JP2021122748A - 生分解性層を有するステント - Google Patents

Abstract

【課題】生体吸収性ポリマーおよび粉末形態の医薬または生物学的作用剤を含むステントを基材上に形成するための方法を提供すること。
【解決手段】積層冠動脈ステントを調製するための方法であって、ステント骨格を提供するステップ；および前記ステント骨格上に複数の層を堆積して前記積層冠動脈ステントを形成するステップを含み、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマーを含む、方法。
【選択図】図１

Description

［相互参照］
この出願は、２００７年４月１７日に出願された米国特許仮出願第６０／９１２４０８号明細書および２００７年１月８日に出願された米国特許仮出願第６０／８８４００５号明細書の利益を主張し、２００８年１月８日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５０５３６号の３５ Ｕ.Ｓ.Ｃ.§３７１の下で国内段階移行であり、２００９年１１月６日に出願された米国特許出願第１２／５２２３７９号明細書の継続であり、２０１７年６月２７日に出願された米国特許出願第１５／６３４２４６号明細書の一部継続である。前述した優先権出願の開示は、引用することによりその全てが本明細書の一部をなすものとする。

本発明は、生体吸収性ポリマーおよび粉末形態の医薬または生物学的作用剤（pharmaceutical or biological agent）を含むステントを基材上に形成するための方法に関する。

規定された期間後に、血管中に最小の物理的、化学的および治療的な遺物を有する薬物溶出性ステントを有することは望ましい。この期間は、ＰＣＩ／ステント留置することによって閉塞を開口した後（現在、主要な臨床医によって６〜１８カ月と考えられている）の血管の有効な治癒に基づくものである。

（ａ）配置の柔軟性（ｂ）小血管へのアクセス（ｃ）血管壁および血液中への最小化侵入のための、最小断面厚の薬物溶出性ステントを有することも望ましい。

一実施形態にて、本発明は、
ａ．ステント骨格を提供するステップと、
ｂ．前記ステント骨格上に複数の層を堆積して、前記積層冠動脈ステントを形成するステップであって、前記層の少なくとも１つは、生体吸収性ポリマーを含む、ステップと
を含む、積層冠動脈ステントを調製する方法を提供する。好ましくは、ステント骨格は、生体吸収性である。一実施形態にて、ステント骨格は、マグネシウムを含む吸収性材料で作製される。

一実施形態にて、ＰＧＡポリ（グリコリド）、ＬＰＬＡポリ（ｌ−ラクチド）、ＤＬＰＬＡポリ（ｄｌ−ラクチド）、ＰＣＬポリ（ｅ−カプロラクトン）ＰＤＯ、ポリ（ジオキソラン）ＰＧＡ−ＴＭＣ、８５／１５ ＤＬＰＬＧ ｐ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、７５／２５ ＤＬＰＬ、６５／３５ ＤＬＰＬＧ、５０／５０ ＤＬＰＬＧ、ＴＭＣポリ（トリメチルカーボネート）、ｐ（ＣＰＰ：ＳＡ）ポリ（１，３−ビス−ｐ−（カルボキシフェノキシ）プロパン−ｃｏ−セバシン酸）から選択される生体吸収性ポリマーを提供する。

一実施形態にて、１種または複数の活性作用剤（active agent）は、マクロライド免疫抑制（リムス）薬を含む。好ましくは、マクロライド免疫抑制薬は、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）−プロパ−２’−エン−１’−イル］−ラパマイシン、（２’：Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５’−ジヒドロキシペント−２’−エン−１’−イル）−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン４０−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン４０−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル］−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エチル−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−エチレン−ラパマイシン、（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、２８−Ｏ−メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２’−イルカルボエトキシアミド（ylcarbethoxamido））エチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−トリルスルホンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（４’，５’−ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾール−１’−イル）−エチル］−ラパマイシン、４２−エピ−（テトラゾリル）ラパマイシン（タクロリムス）、および４２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）の１つまたは複数を含む。

一実施形態にて、前述した積層冠動脈ステントを形成するために、前記ステント骨格上に複数の層を堆積することは、ＲＥＳＳプロセスによって前記骨格上にポリマー粒子を堆積することを含む。

別の実施形態にて、本発明は、積層冠動脈ステントであって、
ａ．ステント骨格と、
ｂ．前記積層冠動脈ステントを形成するために前記ステント骨格上に堆積される複数の層であって、前記層の少なくとも１つは、生体吸収性ポリマーを含む、複数の層と
を含む、積層冠動脈ステントを提供する。

別の実施形態では、積層冠動脈ステントを調製する方法であって、
ａ．ステント骨格を提供するステップと、
ｂ．前記ステント骨格上に複数の層を堆積して、前記積層冠動脈ステントを形成するステップであって、前記層の少なくとも１つは、生体吸収性ポリマー、治療的に望ましい形態で少なくとも１種の医薬作用剤および／または少なくとも１つの活性生物学的作用剤を含む、ステップと、
を含む方法を提供し、前記ステント骨格上に前記複数の層の各層を堆積するステップは、
ｉ．少なくとも１種の超臨界流体溶媒および１種もしくは複数の医薬作用剤ならびに／あるいは前記１種もしくは複数の医薬作用剤および／または少なくとも１種の活性生物学的作用剤の固体粒子を形成するのに十分な条件下で第１の開口部を介して前記超臨界または近超臨界流体溶液を吐出する少なくとも１種の活性生物学的作用剤を含む超臨界または近超臨界流体溶液を形成するステップと、
ｉｉ．少なくとも１種の超臨界流体溶媒および少なくとも１種のポリマーを含む超臨界または近超臨界流体溶液を形成し、ポリマーの固体粒子を形成するのに十分な条件下で前記第１の開口部を介してまたは第２の開口部を介して前記超臨界または近超臨界流体溶液を吐出するステップと、
ｉｉｉ．前記骨格上に該ポリマーならびに医薬作用剤および／または活性生物学的作用剤粒子を堆積するステップであって、電位は、該骨格と該ポリマーならびに医薬作用剤および／または活性生物学的作用剤粒子との間で維持され、それによって前記層を形成する、ステップと、
ｉｖ．前記医薬作用剤および／または前記生物学的作用剤の活性の形態を実質的に修飾しない条件下で前記層を焼結するステップと、
を含む。好ましくは、該骨格は、静電気的に帯電されている。一実施形態にて、骨格は、生分解性である。

別の実施形態では、冠動脈ステントを調製する方法であって、
ａ．生体吸収性ポリマーを含むシートを形成するステップと、
ｂ．前記冠動脈ステントのパターンを前記シートに刻み込むステップと、
ｃ．前記シートを捲いて前記冠動脈ステントを形成するステップと
を含む、方法を提供する。一実施形態にて、前記シートを形成するステップは、複数の層を堆積して前記シートを形成するステップを含み、前記冠動脈ステントは、積層冠動脈ステントである。

［参考文献の援用記載］
本明細書に記載された全ての公報および特許出願は、あたかも各個々の公報または特許出願が参照により組み込まれると具体的におよび個々に示されているのと同程度に、引用することによりその全てが本明細書の一部をなすものとする。

