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JP2020500866A - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用な三環式複素環化合物 - Google Patents

Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用な三環式複素環化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の三環式複素環化合物：及び薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグ［Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ及びＲ８は、本明細書で定義の通りである。］に関する。本発明は、少なくとも一つの三環式複素環化合物を含む組成物、並びに対象者におけるＨＩＶ感染の治療若しくは予防のための当該三環式複素環化合物の使用方法にも関する。【化１】

Description

本発明は、三環式複素環化合物、少なくとも一つの三環式複素環化合物を含む組成物、及び対象者におけるＨＩＶ感染を治療若しくは予防するための三環式複素環化合物の使用方法に関する。
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）ウィルス及び２型（ＨＩＶ−２）ウィルスとして知られる株は、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）並びに中枢神経系及び末梢神経系の変性を含む複合疾患の病原体である。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ウィルスにコードされたインテグラーゼによる＋プロウィルスＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの挿入であり、これはヒトＴ−リンパ系細胞及び単球様細胞におけるＨＩＶ複製に必要とされる段階である。組込みは、３段階、すなわち、安定な核タンパク質複合体とウィルスＤＮＡ配列のアセンブリ、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２つのヌクレオチドの開裂；及び、宿主標的部位に作製された段違い切断におけるプロウィルスＤＮＡの３′陥凹末端の共有結合、において、インテグラーゼによって媒介されると考えられている。このプロセスの第４段階、すなわち、結果として生じた間隙の修復合成は、細胞酵素によって達成される可能性がある。
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定は、一つのオープンリーディングフレームにおけるｐｏｌ遺伝子の存在を示す［Ｒａｔｎｅｒ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３１３， ２７７（１９８５）］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードする証拠を提供する［Ｔｏｈ， Ｈ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． ４， １２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ， Ｍ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３１， １５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ， Ｌ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３２９， ３５１（１９８７）］。３種の酵素は、すべてＨＩＶの複製に必須であることが示されている。
ＨＩＶ複製の阻害剤として作用する一部の抗ウィルス化合物が、アジドチミジン（ＡＺＴ）及びエファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤並びにインジナビル及びネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害剤のような、ＡＩＤＳ及び同様の疾患の治療において有効な薬剤であることが知られている。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤及びＨＩＶ複製の阻害剤である。
下記の参考文献が、背景技術として興味深いものとなり得る。
国際公開番号ＷＯ１１／０４５３３０及びＷＯ１１／１２１１０５には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する大環状化合物が開示されている。
Ｋｉｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７， ４８（３７）： ｐｐ．６５５２−６５５５には、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤の骨格としてのテトラヒドロピリドピリミドン類の合成が開示されている。
Ｆｅｒｒａｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７， ４８（３７）， ｐｐ． ８３７９−８３８２には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用なヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド誘導体の合成が開示されている。
Ｍｕｒａｇｌｉａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， ５１：８６１−８７４には、強力かつ経口的に生物学的に利用可能なＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤としての二環式ピリミジノン類の設計及び合成が開示されている。
ＵＳ２００４／２２９９０９には、インテグラーゼ阻害活性を有するある種の化合物が開示されている。
ＵＳ７２３２８１９及びＵＳ２００７／００８３０４５には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてのある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド類が開示されている。
ＵＳ７１６９７８０、ＵＳ７２１７７１３及びＵＳ２００７／０１２３５２４には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてのある種のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド類が開示されている。
ＵＳ７２７９４８７には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用であり得る、ある種のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類が開示されている。
ＵＳ７１３５４６７及びＵＳ７０３７９０８には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用であり得る、ある種のピリミジンカルボキサミド類が開示されている。
ＵＳ７２１１５７２には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、ある種の窒素縮合環化合物が開示されている。
ＵＳ７４１４０４５には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用であり得る、ある種のテトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンカルボキサミド類、ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピンカルボキサミド類及び関連する化合物が開示されている。
ＵＳ８１２９３８５には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用であり得る、ある種のヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１′，２′：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９−カルボキサミド類及び関連する化合物が開示されている。
ＷＯ２００６／１０３３９９には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用であり得る、ある種のテトラヒドロ−４Ｈ−ピリミドオキサゼピンカルボキサミド類、テトラヒドロピラジノピリミジンカルボキサミド類、ヘキサヒドロピリミドジアゼピンカルボキサミド類、及び関連する化合物が開示されている。
ＵＳ２００７／０１４２６３５には、ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート類及び関連する化合物の製造方法が開示されている。
ＵＳ２００７／０１４９５５６には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する、ある種のヒドロキシピリミジノン誘導体が開示されている。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な各種ピリミジノン化合物は、ＵＳ７１１５６０１、ＵＳ７１５７４４７、ＵＳ７１７３０２２、ＵＳ７１７６１９６、ＵＳ７１９２９４８、ＵＳ７２７３８５９及びＵＳ７４１９９６９にも開示されている。
ＵＳ２００７／０１１１９８４には、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な一連の二環式ピリミジノン化合物が開示されている。
ＵＳ２００６／０２７６４６６、ＵＳ２００７／００４９６０６、ＵＳ２００７／０１１１９８５、ＵＳ２００７／０１１２１９０、ＵＳ２００７／０２８１９１７、ＵＳ２００８／０００４２６５にはそれぞれ、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な一連の二環式ピリミジノン化合物が開示されている。
ＵＳ７４６２６０８及びＵＳ７６４９０１５には、それぞれＨＩＶ ｎＮＲＴＩ阻害剤及びＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としてそれぞれ有用なリン酸及びホスホン酸置換複素環類が開示されている。
ＷＯ１１／０４５３３０ ＷＯ１１／１２１１０５ ＵＳ２００４／２２９９０９ ＵＳ７２３２８１９ ＵＳ２００７／００８３０４５ ＵＳ７１６９７８０ ＵＳ７２１７７１３ ＵＳ２００７／０１２３５２４ ＵＳ７２７９４８７ ＵＳ７１３５４６７ ＵＳ７０３７９０８ ＵＳ７２１１５７２ ＵＳ７４１４０４５ ＵＳ８１２９３８５ ＷＯ２００６／１０３３９９ ＵＳ２００７／０１４２６３５ ＵＳ２００７／０１４９５５６ ＵＳ７１１５６０１ ＵＳ７１５７４４７ ＵＳ７１７３０２２ ＵＳ７１７６１９６ ＵＳ７１９２９４８ ＵＳ７２７３８５９ ＵＳ７４１９９６９ ＵＳ２００７／０１１１９８４ ＵＳ２００６／０２７６４６６ ＵＳ２００７／００４９６０６ ＵＳ２００７／０１１１９８５ ＵＳ２００７／０１１２１９０ ＵＳ２００７／０２８１９１７ ＵＳ２００８／０００４２６５ ＵＳ７４６２６０８ ＵＳ７６４９０１５
Ｒａｔｎｅｒ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３１３， ２７７（１９８５） Ｔｏｈ， Ｈ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． ４， １２６７（１９８５） Ｐｏｗｅｒ， Ｍ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３１， １５６７（１９８６） Ｐｅａｒｌ， Ｌ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３２９， ３５１（１９８７） Ｋｉｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７， ４８（３７）： ｐｐ．６５５２−６５５５ Ｆｅｒｒａｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７， ４８（３７）， ｐｐ． ８３７９−８３８２ Ｍｕｒａｇｌｉａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， ５１：８６１−８７４
１態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
Figure 2020500866
式中、
Ａは、−Ｃ（Ｒ２）−であり；
Ｘは、５若しくは６員単環式ヘテロアリール又は−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−若しくは−ＣＨ（Ｒ３）−から選択されるか、又は、−Ａ−Ｙ−が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ４）−又は結合であって、（ｉ）Ｙが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｚが結合となり、（ｂ）Ｙが−ＣＨ（Ｒ３）−である場合、Ｚが結合若しくは−ＣＨ（Ｒ４）となり、そして（ｉｉｉ）−Ａ−Ｙ−が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−である場合、Ｚが結合となるようになっており；
Ｒ１は、フェニル基であり、該フェニル基は、１〜３個の基［それぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６から選択される］で置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ４の各出現は、独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ５の各出現は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６の各出現は、独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ７Ａは、Ｈであり；
Ｒ７Ｂは、Ｈであるか、又は、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂが、それらがそれぞれ結合している共通の炭素原子と一緒になって、スピロ環状Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基又はスピロ環状４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される。
式（Ｉ）の化合物（本明細書において、「三環式複素環化合物」とも称される）及び薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグは、例えば、ＨＩＶウィルス複製若しくはレプリコン活性の阻害、又は対象者におけるＨＩＶ感染の治療若しくは予防に有用であり得る。いずれか特定の理論に拘束されるものではないが、三環式複素環化合物がＨＩＶインテグラーゼを阻害することで、ＨＩＶウィルス複製を阻害するものと考えられている。
従って、本発明は、有効量の少なくとも一つの三環式複素環化合物を対象者に投与することを含む、対象者におけるＨＩＶ感染の治療又は予防方法を提供する。
下記の詳細な説明に、本発明の詳細を説明している。
本明細書に記載のものに類似するあらゆる方法及び材料を本発明の実施又は試験で用いることが可能であるが、ここでは、例示的な方法及び材料について説明する。本発明の他の実施形態、態様及び特徴については、さらに説明されているか、後述の説明、実施例及び添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
本発明は、三環式複素環化合物、少なくとも一つの三環式複素環化合物を含む組成物、及び対象者におけるＨＩＶ感染を治療若しくは予防するために三環式複素環化合物を用いる方法を含む。
