JP2021510714A

JP2021510714A - トリシクロ−ｄｎａヌクレオシド前駆体およびそれを調製するためのプロセス

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Publication number: JP2021510714A
Application number: JP2020539237A
Authority: JP
Inventors: ブラニスラヴドゥゴヴィッチ，; レトベルトリーニ，
Original assignee: シンセナアーゲー
Priority date: 2018-01-19
Filing date: 2019-01-17
Publication date: 2021-04-30
Anticipated expiration: 2039-01-17
Also published as: JP2023129728A; JP7652567B2; WO2019142135A1; US20200369639A1; EP3740472A1; CN111801321A; US12319667B2

Abstract

本発明は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体を調製するためのプロセス、得られるｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド、およびそのようなｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドに関する。本発明の実施形態では、前記プロセスは、カルベン前駆体の使用を含む。一つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）または式（ＶＩ）のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体を調製するためのプロセスを含む。

Description

発明の分野
本発明は、トリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシド前駆体化合物、およびオリゴマーのためのビルディングブロックとしてそのような化合物を調製するためのプロセスに関する。

発明の背景
アンチセンス技術は、特異的な遺伝子産物の発現を減少させるための有効な手段であり、したがって、治療、診断および研究の用途において有用であり得る。一般に、アンチセンス技術の背後にある原理は、アンチセンスオリゴマー化合物（ヌクレオチドまたはそのアナログの配列）が標的の核酸にハイブリダイズし、転写および／または翻訳などの遺伝子発現の活性または機能をモジュレートすることである。

アンチセンスオリゴマー化合物は、化学的に修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドから調製されてもよく、これは、治療方針に応じて、さまざまな異なる構造の変形形態を含み得る。例えば、トリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）は、立体配座的に制限されたＤＮＡアナログである。

本分野において、ｔｃ−ＤＮＡ含有アンチセンスオリゴヌクレオチドに基づく治療のためのビルディングブロックとして使用され得るｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体のバルク調製を可能にするプロセスについての必要性が存在する。

発明の概要
一つの実施形態では、本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖまたは式ＶＩ：

のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体を調製するためのプロセスを含み、
式中、Ｘは、アルコキシであり得；
Ｔ^１およびＴ^２は、それぞれＯＲ^１であり得、ここで、Ｒ^１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、
ｑ^１、ｑ^２、ｑ^３、ｑ^４およびｑ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_２〜６アルケニル、置換Ｃ_２〜６アルキニル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２（ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ^２は、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ−Ｃ_１〜３２アルキルおよびＮＨ−Ｃ_１〜３２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
ｚ^１およびｚ^２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_１〜６アルコキシ、置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニルおよび置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニルハロゲンからなる群から選択され得る。

一つの実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩまたは式ＩＸのｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体：

を調製するためのプロセスを含む。

一つの実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つのｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体を調製する方法を含み、前記方法は、
ａ．カルベン調製温度でカルベン前駆体を調製するステップ；
ｂ．シクロプロパン化温度で前記カルベン前駆体に式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物：

を添加するステップ；および
ｃ．式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの前記ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体を提供するステップ
を含み、式中、Ｙは、アルコキシであり得；
Ｔ^３およびＴ^４は、それぞれＯＲ^５であり得、ここで、Ｒ^５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり得、
ｑ^６、ｑ^７およびｑ^８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_２〜６アルケニル、置換Ｃ_２〜６アルキニル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６（ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ^６は、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ−Ｃ_１〜３２アルキルおよびＮＨ−Ｃ_１〜３２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され得；
ｚ^３およびｚ^４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_１〜６アルコキシ、置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニルおよび置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニルハロゲンからなる群から選択され得る。

一つの実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つのｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体を調製する方法を含み、前記方法は、
ａ．カルベン調製温度でカルベン前駆体を調製するステップ；
ｂ．式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物：

の溶液を調製するステップ；
ｃ．シクロプロパン化温度で前記カルベン前駆体に式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの前記化合物の前記溶液を添加するステップ；および
ｄ．式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの前記ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体を提供するステップ
を含み、式中、Ｙは、アルコキシであり得；
Ｔ^３およびＴ^４は、それぞれＯＲ^５であり得、ここで、Ｒ^５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり得、
ｑ^６、ｑ^７およびｑ^８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_２〜６アルケニル、置換Ｃ_２〜６アルキニル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６（ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ^６は、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ−Ｃ_１〜３２アルキルおよびＮＨ−Ｃ_１〜３２アルキルからなる群から選択され得る）からなる群から選択され得；
ｚ^３およびｚ^４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_１〜６アルコキシ、置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニルおよび置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニルハロゲンからなる群から選択され得る。

一つの実施形態では、カルベン前駆体を調製するステップは、ルイス酸触媒（例えば、ＺｎＥｔ_２）およびＲ^７Ｉ_２を溶媒中で合わせることを含んでいてもよい。一部の実施形態では、Ｒ^７は、ＣＨ_２、ＣＨ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＨ−Ｃ_２〜６アルケニル、ＣＨ−Ｃ_２〜６アルキニル、置換ＣＨ−Ｃ_１〜６アルキル、置換ＣＨ−Ｃ_２〜６アルケニル、置換ＣＨ−Ｃ_２〜６アルキニルおよびＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^８（ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ^８は、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ−Ｃ_１〜３２アルキルおよびＮＨ−Ｃ_１〜３２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され得る。一部の実施形態では、Ｒ^７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^７はＣＨ_２である。

一部の実施形態では、カルベン前駆体を調製するステップは、ルイス酸触媒（例えば、ＺｎＥｔ_２）およびＲ^７Ｉ_２の混合物にカルベン添加物を添加するステップを含み、ここで、カルベン添加物は、置換または無置換のアルキルアルコール、カルボン酸およびホスフェートからなる群から選択される。

一部の実施形態では、カルベン前駆体を調製するステップは、カルベン添加物およびＲ^７Ｉ_２の混合物にルイス酸触媒（例えば、ＺｎＥｔ_２）を添加するステップを含み、カルベン添加物は、置換または無置換のアルキルアルコール、カルボン酸およびホスフェートからなる群から選択される。

一部の実施形態では、カルベン前駆体を調製するステップは、ルイス酸触媒（例えば、ＺｎＥｔ_２）およびカルベン添加物の混合物にＲ^７Ｉ_２を添加するステップを含み、カルベン添加物は、置換または無置換のアルキルアルコール、カルボン酸およびホスフェートからなる群から選択される。

一部の実施形態では、カルベン前駆体を調製するステップは、カルベン添加物にルイス酸触媒（例えば、ＺｎＥｔ_２）およびＲ^７Ｉ_２を添加するステップを含み、カルベン添加物は、置換または無置換のアルキルアルコール、カルボン酸およびホスフェートからなる群から選択される。

一部の実施形態では、カルベン前駆体を調製するステップは、ルイス酸触媒（例えば、ＺｎＥｔ_２）、Ｒ^７Ｉ_２およびカルベン添加物を合わせるステップを含み、カルベン添加物は、置換または無置換のアルキルアルコール、カルボン酸およびホスフェートからなる群から選択される。

一部の実施形態では、カルベン添加物は、脂肪族アルコール（例えば、置換もしくは無置換のアルキルアルコール）、芳香族アルコール（例えば、置換もしくは無置換のフェノール）、置換もしくは無置換のカルボン酸（例えば、トリクロロ酢酸）、または置換もしくは無置換のホスフェート（例えば、（アルキル−Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＨまたは（アリール−Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＨ）であってもよい。一部の実施形態では、カルベン添加物は、式Ｑ_３ＣＣＯ_２Ｈの置換カルボン酸であってもよく、ここで、各Ｑは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択され得る。一部の実施形態では、カルベン添加物は、式Ｑ_３ＣＣＯ_２Ｈの置換カルボン酸であってもよく、ここで、Ｑ_３Ｃは、ＣＣｌ_３、ＣＨＣｌ_２、ＣＨ_２ＣｌまたはＣＦ_３と定義され得る。一部の実施形態では、カルベン添加物は、式Ｑ_３ＣＣＨ_２ＯＨの置換アルキルアルコールであってもよく、ここで、各Ｑは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択され得る。一部の実施形態では、カルベン添加物は、式Ｑ_３ＣＣＨ_２ＯＨの置換カルボン酸であってもよく、ここで、Ｑ_３Ｃは、ＣＣｌ_３、ＣＨＣｌ_２、ＣＨ_２ＣｌまたはＣＦ_３と定義され得る。一部の実施形態では、カルベン添加物は、トリクロロ酢酸、２，２，２−トリフルオロエタノール、トリクロロフェノールまたは（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＨであってもよい。

一部の実施形態では、カルベン前駆体は、Ｑ_３ＣＣＯ_２ＺｎＲ^７Ｉ、Ｑ_３ＣＣＨ_２ＯＺｎＲ^７Ｉ、（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＲ^７Ｉ、（アルキル−Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＲ^７Ｉ、（アリール−Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＲ^７Ｉまたは２，４，６−Ｃｌ_３Ｃ_６Ｈ_２ＯＺｎＲ^７Ｉであり、ここで、各Ｑは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択され、Ｒ^７は、ＣＨ_２、ＣＨ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＨ−Ｃ_２〜６アルケニル、ＣＨ−Ｃ_２〜６アルキニル、置換ＣＨ−Ｃ_１〜６アルキル、置換ＣＨ−Ｃ_２〜６アルケニル、置換ＣＨ−Ｃ_２〜６アルキニルおよびＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^８（ここで、ｎは０〜６であり、Ｒ^８は、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ−Ｃ_１〜３２アルキルおよびＮＨ−Ｃ_１〜３２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される。

一部の実施形態では、カルベン前駆体は、ＣＣｌ_３ＣＯ_２ＺｎＲ^７Ｉ、ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＺｎＲ^７Ｉ、（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＲ^７Ｉまたは２，４，６−Ｃｌ_３Ｃ_６Ｈ_２ＯＺｎＲ^７Ｉである。

一部の実施形態では、カルベン前駆体は、ＣＣｌ_３ＣＯ_２ＺｎＣＨ_２Ｉ、ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＺｎＣＨ_２Ｉ、（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＣＨ_２Ｉまたは２，４，６−Ｃｌ_３Ｃ_６Ｈ_２ＯＺｎＣＨ_２Ｉである。

一つの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される方法により調製されるｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体を含む。

一つの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体から調製されるｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドを含む。

一つの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドを含むｔｃ−ＤＮＡ含有オリゴヌクレオチドを含む。

本発明の前述の概要および以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読んだ場合に、より良く理解される。

図１は、Ｄ−マンノースからビシクロ糖中間体１０への合成経路を説明する。合成経路において使用される試薬および条件は以下の通りである：（ａ）Ｍｅ_２Ｃ（ＯＭｅ）_２（４．４当量）、ＴｓＯＨ（０．００３当量）、５０℃、１時間；（ｂ）Ａｃ_２Ｏ（２当量）、ピリジン、室温、１６時間；（ｃ）６４％のＡｃＯＨ水溶液、５５℃、４時間；（ｄ）ＨＣ（ＯＭｅ）_３（５当量）、還流、１時間；（ｅ）Ａｃ_２Ｏ（７．４当量）、１３０℃、３時間；（ｆ）ＭｅＯＨ、ｔ−ＢｕＯＫ（０．４当量）、室温、Ｄ−マンノースから４６％；（ｇ）ＮａＨ（１．７当量）、ＤＭＳＯ（３当量）、ＢｒＣＨ_２Ｐ（Ｐｈ）_３（２当量）、ＴＨＦ、６５℃、４時間、収率６０％；（ｈ）グラブスＩ（０．００５当量）、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、１６時間、収率９７％；（ｉ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ_２、ＭｅＯＨ、室温、１６時間、収率９７％；および（ｊ）ＰＣＣ（１．７当量）、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、１６時間、収率８５％。Ｄ−マンノースからの１０ステップ全体の収率２０％。

