JP2021506984A - トリガーパルス薬物放出を有する胃内滞留型ｒａｆｔ形成システムを含む放出調節薬物粉末組成物 - Google Patents

Abstract

少なくとも２つのトリガーパルスを有する胃内滞留型ＲＡＦＴを形成する、経口投与可能な薬物粉末組成物が提供される。本組成物は、最低でも、（ａ）少なくとも１つの即時放出型パルス放出形態の薬物と、（ｂ）少なくとも１つの遅延型トリガー放出形態の薬物と、（ｃ）少なくとも１つの非毒性発泡剤と、（ｄ）ＲＡＦＴシステムと、を含有し、経口摂取後、本組成物は、その中に封入されている自己集合胃内滞留型ＲＡＦＴと、（ａ）および（ｂ）のうちの少なくとも１つの薬物と、非毒性発泡剤によりインサイツで生成されたガスと、を提供し、それにより、２重パルスシステムを有する浮遊性胃内滞留型ＲＡＦＴを提供し、少なくとも第２のパルスは、トリガーパルスであり、少なくとも約３時間、少なくとも１つの薬物を胃内に保持するが、但し、本組成物がガンマヒドロキシブチレートおよびその塩、水和物、互変異性体、もしくは溶媒和物、またはそれらの複合体を含まないものとする。【選択図】なし

Description

一部の薬物分子は、小腸の上部からの部位特異的吸収を呈する。これらの分子は、胃腸管の上部（胃、十二指腸、および空腸）において吸収がより迅速で多く、胃腸管の下部（回腸、結腸、および直腸）において吸収がより遅く少ない。そのような分子について、剤形が薬物放出の完了前および吸収前に遷移する可能性があるため、従来の長時間作用型液体剤形は、不完全な吸収が原因で低い生物学的利用能を示す可能性がある。ＷＯ２０１６０８７９５２Ａ１は、胃内滞留型の持続放出懸濁組成物に関し、この組成物は、報告によれば、少なくとも７日間の貯蔵時のインビトロ溶解放出プロファイルにおいて実質的な変化がないことを特徴とする。その中で考察される持続放出（ＥＲ）懸濁液は浸透性物質（ｏｓｍｏｇｅｎｔ）を含有する。懸濁基剤において生成された高張状態は、持続放出コーティングされたコアから懸濁基剤への活性成分の浸出に影響を及ぼす。報告によれば、この高張状態は、薬物がＥＲ構成成分から浸出するのを最小限に抑え、よって、組成物の貯蔵寿命の間中、活性成分の実質的に類似するインビトロ持続放出をもたらす。

浮遊性ｒａｆｔに基づく胃内滞留型薬物送達システムは、文献に記載されている。ポリマーおよび発泡剤を含有する、ある特定のｒａｆｔシステムは浮遊し、胃からのｒａｆｔシステムのクリアランスを遅延するように設計されている。先行技術において考察された異なるｒａｆｔ形成アプローチには、膨張に基づくｒａｆｔ形成、温度依存性ゲル化に基づくｒａｆｔ形成、ｐＨ依存性ゲル化剤に基づくｒａｆｔ形成、イオン架橋に基づくｒａｆｔ形成［Ｐａｗａｒ Ａｓｈｉｓｈ Ｙａｓｈｗａｎｔｒａｏ ｅｔ ａｌ，Ａ Ｒａｆｔ ｆｏｒｍｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ：Ａ Ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｇａｓｔｒｏ−ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｕｒｅ Ａｐｐ．Ｂｉｏｓｃｉ．３（４）：２０１５（１７８−１９２）．］が含まれる。しかしながら、Ｒａｆｔ形成は、薬物送達分野において適用されてきたが成果は限られており、胃腸管の上部において部位特異的吸収、ならびに胃腸管および肝臓における飽和性初回通過代謝、非常に短い排泄半減期（＜３時間）を呈する、長時間作用型液体形態で生物学的リズムに従う疾患を治療するために使用される、のうちの少なくとも１つを呈する薬物分子に適用される場合、特に成果が限られる。

当該技術分野において、胃腸管の上部において部位特異的吸収、ならびに胃腸管および肝臓における飽和性初回通過代謝、非常に短い排泄半減期（＜３時間）、長時間作用型粉末および／または懸濁用粉末の形態で生物学的リズムに従う疾患を治療するために使用される、のうちの少なくとも１つを呈する薬物分子を送達する技術を開発する必要がある。

本発明は、長期間胃腸管の上部において剤形を維持しながら、２つの薬物放出パルス：投与直後に第１のパルス、および第１のパルスの２〜６時間後に第２のパルスを生成することができる組成物を提供する。

一態様では、少なくとも２つのトリガーパルスを有する胃内滞留型ＲＡＦＴを形成する、経口投与可能な薬物粉末組成物が提供される。組成物は、（ａ）第１のパルスに少なくとも１つの薬物と、（ｂ）少なくとも１つの遅延型トリガー放出形態の薬物と、（ｃ）ＲＡＦＴシステムと、を含み、経口摂取後、本組成物は、その中に封入されている自己集合胃内滞留型ＲＡＦＴと、（ａ）および（ｂ）のうちの少なくとも１つの薬物と、非毒性発泡剤によりインサイツで生成されたガスと、を提供し、それにより、２重パルスシステムを有する浮遊性胃内滞留型ＲＡＦＴを提供し、少なくとも第２のパルスは、トリガーパル
スであり、少なくとも約３時間、少なくとも１つの薬物を胃内に保持するが、但し、本組成物が、ガンマヒドロキシブチレートおよびその塩、水和物、互変異性体、もしくは溶媒和物、またはそれらの複合体を含まないものとする。

ある特定の実施形態では、本組成物は、第１のパルスに少なくとも１つの薬物、およびＳ字状ｐＨ遅延型トリガーシステムに少なくとも１つの薬物を含む。そのようなトリガーシステムは、（ａ）少なくとも１つの薬物および／または薬物−イオン交換樹脂複合体；逆腸溶性コートでコーティングされた有機酸；任意選択的な発泡剤；任意選択的な増量剤と、（ｂ）（ａ）の粒子上に少なくとも１つのｐＨ非依存性、水不溶性、透水性の拡散バリアコーティングポリマー、例えば、メタクリル酸アンモニオコポリマー、タイプＡ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ）およびメタクリル酸アンモニオコポリマー、タイプＢ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ））と、を含み、該コートは、（ａ）の有機酸の存在下で溶解し、それにより、摂取後に、酸の存在下で、（ａ）の薬物のためのＳ字状ｐＨ遅延型トリガーを含むＲＡＦＴが形成される。

ある特定の実施形態では、本組成物は、第１のパルスに少なくとも１つの薬物、および侵食遅延型トリガーシステムに少なくとも１つの薬物を含む。そのようなトリガーシステムは、少なくとも１つの侵食バリア形成ポリマー；任意選択的な発泡剤；少なくとも１つの薬物および／または薬物−イオン交換樹脂複合体；ならびに任意選択的な増量剤を含み、それにより、胃酸の存在下で、薬物のための侵食遅延型トリガーシステムを含むＲＡＦＴが形成される。

ある特定の実施形態では、本組成物は、第１のパルスに少なくとも１つの薬物、およびｐＨ膨張遅延型トリガーシステムに少なくとも１つの薬物を含む。そのようなトリガーシステムは、（ｉ）少なくとも１つのｐＨ調整剤、少なくとも１つの腸溶性ポリマーでコーティングされた少なくとも１つの膨張剤を含む顆粒、（ｉｉ）任意選択的に逆腸溶性ポリマーコート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ）でさらにコーティングされたステップ（ｉ）の顆粒を含み、それにより、胃酸の存在下で、（ｉ）の薬物のためのｐＨ膨張遅延型トリガーシステムを含むＲＡＦＴが形成される。

ある特定の実施形態では、本組成物は、第１のパルスに少なくとも１つの薬物、および膨張遅延型トリガーシステムに少なくとも１つの薬物。このトリガーシステムは、（ｉ）少なくとも１つの薬物および／または薬物−イオン交換樹脂複合体、少なくとも１つのゲル化剤、少なくとも１つの膨張増強剤、胃酸の存在下で発泡する任意選択的な発泡剤、任意選択的に増量剤を含む、顆粒と、（ｉｉ）（ｉ）の顆粒上の少なくとも１つの透水性拡散バリアコーティングと、を含み、それにより、胃酸の存在下で、（ｉ）の薬物のための膨張遅延型トリガーシステムを含むＲＡＦＴが形成される。

ある特定の実施形態では、患者を治療するための、第１のパルスに少なくとも１つの薬物およびトリガーパルス放出物に少なくとも１つの薬物を有する、胃内滞留型ＲＡＦＴ形成組成物の使用が提供される。ある特定の実施形態では、本組成物は、アレルギー性鼻炎、関節リウマチおよび関連障害、喘息、がん、心血管疾患、炎症性障害、ならびに潰瘍のうちの１つ以上を治療するために有用な１つ以上の薬物（複数可）を含有する。

本発明のこれらおよび他の利点は、以下の発明を実施するための形態から明らかとなるであろう。

ヒト胃腸系の略図を提供する。図１Ａは、胃、十二指腸、および空腸を含む消化器系の全体像を提供する。図１Ｂは、胃の拡大略図を提供し、食道から胃への入口および幽門弁を通って十二指腸に入る胃の出口を図示する。胃内で、「浮遊している」、および幽門弁を通して除去するために薬物放出後に「沈む」ときを含む、胃液上に浮遊しているＲＡＦＴが投与後の異なる時間で図示される。 懸濁液中の図示的な持続放出グリコピロレートパルス放出粉末（ＰＯＳ）の溶解プロファイルを提供する。累積放出パーセント（％）は、６時間の試験期間にわたる時間に対してグラフ化される。 懸濁液中の図示的な持続放出プロメタジンパルス放出粉末（ＰＯＳ）の溶解プロファイルを提供する。累積放出パーセント（％）は、６時間の試験期間にわたる時間に対してグラフ化される。 懸濁液中の図示的な持続放出プロプラノロールパルス放出粉末（ＰＯＳ）の溶解プロファイルを提供する。累積放出パーセント（％）は、８時間の試験期間にわたる時間に対してグラフ化される。 懸濁液中の図示的な持続放出バルサルタンパルス放出粉末（ＰＯＳ）の溶解プロファイルを提供する。累積放出パーセント（％）は、８時間の試験期間にわたる時間に対してグラフ化される。 懸濁液中の図示的な持続放出トラマドールパルス放出粉末（ＰＯＳ）の溶解プロファイルを提供する。累積放出パーセント（％）は、８時間の試験期間にわたる時間に対してグラフ化される。

本明細書に提供される胃内滞留型（ＧＲ）パルス放出（ＰＲ）組成物は、投与後に、少なくとも１つの選択された生物学的活性部分の少なくとも２つのパルス放出を提供する。本組成物は、投与時に水で再構成されて、懸濁液またはペーストまたはプディングを形成し得、これはカプセルに充填されてもよい。

本明細書で使用される場合、「生物学的活性部分」または「生物学的に有用な部分」という用語は、「医薬品有効成分」または「ＡＰＩ）、栄養補助食品、ビタミン、または他の所望の部分を含み得る。本明細書で使用される場合、ＡＰＩは、製剤の製造に使用されることが意図され、薬物の生産に使用される場合、製剤の活性成分となる、あらゆる物質または物質の混合物である。よって、ＡＰＩは、例えば、１つ以上の小分子薬物、がん治療薬、または生物製剤（例えば、ホルモン、酵素、ペプチド、ポリペプチド、抗体、抗体断片、単一ドメイン抗体など））であり得る。小分子薬物は一般に、分子量が約９００ダルトン未満であり、遊離塩基もしくは酸薬物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であり得る。ある特定の実施形態では、生物学的に有用な部分は、粒子または顆粒中にある。ある特定の実施形態では、そのような粒子または顆粒は、１つ以上の薬物−イオン交換樹脂複合体を含有し得る。ある特定の実施形態では、そのような粒子または顆粒は賦形剤を含有する。ある特定の実施形態では、そのような生物学的活性部分（および／または複合体、それを含有する粒子もしくは顆粒）は、コーティングされていないか、または放出調節コーティングでコーティングされ得る。特に指定のない限り、「薬物」という用語が本明細書で使用される場合、別の生物学的活性部分を代わりに用いることができる。特に指定のない限り、２つ以上の薬物を使用することができることをさらに理解されたい。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物は、ガンマヒドロキシブチレート、その塩、水和物、互変異性体、もしくは溶媒和物、またはそれらの複合体を含まない。ある特定の実施形態では、生物学的活性部分は、最終剤形の総重量に基づいて約０．１重量％〜９０重量％、より好ましくは約１重量％〜７５重量％、または約１５重量％〜６０重量％である。ある特定の実施形態では、本組成物は、０．１ｍｇ〜１５ｇの活性薬物（複数可）を含み得る。

「薬物−イオン交換樹脂複合体」は、少なくとも１つの薬物をイオン交換樹脂上に担持することにより生じる産物を指す。そのような複合体を調製するための方法は、例えば、
ＷＯ２００７／１０９１０４およびＵＳ２００７／０２１５５１１Ａ１（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。ある特定の実施形態では、これは、活性薬物（複数可）およびイオン交換樹脂が水性媒体において一緒に混合されて、薬物の塩とイオン交換樹脂の「イオン」との間の「交換」および複合体の形成を容易にするときに生じる複合体化を説明する。特に指定のない限り、薬物−イオン交換樹脂複合体は、コーティングされなくてもコーティングされてもよい。ある特定の実施形態では、薬物−イオン交換樹脂複合体は、同じイオン交換樹脂に複合された２つ以上の異なる薬物を有し得る。ある特定の実施形態では、薬物−イオン交換樹脂複合体は、ガンマヒドロキシブチレート、その塩、水和物、互変異性体、もしくは溶媒和物、またはそれらの複合体を含有しない。

ある特定の実施形態では、本明細書に提供されるＧＲ ＰＲ組成物は、組成物の投与後約３時間以内に薬物放出の第１のパルス、そして第１のパルスの約２時間〜約６時間後に薬物の少なくとも第２のパルスを生成する。

本明細書で使用される場合、「胃内滞留型」または「ＧＲ」という用語は、投与後（例えば、経口摂取により）、投与された組成物の少なくとも一部分が胃からの正常な排出時間よりも長い期間の間、すなわち、少なくとも約２時間〜最大約２４時間、少なくとも約３時間〜最大約２４時間、約４時間〜約１６時間、約５時間〜約１２時間、または約６時間〜約８時間、胃に留まることを意味する。胃内滞留の期間を評価するための好適なアッセイの例は、酵素を含まない疑似胃酸（ＳＧＦ）中での浮遊の開始および期間、ならびにＳＧＦ中での完全性／復元性のためのアッセイを含む、本明細書の例において記載される。加えて、胃（および上部ＧＩＴ）での剤形の保持を実際に視覚化するために、剤形がそこに留まる時間を評価するとともに、ガンマシンチグラフィー研究をヒトにおいて行うことができる。例えば、ＳＳ Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ，Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ ｔｒａｃｔ ａｎｄ ｐａｎｃｒｅａｓ Ｔｒａｎｓｉｔ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ Ｇｕｔ，１９８６，２７，８８６−８９２を参照されたい。

本明細書で使用される場合、「パルス」は、完全かつ迅速な薬物放出が時間差に従う様式で、所定量の薬物が放出される薬物放出システムを指す。

本明細書で使用される場合、「懸濁用粉末」または「ＰＯＳ」は、患者が経口摂取する前に懸濁基剤に懸濁されるように設計される、粉末として製剤化される組成物を指す。

ある特定の実施形態では、胃内滞留型パルス放出（ＧＲＰＲ）ＰＯＳは特に、（ｉ）胃腸管の上部において部位特異的吸収、ならびに胃腸管および肝臓における飽和性初回通過代謝を呈する、（ｉｉ）胃腸管の上部において部位特異的吸収、および非常に短い排泄半減期（＜３時間）を呈する、かつ／または（ｉｉｉ）小腸の上部において部位特異的吸収を呈し、生物学的リズムに従う疾患を治療するために使用される、生物学的活性部分と使用するのに非常に好適である。しかしながら、本発明において有用な他の好適な生物学的活性部分は、本明細書に記載されており、かつ／または以下の説明に基づき当業者には明らかであろう。