定義及び略称
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各出現において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義が本明細書全体及び特許請求の範囲に適用される。化学名、一般名及び化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いていることがあり得る。これらの定義は、別段の断りがない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」並びに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
本明細書で用いる場合及び本開示全体を通して、以下の用語は、別段の断りがない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
「対象者」はヒト又は非ヒト哺乳動物である。１実施形態において、対象者はヒトである。別の実施形態では、対象者は霊長類である。別の実施形態では、対象者はサルである。別の実施形態では、対象者はチンパンジーである。別の実施形態では、対象者はアカゲザルである。
本明細書で用いる場合の「有効量」という用語は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳに罹患した対象に投与した場合に、ＨＩＶ複製を阻害し、そして所望の治療、改善、阻害又は予防効果を生じるのに有効な、三環式複素環化合物及び／又は追加の治療用薬剤或いはその組成物の量をいう。本発明の併用療法剤においては、有効量は、個々の各薬剤を示すか又は併用薬全体を示し、ここで、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効となり、ここで、併用薬の個々の成分薬剤は有効量で存在していなくてもよい。
「予防する」という用語は、ＨＩＶウィルス感染又はＡＩＤＳに関して本明細書で用いる場合、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの可能性又は重度の低減を指す。
本明細書で用いる場合の「アルキル」という用語は、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約１〜約２０個の炭素原子を含む。１実施形態において、アルキル基は約１〜約１２個の炭素原子を含む。異なる実施形態では、アルキル基は１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）又は約１〜約４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル及びネオヘキシルを含む。アルキル基は未置換であるか、又は同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基で置換され、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。１実施形態において、アルキル基は線形である。別の実施形態では、アルキル基は分枝である。別段の断りがない限り、アルキル基は未置換である。
本明細書で用いる場合の「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含む。１実施形態において、アルケニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルケニル基は約２〜約６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルを含む。アルケニル基は、未置換であるか、又は同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基で置換され、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。１実施形態において、アルケニル基は未置換である。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。別段の断りがない限り、アルケニル基は未置換である。
本明細書で用いる場合の「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含む。１実施形態において、アルキニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキニル基は約２〜約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル及び３−メチルブチニルを含む。アルキニル基は、未置換であるか、又は同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基で置換され、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。１実施形態において、アルキニル基は未置換である。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。別段の断りがない限り、アルキニル基は未置換である。
本明細書で用いる場合の「アルキレン」という用語は、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個が結合で置き換えられたアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含む。１実施形態において、アルキレン基は、１〜約６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキレン基は約３〜約５個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキレン基は分枝である。別の実施形態では、アルキレン基は線形である。１実施形態において、アルキレン基は−ＣＨ２−である。「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」という用語は、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。
本明細書で用いる場合の「アルケニレン」という用語は、アルケニル基の水素原子のうちの一つが結合によって置き換わっている上記で定義のアルケニル基を指す。アルケニレン基の非限定的な例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ−を含む。１実施形態において、アルケニレン基は、２〜約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルケニレン基は、約３〜約５個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルケニレン基は分岐である。別の実施形態において、アルケニレン基は線形である。「Ｃ２−Ｃ６アルキレン」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニレン基を指す。「Ｃ３−Ｃ５アルキレン」という用語は、３〜５個の炭素原子を有するアルケニレン基を指す。
本明細書で用いる場合の「アリール」という用語は、約６〜約１４個の炭素原子を含む芳香族の単環式又は多環式の環系をいう。１実施形態において、アリール基は約６〜約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。１実施形態において、アリール基は、シクロアルキル又はシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリール基の非限定的な例には、フェニル及びナフチルを含む。１実施形態において、アリール基はフェニルである。別段の断りがない限り、アリール基は未置換である。
本明細書で用いる場合の「アリーレン」という用語は、上記に定義したアリール基において、アリール基の環炭素から水素原子を除去することによって誘導される２価の基を指す。アリーレン基は、約６〜約１４個の炭素原子を含む単環式又は多環式の環系から誘導されるものであり得る。１実施形態において、アリーレン基は約６〜約１０個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アリーレン基はナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。アリーレン基は２価であり、アリーレン基上のいずれかの利用可能な結合によって、そのアリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、アリーレン基が
Figure 2020500866
である「Ａ−アリーレン−Ｂ」基は、
Figure 2020500866
の両方を表すと理解すべきである。
１実施形態において、アリーレン基は、シクロアルキル又はシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレン及びナフタレンを含む。１実施形態において、アリーレン基は未置換である。別の実施形態では、アリーレン基は下記のものである。
Figure 2020500866
別段の断りがない限り、アリーレン基は未置換である。
本明細書で用いる場合の「シクロアルキル」という用語は、約３〜約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式又は多環式の飽和環系をいう。１実施形態において、シクロアルキルは約５〜約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは約３〜約７個の環原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは約５〜約６個の環原子を含む。また、「シクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合された上記に定義したシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル及びアダマンチルを含む。シクロアルキル基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。１実施形態において、シクロアルキル基は未置換である。「３〜７員シクロアルキル」という用語は３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。別段の断りがない限り、シクロアルキル基は未置換である。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。かかるシクロアルキル基（本明細書において、「シクロアルカノイル」基ともいう）の実例の一例としては、限定されないが、シクロブタノイル：
Figure 2020500866
を含む。
本明細書で用いる場合の「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
本明細書で用いる場合の「ハロアルキル」という用語は、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個以上がハロゲンで置き換えられたアルキル基を指す。１実施形態において、ハロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換される。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ及び−ＣＣｌ３を含む。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基を指す。
本明細書で用いる場合の「ヒドロキシアルキル」という用語は、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個以上が−ＯＨ基で置き換えられたアルキル基を指す。１実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３を含む。「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。
本明細書で用いる場合の「ヘテロアリール」という用語は、約５〜約１４個の環原子を含み、環原子のうち１〜４個が独立してＯ、Ｎ又はＳであり、残りの環原子が炭素原子である芳香族単環式又は多環式の環系をいう。１実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式であり、５又は６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式であり、そして、９個若しくは１０個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で置換されていても良い。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して連結されており、そして、ヘテロアリールのいずれかの窒素原子が対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。また、「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合された上記に定義したヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（例えば、Ｎ置換ピリドン類）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、及びそのすべての異性体形態を含む。また、「ヘテロアリール」という用語は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどもいう。１実施形態において、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は６員単環式ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合された５員〜６員の単環式ヘテロアリール基を含む。別段の断りがない限り、ヘテロアリール基は未置換である。
本明細書で用いる場合の「複素環アルキル」という用語は、３〜約１１個の環原子を含み、環原子のうち１〜４個が独立してＯ、Ｓ、Ｎ又はＳｉであり、残りの環原子が炭素原子である非芳香族の飽和の単環式又は多環式の環系をいう。複素環アルキル基は、環炭素、環シリコン原子又は環窒素原子を介して連結されていてもよい。１実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、約３〜約７個の環原子を有する。別の実施形態では、複素環アルキル基は単環式であり、約５〜約８個の環原子を有する。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式であり、約８〜約１１の環原子を有する。さらに別の実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、５個若しくは６個の環原子を有する。１実施形態において、複素環アルキル基は単環式である。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式である。環系内に、隣接して存在する酸素及び／又は硫黄原子はない。複素環アルキル環内のいずれかの−ＮＨ基が、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基のような保護型で存在していてもよく；かかる保護型複素環アルキル基は、本発明の一部とみなす。また、「複素環アルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合された上記に定義した複素環アルキル基も包含する。複素環アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で置換されていても良い。複素環アルキルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式複素環アルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、δ−ラクタム、δ−ラクトンなど、及びそのすべての異性体を含む。