図１〜１０に、本発明の各種実施形態について例示する。

生体吸収性ポリマーおよび薬物の積層化層を含む単一のストラットの断面を示す図である。 溶媒または高温を用いずにＳＣＦを介して融合させたポリマーナノ粒子を示す図である。最終材料は、したがって、薬物（単数または複数）の位置について正確な制御を用いて滑らかな付着積層化層を提供する。 時間の経過による溶出の百分率のグラフ表示を示す図である。 パリレンベースコートの有無における機械的に有効なコーティングを示す図である。 装置の全ての態様にわたって共形の（conformal）かつ平らなフィルムをもたらす、コーティングおよび焼結されたステントを示す図である。したがって、単一の層において、異なるステント基材上の滑らかな共形のおよび機械的に付着性のコーティング；広い範囲の薬物（ラパマイシン、パクリタキセル、ヘパリン、小分子など）；ならびに同じコーティング中の複数のおよび相違する薬物（パクリタキセル＋ヘパリン）に関して実証している。 結晶性形態で維持された薬物を用いるラパマイシンＤＥＳコーティングを示す図である。したがって、単一の層において、薬物形態：結晶性または非晶質に対する制御；薬物安定性を維持；および溶出対市販の類似体に対する無効果に関して実証している。図６におけるグラフィック表示は、対照試料（左の２つの棒線）とミセル加工材料（右の２つの棒線）との間のピーク面積比を示し、ラパマイシン分解の速度において差異が無いことを示す。 標的厚で、薄い共形の欠陥のないコーティングを示す図である。 左に、共焦点ラマンスペクトルを用いて制御薬物設置を示し、横に、１０μｍのＤＥＳコーティングの中心に意図的に負荷された薬物を示す図である。図８の右側に示されたＤＥＳコーティング表面のＳＩＭＳは、１０μｍのＤＥＳコーティングの全体にわたって同等におよび明らかに表面において負荷された薬物を示す。 現在のコーティングおよびステントが薬物の位置および溶出を調整することができないことを示す図である。図９に示されているグラフ表示は、ＤＥＳコーティングにおけるヘパリン＋タキソールについての溶出データを示し、第２の薬物（ヘパリン）の添加は主要薬物（タキソール）溶出プロファイルに影響せず、ヘパリン溶出は１５日後に続く［予備データ］。 多剤溶出を示す図である。「理想的な」ステントは、薬物およびポリマーが同時に消失するものである^＿＿＿＿Ｄｒ．Ａｌａｎ Ｙｅｕｎｇ，Ｄｉｒｅｃｔｏｒ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ。

本発明において選択される実施形態の例示を、添付の図１〜１０に提供する。

本発明は、下記によって詳細に説明される。この記載は、本発明が実施し得る全ての異なるやり方または本発明に付加し得る全ての特色の詳細なカタログであると意図されない。例えば、一実施形態に関して例示された特色は、他の実施形態に組み込むことができ、特別な実施形態に関して例示された特色は、その実施形態から取り除くことができる。加えて、本明細書に示唆された各種実施形態に対する多数の変動および付加は、本開示に照らせば当業者に明らかなものであり、本発明から逸脱しない。それゆえに、以下の明細書は、本発明の一部の特別な実施形態を例示するとともにその全ての順列、組合せおよび変動を網羅的に特定しないと意図される。

出願人らは、具体的に、本明細書において引用されている全ての米国特許文献が、引用することによりそれらの全てが本明細書の一部をなすことを意図している。

一実施形態にて、本発明は、ステントが最初から構築されるプロセスを提供する。ステント形態（または骨格）は鋳型として使用され、この上に、生体吸収性ポリマー（単数または複数）＋薬物（単数または複数）の積層化構造がオーバーレイして、最終のステントを形成する。最終のステントは、吸収性ステント形態が利用されるならば、完全生体吸収性であり得る。非吸収性ステント形態（例えばステンレス鋼）である場合において、ポリマーおよび薬物の全てが吸収／溶出されることになり、血管壁中に包埋される非常に薄い金属ステント形態のみを残す。

一実施形態にて、ステント形態は、生成されるべきステントの正確な構造レプリカであり得る。この実施形態にて、ステント形態は、最終ステントとおよそ同じ縦方向および半径方向寸法を有する。ステント形態は、２×から１００×の間の、より薄いワイヤ／ストラットを有する。

このような積層化構造は、主にポリマーベースの生体吸収性のバルーン拡張型ステントにおいて、著しく改善された機械的特性を提供する。前記ステント形態上の連続コーティングに起因する積層化構造は、伝統的な金属ステントよりも薄いストラットを有するとともに、公知の生体吸収性ポリマー性ステントよりも優れている機械的に有効なステント（例えば、配置されたフープ強度＞３００ｍｍ Ｈｇ内腔圧である）を提供する。

生体吸収性ステントを創出する際に、本方法では、いくつかの層（２〜１００）の生体吸収性ポリマー（単数または複数）をステント形態に適用する（コーティングする−焼結する−コーティングする−焼結する、反復する）。これは、積層化ポリマー構造をステント形態上にもたらし、使用のための最大標的寸法までストラットを作り上げる（これは、ステントの所望の機械的特性に依存して、同様のストラット設計の金属ステントよりも小さい、同じまたは大きくてよい）。単一または複数の薬物は、これらの層の１つ、一部または全てに含まれ得る。代替的に、薬物は、実質的にポリマー層間に位置することができる。

１つ／複数の薬物のこの目立たない位置は、特定の時間標的化溶出プロファイルを提供するように設計されており、連続様式での複数の薬物の溶出を可能にし得る。

この実施形態の要素は、
Ａ．ステント形態：
・ステント製造プロセス（例えば、チューブストックのレーザー切断、シートストックへのリソグラフィー移動など）を介して直接的にステント形態を創出する。本発明に係るステント形態は、伝統的なステントよりも２〜１００×薄い（これは、それ自体としては、ポリマー積層（単数または複数）の強度および物理的特性の付加なく使用するのを難しくする）。
・本来のステントの鋳型においてワイヤフレームを創出するために、現存の恒久的な金属ステント（ステンレス鋼、コバルト−クロム、ニチノール、白金合金、金、銀など）をエッチングすることによってステント形態を創出する。引き続いて適用される生分解性ポリマー（単数または複数）＋薬物（単数または複数）のための鋳型として使用するために、生体吸収性導電性材料からステント形態を創出する（例えば、Ｊ Ｉｎｔｅｒｖ Ｃａｒｄｉｏｌ．２００４ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １７（６）：３９１−５に記載されている通りの導電性ポリマー性材料またはマグネシウム）。

Ｂ．ステント形態上に生体吸収性ポリマー（単数または複数）＋薬物（単数または複数）マトリックスを創出し、最終装置を形成するための手段。
・ミセルプロセスにおいて行われるように（ｅ−ＲＥＳＳ、ｅ−ＤＰＣ、圧縮ガス焼結）、ステント形態を薬物およびポリマーでスプレーコーティングする。
・複数のおよび逐次のコーティング−焼結ステップを行い、ここで、異なる材料は、各ステップにおいて堆積することができ、これによって、最終ステントを作り上げる薬物（単数または複数）、ポリマー（単数または複数）または薬物＋ポリマーの多数の薄層を有する積層化構造を創出する。
・ステントの内（管腔）表面上のマスクの包含とともに、ポリマー（単数または複数）＋薬物（単数または複数）積層の堆積を行う。このようなマスクは、ステント形態の内径を介して挿入された非導電性マンドレルと同程度に単純であり得る。このマスキングは、任意の層が添加される前に行う、または意図的に、いくつかの層が全ステント形態の周りに連続的に堆積された後に挿入できる。
を含む。