図２は、Ｄ−リボースからビシクロ糖中間体１０への代替の合成経路を説明する。合成経路において使用される試薬および条件は以下の通りである：（ａ）Ｂｒ_２（１．０４当量）、ＮａＨＣＯ_３（２当量）、Ｈ_２Ｏ、０〜５℃、粗製物；（ｂ）ＤＭＰ、アセトン、Ｈ_２ＳＯ_４（触媒量）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ、室温、（結晶化、２ステップ全体の収率６７％）；（ｃ）ＮａＩＯ_４（１．０５当量）、ＮａＯＨ（１．１当量）、０℃、ＢａＣｌ_２（粗製物、収率７８％）；（ｄ）ｉＰｒＯＨ、ＰＰＴＳ（０．０２当量）、還流（クロマトグラフィー、収率６３％）；（ｅ）ＬｉＣＨ_２（Ｏ）Ｐ（ＯＭｅ）_２（１．１当量）、ＴＨＦ、−７８℃から室温（粗製物、収率およそ６０％）；および（ｆ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ_２、ＥｔＯＡｃ、室温（クロマトグラフィー、収率９５％）。Ｄ−リボースからの６ステップ全体の収率１６％。

図３は、中間体１０からアルコール中間体１５への合成経路を説明する。合成経路において使用される試薬および条件は以下の通りである：（ａ）（ＥｔＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ（１当量）、ＴＨＦ、０℃から室温、収率８８％；（ｂ）ＭＣＰＢＡ（２．２当量）、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０から４０℃、１８時間；（ｃ）ＬｉＡｌＨ_４（１．５当量）、ＴＨＦ、０℃から室温、１時間（クロマトグラフィー、収率８６％）；（ｄ）ＩＢＸ、ＴＨＦ／ＤＭＳＯ、室温、２．５時間、収率９１％；および（ｅ）ＭｅＯＨ、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲ−１２０（Ｈ^＋）、室温で１６時間、次いで６０℃で２時間（クロマトグラフィー、収率７７％）。

図４は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエノールエーテル中間体１７への合成経路を説明する。合成経路において使用される試薬および条件は以下の通りである：（ａ）ＴＣＣＡ（０．３５当量）、ＴＥＭＰＯ（０．００７当量）、ＡｃＯＮａ（３当量）、ＣＨ_２Ｃｌ_２、アセトン、−１５から０℃、１時間；および（ｂ）ＴＢＤＭＳＣｌ（１．４当量）、ＤＢＵ（１．６当量）、ＫＩ（０．１当量）、ＴＨＦ、室温、２時間。あるいは、合成経路において使用される試薬および条件は、（ａ）ＤＭＰ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温；および（ｂ）（１）ＬＤＡ、−６５℃、次いで（２）ＴＢＤＭＳＣｌ、ＴＨＦ、−６５℃から０℃であってもよい。

発明の詳細な説明
別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明の所属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書で使用される見出しは、単に便宜上の理由のためであり、本発明の態様および実施形態のいずれかの開示を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書において参照されるすべての特許および刊行物は、それらの全体が参照により組み込まれる。
定義

「オリゴマー化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、ヌクレオシド間連結基によって連結された好ましくは８個またはそれを超えるモノマーサブユニットを含む化合物を指し、前記８個またはそれを超えるモノマーサブユニットの少なくとも２個は、トリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドである。

「モノマーサブユニット」という用語は、本明細書で使用される場合、α−Ｄ−リボヌクレオシド、β−Ｄ−リボヌクレオシド、α−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシド、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシド、天然に存在するヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、ここでは、特に、トリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドおよび２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシド；ならびにホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシド、ヌクレオシドのミメティック、天然に存在するヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、ここでは、特に、トリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオチドおよび２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオチド、およびヌクレオチドのミメティックなどのモノマーサブユニットを含み、典型的かつ好ましくは、これらを指す、オリゴマー合成に適したすべての様式のモノマーユニットを含むことを意味する。典型的かつ好ましくは、「モノマーサブユニット」という用語は、本明細書で使用される場合、天然に存在するヌクレオシドおよび修飾ヌクレオシドを指し、ここでは、特に、リボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオシド、トリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシド、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオシド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオシド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオシド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオシド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオシドおよびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオシドを指し、ならびに天然に存在するヌクレオチドおよび修飾ヌクレオチドを指し、ここでは、特に、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、トリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオチド、２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオチド、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）ヌクレオチド、２’−デオキシ２’−フルオロ−アラビノヌクレオチド、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）ヌクレオチドおよびホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）ヌクレオチドを指す。さらに好ましくは、「モノマーサブユニット」という用語は、本明細書で使用される場合、修飾ヌクレオチドを指し、ここでは、特に、トリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオチドおよび２’−修飾リボ核酸（２’−修飾−ＲＮＡ）ヌクレオチドを指す。

「アルキルホスフェート部分」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃ_３〜３２アルキル−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−の基を指し、前記Ｃ_３〜３２アルキルは、独立して、本明細書において定義されるＣ_３〜３２アルキルから選択される。

「アルキルホスホネート部分」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃ_１〜３２アルキル−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−の基を指し、前記Ｃ_１〜３２アルキルは、独立して、本明細書において定義されるＣ_１〜３２アルキルから選択される。

「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、不飽和を含有せず、１〜３２個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指し（例えば、（Ｃ_１〜３２）アルキルまたはＣ_１〜３２アルキル）、これは、単結合によって分子の残部に結合していてもよく、または典型的には、結合する。本明細書に出現するときはいつでも、「１〜３２」などの数値範囲は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指す。例えば、「１〜３２個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなり、最大で３２個の炭素原子を含み得ることを意味するが、この定義は、数値範囲が具体的に指定されていない「アルキル」という用語の存在を網羅することも意図する。典型的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピルと互換可能に使用される；本明細書においてｉＰｒまたはＰｒｉとして、互換可能に略される）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル（１，１−ジメチルエチルまたはｔｅｒｔ−ブチルと互換可能に使用される）、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。本明細書において特に他に明記されない限り、アルキル基は、独立して、アルケニル、アルコキシ、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、ホスフェート基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−）、ホスホネート基（−ＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、またはカルボキシ基で必要に応じて置換されているフェニル基（−Ｃ_６Ｈ_４）である、１個またはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されている。好ましくは、「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義される無置換アルキルを指す。

「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されるアルキルに由来する、直鎖または分枝鎖の炭化水素のビラジカルを指し、前記アルキルの１個の水素が切断されて、前記アルキレンの２番目のラジカルが生成する。アルキレンの例は、実例として、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−である。

「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの二重結合を含有し、２〜３２個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカル基を指し（すなわち、（Ｃ_２〜３２）アルケニルまたはＣ_２〜３２アルケニル）、これは、単結合によって分子の残部に結合していてもよく、または典型的には、結合する。本明細書に出現するときはいつでも、「２〜３２」などの数値範囲は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指し、例えば、「２〜３２個の炭素原子」は、アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子などからなり、最大で３２個の炭素原子を含み得ることを意味する。典型的なアルケニル基としては、限定されるものではないが、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニルおよびペンタ−１，４−ジエニルが挙げられる。適用可能な場合、例えば置換されている場合はいつでも、それぞれの二重結合は、（Ｅ）−または（Ｚ）−配置のいずれかであり得る。したがって、アルケニルは、該当する場合、前記二重結合のそれぞれは、その（Ｅ）−配置、その（Ｚ）−配置、および任意の比率でのそれらの混合物のいずれかを含み得る。本明細書において特に他に明記されない限り、アルケニル基は、独立して、アルケニル、アルコキシ、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、ホスフェート基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−）、ホスホネート基（−ＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、またはカルボキシ基で必要に応じて置換されているフェニル基（−Ｃ_６Ｈ_４）である、１個またはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されている。好ましくは、「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義される無置換アルケニルを指す。

「アルケニレン」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されるアルケニルに由来する、直鎖または分枝鎖の炭化水素のビラジカルを指し、前記アルケニルの１個の水素が切断されて、前記アルケニレンの２番目のラジカルが生成する。

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカル基を指す（すなわち、（Ｃ_２〜３２）アルキニルまたはＣ_２〜３２アルキニル）。本明細書に出現するときはいつでも、「２〜３２」などの数値範囲は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指し、例えば、「２〜３２個の炭素原子」は、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなり、最大で３２個の炭素原子を含み得ることを意味する。典型的なアルキニル基としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。本明細書において特に他に明記されない限り、アルキニル基は、独立して、アルケニル、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ホスフェート基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−）、ホスホネート基（−ＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、またはカルボキシ基で必要に応じて置換されているフェニル基（−Ｃ_６Ｈ_４）である、１個またはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されている。好ましくは、「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義される無置換アルキニルを指す。

「アルキニレン」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されるアルキニルに由来する、直鎖または分枝鎖の炭化水素のビラジカルを指し、前記アルキニルの１個の水素が切断されて、前記アルキニレンの２番目のラジカルが生成する。

「アルコキシ」という用語は、酸素を通じて親構造に結合した、１〜３２個の炭素原子の、直鎖、分枝配置およびこれらの組合せを含む、−Ｏ−アルキルの基を指す。例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシが挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ基を指し、また、（Ｃ_１〜６）アルコキシまたはＯ−Ｃ_１〜６アルキルとも称される。

「置換アルコキシ」という用語は、アルキルの構成要素が置換されているアルコキシ（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））を指す。本明細書において特に他に明記されない限り、アルコキシ基のアルキル部分は、独立して、アルケニル、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ホスフェート基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−）、ホスホネート基（−ＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、またはカルボキシ基で必要に応じて置換されているフェニル基（−Ｃ_６Ｈ_４）である、１個またはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されている。

「アシル」という用語は、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−および（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−の基を指し、この基は、カルボニル官能基を通じて親構造に結合している。本明細書において特に他に明記されない限り、アシル基のアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立して、アルケニル、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ホスフェート基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−）、ホスホネート基（−ＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、またはカルボキシ基で必要に応じて置換されているフェニル基（−Ｃ_６Ｈ_４）である、１個またはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されている。

本明細書において特に他に明記されない限り、「アミノ」または「アミン」という用語は、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２ラジカル基を指し、各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒ^ａ）_２基が水素以外に２個のＲ^ａ置換基を有する場合、これらは、窒素原子と組み合わされて、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２は、限定されるものではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意図する。本明細書において特に他に明記されない限り、アミノ基またはアミン基は、独立して、アルケニル、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ホスフェート基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−）、ホスホネート基（−ＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、またはカルボキシ基で必要に応じて置換されているフェニル基（−Ｃ_６Ｈ_４）である、１個またはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されている。

「芳香族」または「アリール」または「Ａｒ」という用語は、炭素環式の（例えば、フェニル、フルオレニルおよびナフチル）、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環を有する、６〜１０個の環原子を有する芳香族ラジカル（例えば、Ｃ_６〜Ｃ_１０芳香族またはＣ_６〜Ｃ_１０アリール）を指す。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価のラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。自由原子価の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって末尾が「−イル」と命名される、一価の多環式の炭化水素ラジカルに由来する二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン（ｉｄｅｎｅ）」を付加することによって命名され、例えば、２個の結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。本明細書に出現するときはいつでも、「６〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指し、例えば、「６〜１０個の環原子」は、アリール基が、６個の環原子、７個の環原子などからなり、最大で１０個の環原子を含み得ることを意味する。この用語は、単環式または縮合環の多環式（すなわち、環原子の隣接するペアを共有する環）の基を含む。

「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アリールおよびアルキルが本明細書に開示され、アリールおよびアルキルのそれぞれについての適切な置換基として記載された１個またはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換されている、（アリール）アルキル−ラジカルを指す。

「カルボキシル」または「カルボキシ（carboxylic）」という用語は、本明細書において互換可能に使用され、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨラジカルを指す。

「シクロアルキル」という用語は、炭素および水素のみを含有し、飽和または部分的に不飽和であり得る、単環式または多環式のラジカルを指す。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基（すなわち、（Ｃ_３〜１０）シクロアルキルまたはＣ_３〜１０シクロアルキル）を含む。本明細書に出現するときはいつでも、「３〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指し、例えば、「３〜１０個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、３個の炭素原子などからなり、最大で１０個の炭素原子を含み得ることを意味する。シクロアルキル基の実例としては、限定されるものではないが、以下の部分：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなどが挙げられる。