複素環アルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていても良い。そのような複素環アルキル基の例示的な例には、下記のものがある。
Figure 2020500866
１実施形態において、複素環アルキル基は５員単環式複素環アルキルである。別の実施形態では、複素環アルキル基は６員単環式複素環アルキルである。「４〜７員単環式複素環アルキル」という用語は、４〜７個の環原子を有する単環式複素環アルキル基を指す。「５〜８員単環式複素環アルキル」という用語は、５〜８個の環原子を有する単環式複素環アルキル基を指す。「８〜１１員二環式複素環アルキル」という用語は、８〜１１個の環原子を有する二環式複素環アルキル基を指す。別段の断りがない限り、複素環アルキル基は未置換である。
本明細書で用いる場合の「複素環アルケニル」という用語は、非芳香族であり、２個の隣接する環原子間に少なくとも１個の環内二重結合を含む、上記で定義の複素環アルキル基を指す。複素環アルケニル基は、環炭素、環ケイ素原子又は環窒素原子を介して連結されていることができる。１実施形態において、複素環アルケニル基は単環式であり、約３〜約７個の環原子を有する。別の実施形態において、複素環アルケニル基は単環式であり、約５〜約８個の環原子を有する。別の実施形態において、複素環アルケニル基は二環式であり、約８〜約１１個の環原子を有する。さらに別の実施形態において、複素環アルケニル基は単環式であり、５又は６個の環原子を有する。１実施形態において、複素環アルケニル基は単環式である。別の実施形態において、複素環アルケニル基は二環式である。その環系には、酸素及び／又は硫黄原子が隣接して存在することはない。複素環アルケニル環におけるいずれの−ＮＨ基も置換されていても良く、又は、例えば−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在していても良く、そのような保護された複素環アルケニル基は、本発明の一部と考えられる。「複素環アルケニル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合した上記で定義の複素環アルケニル基も包含する。複素環アルケニル基は、１以上の「環系置換基」によって置換されていることができ、その置換基は同一でも異なっていても良く、本明細書において下記で定義の通りである。複素環アルケニルの窒素原子又は硫黄原子は、酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていても良い。
複素環アルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていても良い。そのような複素環アルケニル基の例示的な例としては、下記のものがある。
Figure 2020500866
１実施形態において、複素環アルケニル基は５員単環式複素環アルケニルである。別の実施形態において、複素環アルケニル基は６員単環式複素環アルケニルである。「４〜７員の単環式複素環アルケニル」という用語は、４〜７個の環原子を有する単環式複素環アルケニル基を指す。「５〜８員の単環式複素環アルケニル」という用語は、５〜８個の環原子を有する単環式複素環アルケニル基を指す。「８〜１１員の二環式複素環アルケニル」という用語は、８〜１１個の環原子を有する二環式複素環アルケニル基を指す。別段の断りがない限り、複素環アルケニル基は未置換である。
本明細書で用いる場合の「環系置換基」という用語は、例えば、当該環系上の利用可能な水素原子と置き換えられる、芳香族又は非芳香族の環系に結合された置換基を指す。環系の置換基は同一であっても異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓｉ（アルキル）２、−Ｓｉ（アリール）２、−Ｓｉ（ヘテロアリール）２、−Ｓｉ（アルキル）（アリール）、−Ｓｉ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｓｉ（アルキル）（ヘテロアリール）、シクロアルキル、複素環アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−アルキレン−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）（式中、Ｙ１及びＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル及び−アルキレン−アリールからなる群から選択される。）からなる群から選択される。また、「環系置換基」は、環系の隣接した２個の炭素原子上の利用可能な二つの水素（各炭素上の一つのＨ）を同時に置き換える単一の部分も意味することがあり得る。かかる部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、
Figure 2020500866
などの部分を形成している。
「置換された」という用語は、指定された原子上の１以上の水素が、表示した置換基の列挙からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、但し、その現状における指定された原子の通常の原子価を超えず、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基及び／又は可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ可能である。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物から有用な度合の純度までの単離及び有効な治療用薬剤への製剤化において残存するに充分に堅牢な化合物を意味する。
本明細書で用いる場合の「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然供給源又はその組合せから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。また、「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が、本明細書に記載の又は当業者によく知られた精製プロセス又はプロセス類（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の、本明細書に記載の又は当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定可能であるに充分な純度を有する当該化合物の物理的状態も指す。
留意すべき点として、本明細書の本文、図式、実施例及び表中において、原子価が満たされていない炭素並びにヘテロ原子はいずれも、原子価を満たす上で十分な数の水素原子を有すると仮定される。
化合物の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、当該化合物が反応に供されたとき保護される部位で望ましくない副反応が排除されるように、当該基が修飾された形態であることを意味する。好適な保護基については、当業者であれば理解するものであり、並びに、標準的な参考書、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ 有機 Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９１）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどを参照することで理解される。
置換基又は可変要素（例えば、Ｒ４及びＲ５）が、任意の構成又は式（Ｉ）において複数存在する場合、別段の断りがない限り、各出現におけるその定義は、他のあらゆる出現におけるその定義からも独立している。
本明細書で用いる場合の「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含む製品、並びに指定の量の指定の成分の組合せから得られる製品を包含する。
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた、本明細書において意図される。プロドラッグについての説明は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （１９８７） １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， （１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ ｅｄ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにある。「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換されて三環式複素環化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩を生成させる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的又は化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。例えば、三環式複素環化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子が、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルのような基で置き換えられることによって形成されたエステルを含み得る。
同様に、三環式複素環化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の１以上の水素原子が、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸若しくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生じる基）から選択される）のような基で置き換えられることによって形成され得る。
三環式複素環化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ′−カルボニル−（ここで、Ｒ及びＲ′は各々、独立に、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジル）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）；カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４はＨ又はメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）；ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルのような基で置き換えられることによって形成され得る。
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル［ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖又は分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル若しくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキル若しくはアミノなどで置換されていてもよいフェニル）から選択される。］；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−若しくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の両方に相当するものを含むアミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステル、及び、（５）モノ、ジ又はトリリン酸エステルを含む。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコール若しくはその反応性誘導体又は２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールでさらにエステル化されていてもよい。
本発明の１以上の化合物は、溶媒和されていない形態、並びに、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒と溶媒和された形態で存在し得るものであり、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態との両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合及び共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能である。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどを含む。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
本発明の１以上の化合物は、溶媒和物に変換されても良い。溶媒和物の製造は一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ． Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．， ９３（３）， ６０１−６１１ （２００４）には、酢酸エチル中並びに水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の製造が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造は、Ｅ． Ｃ． ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．， ５（１）， ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；及びＡ． Ｌ． Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ６０３−６０４ （２００１）に記載されている。代表的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機又は水又はその混合物）に、室温より高い温度で溶解させ、そしてこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却し、次いで、該結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えば、ＩＲ分光法のような解析手法は、溶媒和物（又は水和物）としての結晶中の溶媒（又は水）の存在を示す。
三環式複素環化合物は、塩を形成することができ、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における三環式複素環化合物に対する参照は、別段の断りがない限り、その塩に対する参照も含むと理解される。本明細書で用いる場合の「塩（類）」という用語は、無機及び／又は有機酸とともに形成される酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。加えて、三環式複素環化合物が、塩基性部分（限定されないが、ピリジン又はイミダゾール）と酸性部分（例えば、限定されないがカルボン酸）との両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得て、本明細書で用いる「塩（類）」という用語に包含される。１実施形態において、塩は薬学的に許容される（すなわち、無毒性の生理的に許容される）塩である。別の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩以外の塩である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、三環式複素環化合物を、ある量（例えば同等量）の酸又は塩基と媒体（例えば、塩が沈殿するもの又は水性媒体）中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などを含む。さらに、塩基性医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされている酸は、例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． （ｅｄｓ．） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． （２００２） Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ； Ｓ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７） ６６（１） １−１９； Ｐ． Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （１９８６） ３３ ２０１−２１７； Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９６）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ． Ｃ．（ウェブサイト上））に記載されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（カルシウム及びマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリン）、並びにアミノ酸との塩（アルギニン、リジンなど）を含む。塩基性含窒素基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル及びステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）などの薬剤で四級化してもよい。