前の段落および本明細書全体を通して使用される、吸収に関する「胃腸管の上部」には、胃、十二指腸、および空腸が含まれる。

一般に、胃のｐＨ状態（ｐＨ４未満）において溶解性または安定性の問題があるＡＰＩは、本明細書に記載の組成物に好適でない。しかしながら、ある特定の複合されていない薬物が、これらの溶解性もしくは安定性の問題に対処する本明細書に記載される薬物−イオン交換樹複合体に、または顆粒、粒子、もしくは他の形態に設計されてもよい。

本明細書に記載のトリガー放出機構は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａ Ｆｌｏａｔｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ」と題した米国仮特許出願（本明細書と同日に出願され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に詳細に記載の様々なｒａｆｔ形成システムおよび／または新規浮遊ＩＰＮ形成システムと組み合わせて使用されてもよい。そのようなｒａｆｔシステムは、以下により詳細に記載される。

ＧＲ ＰＯＳからの部分のパルス放出（ＰＲ）
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物は、第１のパルスおよびトリガーパルスである少なくとも第２のパルス、の少なくとも２つのパルスを有するように設計される。任意選択的に、本組成物は、追加のパルス放出を提供し得る。好適に、第１のパルスの活性部分（例えば、１つ以上の薬物）の量：第２のパルスの活性部分（例えば、１つ以上の薬物）の量の比率は、その遊離形態の活性部分の重量に基づいて（すなわち、任意の塩または複合体構成成分の重量を含まない）、２：９８〜８５：１５であり得る。ある特定の実施形態では、比率は、約１：１０〜約１０：１、または約１：１、約１：２０、約２：１、約１：４、約４：１であり得る。それらの間の値が容易に選択され得る。

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物は、３つ以上のパルスを有し得る。そのような実施形態では、典型的には、第１のパルスは即時であり、少なくとも他の１つのパルスは、本明細書に記載されるトリガー放出パルスである。ある特定の実施形態では、本組成物は、同じ薬物の少なくとも２つのパルスを提供する。他の実施形態では、本組成物は、少なくとも第１のパルスまたは少なくとも第２のパルスに含まれ得る、２つ以上の薬物を提供する。そのような場合において、少なくとも第２のパルスの時間調整は、同じ薬物の第１のパルスの時間調整に対して決定される。

本組成物にあるように、第１のパルスは、本質的に投与後即時であり得る。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物は、遊離薬物（複数可）、薬物−イオン交換樹脂複合体、および／またはそれらの混合物として製剤化される総用量の約１０〜約８０％に対応する第１のパルスを有する薬物を提供する。本明細書に記載されるように、本組成物は、投与後約３時間以内、または投与後約２時間以内、または投与後約１時間以内（例えば、約１０分〜６０分）に第１のパルスを提供するように設計される。

本明細書に提供される組成物は、トリガー機構を使用する、少なくとも第２のパルスを提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物はトリガー原理として製剤化される総用量の約２０〜約９０％に対応する少なくとも第２のパルスを有する薬物を提供する。異なるトリガー機構は、第１のパルスの約２時間〜約６時間後にＡＰＩの第２のパルスを放出するために使用される。第２のパルスは、遊離薬物（複数可）、薬物−イオン交換樹脂複合体、および／またはそれらの混合物を使用することにより含む達成され得る。

好適なトリガー機構は、（ａ）トリガーとしてのｐＨ：Ｓ字状放出システム、（ｂ）トリガーとしての侵食、（ｃ）第２のパルスを生成するためのトリガーとしてのｐＨ＋膨張、（ｄ）トリガーとしての膨張、これらのシステムの組み合わせ、および／または本明細書で同定されるような他のトリガーシステムとのこれらのシステムのうちの１つ以上の組み合わせを含む。そのようなシステムは、以下により詳細に記載される。

「第１のパルス」に関して、生物学的活性部分は、約３時間未満の放出、ある特定の実施形態では、約２時間未満、または約１時間未満の放出に好適な任意の形態で提供され得
ることに留意されたい。ある特定の実施形態では、部分（例えば、薬物）は、遊離塩基もしくは酸ＡＰＩ、またはその薬学的に許容される塩として送達される。ある特定の実施形態では、部分は、放出調節コーティングなしの薬物−イオン交換複合体中にある。ある特定の実施形態では、第１のパルスのための部分は、放出調節コーティングなしの粒子、顆粒中にあるか、または球体上に重ねられる。

加えて、本明細書に提供される組成物は、少なくとも第２のパルス形態の少なくとも１つの生物学的活性部分を含有する。以下の段落は、組成物における少なくとも第２のパルス形態に好適なトリガーパルス放出を記載する。

本明細書に提供される、「発泡剤」は、胃液と接触したときに非毒性ガスを生成する薬剤を指す。好適な発泡剤としては、限定されないが、アルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えば、炭酸カリウムもしくは炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、グリシン炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｇｌｙｃｉｎｅ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸マグネシウム、および炭酸アルミニウム、ならびに亜硫酸塩、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および二亜硫酸ナトリウムが挙げられる。これらの塩は、単独で、または発泡結合体として酸源と組み合わせて使用され得る。本明細書に提供される最終組成物は発泡剤を含む。発泡剤は、トリガーパルスシステム、ｒａｆｔ形成組成物のうちの１つ以上に存在するか、または組成物中の他の構成成分のうちの１つ以上と混合され得る。一般に、ガスがＧＲ ｒａｆｔに封入されると、ｒａｆｔの完全性が保持される限り浮遊し続ける。よって、３時間（ｈｒ）の浮遊に有効であるガスの同濃度は、より長い時間期間、例えば、１２時間の浮遊にも好適である。ある特定の実施形態では、発泡剤は、ＧＲ ｒａｆｔの総重量の約１％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの濃度範囲で存在する。好適に、発泡剤は、迅速な開始（約１５分未満）、および少なくとも約３時間または約３時間超の浮遊をもたらす。浮遊は、本明細書に記載のものなどの好適なアッセイ、例えば、５００ｍｌの酵素を含まない疑似胃酸において、および／または当該技術分野で既知の他のアッセイを使用してインビトロで評価され得る。

好適に、ＧＲ ｒａｆｔは、直接投与された場合に部分が有するであろう時間期間よりも長い胃での保持期間を有する生物学的に有用な部分（例えば、薬物）を提供する。ある特定の実施形態では、これにより、胃、十二指腸、および／または空腸を含む「胃腸管」における生物学的利用能、吸収、および／または活性が増加する。

トリガーとしての膨張
ある特定の実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの生物学的活性部分、ならびに（ｉ）ヒドロゲル形成ポリマーから選択される少なくとも１つのゲル化剤、（ｉｉ）以下の超崩壊剤の非限定的なリストから選択される少なくとも１つの膨張増強剤、（ｉｉｉ）少なくとも１つの透水性拡散バリアコーティング、（ｉｖ）任意選択的に、発泡剤、および（ｖ）任意選択的に、増量剤、例えば、微結晶セルロース（ＭＣＣ）（例えば、特に、ケイ化ＭＣＣ、マンニトールを含む）を含有する。

少なくとも１つの生物学的活性部分（例えば、ＡＰＩもしくは薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの混合物）、ゲル化剤、および膨張増強剤を含む顆粒は、拡散バリアでコーティングされる。いかなる理論にも拘束されないが、水性媒体と接触すると、膨張増強剤が迅速な水の取り込みをもたらすと考えられる。ゲル化剤によりヒドロゲルの形成および膨張が開始され、コートを押し始める。コア賦形剤とコート厚さの相対的割合は、コートが膨張により２時間後かつ６時間前に完全に除去されるように最適化される。第２のパルスの開始は、膨張増強剤とゲル化剤の相対的割合を調節することにより、およびコート厚さを調節することにより調整される。高い割合の膨張増強剤および低いゲル化剤部
分により、コートが除去されたときの迅速な薬物放出が確実となる。

１つ以上のゲル化剤は、水性媒体においてヒドロゲルを形成する親水性ポリマーの非限定的なリストから選択される：カルバメート、グアーガム、キサンタンガム、アラビアガム、トラガカント、セルロースポリマーおよびそれらの誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらの任意の混合物など）、多糖およびそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、無水マレイン酸コポリマー、デンプンベースのポリマー、架橋ポリアクリル酸、ならびにそれらの組み合わせ。

１つ以上の少なくとも１つの膨張増強剤、例えば、超崩壊剤は、超崩壊剤の非限定的なリストから選択される：クロスポビドン、ＳＳＧ、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム。膨張増強剤は、大量の水性流体の迅速な吸収を促進する。

ＡＰＩ、ゲル化剤、および膨張増強剤を含む、顆粒を覆う少なくとも１つの透水性拡散バリアコーティング。ある特定の実施形態では、バリアコーティングは、コーティングされた顆粒に約５％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗを付加する。

拡散バリアコーティングは、少なくとも１つの拡散バリア形成ポリマーシステムを含有する。好適なバリアコーティングには、限定されないが、水不溶性放出調整剤もしくは水溶性放出調整剤、またはそれらの組み合わせが含まれる。用いることができる水不溶性放出調整剤には、ポリマー水不溶性放出調整剤もしくは非ポリマー水不溶性放出調整剤、またはそれらの組み合わせが含まれる。好適なポリマー水不溶性放出調整剤には、限定されないが、セルロースポリマーおよびそれらの誘導体、ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸ポリマーならびにそれらの誘導体、マレイン酸コポリマーおよびそれらの誘導体、ポリビニル誘導体など、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。一実施形態では、好適なポリマー水不溶性放出調整剤には、限定されないが、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリ炭酸ビニル、エチルセルロース、ニトロセルロース、塩化ビニリデン−アクリロニトリルコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、エチレン酢酸ビニル、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ビニルピロリドンのコポリマー、ポリ酢酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００／Ｓ１００／Ｌ１００−５５など、またはそれらの混合物を含むポリマーのブレンド、メタクリル酸コポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００／ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００／ＲＬ３０Ｄ／ＲＬＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ１００／ＲＳ３０Ｄ／ＲＳＰＯなど、またはそれらの混合物が含まれる。好適な非ポリマー水不溶性放出調整剤には、限定されないが、脂肪、油、ワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、長鎖一価アルコールおよびそれらのエステル、リン脂質、テルペン、またはそれらの組み合わせが含まれる。これらのカテゴリーの各々の好適な放出調整剤は、上文に列記されている。

一実施形態では、バリアコーティングは、任意選択的に１つ以上の可塑剤を含有し、任意選択的に硬化するｐＨ依存性、水不溶性、透水性バリアコーティングである。任意選択的に、コーティングは、パーセント範囲で使用される可塑剤、またはコーティング層の約２〜約５０重量％、より好ましくはコーティングされた薬物−イオン交換樹脂複合体上のコーティング層の約２．５重量％〜約２０重量％の総量に組み合わされる可塑剤の混合物
を含む。好ましくは、コーティングされた複合体に基づいてコーティング層の約５重量％〜約１０重量％の範囲の可塑剤が最も望ましい特性を提供する。好適な可塑剤は、水溶性および水不溶性である。好適な可塑剤の例は、例えば、セバシン酸ジブチル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン 、およびＳｏｌｕｐｈｏｒ Ｐ、ならびにこれらの混合物を含む。他の可塑剤は、特許出願公開第ＵＳ２００３／００９９７１１Ａ１号、Ｍａｙ ２９，２００３、ページ４（００４１）に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。

ある特定の実施形態では、ｐＨ依存性バリアコーティングシステムは、ある特定の実施形態では、水性コーティング分散液として適用される、ポリ酢酸ビニルポリマーを含有する。ポリ酢酸ビニルは、室温で水に不溶性であり、実質的に純粋な形態で、またはブレンドとしてのいずれかで使用され得る。市販のブレンドは主に、ポリ酢酸ビニルポリマー、安定剤、および少量の界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有する。より具体的には、望ましい水性ベースのコーティング溶液は、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）であり、その組成は、約２７％のポリ酢酸ビニル、約２．７％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、約０．３％のラウリル硫酸ナトリウム（固形分３０％ｗ／ｗ）である。一実施形態では、実質的に純粋な形態のＰＶＡが使用される場合、薬物−イオン交換樹脂複合体のコーティング溶液を提供するために、好適な非水性溶媒に溶解され得る。ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ−３０Ｄ水性分散液は、約１〜約２４時間硬化され得る。代替の実施形態では、コーティングは、約４〜約１６時間、好ましくは約５時間、高温で、例えば、約５０℃〜約６５℃、好ましくは約６０℃で硬化される。バリアコーティングがポリ酢酸ビニルを含む場合、ポリ酢酸ビニルは、最終バリアコーティング層の約７０％〜約９０％ｗ／ｗ、最終バリアコーティング層の少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、約８５％ｗ／ｗの量で存在する。バリアコーティングが可塑剤構成成分としてＰＶＰも含む場合（例えば、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）（商標）ＳＲ ３０Ｄに存在するように）、最終バリアコーティング層は一般に、約５〜約１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンを含有する。

顆粒は、１つ以上の発泡剤をさらに含有する。発泡剤は、胃液と接触すると非毒性ガスを発生し、アルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えば、炭酸カリウムもしくは炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、および炭酸アルミニウム、ならびに亜硫酸塩、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および二亜硫酸ナトリウムを含む非限定的なリストから選択される。これらの塩は、単独で、または発泡結合体として酸源と組み合わせて使用され得る。

顆粒は、微結晶セルロース、ケイ化ＭＣＣ、リン酸二カルシウム脱水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）の非限定的なリストから選択される１つ以上の増量剤をさらに含む。

トリガーとしての浸透性物質
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも１つの生物学的活性部分、（ｉ）本明細書で定義される少なくとも１つのゲル化剤、（ｉｉ）浸透性物質の非限定的なリストからの少なくとも１つの浸透性物質、（ｉｉｉ）少なくとも１つの透水性拡散バリアコーティング、（ｉｖ）任意選択的な発泡剤、および（ｖ）任意選択的に増量剤を含有する。

少なくとも１つの生物学的活性部分（例えば、少なくとも薬物−イオン交換樹脂複合体）、ゲル化剤、および浸透性物質を含む顆粒は、拡散バリアでコーティングされる。いかなる理論にも拘束されないが、水性媒体と接触すると、浸透性物質が迅速な水の取り込み
を促進すると考えられる。ゲル化剤によりヒドロゲルの形成および膨張が開始され、コートを押し始める。コア賦形剤とコート厚さの相対的割合は、コートが膨張により２時間後かつ６時間前に完全に除去されるように最適化される。第２のパルスの開始は、浸透性物質とゲル化剤の相対的割合を調節することにより、およびコート厚さを調節することにより調整される。高い割合の膨張増強剤および低いゲル化剤部分により、コートが除去されたときの迅速な薬物放出が確実となる。

浸透性物質は、大量の水性流体の迅速な吸収を促進する。浸透性物質または薬学的に許容される不活性水溶性化合物の好適な例は、炭水化物、例えば、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、スクロース、マルトース、ラクトース、デキストロース、およびラフィノース；無機酸の水溶性塩、例えば、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、および三塩基性リン酸ナトリウム；有機酸の水溶性塩、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびアスコルビン酸ナトリウム；水溶性アミノ酸、例えば、グリシン、ロイシン、アラニン、メチオニン；尿素もしくはその誘導体；プロピレングリコール；グリセリン；ポリエチレンオキシド；キサンタンガム；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；またはそれらの混合物を含む群から選択される。