別の実施形態にて、本発明は、ステントのパターンがポリマー性材料のシート（例えば、平坦なシート）から刻み出されるプロセスを提供する。一実施形態にて、ポリマー性シートは、生体吸収性ポリマー＋薬物（単数または複数）製剤である。さらに、該シートは、１種または複数の生体吸収性ポリマーから製作された複数の層（２〜１００）の積層化構造を含有できる。該シートは、薬物不含でも、１種または複数種の薬物を含有してもよい。該ステントのパターンがポリマーシートに刻み込まれた後、シートは、ステントのための特定直径に捲かれる。この捲かれたステントは、円筒形態に溶接される。

このような積層化構造は、主にポリマーベースの生体吸収性バルーン拡張型ステントにおいて、著しく改善された機械的特性を提供する。該ステント形態上の連続コーティングに起因する積層化構造は、伝統的な金属ステントよりも薄いストラットを有するとともに公知の生体吸収性ポリマー性ステントよりも確かに優れ、機械的に有効なステント（例えば、配置されたフープ強度＞３００ｍｍ Ｈｇ内腔圧である）を提供できる。

１つ／複数の薬物のこの目立たない位置は、特定の時間標的化溶出プロファイルを提供するように設計されており、連続様式において複数の薬物の溶出を可能にし得る。

ポリマー積層：ポリマー性シート材料は、理想的には生体吸収性ポリマーから構成される。ポリマー性シート材料は、理想的には積層化構造である。積層において、我々は、理想的な特性が、「硬質（hard）」〜「軟質（soft）」の生体吸収性ポリマーを交互に行うことによって得られることを想起する。本発明に係る第１の材料態様は、ポリマーフィルムの創出と独特の特性である。

ポリマーシートを形成すること：
・フィルム形成プロセス（スピンコーティング、溶媒キャスティング、押出し、ブロー成形）
・ｅＲＥＳＳ、ｅＤＰＣおよび焼結のミセルの圧縮ガス方法。シート基材の連続コーティングによって、ポリマーシートは、コーティングする−焼結する−コーティングする−焼結する−コーティングする−焼結するステップの連続によって形成できる。

薬物の包含：薬物は、ポリマーシート内の３つの場所の１つに製剤化できる。

材料の表面（管腔または反管腔側のいずれか）の上。薬物のこのような表面処理は、ステント製造プロセスにおける任意選択的なステップ：シート、刻み、捲き、溶接、最終で適用できることに留意されたい。

該積層を含むポリマーフィルムの１つの内。

該積層を含むポリマーフィルムの２つの間。

ステント構築物の刻み：刻みのための方法は、限定されないものの、プレス、ローラー、ナイフ、ジェットもしくはレーザーによる物理的な切断、および／または湿式化学もしくはドライプラズマ手段による化学的エッチングを含む。刻みの１つの代替的な方法は、ポリマーシートが圧縮流体環境（例えば、ミセル焼結プロセスと同様）に曝露されながら、ステント構築物を物理的に刻むことであり得る。このような曝露は、刻む際に役立つポリマーシートを「軟化する」ことができる。

現在のポリマーシート形成技術の全ての方式は、潤滑剤、離型剤等の補助的な必需品を含めて適用される。

最終ステントへの刻みシートの捲きおよび溶接：該プロセスにおける最終ステップは、刻みシートを円筒に捲き、この幾何形状を適所に溶接することである。捲くことは、サイズ化されたマンドレルを直接的に加工することである（温度または圧縮流体への曝露によって増大することができる）。溶接は、従来の方法、例えば溶媒、温度（バルク加熱、レーザーなど）などを介して行うことができる。溶接プロセスは、好ましくは、圧縮流体ベースの焼結を介して行われる。

本発明は、従来の生体吸収性ステントと比較して、改善された機械的特性を提供する。本発明は、強度、変形能、フープ応力（拡張前後の両方）および他の機械的特性が著しく増加し積層化した生体吸収性ポリマーステントを提供する。積層構造は、ＤＥＳ使用に必要な変形プロセス（バルーン上への圧着、罹患血管への拡張）において、本質的により強く、より有効である。さらに本発明は、ステントの積層構築物に基づく配置されたステントにおいてより大きなフープ強度を得る能力を提供する。例えば、本発明は、異なる機械的特性：硬質−軟質−硬質−軟質−硬質−軟質の型の積層化構造を有する異なる生体吸収性ポリマー（例えば、ＰＬＡ、ＰＧＡおよびそのコポリマー）の積層形成を可能とする。

硬質−軟質構造の１つの属性は、ステントの拡張に必要とされる圧力の独特のおよび新規な制御を提供することである。隣接する層間の「スリップ層（slip layer）」または「（lubrication）潤滑」として作用するための軟質積層層を設計することにより、拡張に必要とされる応力は、「調整（dialed in）」することができる（完全拡張では３〜３０ａｔｍの圧力範囲である）。

本発明の別の利点は、完全に新規な薬物溶出プロファイルを有するステントを創出する能力である。積層構造の各層に異なる材料を有する能力およびこれらの層において独立して薬物（単数または複数）の位置を制御する能力を介して、該方法は、非常に特定の溶出プロファイル、プログラミングされた逐次のおよび／または平行な溶出プロファイルで、薬物を放出できる生体吸収性ステントを可能にする。さらに本発明は、１種の薬物の制御溶出を、第２の薬物（または同じ薬物の異なる用量）の溶出に影響することなく可能とする。

ステント形態または骨格を組み込む実施形態は、配置中のステントをＸ線撮影でモニタリングする能力を提供する。代替的な実施形態にて、ステントの内径は、マスクすることができる（例えば、非導電性マンドレルによる）。このようなマスキングは、追加層がステント内部直径（反管腔側）表面上に接することを防止する。結果として得られた立体配置は、治癒を遅らせ得る場合に、順じて現在のＤＥＳの後期段階の安全性問題の原因と疑われる反管腔側表面上に同じ抗増殖性薬物（単数または複数）を提供することなく、抗再狭窄の治療効果が所望される場合の血管壁（ステントの管腔表面）に向かって薬物の優先的な溶出を提供するのが望ましいことがある。

本発明は、多数の利点を提供する。本発明は、有利には、圧縮流体技術に基づく層形成方法；静電気捕捉および焼結方法を組み合わせるプラットフォームを用いることを可能にする。このようなプラットフォームは、増強された治療的および機械的特性を有する薬物溶出ステントをもたらす。本発明は、それが最適化された積層ポリマー技術を用いる点において特に有利である。特に本発明は、特定の薬物プラットフォームの個別の層の形成を可能にする。

ステントをスプレーコーティングするための従来のプロセスは、スプレーコーティングが起こり得る前に、薬物およびポリマーが溶媒または相互溶媒中に溶解されることを必要とする。本明細書にて提供されるプラットフォームにおいて、薬物およびポリマーは、同時にまたは交互に実施できる個別のステップにおいて、ステント骨格上にコーティングされる。これは、ポリマーマトリックス内の活性作用剤（例えば；薬物）の離散を可能とし、これによって、介在するポリマー層の有無における単一の医療装置上の単一の活性作用剤上に、１種超の薬物を設置することを可能にする。例えば、本プラットフォームは、二重薬物溶出ステントを提供する。