かかる酸塩及び塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容される塩であることを意図し、酸及び塩基塩は、すべて本発明の目的のためには対応する化合物の遊離形態と等価とみなされる。
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することにより分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料を使用すること又は塩分割手法を用いることにより製造され得る。また、一部の三環式複素環化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることができ、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離され得る。
また、三環式複素環化合物が異なる互変異性形態で存在可能である場合があり、かかる形態はすべて本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物のケト−エノール及びイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。
別段の断りがない限り、本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステル及びプロドラッグ並びにそのプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを含む）のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体及びジアステレオマー形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るものが、本発明の範囲内にあることが意図される。三環式複素環化合物に二重結合又は縮合環が組み込まれている場合、シス型とトランス型との両方並びに混合物が本発明の範囲内に包含される。
キラル炭素原子上の置換基が（キラル中心への直線結合を用いることで）ラセミ体として描かれている場合、理解すべき点として、当該置換基のα配置及びβ配置を本発明の一部と見なされる。例えば、下記のように描かれる本発明の化合物：
Figure 2020500866
は、指定のキラル中心での両方の立体異性体を包含するものと理解され、その構造は、
Figure 2020500866
及び
Figure 2020500866
 である。
下記の実施例セクションにおいて、個々の立体異性体として精製された本発明の化合物はラセミ型で描かれている場合があるが、「ジアステレオマー１」、「ジアステレオマー２」、「エナンチオマーＡ」及び「エナンチオマーＢ」という用語の１以上を用いて識別される。この場合、各単離されたジアステレオマー及びエナンチオマー中心の絶対立体化学は決定されておらず、上記で使用される用語は、各個々の精製された立体化学的に純粋な化合物を表すのに用いられる。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、又はすべての他の若しくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ配置又はＲ配置を有するものであり得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
式（Ｉ）の化合物において、原子は、その自然な同位体豊富度を示すものであってもよく、１以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量又は質量数が自然界に主として見られる原子量又は質量数とは異なる特定の同位体に人為的に富化してもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適切なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素（１Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）と重水素（２Ｈ）を含む。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。重水素の富化により、特定の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期の増大若しくは必要投薬量の低減、がもたらされ得るか、又は生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体富化された式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の慣用的な手法又は本明細書の図式及び実施例に記載のものと同様のプロセスによって、過度の実験を行なうことなく、適切な同位体富化試薬及び／又は中間体を用いて調製され得る。１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１個以上の水素原子が重水素に置き換えられる。
三環式複素環化合物は、対象者におけるＨＩＶ感染を治療又は予防するためのヒト医薬及び動物薬において有用であり得る。１実施形態において、三環式複素環化合物は、ＨＩＶウィルス複製の阻害剤であり得る。特定の実施形態において、三環式複素環化合物は、ＨＩＶ−１の阻害剤である。従って、三環式複素環化合物は、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの治療に有用であり得る。本発明によれば、三環式複素環化合物を、ＨＩＶ感染の治療又は予防を必要とする対象者に投与することができる。
従って、１実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも一つの三環式複素環化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象者に投与することを含む、対象者におけるＨＩＶ感染の治療方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも一つの三環式複素環化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象者に投与することを含む、対象者におけるＡＩＤＳの治療方法を提供する。
略称のリスト
Ａｃ＝アセチル
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＡｃＯＨ＝酢酸
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル無水物
ＣＤＩ＝Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
ＤＡＳＴ＝三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
デス−マーチン試薬＝１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＢ＝２，４−ジメトキシベンジル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ＩＰＡ＝イソプロパノール
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルシラザン
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＳ＝質量分析
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＩ＝ヨードメタン
ｍｉｎ＝分
ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロライド
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードコハク酸イミド
ＮＨＳ＝正常ヒト血清
ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシオキシドド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分析法
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ＝フェニル
ｐｙ・ＳＯ３＝三酸化硫黄−ピリジン錯体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ＝室温
ＳＦＣ＝超臨界液体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
式（Ｉ）の化合物
本発明は、下記式（Ｉ）の三環式複素環化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供し、
Figure 2020500866
式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ及びＲ８は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。
１実施形態において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供し、
Figure 2020500866
式中、
基−Ａ−Ｙ−Ｚ−は、−ＣＨ（Ｒ２）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）−及び−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−から選択され；
Ｘは、ジアゾリル又は−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、フェニル基であり、それは１〜３個の基［それぞれ独立にＣｌ及びＦから選択される］で置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ又は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ４の各出現は、独立に、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５の各出現は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７ＡはＨであり；
Ｒ７Ｂは、Ｈであるか、又は、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂが、それらがそれぞれ結合している共通の炭素原子と一緒になって、スピロ環状４〜７員単環式複素環アルキル基を形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される。
１実施形態において、Ａは−ＣＨ２−である。
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ（−ＯＣＨ３）−である。
１実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−である。
別の実施形態において、Ｙは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−である。
別の実施形態において、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
１実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−である。
別の実施形態において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−である。
別の実施形態において、Ｚは結合である。
１実施形態において、前記−Ａ−Ｙ−Ｚ−基は−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ２−である。
別の実施形態において、前記−Ａ−Ｙ−Ｚ−基は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である。
別の実施形態において、前記−Ａ−Ｙ−Ｚ−基は−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）−である。
別の実施形態において、前記−Ａ−Ｙ−Ｚ−基は−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−である。
１実施形態において、前記−Ａ−Ｙ−Ｚ−基は−ＣＨ（−ＯＣＨ３）−ＣＨ２−である。
別の実施形態において、前記−Ａ−Ｙ−Ｚ−基は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−である。
別の実施形態において、前記−Ａ−Ｙ−Ｚ−基は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
別の実施形態において、前記−Ａ−Ｙ−Ｚ−基は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
１実施形態において、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
別の実施形態において、Ｘは５若しくは６員ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｘは５員ヘテロアリールである。
さらに別の実施形態において、Ｘはジアゾリル又はチアジアゾリルである。
別の実施形態において、Ｘはジアゾリルである。
１実施形態において、Ｒ１は、１〜３個の基［それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される］によって置換されているフェニルである。
１実施形態において、Ｒ１は、１〜３個の基［それぞれ独立にＣｌ及びＦから選択される］で置換されているフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ１は、下記のものから選択される。
Figure 2020500866
１実施形態において、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂは、それぞれＨである。
別の実施形態において、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂは、それらが結合している共通の炭素原子と一緒になって、スピロ環状４〜７員複素環アルキル基を形成している。
別の実施形態において、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂは、それらが結合している共通の炭素原子と一緒になって、スピロ環状テトラヒドロフラニル基を形成している。