「フルオロアルキル」という用語は、上記に定義される１個またはそれより多くのフルオロラジカルによって置換された、上記に定義されるアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部は、アルキル基について上記に定義されたように、必要に応じて置換され得る。

「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、好ましくは、ヨウ素を指す。好ましい実施形態では、ハロゲン置換基はヨウ素である。

「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはこれらの組合せから選択される１個またはそれより多くの骨格鎖原子を有する必要に応じて置換されているアルキルおよびアルケニルラジカルを指す。合計の鎖長を指す、数値範囲が与えられてもよく、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４ヘテロアルキルは、この例では４個の原子長である。

「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」または「ＨｅｔＡｒ」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個またはそれより多くの環ヘテロ原子を含む、５〜１８員芳香族ラジカル（例えば、Ｃ_５〜Ｃ_１３ヘテロアリール）を指し、これは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよい。本明細書に出現するときはいつでも、「５〜１８」などの数値範囲は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指し、例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が、５個の環原子、６個の環原子などからなり、最大で１８個の環原子を含み得ることを意味する。自由原子価の原子からの１個の水素原子の除去によって末尾が「−イル」と命名される、一価のヘテロアリールラジカルに由来する二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン（ｉｄｅｎｅ）」を付加することによって命名され、例えば、２個の結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。

「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。

「ジアステレオマー」は、化合物が互いに鏡像ではない、２個またはそれよりも多くの不斉中心（centers of chirality）を有する立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、ならびに化学的および生物学的反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能の分析手順下で分離され得る。

「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。

本明細書において使用される立体化学の定義および慣習は、一般に、S.P. Parker編、McRaw-Hiff Dictionary of Chemical Terms（１９８４年）、McGraw-Hill Book Company、New York；ならびにEliel, E.およびWilen, S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons, Inc.、New York、１９９４年に従う。

化学式中の（^＊）、（＃）および（§）の記号は、ｉ）結合点、ｉｉ）ラジカル、および／またはｉｉｉ）非共有電子を指定する。

「アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）」という用語は、本明細書で使用される場合、相補的ヌクレオチド配列を有するプレｍＲＮＡまたはｍＲＮＡと相互作用および／またはハイブリダイズすることによって遺伝子発現を改変する能力がある、オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物を指す。

「保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、化学反応を別の未保護の反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物の１つまたはそれより多くの反応部位を選択的にブロックし、次いで、その基を、選択的反応が完了した後に容易に除去または脱保護することができる基を意味することを意図する。さまざまな保護基は、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis、T. W. Greeneおよび P. G. M. Wuts、第３版、John Wiley & Sons、New York、１９９９年に開示されている。

本明細書において互換可能に使用される「アミノのための保護基」、「アミノ基のための保護基」または「アミノ保護基」という用語は、当技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、第３版、John Wiley & Sons、New York（１９９９年）、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、P. G. M. Wuts、第５版、John Wiley & Sons（２０１４年）ならびにCurrent Protocols in Nucleic Acid Chemistry、S. L. Beaucageら編、２０１２年６月、ここでは特に第２章に詳細に記載されているものを含む。本発明のための適切な「アミノ保護基」としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル（ＭＭＴｒ）；ならびにホルムアミド、アセトアミド、ベンズアミドが挙げられ、典型的かつ好ましくは、独立して、出現する毎に、これらから選択される。

本明細書において互換可能に使用される「ヒドロキシルのための保護基」、「ヒドロキシル基のための保護基」または「ヒドロキシル保護基」という用語は、当技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、第３版、John Wiley & Sons、New York（１９９９年）；Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、P. G. M. Wuts、第５版、John Wiley & Sons（２０１４年）ならびにCurrent Protocols in Nucleic Acid Chemistry、S. L. Beaucageら編、２０１２年６月、ここでは特に第２章に詳細に記載されているものを含む。ある特定の実施形態では、本発明の「ヒドロキシル保護基」としては、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］（ＤＭＴｒ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］（ＭＭＴ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリチル（トリフェニルメチル、Ｔｒ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテルなどのシリルエーテル；メチルエーテル、エトキシエチルエーテル（ＥＥ）が挙げられ、典型的かつ好ましくは、独立して、出現する毎に、これらから選択される。

本発明の「ヒドロキシル保護基」の好ましい例としては、アセチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイルホルメート、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、９−フルオレニルメチルカーボネート、メシレート、トシレート、トリフレート、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）および４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２−シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２−（２−ニトロフェニル）エチル、２−（４−シアノフェニル）エチル、２−（４−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（２−ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２−（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２−（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９−フェニルキサンテン−９−イル（ピキシル（pixyl））または９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）が挙げられ、独立して、出現する毎に、これらから選択される。

「核酸塩基」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｂｘと略され、修飾されていないか、または天然に存在する核酸塩基だけでなく、修飾されたか、または天然に存在しない核酸塩基、およびこれらの合成ミメティックを指す。核酸塩基は、核酸の複素環式塩基に水素結合する能力がある、１個またはそれより多くの原子または原子の群を含有する、任意の複素環式塩基である。

典型的かつ好ましい核酸塩基の例は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、好ましくは、前記プリン塩基は、プリンまたは置換プリンであり、前記ピリミジン塩基は、ピリミジンまたは置換ピリミジンである。より好ましくは、核酸塩基は、（ｉ）アデニン（Ａ）、（ｉｉ）シトシン（Ｃ）、（ｉｉｉ）５−メチルシトシン（ＭｅＣ）、（ｉｖ）グアニン（Ｇ）、（ｖ）ウラシル（Ｕ）、もしくは（ｖｉ）５−メチルウラシル（ＭｅＵ）、または（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）もしくは（ｖｉ）の誘導体である。「（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）の誘導体」および「核酸塩基誘導体」という用語は、本明細書において互換可能に使用される。（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）の誘導体および核酸塩基誘導体は、それぞれ、当業者に公知であり、例えば、Sharma V. K.ら、Med. Chem. Commun.、２０１４年、５巻、１４５４〜１４７１頁に記載されており、限定されるものではないが、５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、６−メチルアデニン、２−プロピルアデニンなどのアルキルアデニン、６−メチルグアニン、２−プロピルグアニンなどのアルキルグアニン、２−チオウラシル、２−チオチミンおよび２−チオシトシン、５−ハロウラシル、５−ハロシトシン、５−プロピニル（−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ_３）ウラシル、５−プロピニル（−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ_３）シトシンなどのアルキニルピリミジン塩基、６−アゾウラシル、６−アゾシトシン、６−アゾチミン、シュードウラシル（pseudo-uracil）、４−チオウラシル；８−ハロ−、８−アミノ−、８−チオール−、８−チオアルキル−、８−ヒドロキシル−アデニンまたはグアニンなどの８−置換プリン塩基、５−ハロ−、特に、５−ブロモ−、５−トリフルオロメチル−ウラシルまたは−シトシンなどの５−置換ピリミジン塩基；７−メチルグアニン、７−メチルアデニン、２−Ｆ−アデニン、２−アミノ−アデニン、８−アザグアニンおよび８−アザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、３−デアザグアニン、３−デアザアデニン、疎水性塩基、無差別塩基（promiscuous base）、サイズ拡張塩基、またはフッ化塩基が挙げられる。ある特定の実施形態では、核酸塩基としては、限定されるものではないが、１，３−ジアザフェノキサジン−２−オン、１，３−ジアザフェノチアジン−２−オンまたは９−（２−アミノエトキシ）−１，３−ジアザフェノキサジン−２−オン（Ｇ−ｃｌａｍｐ）などの三環式ピリミジンが挙げられる。「核酸塩基誘導体」という用語はまた、プリン塩基またはピリミジン塩基が、他の複素環、例えば、７−デアザ−アデニン、７−デアザグアノシン、２−アミノピリジンまたは２−ピリドンによって置き換えられたものも含む。本発明のさらなる核酸塩基としては、限定されるものではないが、当業者に公知のもの（例えば、米国特許第３，６８７，８０８号：Swayzeら、The Medicinal Chemistry of Oligonucleotides, in Antisense a Drug Technology、第６章、１４３〜１８２頁（Crooke, S.T.編、２００８年）；The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering、Kroschwitz, J.I.編、John Wiley & Sons、１９９０年、８５８〜８５９頁；Englischら、Angewandte Chemie, International Edition、１９９１年、３０巻（６号）、６１３〜６２３頁；Sanghvi, Y.S.、Antisense Research and Applications、Crooke, S.T.およびLebleu, B.編、CRC Press、１９９３年、２７３〜３０２頁）が挙げられる。「核酸塩基誘導体」という用語はまた、プリン塩基またはピリミジン塩基が、本発明のスペーサーに相当する部分、特に、前記オリゴマー化合物、好ましくは、前記オリゴヌクレオチドの内部の前記１つまたはそれより多くの脂質部分を連結するための部分で置換されたものを含む。スペーサーに相当する前記部分の特定の連結は、当業者に公知である。好ましい核酸塩基誘導体としては、メチル化された、アデニン、グアニン、ウラシルおよびシトシン、ならびに核酸塩基誘導体、好ましくは、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）の核酸塩基誘導体が挙げられ、それぞれのアミノ基、好ましくは、環外のアミノ基は、アシル保護基またはジアルキルホルムアミジノ、好ましくは、ジメチルホルムアミジノ（ＤＭＦ）によって保護され、２−フルオロウラシル、２−フルオロシトシン、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、２，６−ジアミノプリン、アザシトシンなどの核酸塩基誘導体、ならびにシュードイソシトシンおよびシュードウラシルなどのピリミジンアナログがさらに挙げられる。修飾核酸塩基の調製は、当技術分野において公知であり、米国特許第３，６８７，８０８号；米国特許第４，８４５，２０５号；米国特許第５，１３０，３０２号；米国特許第５，１３４，０６６号；米国特許第５，１７５，２７３号；米国特許第５，３６７，０６６号；米国特許第５，４３２，２７２号；米国特許第５，４５７，１８７号；米国特許第５，４５９，２５５号；米国特許第５，４８４，９０８号；米国特許第５，５０２，１７７号；米国特許第５，５２５，７１１号；米国特許第５，５５２，５４０号；米国特許第５，５８７，４６９号；米国特許第５，５９４，１２１号；米国特許第５，５９６，０９１号；米国特許第５，６１４，６１７号；米国特許第５，６４５，９８５号；米国特許第５，７５０，６９２号；米国特許第５，８３０，６５３号；米国特許第５，７６３，５８８号；米国特許第６，００５，０９６号；および米国特許第５，６８１，９４１号に記載されている。

「ヌクレオシド間連結基」という用語は、本明細書で使用される場合、連結、好ましくは、前記トリシクロ−デオキシリボ核酸（ｔｃ−ＤＮＡ）ヌクレオシドが、さらなるｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド以外のヌクレオシド、ペプチド、タンパク質を含む非ヌクレオシドのいずれかとさらに連結することが可能な、当技術分野において公知の任意の連結基を指す。このような可能な連結基を教示する代表的な特許は、限定されるものではないが、米国特許第５，０３４，５０６号；米国特許第５，１６６，３１５号；米国特許第５，１８５，４４４号；米国特許第５，２１４，１３４号；米国特許第５，２１６，１４１号；米国特許第５，２３５，０３３号；米国特許第５，２６４，５６２号；米国特許第５，２６４，５６４号；米国特許第５，４０５，９３８号；米国特許第５，４３４，２５７号；米国特許第５，４６６，６７７号；米国特許第５，４７０，９６７号；米国特許第５，４８９，６７７号；米国特許第５，５４１，３０７号；米国特許第５，５６１，２２５号；米国特許第５，５９６，０８６号；米国特許第５，６０２，２４０号；米国特許第５，６０８，０４６号；米国特許第５，６１０，２８９号；米国特許第５，６１８，７０４号；米国特許第５，６２３，０７０号；米国特許第５，６６３，３１２号；米国特許第５，６３３，３６０号；米国特許第５，６７７，４３７号；米国特許第５，６７７，４３９号；米国特許第５，６４６，２６９号および米国特許第５，７９２，６０８号である。したがって、「ヌクレオシド間連結基」という用語は、リン連結基および非リン連結基を含む。非リン連結基は、リン原子を含有せず、非リン連結基の例としては、それぞれ互いに独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲンで必要に応じて置換されている、アルキル、アリール、好ましくは、フェニル、ベンジルまたはベンゾイル、シクロアルキル、アルキレンアリール、アルキレンジアリール、アルコキシ、アルコキシアルキレン、アルキルスルホニル、アルキン、エーテル；カルボキシル、アミド、アミン、アミノ、イミン、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルファメート、スルホネート、スルホンアミド、シロキサンまたはこれらの混合物が挙げられ、典型的かつ好ましくは、これらから選択される。典型的かつ好ましくは、前記ヌクレオシド間連結基は、リン連結基であり、前記リン連結基は、Ｐ^ＩＩＩまたはＰ^Ｖの原子価状態のリン原子を含む部分を指す。さらに好ましくは、前記ヌクレオシド間連結基は、リン連結基である。再びさらに好ましくは、前記ヌクレオシド間連結基は、ホスホジエステル連結基、ホスホトリエステル連結基、ホスホロチオエート連結基、ホスホロジチオエート連結基、ホスホネート連結基、好ましくは、Ｈ−ホスホネート連結基またはメチルホスホネート連結基；ホスホノチオエート連結基、好ましくは、Ｈ−ホスホノチオエート連結基、メチルホスホノチオエート連結基；ホスフィネート連結基、ホスホルチオアミデート連結、ホスホルアミデート連結基またはホスファイト連結基から選択される。別の非常に好ましい実施形態では、前記ヌクレオシド間連結基は、ホスホジエステル連結基、ホスホトリエステル連結基、ホスホロチオエート連結基またはホスホネート連結基から選択され、ホスホネートは、好ましくは、Ｈ−ホスホネート連結基またはメチルホスホネート連結基である。