任意選択的に、顆粒は、本明細書全体を通して記載されるものなど、１つ以上の増量剤（あるいは「充填剤」と呼ばれる）をさらに含む。

以下の例示的な実施形態では、本組成物は、トリガーシステムのｗ／ｗを反映するパーセンテージで提供される。

トリガーとしてのｐＨ：Ｓ字状放出システム：
このパルストリガーシステムは、少なくとも１つの生物学的活性部分（例えば、ＡＰＩ、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの混合物）＋（ｉ）逆腸溶性コーティングされた有機酸、（ｉｉ）任意選択的な発泡剤、（ｉｉｉ）任意選択的に、増量剤、（ｉｉｉ）少なくとも１つのｐＨ依存性、水不溶性、透水性拡散バリアコーティングポリマー、例えば、メタクリル酸アンモニオコポリマー、タイプＡ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ）およびメタクリル酸アンモニオコポリマー、タイプＢ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ））を含む。ある特定の実施形態では、このパルストリガーシステムは、薬物−イオン交換樹脂複合体の形態で少なくとも１つの生物学的活性部分（このパルストリガーシステムの約６０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ）＋（ｉ）逆腸溶性コーティングされた有機酸（約８％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗ）、（ｉｉ）任意選択的な発泡剤（約５％ｗ／ｗ、０〜１０％ｗ／ｗ）、（ｉｉｉ）任意選択的に、増量剤（約５％、０〜３０％ｗ／ｗ）、（ｉｉｉ）少なくとも１つのｐＨ依存性、水不溶性、透水性拡散バリアコーティングポリマー、例えば、メタクリル酸アンモニオコポリマー、タイプＢ（約２０％、１０％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ）を含む。典型的には、希釈剤で造粒した後に、有機酸が逆腸溶性ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ）でコーティングされる。これらの顆粒は、ＡＰＩ（ならびに任意選択的に発泡剤および増量剤）とさらに混合され、造粒される。これらの顆粒は、ｐＨ依存性、水不溶性、透水性拡散バリアコーティングポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ／ＲＬまたはブレンド）でコーティングされる。理論に拘束されないが、胃液と接触すると、コーティングされた粒子に入る酸性媒体が微小環境ｐＨに影響を及ぼすと考えられる。これにより、有機酸顆粒上の逆腸溶性コートの透過性が増加し、有機酸の放出が可能となる。有機酸のｐＫａに基づいて、および微小環境ｐＨに基づいて、有機酸が解離される。解離された酸は、バリア
コートに存在するメタクリル酸アンモニオコポリマー、タイプＡ、メタクリル酸アンモニオ、タイプＢ、またはその両方（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ／ＲＬ／両方）と反応し、コートの透過性を増加させ、第２のパルスを発生するＳ字状薬物放出をもたらす。

１つ以上の有機酸は、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸など、およびそれらの混合物の非限定的なリストから選択される。

逆腸溶性コーティングは、ｐＨ依存性であり、約ｐＨ４超または約４．５超のｐＨで可溶化または膨張しないように設計される。１つの好適な逆腸溶性ポリマーは、アクリレートポリマーまたはコポリマーである。特に好適な逆腸溶性コートは、水性分散液として適用され得るそれらのポリマーを含む。１つの好適な水性分散液は、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸ジエチルアミノエチルコポリマーに基づく。そのような逆腸溶性コートの一例は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ ３０Ｄであり、これは、およそ３０％の固形物濃度を有する水性ポリマー分散液である。これは、およそ０．６％のマクロゴールセトステアリルエーテルおよび０．８％のラウリル硫酸ナトリウムで安定化されたメタクリル酸メチルおよびメタクリル酸ジエチルアミノエチルコポリマーを含有する。また他の逆腸溶性ポリマーは、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００（Ｅｖｏｎｉｋ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋ）、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、ならびにメタクリル酸メチル、２−メタクリル酸ヒドロキシエチル、および４−ビニルピリジンに基づくランダムターポリマーを含む。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯは、１：２：１のポリ（メタクリル酸ブチル−コ−メタクリル酸（２−ジメチルアミノエチル）−コ−メタクリル酸メチル）（ＣＡＳ番号：２４９３８−１６−７）、すなわち、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、およびメタクリル酸メチルに基づくカチオン性コポリマーである。市販のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ Ｒｅａｄｙ Ｍｉｘは、塩基性ブチル化メタクリル酸コポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、およびタルクからなる。しかしながら、他のアニオン性界面活性剤を含む他の界面活性剤を、他の製剤においてラウリル硫酸ナトリウムの代わりに使用してもよい。アニオン性界面活性剤のラウリル硫酸ナトリウム以外の好適な界面活性剤の例は、当業者に既知である。同様に、ステアリン酸以外の滑沢剤およびタルク以外の滑剤は、当業者に既知であり、選択することができる。また他の逆腸溶性ポリマーが記載され、例えば、ＵＳ２００６／０６２８４４（２００６）、ＵＳ２００５／０１３６１１４、ＵＳ７２９４３４７（それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるように作製され得る。存在する場合、これらのコーティングの重量パーセンテージは、添加される重量として、添加される約５重量％〜約６０重量％、または約５重量％〜約２０重量％、または約８〜約１２重量％の量で提供される。ある特定の実施形態では、少なくとも１つの逆腸溶性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）Ｓｍａｒｔｓｅａｌ ３０ Ｄから選択され、それを使用する。

生物学的活性部分、コーティングされた酸、任意選択的に増量剤、および発泡剤を含む顆粒を覆う少なくとも１つのｐＨ依存性、水不溶性、透水性拡散バリアコーティングポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ）、例えば、は、本明細書に定義されている。

任意選択的に、顆粒は、１つ以上の増量剤をさらに含む。

トリガーとしての侵食
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも１つのトリガー侵食システムを含む。このシステムは、（ｉ）少なくとも１つの生物学的活性部分（例えば、ＡＰＩ、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの混合物）、（ｉｉ）非限定的なリスト：ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、他のセルロースエーテル、グアーガムから選択される少なくとも１つの
侵食バリア形成ポリマー、（ｉｉｉ）任意選択的な発泡剤、（ｉｖ）任意選択的に、増量剤を含む。好適に、活性部分および賦形剤は、侵食可能なバリアでコーティングされる。ある特定の実施形態では、侵食可能なトリガーシステムは、（ｉ）少なくとも１つの生物学的活性部分（例えば、ＡＰＩ、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの混合物）（約６０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜８０％／ｗ／ｗ）、（ｉｉ）非限定的なリスト：ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、他のセルロースエーテル、グアーガムから選択される少なくとも１つの侵食バリア形成ポリマー（約１５％、５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ）、（ｉｉｉ）任意選択的な発泡剤（約７％、０〜１５％ｗ／ｗ）、（ｉｖ）任意選択的に、増量剤（約１５％ｗ／ｗ、０〜７５％ｗ／ｗ）を含む。好適に、活性部分および賦形剤は、侵食可能なバリアでコーティングされる。

理論に拘束されないが、水性媒体と接触すると、コートが侵食し始めると考えられる。コートの侵食速度は、ポリマーの溶解度、粘度、フィルム厚を調節することにより調整することができる。コートの侵食速度は、異なる溶解度および溶解速度を有するポリマー（複数可）を使用することにより調整することができ、例えば、セルロースエーテルを使用する場合、短い鎖長（エチル、ヒドロキシエチルセルロースＨＥＣのような）置換を有するものは、長い鎖長置換（ヒドロキシプロピルセルロースのような）を有するものと比較して、大きい溶解度および速い溶解速度を有する。コーティングポリマーの粘度は、コートの侵食速度を調整する際に重要な役割を果たす。ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍのような大きな粘性ポリマーは、ＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶのような低粘度ポリマーと比較して、緩徐な侵食速度を呈する。コーティングレベルが大きいほど、侵食は緩徐である。よって、侵食速度を遅くするために、高コーティングレベル（＞２０％ｗ／ｗ）のゆっくり溶解する（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ）粘性ポリマー（粘度＞４０００ｃｐｓ）が選択される。

トリガーとしてのｐＨ＋膨張
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、最低でも、（ｉ）少なくとも１つの生物学的活性部分（例えば、薬物、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの混合物）、（ｉｉ）少なくとも１つのｐＨ調整剤、（ｉｉｉ）任意選択的に膨張剤を含有する顆粒を含む。顆粒は、少なくとも１つの腸溶性ポリマーでコーティングされ、コーティングされた顆粒は、任意選択的に逆腸溶性ポリマーでさらにコーティングされる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、最低でも、（ｉ）少なくとも１つの生物学的活性部分（例えば、薬物、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの混合物）（約４０％、１０％ｗ／ｗ〜７５％ｗ／ｗ）、（ｉｉ）少なくとも１つのｐＨ調整剤（約２０％、５％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ）、（ｉｉｉ）任意選択的に膨張剤（約１０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗ）を含有する顆粒を含む。顆粒は、少なくとも１つの腸溶性ポリマーでコーティングされ、コーティングされた顆粒は、任意選択的に逆腸溶性ポリマーでさらにコーティングされる。

理論に拘束されないが、ｐＨ調整剤によって作り出されたアルカリ性微小環境ｐＨが腸溶性ポリマーの溶解をもたらすと考えられる。膨張はさらに、周囲の酸性ｐＨにおいても溶解する外側コートの突出をもたらす。様々なアプローチを使用して、例えば、ＡＰＩ放出の第２のパルスの時間を調整することを可能にさせる腸溶性コートのレベル、逆腸溶性コートのレベル、膨張剤、およびｐＨ調整剤を含む、２〜６時間の間で第２のトリガーパルスの開始を調節することができる。

様々な腸溶性コーティングが既知であり、かつ／または市販されている。そのような腸溶性コーティングは、ｐＨ依存性であり、より高い小腸（例えば、約７〜約９）において溶解するように、胃酸に存在する約１〜約３．５〜約４のｐＨで安定するように設計される。例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーファミリーのメンバー、例えば、Ｌ、Ｓ、およびＥポリマー、ならびに市販されているその他を含む、ある特定のｐＨ依存性（腸溶性）ポ
リマーを選択することができる。

本明細書に提供される組成物は、第１のパルス放出システムの組み合わせ、前述のトリガーパルス放出システムのうちの１つ以上、ならびに／または第１のパルス放出およびこれらのトリガーパルスシステムのうちの１つ以上とまた別のパルス放出システムとの組み合わせを含有し得る。そのようなパルス放出システムは、他の好適な構成成分とともに本明細書に提供される組成物に組み込まれる。

胃内滞留型Ｒａｆｔパルス放出の構成成分
本発明の組成物における少なくとも２つのパルス薬物放出システムに加えて、本組成物は、他の構成成分の中でも、１つ以上の胃内滞留型ｒａｆｔ形成システムをさらに含有する。そのようなｒａｆｔ形成システムは、ガスの存在下でインビボ（インサイツ）で形成し、そのうちの少なくとも１つがトリガーパルスシステムである１つ以上のパルスを封入するように設計される。任意選択的に、第１（または即時放出）のパルスは、組成物によって提供されるが、ｒａｆｔ内に封入されない。様々なｒａｆｔ形成システムが選択され得る。

イオン架橋に基づくｒａｆｔ形成システム
ある特定の実施形態では、イオン架橋に基づくｒａｆｔ形成システムが選択される。このシステムは、ｒａｆｔ形成システムの約２％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約１５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約２０％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、または約２５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの量で、少なくとも１つのアニオン性ポリマーを含む。１つ以上のアニオン性ポリマー（複数可）は、以下の非限定的なリストから選択され得る：アルギン酸ナトリウム、カラギーナンＩ、ペクチン、ゲランガム、アルギン酸、カラギーナンｋ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはキサンタンガム；以下の二価および三価の金属塩の非限定的なリストから選択される少なくとも１つの架橋剤：炭酸カルシウム、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウムのようなカルシウム塩；マグネシウム塩、第一鉄塩、第二鉄塩、アルミニウム塩、および／または亜鉛塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸カルシウム、酸および／もしくは亜硫酸と反応すると二酸化炭素ガスを発生する炭酸ナトリウムのような少なくとも１つの発泡剤；ならびに任意選択的に発泡性結合体（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｃｏｕｐｌｅ）。

理論に拘束されることを望むものではないが、酸性媒体と接触すると、アニオン性ポリマーが架橋剤と架橋されると考えられる。胃酸と反応した後に発泡剤によって生成されたガス（例えば、二酸化炭素）は、架橋されたポリマーに封入され、後者を浮遊させる。任意選択的に、発泡性結合体は、二酸化炭素ガスを遊離させるために使用される。

例えば、１つ以上のペクチン、アルギン酸、ゲランガム、カラギーナン、およびキサンタンガム、ならびに／またはこれらの組み合わせを含む、様々なアニオン性ポリマーが選択され得る。ペクチンは、ポリマー骨格が主にα−（１−４）−Ｄガラクツロン酸残基を含む多糖のファミリーである。遊離カルシウムイオンがガラクツロン酸鎖と架橋し、ペクチン架橋の誘導のために製剤に含まれ得る。有利に、ペクチンは水溶性であるため、有機溶媒は製剤に必要ではない。アルギン酸は、１，４−グリコシド結合によって接合される、β−Ｄ−マンヌロン酸およびα−Ｌ−グルクロン酸残基からなる直鎖状ブロックコポリマー多糖である。アルギネートの水溶液は、アルギネート鎖のα−Ｌ−グルクロン酸ブロックの連続したグルクロン酸残基を伴う協同プロセスにより、二価および三価の金属イオンとの架橋を受ける。ゲランガム（Ｇｅｌｒｉｔｅ（商標）またはＫｅｌｃｏｇｅｌ（商標）として市販されている）は、１つのα−Ｌ−ラムノース、１つのβ−Ｄ−グルクロン
酸、および２つのβ−Ｄ−グルクロン酸残基の四糖反復単位を有するアニオン性脱アセチル化細胞外多糖である。カラギーナンは、直鎖状硫酸化多糖類のファミリーである。硫酸化度が異なる、主に３つの種類のカラギーナンがある。カッパ−カラギーナンは、二糖あたり１つの硫酸基を有し、イオタ−カラギーナンは２つの硫酸基を有し、そしてラムダ−カラギーナンは３つの硫酸基を有する。イオタカラギーナンは二価のカチオンにより架橋されるが、カッパカラギーナンは一価のカチオンにより架橋される。キサンタンガムは、２：２：１のモル比のグルコース、マンノース、およびグルクロン酸を含む互糖反復単位で構成されるアニオン性多糖である。

膨張に基づくｒａｆｔ形成システム
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物は、膨張に基づくｒａｆｔ形成システムを含む。このシステムは、（ｉ）ｐＨ依存性膨張剤（例えば、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ）、他のカルボマー、キトサンのような）、ｐＨ依存性膨張剤（例えば、ｐｏｌｙｏｘ、ＨＰＭＣ、他のセルロースエーテルのような）の非限定的なリストから選択される少なくとも１つの膨張剤、（ｉｉ）任意選択的に少なくとも１つの発泡剤、（ｉｉｉ）任意選択的に１つ以上のｐＨ調整剤、（ｉｖ）任意選択的な発泡性結合体を含む。例えば、１つの膨張ｒａｆｔシステムは、（ｉ）少なくとも１つの膨張剤（ｒａｆｔの約３０％、１０％ｗ／ｗ〜７５％ｗ／ｗ）、（ｉｉ）少なくとも１つの発泡剤；炭酸水素カリウム（約１０％、５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ）、（ｉｉｉ）任意選択的に１つ以上のｐＨ調整剤；端歳水素ナトリウム（約１０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ）を含む。例えば別の膨張ｒａｆｔシステムは、（ｉ）少なくとも１つの膨張剤（ｒａｆｔの約３０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ）（例えば、約３０％のＰｏｌｙｏｘ）、（ｉｉ）少なくとも１つの発泡剤（５％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、または約１０％（例えば、炭酸水素カリウム）を含む。