１実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
別の実施形態において、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−シクロプロピルから選択される。
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物についての可変要素Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ及びＲ８は、互いに独立に選択される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に精製された形態である。
理解すべき点として、上記実施形態のいずれも、１以上の別の実施形態と組み合わせることができる。
本発明の他の実施形態には、下記のものを含む：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
（ｂ）さらに、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ａ）の医薬組成物、
（ｃ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｂ）の医薬組成物、
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤、の医薬の組合せであって、ここで、式（Ｉ）の化合物と第２の治療用薬剤は、各々、その組合せがＨＩＶ複製の阻害、或いはＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
（ｅ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｄ）の組合せ、
（ｆ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｇ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置及び／又は低減方法、
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１つの第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法、
（ｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｈ）の方法、
（ｊ）対象者に、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｋ）対象者に、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置及び／又は低減方法。
本発明のさらなる実施形態には、下記のものを含む：
（ｌ）有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
（ｍ）さらに、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ｌ）の医薬組成物、
（ｎ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｍ）の医薬組成物、
（ｏ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤、の医薬の組合せであって、ここで、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩と第２の治療用薬剤は、各々、その組合せがＨＩＶ複製の阻害、或いはＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
（ｐ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｏ）の組合せ、
（ｑ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｒ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置及び／又は低減方法、
（ｓ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１つの第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｒ）の方法、
（ｔ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｓ）の方法、
（ｕ）対象者に、（ｌ）、（ｍ）若しくは（ｎ）の医薬組成物又は（ｏ）若しくは（ｐ）の組み合わせを投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｖ）対象者に、（ｌ）、（ｍ）若しくは（ｎ）の医薬組成物又は（ｏ）若しくは（ｐ）の組み合わせを投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置及び／又は低減方法。
本発明のさらなる実施形態には、下記のものを含む：
（ｗ）有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、
（ｘ）さらに、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ｗ）の医薬組成物、
（ｙ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｘ）の医薬組成物、
（ｚ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）薬学的に許容されるその塩、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤、の医薬の組合せであって、ここで、式（Ｉ）の化合物と第２の治療用薬剤は、各々、その組合せがＨＩＶ複製の阻害、或いはＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
（ａａ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｚ）の組合せ、
（ｂｂ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｃｃ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置及び／又は低減方法、
（ｄｄ）式（Ｉ）の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩が、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１つの第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｃｃ）の方法、
（ｅｅ）ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＩＶ ＮＮＲＴＩ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｄｄ）の方法、
（ｆｆ）対象者に、（ｗ）、（ｘ）若しくは（ｙ）の医薬組成物又は（ｚ）若しくは（ａａ）の組み合わせを投与することを含む、ＨＩＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｇｇ）対象者に、（ｗ）、（ｘ）若しくは（ｙ）の医薬組成物又は（ｚ）若しくは（ａａ）の組み合わせを投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置及び／又は低減方法。
また、本発明は、（ａ）医薬、（ｂ）ＨＩＶ複製の阻害、或いは（ｃ）ＨＩＶ感染の処置及び／又はＨＩＶ感染の可能性若しくは症状の重症度の低減における、（ｉ）そのための、（ｉｉ）医薬として使用のための、又は（ｉｉｉ）医薬の調製における使用のための、本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、ＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染剤及び免疫調節薬から選択される１以上の第２の治療用薬剤と組み合わせて使用してもよい。
本発明の追加の実施形態は、上記の（ａ）〜（ｇｇ）に示した医薬組成物、組合せ及び方法、並びに、先の段落に示した使用を含み、ここで、その場合に使用される本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、類型、下位類型又は特徴のうちの一つである化合物である。これらの実施形態の全てにおいて、化合物は、適切には薬学的に許容される塩又は水和物の形態で使用してもよい。
さらに理解すべき点として、上記に（ａ）〜（ｇｇ）として示した組成物及び方法の実施形態は、その化合物のあらゆる実施形態（例えば、実施形態の組合せによってもたらされるものなどの実施形態）を含むものと理解される。
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例には、下記の実施例に示した化合物２〜４０、及び薬学的に許容されるその塩を含む。
式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物は、有機合成の当業者に公知の方法に従って、公知又は容易に製造される原料から製造することができる。式（Ｉ）の化合物を製造する上で有用な方法を、下記の実施例に記載し、下記の図式にその概要を示す。別途合成経路及び類縁構造は、有機合成の当業者には明らかであろう。
図式１では、−Ａ−Ｙ−Ｚ−基が−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物の製造に有用な方法を説明している。
図式１
Figure 2020500866
ここで、ＲＡは−Ｘ−ＣＨ２−Ｒ１である。
式Ａのピロン化合物を、好適に官能化されたアミンにカップリングさせてアミドＢを得て、それを水酸化アンモニウムの存在下にピリドンＣに変換する。次に、化合物Ｃを、好適なアミノ転移試薬を用いて化合物Ｄに変換する。次に、化合物Ｄを、酸の存在下にアルデヒド又はケトンで処理してアミナールＥを得て、それを窒素上でｔ−ブチルカーバメートＦとして保護する。弱酸性脱保護によって化合物Ｇを得て、それを酸化して化合物Ｈを得る。塩基性条件下でのメチレン転移によって化合物Ｉを得て、それをハロゲン化して化合物Ｊを得る。Ｏ−アルキル化によって化合物Ｋを得て、それを遷移金属介在カルボニル化又は交差カップリングを行って、化合物Ｌを得る。最後に、脱保護によって化合物Ｍを得る。
図式２では、−Ａ−Ｙ−Ｚ−基が−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物の製造に有用な方法を説明している。
図式２
Figure 2020500866
ここで、ＲＡは−Ｘ−ＣＨ２−Ｒ１である。
化合物Ｃ（図式１から）を、好適なハロゲン転移試薬で処理して化合物Ｎを得る。次に、化合物Ｎを、好適なアミノ転移試薬によって化合物Ｏに変換する。次に、化合物Ｏを、酸の存在下にアルデヒド又はケトンで処理してアミナールＰを得て、それを、遷移金属介在カルボニル化又は交差カップリングを行って、化合物Ｑを得る。弱酸性脱保護によって化合物Ｒを得て、それをカルボニル転移試薬を用いて環化させて化合物Ｓを得る。最後に、脱保護によって化合物Ｔを得る。
図式３では、−Ａ−Ｙ−Ｚ−基が−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物の製造に有用な方法を説明している。
図式３
Figure 2020500866
ここで、ＲＡは−Ｘ−ＣＨ２−Ｒ１である。
化合物Ｅ（図式１から）の弱酸性脱保護によって化合物Ｕを得て、それを塩化チオニルのような試薬を用いて化合物Ｖに変換する。次に、化合物Ｖを、好適に官能化されたアミンで処理して化合物Ｗを得て、それをカルボニル転移試薬を用いて環化させて化合物Ｘを得る。次に、ハロゲン転移によって化合物Ｙを得て、それを遷移金属介在カルボニル化又は交差カップリングを行って、化合物Ｚを得る。最後に、脱保護によって化合物ＡＡを得る。
図式４では、−Ａ−Ｙ−Ｚ−基が−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物の製造に有用な方法を説明している。
図式４
Figure 2020500866
ここで、ＲＡは−Ｘ−ＣＨ２−Ｒ１である。
ＢＢのアリル化によってＣＣを得て、次に、それを、酸化的開裂によってＤＤに変換する。ＤＤについて、ＴＨＦ中のメタンアミンのような試薬によってアミノ化を行って、ＥＥを得る。ＥＥのメシル化によってＦＦを得て、次にそれを脱保護してＧＧを得る。ＧＧのアミノ転移及び環化によってＨＨを得て、次に、それを酸の存在下にアルデヒド又はケトンで処理することでＩＩを得る。ＩＩについて、ＮＩＳのような試薬によるハロゲン化を行ってＪＪを得る。ＪＪについて、カルボニル化又は交差カップリングのいずれかを行ってＫＫを得て、次にそれを脱保護してＬＬを得る。
一般法
本明細書に記載の化合物は、適切な材料を用い下記の図式及び実施例の手順に従って製造することができ、それらはさらに下記の具体例によって例示される。しかしながら、実施例で示される化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。それらの実施例はさらに、本発明の化合物の製造についての詳細を示す。当業者であれば、下記の製造手順の条件及び工程の既知の変形形態を用いてこれらの化合物を製造することが可能であることは容易に理解するであろう。別段の断りがない限り、濃縮は、減圧下での揮発性成分の除去（例えば、ロータリーエバポレーション）を指す。別段の断りがない限り、温度はいずれも摂氏である。別段の断りがない限り、質量スペクトラム（ＭＳ）は、陽イオン検出モードでの電気スプレーイオン−質量分析（ＥＳＩ）によって測定したものであり、ｍ／ｚは［Ｍ＋Ｈ］＋イオンを指す。別段の断りがない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトラムは、４００−５００ＭＨｚで環境温度で記録した。別段の断りがない限り、ＲＰ−ＨＰＬＣは、溶離液としてトリフルオロ酢酸で調整したアセトニトリル及び水を用いる勾配溶離を行うＣ１８−官能化分取若しくは半分取カラムでの逆相ＨＰＬＣを指し、分画は凍結乾燥されるか又はロータリーエバポレーションによって減圧下に濃縮される。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製は、指定の溶媒系を用いて溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーシステム（例えば、ＩＳＣＯ又はＢｉｏｔａｇｅ）及び市販のプレパックシリカゲルカラムを用いて行なわれた。実験手順及び化合物表において、別段の断りがない限り、本明細書に記載の化合物は、ラセミ体として合成した。立体異性体に関しては、エナンチオマーＡは分離の時点で先に溶出するエナンチオマーを指し、エナンチオマーＢは後で溶出するエナンチオマーを指し、この命名法は、その後の中間体及び最終化合物が同一若しくは反対の溶出順序を持っている可能性とは無関係に、所定のエナンチオマーシリーズについての合成手順のそれ以降の手順を通じて維持される。ジアステレオマー１は、先に溶出するジアステレオマーを指し、ジアステレオマー２は、後で溶出するジアステレオマーを指し、この命名法は、その後の中間体及び最終化合物が同じ若しくは反対の溶出順序を持っている可能性とは無関係に所定のジアステレオマーシリーズについての合成手順のそれ以降の手順を通じて維持される。
実施例１
中間体化合物１の製造
Figure 2020500866
