JP2020527168A - アザピロン系化合物の副交感神経の機能向上の使用 - Google Patents

Abstract

式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の、副交感神経機能低下症候群の治療薬物を調製するための使用；副交感神経の活性の測定において陽性対照物質としての使用；副交感神経機能低下による高血圧、高血糖、高脂血症、糖尿病、神経性食欲不振症、痛風、甲状腺機能亢進症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、頭痛、てんかん、パーキンソン病、脳卒中、睡眠障害、慢性疲労、肥満症、起立性低血圧、鬱病、不安障害、集中力低下、喘息、線維筋痛症、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、不整脈、ニキビ、性機能障害、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、又は免疫機能障害の治療薬物を調製するための使用。
【化１】

［式Ｉにおいて、ｎは、４又は５であり、
Ｒは、
【化２】

、又は
【化３】

である。］

【選択図】なし

Description

本発明は、アザピロン系化合物の新しい使用、特に、アザピロン系化合物の副交感神経の機能向上の関連使用に関する。

副交感神経系は、自律神経系の主な部分であり、中脳、脳橋、延髄、及び仙骨脊髄から起る。その節前線維は、副交感神経節でニューロンを交換した後、節後線維がそこから起り、平滑筋、心筋、及び腺まで伸びる。副交感神経節は、一般に、臓器の近く、又は臓器壁内にある。

副交感神経系は、人体の安静状態での生理的バランスを維持することができ、その役割は下記の３つの側面にある。〔１〕胃腸の運動や消化腺の分泌を改善し、排便・排尿を促進し、体内のエネルギーを維持する。〔２〕刺激を減らすように縮瞳させ、エネルギーを蓄えるように肝グリコーゲン産生を促進する。〔３〕心拍を低下させ、血圧を低減させ、気管支を縮小させて、不必要なエネルギー消耗を減らし、また、生殖器の血管を拡張したり、性器の分泌物を増加したりして、生殖活動を助ける。現代人の生活リズムが加速し、プレッシャーが増すに連れ、より多くの人に副交感神経機能障害が現れ、深刻な疾患になるか、或いは、体の他の指標が基本的に正常であるが、副交感神経機能障害の半健康問題、副交感神経機能低下による様々な疾患と体の不調がますます一般的になっている。

副交感神経機能低下は、更に、血圧上昇、肉体的・精神的緊張、唾液・涙の分泌低下、血糖値の上昇などを引き起こし得る。そのため、副交感神経の機能向上は、高血圧、高血糖、高脂血症、糖尿病、神経性食欲不振症、痛風、甲状腺機能亢進症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、頭痛、てんかん、パーキンソン病、脳卒中、睡眠障害、慢性疲労、肥満症、起立性低血圧、鬱病、不安障害、集中力低下、喘息、線維筋痛症、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、不整脈、ニキビ、性機能障害、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、又は免疫機能障害などの治療に、非常に重要な意味を持つ。

アザピロン系化合物の精神疾患の治療薬物としての使用が報告されている文献はある（例えば、ＣＮ１１１５３１７）。しかし、現在に至って、アザピロン系化合物の副交感神経の機能向上のための使用に関して、まだ報告されていない。

本発明者が研究により、アザピロン系化合物が副交感神経機能を向上させ得ることを見出した。

このことに鑑みて、本発明は、式Ｉのアザピロン系化合物の新しい使用を提供し、具体的には、式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の、副交感神経機能低下症候群の治療薬物を調製するための使用であり、副交感神経不活性症候群を治療するための使用であり、副交感神経の活性の測定において陽性対照物質としての使用であり、並びに、副交感神経不活性による高血圧、高血糖、高脂血症、糖尿病、神経性食欲不振症、痛風、甲状腺機能亢進症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、頭痛、てんかん、パーキンソン病、脳卒中、睡眠障害、慢性疲労、肥満症、起立性低血圧、鬱病、不安障害、集中力低下、喘息、線維筋痛症、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、不整脈、ニキビ、性機能障害、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、又は免疫機能障害の治療薬物を調製するための使用であり、副交感神経不活性による高血圧、高血糖、高脂血症、糖尿病、神経性食欲不振症、痛風、甲状腺機能亢進症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、頭痛、てんかん、パーキンソン病、脳卒中、睡眠障害、慢性疲労、肥満症、起立性低血圧、鬱病、不安障害、集中力低下、喘息、線維筋痛症、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、不整脈、ニキビ、性機能障害、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、又は免疫機能障害を治療するための使用である。