システムにおいてインサイツゲルの形成をもたらす様々なｐＨ依存性ポリマーを使用することができる。ＰＡＡ（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、カルボマー）またはその誘導体、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡ）およびポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）の混合物などの様々なポリマーは、ｐＨの変化によりゾルからゲルへの変化を示す。ヒドロゲルの膨張は、弱酸性（アニオン性）基の場合、外部ｐＨが増加すると増加するが、ポリマーが弱塩基性（カチオン性）基を含有する場合減少する。ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡ）およびポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）の混合物も、ゲル化を達成するためにｐＨ感応システムとして使用されている。ｐＨ感応ポリマーは、性質が中性またはイオン性であり得る。アニオン性ネットワークは負に帯電した部分を含有し、カチオン性ネットワークは正に帯電した部分を含有し、中性ネットワークは正および負の両方に帯電した部分を含有する。カルボン酸またはスルホン酸基を含有するアニオン性ポリマーネットワークの場合、外部膨張媒体のｐＨがそのイオン化可能な部分のｐＫａを超えるため、イオン化が起こる。

Ｃａｒｂｏｐｏｌは、製剤の機械的強度を増加させるが、眼組織との表面相互作用、および結果的に接触時間も増加させる、粘膜付着性ポリマーである。Ｃａｒｂｏｐｏｌは、ｐＨが約５．５のそのｐＫａより高くなると、水溶液において固体からゲルへの遷移を示す。したがって、投与を容易にするために、酸性ｐＨはｃａｒｂｏｐｏｌ相遷移の前に必要となるであろう。キトサンは、グルコサミンおよびＮ−アセチルグルコサミンからなるコポリマーのカチオン性多糖であり、これらはキチンの脱アセチル化により得られる天然ポリマーである。これは、非毒性、生体適合性、生分解性の多糖であり、生体付着性、抗菌活性を有する。キトサン水溶液は、６．２を超えるｐＨで、沈殿物のような水和ゲルを形成する。

温度依存性ゲル化に基づくｒａｆｔ形成システム
ある特定の実施形態では、本組成物は、温度依存性ゲル化ｒａｆｔ形成システムを含む。そのようなシステムは、（ｉ）任意選択的に、３７℃でゲル化するが、室温で溶解されたままである少なくとも１つのゲル化剤（例えば、ｒａｆｔ形成システムの約２５％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ）を含み得る。好適なゲル化剤の例としては、以下の非限定的なリスト：キシログルカン、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、およびそれらの組み合わせから選択され得る。本システムは、（ｉｉ）少なくとも１つの発泡剤（例えば、ｒａｆｔ形成システムの約１０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、または約１５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ、または約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ）、および加えて、任意選択的な発泡性結合体をさらに含有する。例えば、１つの温度依存性ゲル化に基づくｒａｆｔ形成システムは、ポロキサマー４０７（ｒａｆｔ形成システムの約５０％、２５％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、炭酸水素ナトリウム（約２５％、１０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ）を含む。別の例では、温度依存性ゲル化に基づくｒａｆｔ形成システムは、ポロキサマー１８８（ｒａｆｔ形成システムの４０％、２０５〜８０％ｗ／ｗ、炭酸水素ナトリウム（約２５％、１０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ）を含む。

キシログルカンは、（１−２）−β Ｄガラクトキシロースで部分的に置換されている（１−６）−α−Ｄキシロース分岐部を有する（１−４）−β−Ｄグルカン骨格鎖で構成される多糖である。キシログルカンはβ−ガラクトシダーゼによって部分的に分解され、得られた生成物はロッドのような鎖の横の積み重ねによる熱的に可逆的なゲル化を呈する。ゾル−ゲル遷移温度は、ガラクトースの除去度により異なる。これは、体温に温めると熱的に可逆的なゲルを形成する。経口送達におけるその潜在的な用途は、冷キシログルカン溶液の経口投与後の胃におけるインサイツゲル化を可能にするであろう提案された緩徐なゲル化時間（数分間）を利用する。

架橋ガラクトマンナンベースのｒａｆｔ形成システム
ある特定の実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの架橋ガラクトマンナンベースのｒａｆｔ形成システムを含む。このシステムは、典型的には、（ｉ）次の非限定的なリスト：グアーガム、コロハガム、ローカストビーンガムから選択され得る、ｒａｆｔ形成システムの約３０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、または約３５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で、少なくとも１つのガラクトマンナン多糖、（ｉｉ）次の非限定的なリスト：ホウ砂、グルタルアルデヒド、二価の金属塩、三価の金属塩から選択され得る、ｒａｆｔ形成システムの約５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗの量で、少なくとも１つの架橋剤、（ｉｉｉ）任意選択的に、約２％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの量で、少なくとも１つの発泡剤、および（ｉｖ）任意選択的に、ガラクトマンナン架橋を促進するために添加され得るｐＨ調整剤を含む。ある特定の実施形態では、架橋されたガラクトマンナンベースのｒａｆｔ形成システムは、グアーガム（約５０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ）、ホウ砂（約１０％、６％ｗ／ｗ〜１６％ｗ／ｗ）、二塩基性リン酸カルシウム脱水和物（約５％、２％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ）を含む。ある特定の実施形態では、架橋されたガラクトマンナンベースのｒａｆｔ形成システムは、コロハガム（約５０％、３０％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ）、ホウ砂（約１０％、６％ｗ／ｗ〜１６％ｗ／ｗ）、メグルミン（約５％、２％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ）を含む。

ガラクトマンナンは、ガラクトース側基を伴うマンノース骨格（より具体的には、アルファ−Ｄ−ガラクトースに結合されたそれらの６位からの分岐点を伴う（１−４）−結合されたベータ−Ｄ−マンノピラノース骨格、すなわち、１−６−結合されたアルファ−Ｄ−ガラクトピラノース）からなる多糖である。好適なガラクトマンナンの例としては、マ
ンノース対ガラクトース比の数を増加させるために、コロハガム、マンノース：ガラクトース約１：１；グアーガム、マンノース：ガラクトース約２：１；タラガム、マンノース：ガラクトース約３：１；ローカストビーンガムまたはカロブガム、マンノース：ガラクトース約４：１が挙げられる。これらは、有用であり、以下に同定されるものを含む様々な源から得ることができるガラクトマンナンに限定されない。

ガラクトマンナンと使用するのに好適な架橋剤は、次の非限定的なリスト：ホウ砂、グルタルアルデヒド、ホウ酸、オルガノチタネート、他の有機金属架橋剤（Ｚｒ、Ａｌ、Ｃｒを含む）、またはそれらの組み合わせから選択され得る。

液晶ベースのｒａｆｔ形成システム。
ある特定の実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの液晶ベースのｒａｆｔ形成システムを含む。そのようなシステムは、典型的には、（ｉ）ｒａｆｔ形成システムの約３０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、または約３５％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、または約５０％ｗ／ｗの量で、少なくとも１つの液晶形成物質、（ｉｉ）約１０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ、または約１５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、または約１５％ｗ／ｗ）の量で、少なくとも１つの発泡剤、およびｉｉｉ）任意選択的に希釈剤を含む。液晶形成物質の例としては、モノオレイン酸グリセリル（ＧＭＯ、オレイン酸２，３−ジヒドロキシプロリル）が挙げられる。他の好適な液晶形成物質には、例えば、フィタントリオール（ＰＴ，３，７，１１，１５−テトラメチル−１，２，３−ヘキサデカントリオール）および他の脂質、例えば、モノリノレイン、モノエライジン、ホスファチジルエタノールアミン、オレオイルエタノールアミド、リン脂質、ＰＥＧ化リン脂質、Ｄ−α−ポリエチレングリコール、グリセリン酸アルキル、および糖脂質；グリセリン酸オレイル（ＯＧ、２，３−ジヒドロキシプロピオン酸オクタデカ−９−エニルエステル）およびグリセリン酸フィタニル（ＰＧ、２，３−ジヒドロキシプロピオン酸３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシルエステル）が含まれ得る。ある特定の実施形態では、液晶ベースのｒａｆｔ形成システムは、Ｄ−α−ポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）（ｒａｆｔ形成システムの約５０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ）、炭酸水素ナトリウム（約１５％、１０％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗ）を含む。ある特定の実施形態では、液晶ベースのｒａｆｔ形成システムは、ＧＭＯ（約５０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ）、炭酸水素ナトリウム（約１５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）（約１５％、１０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ）を含む。

ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、２つ以上のＲａｆｔ形成システムを含み得る。

生物学的に活性／有用な部分
本明細書に提供される組成物は、少なくとも１つの生物学的活性部分を送達するのに有用である。それらが本組成物に組み込まれる形態にかかわらず、本組成物に含めるために選択される、選択された生物学的に有用な部分またはそれらの粒子、顆粒、複合体などは、大きさが約５００ミクロン未満、好ましくは約４２５ミクロン未満の平均的大きさを有する。しかしながら、大きさがより大きい部分（粒子、顆粒、複合体など）が、送達される総重量（用量）により、および／または発泡剤の量を調節することにより選択され得る。

本発明の組成物に使用するための様々な薬物が選択され得る。特に好適な薬物には、胃腸管の上部において部位特異的吸収、ならびに胃腸管および肝臓において飽和性初回通過代謝を呈するもの、胃腸管の上部において部位特異的吸収、および非常に短い排泄半減期（＜３時間）を呈する薬物、かつ／または胃腸管の上部において部位特異的吸収を呈し、生物学的リズムに従う疾患を治療するために使用される薬物が含まれる。

パルス放出から利益を得ることができる状態または障害の例としては、限定されないが、アレルギー性鼻炎、抗炎症性障害（例えば、関節リウマチおよび関連する有痛性関節障害）、喘息療法、化学療法（抗悪性腫瘍薬）、心血管療法、および／または潰瘍治療が挙げられる。

デキストロメトルファン、アンフェタミン、モルヒネ塩酸塩、トラマドール塩酸塩、バクロフェン、グリコピロレート、プレガバリン、フェニレフリン塩酸塩、ビロキサジン塩酸塩、マジンドール塩酸塩、モンテルカストナトリウム、レルカルニジピン塩酸塩（ｌｅｒｃａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、オフロキサシン、レボフロキサシン、レバミピド、アセブトロール、アセカミド塩酸塩（ａｃｅｃａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アセクロフェナク、マレイン酸アセトフェナジン、アセトスルホンナトリウム、アコダゾール塩酸塩、アダタンセリン塩酸塩、アルブテロール塩酸塩、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸、アレンテモール臭化水素酸塩、アレタミン塩酸塩、アルフェンタニル塩酸塩、アロセトロン塩酸塩、アルプレノロール塩酸塩、ピレノキシン塩酸塩、アルレスタチンナトリウム、酒石酸アルタンセリン、アマンタジン塩酸塩、アメダリン塩酸塩、アンフェナクナトリウム、アミフロキサシン、アミホスチン、アミカシン、アミロライド塩酸塩、アミナクリン塩酸塩、アミノ安息香酸カリウム、アミノ安息香酸ＮＡリウム、アミプリロース塩酸塩、アミキンシン塩酸塩、アムロジピン、アモバルビタールナトリウム、アモジアキン、アモジアキン塩酸塩、アモキシシリン、硫酸アンフェタミン、アンホマイシン、アムホテリシンＢ、アンピシリン、アンピロキシカム、硫酸アムピジン、アポモルヒネ塩酸塩、アプラクロニジン塩酸塩、アプリンジン塩酸塩、アプロスレートナトリウム、アプリン酸、アスピリン、アスポキシシリン、アテノロール、アトルバスタチン、アザランスタット塩酸塩、フマル酸アザロキサン、マレイン酸アザナトル、アザチオプリンナトリウム、アジスロマイシン、アズロシリン、アゾリミン、アゾセミド、アゾトマイシン、アズモレンナトリウム、バカンピシリン塩酸塩、バシトラシン、バクロフェン、バロフロキサシン、硫酸バメタン、バミフィリン塩酸塩、バルニジピン、バタノプリド塩酸塩、マレイン酸バテラピン、ベナプリジン塩酸塩、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラート、メシル酸ベンダカロール、ベニジピン、ベノキサプロフェン、ベノキシネート塩酸塩、塩化ベンゼトニウム、ベンゼチミド塩酸塩、臭化ベンジロニウム、ベンジンドピリン塩酸塩、ベンゾクタミン塩酸塩、ベンジダミン塩酸塩、ベプリジル塩酸塩、ベタキソロール塩酸塩、ベバントロール塩酸塩、ベザフィブラート、ビアラミコール塩酸塩、ビシファジン塩酸塩、ビクロジル塩酸塩、ビペナモール塩酸塩、ビフェナミン塩酸塩、ビソプロロール、ビチオノレートナトリウム（ｂｉｔｈｉｏｎｏｌａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、硫酸ブレオマイシン、ブリフェンタニル塩酸塩、マレイン酸ブロムフェニラミン、ブクリジン塩酸塩、ブデソニド、ブジピン、ブホルミン、ブノロール塩酸塩、ブピバカイン塩酸塩、ブプレノルフィン塩酸塩、ブプロピオン塩酸塩、ブスピロン塩酸塩、
ブタバルビタール、ブタクラモール塩酸塩、ブテドロナート四ナトリウム、ブトプロジン塩酸塩、ブトルファノール、ブトキサミン塩酸塩、ブトリプチリン塩酸塩、カンデサルタン、カンジシジン、カプトプリル、カルバスピリンカルシウム、カルベニシリンカリウム、カルベノキソロンナトリウム、カルビドパ、カルビドパ−レボドパ、マレイン酸カルビノキサミン、カルビフェン塩酸塩、カルブテロール塩酸塩、マレイン酸カルフェナジン、カルプロフェン、カルテオロール塩酸塩、カルビシン塩酸塩、カルモナムナトリウム、カルベジロール、カルボトロリン塩酸塩（ｃａｒｖｏｔｒｏｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファパロール、セファトリジン、セファザフルールナトリウム、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペンピボキシル、セフダロキシムペンテキシルトシレート（ｃｅｆｄａｌｏｘｉｍｅ ｐｅｎｔｅｘｉｌ ｔｏｓｉｌａｔｅ）、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフェピム、カレタケル（ｃａｒｅｔａｋｅｒ）、セフェテコール、セフィキシム、セフルプレナム、セフィネノキシム塩酸塩（ｃｅｆｉｎｅｎｏｘｉｍｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セフィネタゾール（ｃｅｆｉｎｅｔａｚｏｌｅ）、セフミンロックス（ｃｅｆｍｉｎｌｏｘ）、セフォジジム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラミド（ｃｅｆｏｒａｍｉｄｅ）、セフォセリス、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セタベンナトリウム、塩化セタルコニウム、セタモロール塩酸塩、セチリジン、セトフェニコール、セトラキサート塩酸塩、クロフェジアノール塩酸塩、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロプロカイン塩酸塩、マレイン酸クロルフェニラミン、シラドパ塩酸塩、シラスタチンナトリウム、シナンセリン塩酸塩、マレイン酸シネパゼト、シプロフロキサシン、クラブラン酸カリウム、マレイン酸クレンチアゼム、臭化クリジニウム、クリナフロキサシン、塩酸クロミプラミン、クロニジン、クロロペロン塩酸塩、クロルプレナリン塩酸塩、クロキサシリン、コデイン、コレスチポール塩酸塩、シクロフェナジン塩酸塩、シクロホスファミド、シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）、ダポキセチン塩酸塩、ダルグリタゾンナトリウム、デシプラミン塩酸塩、マレイン酸デクスブロムフェニラミン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、デクスクラモール塩酸塩（ｄｅｘｃｌａｍｏｌ
ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、デクスフェンフルラミン塩酸塩、デキストロアンフェタミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン塩酸塩、デキストロチロキシンナトリウム、デクスベラパミル、ジアセトロール塩酸塩、シクラミン酸ジアモカイン、ジアパミド、ジベンゼピン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、ジフロキサシン塩酸塩、ジフルアニン塩酸塩、ジレバロール塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ジメフリン塩酸塩、ジモキサミン塩酸塩、ジオキサドロール塩酸塩、ジピベフィン塩酸塩（ｄｉｐｉｖｅｆｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジバルプロエクスナトリウム、マレイン酸ジゾシルピン、デュロキセチン塩酸塩、エフェドリン、エピネフリン、エプロサルタン、臭化水素酸エストラジノール、エタクリン酸ナトリウム、エタクリン酸、エタンブトール塩酸塩、エトドラク、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ホスカルネットナトリウム、フロセミド、ガベンチン（ｇａｂｅｎｔｉｎ）、グリセタニルナトリウム、グリコピロレート、臭化水素酸ホマトロピン、ヒドララジン塩酸塩、重酒石酸ヒドロコドン、ヒドロモルホン塩酸塩、臭化水素酸ヒドロキシアンフェタミン、ヒドロキシジン塩酸塩、イブプロフェン、イミプラミン塩酸塩、インドラプリル塩酸塩、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、ナイアシネート（ｎｉａｃｉｎａｔｅ）、イソプロテレノール塩酸塩、ケトプロフェン、ケトロラク、ラベタロール塩酸塩、ラモトリギン、レチミド塩酸塩、レボフロキサシン、酒石酸レボルファノール、ロスラジン塩酸塩、メクロフェナム酸ナトリウム、メダゼパム塩酸塩、メフェナム酸、メフロキン塩酸塩、メマンチン塩酸塩、メペリジン塩酸塩、メトホルミン、メチシリンナトリウム、メトトレキサート、メチルフェニ
デート塩酸塩、モンテルカストナトリウム、モルヒネ、硫酸モルヒネ、ナドロール、ナフシリンナトリウム、ナフォキシジン塩酸塩、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、重酒石酸ノルエピネフリン、オフロキサシン、オクスプレノロール塩酸塩、塩化オキシブチニン、オキシコドン、オキシモルホン塩酸塩、パパベリン塩酸塩、パルギリン塩酸塩、パロキセチン、ペメドラク（ｐｅｍｅｄｏｌａｃ）、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧナトリウム、ペニシリンＶカリウム、フェンメトラジン塩酸塩、フェノキシベンザミン塩酸塩、フェンテルミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、ピペラシリンナトリウム、マレイン酸ピペラミド、ピタバスタチン、プラゾシン塩酸塩、プレガバリン、プロメタジン塩酸塩、プロパフェノン塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、デスロラタジン／硫酸プソイドエフェドリン、ラミプリル、レマセミド塩酸塩、レミフェンタニル塩酸塩、ロピニロール、ロスバスタチン、タシアミン塩酸塩（ｔａｃｉａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、タクリン塩酸塩、タランピシリン塩酸塩、タロプラム塩酸塩、タメトラリン塩酸塩、Ｎデスメチルタモキシフェン塩酸塩、フマル酸タンプラミン、タムスロシン塩酸塩、タンダミン塩酸塩、テルミサルタン、テロキサントロン塩酸塩、テルジピン塩酸塩、テマフロキサシン塩酸塩、チアパミル塩酸塩、チアラミド塩酸塩、チオペリドン塩酸塩、チプレノロール塩酸塩、チプロピジル塩酸塩、チキナミド塩酸塩、トラマドール塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩、トラゾドン塩酸塩、トラゾドン−ｈｃｌ、トレベンゾミン塩酸塩、トレフェンタニル塩酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、バルサルタンバルデナフィル、ベンラファキシン、ベラドリン塩酸塩、ベラパミル塩酸塩、ベリロパム塩酸塩、ビロキサジン塩酸塩、ゾフェノプリルカルシウム、ゾラミン塩酸塩、ゾラゼパム塩酸塩から選択される少なくとも１つの薬物を含む、胃内滞留型パルス放出（ＧＲＰＲ）粉末、ＰＯＳ、および懸濁液に好適な薬物の例。他の好適な薬物は当業者に明らかであろう。

