０．０５％よりも低い量で含有するリナグリプチンを提供する。

式（Ｖ）の中間体の単離は、当該技術分野で知られている製造方法に関して、最終製品の純度の点でより効率的であることを特徴とする製造方法を提供し、他の不純物の含有量を減少させるか、または排除することさえある。

本発明の製造方法は、他の保護基とは異なり、式（Ｖ）の化合物の保護基の除去が穏和な条件下で起こり、酸または塩基性ｐＨでのリナグリプチンの既知の熱不安定性に由来する他の不純物を生成しないという、当業者にとって驚くべき先行技術の欠点および結果を克服する。

従って、本発明は、当技術分野で知られている製造方法で開示されているように、適当な塩での形質転換および前記塩の結晶化に続くリナグリプチンのその後の放出によるリナグリプチンの精製を行わずに、驚くべきことに、高い化学的純度および優れた収率で、リナグリプチン（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩を製造するための代替的、改良された持続可能な製造方法を提供するものである。

本発明の製造方法は、低量の廃棄物を生産し、上記の適当な条件で操作される望ましくない副産物の含量を制御することを可能にする。

本発明のさらなる目的は、1つ以上の従来の医薬添加物と混合された、リナグリプチンまたはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物の調製も含む、上記に開示されたようなリナグリプチンの製造方法に関する。
本発明をよりよく説明するために、以下の実施例をここに報告する。

実施例５と同様にして得られたＭｅＯＨから単離された化合物（ＶにおいてＲ＝ＨおよびＲ_１＝Ｐｈ）のＸＲＰＤ回折像。実施例５と同様にして得られたＭｅＯＨから単離された化合物（ＶにおいてＲ＝ＨおよびＲ_１＝Ｐｈ）のＩＲスペクトル。実施例５と同様にして得られたＭｅＯＨから単離された化合物（ＶにおいてＲ＝ＨおよびＲ_１＝Ｐｈ）のＤＳＣ。実施例６と同様にして得られたＡｃＯＥｔから単離された化合物（ＶにおいてＲ＝ＨおよびＲ_１＝Ｐｈ）のＸＲＰＤ回折像。実施例６と同様にして得られたＡｃＯＥｔから単離された化合物（ＶにおいてＲ＝ＨおよびＲ_１＝Ｐｈ）のＩＲスペクトル。実施例６と同様にして得られたＡｃＯＥｔから単離された化合物（ＶにおいてＲ＝ＨおよびＲ_１＝Ｐｈ）のＤＳＣ。実施例１８に従って得られたリナグリプチンのＸＲＰＤ回折図、多形形態Ａ／Ｂの混合物。実施例１８に従って得られたリナグリプチンのＸＲＰＤ回折図、多形形態Ａ。

・分析方法
Ｘ線回折分析−粉末法（ＸＲＰＤ）
分析する前に、試料を寒天モルタル中で穏やかに粉砕した後、以下の機器特性を有するＸ線回折（粉末法− ＸＲＰＤ）により分析した。
−Ｐｈｉｌｉｐｓ回折装置モデルＰＷ１８００／１０
−デ−タ処理ソフトウェアＸ’ＰｅｒｔＨｉｇｈＳｃｏｒｅ−ｖ．２．０ａ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ）
−ＣｕＫα放射（Ｋα_１＝１．５４０６０Å Ｋα_２＝１．５４４３９Å）
−グラファイトモノクロメ−タ−
−発散自動スライド
−発電機出力：４５Ｋｖ、３５ｍＡ
−スキャン間隔：２°−６５° ２θ
−スキャンスピ−ド（工程）：０．０２° ２θ／秒
−工程ごとのカウント時間：１．０秒
試料は、スキャン間隔：２°−６５° ２θで分析した。

ＤＳＣ解析（示差走査熱量測定）
ＤＳＣ８２２ｅ装置を用いて、ＭＥＴＴＬＥＲＴＯＬＥＤＯによりＤＳＣ解析を行った。
実験は３０〜２５０℃の範囲で５．０℃／分の加熱ランプと４０ｍｌ／分の窒素流量で行った。
穿孔蓋付き４０μＬアルミニウムるつぼを用いた。

ＩＲ解析（赤外分光法）
ＩＲスペクトルはＪＡＳＣＯＦＴ−ＩＲ４６０Ｐｌｕｓ分光光度計を用いて記録した。
試料は約５ｍｇの試料を約５００ｍｇのＫＢｒで粉砕して調製し、４ｃｍ^−１の分解能で４０００〜４００ｃｍ^−１の範囲で分析した。

ＮＭＲ解析（核磁気共鳴）
ＮＭＲ分析はＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ３００ＭＨｚ装置を用いて行った。

参考実施例Ａ（米国特許第７，４０７，９５５号による）
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（７−（ブチ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメ−ト（ＢＯＣ保護リナグリプチン）（tert−butyl (R)−(1−(7−(but−2−yn−1−yl)−3−methyl−1−((4−methylquinazolin−2−yl)methyl)−2,6−dioxo−2,3,6,7−tetrahydro−1H−purin−8−yl)piperidin−3−yl)carbamate (BOC−protected Linagliptin)）からのリナグリプチンの合成
不活性雰囲気下で、丸底フラスコに（Ｒ）−１−（４−メチル−キナゾリン−２−イルメチル）−７−（ブチ−２−イニル）−８−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（(R)−1−(4−methyl−quinazolin−2−ylmethyl)−7−(but−2−ynyl)−8−(3−tert−butoxycarbonylamino−piperidin−1−yl)−xanthine）２０ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）と塩化メチレン１４０ｍｌを仕込む。
トリフルオロ酢酸２６．５ｍｌ（３４５ｍｍｏｌ）を０〜５℃で徐々に加える。
温度を２０〜２５℃に上げ、混合物を同じ温度で２４時間撹拌しながら保持する。
混合物を０〜５℃に冷却し、水２００ｍＬを加える。
相分離後、温度を５〜１０℃に維持しながら、塩化メチレン１００ｍｌおよび３０％水酸化ナトリウム水溶液２７ｍｌを次いで添加する（約１０のｐＨまで）。
水相を分離した後、有機相を減圧下で濃縮する。
得られた残留物にエタノ−ル８３ｍｌを加え、混合物を加熱して還流する。
溶液を２０〜２５℃に冷却し、そして得られた懸濁液にメチル−ｔ−ブチルエ−テル８３ｍｌを加える。
混合物を２０〜２５℃で１時間撹拌しながら保持した後、０〜５℃で２時間冷却する。
固体をろ過し、０〜５℃でメチル−ｔ−ブチルエ−テル３３ｍｌで洗浄し、４５℃で１６時間減圧乾燥してリナグリプチン（Ｉ）７ｇを得た（収率４４％ＨＰＬＣ純度９９．４％）。