［式Ｉにおいて、ｎは、４又は５であり、
Ｒは、

、又は

である。］
好ましくは、上記式Ｉにおいて、ｎは、４である。

好ましくは、式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩は、タンドスピロン、ブスピロン、イクサピロン、ゲピロン、ザロスピロン（ＷＹ−４７８４６）、又はそれらの薬学的に許容される塩である。

好ましくは、本発明の使用において、前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩であり、更に好ましくは、塩酸塩、又はクエン酸塩である。

好ましくは、本発明の使用において、前記薬物的投与経路は、経口投与又は非経口投与を含み、任意に、前記投与経路は、経口投与、静脉内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、又は吸入投与である。

好ましくは、本発明の使用において、前記薬物の剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、経口液、フィルム剤、貼付剤、又は注射剤であり、任意に、前記薬物の剤形は、徐放錠剤、舌下錠、口腔内速崩壊錠、分散錠、腸溶錠、腸溶性カプセル、遅延放出錠、時限／部位限定放出錠、徐放カプセル、放出制御カプセル、マイクロビーズ又はマイクロフレークを含むカプセル、マイクロビーズ又はマイクロフレークを含むｐＨ依存崩壊性カプセルである。

好ましくは、本発明の使用において、前記薬物は、前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と医薬補助剤とを含み、前記医薬補助剤は、希釈剤、粘着剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、矯味剤のうちの１種又は複数種の補助剤を含み、
前記希釈剤は好ましくは、乳糖、デキストリン、アルファー化澱粉、コーンスターチ、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、マンニトール、寒天粉の１種又は複数種であり、
前記粘着剤は好ましくは、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、澱粉パルプ、ポビドン、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの１種又は複数種であり、
前記崩壊剤は好ましくは、乾燥澱粉、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポビドンの１種又は複数種であり、
前記滑剤は好ましくは、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化澱粉、変性澱粉、ヒドロキシプロピル基澱粉、コーンスターチ、架橋ポビドン、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの１種又は複数種であり、
前記流動促進剤は好ましくは、微粉末シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、硬化植物油、聚エチレングリコール系の１種又は複数種であり、
前記矯味剤は好ましくは、蔗糖、ステビオサイド、サッカリンナトリウム、タンパク質糖、ソルビトール、アスパルテームの１種又は複数種である。

好ましくは、本発明に記載の使用において、前記薬物又は薬物組成物の投与量は、１日につき体重１ｋｇあたり０．１〜２．４ｍｇ、好ましくは、１日につき体重１ｋｇあたり０．２〜１．２ｍｇの有効薬物である。

本発明において、前記薬物組成物の種々の剤形の調製方法が特に限定されるものではなく、いずれも従来報告されている通常の調製方法により得ることができる。

試験により、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、副交感神経機能を顕著に向上させることが判明されたため、副交感神経機能低下症候群の治療に使用することができる。各健康診断指標が正常であるが副交感神経機能低下の準健康患者を治療し、人々の生活の質を改善し、そして、副交感神経機能低下による様々な疾患を対象とした精密治療に使用することができる。

なお、薬物の研究開発又は薬力学試験において、一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を陽性対照ツールドラッグ（ｔｏｏｌ ｄｒｕｇ）として、開発する化合物の副交感神経機能調整活性の有無の評価に使用可能であり、新薬の研究開発に薬効対照を提供する。

以下、本発明を実施するための形態について詳しく説明する。ここに記載の発明を実施するための形態は本発明例示的にを説明するものであり、本発明を制限するものではない、と理解すべきである。

本発明の下記実施例で使用された原料と医薬補助剤はいずれも、商業的に入手できるものである。

実施例１
薬物の調製
タンドスピロン 0.007mol（1000粒カプセル又は1000錠）
澱粉 200g
微結晶セルロース 5g

タンドスピロンと澱粉とを、等増分法（数回に分けて同じ増分を加える方法）により均一に混合してから、微結晶セルロースと均一に混合し、造粒、打錠して、錠剤が得られ、或いは、カプセルに装填して、カプセル剤が得られた。