１つ以上の薬物が少なくとも１つの薬物−イオン交換樹脂複合体において使用され得る。典型的には、これは、化合物（例えば、薬物または鉱物）の酸性塩もしくは塩基性塩をイオン交換樹脂からの対イオンと交換することを伴う。しかしながら、ある特定の薬物の双性イオンまたは非塩形態は、イオン交換樹脂複合体と複合体を形成することができる。そのような複合体は１つ以上の薬物を含有し得る。ある特定の実施形態では、異なる薬物を有する２つ以上の薬物−イオン交換樹脂複合体を、単一組成物において使用することができる。ある特定の実施形態では、異なる放出形態、例えば、即時放出、放出調節（異なる放出調節コーティングを含む）の２つ以上の薬物−イオン交換樹脂複合体を、単一組成物において使用することができる。

薬物をイオン交換樹脂と複合する方法は当該技術分野で既知である。例えば、そのような複合体を調製するための好適な方法および好適なイオン交換樹脂の例は、米国特許第８，０６２，６６７号、ＵＳ８２８７８４８、ＵＳ８，２０２，５４２（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。製薬用途に好適なイオン交換樹脂は、典型的には、水不溶性であり、好ましくはイオン性であるか、またはそれと複合される薬物（他の部分）とのイオン交換を可能にするために、適切なｐＨ条件下でイオン化することができる官能基を含有する薬理学的に不活性の有機および／または無機マトリックスを含む。有機マトリックスは、合成（例えば、アクリル酸、メタクリル酸、スルホン化スチレン、スルホン化ジビニルベンゼンのポリマーまたはコポリマー）または部分的に合成（例えば、変性セルロースおよびデキストラン）であり得る。無機マトリックスは、好ましくは、イオン基の付加により修飾されたシリカゲルを含む。共有結合イオン基は、強酸性（例えば、スルホン酸、リン酸）、弱酸性（例えば、カルボン酸）、強塩基性（例えば、第一級アミン）、弱塩基性（例えば、第四級アンモニウム）、または酸性および塩基性基の組み合わせであり得る。一般に、イオン交換クロマトグラフィーおよび水の脱イオン化などの用途において使用するのに好適なイオン交換体の種類は、薬物調製の制御放出において使用するのに好適である。そのようなイオン交換体は、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．（Ｅ．
Ｈｅｆｔｍａｎｎ，ｅｄｉｔｏｒ），ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７５）の「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｏｎ
Ｅｘｃｈａｎｇｅ」（ｐｐ：３１２−３４３）および「Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｉｏｎ−Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（ｐｐ：３４４−３６１）においてＨ．Ｆ．Ｗａｌｔｏｎにより記載されている。本発明に使用され得るイオン交換樹脂は、約６ミリ当量（ｍｅｑ）／グラム、好ましくは約５．５ｍｅｑ／グラム以下の交換容量を有する。典型的には、イオン交換粒子の大きさは、約５ミクロン〜約７５０ミクロンであり、好ましくは粒子の大きさは、液体剤形については約４０ミクロン〜約２５０ミクロンの範囲内であるが、最大約１，０００ミクロンの粒子が固形剤形、例えば、錠剤、ペレット、粉末（懸濁用粉末を含む）、およびカプセルに使用され得る。実質的に下限を下回る粒子の大きさは、一般に、加工の全ステップにおいて取り扱いが困難である。一般に、コーティングされていない薬物−イオン交換樹脂粒子は、この範囲の下端にある傾向があるが、コーティングされた薬物−イオン交換樹脂粒子はこの範囲の上端にある傾向がある。しかしながら、コーティングされていないおよびコーティングされた両方の薬物−イオン交換樹脂粒子がこの大きさの範囲内で設計され得る。

製剤において使用される最も一般的な有機樹脂は、架橋ポリスチレンおよびポリメタクリレートポリマーである。イオン交換樹脂は、カチオン交換樹脂およびアニオン交換樹脂として、大きく２つの主なカテゴリーに分類される。カチオン交換樹脂は、ポリマーに結合するアニオンおよび活性カチオンを含有する。カチオン交換樹脂は、スチレンおよびジビニルベンゼンの共重合により調製され、ベンゼン環の大部分に導入されたスルホン酸基（−ＳＯ_３Ｈ）を有する。強カチオン酸樹脂は、それらの化学挙動が強酸のものと類似するためそのように名付けられる。これらの樹脂は、スルホン酸基（−ＳＯ_３Ｈ）の酸（Ｒ−ＳＯ_３Ｈ）および塩（ＲＳＯ_３Ｎａ）の両方の形態において高度にイオン化される。強酸樹脂の水素およびナトリウム形態は、高度に解離され、交換可能なＮａ^＋およびＨ^＋は、ｐＨの全範囲にわたって交換に容易に利用可能である。結果的に、強酸樹脂の交換容量は、溶液のｐＨと無関係である。例えば、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムＵＳＰ（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ ６９）。弱酸性カチオン交換樹脂：これらの樹脂は、弱く解離される弱有機酸と同様に挙動する。弱酸樹脂において、イオン化可能基は、強酸樹脂に使用されるスルホン酸基（ＳＯ_３Ｈ）とは反対に、カルボン酸（ＣＯＯＨ）である。弱酸樹脂の解離度は、溶液のｐＨにより強く影響を受ける。結果的に、樹脂容量は、溶液のｐＨに一部依存する。典型的な弱酸樹脂は、ｐＨ６．０を下回る限られた容量を有する。

アニオン交換樹脂は、最初に、ＣＨ_２Ｃｌ基を結合するためにスチレン−ジビニルベンゼンコポリマーのベンゼン環をクロロメチル化し、次いでこれらをトリエチルアミンなどの第三級アミンと反応させることにより調製され得る。強塩基型のアニオン交換樹脂は高度にイオン化され、交換容量はｐＨにより影響を受けない。ある特定の実施形態では、強い塩基性アニオン交換体は、スチレンおよびジビニルベンゼンコポリマーに結合された第四級アンモニウム基を含有する。強塩基性アニオン交換樹脂の例は、コレスチラミンである。Ｄｕｏｌｉｔｅ ＡＰ１４３／１０８３は、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙにより供給されるコレスチラミンＵＳＰである。弱塩基型のアニオン交換樹脂は、ｐＨ７を超える最小交換容量を呈する。弱塩基性アニオン交換体の例としては、スチレンおよびジビニルベンゼンに結合されたポリアルキルアミン基が挙げられる。

無機イオン交換体には、微孔質のアルミノケイ酸塩鉱物であるゼオライトが含まれる。ゼオライトは、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、およびその他などの多種多様なカチオンを受け入れることができる多孔質構造を有する。これらの陽イオンは、やや緩く保持され、接触溶液において他と容易に交換され得る。より一般的な鉱物ゼオライトのいくつかは、方沸石、りょう沸石、斜プチロル沸石、輝沸石、ソーダ沸石、灰十字沸石、および
束沸石である。ゼオライトの鉱物式の例は、Ｎａ_２Ａｌ_２Ｓｉ_３Ｏ１０ ２Ｈ_２Ｏ（ソーダ沸石の式）である。

選択されたイオン交換樹脂は、製薬用途または組成物の改善された性能の安全性を最大にするために、製造業者または購入者によってさらに処理され得る。樹脂に存在する不純物は、除去されるか、または複合体化前もしくは複合体化中もしくはその後のいずれかの調製の任意の段階でそれらを組み込むことによる、一般的なキレート剤、酸化防止剤、防腐剤、例えば、エデト酸二ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムなどの使用により中和され得る。これらの不純物は、それらが結合されたそれらのキレート剤とともに、造粒剤および任意選択的な放出調節コーティングでイオン交換樹脂をさらに処理する前に除去され得る。

選択された薬物または薬物の組み合わせのイオン交換樹脂への結合は、当該技術分野で既知の方法を使用して達成することができる。結合は、当該技術分野で既知の、例えば、バッチまたはカラムプロセスとして行われてもよい。典型的には、そのように形成された薬物−イオン交換樹脂複合体を、濾過により収集し、適切な溶媒で洗浄して、任意の未結合薬物または副産物を除去する。複合体は、室温または高温で、トレイで、流動床乾燥機もしくは他の好適な乾燥機で、風乾することができる。

一例では、薬物−イオン交換樹脂複合体は、薬物（複数可）を脱イオン化水に溶解し、撹拌下でイオン交換樹脂ＵＳＰを添加し、さらに撹拌し続けることによって調製され得る。撹拌は、１５分〜２０時間、より好ましくは、３０分〜１０時間、より好ましくは１時間〜５時間の期間さらに継続される。一実施形態では、薬物−イオン交換樹脂複合体は、限定されないが、ブレンド、スラリー化、混練、粉砕、ふるい分け、充填、圧縮、凍結乾燥、噴霧乾燥、流動床乾燥、または遠心造粒などの当該技術分野で既知の方法を使用して調製することができる。薬物−樹脂結合は、当該技術分野で既知の、例えば、バッチまたはカラムプロセスとして行われてもよい。例示的な一実施形態では、薬物−イオン交換樹脂複合体は、バッチプロセスにおいて調製される。一実施形態では、薬物−樹脂複合体は、薬物の水性スラリーおよびイオン交換樹脂を約０．５時間〜約１２時間撹拌し、続いて形成された薬物−イオン交換樹脂複合体を濾過および乾燥することにより調製された。複合体（レジネート（ｒｅｓｉｎａｔｅ）とも称される）における重量比での薬物：イオン交換樹脂は、１：０．１〜１：１００、より好ましくは１：１〜１：１０であり得る。樹脂に担持され得る薬物の量は、典型的には、薬物−イオン交換樹脂粒子の約１重量％〜約７５重量％の範囲である。一実施形態では、薬物−イオン交換樹脂粒子の約１０重量％〜約４０重量％、より望ましくは約１５重量％〜約３０重量％の担持が用いられる。薬物−イオン交換樹脂粒子の約２５重量％の典型的な担持が有利に用いられ得る。

任意選択的に、薬物−イオン交換樹脂複合体は、製剤および／またはさらなる加工（例えば、コーティング）の調製において、ポリマーで造粒され得る。そのようなポリマーは、任意選択的に、複合体の薬物（複数可）に放出調節特性を提供し得る。好適に、造粒剤は、薬物−イオン交換樹脂複合体上に別個のコーティング層を形成しないが、それとマトリックスを形成する。好適なポリマーシステムの例としては、例えば、ポリ酢酸ビニルポリマーもしくはそれを含有するポリマーの混合物（例えば、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄ）、酢酸セルロース、エチルセルロースポリマー（例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（商標）ＥＣＤ−３０またはＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（商標））、アクリル系ポリマーもしくはコポリマー（例えば、アクリル系樹脂のＥＵＤＲＡＧＩＴファミリーにより代表される）、フタル酸セルロース、またはそのような水不溶性ポリマーもしくはポリマーシステムの任意の組み合わせが挙げられる。放出遅延特性を提供し得る１つの好適なポリマーシステムは、本明細書に記載されるポリ酢酸ビニルポリマー、またはＥＵＤＲＡＧＩＴファミリーからのアクリル系ポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴファミリーからの好適な
アクリル系ポリマーの例としては、例えば、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルを含むコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＮＥ−３０Ｄ）、またはＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ、ＲＬ３０Ｄ、ＲＬ１００、もしくはＮＥ（大部分はｐＨ依存性ポリマー）が挙げられ、あまり望ましくはないが、ＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーファミリーのある特定のｐＨ依存性メンバー、例えば、Ｌ、Ｓ、およびＥのポリマーを選択してもよい。任意の有意な放出遅延特性を提供しないポリマーおよび／またはポリマーシステムの例としては、例えば、米国特許第４，２２１，７７８号および公開された米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００９９７１Ａ１号（それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載の含浸剤が挙げられる。好適な含浸剤の具体的な例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）Ｋ３０）マンニトール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびソルビトールが挙げられる。造粒剤の量は、典型的には、コーティングされていない薬物−イオン交換樹脂粒子の約３重量％〜約３０重量％以上の範囲である。より好ましくは、使用される場合、造粒剤は、コーティングされていない薬物−イオン交換樹脂粒子の約５重量％〜約２０重量％の範囲、最も好ましくは約１０重量％〜約１５重量％の範囲である。これらの造粒剤は、相当量の複合体形成が起こる前、起こっている最中、または起こった後のいずれかの、薬物−イオン交換樹脂複合体の形成中に添加され得る。より好ましい実施形態では、遅延剤は、薬物−イオン交換樹脂複合体の形成後に添加される。薬物−イオン交換樹脂複合体粒子と造粒剤とを混合したら、混合物を乾燥させ、適切に製粉する。場合によっては、製粉は、複合体を完全に乾燥する前に行い、その後再度さらに乾燥させ、続いて製粉して所望の大きさまたは他の所望の特徴を得ることができる。