主題発明によって提供される利点の一部は、圧縮流体を用いること（例えば、超臨界流体、例えばＥ−ＲＥＳＳベースの方法）；溶媒フリー堆積方法論；より低い温度での加工を可能にし、これによって、活性作用剤およびポリマーマトリックスの品質を保存するプラットフォーム；薬物溶出ステントの製作および／または貯蔵中に様々な薬物および／またはそれらの賦形剤の間の直接的相互作用からの有害作用を最小化しながら、２種、３種またはそれ以上の薬物を組み込む能力；乾燥堆積；ステント骨格上の層の接着および機械的特性の増強；精密な堆積および速やかなバッチ加工；ならびに入り組んだ構造を形成する能力を含む。

一実施形態にて、本発明は、抗再狭窄薬（例えば；リムスまたはタキソール）および抗血栓症薬（例えば；ヘパリンまたはその類似体）ならびによく特徴付けられた生体吸収性ポリマーを含む、強く弾力があり柔軟性の薬物溶出ステントを生成する多剤送達プラットフォームを提供する。本明細書にて提供される薬物溶出ステントは、部分的には、血栓形成性ポリマーを低減または全体的に排除すること、および治癒を阻害し得る残留薬物を低減または全体的に排除することによって、血栓症の潜在性を最小化する。

このようなプラットフォームは、例えば初期段階処置（再狭窄）および後期段階（血栓症）のための複数の薬物治療の最適化された送達を提供する。

このようなプラットフォームは、易感染性であるコーティングのリスクなく、蛇行状病変（tortuous lesion）を介するアクセスを可能にする付着性コーティングも提供する。

このようなプラットフォームの別の利点は、非常に望ましい溶出プロファイル（例えば、図１〜１０に例示されているプロファイル）を提供する能力である。

本発明の利点としては、潜在的に血栓形成性のポリマー、ならびに長期治癒を阻害し得るおそらく残留の薬物を低減または完全に排除する能力を含む。同様に、本発明は、順じて複合病変へのアクセスを可能にするとともに層間剥離を低減または完全に排除するコーティングならば、最適化された強度および弾力性を有する有利なステントを提供する。生体吸収性ポリマーの積層化層は、１種または複数の薬物の制御溶出を可能にする。

本明細書にて提供されるプラットフォームは、従来の薬物溶出ステントと関連した欠点を低減または完全に排除する。例えば、本明細書にて提供されるプラットフォームは、活性作用剤が溶出する期間およびポリマーマトリックスが再吸収するのに必要な期間のはるかに良好な調整を可能にし、これによって、制御不足の薬物放出と関連する血栓症および他の有害作用を最小化する。

本プラットフォームの追加利点は、図１〜１０に例示されている。

＜定義＞
本明細書において使用される場合、以下の単語および成句は、一般に、それらが使用される文脈が別段に示す範囲を除き、説明される通りの意味を有するものと意図される。

「基材」は、本明細書にて使用される場合、ポリマーおよび医薬または生物学的作用剤を含むコーティングを堆積することが望ましい任意の表面を指し、ここで、コーティングプロセスは、医薬作用剤の形態または生物学的作用剤の活性を実質的に修飾しない。生体医用移植片は、本発明において特に興味対象であるものの；しかし本発明は、このクラスの基材に限定されると意図されない。当業者は、アッセイ器具の一部としてまたは診断キットにおける構成成分として（例えば、試験ストリップ）医薬錠剤コア等、本明細書に記載のコーティングプロセスから利益を受けることができる代わりの基材を認識されよう。

「生体医用移植片（biomedical implant）」は、本明細書にて使用される場合、ヒトまたは動物対象の身体中への挿入のための任意の移植片を指し、以下に限定されないものの、ステント（例えば、血管ステント）、電極、カテーテル、リード、植込み式のペースメーカー、電気除細動器または除細動器筐体、接合部、スクリュー、ロッド、眼科用移植片、大腿ピン、骨プレート、グラフト、吻合装置、血管周囲ラップ、縫合糸、ステープル、水頭症用のシャント、透析グラフト、結腸瘻造設バッグ付着装置、耳ドレナージチューブ、ペースメーカーならびに植込み式の電気除細動器および除細動器用のリード、椎間板、骨ピン、縫合糸アンカー、止血バリア、クランプ、スクリュー、プレート、クリップ、血管移植片、組織接着剤およびシーラント、組織足場、様々な型の包帯（例えば、創傷包帯）、骨代用物、管腔内装置、血管支持体等を含む。

移植片は、以下に限定されないものの、有機ポリマー（安定または不活性ポリマーおよび生分解性ポリマーを含む）、金属、無機材料、例えばシリコン、およびその複合体を含めた任意の適当な材料から形成でき、１つの材料のコアおよび異なる材料の１つまたは複数のコーティングを有する層状構造を含む。導電性の材料で作製された基材は、静電気捕捉を容易にする。しかし本発明は、低い導電性を有するまたは非導電性である基材と併せた静電気捕捉の使用を企図する。非導電性基材が用いられる場合に静電気捕捉を増強するため、基材は、基材の近傍に強い電界を維持しながら加工される。

本発明に係る生体医用移植片が適用または挿入され得る対象は、ヒト対象（男性および女性の対象、ならびに幼児、若年、青年、成人および老年の対象を含む）ならびに獣医学的目的のための動物対象（以下に限定されないものの、イヌ、ネコ、ウマ、モンキー等を含む）の両方を含む。

好ましい実施形態にて、生体医用移植片は、カテーテルと関連する血管形成術バルーンによって血管内で拡張されることで血管の管腔を拡大および拡張できる拡張型管腔内血管グラフトまたはステント（例えば、ワイヤメッシュチューブを含む）であり、例えばＰａｌｍａｚ Ｓｈａｚに対する米国特許第４７３３６６５号明細書に記載されている。