参考実施例Ｂ（米国特許第８，８８３，８０５号による）
（Ｒ）−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−８−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（フタルイミド保護リナグリプチン）（(R)−7−(but−2−yn−1−yl)−8−(3−(1,3−dioxoisoindolin−2−yl)piperidin−1−yl)−3−methyl−1−((4−methylquinazolin−2−yl)methyl)−3,7−dihydro−1H−purine−2,6−dione(Phthalimido−protected Linagliptin)）からのリナグリプチンの合成
方法１
不活性雰囲気下、２０℃で、５００ｍＬフラスコに、（Ｒ）−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−８−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン((R)-7-(but-2-yn-1-yl)-8-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)piperidin-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione)（２３．２ｍｍｏｌ）１４ｇ及びトルエン１４０ｍＬを仕込む。
この懸濁液を８３℃に３０分間加熱した後、エタノ−ルアミン（２３２．３ｍｍｏｌ）１４ｍＬを滴加する。
溶液を８３℃で２時間維持する。
エタノ−ルアミン相はトルエン相から分離される。
エタノ−ルアミンは２０℃で、トルエン（２×３１ｍＬ）で洗浄する。
トルエン相を合わせ、８３℃で、水（２×６２ｍＬ）で洗浄する。
トルエン１６０ｍＬを減圧蒸留し、４５℃でメチルｔｅｒ−ブチルエ−テル（３１ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させる。
この懸濁液を１時間で０℃に冷却した後、ろ過する。
固体を０℃でメチルｔｅｒ−ブチルエ−テル（３１ｍＬ）で洗浄する。
湿式生成物を４５℃で１６時間減圧乾燥する（収率８３％；ＨＰＬＣ純度９５．６％）。

方法２
不活性雰囲気下、２０℃で、１４ｇの（Ｒ）−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−８−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（(R)-7-(but-2-yn-1-yl)-8-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)piperidin-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione）（２３．２ｍｍｏｌ）及び４９ｍＬのテトラヒドロフランを２５０ｍＬフラスコに仕込む。
懸濁液を６１℃に３０分間加熱した後、水３．５ｍＬ及びエタノ−ルアミン１４ｍＬ（２３２．３ｍｍｏｌ）を順次加える。
３時間後、ＮａＯＨの３０％（ｗ／ｖ）水溶液９ｍＬ及び水３９ｍＬを６１℃で加える。
さらに３０分間トルエンを加え（５６ｍＬ）、得られた二相溶液を１５分間撹拌する。
相を６１℃に維持し、水相を排除する。
有機相は６１℃で水（２８ｍＬ）で洗浄する。
有機溶媒約６０ｍＬを減圧蒸留する。
残りの溶液にメチルシクロヘキサン（１４ｍＬ）を加え、７０℃に加熱し、生成物の結晶化を可能にする。
懸濁液を０℃に冷却し、生成物をろ過する。
固体をメチルシクロヘキサン（４２ｍＬ）で洗浄し、続いて４５℃で１６時間減圧乾燥する（収率７８％；ＨＰＬＣ純度９７．５％）

実施例１
（Ｒ）−３−（ベンジリデンアミノ）ピペリジン（ＶＩ，Ｒ＝Ｈ，Ｒ_１＝Ｐｈ）の合成

１Ｌフラスコに（Ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩１９．１ｇ（１１０ｍｍｏｌ）及びエタノール８０ｍＬを不活性雰囲気下で仕込む。
２１％のエチル酸ナトリウムのエタノール溶液４３ｍｌ（１３２ｍｍｏｌ）を、２０〜２５℃で混合物に徐々に添加し；２．５時間後、エタノールを減圧蒸留する。
残留物にトルエン２００ｍｌを加え、７０℃に加熱した後、ベンズアルデヒド１２．３ｍｌ（１２１ｍｍｏｌ）及び酢酸０．５ｍｌ（８．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃、減圧（Ｐ＝２００〜３００ｍｂａｒ）下で反応が完了するまで保持する（ＤｅａｎＳｔａｒｋシステムを用いる）。
粗化合物（ＶＩ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）を含む混合物をそのまま次の段階に用いる。

実施例２
（Ｒ）３−（ベンジリデンアミノ）ピペリジン（ＶＩ，Ｒ＝Ｈ，Ｒ_１＝Ｐｈ）の合成

１Ｌフラスコに（Ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩１９．１ｇ（１１０ｍｍｏｌ）及びエタノール８０ｍｌを不活性雰囲気下で仕込む。
２１％のエチル酸ナトリウムのエタノール溶液４３ｍｌ（１３２ｍｍｏｌ）を、２０〜２５℃で混合物に徐々に添加し；２．５時間後、エタノールを減圧蒸留する。
残留物にトルエン２００ｍｌを加え、７０℃に加熱した後、ベンズアルデヒド１６ｍｌ（１５８．８ｍｍｏｌ）及び酢酸０．５ｍｌ（８．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃、減圧（Ｐ＝２００〜３００ｍｂａｒ）下で反応が完了するまで保持する（ＤｅａｎＳｔａｒｋシステムを用いる）。
粗化合物（ＶＩ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）を含む混合物をそのまま次の段階に用いる。

実施例３
（Ｒ）−３−（ベンジリデンアミノ）ピペリジン（ＶＩ，Ｒ＝Ｈ，Ｒ_１＝Ｐｈ）の合成

１Ｌフラスコに（Ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩１７．２ｇ（９９．３ｍｍｏｌ）及びエタノール６０ｍｌを不活性雰囲気下で仕込む。
２１％のエチル酸ナトリウムのエタノール溶液３８ｍＬ（１１９．２ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃で混合物に加え、２．５時間後、エタノールを減圧蒸留する。
残留物にトルエン１５０ｍｌを加え、７０℃に加熱した後、ベンズアルデヒド１５．１ｍｌ（１４９ｍｍｏｌ）及び酢酸０．３ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃、減圧（Ｐ＝２００〜３００ｍｂａｒ）下で反応が完了するまで保持する（ＤｅａｎＳｔａｒｋシステムを用いる）。
粗化合物（ＶＩ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）を含む混合物をそのまま次の段階に用いる。