本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド」という用語は、前記核酸塩基と共有結合によって連結している、核酸塩基および糖を含む化合物を指す。さらに、「ヌクレオシド」という用語は、天然または化学的オリゴマー合成を使用してオリゴマーに組み込むことができる、天然に存在するヌクレオシドもしくは修飾ヌクレオシド、またはヌクレオシドミメティックのすべての様式を含むことを意味する。典型的かつ好ましくは、「ヌクレオシド」という用語は、本明細書で使用される場合、天然に存在するヌクレオシド、修飾ヌクレオシドまたはヌクレオシドミメティックを指す。「修飾ヌクレオシド」という用語は、当業者に公知の、本明細書に記載されるヌクレオシドの糖および／または核酸塩基に行われる修飾を含むことを意図する。「ヌクレオシドミメティック」という用語は、糖および核酸塩基を置き換えるために使用されるそれらの構造を含むことを意図する。ヌクレオシドミメティックの例としては、核酸塩基がフェノキサジン部分（例えば、９−（２−アミノエトキシ）−１，３−ジアザフェノキサジン−２−オン基）で置き換えられ、糖部分がシクロヘキセニルまたはビシクロ［３．１．０］ヘキシル部分で置き換えられたヌクレオシドが挙げられる。「ヌクレオシド」という用語はまた、修飾の組合せ、例えば、２以上の核酸塩基の修飾、２以上の糖の修飾、または少なくとも１つの核酸塩基および少なくとも１つの糖の修飾を含む。

ヌクレオシドの糖としては、限定されるものではないが、単環式、二環式または三環式の環系、好ましくは、三環式もしくは二環式の系、または単環式のリボースもしくはデオキシリボース（de(s)oxyribose）が挙げられる。糖の修飾としては、限定されるものではないが、修飾された立体化学配置、少なくとも１つの基の置換、または少なくとも１つの基の欠失がさらに挙げられる。修飾された糖は、典型的かつ好ましくは、ＲＮＡおよびＤＮＡ中に天然に存在するリボシル部分（すなわち、フラノシル部分）の修飾バージョン、例えば、二環式糖、テトラヒドロピラン、２’−修飾糖、３’−修飾糖、４’−修飾糖、５’−修飾糖または４’−置換糖である。適切な糖修飾の例は、当業者に公知であり、限定されるものではないが、２’、３’および／または４’置換ヌクレオシド（例えば、４’−Ｓ−修飾ヌクレオシド）；２’−Ｏ−アルキルまたは２’−Ｏ−（置換）アルキル、例えば、２’−Ｏ−メチル，２’−Ｏ−（２−シアノエチル）、２’−Ｏ−（２−メトキシ）エチル（２’−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−（２−チオメチル）エチルなどの２’−Ｏ−修飾ＲＮＡヌクレオチド残基；２’−Ｏ−（ハロアルコキシ）メチル、例えば、２’−Ｏ−（２−クロロエトキシ）メチル（ＭＣＥＭ）、２’−Ｏ−（２，２−ジクロロエトキシ）メチル（ＤＣＥＭ）；２’−Ｏ−アルコキシカルボニル、例えば、２’−Ｏ−［２−（メトキシカルボニル）エチル］（ＭＯＣＥ）、２’−Ｏ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］（ＭＣＥ）、２’−Ｏ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル））エチル］（ＤＭＣＥ）、特に、２’−Ｏ−メチル修飾または２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）；あるいはモルホリノ（ＰＭＯ）、カチオン性モルホリノ（ＰＭＯＰｌｕｓ）などの他の修飾糖部分、またはＰＭＯ−Ｘなどの修飾モルホリノ基が挙げられる。「ＰＭＯ−Ｘ」という用語は、３’−蛍光タグ、３’クエンチャー（例えば、３’−カルボキシフルオレセイン、３’−ＧｅｎｅＴｏｏｌｓＢｌｕｅ、３’−リサミン、３’−ダブシル）のような少なくとも１つの３’または５’末端修飾、３’−親和性タグおよび化学連結のための官能基（例えば、３’−ビオチン、３’−第１級アミン、３’−ジスルフィドアミド、３’−ピリジルジチオ）、５’末端修飾（５’−第１級アミン、５’−ダブシル）、３’−アジド、３’−アルキン、５’−アジド、５’−アルキン、あるいは国際公開第２０１１／１５０４０８号および米国特許出願公開第２０１２／００６５１６９号に開示されたものを含む、修飾モルホリノ基を指す。

「二環式糖部分」は、２個の相互接続された環系、例えば、糖部分が、２’−Ｏ−ＣＨ（アルキル）−４’または２’−Ｏ−ＣＨ２−４’基、ロックド核酸（ＬＮＡ）、キシロ−ＬＮＡ、アルファ−Ｌ−ＬＮＡ、ベータ−Ｄ−ＬＮＡ、ｃＥｔ（２’−Ｏ，４’−Ｃ拘束エチル）ＬＮＡ、ｃＭＯＥｔ（２’−Ｏ，４’−Ｃ拘束メトキシエチル）ＬＮＡ、エチレン架橋核酸（ＥＮＡ）、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、フッ化ＨＮＡ（Ｆ−ＨＮＡ）、ピラノシル−ＲＮＡ（ｐ−ＲＮＡ）または３’−デオキシピラノシル−ＤＮＡ（ｐ−ＤＮＡ）を有する二環式ヌクレオシドを含む。

好ましい実施形態では、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドである。「オリゴヌクレオチド」という用語は、本明細書で使用される場合、ヌクレオシド間連結基によってそれぞれ互いに連結された少なくとも２個のヌクレオシドを含む化合物を指す。したがって、「オリゴヌクレオチド」という用語は、本明細書で使用される場合、ヌクレオシド間連結基によって連結された少なくとも２個のヌクレオシドを含むオリゴマー化合物を含み、典型的かつ好ましくは、これらを指し、前記少なくとも２個のヌクレオシドは、独立して、天然に存在するヌクレオシド、修飾ヌクレオシドまたはヌクレオシドミメティックから選択される。

オリゴマー化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。一実施形態では、オリゴマー化合物は、二本鎖（すなわち、二重鎖）である。好ましい実施形態では、オリゴマー化合物は、一本鎖である。

「’末端」という用語は、オリゴマー化合物の末端（ｅｎｄ）または末端（ｔｅｒｍｉｎｕｓ）を指し、整数（３’、５など）は、オリゴマー化合物のヌクレオシドに含まれる糖の炭素原子を示す。「５’末端基」または「３’末端基」という用語は、本明細書で使用される場合、それぞれ、５’末端または３’末端に位置する基を指す。

本明細書において互換可能に使用される「天然」または「天然に存在する」という用語は、天然起源である化合物を指す。

「相補的」という用語は、相補的なヌクレオシドまたはヌクレオチドの間の従来のワトソン・クリック塩基対形成または他の非伝統的な種類の対形成（例えば、フーグスティーンまたは逆フーグスティーン水素結合）のいずれかによって、別の核酸分子と水素結合（複数可）を形成することができる核酸分子を指す。「相補的」（または「特異的にハイブリダイズ可能な」）は、オリゴマー化合物およびプレｍＲＮＡまたはｍＲＮＡ標的の間に安定で特異的な結合が生じるような、十分な程度の相補性または正確な対形成を示す用語である。核酸分子は、特異的にハイブリダイズ可能な標的の核酸配列と１００％の相補性を必要としないことは、当技術分野において理解されている。すなわち、２つまたはそれよりも多くの核酸分子は、完全に相補的でなくてよい。相補性は、第２の核酸分子と水素結合を形成することができる核酸分子中の連続した残基のパーセンテージによって示され得る。例えば、第１の核酸分子が、１０個のヌクレオチドを有し、第２の核酸分子が、１０個のヌクレオチドを有する場合、したがって、第１および第２の核酸分子の間の５、６、７、８、９または１０個のヌクレオチドの塩基の対形成は、それぞれ、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％および１００％の相補性を表す。「完璧に」または「完全に」相補的な核酸分子とは、第１の核酸分子中のすべての連続した残基が、第２の核酸分子中の同じ数の連続した残基と水素結合するものを意味し、いずれかの核酸分子の両方が、同じ数のヌクレオチドを有するか（すなわち、同じ長さを有する）、２つの分子は異なる長さを有する。

「エクソンスキッピング」という用語は、１つまたはそれより多くの相補的アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物を有するプレｍＲＮＡ内のスプライスドナー部位および／またはスプライスアクセプター部位の標的化による、プレｍＲＮＡスプライシングの改変を指す。１つまたはそれより多くのスプライスドナー部位もしくはスプライスアクセプター部位、またはスプライシングの定義に関与するエクソンもしくはイントロン内の任意の他の部位へのスプライソソームのアクセスをブロックすることによって、オリゴヌクレオチドは、スプライシング反応を防ぐことができ、完全にプロセシングされたｍＲＮＡからのエクソンの欠失を引き起こすことができる。エクソンスキッピングは、プレｍＲＮＡの成熟プロセスの間に、核中で達成される。エクソンスキッピングは、プレｍＲＮＡ内のスプライスドナー配列に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用することによって、標的のエクソンのスプライシングに関与する重要な配列のマスキングを含む。例えば、本明細書において提供される前記オリゴマー化合物を含む本発明の組成物は、ジストロフィンのプレｍＲＮＡ内のイントロン／エクソンの接合部でスプライス部位をマスキングすることにより、エクソンスキッピングのために適切に用いられ得、それによって、成熟ｍＲＮＡへのプレｍＲＮＡのプロセシングの間に変異体エクソンの欠失が促進される。

「エクソンインクルージョン」という用語は、エクソンまたはイントロンのスプライシングエンハンサーをブロックし、対応するスプライシングリプレッサーをブロックし、および／または好ましくない二次構造を破壊し、スプライソソームによるエクソンのより効率的な認識およびエクソン発現の回復をもたらすための、標的のプレｍＲＮＡへのアンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基対合などのオリゴヌクレオチド媒介プロセスを指す。

「ｉｎｖｉｖｏ」という用語は、対象の身体内で起こる事象を指す。

「ｉｎｖｉｔｒｏ」という用語は、対象の身体の外で起こる事象を指す。ｉｎｖｉｔｒｏアッセイは、生細胞または死細胞が用いられる細胞に基づくアッセイを包含し、また、無傷細胞を用いない無細胞アッセイも包含し得る。