「医薬作用剤（pharmaceutical agent）」は、本明細書にて使用される場合、疾患を防止または処置する（疾患を防止すること、即ち疾患の臨床症状を発症させないこと；疾患を阻害すること、即ち臨床症状の発症を停止すること；および／または疾患を緩和すること、即ち臨床症状の退行を引き起こすことを含めて、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味する）ための活性作用剤として使用できる様々な薬物または医薬化合物のいずれかを指す。本発明に係る医薬作用剤は、２種以上の薬物または医薬化合物も含み得ることが考えられる。医薬作用剤としては、以下に限定されないものの、抗再狭窄剤、抗糖尿病薬、鎮痛薬、抗炎症剤、抗リウマチ薬、抗低血圧剤、降圧剤、向精神薬、精神安定剤、制吐薬、筋弛緩薬、グルココルチコイド、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するための薬剤、抗アレルギー薬、抗生物質、抗てんかん薬、抗凝固剤、抗真菌剤、鎮咳薬、動脈硬化症治療薬、利尿剤、タンパク質、ペプチド、酵素、酵素阻害剤、痛風治療薬、ホルモンおよびその阻害剤、強心性配糖体、免疫療法剤およびサイトカイン、緩下薬、脂質低下剤、片頭痛治療薬、ミネラル生成物、耳科用薬、抗パーキンソン剤、甲状腺治療剤、鎮痙薬、血小板凝集阻害剤、ビタミン、細胞増殖抑制薬および転移阻害剤、植物医薬、化学療法剤、ならびにアミノ酸が挙げられる。適当な活性成分の例は、アカルボース、抗原、ベータ受容体遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、強心性配糖体、アセチルサリチル酸、ウイルス抑制薬、アクラルビシン、アシクロビル、シスプラチン、アクチノマイシン、アルファおよびベータ交感神経模倣薬、ドメプラゾール（dmeprazole）、アロプリノール、アルプロスタジル、プロスタグランジン、アマンタジン、アンブロキソール、アムロジピン、メトトレキセート、Ｓ−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アモキシシリン、アナストロゾール、アテノロール、アザチオプリン、バルサラジド、ベクロメタゾン、ベタヒスチン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ジアゼパムおよびジアゼパム誘導体、ブデソニド、ブフェキサマク、ブプレノルフィン、メサドン、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カンデサルタン、カルバマゼピン、カプトプリル、セファロスポリン、セチリジン、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンおよびテオフィリン誘導体、トリプシン、シメチジン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、コトリモキサゾール、コデイン、カフェイン、ビタミンＤおよびビタミンＤの誘導体、コレスチラミン、クロモグリク酸、クマリンおよびクマリン誘導体、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロテロン、シタラビン、ダピプラゾール、デソゲストレル、デソニド、ジヒドララジン、ジルチアゼム、麦角アルカロイド、ジメンヒドリナート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ドンペリドンおよびドンペリドン誘導体、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビシン、ドキシラミン、ダピプラゾール、ベンゾジアゼピン、ジクロフェナク、配糖体抗生物質、デシプラミン、エコナゾール、ＡＣＥ阻害剤、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エポエチンおよびエポエチン誘導体、モルフィナン、カルシウムアンタゴニスト、イリノテカン、モダフィニル、オルリスタット、ペプチド抗生物質、フェニトイン、リルゾール、リセドロネート、シルデナフィル、トピラメート、マクロライド抗生物質、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、プロゲストーゲンおよびプロゲストーゲン誘導体、テストステロンおよびテストステロン誘導体、アンドロゲンおよびアンドロゲン誘導体、エテンザミド、エトフェナメート、エトフィブラート、フェノフィブラート、エトフィリン、エトポシド、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェンチコナゾール、ギラーゼ阻害剤、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、フォルモテロール、フォスフォミシン、フロセミド、フシド酸、ガロパミル、ガンシクロビル、ジェムフィブロジル、グルコサミン、ゲンタマイシン、イチョウ、セントジョンズワート、グリベンクラミド、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、グルカゴン、グルコサミンおよびグルコサミン誘導体、グルタチオン、グリセロールおよびグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、ギラーゼ阻害剤、グアネチジン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヘパリンおよびヘパリン誘導体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジドおよびヒドロクロロチアジド誘導体、サリチレート、ヒドロキシジン、イダルビシン、イホスファミド、イミプラミン、インドメタシン、インドラミン、インスリン、インターフェロン、ヨウ素およびヨウ素誘導体、イソコナゾール、イソプレナリン、グルシトールおよびグルシトール誘導体、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、レボドパ、レボメタドン、甲状腺ホルモン、リポ酸およびリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロムスチン、ロペラミド、ロラタジン、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスクシミド、メタミゾール、メトホルミン、メトトレキセート、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モエキシプリル、モルヒネおよびモルヒネ誘導体、月見草、ナルブフィン、ナロキソン、チリジン、ナプロキセン、ナルコチン、ナタマイシン、ネオスチグミン、ニセルゴリン、ニケタミド、ニフェジピン、ニフルム酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ニソルジピン、アドレナリンおよびアドレナリン誘導体、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ナイスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オルサラジン、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オキサセプロール、オキサシリン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、バルビツール酸誘導体、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピモジド、ピンドロール、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピロキシカム、プラミペキソール、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオナミド、プロキシフィリン、クエチアピン、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラニチジン、レプロテロール、レセルピン、リバビリン、リファンピシン、リスペリドン、リトナビル、ロピニロール、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、ルスコゲニン、ルトシドおよびルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サルメテロール、スコポラミン、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリオン、シリケート、シルデナフィル、シンバスタチン、シトステロール、ソタロール、スパグルム酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルファート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、塩化スキサメトニウム、タクリン、タクロリムス、タリオロール、タモキシフェン、タウロリジン、タザロテン、テマゼパム、テニポシド、テノキシカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テルリプレシン、テルタトロール、テトラサイクリン、テトリゾリン、テオブロミン、テオフィリン、ブチジン（butizine）、チアマゾール、フェノチアジン、チオテパ、チアガビン、チアプリド、プロピオン酸誘導体、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオキソロン、チロプラミド、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トポテカン、トラセミド、抗エストロゲン、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラゾドン、トリアムシノロンおよびトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トリホスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロキセルチン、ツロブテロール、チラミン、チロスリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、バラシクロビル、バルプロ酸、バンコマイシン、塩化ベクロニウム、バイアグラ、ベンラファキシン、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ワルファリン、ニコチン酸キサンチノール、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、ゾテピン等である。例えば、米国特許第６８９７２０５号明細書；また米国特許第６８３８５２８号明細書；米国特許第６４９７７２９号明細書を参照されたい。

本発明と併せて用いられる治療剤の例としては、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）−プロパ−２’−エン−１’−イル］−ラパマイシン、（２’：Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５’−ジヒドロキシペント−２’−エン−１’−イル）−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン４０−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン４０−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル］−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エチル−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−エチレン−ラパマイシン、（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、２８−Ｏ−メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２’−イルカルボエトキシアミド）エチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−トリルスルホンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（４’，５’−ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾール−１’−イル）−エチル］−ラパマイシン、４２−エピ−（テトラゾリル）ラパマイシン（タクロリムス）、および４２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）が挙げられる。

このような活性成分は、所望であれば、それらの薬学的に許容される塩（この発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはその他で望ましくなくはない塩を意味する）または誘導体の形態で使用することもでき、キラル活性成分の場合において、光学活性異性体およびジアステレオ異性体のラセミ体または混合物の両方を用いることが可能である。

このような活性成分は、少なくとも１つの細胞外マトリックスおよび細胞外マトリックス構成成分も含み得る。細胞外マトリックス構成成分は、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヒアルロン酸、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、メロシン、テネイシン、ビトロネクチンおよびフィブリリンの少なくとも１つを含み得る。細胞外マトリックスは、間質性マトリックスおよび基底膜を含む。間質性マトリックスは、様々な動物細胞の間（即ち、細胞間隙）に存在する。多糖類および繊維状タンパク質のゲルは、間質空隙を充填し、ＥＣＭ上に掛かる応力に対する圧縮緩衝液として作用する。ＥＣＭは、繊維状タンパク質およびグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の連動性メッシュ（interlocking mesh）で構成される。

「安定性（stability）」は、本明細書にて使用される場合、最終生成物の形態で基材上に堆積されるポリマーコーティングにおける薬物の安定性（例えば、コーティングステントにおける薬物の安定性）を指す。安定性という用語は、最終生成物の形態における薬物の５％以下の分解を定義する。