実施例４
（Ｒ）−３−（ベンジリデンアミノ）ピペリジン（ＶＩ，Ｒ＝Ｈ，Ｒ_１＝Ｐｈ）の合成

１Ｌフラスコに（Ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩１９ｇ（１１０ｍｍｏｌ）及びエタノール８０ｍＬを不活性雰囲気下で仕込む。
２１％のエチル酸ナトリウムのエタノール溶液７０．５ｍｌ（１８９ｍｍｏｌ）を混合物に２０〜２５℃で徐々に添加し；２時間後、１２．３ｍｌ（１２１ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒドを添加し、混合物を反応が完了するまで２０〜２５℃に保つ。
粗化合物（ＶＩ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）を含む混合物をそのまま次の段階に用いる。

実施例５
（Ｒ）−８−（３−（ベンジリデンアミノ）ピペリジン−１−イル）−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７‐ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（(R)-8-(3-(benzylideneamino)piperidin-1-yl)-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione）（Ｖ，Ｒ＝Ｈ，Ｒ_１＝Ｐｈ）の合成

実施例１から得たトルエン中の粗化合物（ＶＩ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）の混合物に、８−ブロモ−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３、７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン(8-bromo-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione)（ＩＩ、Ｘ＝Ｂｒ）４０ｇ（８８．２ｍｍｏｌ）、トルエン１２０ｍｌ及び炭酸カリウム２４．４ｇ（１７６ｍｍｏｌ）を加える。
混合物を反応が終了するまで１００℃に加熱し、その後５０〜６０℃まで冷やし、有機相は３×１２０ｍｌの水で洗い、その後、混合物は減圧下で濃縮して残留物とする。
メタノール１２０ｍＬを加えて減圧下で濃縮し、これを２回繰り返す。
得られた懸濁液にメチル−ｔ−ブチルエーテル２００ｍｌを２０〜２５℃で加え、撹拌下、混合物を５０℃に加熱し、温度を１時間維持し、次いで０〜５℃に冷却し、撹拌下、２時間維持する。
固体をろ過し、メチル−ｔ−ブチルエーテル８０ｍｌで０〜５℃で洗浄した後、４５℃で減圧乾燥し、４５．１ｇ（Ｖ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）とする。収率は９１．２％である。
ＸＲＰＤ回析図を図１に、ＩＲスペクトルを図２に、ＤＳＣを図３に示す。
LC-ESI-MS: 561.3(M-H⁺)
¹H-NMR (DMSO d₆, 300MHz) (TMSに対するppmのδ): 1.72 (3H, bs, CH₃), 1.75-2.00 (4H, m); 2.88 (3H, s, CH₃); 3.17 e 3.77 (2H, m); 3.23 e 3.80 (2H, m); 3.41 (3H, s, NCH₃); 3.60 (1H, m); 4.91 (2H, bs); 5.34 (2H, s); 7.40-7.47 (3H, m); 7.66 (1H, dt, J = 8, 1 Hz); 7.76 (2H, m); 7.79 (1H, d, J=8 Hz); 7.90 (1H, dt, J = 8.1 Hz); 8.23 (1H, d, J = 8 Hz); 8.51 (1H, s)
¹³C-NMR (DMSO d₆, 300MHz) (TMSに対するppmのδ,多重度はスペクトルDEPT-135から導出される。): 3.0 (CH₃); 21.5 (CH₃); 22.9 (CH₂); 29.4 (-NCH₃); 31.7 (CH₂); 35.6 (CH₂); 45.6 (CH₂); 49.3 (CH₂); 55.2 (CH₂); 65.2 (CH); 73.8; 81.2; 103.3; 122.5; 125.6 (CH); 127.1 (CH); 127.9 (CH); 128.6 (CH); 130.7 (CH); 134.0 (CH); 136.1; 147.7; 149.1; 151.0; 153.3; 155.9; 160.9 (CH=N); 161.0; 168.7

実施例６
（Ｒ）−８−（３−（ベンジリデンアミノ）ピペリジン−１−イル）−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン((R)-8-(3-(benzylideneamino)piperidin-1-yl)-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione) （Ｖ，Ｒ＝Ｈ，Ｒ_１＝Ｐｈ）の合成

実施例３から得たトルエン中の粗化合物（ＶＩ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）の混合物に、８−ブロモ−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン(8-bromo-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione)（ＩＩ，Ｘ＝Ｂｒ）３０ｇ（６６．２ｍｍｏｌ）、トルエン９０ｍｌおよび炭酸カリウム２７．５ｇ（１９９ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を反応が完了するまで１００℃に加熱し、続いて５０〜６０℃に冷却する。
有機相を３×９０ｍｌの水で洗浄した後、この混合物を減圧下で濃縮して残留物とする。
酢酸エチル９０ｍｌを加えて減圧下で濃縮し、これを２回繰り返す。
得られた懸濁液に、２０〜２５℃のメチル−ｔ−ブチルエーテル９０ｍｌを加え、撹拌下、５０℃に加熱し、温度を１時間維持した後、０〜５℃に冷却し、撹拌下、２時間維持する。
固体をろ過し、０〜５℃でメチル−ｔ−ブチルエーテル６０ｍｌで洗浄し、４５℃で減圧乾燥したものを３３．０ｇ（Ｖ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）とし、その収率は８９．０％である。
ＸＲＰＤ回折図を図４に、ＩＲスペクトルを図５に、ＤＳＣを図６に示す。

実施例７
（Ｒ）−８−（３−（ベンジリデンアミノ）ピペリジン−１−イル）−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン((R)-8-(3-(benzylideneamino)piperidin-1-yl)-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione) （Ｖ，Ｒ＝Ｈ，Ｒ_１＝Ｐｈ）の合成

実施例２から得たトルエン中の粗化合物（ＶＩ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）の混合物に、８−ブロモ−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（ＩＩ、Ｘ＝Ｂｒ）４０ｇ（８８．２ｍｍｏｌ）、トルエン１２０ｍｌ及び炭酸カリウム３６．５ｇ（２６４ｍｍｏｌ）を加える。
混合物を反応が完了するまで１００℃に加熱し、続いて５０〜６０℃に冷却する。
有機相を３×１２０ｍｌの水で洗い、その後、減圧下で濃縮して残留物とする。
粗化合物（Ｖ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）を含む混合物をそのまま次の段階に用いる。

実施例８
（Ｒ）−８−（３−（ベンジリデンアミノ）ピペリジン−１−イル）−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン((R)-8-(3-(benzylideneamino)piperidin-1-yl)-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione)（Ｖ，Ｒ＝Ｈ，Ｒ_１＝Ｐｈ）の合成