「有効量」または「治療有効量」という用語は、限定されないが、疾患の処置を含む、意図する適用をもたらすのに十分な、本明細書に記載の化合物または化合物の組合せの量を指す。治療有効量は、意図する適用（ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏ）、またはヒト対象および処置される疾患の状態（例えば、対象の体重、年齢および性別）、疾患の状態の重症度、投与の様式などに応じて変更され得、これは、当業者によって容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞における特定の応答（例えば、血小板粘着および／または細胞遊走の減少）を誘導する用量にも適用される。特定の用量は、選択される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、および化合物が運ばれる身体の送達系に応じて変更される。

本明細書において使用される用語としての「治療効果」は、ヒト対象における治療利益および／または予防的利益を包含する。予防的効果は、疾患もしくは状態の出現を遅延させるか、または除去すること、疾患もしくは状態の症状の開始を遅延させるか、または除去すること、疾患もしくは状態の進行を遅らせ、停止させ、または回復させること、あるいはこれらの任意の組合せを含む。

「薬学的に許容される塩」という用語は、当技術分野において公知の、さまざまな有機および無機の対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウムが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第１級、第２級および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。具体例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩から選択され、好ましくは、前記薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。

典型的にかつ好ましくは、Ｐ（ＩＩＩ）またはＰ（Ｖ）に結合しており、典型的にかつ好ましくは、前記１つまたはそれより多くの脂質部分のＢ基の一部として前記１つまたはそれより多くの脂質部分中に存在し、あるいは前記スペーサー中に存在し、あるいは典型的にかつ好ましくは、ホスホロチオエートまたはホスホロジエステルから選択される前記ヌクレオシド間連結基の一部として、本発明の前記オリゴマー化合物、好ましくは、本発明の前記オリゴヌクレオチド中に存在する、ヒドロキシル基（ＯＨ）またはチオール基（ＳＨ）の場合では、前記のヒドロキシル基（ＯＨ）またはチオール基（ＳＨ）のそれぞれは、互いに独立して、前記ＯＨ基として、またはＯ−アニオンおよび薬学的に許容されるカチオンなどのそのイオン状態で、あるいは前記ＳＨ基として、またはＳ−アニオンおよび薬学的に許容されるカチオンなどのそのイオン状態で存在することができる。さらに、本発明の組成物における前述の状況の間の任意の組合せおよび任意の平衡の状態が含まれ、特に、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、別のＯＨ基またはＳＨ基などの前記Ｐ（ＩＩＩ）またはＰ（Ｖ）上の酸素または硫黄含有基をさらに考慮に入れると、これは、当業者に公知である。便宜上、本発明の態様および実施形態では、典型的には、前述の状況の１つのみが記載される。例として、本発明の好ましいスペーサーは、＃−ＮＨ−Ｃ_２〜１２アルキレン−ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）−§として本明細書に示される。示されるように、限定されるものではないが、水素が酸素に位置するスペーサー、したがって、＃−ＮＨ−Ｃ_２〜１２アルキレン−ＯＰ（ＯＨ）（Ｓ）−§およびその薬学的に許容される塩のすべてが本明細書に含まれる。

したがって、典型的にかつ好ましくは、Ｐ（ＩＩＩ）またはＰ（Ｖ）に結合しており、典型的にかつ好ましくは、前記１つまたはそれより多くの脂質部分のＢ基の一部として、前記１つまたはそれより多くの脂質部分中に存在し、あるいは前記スペーサー中に存在し、あるいは典型的にかつ好ましくは、ホスホロチオエートまたはホスホロジエステルから選択される、前記ヌクレオシド間連結基の一部として、本発明の前記オリゴマー化合物、好ましくは、本発明の前記オリゴヌクレオチド中に存在する、ヒドロキシル基（ＯＨ）およびまたはチオール基（ＳＨ）の文脈における薬学的に許容される塩は、前記ＯＨ基または前記ＳＨ基のうちの１個またはそれより多くが、互いに独立して、前記ＯＨ基として、またはＯ−アニオンおよびその薬学的に許容されるカチオンなどのそのイオン状態で、あるいは前記ＳＨ基として、またはＳ−アニオンおよび薬学的に許容されるカチオンなどのそのイオン状態で存在し、典型的にかつ好ましくは、前記薬学的に許容されるカチオンが、プロトン化トリメチルアミン、プロトン化ジエチルアミン、プロトン化メチルアミン、アンモニウム、ナトリウムまたはカリウムから選択され、さらに好ましくは前記薬学的に許容されるカチオンがナトリウムである、本発明の組成物を指す。

「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに不活性成分を含むことを意図する。活性医薬成分のためのこのような薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤が、活性医薬成分と適合しない場合を除き、本発明の治療組成物における使用を企図する。他の薬物などの追加の活性医薬成分も記載の組成物および方法に組み込むことができる。

他に明記しない限り、本明細書に示される化学構造は、１つまたはそれより多くの同位体が富化された原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことを意図する。例えば、１つもしくはそれより多くの水素原子が、重水素もしくは三重水素によって置き換えられた化合物、または１つもしくはそれより多くの炭素原子が、^１３Ｃもしくは^１４Ｃが富化された炭素によって置き換えられた化合物は、本発明の範囲内である。

「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間に配置される方法においてのみ異なる異性体、すなわち、異なる立体化学配置を有する異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。「（±）」の用語は、適切な場合には、ラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓシステムにより特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかにより特定することができる。その絶対配置が不明である分割された化合物は、それらが、ナトリウムＤ線の波長で、平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）に指定することができる。本明細書に記載される化合物のある特定の化合物は、１つまたはそれより多くの不斉中心を含有し、そのため、絶対立体化学に関して（Ｒ）または（Ｓ）と定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じ得る。本発明の化学的実体（chemical entities）、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間体の混合物を含む、すべてのこのような可能性のある異性体を含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができ、あるいは従来の技術を使用して分割することができる。本明細書に記載される化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、および他に特定されていない限り、化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことを意図する。

「エナンチオマー純度」とは、本明細書で使用される場合、他のエナンチオマーに対する特定のエナンチオマーの存在の、パーセンテージとして表わされる相対量を指す。例えば、（Ｒ）または（Ｓ）−異性体の立体配置を有する可能性があり得る化合物がラセミ混合物として存在する場合、（Ｒ）または（Ｓ）−異性体のいずれかに関して、エナンチオマー純度は約５０％である。ある化合物が、一方の異性体形態が、他方より優勢な、例えば、８０％の（Ｓ）−異性体および２０％の（Ｒ）−異性体を有する場合、（Ｓ）−異性体形態に関する化合物のエナンチオマー純度は、８０％である。化合物のエナンチオマー純度は、限定されないが、キラル担体を使用するクロマトグラフィー、偏光の回転の旋光計での測定、キラルシフト試薬（限定されないが、キラル錯体を含有するランタニド、もしくはＰｉｒｋｌｅ試薬を含む）を使用する核磁気共鳴分光法、またはＭｏｓｈｅｒ酸などのキラル化合物を使用する化合物の誘導体化と、続くクロマトグラフィーもしくは核磁気共鳴分光法を含む、当技術分野において公知のいくつかの方法で決定することができる。

好ましい実施形態では、エナンチオマー富化された組成物は、単位質量あたりの治療的有用性に関して、ラセミ混合物のその組成物が有する効力よりも高い効力を有する。エナンチオマーは、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によって、混合物から単離することができ、または好ましいエナンチオマーは、不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley Interscience, New York (1981)；E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, New York (1962)；およびE. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience, New York (1994)を参照のこと。

「エナンチオマー富化された」および「非ラセミ」という用語は、本明細書で使用される場合、一方のエナンチオマーの重量パーセントが、ラセミ組成の対照混合物中の該一方のエナンチオマーの量を超える（例えば、重量で１：１よりも大きい）組成を指す。例えば、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー富化された調製物は、（Ｒ）−エナンチオマーと比べて、５０重量％を超える、例えば、少なくとも７５重量％、または例えば、少なくとも８０重量％の（Ｓ）−エナンチオマーを有する化合物の調製物を意味する。一部の実施形態では、富化は、８０重量％を著しく超えることができ、これは、「実質的にエナンチオマー富化された」または「実質的に非ラセミ」調製物を提供することができ、それは、他方のエナンチオマーと比べて、少なくとも８５重量％、例えば、少なくとも９０重量％、または例えば、少なくとも９５重量％の一方のエナンチオマーを有する組成の調製物を指す。「エナンチオマー的に純粋」または「実質的にエナンチオマー的に純粋」という用語は、少なくとも９８％の単一のエナンチオマー、および２％未満の逆のエナンチオマーを含む組成を指す。

「部分」とは、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、多くの場合、分子に組み込まれているか、または分子に付加している化学的実体と認められる。

「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換する構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の一形態であり、酸塩基化学のサブセットと考えられるプロトトロピー互変異性化またはプロトン移動互変異性化を含む。「プロトトロピー互変異性化」または「プロトン移動互変異性化」は、結合次数の変化、多くの場合、単結合と隣接する二重結合との交換と同時に起こるプロトンの移動を含む。互変異性化が可能である場合（例えば溶液中）、互変異性体の化学平衡に達することができる。互変異性化の例はケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンおよび４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例はフェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体例は、ピリジン−４−オールおよびピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。

本明細書においてより具体的に定義されない限り、「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」とは、言及された基が、例えば、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、カーボネート、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、オキソ、パーハロアルキル、パーフルオロアルキル、ホスフェート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素ならびに一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護された誘導体から個々に独立して選択される、１つもしくはそれより多くの追加の基、ラジカルまたは部分と結合し得ることを意味する。置換基それら自体が置換されていてもよく、例えば、シクロアルキル置換基は、それ自体が、その環炭素の１つまたは複数にハライド置換基を有していてもよい。「必要に応じて置換された」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分による必要に応じた置換を意味する。

本発明の化合物は、例えば、該化合物の、多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形およびアモルファス形態、ならびにこれらの混合物を含む、化合物の結晶形態およびアモルファス形態も含む。「結晶形態」および「多形」は、特定の結晶形態またはアモルファス形態に言及しない限り、例えば、多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形およびアモルファス形態、ならびにそれらの混合物を含む、化合物のすべての結晶形態およびアモルファス形態を含むことを意図する。

範囲が、例えば、分子量もしくは化学式などの物理的または化学的特性を記載するために本明細書において使用される場合、範囲およびそれにおける特定の実施形態のすべての組合せおよび下位の組合せを含むことを意図する。数値または数値範囲を指す場合の「約」という用語の使用は、言及される数値または数値範囲が、実験の変動内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であることを意味し、したがって、数値または数値範囲は変わり得る。変動は、典型的には、指定の数値（stated number）または数値範囲の０％〜１５％、０％〜１０％、０％〜５％である。
ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体

一つの実施形態では、本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖまたは式ＶＩのｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体：

［式中、Ｘは、アルコキシであり得；
Ｔ^１およびＴ^２は、それぞれＯＲ^１であり得、ここで、Ｒ^１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
ｑ^１、ｑ^２、ｑ^３、ｑ^４およびｑ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_２〜６アルケニル、置換Ｃ_２〜６アルキニル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２（ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ^２は、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ−Ｃ_１〜３２アルキルおよびＮＨ−Ｃ_１〜３２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ^４は、ヒドロキシル保護基であり得；
ｚ^１およびｚ^２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_１〜６アルコキシ、置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニルおよび置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニルハロゲンからなる群から選択される］
を調製するためのプロセスを含む。

一部の実施形態では、Ｔ^１はＯＲ^１であり、Ｒ^１はヒドロキシル保護基である。一部の実施形態では、各ヒドロキシル保護基は、アセチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイルホルメート、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、９−フルオレニルメチルカーボネート、メシレート、トシレート、トリフレート、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）および４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２−シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２−（２−ニトロフェニル）エチル、２−（４−シアノフェニル）エチル、２−（４−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（２−ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２−（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２−（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９−フェニルキサンテン−９−イル（ピキシル（pixyl））および９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）からなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基はＴＢＤＭＳである。

一部の実施形態では、ｑ^１、ｑ^２、ｑ^３、ｑ^４および／またはｑ^５は水素である。

一部の実施形態では、ｚ^１および／ｚ^２は水素である。

一部の実施形態では、Ｔ^２はＯＲ^１であり、Ｒ^１はＨである。一部の実施形態では、Ｔ^２はヒドロキシである。

一部の実施形態では、ＸはＯＲ^３であり、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ^３はメチルである。一部の実施形態では、Ｘはメトキシである。