「活性生物学的作用剤（active biological agent）」は、本明細書にて使用される場合、疾患を防止または処置する（疾患を防止すること、即ち疾患の臨床症状を発症させないこと；疾患を阻害すること、即ち臨床症状の発症を停止すること；および／または疾患を緩和すること、即ち臨床症状の退行を引き起こすことを含めて、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味する）ために使用できる、本来は生きている生物体によって生成される物質を指す。本発明に係る活性生物学的作用剤は、医薬作用剤、安定化剤または化学的もしくは生物学的実体と組み合わされた２種以上の活性生物学的作用剤または１種の活性生物学的作用剤も含み得ることが考えられる。活性生物学的作用剤は、本来は生きている生物体によって生成することができたが、本発明に係るものは、合成的に、または生物学的単離および合成修飾を組み合わせる方法によって調製することもできる。非限定的な例として、核酸は、生物学的供給源から単離された形態であるか、または核酸合成の当業者に知られている伝統的な技法によって調製されてもよい。さらに、核酸は、非自然発生部分を含有するようにさらに修飾できる。活性生物学的作用剤の非限定的な例としては、ペプチド、タンパク質、酵素、糖タンパク質、核酸（一本鎖または二本鎖形態のいずれかでデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドポリマーを含め、別段に限定されていない限り、自然発生ヌクレオチドと同様の方式で核酸にハイブリダイズする天然ヌクレオチドの公知の類似体を包含する）、アンチセンス核酸、脂肪酸、抗微生物薬、ビタミン、ホルモン、ステロイド、脂質、多糖類、炭水化物等が挙げられる。これらは、以下に限定されないものの、抗再狭窄剤、抗糖尿病薬、鎮痛薬、抗炎症剤、抗リウマチ薬、抗低血圧剤、降圧剤、向精神薬、精神安定剤、制吐薬、筋弛緩薬、グルココルチコイド、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するための薬剤、抗アレルギー薬、抗生物質、抗てんかん薬、抗凝固剤、抗真菌剤、鎮咳薬、動脈硬化症治療薬、利尿剤、タンパク質、ペプチド、酵素、酵素阻害剤、痛風治療薬、ホルモンおよびその阻害剤、強心性配糖体、免疫療法剤およびサイトカイン、緩下薬、脂質低下剤、片頭痛治療薬、ミネラル生成物、耳科用薬、抗パーキンソン剤、甲状腺治療剤、鎮痙薬、血小板凝集阻害剤、ビタミン、細胞増殖抑制剤および転移阻害剤、植物医薬、ならびに化学療法剤をさらに含む。好ましくは、活性生物学的作用剤は、ペプチド、タンパク質または酵素であり、天然のペプチド、タンパク質および酵素の誘導体および類似体を含む。

「活性（activity）」は、本明細書にて使用される場合、疾患を防止または処置する（疾患を防止すること、即ち疾患の臨床症状を発症させないこと；疾患を阻害すること、即ち臨床症状の発症を停止すること；および／または疾患を緩和すること、即ち臨床症状の退行を引き起こすことを含めて、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味する）ための医薬または活性生物学的作用剤の能力を指す。したがって、医薬または活性生物学的作用剤の活性は、治療的または予防的な価値があるべきである。

「二次、三次および四次構造（secondary, tertiary and quaternary structure）」は、本明細書にて使用される場合、以下の通りに定義されている。本発明に係る活性生物学的作用剤は、典型的に、作用剤の活性が依存するある程度の二次、三次および／または四次構造を有する。例示的な非限定的な例として、タンパク質は、二次、三次および四次構造を有する。二次構造は、線形配列において互いに近いアミノ酸残基の空間配置を指す。αヘリックスおよびβストランドは、二次構造の要素である。三次構造は、線形配列において遠く離れているアミノ酸残基の空間配置、およびジスルフィド結合のパターンを指す。１つ超のポリペプチド鎖を含有するタンパク質は、追加のレベルの構造組織を呈する。こうしたタンパク質における各ポリペプチド鎖は、サブユニットと呼ばれる。四次構造は、サブユニットの空間配置およびそれらの接触の性質を指す。例えばヘモグロビンは、２つのα鎖および２つのβ鎖からなる。タンパク質機能は、その立体配座または原子の三次元配置から生じることはよく知られている（引き延ばされたポリペプチド鎖は、活性を欠いている）。したがって、本発明の一態様は、それらの治療的活性を喪失することがないようにそれらの立体配座を維持することに注意しながら、活性生物学的作用剤を操作することである。

「ポリマー」は、本明細書にて使用される場合、架橋または重合された一連の反復するモノマー単位を指す。任意の適当なポリマーは、本発明を実施するために使用できる。本発明に係るポリマーは、２種、３種、４種またはそれ以上の異なるポリマーも含み得ることが考えられる。一部の実施形態にて、本発明では、ただ１種のポリマーが使用される。一部の好ましい実施形態にて、２種のポリマーの組合せが使用される。ポリマーの組合せは、変動する比であることで、異なっている特性を有するコーティングを提供できる。ポリマー化学の当業者は、ポリマー性化合物の異なる特性に精通しているであろう。

「治療的に望ましい形態」は、本明細書にて使用される場合、生体外貯蔵、生体内保存および／または生体内放出の最適な条件を提供するように基材上に一旦堆積された医薬作用剤の全体の形態および構造を指す。このような最適な条件は、以下に限定されないものの、増加された有効期間、増加された生体内安定性、良好な生体適合性、良好な生物学的利用能、または修飾された放出速度を含み得る。典型的に、本発明では、医薬作用剤の所望の形態は結晶性もしくは半結晶性または非晶質であるが、これは、以下に限定されないものの、医薬作用剤の性質、処置／防止されるべき疾患、使用の前の基材のための意図される貯蔵条件、または任意選択的な生体医用移植片の身体内位置を含めて、多くの因子に依存して広く変動することができる。好ましくは、医薬作用剤の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％が結晶性または半結晶性形態である。

「安定化剤」は、本明細書にて使用される場合、生物学的作用剤の安定性を維持または増強する任意選択的な物質を指す。理想的には、これらの安定化剤は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって安全と一般にみなされる（ＧＲＡＳ）材料として分類される。安定化剤の例としては、以下に限定されないものの、担体タンパク質、例えばアルブミン、ゼラチン、金属または無機塩が挙げられる。存在できる薬学的に許容される賦形剤は、さらに、関連文献に、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ：Ａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｒｅ Ｔｈａｎ ６０００ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｂｙ Ｔｒａｄｅ Ｎａｍｅ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ；Ｍｉｃｈａｅｌ ａｎｄ Ｉｒｅｎｅ Ａｓｈ（Ｅｄｓ．）；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｔｄ．；Ａｌｄｅｒｓｈｏｔ，Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に見出すことができる。

「圧縮流体」は、本明細書にて使用される場合、標準的な温度および圧力でガスである認識可能な密度（例えば、＞０．２ｇ／ｃｃ）の流体を指す。「超臨界流体」、「近臨界流体」、「近超臨界流体」、「臨界流体」、「高密度流体」または「高密度ガス」は、本明細書にて使用される場合、温度が流体の臨界温度の少なくとも８０％であるとともに圧力が流体の臨界圧力の少なくとも５０％である条件下での圧縮流体を指す。

本発明に適当な超臨界または近臨界挙動を実証する物質の例としては、限定されないものの、二酸化炭素、イソブチレン、アンモニア、水、メタノール、エタノール、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、キセノン、六フッ化硫黄、ハロゲン化および部分ハロゲン化材料、例えばクロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ハイドロフルオロカーボン、ペルフルオロカーボン（ペルフルオロメタンおよびペルフルオロプロパン、クロロホルム、トリクロロ−フルオロメタン、ジクロロ−ジフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタンなど）ならびにその混合物が挙げられる。