実施例２
薬物の調製
塩酸タンドスピロン 0.157mol（1000粒丸剤）
アスパルテーム 1.5g
蒸留水 500ml
澱粉 80g
デキストリ 20g

塩酸タンドスピロンと澱粉とを、等増分法により均一に混合してから、デキストリン、アスパルテームと均一に混合し、製丸、乾燥して得られた。

実施例３
薬物の調製
クエン酸タンドスピロン 0.026mol（1000粒カプセル又は1000錠）
澱粉 80g
微結晶セルロース 20g

クエン酸タンドスピロンと澱粉とを、等増分法により均一に混合してから、微結晶セルロースと均一に混合し、造粒、打錠して、錠剤が得られ、或いは、カプセルに装填して、カプセル剤が得られた。

実施例４
薬物の調製
クエン酸タンドスピロン 0.078mol（1000袋顆粒）
粉砂糖 400g
デキストリン 200g
可溶性澱粉 400g

クエン酸タンドスピロンとデキストリンとを、等増分法により均一に混合し、他の補助剤と均一に混合し、造粒して得られた。

実施例５
薬物の調製
マレイン酸タンドスピロン 0.026mol（1000粒カプセル又は1000錠）
澱粉 200g
微結晶セルロース 5g

マレイン酸タンドスピロンと澱粉とを、等増分法により均一に混合してから、微結晶セルロースと均一に混合し、造粒、打錠して、錠剤が得られ、或いは、カプセルに装填して、カプセル剤が得られた。

実施例６
薬物の調製
Ｌ−酒石酸タンドスピロン 0.026mol（1000粒カプセル又は1000錠）
澱粉 200g
微結晶セルロース 5g

Ｌ−酒石酸タンドスピロンと澱粉とを、等増分法により均一に混合してから、微結晶セルロースと均一に混合し、造粒、打錠して、錠剤が得られ、或いは、カプセルに装填して、カプセル剤が得られた。

実施例７
薬物の調製
シュウ酸タンドスピロン 0.026mol（1000粒カプセル又は1000錠）
澱粉 200g
微結晶セルロース 5g
シュウ酸タンドスピロンと澱粉とを、等増分法により均一に混合してから、微結晶セルロースと均一に混合し、造粒、打錠して、錠剤が得られ、或いは、カプセルに装填して、カプセル剤が得られた。

実施例８
薬物の調製
硫酸タンドスピロン 0.026mol（1000粒カプセル又は1000錠）
澱粉 200g
微結晶セルロース 5g

硫酸タンドスピロンと澱粉とを、等増分法により均一に混合してから、微結晶セルロースと均一に混合し、造粒、打錠して、錠剤が得られ、或いは、カプセルに装填して、カプセル剤が得られた。

実施例９
薬物の調製
塩酸ブスピロン 0.0237mol（1000粒カプセル又は1000錠）
澱粉 200g
微結晶セルロース 5g

塩酸ブスピロンと澱粉とを、等増分法により均一に混合してから、微結晶セルロースと均一に混合し、造粒、打錠して、錠剤が得られ、或いは、カプセルに装填して、カプセル剤が得られた。

実施例１０
薬物の調製
塩酸ブスピロン 0.0237mol（1000袋顆粒）
粉砂糖 400g
デキストリン 200g
可溶性澱粉 400g
アスパルテーム 1g

塩酸ブスピロンとデキストリンとを、等増分法によりと均一に混合し、再与他の補助剤と均一に混合し、造粒して得られた。

試験例１：
１．研究対象：
症例選択：副交感神経機能低下患者１０８例を選択し、そのうち、男女各５４例であり、年齢分布が２０〜４９歳である。ランダムで、クエン酸タンドスピロンカプセル５ｍｇ群、クエン酸タンドスピロンカプセル１０ｍｇ群、クエン酸タンドスピロンカプセル１５ｍｇ群、クエン酸タンドスピロンカプセル２０ｍｇ群、塩酸ブスピロン錠５ｍｇ群、塩酸ブスピロン錠１０ｍｇ群、塩酸ブスピロン錠１５ｍｇ群、塩酸ブスピロン錠２０ｍｇ群、プラセボ群といった９群に分けて、１群につき男女各６例であり、各群の間で性別、年齢、職業の分布のいずれにも明確な差がない。