一部の実施形態では、Ｒ^４はＴＢＤＭＳである。

を調製するためのプロセスを含む。

式Ｉ〜ＩＸのｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体は、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドの製造において使用することができ、これは、核酸塩基を含み、アンチセンスオリゴヌクレオチド療法の製造において有用である。
ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体の調製

一つの実施形態では、本明細書に記載されるｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体（例えば、式Ｉ〜ＩＸの化合物）は、以下のプロセスの１つまたは複数により調製することができる。

を添加するステップ；および
ｃ．式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの前記ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体を提供するステップ
を含み、式中、Ｙは、アルコキシであり；
Ｔ^３およびＴ^４は、それぞれＯＲ^５であり得、ここで、Ｒ^５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、
ｑ^６、ｑ^７およびｑ^８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_２〜６アルケニル、置換Ｃ_２〜６アルキニル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６（ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ^６は、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ−Ｃ_１〜３２アルキルおよびＮＨ−Ｃ_１〜３２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
ｚ^３およびｚ^４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_１〜６アルコキシ、置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニルおよび置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニルハロゲンからなる群から選択される。

の溶液を調製するステップ；
ｃ．シクロプロパン化温度で前記カルベン前駆体に式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの前記化合物の前記溶液を添加するステップ；および
ｄ．式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの前記ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体を提供するステップ
を含み、式中、Ｙは、アルコキシであり；
Ｔ^３およびＴ^４は、それぞれＯＲ^５であり得、ここで、Ｒ^５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、
ｑ^６、ｑ^７およびｑ^８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_２〜６アルケニル、置換Ｃ_２〜６アルキニル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６（ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ^６は、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ−Ｃ_１〜３２アルキルおよびＮＨ−Ｃ_１〜３２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
ｚ^３およびｚ^４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_１〜６アルコキシ、置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニルおよび置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニルハロゲンからなる群から選択される。

一つの実施形態では、方法は、式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物およびカルベン前駆体の混合物にルイス酸触媒を添加するステップを含んでもよい。一部の実施形態では、ルイス酸触媒は、Ｅｔ_２ＡｌＣｌ、Ｅｔ_２Ｚｎ、ＺｎＩ_２、ＺｎＣｌ_２、ＺｎＢｒ_２、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４、Ｍｅ_２ＡｌＣｌ、ＴＭＳＯＴｆ、ＴｉＣｌ_４、およびこれらの組合せからなる群から選択され得る。

一つの実施形態では、カルベン前駆体を調製するステップは、ルイス酸触媒（例えば、Ｅｔ_２Ｚｎ）およびＲ^７Ｉ_２を溶媒中で合わせることを含んでもよい。一部の実施形態では、Ｒ^７は、ＣＨ_２、ＣＨ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＨ−Ｃ_２〜６アルケニル、ＣＨ−Ｃ_２〜６アルキニル、置換ＣＨ−Ｃ_１〜６アルキル、置換ＣＨ−Ｃ_２〜６アルケニル、置換ＣＨ−Ｃ_２〜６アルキニルおよびＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^８（ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ^８は、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ−Ｃ_１〜３２アルキルおよびＮＨ−Ｃ_１〜３２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され得る。一部の実施形態では、Ｒ^７はアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^７はＣＨ_２である。

一部の実施形態では、カルベン前駆体を調製するステップは、カルベン添加物、ルイス酸触媒（例えば、ＺｎＥｔ_２）およびＲ^７Ｉ_２を任意の順序で合わせることを含んでいてもよい。一部の実施形態では、カルベン前駆体を調製するステップは、ルイス酸触媒（例えば、ＺｎＥｔ_２）およびＲ^７Ｉ_２の混合物にカルベン添加物を添加することを含んでいてもよい。

一部の実施形態では、溶媒は、ヘキサン、トルエン、ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはこれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタン、ＤＭＥまたはこれらの組合せである。一部の実施形態では、溶媒は極性の非プロトン性溶媒であってもよい。一部の実施形態では、極性の非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはこれらの組合せを含んでいてもよい。

一部の実施形態では、カルベン前駆体は、Ｑ_３ＣＣＯ_２ＺｎＲ^７Ｉ、Ｑ_３ＣＣＨ_２ＯＺｎＲ^７Ｉ、（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＲ^７Ｉ、（アルキル−Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＲ^７Ｉ、（アリール−Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＲ^７Ｉまたは２，４，６−Ｃｌ_３Ｃ_６Ｈ_２ＯＺｎＲ^７Ｉであり、ここで、各Ｑは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択され得る。一部の実施形態では、カルベン前駆体は、Ｑ_３ＣＣＯ_２ＺｎＲ^７Ｉ、Ｑ_３ＣＣＨ_２ＯＺｎＲ^７Ｉ、（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＲ^７Ｉ、（アルキル−Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＲ^７Ｉ、（アリール−Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＲ^７Ｉまたは２，４，６−Ｃｌ_３Ｃ_６Ｈ_２ＯＺｎＲ^７Ｉであり、ここで、Ｑ_３Ｃは、ＣＣｌ_３、ＣＨＣｌ_２、ＣＨ_２ＣｌまたはＣＦ_３と定義され得る。一部の実施形態では、カルベン前駆体は、ＣＣｌ_３ＣＯ_２ＺｎＲ^７Ｉ、ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＺｎＲ^７Ｉ、（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＲ^７Ｉまたは２，４，６−Ｃｌ_３Ｃ_６Ｈ_２ＯＺｎＲ^７Ｉである。一部の実施形態では、カルベン前駆体は、ＣＣｌ_３ＣＯ_２ＺｎＣＨ_２Ｉ、ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＺｎＣＨ_２Ｉ、（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＣＨ_２Ｉまたは２，４，６−Ｃｌ_３Ｃ_６Ｈ_２ＯＺｎＣＨ_２Ｉである。

一部の実施形態では、式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物の溶液を調製するステップは、式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物にＺｎＥｔ_２を添加することを含んでいてもよい。

一部の実施形態では、カルベン調製温度は、約−８０℃〜約０℃の範囲から選択される温度であってもよい。一部の実施形態では、カルベン調製温度は、約−８０℃〜約０℃であってもよい。一部の実施形態では、カルベン調製温度は、−８０℃、−７９℃、−７８℃、−７７℃、−７６℃、−７５℃、−７４℃、−７３℃、−７２℃、−７１℃、−７０℃、−６９℃、−６８℃、−６７℃、−６６℃、−６５℃、−６４℃、−６３℃、−６２℃、−６１℃、−６０℃、−５９℃、−５８℃、−５７℃、−５６℃、−５５℃、−５４℃、−５３℃、−５２℃、−５１℃、−５０℃、−４９℃、−４８℃、−４７℃、−４６℃、−４５℃、−４４℃、−４３℃、−４２℃、−４１℃、−４０℃、−３９℃、−３８℃、−３７℃、−３６℃、−３５℃、−３４℃、−３３℃、−３２℃、−３１℃、−３０℃、−２９℃、−２８℃、−２７℃、−２６℃、−２５℃、−２４℃、−２３℃、−２２℃、−２１℃、−２０℃、−１９℃、−１８℃、−１７℃、−１６℃、−１５℃、−１４℃、−１３℃、−１２℃、−１１℃、−１０℃、−９℃、−８℃、−７℃、−６℃、−５℃、−４℃、−３℃、−２℃、−１℃、−０℃より高くてもよい。一部の実施形態では、カルベン調製温度は、−８０℃、−７９℃、−７８℃、−７７℃、−７６℃、−７５℃、−７４℃、−７３℃、−７２℃、−７１℃、−７０℃、−６９℃、−６８℃、−６７℃、−６６℃、−６５℃、−６４℃、−６３℃、−６２℃、−６１℃、−６０℃、−５９℃、−５８℃、−５７℃、−５６℃、−５５℃、−５４℃、−５３℃、−５２℃、−５１℃、−５０℃、−４９℃、−４８℃、−４７℃、−４６℃、−４５℃、−４４℃、−４３℃、−４２℃、−４１℃、−４０℃、−３９℃、−３８℃、−３７℃、−３６℃、−３５℃、−３４℃、−３３℃、−３２℃、−３１℃、−３０℃、−２９℃、−２８℃、−２７℃、−２６℃、−２５℃、−２４℃、−２３℃、−２２℃、−２１℃、−２０℃、−１９℃、−１８℃、−１７℃、−１６℃、−１５℃、−１４℃、−１３℃、−１２℃、−１１℃、−１０℃、−９℃、−８℃、−７℃、−６℃、−５℃、−４℃、−３℃、−２℃、−１℃、−０℃より低くてもよい。一部の実施形態では、カルベン調製温度は、約−８０℃、約−７９℃、約−７８℃、約−７７℃、約−７６℃、約−７５℃、約−７４℃、約−７３℃、約−７２℃、約−７１℃、約−７０℃、約−６９℃、約−６８℃、約−６７℃、約−６６℃、約−６５℃、約−６４℃、約−６３℃、約−６２℃、約−６１℃、約−６０℃、約−５９℃、約−５８℃、約−５７℃、約−５６℃、約−５５℃、約−５４℃、約−５３℃、約−５２℃、約−５１℃、約−５０℃、約−４９℃、約−４８℃、約−４７℃、約−４６℃、約−４５℃、約−４４℃、約−４３℃、約−４２℃、約−４１℃、約−４０℃、約−３９℃、約−３８℃、約−３７℃、約−３６℃、約−３５℃、約−３４℃、約−３３℃、約−３２℃、約−３１℃、約−３０℃、約−２９℃、約−２８℃、約−２７℃、約−２６℃、約−２５℃、約−２４℃、約−２３℃、約−２２℃、約−２１℃、約−２０℃、約−１９℃、約−１８℃、約−１７℃、約−１６℃、約−１５℃、約−１４℃、約−１３℃、約−１２℃、約−１１℃、約−１０℃、約−９℃、約−８℃、約−７℃、約−６℃、約−５℃、約−４℃、約−３℃、約−２℃、約−１℃、約−０℃であってもよい。

一部の実施形態では、カルベン調製温度は、第１のカルベン調製温度および第２のカルベン調製温度を含んでいてもよく、反応の温度は、第１のカルベン調製温度で始まり、第２のカルベン調製温度まで上昇し、ここで、第１のカルベン調製温度は、第２のカルベン調製温度よりも低い。しかしながら、一部の実施形態では、反応の温度は、第１のカルベン調製温度で始まり、第２のカルベン調製温度まで下げられ、ここで、第１のカルベン調製温度は、第２のカルベン調製温度よりも高い。

一部の実施形態では、シクロプロパン化の温度は、約−３０℃〜約室温（すなわち、２５℃）の範囲から選択される温度であってもよい。一部の実施形態では、シクロプロパン化の温度は、約−３０℃〜約室温（すなわち、２５℃）であってもよい。一部の実施形態では、シクロプロパン化の温度は、−３０℃、−２９℃、−２８℃、−２７℃、−２６℃、−２５℃、−２４℃、−２３℃、−２２℃、−２１℃、−２０℃、−１９℃、−１８℃、−１７℃、−１６℃、−１５℃、−１４℃、−１３℃、−１２℃、−１１℃、−１０℃、−９℃、−８℃、−７℃、−６℃、−５℃、−４℃、−３℃、−２℃、−１℃、−０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃または３０℃より高くてもよい。一部の実施形態では、シクロプロパン化の温度は、−３０℃、−２９℃、−２８℃、−２７℃、−２６℃、−２５℃、−２４℃、−２３℃、−２２℃、−２１℃、−２０℃、−１９℃、−１８℃、−１７℃、−１６℃、−１５℃、−１４℃、−１３℃、−１２℃、−１１℃、−１０℃、−９℃、−８℃、−７℃、−６℃、−５℃、−４℃、−３℃、−２℃、−１℃、−０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃または３０℃より低くてもよい。一部の実施形態では、シクロプロパン化の温度は、約−３０℃、約−２９℃、約−２８℃、約−２７℃、約−２６℃、約−２５℃、約−２４℃、約−２３℃、約−２２℃、約−２１℃、約−２０℃、約−１９℃、約−１８℃、約−１７℃、約−１６℃、約−１５℃、約−１４℃、約−１３℃、約−１２℃、約−１１℃、約−１０℃、約−９℃、約−８℃、約−７℃、約−６℃、約−５℃、約−４℃、約−３℃、約−２℃、約−１℃、約−０℃、約１℃、約２℃、約３℃、約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、約８℃、約９℃、約１０℃、約１１℃、約１２℃、約１３℃、約１４℃、約１５℃、約１６℃、約１７℃、約１８℃、約１９℃、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃または約３０℃であってもよい。