「焼結すること」は、本明細書にて使用される場合、マトリックスまたは全ポリマーマトリックスの一部が連続になる（例えば、連続ポリマーフィルムの形成）プロセスを指す。下記で考察されている通り、焼結プロセスは、完全に共形の連続マトリックス（完全焼結）を生成するように、またはマトリックスにおいて空隙（不連続）を生成しながら連続コーティングの領域またはドメインを生成するように制御される。同様に、焼結プロセスは、一部の相分離が異なるポリマー（例えば、ポリマーＡおよびＢ）の間に得られるように、および／または個別のポリマー粒子の間に相分離を生成するように制御される。焼結プロセスを介して、コーティングの接着特性は、使用における操作中の基材からコーティングの剥離の薄片を低減するように改善される。下に記載されている通り、一部の実施形態にて、焼結プロセスは、ポリマーマトリックスの不完全な焼結を提供するように制御される。不完全な焼結を伴う実施形態にて、ポリマーマトリックスは、制御条件下で放出される治療剤を捕捉するための空隙を提供する連続的なドメイン、および空隙、ギャップ、空洞、細孔、チャネル、または割れ目を有して形成される。ポリマーの性質に依存して、ポリマー粒子のサイズおよび／または他のポリマー特性、圧縮ガス、高密度ガス、近臨界流体または超臨界流体が用いられ得る。１つの例において、二酸化炭素は、乾燥粉末およびＲＥＳＳ静電気的コーティングプロセスを使用して、ポリマーおよび薬物でコーティングされた基材を処理するために使用される。別の例において、イソブチレンが焼結プロセスで用いられる。他の例において、二酸化炭素およびイソブチレンの混合物が用いられる。

非晶質材料が、そのガラス転移温度を超える温度に加熱される場合、または結晶性材料が、相転移温度を超える温度に加熱される場合、該材料を含む分子はより移動性であり、これは順じて、それらがより活性であり、したがって、酸化などの反応をより起こしやすいことを意味する。しかしながら、非晶質材料が、そのガラス転移温度より低い温度で維持される場合、その分子は実質的に固定化され、したがって、反応を起こしにくい。同様に、結晶性材料が、その相転移温度より低い温度で維持される場合、その分子は実質的に固定化され、したがって、反応を起こしにくい。したがって、本明細書に記載されている堆積および焼結条件などの温和な条件で薬物構成成分を加工することは、薬物構成成分の交差反応および分解を最小化する。本発明に係るプロセスによって最小化される１つの型の反応は、従来の溶媒を回避する能力に関し、これは順じて、遊離ラジカル、残留の溶媒および自動酸化開始剤へのその曝露を低減することによって、非晶質、半結晶性または結晶性形態であっても、薬物の自動酸化を最小化する。

「超臨界溶液の急速な膨張（rapid expansion of supercritical solutions）」または「ＲＥＳＳ」は、本明細書にて使用される場合、圧縮流体、典型的に超臨界流体中へのポリマーの溶解、続いて、より低い圧力、典型的に近大気条件でチャンバー中への急速な膨張を伴う。小さい開口部を介する超臨界流体溶液の急速な膨張は、その付随する密度減少とともに、流体の溶解能力を低減し、ポリマー粒子の核形成および成長をもたらす。チャンバーの雰囲気は、チャンバー中の単離するガス「雲」を維持することによって、電気的に中性な状態で維持される。二酸化炭素または他の適切なガスは、電荷が基材から周囲環境に移動されるのを防止するために用いられる。

本発明に係る方法を介して増強することができる医薬または生物学的作用剤を含むコーティングの「バルク特性」は、例えば、接着、平滑性、共形性、厚さおよび組成混合（compositional mixing）を含む。

「静電気的に帯電される」または「電位」または「静電気捕捉」は、本明細書にて使用される場合、スプレーされた粒子と異なる静電位を有する基材上のスプレー生成粒子の回収を指す。したがって、基材は、出ていく粒子に関して誘引電位にあり、これは、基材上の粒子の捕捉をもたらす。即ち、基材および粒子は反対に帯電され、基材の表面上への捕捉血管の流体媒体を介する粒子輸送は、静電誘引を介して増強される。これは、粒子を帯電させるとともに基材を接地すること、もしくは基材を逆に帯電させるとともに粒子を接地することによって、または静電気捕捉の当業者によって簡便に予想される一部の他のプロセスによって達成できる。

本発明は、生体吸収性ステントについての現在の技術の限界を克服または低下させるいくつかの利点を提供する。例えば、従来の生体吸収性ポリマー性材料の本質的な限界は、低いプロファイルを有する強く柔軟性の変形可能な（例えば、バルーン配置可能な）ステントへの形成の難しさに関する。ポリマーは一般に、高性能金属の強度が欠如している。本発明は、本質的にポリマー性のステント中に積層構造を創出することによって、これらの限界を克服する。いかなる特定の理論または類推によって結び付けられるのを望むことなく、本発明に係るステントによって提供される強度の増加は、合板の強度対木材の薄シートの強度を比較することによって理解することができる。

薄い金属ステント骨格を伴う本発明の実施形態は、ほとんどのポリマーの固有の弾力性を克服する能力を含めた利点を提供する。ポリマーにおける塑性変形の高い率（例えば、１００％）（材料が本来の形状への一部の「跳ね返り」を有する場合の弾性変形と比較して）を得ることは、一般に難しい。再び、いかなる理論に結び付けられるのを望むことなく、中心の金属ステント骨格（これは、あまりに小さく弱いので、それ自体ステントとして働けない）は、塑性変形可能なステントの内側のワイヤのように作用し、ポリマーのいずれの「弾性記憶（elastic memory）」を基本的に克服する。

以下の実施例は、当業者が、より明確に理解し、本発明を実践するのを可能にするために示されている。それらは、本発明の範疇を限定すると考えられるべきではなく、単に、その例示および代表であると考えられるべきである。

［実施例１］
本実施例において、ポリマーフィルムのシートは、シートの表面を横切って円筒を回転させることによって刻印された。ポリマーシートは、導電性基材上に異なるポリマーの交互の層をスプレーすることによって調製された生体吸収性ポリマーから作製された。層が適用される順序は、所望のフィルム機械的特性によって決定された。薬物は、各層の間または選択的に所望の層の間に適用することができた。薬物は、乾燥粉末コーティング技法を使用して適用された。円筒状のパターン化されたロッドは、ポリマーフィルムを横切って回転されて、グラビア印刷様のプロセスでステントを創出した。いくつかの方法では、フォトレジスト−エッチングプロセスを使用する等、パターン化されたロッドを創出するために存在した。代替的として、パターンは、固体ロッドにレーザーカットすることができる。平坦なポリマーシートは、完成ステントの周囲よりもわずかに大きい幅を有するストリップにカットされた。ポリマーストリップは、次いで、形態として作用する滑らかな非パターン化円筒（即ち、テフロン（登録商標））の周りに捲かれた。この物体は、次いで、圧力容器に入れられ、密閉された。ジクロロフルオロメタンなどのガスは、容器の内側の圧力が容器の温度でガスの蒸気圧と等しくなるまで圧力容器に添加された。適当なガスは、３７℃の温度のジクロロフルオロメタンであった。ガスは、ポリマーストリップを焼結し、継ぎ目を一緒に溶接し、テフロン（登録商標）円筒上に支持されたポリマー性ステントを創出した。ステントが焼結された後、それは支持体から外された。