薬学的に許容される賦形剤
本発明の組成物は、例えば、粉末、懸濁用粉末（ＰＯＳ）、カプセル中の粉末、または懸濁液であり得る。本組成物の賦形剤は適切に選択される。懸濁液および／またはＥＲ ＰＯＳ中の賦形剤には、懸濁剤ならびに／または増粘剤、湿潤剤、および／もしくは防腐剤が含まれ得る。賦形剤は後続のセクションにおいて考察される。

本明細書に提供される時間調整パルス放出組成物は、一般に、懸濁基剤、好ましは水性懸濁基剤と混合する粉末から懸濁液の形態で投与される。本明細書で使用される場合、水性懸濁液は、懸濁液の液体構成成分の少なくとも約５０％ｖ／ｖ、好ましくは約６０％ｗ／ｖ超、約８０％ｗ／ｗ超、少なくとも約９０％〜最大１００％が水である懸濁液を指す。懸濁基剤は、結合剤、希釈剤、唾液分泌剤（ｓａｌｉｖａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、界面活性剤、風味剤、甘味料、着色料、酸味剤（ｓｏｕｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、粘稠剤、滑剤、キレート剤、滑沢剤、可溶化剤、安定剤、懸濁剤、防腐剤、共溶媒、固化防止剤、緩衝液など、またはそれらの組み合わせをさらに含有含み得る。好適な結合剤の例としては、限定されないが、デンプン、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース、ならびにそれらの塩が挙げられる。好適な希釈剤の例としては、限定されないが、デンプン、微結晶セルロース、ラクトース、キシリトール、マンニトール、マルトース、ポリオール、フルクトース、グアーガム、ソルビトール、水酸化マグネシウム、リン酸二カルシウム、共処理されたマンニトールおよびケイ酸カルシウムなど、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。滑沢剤の例としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリルフマル酸ナトリウムが挙げられる。好適な滑剤には、限定されないが、コロイド状シリカ、シリカゲル、沈降シリカ、またはそれらの組み合わせが含まれる。好適な唾液分泌剤には、限定されないが、微粒子状ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、または沈降微粒子状シリカが含まれる。可溶化剤の例としては、限定されないが、セトステアリルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミ
ン、オレイン酸エチル、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、レシチン、中鎖グリセリド、モノエタノールアミン、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロオキシエチレンヒマシ油グリコシド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルギン酸プロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸、ヒマワリ油、トリエタノールミン（ｔｒｉｅｔｈａｎｏｌｍｉｎｅ）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。酸味剤には、限定されないが、フマル酸一ナトリウムおよび／またはクエン酸が含まれる。本発明の組成物は、限定されないが、薬物−樹脂複合体で上述されるものなどの安定剤も含み得る。用いることができる好適なキレート剤は、本明細書において上で考察されている。好適な粘稠剤には、限定されないが、共処理された微結晶セルロース、例えば、限定されないが、Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ５９１、Ａｖｉｃｅｌ ＣＬ−６１１、Ｄ−ソルビトール溶液、ポリアルキレンオキシド、例えば、限定されないが、ポリエチレンオキシド；セルロースエーテル、例えば、限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース；ガム、例えば、限定されないが、アルギン酸アラビアガム（ｇｕｍ ａｒａｂｉｃ ａｌｇｉｎａｔｅｓ）、アガー、アルギン酸ナトリウムグアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、タラ、アラビアガム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ゲラン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン（ｐｕｓｓｔｕｌａｎ）、ラミナリン、スクレログルカン（ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ）、アラビアガム、イヌリン、カラヤ、ウェラン（ｗｈｅｌａｎ）；ポリオール、例えば、限定されないが、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルビトール、およびグリセロール；ｃａｒｂｏｐｏｌ、デンプンおよびデンプンベースのポリマー、例えば、限定されないが、アルファ化デンプン、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマー、ならびにそれらのエステル、無水マレイン酸ポリマー、ポリマレイン酸；ポリ（アクリルアミド）；ポリ（オレフィンアルコール）；ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）；ポリオキシエチレン化糖類；ポリオキサゾリン；ポリビニルアミン；ポリ酢酸ビニル；ポリイミン；ポビドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、およびポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの混合物、キチン、シクロデキストリン、ゼラチン、キトサンなど、またはそれらの任意の混合物が含まれる。好適な界面活性剤には、限定されないが、アニオン性、非イオン性、カチオン性、および双性界面活性剤、またはそれらの混合物が含まれる。本組成物に用いられる非イオン性界面活性剤には、限定されないが、エトキシ化脂肪酸エステル、エトキシ化脂肪酸エーテル、エトキシ化ソルビタンエーテル、エトキシ化アルキル−フェノール、グリセロールエステル、グリセロール糖エステル、モノラウリン酸ポリオキシエチレングリセロール、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセロール、ポリオキシエチレン−２０−ステアリン酸セチル、ポリオキシエチレン−２５−ステアリン酸セチル、ポリオキシエチレン（２５）−モノステアリン酸オキシプロピレン、ポリオキシエチレン−２０−モノパルミチン酸ソルビタン、ポリ−オキシエチレン−１６−ｔｅｒｔ−オクチルフェノール、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル、ポリエチレングリコール（１０００）モノセチルエーテル、エトキシ化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール−ラノリン誘導体、ポリオキシエチレン（２５）プロピレングリコールステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールエステル、ポリオキシエチレン−２０−モノパルミチン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン−１６−ｔｅｒｔ−オクチルフェノール、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル、ウンデシレン酸グリセリル（ｇｌｙｃｙｅｒｙｌ ｕｎｄｅｃｙｌｅｎａｔｅ）およびポリソルベート６０、ｃａｐｍｕｌ（中鎖グリセリド）、ｐｅｃｅｏｌ（モノオレイン酸グリセリル）、ラウリン酸グリセリルおよびカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ）、ＰＥＧソルビタン脂肪酸エステル様ＰＥＧ−２０モノラウリル酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ ２０）、ＰＥＧ−２０モノステアリン酸ソルビ
タン（Ｔｗｅｅｎ ６０）、ＰＥＧ−２０モノオレイン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ ８０）、ソルビタン脂肪酸エステル様モノラウリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ ２０）、ステアリン酸グリセリル（Ｃｉｔｈｒｏｌ ＧＭＳ）など、またはそれらの混合物が含まれ得る。好適なカチオン性界面活性剤には、限定されないが、第四級アンモニウム化合物、アルキルアミドアミン、および第四級エステル化合物、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ジミリスチルジメチルアンモニウム、塩化ジパルミチルジメチルアンモニウムなど、ならびにそれらの混合物が含まれる。好適なアニオン性界面活性剤には、限定されないが、脂肪アルコールサルフェート、アルファオレフィンスルホネート、スルホスクシネート、リン酸エステル、カルボキシレート、サルコシネート、アルキルベンゼンスルホネート、アルキルスルホネート、オレフィンスルホネート、アルキルエーテルスルホネート、グリセロールエーテルスルホネート、ａ−メチルエステルスルホネート、スルホン脂肪酸（ｓｕｌｆｏｎｉｃ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ）、アルキルサルフェート、脂肪アルコールエーテルスルホネート、グリセロールエーテルスルホネート、混合ヒドロキシエーテルサルフェート、モノグリセリド（エーテル）サルフェート、脂肪酸アミド（エーテル）サルフェート、スルホスクシネート、スルホスクシナメート、スルホトリグリセリド、アミドセッケン、エーテルカルボン酸、イセチオネート、サルコシネート（ｓａｒｃｏｓｉｎａｔｅｓ）、タウリド（ｔａｕｒｉｄｅｓ）、アルキルオリゴグリコシドサルフェート、アルキル（エーテル）ホスフェートなど、およびそれらの混合物が含まれる。用いられる好適な双性界面活性剤には、限定されないが、Ｎ−アルキル−Ｎ，Ｎ−グリシン酸ジメチルアンモニウム、例えば、グリシン酸ココアルキルジメチルアンモニウム、Ｎ−アシルアミノプロピル−Ｎ，Ｎ−グリシン酸ジメチルアンモニウム、グリシン酸ココアシルアミノエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルなど、およびそれらの混合物が含まれる。さらに、本発明の組成物は、限定されないが、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、および安息香酸ナトリウムなどの防腐剤をさらに含み得る。使用され得る好適な共溶媒には、限定されないが、エタノールおよび多価アルコール、例えば、限定されないが、グリセリン、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物が含まれる。さらに、任意選択的に組み込まれ得る固化防止剤には、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、粉末セルロース、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、およびそれらの混合物が含まれる。好適な甘味剤には、限定されないが、アスパルテーム、ステビア抽出物、甘草、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファム、スクラロース、グリチルリチン酸二カリウム、ガラクトース、フルクトース、異性化糖、デキストロース、スクロース、糖、マルトース、部分加水分解デンプン、粉あめ、ソルビトール、キシリトール、マンニトールなど、またはそれらの混合物が含まれる。本組成物は、１つ以上の天然および／または人工風味剤、例えば、限定されないが、ミント風味剤、オレンジ風味剤、レモン風味剤、イチゴ香気、バニラ風味剤、ラズベリー香気、サクランボ風味剤、トゥッティフルッティ風味剤、ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ １３５、キーライム風味剤、ブドウ風味剤、ｔｒｕｓｉｌ ａｒｔ ５１１８１５、および果実抽出物などを含み得る。好適な着色料には、限定されないが、色素および染料、例えば、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ、ＦＤ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ、およびＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅなど、またはそれらの組み合わせが含まれる。

少なくとも２つのトリガーパルスを有する胃内滞留型ＲＡＦＴを形成する組成物であって、本組成物は、（ａ）少なくとも１つの即時放出型パルス放出形態の生物学的活性部分と、（ｂ）少なくとも１つの遅延型トリガー放出形態の生物学的活性部分と、（ｃ）ＲＡＦＴシステムと、を含み、経口摂取後、本組成物は、その中に封入されている自己集合胃内滞留型ＲＡＦＴと、（ａ）および（ｂ）のうちの少なくとも１つの生物学的活性部分と、非毒性発泡剤によりインサイツで生成されたガスと、を提供し、それにより、２重パルスシステムを有する浮遊性胃内滞留型ＲＡＦＴを提供し、少なくとも第２のパルスは、トリガーパルスであり、少なくとも約３時間、少なくとも１つの生物学的活性部分を胃内に保持するが、但し、本組成物が、ガンマヒドロキシブチレートおよびその塩、水和物、互
変異性体、もしくは溶媒和物、またはそれらの複合体を含まないものとする。

ある特定の実施形態では、本組成物は、（ａ）少なくとも１つの薬物または薬物−イオン交換樹脂複合体；逆腸溶性コートでコーティングされた有機酸；任意選択的な発泡剤；任意選択的な増量剤と、（ｂ）（ａ）の粒子上にメタクリル酸アンモニオコポリマー、タイプＡ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ）もしくはメタクリル酸アンモニオコポリマー、タイプＢ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ）、または両方のコートと、を含む、粒子を含む、Ｓ字状ｐＨ遅延型トリガーシステムを含み、該コートは、（ａ）の有機酸の存在下で溶解し、それにより、摂取後に、酸の存在下で、（ａ）の薬物のためのＳ字状ｐＨ遅延型トリガーを含むＲＡＦＴが形成される。ある特定の実施形態では、このパルストリガーシステムは、薬物−イオン交換樹脂複合体の形態で、少なくとも１つの生物学的活性部分（このパルストリガーシステムの約６０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ）＋（ｉ）逆腸溶性コーティングされた有機酸（約８％、３〜２５％ｗ／ｗ）、（ｉｉ）任意選択的な発泡剤（約５％ｗ／ｗ、０〜１０％ｗ／ｗ）、（ｉｉｉ）任意選択的に、増量剤（約５％、０〜３０％ｗ／ｗ）、（ｉｖ）少なくとも１つのｐＨ依存性、水不溶性、透水性拡散バリアコーティングポリマー（例えば、メタクリル酸アンモニオコポリマー、タイプＢ）、約２０％、トリガーシステムの重量に基づいて１０〜６０％ｗ／ｗ）を含む。

ある特定の実施形態では、このパルストリガーシステムは、少なくとも１つの生物学的活性部分（トリガーシステムの約１０％、５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ）＋（ｉ）逆腸溶性コーティングされた有機酸（約３％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ））（ｉｉ）任意選択的な発泡剤（約２％、０〜６％ｗ／ｗ）（ｉｉｉ）任意選択的に、増量剤（約１０％、５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗ））（ｉｖ）少なくとも１つのｐＨ依存性、水不溶性、透水性拡散バリアコーティングポリマー（例えば、メタクリル酸アンモニオコポリマー、タイプＢ）、約１０％、トリガーシステムの４％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗを含む。

ある特定の実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの侵食バリア形成ポリマー；任意選択的な発泡剤；少なくとも１つの薬物または薬物−イオン交換樹脂複合体；および任意選択的な増量剤を含む、侵食遅延型トリガーシステムを含み、それにより、胃酸の存在下で、薬物のための侵食遅延型トリガーシステムを含むＲＡＦＴが形成される。ある特定の実施形態では、侵食可能なトリガーシステムは、（ｉ）少なくとも１つの生物学的活性部分（例えば、ＡＰＩ、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの混合物）（約６０％ｗ／ｗ、５％ｗ／〜８０％ｗ／ｗ）、（ｉｉ）非限定的なリスト：ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、他のセルロースエーテル、グアーガムから選択される少なくとも１つの侵食バリア形成ポリマー（約１５％、５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ）、（ｉｉｉ）任意選択的な発泡剤（約７％ｗ／ｓ、０〜１５％ｗ／ｗ）、（ｉｖ）任意選択的に、トリガーシステムの増量剤（約１５％ｗ／ｗ、０〜７５％ｗ／ｗ）を含む。好適に、活性部分および賦形剤は、侵食可能なバリアでコーティングされる

ある特定の実施形態では、本組成物は、（ｉ）少なくとも１つの薬物または薬物−イオン交換樹脂複合体、少なくとも１つのｐＨ調整剤、少なくとも１つの膨張剤、任意選択的に、少なくとも１つの腸溶性ポリマーでコーティングされる発泡剤を含む顆粒、（ｉｉ）（ｉ）の顆粒上の逆腸溶性コートを含む、ｐＨ膨張遅延型トリガーシステムを有し、それにより、胃酸の存在下で、（ｉ）の薬物のためのｐＨ膨張遅延型トリガーシステムを含むＲＡＦＴが形成される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、最低でも、（ｉ）少なくとも１つの生物学的活性部分（例えば、薬物、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの混合物）（約４０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜７５％ｗ／ｗ）、（ｉｉ）少なくとも１つのｐＨ調整剤（約２０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ）、（ｉｉｉ）任意選択的に、トリガーシステムの膨張剤（約１０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗ）を含有する顆粒を含む。顆粒は、少なくとも１つの腸溶性ポリマーでコーティングされ、コ
ーティングされた顆粒は、逆腸溶性ポリマーでさらにコーティングされる。