１．１選択基準
（１）年齢が２０〜４９歳の間の者。
（２）ＳＡ−３０００Ｐ精神的ストレス分析機器を用いてＨＦ値を測定し、ＨＦ値が普通の人より下回る者。ＨＦとは、ＨＲＶ周波数領域指標における高周波であり、副交感神経の活性を評価する指標である。ＨＦ値が大きいほど、副交感神経の活性が高い。

１．２除外基準
（１）長期大量喫煙・飲酒者。
（２）冠状動脈性心臓病、弁膜症などの器質的心疾患の患者。
（３）心房細動、心室頻拍などの不整脈の患者。
（４）神経系器質的疾患の患者。
（５）甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症などの患者。
（６）消化性潰瘍合併症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎不全の患者。

２．研究方法：
選択患者の全員に対し、心拍数及び副交感神経に影響のある薬物を半減期5回分以上中止させた。

２．１投与方法
治療群経口投与薬物：クエン酸タンドスピロンカプセル５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ（四川科瑞徳製薬股分有限公司が提供）；塩酸ブスピロン錠５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ（市販製品）。
対照群経口投与薬物：プラセボ。

２．２検査方法
２．２．１選択患者の全員に対し、経口投与前にＳＡ−３０００Ｐ精神的ストレス分析機器を用いてＨＦ値を測定し、経口投与後に激しい運動や感情的な興奮を避けて、カフェインなどの副交感神経の活性に影響のあるものを含む飲み物や薬物を禁止とし、２時間後にＳＡ−３０００Ｐ精神的ストレス分析機器測定を用いて各群の患者のＨＦ値を再度測定した。

２．２．２選択患者の全員に対し、経口投与前に血圧値を測定し、経口投与後に激しい運動や感情的な興奮を避けて、カフェインなどの副交感神経の活性に影響のあるものを含む飲み物や薬物を禁止とし、２時間後に血圧値を再度測定した。

３．観察指標
本研究にかかる周波数領域指標は、短時間指標である（仰向けで３０ｍｉｎの間の任意の安定した５ｍｉｎ間を研究指標とした）。

４．統計学方法
ＳＰＳＳソフトを用いてデータ処理を行い、測定データを平均値±標準偏差で示し、分散分析及びｔ検定を用いて、Ｐ＜０．０５は統計的に有意とした。

その結果を表１に示す。

各治療群は治療前後でＰ＜０．０５であるため、ＨＦ値が統計的に有意に増加し、収縮期血圧は統計的に有意に低下したが、対照群は治療前後でＰ＞０．０５であるため、統計的に有意な差がないことが分かった。このように、クエン酸タンドスピロンは、副交感神経の機能向上に明らかに効果的であり、収縮期血圧の低減にも明らかに効果的である。

試験例２：動物実験
体重が１８０〜２２０ｇのＳＰＦ（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐａｔｈｏｇｅｎ ｆｒｅｅ、特定病原体なし）レベルのＷｉｓｔａｒ雄ラット６６匹を、ケージ個別飼育で、１２ｈ／１２ｈで昼夜交替し、温度を２３〜２６℃に、相対湿度を４０％〜７０％に制御し、自由に食物や水を摂取させて、１週間適応飼育した。

上述した６６匹のラットを、ランダムで１１群に分けて、そのうち、１０群は実験群であり、それぞれ実施例１〜１０による薬物を与えて、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの量で３日間連続して投与した。１１群目は空白対照群であり、薬物投与しなかった。最後の薬物投与から２４ｈ後、７０ｇ／Ｌの抱水クロラールを、３ｍＬ／ｋｇの量で腹腔内注射してラットを麻酔にかけた。ラットが混迷状態に陥ってから、ラットを実験台に載せて、４つの皮下標準四肢誘導を接続した。心電図波形が安定してから、標準四肢第ＩＩ誘導によりラット四肢の心電図と心拍数の変化を記録し、収集されたデーダをコンピューターに保存した。ＢＬ−４２０Ｆ生体機能実験システムを用いて、ラットＨＲＶ周波数領域指標における高周波（ＨＦ）を分析した。ＨＦは、副交感神経の調節機能を反映するものであり、ＨＦ値が大きいほど、副交感神経の活性強度が高い。同時に、１回目の薬物投与前と最後の薬物投与後の各群のラットの血圧値を測定した。

ＳＰＳＳソフトを用いてデータ処理を行い、測定データを平均値±標準偏差で示し、実験群と空白対照群との比較には、2つの独立したサンプルのｔ検定を用いて、Ｐ＜０．０５は統計的に有意とした。