実施例４から得た粗化合物（ＶＩ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）の混合物のエタノールを減圧蒸留する。
残留物にトルエン３２０ｍｌを加え、１２０ｍｌを減圧蒸留する。
得られた混合物に、８−ブロモ−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン(8-bromo-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione)（ＩＩ，Ｘ＝Ｂｒ）４０ｇ（８８．２ｍｍｏｌ）、トルエン９６ｍｌ、リン酸カリウム５６ｇ（２６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン２４ｍｌを加えた。
混合物を反応が完了するまで１０３℃に加熱し、続いて２０〜２５℃に冷却する。
有機相を３×１２０ｍｌの水で洗い、次に混合物を減圧下で濃縮して残留物とする。
メタノール３２０ｍｌとトルエン２０ｍｌを４０〜４５℃で加え、溶液を２０〜２５℃に冷却する。
得られた懸濁液にメタノール１６０ｍｌを加え、混合物を撹拌下、４０℃に加熱し、温度を２時間保持した後、０〜５℃に冷却し、撹拌下、１時間保持する。
固体をろ過し、０〜５℃でメチル−ｔ−ブチルエーテル８０ｍｌで洗浄した後、４５℃で減圧乾燥し、４４．２ｇ（Ｖ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）とする。収率は９０．１％である。

実施例９
リナグリプチンの合成
不活性雰囲気下、実施例４と同様に得た（Ｖ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）３０ｇ（８０．４ｍｍｏｌ）をトルエン１２０ｍｌとエタノ−ル３０ｍｌとともに１Ｌフラスコに仕込む。
５０％ヒドロキシルアミン水溶液１０．６ｍｌ（１６１ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃で徐々に加え、混合物を撹拌下、同じ温度で２時間保持する。
有機相を水１５０ｍｌで洗浄し、次いで、有機相を５〜１０℃に冷却し、水２１０ｍｌおよび氷酢酸４．３ｍｌ（約４．５のｐＨまで）を添加する。
相分離後、温度を５〜１０℃に維持した水相をトルエン１５０ｍｌで抽出する。
次にトルエン１５０ｍｌと３０％水酸化アンモニウム水溶液（ｐＨ約９．０まで）１２．５ｍｌを水相に加える。
二相混合物を６０℃に加熱し、相分離後、有機相を減圧下で濃縮する。
得られた懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、メチル−ｔ−ブチルエ−テル１２０ｍｌを加え、混合物を５０℃に加熱する。
混合物を５０℃で１時間攪拌後、０〜５℃で２時間冷却する。
固体をろ過し、０〜５℃でメチル−ｔ−ブチルエ−テル６０ｍｌで洗浄し、４５℃で１６時間減圧乾燥し、リナグリプチン（Ｉ）２１．８ｇ（収率８６％）、ＨＰＬＣ分析による化学純度＞９９．５％、位置異性体（ＩＶ）含量＜０．０４％を得た。

実施例１０
リナグリプチンの合成
不活性雰囲気下、実施例４と同様にして得られた４５ｇ（８０．４ミリモル）の（Ｖ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）を、トルエン１８０ｍｌ及びエタノ−ル４５ｍｌと共に１Ｌフラスコに仕込む。
５０％ヒドロキシルアミン水溶液４０ｍｌ（６０３ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃で徐々に添加し、混合物を撹拌下、同じ温度で２時間保持する。
有機相を水２２５ｍｌで洗浄した後、５〜１０℃に冷却し、水３１５ｍｌと氷酢酸６．７ｍｌを加える（約４．５のｐＨまで）。
相分離後、温度を５〜１０℃に維持した水相をトルエン２２５ｍｌで抽出する。次にトルエン２２５ｍＬと３０％水酸化アンモニウム水溶液１５ｍＬを水相に加える（約９．０のｐＨまで）。
二相混合物を６０℃に加熱し、水相の分離後、有機相を減圧下で濃縮する。
得られた懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、メチル−ｔ−ブチルエ−テル１８０ｍｌを加え、混合物を５０℃に加熱する。
混合物を５０℃で１時間撹拌した後、０〜５℃に２時間冷却する。
固体をろ過し、０〜５℃でメチル−ｔ−ブチルエ−テル９０ｍｌで洗浄し、４５℃で１６時間減圧乾燥し、リナグリプチン（Ｉ）３２．５ｇ（収率８５．５％）、ＨＰＬＣ分析による化学純度＞９９．５％、位置異性体含量（ＩＶ）が０．０４％未満、を得た。
¹H-NMR (DMSO d₆, 300MHz) (TMSに対するppmのδ): 1.24 (1H, m); 1.40-1.75 (4H, m); 1.78 (3H, bs, CH₃); 1.85 (1H, m); 2.71 - 2.80 (2H, m); 2.87 (3H, s, CH₃); 3.02 (1H, m); 3.41 (3H, s, -NCH₃); 3.57 - 3.70 (2H, m); 4.91 (2H, bs); 5.34 (2H, s); 7.65 (1H, t, J = 8 Hz); 7.80 (1H, d, J = 8 Hz); 7.92 (1H, dt, J=8, 1Hz); 8.21 (1H, d, J = 8 Hz)
¹³C-NMR (DMSO d₆, 300MHz) (TMSに対するppmのδ,多重度はスペクトルDEPT-135から導出される。): 3.0 (CH₃); 21.5 (CH₃); 23.3 (CH₂); 29.3 (-NCH₃); 33.3 (CH₂); 35.5 (CH₂); 45.6 (CH₂); 47.3 (CH); 49.5 (CH₂); 57.7 (CH₂); 73.8; 81.1; 103.2; 122.5; 125.6 (CH); 127.0 (CH); 127.9 (CH); 134.0 (CH); 147.8; 149.1; 151.0; 153.3; 156.2; 161.0; 168.7

実施例１１
リナグリプチンの合成
２０〜２５℃の不活性雰囲気下で実施例４と同様に得た化合物（Ｖ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）２０ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム５３ｇ（５０１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン・ＨＣｌ１８．７ｇ（２６８．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン１５０ｍｌを、２５０ｍｌフラスコに仕込む。
混合物を撹拌下、同じ温度で３時間保持する。
有機相を１５０ｍｌの水で洗浄し、次いで、それを５〜１０℃に冷却し、１５０ｍｌの水および３０％塩酸溶液５．８ｍｌを添加する（約２のｐＨまで）。
有機相の分離後、温度を５〜１０℃に維持し、ジクロロメタン１００ｍｌおよび３０％水酸化ナトリウム水溶液１７．４ｍｌ（約１０のｐＨまで）を水相に添加する。
相分離後、有機相を真空下で濃縮して残留物とし、そのままリナグリプチンの結晶化に使用する（収率４４％）。