ある特定の実施形態では、本組成物は、（ｉ）少なくとも１つの薬物または薬物−イオン交換樹脂複合体、少なくとも１つのゲル化剤、少なくとも１つの膨張増強剤、胃酸の存在下で発泡する任意選択的な発泡剤、任意選択的に増量剤を含む、顆粒と、（ｉｉ）（ｉ）の顆粒上の少なくとも１つの透水性拡散バリアコーティングと、を含む、膨張遅延型トリガーシステムを有し、それにより、胃酸の存在下で、（ｉ）の薬物のための膨張遅延型トリガーシステムを含むＲＡＦＴが形成される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、最低でも、（ｉ）少なくとも１つの生物学的活性部分（薬物−イオン交換樹脂複合体、トリガーの約２０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ）、（ｉｉ）少なくとも１つのゲル化剤、ＨＰＭＣＫ４Ｍ（約６％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗ）、（ｉｉｉ）少なくとも１つの膨張増強剤（約２０％、１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ）、（ｉｖ）増量剤、ＭＣＣ（約２０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ）を含有する顆粒を含む。顆粒は、トリガーシステムの少なくとも１つの拡散バリアＰＶＡ（約１５％、１０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ）でコーティングされる。

ある特定の実施形態では、本組成物は、（ｉ）少なくとも１つの薬物−イオン交換樹脂複合体、少なくとも１つのゲル化剤、少なくとも１つの浸透性物質、胃酸の存在下で発泡する任意選択的な発泡剤、任意選択的な増量剤を含む、顆粒と、（ｉｉ）（ｉ）の顆粒上の少なくとも１つの透水性拡散バリアコーティングと、を含む、浸透遅延型トリガーシステムを有し、それにより、胃酸の存在下で、（ｉ）の薬物のための浸透遅延型トリガーシステムを含むＲＡＦＴが形成される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、最低でも、（ｉ）少なくとも１つの生物学的活性部分（薬物−イオン交換樹脂複合体、トリガーの約２０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ）、（ｉｉ）少なくとも１つのゲル化剤、ＨＰＭＣＫ４Ｍ（約８％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗ）、（ｉｉｉ）少なくとも１つの浸透性物質（約２０％、１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ）、（ｉｖ）トリガーシステムにおける増量剤、ＭＣＣ（約２０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ）を含有する顆粒を含む。顆粒は、少なくとも１つの拡散バリアＰＶＡ（約１５％、１０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ）でコーティングされる。

ある特定の実施形態では、本組成物は、２つ以上の異なる遅延型トリガーパルス放出物を有する。

ある特定の実施形態では、組成物は、２つ以上の異なる薬物を含む。

ある特定の実施形態では、Ｒａｆｔは、２つ以上の異なる薬物を含む。

ある特定の実施形態では、Ｒａｆｔは、３つ以上の異なる放出形態で同じ薬物を含む。

ある特定の実施形態では、形成されたＲＡＦＴは、例えば、例に記載の、および参照により本明細書に組み込まれるアッセイを使用してインビトロで測定されるとき、最初は少なくとも約１５ｍｍの幅である。

ある特定の実施形態では、本組成物は、２つ以上の異なるＲＡＦＴシステムを含む。

ある特定の実施形態では、ｒａｆｔ形成システムは、少なくとも１つの架橋性多糖と、少なくとも１つの架橋剤と、胃酸と反応して、ガスを形成する少なくとも１つの発泡剤と、を含む。ある特定の実施形態では、架橋性多糖は、グアーガム、コロハガム、またはローカストビーンガムから選択されるガラクトマンナンであり、少なくとも１つの架橋剤は、ホウ砂、グルタルアルデヒド、および／またはジルコニウムから選択される。ある特定
の実施形態では、ＲＡＦＴは、ゲル化剤を含み、このゲル化剤は、室温で液体であり、体温でゲル化し、キシログルカンまたはポロキサマーから選択される。ある特定の実施形態では、ＲＡＦＴは、立方相形成脂質を含む。

使用
好適に、本発明の組成物は、トリガーパルス放出を有するＧＲ Ｒａｆｔ形成システムを含有し、このシステムは、酸の存在下（例えば、胃または胃酸）で、インビボで形成される。ある特定の実施形態では、本組成物は、約３時間未満の第１のパルス、トリガーパルスである第２のパルス、および任意選択的に、またはさらに追加のパルスを有する、１つ以上の薬物（複数可）の時間調整パルス放出物を対象に提供する。

理論に拘束されることを望むものではないが、酸と反応すると、組成物中の発泡剤（および／または発泡性結合体）は、生物学的活性部分を含有するＧＲ ＲＡＦＴが少なくとも２時間、好ましくは約３時間〜４時間胃に留まることを可能にする非毒性ガスを形成すると考えられる。この保持時間は、少なくとも２時間、幽門弁の大きさを超えるＧＲ Ｒａｆｔによってもたらされると考えられる。よって、本組成物は、この時間の長さの間、幅が少なくとも約１５ｍｍ、またはより一般的には幅が少なくとも約２０ｍｍのＧＲ Ｒａｆｔを形成すると考えられる。

本発明の組成物は、様々な状態、障害、および／または疾患を有する対象の治療に非常に適している。ある特定の実施形態では、本組成物は、組成物中の活性部分の胃送達の増加および／またはその生物学的利用能の増加をもたらす。本発明の組成物は、様々な状態、障害、および／または疾患を有する対象の治療に非常に適している。アレルギー性鼻炎、関節リウマチおよび関連障害、喘息、がん、心血管疾患、炎症性障害、ならびに潰瘍のうちの１つ以上。ある特定の実施形態では、本組成物は、ＧＲ Ｒａｆｔにおいて１つ以上の薬物（複数可）の調節された放出物を対象に提供し、この調節された放出プロファイルは、少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも３時間〜４時間である。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、ならびに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」という用語は、排他的ではなく、包括的であると解釈されるべきである。「なる（ｃｏｎｓｉｓｔ）」、「なること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」、およびその変形は、包括的ではなく、排他的であると解釈されるべきである。

本明細書に提供される数値に関して本明細書で使用される場合、「約」という用語は、１０％の変動を示し得る。

本発明は、例示的な実施形態を参照して説明されてきたが、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われてもよく、等価物がその要素に代用されてもよいことを当業者は理解するであろう。目的および利点を含む本発明の詳細は、以下の非限定的な例示的実例において提供される。

実施例１．トリガーとしての膨張

Ｉ．薬物−イオン交換樹脂複合体の調製
量を量ったグリコピロレートＨＢｒを１０００ｍｌの水に溶解する。量を量った樹脂を、撹拌下で薬物溶液に添加し、４時間の間撹拌をさらに続ける。薬物−樹脂複合体を濾過により単離し、６０℃で乾燥させる。薬物−樹脂複合体を＃６０のスクリーンに通す。

ＩＩ．ＰＲ担体組成物の調製
量を量った第２のパルス用の薬物−イオン交換樹脂複合体を、量を量ったＭＣＣ、ＨＰＭＣＫ４Ｍ、クロス−ポビドン、炭酸カルシウムと１５分間混合し、１０％ｗ／ｖのＰＶＰ Ｋ３０溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。撹拌下でトリアセチンを精製水に添加し、撹拌し続けて、透明な溶液を得る。トリアセチン溶液をＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）（登録商標）ＳＲ３０Ｄ分散液に徐々に添加し、１時間撹拌し続ける。コーティング分散液をふるい＃４０を通してスクリーンにかける。調製した分散液を使用して、乾燥させた顆粒をコーティングし、コーティングプロセスの間中、撹拌し続ける。Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｃｏａｔｅｒにおいてコーティングを行い、コーティングした複合体を６０℃で乾燥させる。コーティングした複合体を＃４０のスクリーンに通す。

ＩＩＩ．ＧＲ担体組成物の調製
量を量った第１のパルス用の薬物−イオン交換樹脂複合体を、量を量ったカラギーナン
イオタ、カラギーナンカッパ、クエン酸カリウム、炭酸カルシウムと１５分間混合し、１０％ｗ／ｖのコ−ポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。

ＩＶ．ステップＩＩの顆粒およびステップＩＩＩの顆粒を、量を量り、スクリーンに通した（＃４０）ＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶ、バナナ風味剤、タルク、安息香酸ナトリウム、マンニトール、およびスクラロースと１５分間混合する。４．８ｍｇのグリコピロレートＨＢｒ等価用量には、１６０ｍｇのＰＯＳが、投与時に、２ｇｍの精製水を使用して再構成される。

インビトロ試験
Ｉ．浮遊期間の開始および期間
４．８ｍｇのグリコピロレートＨＢｒ用量に等しい懸濁液量を、５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）に添加する。ｒａｆｔが浮遊するのに必要な時間および浮遊期間が予想される：

ＩＩ．ｒａｆｔの復元性
４．８ｍｇのグリコピロレートＨＢｒ用量に等しい懸濁液量を、５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に添加する。次に、これを、３７℃および７５ｒｐｍに設定された機械シェーカーを使用して撹拌する。予想所見：ｒａｆｔは、１２時間の間完全性を保持する。

ＩＩＩ．インビトロ放出研究
５０ｒｐｍおよび３７℃に設定されたＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ、ならびに媒体として５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）を使用して、溶解研究を行う。予想される放出を図２に図示する。

実施例２．トリガーとしての膨張＋浸透

Ｉ．薬物−イオン交換樹脂複合体の調製
量を量ったプロメタジンＨＣｌを１０００ｍｌの水に溶解する。量を量った樹脂を、撹拌下で薬物溶液に添加し、４時間の間撹拌をさらに続ける。薬物−樹脂複合体を濾過により単離し、６０℃で乾燥させる。薬物−樹脂複合体を＃６０のスクリーンに通す。

ＩＩ．ＰＲ担体組成物の調製
量を量った第２のパルス用の薬物−イオン交換樹脂複合体を、量を量ったＭＣＣ、ＨＰＭＣＫ４Ｍ、マンニトール、炭酸カルシウムと１５分間混合し、１０％ｗ／ｖのＰＶＰ Ｋ３０溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。撹拌下でトリアセチンを精製水に添加し、撹拌し続けて、透明な溶液を得る。撹拌下でトリアセチン溶液をＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ分散液に徐々に添加し、１時間撹拌し続ける。コーティング分散液をふるい＃４０を通してスクリーンにかける。調製した分散液を使用して、乾燥させた顆粒をコーティングし、コーティングプロセスの間中、撹拌し続ける。Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｃｏａｔｅｒにおいてコーティングを行い、コーティングした複合体を６０℃で乾燥させる。コーティングした複合体を＃４０のスクリーンに通す。

ＩＩＩ．ＧＲ担体組成物の調製
量を量った第１のパルス用の薬物−イオン交換樹脂複合体を、量を量ったカラギーナンイオタ、カラギーナンカッパ、クエン酸カリウム、炭酸カルシウムと１５分間混合し、１０％ｗ／ｖのコ−ポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。

ＩＶ．ステップＩＩの顆粒およびステップＩＩＩの顆粒を、量を量り、スクリーンに通した（＃４０）ＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶ、バナナ風味剤、タルク、安息香酸ナトリウム、マンニトール、およびスクラロースと１５分間混合する。２５ｍｇのプロメタジンＨＣｌ等価用量には、３１８ｍｇのＰＯＳが、投与時に、２ｇｍの精製水を使用して再構成される。

インビトロ試験
Ｉ．浮遊期間の開始および期間
２５ｍｇのプロメタジンＨＣｌに等しい再構成した懸濁液量を、５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）に添加する。ｒａｆｔが浮遊するのに必要な時間および浮遊期間が予想される：

ＩＩ．ｒａｆｔの復元性
２５ｍｇのプロメタジンＨＣｌ用量に等しい再構成した懸濁液量を、５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に添加する。次に、これを、３７℃および７５ｒｐｍに設定された機械シェーカーを使用して撹拌する。予想所見：ｒａｆｔは、１２時間の間完全性を保持する。

ＩＩＩ．インビトロ放出研究
５０ｒｐｍおよび３７℃に設定されたＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ、ならびに２５ｍｇのプロメタジンＨＣｌ用量に等しい再構成した懸濁液量を使用して、媒体として５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）を使用して、溶解研究を行う。予想される溶解曲線を図３に提供する。

実施例３．トリガーとしてのｐＨ、第２のパルスを生成するためのＳ字状放出システム

Ｉ．薬物−イオン交換樹脂複合体の調製
量を量ったプロプラノロールＨＣｌを１０００ｍｌの水に溶解する。量を量った樹脂を、撹拌下で薬物溶液に添加し、４時間の間撹拌をさらに続ける。薬物−樹脂複合体を濾過により単離し、６０℃で乾燥させる。薬物−樹脂複合体を＃６０のスクリーンに通す。

ＩＩ．ＰＲ担体組成物の調製
量を量ったフマル酸および２０ｇｍのＭＣＣを混合し、２ｇｍのコポビドンを含有する水溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。トリアセチンを使用して可塑化したＥｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯを使用して、顆粒をコーティングする。コーティングした顆粒を＃４０のスクリーンに通す。これらの顆粒を、量を量った第２のパルス用の薬物−イオン交換樹脂複合体および炭酸カルシウムと１５分間混合し、１０％ｗ／ｖのコポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。トリアセチンを使用して可塑化したＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳを使用して、顆粒をコーティングする。Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｃｏａｔｅｒにおいてコーティングを行い、コーティングした複合体を６０℃で乾燥させる。コーティングした顆粒を＃４０のスクリーンに通す。

ＩＩＩ．ＧＲ担体組成物の調製
量を量ったカラギーナンイオタ、ペクチン、ゲランガム、炭酸水素ナトリウムを１５分
間混合し、１０％ｗ／ｖのコ−ポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。

ＩＶ．ステップＩの量を量った薬物−イオン交換樹脂複合体、ステップＩＩのＰＲ顆粒、およびステップＩＩＩの顆粒を、量を量り、スクリーンに通した（＃４０）ＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶ、バナナ風味剤、タルク、安息香酸ナトリウム、マンニトール、およびスクラロースと１５分間混合する。８０ｍｇのプロプラノロールＨＣｌには、７０８ｍｇのＰＯＳが、投与時に、５ｇｍの精製水を使用して再構成される。

インビトロ試験
Ｉ．浮遊期間の開始および期間
８０ｍｇのプロプラノロールＨＣｌに等しい再構成した懸濁液量を、５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）に添加する。ｒａｆｔが浮遊するのに必要な時間および浮遊期間が予想される：

ＩＩ．ｒａｆｔの復元性
８０ｍｇのプロプラノロールＨＣｌ用量に等しい再構成した懸濁液量を、５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に添加する。次に、これを、３７℃および７５ｒｐｍに設定された機械シェーカーを使用して撹拌する。予想所見：ｒａｆｔは、１２時間の間完全性を保持する。

ＩＩＩ．インビトロ放出研究
５０ｒｐｍおよび３７℃に設定されたＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ、ならびに２５ｍｇのプロメタジンＨＣｌ用量に等しい再構成した懸濁液量を使用して、媒体として５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）を使用して、溶解研究を行う。予想される溶解曲線を図４に提供する。

実施例４．トリガーとしての侵食

Ｉ．薬物−イオン交換樹脂複合体の調製
量を量ったプレガバリンを１０００ｍｌの水に溶解する。量を量った樹脂を、撹拌下で薬物溶液に添加し、４時間の間撹拌をさらに続ける。薬物−樹脂複合体を濾過により単離し、６０℃で乾燥させる。薬物−樹脂複合体を＃６０のスクリーンに通す。

ＩＩ．ＰＲ担体組成物の調製
量を量った第２のパルス用の薬物−イオン交換樹脂複合体を、量を量ったＭＣＣ、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、炭酸カルシウムと１５分間混合し、１０％ｗ／ｖのＰＶＰ Ｋ３０溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。乾燥させた顆粒を、ＰＥＧ４００を使用して可塑化したＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶ使用して、流動床プロセッサにおいてコーティングする。コーティングした顆粒を６０℃で乾燥させる。コーティングした顆粒を＃３０のスクリーンに通す。

ＩＩＩ．ＧＲ担体組成物の調製
量を量ったカラギーナンイオタ、ペクチン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、およびＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶを１５分間混合し、造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。