その結果を表２に示す。

注：＃、＊は、空白対照群と比較して、Ｐ＜０．０５を表す。

上述した結果から、各薬物投与群のラットのＨＦ値は、いずれも空白対照群と比較して統計的に有意に増加し、各薬物投与群のラットの血圧値も、空白対照群と比較して統計的に有意に低下したことが分かった。

Claims (11)

1. 式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の、副交感神経機能低下症候群の治療薬物を調製するための使用。
   

   

   ［式Ｉにおいて、ｎは、４又は５であり、
   Ｒは、
   

   

   、又は
   

   

   
   である。］
2. 式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の、副交感神経機能低下症候群を治療するための使用。
   

   

   ［式Ｉにおいて、ｎは、４又は５であり、
   Ｒは、
   

   

   、又は
   

   

   である。］
3. 式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の、副交感神経の活性の測定において陽性対照物質としての使用。
   

   

   ［式Ｉにおいて、ｎは、４又は５であり、
   Ｒは、
   

   

   、又は
   

   

   である。］
4. 式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の、副交感神経機能低下による高血圧、高血糖、高脂血症、糖尿病、神経性食欲不振症、痛風、甲状腺機能亢進症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、頭痛、てんかん、パーキンソン病、脳卒中、睡眠障害、慢性疲労、肥満症、起立性低血圧、鬱病、不安障害、集中力低下、喘息、線維筋痛症、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、不整脈、ニキビ、性機能障害、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、又は免疫機能障害の治療薬物を調製するための使用。
   

   

   ［式Ｉにおいて、ｎは、４又は５であり、
   Ｒは、
   

   

   、又は
   

   

   である。］
5. 式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩の、副交感神経機能低下による高血圧、高血糖、高脂血症、糖尿病、神経性食欲不振症、痛風、甲状腺機能亢進症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、頭痛、てんかん、パーキンソン病、脳卒中、睡眠障害、慢性疲労、肥満症、起立性低血圧、鬱病、不安障害、集中力低下、喘息、線維筋痛症、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、不整脈、ニキビ、性機能障害、ドライアイ疾患、口腔乾燥症、又は免疫機能障害を治療するための使用。
   

   

   ［式Ｉにおいて、ｎは、４又は５であり、
   Ｒは、
   

   

   、又は
   

   

   である。］
6. ｎは、４である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
7. 式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩は、タンドスピロン、ブスピロン、イクサピロン、ゲピロン、ザロスピロン、又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
8. 前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩であり、更に好ましくは、塩酸塩、又はクエン酸塩である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
9. 前記薬物の投与経路は、経口投与、又は非経口投与を含み、任意に、前記投与経路は、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、又は吸入投与である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
10. 前記薬物の剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、経口液、フィルム剤、貼付剤、又は注射剤であり、任意に、前記薬物の剤形は、徐放錠剤、舌下錠、口腔内速崩壊錠、分散錠、腸溶錠、腸溶性カプセル、遅延放出錠、時限／部位限定放出錠、徐放カプセル、放出制御カプセル、マイクロビーズ又はマイクロフレークを含むカプセル、マイクロビーズ又はマイクロフレークを含むｐＨ依存崩壊性カプセルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
11. 前記薬物は、前記式Ｉ化合物又はその薬学的に許容される塩と医薬補助剤とを含み、前記医薬補助剤は、希釈剤、粘着剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、矯味剤のうちの１種又は複数種の補助剤を含み、
    前記希釈剤は好ましくは、乳糖、デキストリン、アルファー化澱粉、コーンスターチ、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、マンニトール、寒天粉の１種又は複数種であり、
    前記粘着剤は好ましくは、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、澱粉パルプ、ポビドン、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの１種又は複数種であり、
    前記崩壊剤は好ましくは、乾燥澱粉、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポビドンの１種又は複数種であり、
    前記滑剤は好ましくは、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化澱粉、変性澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、コーンスターチ、架橋ポビドン、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの１種又は複数種であり、
    前記流動促進剤は好ましくは、微粉末シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉、硬化植物油、ポリエチレングリコール系の１種又は複数種であり、
    前記矯味剤は好ましくは、蔗糖、ステビオサイド、サッカリンナトリウム、タンパク質糖、ソルビトール、アスパルテームの１種又は複数種である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。