実施例１２
リナグリプチンの合成
不活性雰囲気下、実施例６と同様にして得られた粗化合物の残留物（ＶＩ，Ｒ＝Ｈ，Ｒ_１＝Ｐｈ）に、トルエン２００ｍｌとエタノール５０ｍｌを加える。
５０％ヒドロキシルアミン水溶液４４ｍｌ（６６２ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃で徐々に添加し、混合物を同じ温度で１９時間撹拌下に維持する。
有機相を水２５０ｍｌで洗浄し、次いで、有機相を５〜１０℃に冷却し、水３４５ｍｌおよび氷酢酸８．１ｍｌ（約４．５のｐＨまで）を添加する。
相分離後、温度を５〜１０℃に維持した水相をトルエン２５０ｍｌで抽出する。
次にトルエン２５０ｍｌと３０％水酸化アンモニウム水溶液１７．４ｍｌ（ｐＨ約９．０まで）を水相に加える。
二相混合物を６０℃に加熱し、水相の分離後、有機相を減圧下で濃縮する。
得られた懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、メチル−ｔ−ブチルエーテル２００ｍｌを加え、混合物を５０℃に加熱する。
混合物を５０℃で１時間攪拌後、０〜５℃で２時間冷却する。
固体を濾過し、０〜５℃でメチル−ｔ−ブチルエーテル１００ｍｌで洗浄し、４５℃で１６時間減圧乾燥して、リナグリプチン（Ｉ）３４．９５ｇ（収率８４％）、ＨＰＬＣ分析による化学純度７８．２％、位置異性体含有量（ＩＶ）０．０４％未満、アレン含量０．０５％未満、を得た。

実施例１３
リナグリプチンの合成
不活性雰囲気下、実施例４と同様にして得た化合物（Ｖ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）１０ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）および７５ｍｌのトルエン７５ｍｌを２５０ｍｌフラスコに仕込む。
混合物にブチルアミン１７．８ｍＬ（１７９ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃で徐々に加え、攪拌下、同じ温度で４８時間保持する。
得られた固体をろ過し、トルエン１０ｍｌで洗浄した後、６５℃で１６時間減圧乾燥して（Ｉ）３．９ｇ（収率４６％）を得た。

実施例１４
リナグリプチンの合成
不活性雰囲気下で、実施例４と同様にして得た化合物（Ｖ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）１０ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル５０ｍｌおよびトルエン２５ｍｌを、２５０ｍｌフラスコに仕込む。
メチルアミンの３３％エタノール溶液１０．１ｍｌ（１０７．４ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃で徐々に加える。混合物を７５℃に加熱し、攪拌下、同じ温度で８時間保持する。
得られた溶液を減圧濃縮して残留物とし、ジクロロメタン５０ｍＬ及び水５０ｍＬを加える。
水相の分離後、有機相を５〜１０℃に冷却し、水５０ｍｌおよび３７％塩酸３．５ｍｌを添加する（約２のｐＨまで）。
有機相の分離後、温度を５〜１０℃に維持し、ジクロロメタン５０ｍｌおよび３０％水酸化ナトリウム水溶液１０．５ｍｌ（約１０のｐＨまで）を水相に添加する。
相分離後、有機相を減圧下で濃縮して残留物とし、そのままリナグリプチンの結晶化に用いる（収率８５．７％）。

実施例１５
リナグリプチンの合成
不活性雰囲気下、実施例４と同様にして得た化合物（Ｖ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）１０ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）、トルエン４０ｍｌおよびエタノール１０ｍｌを２５０ｍｌフラスコに仕込む。
懸濁液にメトキシルアミン塩酸の２５％水溶液３６．５ｍｌ（１３４．３ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃で徐々に加え、混合物を同じ温度で４０時間撹拌しながら保持する。
このようにして得られた懸濁液に、水５０ｍｌを加える。
得られた固体をろ過し、トルエン１０ｍｌで洗浄した後、６５℃で１６時間減圧乾燥して（Ｉ）４．５ｇを得た（収率５３％）。

実施例１６
リナグリプチンの合成
不活性雰囲気下で、実施例４と同様にして得た化合物（Ｖ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）１０ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）、トルエン５０ｍｌおよび水５０ｍｌを、２５０ｍｌフラスコに仕込む。
懸濁液に、氷酢酸１０．２ｍｌ（１７８．６ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で徐々に加え、攪拌下、同温度で６時間保持する。
上相の分離後、温度を５〜１０℃に維持し、水相をトルエン５０ｍｌで洗浄し、これを廃棄する。
次に水相にトルエン５０ｍｌと３０％水酸化アンモニウム水溶液２３ｍｌ（約９．０のｐＨまで）を加える。
二相混合物を６０℃に加熱し、水相の分離後、有機相を減圧下で濃縮する。
得られた懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、メチル−ｔ−ブチルエーテル４０ｍｌを加え、混合物を６０℃に加熱する。６０℃で１時間攪拌後、０〜５℃に冷却し、攪拌を２時間保持する。
固体をろ過し、０〜５℃でメチル−ｔ−ブチルエーテル２０ｍＬで洗浄後、４５℃で１６時間減圧乾燥し、リナグリプチン６．７ｇを得る（収率７９．７％）。

実施例１７
リナグリプチンの合成
不活性雰囲気下、実施例８と同様にして得た（Ｖ）４０ｇ（７１ｍｍｏｌ）（Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝Ｐｈ）をトルエン１６０ｍＬ及びエタノール４０ｍＬとともに１Ｌフラスコに仕込む。
５０％ヒドロキシルアミン水溶液６．６ｍｌ（１０７ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃で徐々に添加し、混合物を撹拌下、同じ温度で２時間保持する。
有機相を水２００ｍｌで洗浄した後、１５℃に冷却し、水２４０ｍｌと氷酢酸５．７ｍｌを加える（約４．５のｐＨまで）。
相分離後、温度を１５℃に維持し、水相をトルエン２００ｍｌで抽出する。
次にトルエン２００ｍｌと３０％水酸化アンモニウム水溶液１８．９ｍｌを水相（約９．５のｐＨまで）に加える。
二相混合物を６０℃に加熱し、水相の分離後、有機相を減縮下で濃縮する。
得られた懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、メチル−ｔ−ブチルエーテル１６０ｍｌを加え、混合物を６０℃に加熱する。
混合物を６０℃で２時間撹拌下に保ち、次いで２０〜２５℃に冷却する。
固体をろ過し、２０〜２５℃でメチル−ｔ−ブチルエーテル８０ｍｌで洗浄し、６０℃で１６時間減圧乾燥し、リナグリプチン（Ｉ）３０ｇ（収率８９．９％）、ＨＰＬＣ分析による化学純度＞９９．５％、位置異性体含量（ＩＶ）０．０４％未満、アレン含量０．０５％未満、を得た。