ＩＶ．量を量った第１のパルス用の薬物−イオン交換樹脂複合体、ステップＩＩの顆粒、およびステップＩＩＩの顆粒を、量を量り、スクリーンに通した（＃４０）ＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶ、バナナ風味剤、タルク、安息香酸ナトリウム、マンニトール、およびスク
ラロースと１５分間混合する。３００ｍｇのプレガバリン等価用量には、３８７０ｍｇのＰＯＳが、投与時に、３０ｇｍの精製水を使用して再構成される。

インビトロ試験
Ｉ．浮遊期間の開始および期間
３００ｍｇのプレガバリンに等しい再構成した懸濁液量を、５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）に添加する。ｒａｆｔが浮遊するのに必要な時間および浮遊期間が以下の通り予想される：

ＩＩ．ｒａｆｔの復元性
３００ｍｇのプレガバリンに等しい再構成した懸濁液量を、５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に添加する。次に、これを、３７℃および７５ｒｐｍに設定された機械シェーカーを使用して撹拌する。予想所見：ｒａｆｔは、１２時間の間完全性を保持する。

実施例５．トリガーとしてのｐＨ、第２のパルスを生成するためのＳ字状放出システム
Ｉ．溶融顆粒の調製

量を量ったＰＥＧ ８０００およびポロキサマー４０７を一緒に溶融する。量を量ったバルサルタンを、混合下で溶融塊に添加し、さらに５分間混合し続ける。量を量った微結晶セルロースを混合下で添加する。連続混合下で、全塊を周囲温度まで冷却させる。冷却した塊を＃２０のスクリーンに通す。

ＩＩ．ＰＲ担体組成物の調製
量を量ったフマル酸および２０ｇｍのＭＣＣを混合し、２ｇｍのコポビドンを含有する水溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。トリアセチンを使用して可塑化したＥｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯを使用して、顆粒をコーティングする。コーティングした顆粒を＃４０のスクリーンに通す。これらの顆粒を、量を量った第２のパルス用のバサルタン（ｖａｓａｒｔａｎ）溶融顆粒、ＭＣＣ、および炭酸カルシウムと１５分間混合し、１０％ｗ／ｖのコポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。トリアセチンを使用して可塑化したＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳを使用して、顆粒をコーティングする。Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｃｏａｔｅｒにおいてコーティングを行い、コーティングした複合体を６０℃で乾燥させる。コーティングした顆粒を＃４０のスクリーンに通す。

ＩＩＩ．ＧＲ担体組成物の調製
量を量ったカラギーナンイオタ、ペクチン、ゲランガム、炭酸水素ナトリウムを１５分間混合し、１０％ｗ／ｖのコ−ポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。

ＩＶ．量を量った第１のパルス用の溶融顆粒、ステップＩＩのＰＲ顆粒、およびステップＩＩＩの顆粒を、量を量り、スクリーンに通した（＃４０）ＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶ、バナナ風味剤、タルク、安息香酸ナトリウム、マンニトール、およびスクラロースと１５分間混合する。８０ｍｇのバルサルタンには、６７４ｍｇのＰＯＳが、投与時に、３ｇｍ
の精製水を使用して再構成される。

インビトロ試験
Ｉ．浮遊期間の開始および期間
８０ｍｇのバルサルタンに等しい再構成した懸濁液量を、５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）に添加する。ｒａｆｔが浮遊するのに必要な時間および浮遊期間が予想される：

ＩＩ．ｒａｆｔの復元性
８０ｍｇのバルサルタンに等しい再構成した懸濁液量を、５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に添加する。次に、これを、３７℃および７５ｒｐｍに設定された機械シェーカーを使用して撹拌する。予想所見：ｒａｆｔは、１２時間の間完全性を保持する。

ＩＩＩ．インビトロ放出研究
５０ｒｐｍおよび３７℃に設定されたＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ、ならびに８０ｍｇのバルサルタンに等しい再構成した懸濁液量を使用して、媒体として５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）を使用して、溶解研究を行う。予想される溶解曲線を図５に提供する。

実施例６．トリガーとしてのｐＨ、第２のパルスを生成するためのＳ字状放出システム

Ｉ．薬物顆粒の調製
量を量ったプロプラノロールＨＣｌをＭＣＣと混合し、１０％ｗ／ｖのコポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。

ＩＩ．ＰＲ担体組成物の調製
量を量ったコハク酸および２０ｇｍのＭＣＣを混合し、２ｇｍのコポビドンを含有する水溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。トリアセチンを使用して可塑化したＥｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯを使用して、顆粒をコーティングする。コーティングした顆粒を＃４０のスクリーンに通す。これらの顆粒を、量を量った第２のパルス用の薬物−イオン交換樹脂複合体および炭酸カルシウムと１５分間混合し、１０％ｗ／ｖのコポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。トリアセチンを使用して可塑化したＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳを使用して、顆粒をコーティングする。Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｃｏａｔｅｒにおいてコーティングを行い、コーティングした複合体を６０℃で乾燥させる。コーティングした顆粒を＃４０のスクリーンに通す。

ＩＩＩ．ＧＲ担体組成物の調製
量を量ったカラギーナンイオタ、ペクチン、ゲランガム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸カルシウムを１５分間混合し、１０％ｗ／ｖのコ−ポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。

ＩＶ．量を量ったステップＩの薬物顆粒、ステップＩＩのＰＲ顆粒、およびステップＩＩＩの顆粒を、量を量り、スクリーンに通した（＃４０）ＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶ、バナナ風味剤、タルク、安息香酸ナトリウム、マンニトール、およびスクラロースと１５分間混合する。８０ｍｇのプロプラノロールＨＣｌには、４５４ｍｇのＰＯＳが、投与時に、５ｇｍの精製水を使用して再構成される。

インビトロ試験
Ｉ．浮遊期間の開始および期間
８０ｍｇのプロプラノロールＨＣｌに等しい再構成した懸濁液量を、５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）に添加する。ｒａｆｔが浮遊するのに必要な時間および浮遊期間は、以下であると予想される：

ＩＩ．ｒａｆｔの復元性
８０ｍｇのプロプラノロールＨＣｌ用量に等しい再構成した懸濁液量を、５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に添加する。次に、これを、３７℃および７５ｒｐｍに設定された機械シェーカーを使用して撹拌する。予想所見：ｒａｆｔは、１２時間の間完全性を保持する。

実施例７：トリガーとしてのｐＨ＋膨張

Ｉ．第１のパルスにおけるトラマドール塩酸塩顆粒
量を量ったトラマドール塩酸塩をＭＣＣと１５分間混合し、水中１０％ｗ／ｖのコ−ポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させる。乾燥させた顆粒を＃４０のスクリーンに通す。

ＩＩ．ＰＲ担体組成物の調製
量を量った第２のパルスにおけるトラマドール塩酸塩を、量を量ったリン酸二カルシウム二水和物と混合し、ＰＶＰ溶液を使用して造粒する。顆粒を乾燥させ、＃６０のスクリーンに通す。クエン酸トリエチルを使用して可塑化したＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５で、顆粒をコーティングする。コーティングした顆粒を、ＴＥＣによって可塑化されたＥｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯでさらにコーティングする。コーティングした顆粒を＃４０のスクリーンに通す。

ＩＩＩ．ＧＲ担体組成物の調製
量を量ったカラギーナンイオタ、ペクチン、ゲランガム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍを１５分間混合し、造粒する。湿っている顆粒を６０℃で乾燥させ、＃４０のスクリーンに通す。

ＩＶ．ステップＩの顆粒、ステップＩＩＩのコーティングした顆粒、およびステップＩＶの顆粒を、量を量り、スクリーンに通した（＃４０）ＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶ、バナナ風味剤、タルク、安息香酸ナトリウム、マンニトール、およびスクラロースと１５分間混
合する。

１００ｍｇのトラマドール塩酸塩には、４１５ｍｇのＰＯＳが、投与時に、３ｇｍの精製水を使用して再構成される。

インビトロ試験
Ｉ．浮遊期間の開始および期間
１００ｍｇのトラマドール塩酸塩に等しい再構成した懸濁液量を、５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）に添加する。ｒａｆｔが浮遊するのに必要な時間および浮遊期間が以下の通り予想される：

ＩＩ．ｒａｆｔの復元性
１００ｍｇのトラマドール塩酸塩に等しい再構成した懸濁液量を、５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に添加する。次に、これを、３７℃および７５ｒｐｍに設定された機械シェーカーを使用して撹拌する。予想所見：ｒａｆｔは、１２時間の間完全性を保持する。

インビトロ放出研究
５０ｒｐｍおよび３７℃に設定されたＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ、ならびに媒体として５００ｍｌのＳＧＦ（酵素なし）を使用して、溶解研究を行う。１００ｍｇのトラマドール塩酸塩に等しい再構成した懸濁液量を添加する。サンプリング点：１、２、３、４、６、８、１０、１２時間。予想される溶解曲線を図６に提供する。

本明細書に列記されるすべての特許、特許公開、および他の刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。２０１７年１２月１８日に出願された米国特許出願第６２／６０７，１４１号は、参照により組み込まれる。本発明は、特に好ましい実施形態を参照して説明されてきたが、本発明の趣旨から逸脱することなく修正を行うことができることを理解されたい。そのような修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。

Claims (19)

1. 少なくとも２つのトリガーパルスを有する胃内滞留型ＲＡＦＴを形成する、経口投与可能な薬物粉末組成物であって、
   （ａ）約３時間未満で放出する、少なくとも１つの第１のパルス放出形態の薬物と、
   （ｂ）少なくとも１つのトリガー放出形態の薬物と、
   （ｃ）少なくとも１つの非毒性発泡剤と、
   （ｄ）ＲＡＦＴシステムと、を含み、
   経口摂取後、前記組成物が、その中に封入されている自己集合胃内滞留型ＲＡＦＴと、（ａ）および（ｂ）のうちの前記少なくとも１つの薬物と、前記非毒性発泡剤によりインサイツで生成されたガスと、を提供し、それにより、２重パルスシステムを有する浮遊性胃内滞留型ＲＡＦＴを提供し、少なくとも第２のパルスが、トリガーパルスであり、少なくとも約３時間、前記少なくとも１つの薬物を胃内に保持するが、但し、前記組成物が、ガンマヒドロキシブチレートおよびその塩、水和物、互変異性体、もしくは溶媒和物、またはそれらの複合体を含まないものとする、経口投与可能な薬物粉末組成物。
2. 前記組成物が、
   （ａ）少なくとも１つの薬物、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの混合物；逆腸溶性コートでコーティングされた有機酸；任意選択的な発泡剤；任意選択的な増量剤と、
   （ｂ（ａ）の粒子上に少なくとも１つのｐＨ非依存性、水不溶性、透水性の拡散バリアコーティングポリマーと、を含む、粒子を含む、Ｓ字状ｐＨ遅延型トリガーシステムを含み、前記コートが、（ａ）の前記有機酸の存在下で溶解し、それにより、摂取後に、酸の存在下で、（ａ）の前記薬物のためのＳ字状ｐＨ遅延型トリガーを含むＲＡＦＴが形成される、請求項１に記載の経口投与可能な粉末組成物。
3. 前記組成物が、少なくとも１つの侵食バリア形成ポリマー；任意選択的な発泡剤；少なくとも１つの薬物、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの組み合わせ；および任意選択的な増量剤を含む、侵食遅延型トリガーシステムを含み、それにより、胃酸の存在下で、前記薬物のための前記侵食遅延型トリガーシステムを含むＲＡＦＴが形成される、請求項１に記載の経口投与可能な粉末組成物。
4. 前記組成物が、（ｉ）少なくとも１つの薬物、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの複合体、少なくとも１つのｐＨ調整剤、少なくとも１つの膨張剤、少なくとも１つの腸溶性ポリマーでコーティングされた任意選択的な発泡剤を含む顆粒、（ｉｉ）任意選択的に、（ｉ）の前記顆粒上の逆腸溶性ポリマーコートを含む、ｐＨ膨張遅延型トリガーシステムを有し、それにより、胃酸の存在下で、（ｉ）の前記薬物のための前記ｐＨ膨張遅延型トリガーシステムを含むＲＡＦＴが形成される、請求項１に記載の経口投与可能な粉末組成物。
5. 前記組成物が、（ｉ）少なくとも１つの薬物もしくは任意の薬物の塩、または薬物−イオン交換樹脂複合体、少なくとも１つのゲル化剤、少なくとも１つの膨張増強剤、胃酸の存在下で発泡する任意選択的な発泡剤、任意選択的に増量剤を含む、顆粒と、（ｉｉ）（ｉ）の前記顆粒上の少なくとも１つの透水性拡散バリアコーティングと、を含む、膨張遅延型トリガーシステムを有し、それにより、胃酸の存在下で、（ｉ）の前記薬物のための前記膨張遅延型トリガーシステムを含むＲＡＦＴが形成される、請求項１に記載の経口投与可能な粉末組成物。
6. 前記組成物が、（ｉ）少なくとも１つの薬物もしくは任意の薬物の塩、または薬物−イオン交換樹脂複合体、少なくとも１つのゲル化剤、少なくとも１つの浸透性物質（ｏｓｍ
   ｏｇｅｎｔ）、胃酸の存在下で発泡する任意選択的な発泡剤、任意選択的な増量剤を含む、顆粒と、（ｉｉ）（ｉｎ）の前記顆粒上の少なくとも１つの透水性拡散バリアコーティングと、を含む、浸透遅延型トリガーシステムを有し、それにより、胃酸の存在下で、（ｉ）の前記薬物のための前記浸透遅延型トリガーシステムを含むＲＡＦＴが形成される、請求項１に記載の経口投与可能な粉末組成物。
7. 前記ＲＡＦＴが、２つ以上の異なる遅延型トリガーパルス放出物を有する、請求項１〜６のいずれかに記載の経口投与可能な粉末組成物。
8. 前記組成物が、２つ以上の異なる薬物を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の経口投与可能な粉末組成物。
9. 前記ＲＡＦＴが、２つ以上の異なる薬物を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の経口投与可能な粉末組成物。
10. 前記ＲＡＦＴが、３つ以上の異なる放出形態で同じ薬物を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の経口投与可能な粉末組成物。
11. 形成された前記ＲＡＦＴが、最初は少なくとも１５ｍｍの大きさである、請求項１のいずれかに記載の経口投与可能な粉末組成物。
12. 前記組成物が、２つ以上の異なるＲＡＦＴシステムを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口投与可能な粉末組成物。
13. 前記ｒａｆｔ形成システムが、少なくとも１つの架橋性多糖と、少なくとも１つの架橋剤と、胃酸と反応して、ガスを形成する少なくとも１つの発泡剤と、を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口投与可能な粉末組成物。
14. 前記架橋性多糖が、グアーガム、コロハガム、またはローカストビーンガムから選択されるガラクトマンナンであり、前記少なくとも１つの架橋剤が、ホウ砂、グルタルアルデヒド、および／またはジルコニウムから選択される、請求項１に記載の経口投与可能な薬物組成物。
15. 前記ＲＡＦＴが、前記ゲル化剤を含み、前記ゲル化剤が、室温で液体であり、体温でゲル化し、キシログルカンまたはポロキサマーから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経口投与可能な薬物組成物。
16. 前記ＲＡＦＴが、立方相形成脂質を含む液晶ＲＡＦＴである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経口投与可能な薬物組成物。
17. 前記発泡剤が、アルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩、亜硫酸塩、またはそれらの組み合わせ、または発泡結合体を生じる酸源とのそれらの組み合わせから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の経口投与可能な薬物組成物。
18. アルカリまたはアルカリ土類金属の前記炭酸塩または炭酸水素塩が、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、グリシン炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｇｌｙｃｉｎｅ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸マグネシウム、または炭酸アルミニウムから選択される、請求項１７に記載の経口投与可能な薬物組成物。
19. 前記薬物が、アレルギー性鼻炎、関節リウマチおよび関連障害、喘息、がん、心血管疾患、炎症性障害、ならびに潰瘍のうちの１つ以上を治療するのに有用である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の経口投与可能な薬物組成物。

Images