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１ａの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１００リットルリアクター中に、５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（５ｋｇ、３５．１８ｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５０Ｌ）中溶液及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．５４ｋｇ、４２．０８ｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。次に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（６０ｇ、３１５ｍｍｏｌ、０．０１当量）を、２０分以内で１０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を、水酸化ナトリウム（５ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ７に調節した。有機層をブライン１０リットルで１回洗浄し、減圧下に濃縮してＩｎｔ−１ａを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１ｂの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０リットル四頸丸底フラスコに、Ｉｎｔ−１ａ（５．５ｋｇ、２４．３１ｍｏｌ、１．００当量）の水溶液（水２７．５リットル）、水酸化ナトリウム（９７３．５ｇ、２４．３４ｍｏｌ、１．００当量）、ホルムアルデヒド（２．１５ｋｇ、２６．４９ｍｏｌ、１．０９当量、３７％水溶液）を入れた。得られた溶液を室温で終夜攪拌し、次に酢酸を用いてｐＨ５に調節した。得られた溶液を酢酸エチル２０リットルで５回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン５リットルで洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮してＩｎｔ−１ｂを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１ｃの合成
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０リットル四頸丸底フラスコに、Ｉｎｔ−１ｂ（５．６ｋｇ、２１．８５ｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０Ｌ）中溶液、炭酸カリウム（６．０４ｋｇ、４３．７０ｍｏｌ、２．００当量）及び臭化ベンジル（３．９３ｋｇ、２２．９８ｍｏｌ、１．０５当量）を入れた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。水１００リットルに投入することで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル２０リットルで３回抽出し、有機層を合わせ、減圧下に濃縮してＩｎｔ−１ｃを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階Ｃ−中間体化合物１の合成
５０リットル四頸丸底フラスコに、Ｉｎｔ−１ｃ（５ｋｇ、１４．４４ｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２５リットル）中溶液、ＫＢｒ（３４３．６ｇ、２．８９ｍｏｌ、０．２０当量）の水溶液（水５リットル）、ＫＨＣＯ３（５．０５８ｋｇ、５０．５８ｍｏｌ、３．５０当量）の水溶液（水２０リットル）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（４０．７５ｇ、０．０２当量）を入れた。次に、５℃で攪拌下、４時間かけてＮａＣｌＯ（３０ｋｇ、３２％）を滴下した。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン１０リットルで２回抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値を、塩化水素水溶液（６ｍｏｌ／Ｌ）で３に調節した。得られた溶液を酢酸エチル２０リットルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して中間体化合物１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（５Ｈ、ｍ）、６．６６（１Ｈ、ｓ）、５．６５（２Ｈ、ｓ）、４．７６（１Ｈ、ｓ）、４．６４（１Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｍ）、３．５８（１Ｈ、ｍ）、１．６９−１．９０（６Ｈ、ｍ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ２０Ｏ７の計算値：３６０．１、実測値：３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２
化合物２の製造
Figure 2020500866
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ａの合成
中間体化合物１（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、２−メトキシエタンアミン（７５０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２ａを得た。質量分析；Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ７の計算値：４１７．２、実測値：４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２ａ（２．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、水酸化アンモニウム（２８％水溶液、３ｍＬ）を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。混合物を濃縮して、粗化合物Ｉｎｔ−２ｂを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ６の計算値：４１６．２、実測値：４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｃの合成
Ｉｎｔ−２ｂ（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（８８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−２ｃを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析；Ｃ２２Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ６の計算値：４９４．１、４９６．１、実測値：４９５．１、４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｄの合成
Ｉｎｔ−２ｃ（１．９ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（８９５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で３日間攪拌した。濾過及び濃縮後、得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｉｎｔ−２ｄを得た。質量分析；Ｃ２２Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ６の計算値：５０９．１、５１１．１、実測値：５１０．１、５１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｅの合成
Ｉｎｔ−２ｄ（７００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び酢酸（３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（４１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１２時間攪拌した。濃縮後、得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．５５−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、３Ｈ）、５．８９−５．９３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、５．０６−５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．８４−４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．７７（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．５８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．５７（ｍ、４Ｈ）。質量分析；Ｃ２３Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ６の計算値：５２１．１、５２３．１、実測値：５２２．１、５２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｆの合成
Ｉｎｔ−２ｅ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、冷却して室温とし、水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでの分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製してＩｎｔ−２ｆを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析；Ｃ３３Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ６の計算値：６３５．３、実測値：６３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｇ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｇの合成
Ｉｎｔ−２ｆ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌの酢酸エチル中溶液（４Ｍ、１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間攪拌し、減圧下に濃縮してＩｎｔ−２ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ５の計算値：５５１．２、実測値：５５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｈ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ｈの合成
Ｉｎｔ−２ｇ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で１，１′−カルボニルジイミダゾール（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で３時間攪拌し、次に、減圧下に濃縮してＩｎｔ−２ｈを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析；Ｃ２９Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ６の計算値：５７７．２、実測値：５７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｉ−化合物２の合成
Ｉｎｔ−２ｈ（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．７６（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．６２（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ６の計算値：４８７．１、実測値：４８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３
化合物３の製造
Figure 2020500866
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−３ａの合成
Ｉｎｔ−２ｅ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）中溶液に、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一酸化炭素（１気圧）下に１６時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−３ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．８０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．３１−５．５４（ｍ、１Ｈ）、５．２３−５．２９（ｍ、３Ｈ）、４．６７−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ７の計算値：６１２．２、実測値：６１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−３ｂの合成
Ｉｎｔ−３ａ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌの酢酸エチル中溶液（４Ｍ、０．３ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、減圧下に濃縮して粗Ｉｎｔ−３ｂを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析；Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ６の計算値：５２８．２、実測値：５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−３ｃの合成
Ｉｎｔ−３ｂ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、酢酸エチルで水から抽出した。合わせた有機部分を１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製し、Ｉｎｔ−３ｃを得た。質量分析；Ｃ２７Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ７の計算値：５５４．２、実測値：５５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ−化合物３の合成
Ｉｎｔ−３ｃ（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、２０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４４−７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ７の計算値：４６４．１、実測値：４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４
化合物４の製造
Figure 2020500866
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ａの合成
中間体化合物１（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、２５℃でＨＯＡＴ（１．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−アミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で３６時間攪拌し、水で反応停止し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５：１から１：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−４ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、５Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．６１−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．５４（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．５０（ｍ、６Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ６の計算値：４０１．２、実測値：４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ｂの合成