実施例１８
リナグリプチンの合成
不活性雰囲気下で実施例９に従って得た（Ｉ）３０ｇ（６３．５ｍｍｏｌ）及びエタノール１５０ｍｌを５００ｍｌフラスコに仕込む。
懸濁液は、完全に溶解するまで加熱して還流する。
溶液を１時間で２０℃に冷却し、２０〜２５℃で沈殿を観察する。次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテル１５０ｍｌを添加し、得られた懸濁液をさらに０〜５℃に冷却し、２時間攪拌下に保持する。
固体を濾過し、０〜５℃でメチル−ｔ−ブチルエーテル６０ｍｌで洗浄し、４５℃で１６時間減圧乾燥して、（Ｉ）２５，４ｇ（収率８４．５％）、ＨＰＬＣ分析による化学純度＞９９．５％を有し、図７に報告されるＸＲＰＤ回折図を有する（混合多形形態ＡおよびＢ）、を得た。

実施例１９
リナグリプチンの結晶化
不活性雰囲気下で実施例９に従って得た（Ｉ）３０ｇ（６３．５ｍｍｏｌ）及びエタノール１５０ｍｌを５００ｍｌフラスコに仕込む。
懸濁液は、完全に溶解するまで加熱して還流する。
溶液を１時間で２０℃に冷却し、２０〜２５℃で沈殿を観察する。次いでメチル−ｔ−ブチルエーテル１５０ｍｌを加え、得られた懸濁液を２時間攪拌下に保存する。
固体をろ過し、メチル‐ｔ‐ブチルエーテル６０ｍｌで洗浄し、４５℃で１６時間減圧乾燥して、（Ｉ）２５．４ｇ（収率８４．０％）、ＨＰＬＣ分析による化学純度＞９９．５％を有し、図８に示すＸＲＰＤ回折図を有する（多形型Ａ）、を得た。

実施例２０〜２３
式ＶＩの化合物の合成

実施例４の手順に従って、反応物間で同じモル比を維持し、７．１６ｇ（４１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩を使用し、表１に示す式（ＶＩＩ）のカルボニル化合物を使用して、式（ＶＩ）の化合物をそれぞれ得た。

実施例２４
（Ｒ）−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−８−（３−（（４−メチリベンジリデン）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（(R)-7-(but-2-yn-1-yl)-8-(3-((4- methylibenzylidene)amino)piperidin-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione）の合成

粗化合物（ＶＩ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝４−Ｍｅ−Ｐｈ）の混合物のエタノールを減圧蒸留する。
残留物にトルエン１２０ｍｌを加え、４５ｍｌを減圧蒸留する。
得られた混合物に８−ブロモ−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン(8-bromo-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione)（ＩＩ，Ｘ＝Ｂｒ）１５ｇ（３３ｍｍｏｌ）、トルエン３６ｍｌ、リン酸カリウム２１．１ｇ（９９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリドン９ｍｌを加える。
混合物を反応が完了するまで１０３℃に加熱し、続いて２０〜２５℃に冷却する。
有機相を３×４５ｍｌの水で洗浄し、次いで混合物を減圧下で濃縮して残渣とする。
メタノール１２０ｍｌとトルエン８ｍｌを４０〜４５℃で加え、溶液を２０〜２５℃に冷却する。
得られた懸濁液にメタノール６０ｍＬを加え、混合物を０〜５℃に冷却した後、１時間攪拌しながら維持する。
固体をろ過し、０〜５℃でメチル−ｔ−ブチルエーテル３０ｍｌで洗浄し、４５℃で減圧乾燥して１０．３ｇ（Ｖ，Ｒ＝Ｈ，Ｒ_１＝４−Ｍｅ−Ｐｈ）、収率５４．７％を得た。
LC-ESI-MS: 575.1 (M-H⁺).
¹H-NMR (DMSO, 300MHz) (TMSに対するppmのδ): 1.71 (3H, bs,), 1.75 - 2.00 (4H, m); 2.32 (3H, s, -CH₃); 2.86 (3H, s, -CH₃); 3.10 - 3.26 (2H, m); 3.40 (3H, s, -NCH₃); 3.55 (1H, m); 3.76 (2H, m); 4.91 (2H, bs); 5.34 (2H, s); 7.23 e 7.63 (4H, J = 8 Hz); 7.65 (1H, m); 7.78 (1H, d, J = 8 Hz); 7.88 (1H, dt, J = 8, 1 Hz); 8.20 (1H, d, J = 8 Hz); 8.43 (1H, s, -CH=N)
¹³C-NMR (DMSO, 300MHz) (TMSに対するppmのδ,多重度はスペクトルDEPT-135から導出される。): 3.0 (CH₃); 21.0 (CH₃); 21.5 (CH₃); 23.0 (CH₂); 29.4 (-NCH₃); 31.8 (CH₂); 35.6 (CH₂); 45.6 (CH₂); 49.3 (CH₂); 55.3 (CH₂); 65.1 (CH); 73.8; 81.2; 103.3; 122.5; 125.6 (CH); 127.0 (CH); 127.8 (CH); 127.9 (CH); 129.1 (CH); 133.5; 134.0 (CH); 140.6; 147.6; 149.0; 150.9; 153.2; 155.8; 160.7 (CH=N); 161.0; 168.7

実施例２５
（Ｒ）−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−８−（３−（（４−ニトロベンジリデン）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（(R)-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-((4-methyilquinazolin-2-yl)methyl)-8-(3-((4-nitrobenzyliden)amino)piperidin-1-yl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione）の合成