［実施例２］
本実施例において、マグネシウムなどの生体吸収性金属は、生体吸収性ポリマー（単数または複数）が層状様式でスプレーされ得る形態として使用された。ＰＬＡ等の１つの型のポリマー層は、ステント上にスプレーされ、焼結された。ＰＧＡ等の別の型の第２のポリマー層は、次いで、第１のポリマー層を保持する金属形態上にスプレーされた。ステントは、再び焼結されることで、金属−ポリマーＩ型−ポリマーＩＩ型からなる三層状構造を創出した。該プロセスは、同じまたは追加の型のポリマーで反復されることで、所望の厚さおよび所望の機械的特性のコーティングを作り上げることができた。任意の２つの層の間に、ラパマイシンまたはタキソールなどの薬物または他の抗再狭窄薬は、任意の所与のポリマー層または金属塩基ステントそれ自体上に乾燥粉末コーティングすることができた。

［実施例３］
ステンレス鋼等の金属ベースステントは、テフロン（登録商標）または同様に滑らかなロッド上に支持されながら、ほとんど無視できるくらいに小さいサイズにエッチングされた。ロッドの外側直径は、ステントの内側直径よりもわずかに小さく、エッチングされた金属ステントを支持するとともに内側（管腔）表面をマスクするように機能した。マスクは、この表面上に堆積される材料の量を限定するべきである。ステントは、実施例２の通りにコーティングされることで、所望の機械的およびコーティング特性を達成することができた。さらに、第２の薬物は、任意の所望の層の中に堆積されることで、所望の溶出プロファイルを達成することができた。

［実施例４］
実施例３の代替的なものは、ステントの管腔表面のためのマスクの除去である。ステント表面の両方は、薬物（単数または複数）およびポリマーでコーティングされた。ステントは、ステント固定具上にそれ自体の機械的強度によって支持された。単一または複数の薬物（例えば、パクリタキセルまたはピクロリムス）は、ポリマーコーティングの任意の層の中にまたはポリマーコートの厚さを介して堆積することができた。

［実施例５］
平坦な表面上に個々のポリマー層をスプレーすることによって創出されたポリマーシートは、圧縮ガス、ガスまたは超臨界ガスを使用して、一緒に溶接された。ポリマーのシートは、完成ステントの周囲をわずかに超える幅にカットされた。次いでシートは、完成ステントの内側直径に等しい外側直径を有する滑らかなロッド（黒鉛、テフロン（登録商標）または同様の材料）の周りに折り畳まれた。具体的な直径は、具体的なステント適用によって決定された。次いでこの物体は、継ぎ目を一緒に焼結するガス、圧縮ガスまたは超臨界ガスに曝露されて、連続円筒のポリマーを形成した。

前述したものは、本発明の例示であり、その限定と解釈されるべきでない。本発明の実施形態が本明細書に示され、記載されているものの、こうした実施形態がほんの一例として提供されることが当業者には明白であろう。ここで多数の変動、変化および置換が本発明から逸脱することなく当業者に想起されよう。本明細書に記載されている本発明の実施形態の様々な代替が本発明を実践する際に用いられ得ると理解されるべきである。以下の請求項が本発明の範疇を定義すること、ならびにこれらの請求項の範疇内の方法および構造ならびにそれらの等価物がそれによって包含されることが意図される。

本明細書における本発明は、特別な実施形態を参照して記載されてきたが、これらの実施形態は、本発明の原理および用途の単に例示であると理解されるべきである。そのため、例示的な実施形態に多数の修飾がなされ得ること、ならびに添付の請求項によって定義されている通りの本発明の趣旨および範疇から逸脱することなく他の配置が考案され得ることが理解されるべきである。

Claims (13)

1. 積層ステントであって、
   ａ．ステント骨格；
   ｂ．前記積層ステントを形成するための前記ステント骨格上の複数の層であって、前記層の少なくとも１つは、生体吸収性ポリマーを含む、複数の層；ならびに
   ｃ．結晶性形態の活性作用剤ならびに繊維状タンパク質およびグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の連動性メッシュを含む細胞外マトリックスの層
   を含む、積層ステント。
2. ａ．ステント骨格；および
   ｂ．前記ステント骨格上に堆積される複数の生体吸収性ポリマー層であって、前記複数の生体吸収性ポリマー層の少なくとも２つは、異なる機械的特性を有する異なる生体吸収性ポリマーを含む、複数の生体吸収性ポリマー層
   を含む、積層冠動脈ステント。
3. 結晶性形態の少なくとも１種の活性作用剤の層を含む、請求項２に記載の積層冠動脈ステント。
4. 前記ステント骨格が、複数のストラットを含み、各ストラットが、管腔、反管腔側および可溶性の表面を有し、前記複数の生体吸収性ポリマー層が、管腔、反管腔側および可溶性の表面上に堆積される、請求項２に記載の積層冠動脈ステント。
5. 前記複数の生体吸収性ポリマー層の各々が焼結される、請求項２に記載の積層冠動脈ステント。
6. 前記複数の生体吸収性ポリマー層および結晶性形態の少なくとも１種の活性作用剤の前記層が、前記ステント骨格上にコーティングを形成し、前記コーティングが、前記複数の生体吸収性ポリマー層および結晶性形態の少なくとも１種の活性作用剤の前記層から本質的になる、請求項３に記載の積層冠動脈ステント。
7. 前記ステント骨格が、生体吸収性ポリマーまたは導電性ポリマーで構成される、請求項２に記載の積層冠動脈ステント。
8. 前記ステント骨格が、生体適合性の非生体吸収性材料で構成される、請求項２に記載の積層冠動脈ステント。
9. 前記ステント骨格が、ステンレス鋼で構成される、請求項２に記載の積層冠動脈ステント。
10. 前記生体吸収性ポリマーが、ＰＧＡポリ（グリコリド）、ＬＰＬＡポリ（ｌ−ラクチド）、ＤＬＰＬＡポリ（ｄｌ−ラクチド）、ＰＣＬポリ（ｅカプロラクトン）、ＰＤＱポリ（ジオキソラン）、ＰＧＡ−ＴＭＣ、８５／１５ ＤＬＰＬＧ ｐ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、７５／２５ ＤＬＰＬＧ、６５／３５ ＤＬＰＬＧ、５０／５０ ＤＬＰＬＧ、ＴＭＣポリトリメチルカーボネート）、ｐ（ＣＰＰ：ＳＡ）ポリ（１，３−ビス−ｐ（カルボキシフェノキシ）プロパン−ｃｏ−セバシン酸）から選択される、請求項２に記載の積層冠動脈ステント。
11. ４、１０、２０、５０および１００またはそれ以上の前記複数の生体吸収性ポリマー層を含む、請求項２に記載の積層冠動脈ステント。
12. 前記活性作用剤が、マクロライド免疫抑制（リムス）薬を含む、請求項３に記載の積層冠動脈ステント。
13. 前記マクロライド免疫抑制薬が、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）−プロパ−２’−エン−１’−イル］−ラパマイシン、（２’：Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５’−ジヒドロキシペント−２’−エン−１’−イル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパ−ｌ−イル］−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−エチレン−ラパマイシン、（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、２８−Ｏ−メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２’−イルカルボエトキシアミド）エチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−トリルスルホンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（４’，５’ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾール−１’−イル）−エチル］−ラパマイシン、４２−エピ−テトラゾリル）ラパマイシン（タクロリムス）、および４２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）の１つまたは複数を含む、請求項１２に記載の積層冠動脈ステント。
    

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