Ｉｎｔ−４ａ（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を、２５℃で水酸化アンモニウム（２８％水溶液、３０ｍＬ）で処理した。混合物を２５℃で２０時間攪拌し、次いで濃縮してＩｎｔ−４ｂを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ５の計算値：４００．２、実測値：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ｃの合成
Ｉｎｔ−４ｂ（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液を、Ｋ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（７１６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で２０時間攪拌し、次いで濾過した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｉｎｔ−４ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、５．０７−５．１１（ｍ、２Ｈ）、４．６８−４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．８６（ｍ、６Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ５の計算値：４１５．２、実測値：４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−４ｃ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱し、次に、減圧下に濃縮して粗生成物Ｉｎｔ−４ｄを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．７６−４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．６１−４．６４（ｓ、３Ｈ）、４．０７−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５７−２．００（ｍ、６Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；質量分析；Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ５の計算値：４２７．２、実測値：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−４ｄ（５２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌの酢酸エチル中溶液（４Ｍ、１．５ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌し、次に、減圧下に濃縮して粗Ｉｎｔ−４ｅを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。質量分析；Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ４の計算値：３４３．２、実測値：３４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−４ｅ（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（０．１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４時間攪拌し、次に減圧下に濃縮して粗Ｉｎｔ−４ｆを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析；Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：３６１．１、実測値：３６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｇ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ｇの合成
化合物Ｉｎｔ−４ｆ（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＭｅＮＨ２／メタノール（５ｍＬ）で溶解させ、混合物を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物Ｉｎｔ−４ｇ（３７ｍｇ、収率：９４．８％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。質量分析；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値：３５６．２、実測値：３５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｈ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ｈの合成
粗Ｉｎｔ−４ｇ（３７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド／ジクロロメタン（１ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１０１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１０１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、次に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、０．５％ＨＣｌ水溶液及び水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮して粗Ｉｎｔ−４ｈを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の計算値：３８２．２、実測値：３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｉ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ｉの合成
化合物Ｉｎｔ−４ｈ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次に、減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｉを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ、３Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．６４−４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４の計算値：４６０．１、実測値：４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｊ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ｊの合成
Ｉｎｔ−４ｉ（１７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ）中溶液を、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（２６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５３ｍｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８０℃で１５時間攪拌し、冷却して室温とし、水（４ｍＬ）で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機部分を水で洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−４ｊを得た。質量分析；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ５の計算値：５５１．２、実測値：５５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｋ−化合物４の合成
Ｉｎｔ−４ｊ（１７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、２５℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。混合物を２５℃で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５−７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．７５−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ５の計算値：４６１．２、実測値：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５
化合物５の製造
Figure 2020500866
実施例４に記載の方法を用いて、化合物５を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ６の計算値：４７７．１、実測値：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６
化合物６の製造
Figure 2020500866
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−６ａの合成
化合物Ｉｎｔ−４ｉ（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で１時間にわたりマイクロ波照射で加熱した。混合物を濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて直接精製して、化合物Ｉｎｔ−６ａを得た。質量分析；Ｃ３０Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ４の計算値：５７４．２、実測値：５７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ−化合物６の合成
化合物Ｉｎｔ−６ａ（１８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、２５℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌し、次に、減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．４５−５．４８（ｍ、４Ｈ）、４．７７−４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。質量分析；Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ４の計算値：４８４．２、実測値：４８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７
化合物７の製造
Figure 2020500866
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−７ａの合成
Ｉｎｔ−４ｄ（９００ｍｇ、２．１０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２５．７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６８９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−７ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．７１−４．７３（ｍ、５Ｈ）、４．４２−４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．５４（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．８７（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｄｄ、Ｊ＝６．８、６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−７ｂの合成
Ｉｎｔ−７ａ（４５０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液を、ＨＣｌの酢酸エチル中溶液（４Ｍ、６ｍＬ）で処理した。混合物を０℃で２時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−７ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４６−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．１６−５．３４（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．６８（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｄｄ、Ｊ＝６．８、６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−７ｃの合成
Ｉｎｔ−７ｂ（２５０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４７ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（８８１ｍｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）及びピリジン−ＳＯ３（２１９ｍｇ，１．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮して粗Ｉｎｔ−７ｃを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４６−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、５．１６−５．１９（ｍ、２Ｈ）、４．５６−４．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｍ、６Ｈ）。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−７ｄの合成
ヨウ化トリメチルスルホニウム（２８５ｍｇ、１．８１２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（５４．４ｍｇ、２．２６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４０分間攪拌した。Ｉｎｔ−７ｃ（２００ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液を混合物に加え、室温で３０分間攪拌した。混合物を０℃で水（４ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｉｎｔ−７ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．８０−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．４２（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；質量分析；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ４の計算値：３５５．２、実測値：３５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−７ｅの合成