粗化合物（ＶＩ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝４−ＮＯ_２−Ｐｈ）の混合物のエタノールを減圧蒸留する。
残留物にトルエン１２０ｍｌを加え、４５ｍｌを減圧蒸留する。
得られた混合物に８−ブロモ−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン(8-bromo-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione)（ＩＩ，Ｘ＝Ｂｒ）１５ｇ（３３ｍｍｏｌ）、トルエン３６ｍｌ、リン酸カリウム２１．１ｇ（９９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリドン９ｍｌを加える。
混合物を反応が完了するまで１０３℃に加熱し、続いて２０〜２５℃に冷却する。
有機相を３×４５ｍｌの水で洗浄した後、混合物を減圧下で濃縮して残留物とする。
ジクロロメタン１５０ｍｌを加え、減圧下で濃縮して粗固形物１９．０ｇ（Ｖ，Ｒ＝Ｈ，Ｒ_１＝４−ＮＯ_２−Ｐｈ）、収率９５．５％を得た。
LC-ESI-MS: 606.1 (M-H⁺)
¹H-NMR (DMSO d₆, 300MHz) (TMSに対するppmのδ): 1.72 (3H, bs, CH₃), 1.75-2.00 (4H, m); 2.86 (3H, s, CH₃); 3.17 e 3.76 (2H, m); 3.25 e 3.80 (2H, m); 3.40 (3H, s, NCH₃); 3.67 (1H, m); 4.90 (2H, bs); 5.33 (2H, s); 7.64 (1H, m); 7.78 (1H, d, J = 8 Hz); 7.88 (1H, dt, J = 8, 1 Hz); 8.00 e 8.28 (4H, J = 8 Hz); 8.21 (1H, d, J = 8 Hz); 8.65 (1H, s, -CH=N)
¹³C-NMR (DMSO d₆, 300MHz) (TMSに対するppmのδ, 多重度はスペクトルDEPT-135から導出される。): 3.0 (CH₃); 21.5 (CH₃); 22.8 (CH₂); 29.3 (-NCH₃); 31.5 (CH₂); 35.5 (CH₂); 45.6 (CH₂); 49.3 (CH₂); 55.0 (CH₂); 65.1 (CH-B); 73.8; 81.2; 103.3; 122.5; 123.8 (CH); 125.6 (CH); 127.1 (CH); 127.8 (CH); 128.9 (CH); 133.9 (CH); 141.5; 147.6; 148.6; 149.0; 150.9; 153.2; 155.8; 159.5 (CH=N); 161.0; 168.7

実施例２６
７−（ブチ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−８−（（Ｒ）−３−（（（１Ｅ、２Ｅ）−３−フェニルアリリデン）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン(7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-8-((R)-3-(((1E,2E)-3-phenylallylidene)amino)piperidin-1-yl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione)の合成

粗化合物（ＶＩ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝（ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ））の混合物のエタノ−ルを減圧蒸留する。
残留物にトルエン１２０ｍｌを加え、４５ｍｌを減圧蒸留する。
得られた混合物に８−ブロモ−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン(8-bromo-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione)（ＩＩ，Ｘ＝Ｂｒ）１５ｇ（３３ｍｍｏｌ）、トルエン３６ｍｌ、リン酸カリウム２１．１ｇ（９９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリドン９ｍｌを加える。
混合物を反応が完了するまで１０３℃に加熱し、続いて２０〜２５℃に冷却する。
有機相を３×４５ｍＬの水で洗い、混合物を減圧で濃縮して残留物とする。ジクロロメタン１５０ｍＬを加え、溶液を減圧で濃縮する。
得られた固体を２０〜２５℃でジエチルエ−テル１５０ｍｌに懸濁し、撹拌しながら４時間維持する。
固体をろ過し、ジエチルエ−テル３０ｍｌで２０〜２５℃で洗浄し、４５℃で減圧乾燥して１０．９ｇ（Ｖ，Ｒ＝Ｈ，Ｒ_１＝ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ）、収率５６．５％を得た。
LC-ESI-MS: 587.1 (M-H⁺)
¹H-NMR (DMSO, 300MHz) (TMSに対するppmのδ): 1.75 (3H, bs), 1.60 - 2.00 (4H, m); 2.86 (3H, s, -CH₃); 3.10 e 3.75 (2H, m); 3.15 e 3.75 (2H, m); 3.35 (1H, m); 3.40 (3H, s, -NCH₃); 4.89 (2H, bs); 5.34 (2H, s); 6.93 (1H, dd, J = 16, 8 Hz); 7.13 (1H, d, J = 16 Hz); 7.59 e 7.40 (5H, m); 7.64 (1H, m); 7.79 (1H, d, J = 8 Hz); 7.89 (1H, t, J = 8 Hz); 8.22 (2H, d, J = 8 Hz)
¹³C-NMR (DMSO, 300MHz) (TMSに対するppmのδ, 多重度はスペクトルDEPT-135から導出される。): 3.0 (CH₃); 21.5 (CH₃); 23.1 (CH₂); 29.4 (-NCH₃); 31.8 (CH₂); 35.6 (CH₂); 45.6 (CH₂); 49.3 (CH₂); 55.2 (CH₂); 65.3 (CH); 73.8; 81.2; 103.3; 122.5; 125.6 (CH); 127.0 (CH); 127.2 (CH); 127.8 (CH); 127.9 (CH); 128.1 (CH); 128.5 (CH); 128.8 (CH); 129.1 (CH); 134.0 (CH); 135.5; 141.8 (CH); 147.6; 149.0; 150.9; 153.2; 155.7; 161.0; 162.5 (CH=N); 168.7

実施例２７
（Ｒ）−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−８−（３−（（シクロヘキシルメチレン）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン((R)-7-(but-2-yn-1-yl)-8-(3-((ciclohexylmethylen)amino)piperidin-1-yl)-3-methyl-1-((4-methyilquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dione)の合成