一部の実施形態では、シクロプロパン化の温度は、第１のシクロプロパン化の温度および第２のシクロプロパン化の温度を含んでいてもよく、反応の温度は、第１のシクロプロパン化の温度で始まり、第２のシクロプロパン化の温度まで上昇し、ここで、第１のシクロプロパン化の温度は、第２のシクロプロパン化の温度よりも低い。しかしながら、一部の実施形態では、反応の温度は、第１のシクロプロパン化の温度で始まり、第２のシクロプロパン化の温度まで下げられ、ここで、第１のシクロプロパン化の温度は、第２のシクロプロパン化の温度よりも高い。

本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、カルベン前駆体は、式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物に、式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物に対して約１．０〜約１０モル当量のカルベン前駆体の量で添加される。

本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、カルベン前駆体は、式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物に、式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物に対して、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、６、７、８、９または１０モル当量未満のカルベン前駆体の量で添加される。

本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、カルベン前駆体は、式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物に、式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物に対して、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、６、７、８、９または１０モル当量を超えるカルベン前駆体の量で添加される。

本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、カルベン前駆体は、式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物に、式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物に対して、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５、約６、約７、約８、約９または約１０モル当量のカルベン前駆体の量で添加される。
ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体から調製されるｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド

一つの実施形態では、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、本明細書に記載されるｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体から調製され得る。

一つの実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩＸのｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体のうちの１つまたは複数から、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物：

（式中、Ｂｘは核酸塩基であり；
Ｔ^５およびＴ^６の一方は、ヌクレオシド間連結基であり、Ｔ^５およびＴ^６の他方は、ＯＲ^９、ＯＲ^１０、５’末端基、３’末端基またはヌクレオシド間連結基であり（ここで、Ｒ^９は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｒ^１０は、リン部分である）であり；
ｑ^９、ｑ^１０、ｑ^１１、ｑ^１２およびｑ^１３は、それぞれ独立して、水素（Ｈ）、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_２〜６アルケニル、置換Ｃ_２〜６アルキニル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１１（ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ^１１は、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ−Ｃ_１〜３２アルキルおよびＮＨ−Ｃ_１〜３２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
ｚ^５およびｚ^６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_１〜６アルコキシ、置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニルおよび置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニルからなる群から選択される）
を調製する方法を含む。

一つの実施形態では、本明細書に記載されるｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物（式中、Ｂｘは、チミン、アデニン、グアニンおよびシトシンからなる群から選択される）を含む。一つの実施形態では、本明細書に記載されるｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物（式中、Ｂｘは、修飾塩基である）を含む。一つの実施形態では、本明細書に記載されるｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドは、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物（式中、Ｂｘは、５−メチルシトシン、５−ブロモウラシル、イノシンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される修飾塩基である）を含む。

一つの実施形態では、本発明は、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶのｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドのうちの１つもしくは複数、またはその薬学的に許容される塩を含む、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド含有オリゴマー化合物を含む。

本発明の好ましい実施形態は、本明細書において示され、記載されているが、このような実施形態は、例としてのみ提供され、本発明の範囲を他の方法で制限することを意図するものではない。本発明の記載の実施形態に対するさまざまな代替を、本発明の実施において用いることができる。

本明細書に包含される実施形態は、ここで、以下の実施例を参照して説明される。これらの例は、例示のみを目的として提供されており、本明細書に包含される開示は、これらの実施例に限定されると決して解釈されるべきではなく、むしろ本明細書に提供される教示の結果として明らかになる任意かつすべての変形形態を包含すると解釈されるべきである。
実施例１ − ビシクロ糖前駆体の調製

中間体１０を、Ｄ−マンノースから出発して、図１に示される合成経路により調製することができる。
実施例２ − ビシクロ糖前駆体の調製

中間体１０を、Ｄ−リボースから出発して、図２に示される代替の合成経路により調製することができる。
実施例３ − ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエノールエーテル中間体の調製

シリルエノールエーテル１７を、中間体１０から、図３および４に示される合成経路により調製することができる。
実施例４ − 添加物の非存在下でＣＨ_２Ｉ_２およびＥｔ_２Ｚｎから調製されたカルベノイドを用いる化合物１７のシクロプロパン化

以下のスキームにより、化合物１７を、実施例４〜７において説明されるシクロプロパン化条件を使用して、ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体１８に変換した。

１．０７ｇの精製α−アノマー（３．７３６ｍｍｏｌ）の１７を、３７ｍｌの乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、０℃（氷）に冷却した。その後、２２．３ｍｌ（２２．３ｍｍｏｌ、６当量）のヘキサン中の１．０ＭのＥｔ_２Ｚｎ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加し、Ａｒ下、０℃で３０分間撹拌した。次いで、３．０２ｍｌ（３７．２ｍｍｏｌ、１０当量）のＣＨ_２Ｉ_２を、同じ温度で１５分にわたって滴下添加し、０℃でさらに２時間撹拌した。その後、冷却浴を外し、混合物を周囲温度でさらに２１時間撹拌した。ＴＬＣは、相当量の未反応のα−１７を示した。これを、ＥｔＯＡｃの添加によって希釈し、５０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水でクエンチした。抽出の後処理により、１．７９ｇの粗製物を得、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、０．４３ｇ（３９％）の化合物１８、ならびに０．４９ｇの化合物１７および１８の混合物（およそ２０：８０）を得た。
実施例５ − ＣＨ_２Ｉ_２および活性化されたＺｎから調製されたカルベンを用いる化合物１７のシクロプロパン化

ＡｇＯＡｃ（６０ｍｇ）を濃ＡｃＯＨ（６０ｍｌ）に７０℃で溶解させ、Ｚｎ（１０ｇ；およそ０．５ｍｍの粒径、０．１ＭのＨＣｌで直ちに腐食させ、Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＨで洗浄し、室温／０．０１Ｔｏｒｒで１５分間乾燥した）を一度に添加した。混合物を、１分間撹拌し、デカントし、ＡｃＯＨ（４０ｍｌ）および乾燥Ｅｔ_２Ｏ（３×４０ｍｌ）で洗浄した。今の暗灰色のＡｇ−Ｚｎカップルを、無水Ｅｔ_２Ｏ中のＡｇウール上で保管した。Ｅｔ_２Ｏ（１１ｍｌ）中のＡｇ−Ｚｎカップル（６．３ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）に、ＣＨ_２Ｉ_２（８．４１ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、混合物を、Ａｒ下、室温で１時間撹拌した。乾燥Ｅｔ_２Ｏ（１１ｍｌ）中の１７（１．５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、両方のアノマーの混合物）の溶液を、カルベン溶液に滴下添加した。１０分以内に、混合物を、Ａｒ下で３時間還流した。次いで、灰色の懸濁液を０℃に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈した後、ピリジン（６．６ｍｌ）を０℃で滴下添加した。白色の沈殿物をセライトで濾別し、濾液を、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍｌ）で洗浄し、水相をＥｔ_２Ｏ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサン１：１）によって精製し、無色油状物として、９０８ｍｇ（５８％）の化合物１８を２：１の比（α／β；^１Ｈ−ＮＭＲ）で得た。
実施例４ − ＣＨ_２Ｉ_２およびＥｔ_２Ｚｎおよび（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＨから調製された安定なカルベノイドを用いる化合物１７のシクロプロパン化
（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＣＨ_２Ｉ溶液の調製

−１０℃（ドライアイス／アセトン）の８ｍｌのトルエンに、トルエン中１．０Ｍのジエチル亜鉛（Ａｃｒｏｓ）の２．４ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。その後、５ｍｌのトルエンで希釈された０．５ｍｌ（０．５３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の９７％の（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくりと滴下添加した。混合物を、Ａｒ下、−１０℃で２０分間撹拌した。次いで、０．２０ｍｌ（０．６５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｉ_２（ＡｌｆａＡｅｓａｒ）を滴下添加し、Ａｒ下、−１０℃で３０分間撹拌した。澄明溶液を冷凍庫で保管した。

粗製の未精製化合物１７を反応溶媒に溶解させ、上記手順により調製されたカルベノイド（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＣＨ_２Ｉの溶液と室温で混合した。混合物を、表１において与えられる時間にわたって撹拌し、続いて、抽出による水性後処理を実施した。示される場合、収率はＦＣの後である。

表１において与えられた例は、非現実的に長い反応時間および過剰のカルベノイドが反応の終了のために必要であることを実証する。

実施例５ − さまざまな溶媒中でＣＨ_２Ｉ_２およびＥｔ_２Ｚｎおよび（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＨから調製された安定なカルベノイドを用いる化合物１７のシクロプロパン化
（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＣＨ_２Ｉ溶液の調製

カルベノイドを上記手順により調製し、トルエンを、示されたＣＨ_２Ｃｌ_２に置き換えた。トルエン中１．０Ｍのジエチル亜鉛（Ａｃｒｏｓ）をすべての実験で使用した。

粗製の未精製化合物１７を反応溶媒に溶解させ、上記手順により調製されたカルベノイド（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＣＨ_２Ｉの溶液と室温で混合した。混合物を、０〜１０℃で、表２において与えられる時間にわたって撹拌し、続いて、抽出による水性後処理を実施した。１７／１８の比を、粗製物の１ＨＮＭＲから評価した。

表２において与えられた例は、１７の変換であるシクロプロパン化のための溶媒の範囲が、溶媒にかかわらず不十分であったことを実証する。

実施例６ − さまざまな溶媒中でＣＨ_２Ｉ_２およびＥｔ_２Ｚｎおよび（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＨから調製された安定なカルベノイドを用いる化合物１７のシクロプロパン化
（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＣＨ_２Ｉ溶液の調製

ジエチル亜鉛（トルエン中１．５Ｍ、１４．０ｍｌ、２０．９５ｍｍｏｌ）（Ａｃｒｏｓ）を、２２．８ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の４．３ｍｌの（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＨ（４．５４ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ、９７％、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、−２０℃（ドライアイス／アセトン）で３０分の間、滴下添加した。混合物を、Ａｒ下、−２０℃で３０分間撹拌した。次いで、１．６９ｍｌ（５．６１ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｉ_２（ＡｌｆａＡｅｓａｒ）を滴下添加し、Ａｒ下、−２０℃で３０分間撹拌した。澄明溶液を冷凍庫で保管した。

粗製の未精製化合物１７（０．２７２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を反応溶媒に溶解させ、表３に示すルイス酸を０℃（氷浴）で添加した。混合物を、同じ温度で１５分間撹拌した。次いで、上記手順により調製されたカルベノイド（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＣＨ_２Ｉの溶液を同じ温度で添加した。混合物を、０〜１０℃で、表３において与えられる時間にわたって撹拌し、続いて、抽出による水性後処理を実施した。１７／１８の比を、粗製物の１ＨＮＭＲから評価した。

表３に示された例は、ルイス酸存在下での化合物１７のシクロプロパン化の促進を示す。

（実施例７）
ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体の調製

（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＣＨ_２Ｉ溶液の調製

−２０℃（ドライアイス／アセトン）の２２．８ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に、トルエン中１．５Ｍのジエチル亜鉛（Ａｃｒｏｓ）の１４．０ｍｌ（２０．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。その後、４．２８ｍｌ（４．５４ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）の９７％の（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくりと滴下添加した。混合物を、Ａｒ下、−２０℃で３０分間撹拌した。次いで、１．６９ｍｌ（５．６２ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｉ_２（ＲｅａｇｅｎｔＰｌｕｓ、９９％、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加し、Ａｒ下、−１５℃で３０分間撹拌した。澄明溶液を冷凍庫で保管した。
実験５ − ２．１モル当量のカルベンおよび０．５当量のルイス酸を用いる化合物１７のシクロプロパン化

１８１ｍｇの精製α−アノマーおよび１７４ｍｇのβ−アノマー（３５５ｍｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）の１７を、０．７ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、−１０℃（ドライアイス）に冷却した。その後、トルエン中１．５ＭのＥｔ_２Ｚｎ（Ａｃｒｏｓ）の８２６μｌ（１．２３９ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加し、Ａｒ下、−１０℃で１０分間撹拌した。次いで、５．３１２ｍｌ（２．６０２ｍｍｏｌ、２．１当量）の（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＣＨ_２Ｉ溶液を滴下添加し、−１０℃でさらに１０分間撹拌した。その後、トルエン中２５重量％の塩化ジエチルアルミニウム溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）の３３６μｌ（２９８．５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ、５０モル％）をゆっくりと滴下添加した。混合物を−１０℃で２時間撹拌し、次いで、浴中でゆっくりと室温に温めた。混合物を合計で２１時間撹拌した。
実験６ − ３モル当量のカルベンおよび０．５当量のルイス酸を用いる化合物１７のシクロプロパン化

精製α−アノマー（１０６ｍｇ）およびβ−アノマー（１０５ｍｇ）（２１１ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の１７を、０．５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、−１０℃に冷却した。その後、トルエン中１．５ＭのＥｔ_２Ｚｎの４９１μｌ（０．７３７ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加し、−１０℃で１０分間撹拌した。次いで、４．５１ｍｌ（２．２１１ｍｍｏｌ、３当量）の（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＣＨ_２Ｉ溶液を滴下添加し、−１０℃でさらに１０分間撹拌した。その後、トルエン中２５重量％の塩化ジエチルアルミニウム溶液の２０１μｌ（０．３６９ｍｍｏｌ、５０モル％）をゆっくりと滴下添加した。混合物を、Ａｒ下、−１０℃で２時間、次いで室温で２２時間、撹拌した。混合物を、４ｍｌの飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＭＴＢＥ中に入れ、３０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。水相を２×２０ｍｌのＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、短時間、高真空で乾燥した。得られた黄色がかった油状物を、３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて、２０ｇのシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２２５ｍｇ（約０．７４９ｍｍｏｌ、１０２％）の１：１のジアステレオマー混合物の化合物１８が得られ、^３１Ｐ−ＮＭＲによれば、黄色がかった油状物の形態中に「ジブチルホスフェート」が混入していた。

^１Ｈ−ｑ−ＮＭＲ（２４．４ｍｇの生成物、２４．９ｍｇのジメチルテレフタレート、２ｍｌのＣＤ_３ＣＨ）：白色の沈殿物を有する不透明な溶液→１５０μｌのピリジンの添加後、白色の沈殿物を有する澄明な溶液を形成する。
実験７ − ２．２モル当量のカルベンおよび０．５当量のルイス酸を用いる化合物１７のシクロプロパン化

精製α−アノマー（１１７ｍｇ）およびβ−アノマー（１００ｍｇ）（２１７ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）の１７を、０．５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、−１０℃に冷却した。その後、トルエン中１．５ＭのＥｔ_２Ｚｎの５０５μｌ（０．７５８ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加し、−１０℃で１０分間撹拌した。次いで、３．４０ｍｌ（１．６６８ｍｍｏｌ、２．２当量）の（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＣＨ_２Ｉ溶液を滴下添加し、−１０℃でさらに１０分間撹拌した。その後、トルエン中２５重量％の塩化ジエチルアルミニウム溶液の４１２μｌ（０．７５８ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくりと滴下添加した。混合物を、Ａｒ下、−１０℃で２時間、次いで室温で１９時間、撹拌した。
実験９ − ３モル当量のカルベンおよび０．５当量のルイス酸を用いる化合物１７のシクロプロパン化

２１１ｍｇ（０．７３７ｍｍｏｌ）の精製α−アノマーの１７を、０．５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、−１０℃に冷却した。その後、トルエン中１．５ＭのＥｔ_２Ｚｎの４９１μｌ（０．７３７ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加し、−１０℃で１０分間撹拌した。次いで、６．０１ｍｌ（２．２１１ｍｍｏｌ、３当量）の（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＣＨ_２Ｉ溶液を滴下添加し、−１０℃でさらに１０分間撹拌した。その後、トルエン中２５重量％の塩化ジエチルアルミニウム溶液の２０１μｌ（０．３６９ｍｍｏｌ、５０モル％）をゆっくりと滴下添加した。混合物を、Ａｒ下、−１０℃で２時間、次いで室温で２３時間、撹拌した（→黄色がかった溶液）。２０２ｍｇ（約０．６７２ｍｍｏｌ、９１％）の化合物１８のαアノマーが得られ、^３１Ｐ−ＮＭＲによれば、黄色がかった油状物の形態中に「ジブチルホスフェート」が混入していた。

^１Ｈ−ｑ−ＮＭＲ（３７．３８ｍｇの生成物、３７．２４ｍｇのジメチルテレフタレート、１ｍｌのＣＤＣｌ_３）

Ｚｎ塩の調製：１５８ｍｇの混入した化合物１８、２ｍｌのＣＨ_３ＣＮおよび２００μｌ（２．４７ｍｍｏｌ）のピリジンを合わせた。混合物を、室温で１時間、そして０℃で１時間、撹拌した。沈殿物を、セライトを用いて濾別し、冷ＣＨ_３ＣＮで洗浄し、濾液を濃縮し（ピリジンとトルエンを共蒸発）、高真空下、終夜乾燥した。１４６ｍｇの化合物１８が得られた。
実施例８ − ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体の調製

トルエン中１．５ＭのＥｔ_２Ｚｎ溶液（５１．４９ｍｌ、７７．２４ｍｍｏｌ、５当量；Ａｃｒｏｓ）を、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１９．１７ｍｌ）に−２０℃で７分間にわたって滴下添加した。その後、９７％のジブチルホスフェート（１２．６３ｍｌ、６１．７９ｍｍｏｌ、４当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）を１２分の時間にわたって滴下添加した（発熱反応、温度が−２０℃から−１０℃に上昇する）。３０分間撹拌した後、ジヨードメタン（４．９８ｍｌ、６１．７９ｍｍｏｌ、４当量；Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）を３分間にわたって滴下添加し、混合物を−２０℃でさらに３０分間撹拌した。次に、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．５１ｍｌ）中の粗製物１７（５．０ｇ、純度８８．５％、１５．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下添加した（発熱反応、温度が−２０℃から−１０℃に上昇する）。−２０℃で１５分間撹拌した後、Ｅｔ_２ＡｌＣｌ（トルエン中の２５重量％溶液、４．２０ｍｌ、７．７２ｍｍｏｌ、０．５当量；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を−１０℃で２時間撹拌した。その後、冷却浴を外し、混合物を自然に室温まで昇温させ、その温度で２２時間撹拌した。その後、これを、ヘキサン（４００ｍｌ）で希釈し、０．２ＭのＨＣｌ水（２×４００ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相をヘキサン（３００ｍｌ）で再抽出した。その後、合わせた有機相を０．２ＭのＮａＯＨ水（２×４００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、５．０９ｇのＴＣ−００３（２４：７６の比の２つのアノマーの混合物；^１Ｈ−ｑ−ＮＭＲによる純度７３．５％、収率８１％）を暗黄色の粘性液体として得た。

Claims

ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体を調製する方法であって、前記方法は、
ａ．カルベン調製温度でカルベン前駆体を調製するステップ；
ｂ．シクロプロパン化温度で前記カルベン前駆体に式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物：

を添加するステップ；および
ｃ．式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの前記ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体を提供するステップ
を含み、式中、Ｙは、アルコキシであり；
Ｔ^３およびＴ^４は、それぞれＯＲ^５であり、ここで、各Ｒ^５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、
ｑ^６、ｑ^７およびｑ^８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_２〜６アルケニル、置換Ｃ_２〜６アルキニル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６（ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ^６は、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ−Ｃ_１〜３２アルキルおよびＮＨ−Ｃ_１〜３２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
ｚ^３およびｚ^４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_１〜６アルコキシ、置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニルおよび置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニルハロゲンからなる群から選択される、
方法。
ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体を調製する方法であって、前記方法は、
ａ．カルベン調製温度でカルベン前駆体を調製するステップ；
ｂ．式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの化合物：

の溶液を調製するステップ；
ｃ．シクロプロパン化温度で前記カルベン前駆体に式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの前記化合物の前記溶液を添加するステップ；および
ｄ．式Ｉ〜ＩＸのうちの１つの前記ｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体を提供するステップ
を含み、式中、Ｙは、アルコキシであり；
Ｔ^３およびＴ^４は、それぞれＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、
ｑ^６、ｑ^７およびｑ^８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_２〜６アルケニル、置換Ｃ_２〜６アルキニル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６（ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ^６は、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ−Ｃ_１〜３２アルキルおよびＮＨ−Ｃ_１〜３２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
ｚ^３およびｚ^４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニル、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニル、置換Ｃ_１〜６アルキル、置換Ｃ_１〜６アルコキシ、置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルケニルおよび置換Ｏ−Ｃ_２〜６アルキニルハロゲンからなる群から選択される、
方法。
式Ｘ、式ＸＩまたは式ＸＩＩの前記化合物および前記カルベン前駆体の前記混合物にルイス酸触媒を添加するステップを含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
前記カルベン前駆体を調製するステップが、ルイス酸触媒およびＲ^７Ｉ_２を溶媒中で合わせる工程を含み、ここで、Ｒ^７は、ＣＨ_２、ＣＨ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＨ−Ｃ_２〜６アルケニル、ＣＨ−Ｃ_２〜６アルキニル、置換ＣＨ−Ｃ_１〜６アルキル、置換ＣＨ−Ｃ_２〜６アルケニル、置換ＣＨ−Ｃ_２〜６アルキニルおよびＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^８（ここで、ｎは、０〜６であり、Ｒ^８は、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ−Ｃ_１〜３２アルキルおよびＮＨ−Ｃ_１〜３２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
前記溶媒が、ヘキサン、トルエン、ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはこれらの組合せを含む、請求項４に記載の方法。
前記カルベン前駆体を調製するステップが、ルイス酸触媒およびＲ^７Ｉ_２の前記混合物にカルベン添加物を添加するステップを含み、ここで、前記カルベン添加物が、置換または無置換のアルキルアルコール、カルボン酸およびホスフェートからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
前記カルベン前駆体が、Ｑ_３ＣＣＯ_２ＺｎＲ^７Ｉ、Ｑ_３ＣＣＨ_２ＯＺｎＲ^７Ｉ、（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＲ^７Ｉ、（アルキル−Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＲ^７Ｉ、（アリール−Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＲ^７Ｉまたは２，４，６−Ｃｌ_３Ｃ_６Ｈ_２ＯＺｎＲ^７Ｉであり、ここで、各Ｑは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択され、Ｒ^７は、ＣＨ_２、ＣＨ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＨ−Ｃ_２〜６アルケニル、ＣＨ−Ｃ_２〜６アルキニル、置換ＣＨ−Ｃ_１〜６アルキル、置換ＣＨ−Ｃ_２〜６アルケニル、置換ＣＨ−Ｃ_２〜６アルキニルおよびＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^８（ここで、ｎは０〜６であり、Ｒ^８は、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｏ−Ｃ_１〜３２アルキルおよびＮＨ−Ｃ_１〜３２アルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
前記カルベン前駆体が、ＣＣｌ_３ＣＯ_２ＺｎＣＨ_２Ｉ、ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＺｎＣＨ_２Ｉ、（ｎ−ＢｕＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＯＺｎＣＨ_２Ｉまたは２，４，６−Ｃｌ_３Ｃ_６Ｈ_２ＯＺｎＣＨ_２Ｉである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法により調製されるｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド前駆体。
請求項９に記載のｔｃ−ＤＮＡ前駆体から調製されるｔｃ−ＤＮＡヌクレオシド。
請求項１０に記載のｔｃ−ＤＮＡヌクレオシドを含むｔｃ−ＤＮＡ含有オリゴヌクレオチド。