粗化合物（ＶＩ、Ｒ＝Ｈ、Ｒ_１＝シクロヘキシル）の混合物のエタノ−ルを減圧蒸留する。
残留物にトルエン１２０ｍｌを加え、４５ｍｌを減圧蒸留する。
得られた混合物に８−ブロモ−７−（ブチ−２−イン−１−イル）−３−メチル−１−（（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン(8-bromo-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-((4-methylquinazolin-2-yl)methyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione)（ＩＩ，Ｘ＝Ｂｒ）１５ｇ（３３ｍｍｏｌ）、トルエン３６ｍｌ、リン酸カリウム２１．１ｇ（９９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリドン９ｍｌを加える。
混合物を反応が完了するまで１０３℃に加熱し、続いて２０〜２５℃に冷却する。
有機相を３×４５ｍｌの水で洗浄し、次いで混合物を真空下で濃縮して残渣とする。
４０〜４５℃でメタノ−ル１２０ｍｌを加え、２０〜２５℃に冷却する。
得られた懸濁液にメタノ−ル６０ｍＬを加え、混合物を０〜５℃に冷却した後、１時間攪拌しながら維持する。
固体をろ過し、０〜５℃でメチル−ｔ−ブチルエ−テル３０ｍｌで洗浄し、４５℃で減圧乾燥して１２ｇ（Ｖ，Ｒ＝Ｈ，Ｒ_１＝シクロヘキシル）、収率６４．２％を得る。
LC-ESI-MS: 567.1 (M-H⁺).
¹H-NMR (CDCl₃, 300MHz) (TMSに対するppmのδ): 1.76 (3H, bs, CH₃), 1.15 -2.00 (14H, m); 2.18 (1H, m); 2.86 (3H, s, -CH₃); 3.26 (1H, m); 3.54 (3H, s, -NCH₃); 3.08 e 3.70 (2H, m); 3.15 e 3.65 (2H, m); 4.86 (2H, bs); 5.56 (2H, s); 7.49 (1H, t, J = 8 Hz); 7.73 (1H, t, J = 8 Hz); 7.82 (1H, d, J = 8 Hz); 7.98 (1H, d, J = 8 Hz); 7.84 (1H, d, J = 5.5 Hz, -CH=N)
¹³C-NMR (CDCl₃, 300MHz) (TMSに対するppmのδ, 多重度はスペクトルDEPT-135から導出される。): 3.5 (CH₃); 21.6 (CH₃); 23.6 (CH₂); 25.2 (CH₂); 25.7 (CH₂); 29.5 (-NCH₃); 29.6 (CH₂); 32.0 (CH₂); 35.7 (CH₂); 43.4 (CH-P); 46.1 (CH₂); 49.8 (CH₂); 55.8 (CH₂); 65.9 (CH-B); 73.1; 81.0; 104.3; 123.0; 124.6 (CH); 126.4 (CH); 129.8 (CH); 133.0 (CH); 148.0; 149.8; 151.8; 154.3; 156.1; 161.1; 168.2; 169.3 (CH=N)
実施例２４〜２７に従って得られた式（Ｖ）の化合物は、実施例９で報告した手順に従い、リナグリプチンに変換されており、同等の結果が得られている。

Claims

式（Ｖ）の化合物：

ここで、ＲおよびＲ_１は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ；直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で任意に置換されたＣ５〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ９アルケニル；直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＯＲ_２基から選択される１つ以上の基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、ヘテロアリ−ルであり、ここで、Ｒ_２は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたベンジル、またはＲおよびＲ_１が互いに連結して形成される任意に置換されたＣ５またはＣ６環である。
ＲおよびＲ_１が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、ｐ−トリル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−チオフェニル、２−フラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ、ＲとＲ_１が互いに連結してシクロヘキサンまたは３−メチルもしくは４−メチル置換シクロヘキサンを形成する、から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒが水素であり、Ｒ_１がフェニルである、請求項２に記載の化合物。
以下を含む、リナグリプチンの製造方法：
（ａ）適切な溶媒中の塩基、および任意に相間移動剤の存在下で、式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応により、式（Ｖ）の化合物を与える工程、
（ｂ）式（Ｖ）の中間体の脱保護により、任意で単離して、リナグリプチンを与え、次いで、その塩を任意に形成する工程、

ここで、ＸはＣｌおよびＢｒから選択されるハロゲンであり、
ＲおよびＲ_１は請求項１に記載された意味を有する。
工程（ａ）において、塩基は、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、およびリン酸塩、またはそれらの混合物から選択され；
溶媒は、非プロトン性の無極性もしくは極性であり、芳香族、脂肪族、エ−テル、エステル、ケト溶媒、またはそれらの混合物であって、０％〜６％（ｖ／ｖ）の範囲の含水量を有し；
任意の相間移動剤は、テトラ置換アンモニウムもしくはホスホニウム塩から選択され、
式（ＩＩ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物に対するモル比が、１／１〜１／１．５の範囲であり；
工程（ｂ）における任意の単離は、非プロトン性の無極性または極性であり、芳香族、脂肪族溶媒またはそれらの混合物の存在下で、直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコ−ル、またはエステルまたはエ−テルまたはそれらの混合物の存在下での沈殿または結晶化によって行われ、
脱保護は穏やかな酸または塩基性条件下で行われる、請求項４に記載の方法。
工程（ａ）において、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムから選択され；
溶媒は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、クメン、シメン、バレロラクトン、シクロペンチルメチルエ−テル、メチルイソブチルケトンまたはそれらの混合物から選択され；
工程（ｂ）における単離は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、クメン、シメン、バレロラクトン、シクロペンチルメチルエ−テル、メチルイソブチルケトンまたはこれらの混合物の存在下で、任意で、メチル−ｔ−ブチルエ−テルの存在下で、メタノ−ルまたは酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルまたはこれらの混合物中で行われ、
脱保護は、酸の存在下、有機水性二相系を使用して、あるいは代替として塩基を有する有機系を使用して、０℃〜３０℃の範囲の温度で行われる、請求項５記載の方法。
工程（ａ）において、塩基は炭酸カリウムまたはリン酸カリウムであり、
溶媒は、０％〜６％（ｖ／ｖ）の範囲の水分率および０％〜１０％（ｖ／ｖ）の間のＮ−メチルピロリドン率を有するトルエンであり；
工程（ｂ）において、ステップ（ｂ）の単離は、メチル−ｔ−ブチルエ−テルとの混和物中のトルエンおよびメタノ−ルの存在下での沈殿または結晶化および脱保護によって行われ、
酸の存在下で有機水性二相系を使用する場合、酸は、芳香族、脂肪族、エ−テル、塩素化溶媒またはそれらの混合物の存在下で、直鎖、分枝または環状Ｃ１〜Ｃ８から選択され；
塩基を有する有機系を使用する場合、塩基は、芳香族、脂肪族、アルコ−ル、エ−テル、塩素化溶媒またはそれらの混合物の存在下で、Ｔ−ＮＨ_２アミン（Ｔは直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキルである）またはＯＺ基（ＺはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）；またはそれらの混合物から選択される、請求項６に記載の方法。
ステップ（ｂ）において、酸の存在下で有機水性二塩基系を使用する場合、前記酸は、トルエンの存在下で酢酸であり、
塩基を有する有機系を使用する場合、前記塩基は、メチレンクロリド、メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエ−テル、アセトニトリル、エタノ−ル、メタノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、ｓｅｃ−ブタノ−ル、トルエン、キシレン、クメン、シメンまたはそれらの混合物の存在下で、メチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、メトキシルアミン、エトキシルアミン、ヒドロキシルアミンまたはそれらの塩またはそれらの混合物から選択される、請求項７に記載の方法。
工程（ｂ）において、塩基を有する有機系を使用する場合、前記塩基は、トルエンまたはエタノ−ルまたはその混合物の存在下で、ヒドロキシルアミンまたはその塩である、請求項８に記載の方法。
リナグリプチンまたはその薬理学的に許容される塩の医薬組成物を、１種以上の従来の医薬添加剤と混合して調製することをさらに含む、請求項４〜９の何れか１項に記載の方法。