Ｉｎｔ−７ｄ（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２２．５４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−７ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３２（ｍ、３Ｈ）、５．５１（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７−４．７０（ｍ、３Ｈ）、４．１８−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６４（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．２６（ｍ、６Ｈ）；質量分析；Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ４の計算値：４３３．１、実測値：４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−７ｆの合成
Ｉｎｔ−７ｅ（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．１０５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、ヨードメタン（６．５４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間攪拌し、水で反応停止し、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−７ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ、３Ｈ）、５．５１（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７−５．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０４−４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．８３−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；質量分析；Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ４の計算値：４４７．１、実測値：４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｇ−中間体化合物Ｉｎｔ−７ｇの合成
Ｉｎｔ−７ｆ（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．６０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１２．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に９０℃で２時間攪拌し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）７．４３−７．６０（ｍ、６Ｈ）、６．９１−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７−４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．６３（ｍ、３Ｈ）、４．０３−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、１．１６−１．２４（ｍ、６Ｈ）；質量分析；Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：５３８．２、実測値：５３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｈ−化合物７の合成
Ｉｎｔ−７ｇ（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液を、室温で塩化リチウム（１１．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１１０℃で３０分間攪拌し、冷却して室温とし、そして、分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて直接精製して化合物７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５−７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．９８−６．００（ｄ、１Ｈ）、５．１０−５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．６６（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．３２（ｍ、３Ｈ）、３．９４−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．３５（ｍ、６Ｈ）；質量分析；Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：４４８．２、実測値：４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８
化合物８の製造
Figure 2020500866
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ａの合成
化合物１（７２ｇ、１９９．７ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（３０ｇ、３９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３５．４ｇ、２５９．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９８．７８ｇ、２６１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１．０２ｇ、６００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１．５：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２８−７．５１（ｍ、５Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．６９−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、１．５１−１．７８（ｍ、６Ｈ）。
質量分析；Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ７の計算値：４１７．２、実測値：４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｂの合成
Ｉｎｔ−８ａ（２４ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（２８％水溶液、７７ｍＬ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を、２５℃で２０時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してＩｎｔ−８ｂを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．５２（ｍ、５Ｈ）、６．２９−６．４３（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．７７（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．３６（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．９２（ｍ、６Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ６の計算値：４１６．２、実測値：４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｃの合成
Ｉｎｔ−８ｂ（２３ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．５０ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液に、攪拌下２５℃でＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（１３．５１ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２５℃で２６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（酢酸エチル）によってモニタリングした。混合物を濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ含有水／アセトニトリル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１５−１０．３５（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．４８（ｍ、５Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．４５−４．６９（ｍ、３Ｈ）、３．９０−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．３４（ｍ、３Ｈ）、１．４７−１．８６（ｍ、６Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ６の計算値：４３１．２、実測値：４３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｄの合成
Ｉｎｔ−８ｃ（１２．５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（０．８６９ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝９：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、２Ｈ）、１．４７−１．８６（ｍ、６Ｈ）。質量分析；Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ６の計算値：４４３．２、実測値：４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｅの合成
Ｉｎｔ−８ｄ（９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．４９ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．４２ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を、４−ジメチルアミノピリジン（０．２４８ｇ、２．０２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、減圧下に濃縮し、そして、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１から１：２）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２０−７．５７（ｍ、５Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−５．３６（ｍ、３Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．２６、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｂｒｓ、６Ｈ）、１．５４−１．９８（ｍ、６Ｈ）、１．０６−１．５０（ｍ、９Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ８の計算値：５４３．３、実測値：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｆの合成
Ｉｎｔ−８ｅ（９ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌの酢酸エチル中溶液（４Ｍ、４．１４ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：２）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２６−３．３４（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。質量分析；Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ７の計算値：４５９．２、実測値：４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｇ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｇの合成
Ｉｎｔ−８ｆ（９ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１５．４４ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４．７ｍＬ、１４１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液を、三酸化硫黄・ピリジン錯体（３７．４ｇ、２３５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮してＩｎｔ−８ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．８１−６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４−５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．２６−３．３１（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。質量分析；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ７の計算値：４５７．２、実測値：４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｈ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｈの合成
ヨウ化トリメチルスルホニウム（２１４０ｍｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（８４０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に２５℃で２時間攪拌した。混合物に、Ｉｎｔ−８ｇ（１．２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液を０℃で滴下し、そして、混合物を窒素雰囲気下に０℃で１０分間攪拌した。混合物を０℃で水（４ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて直接精製して、Ｉｎｔ−８ｈを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ５の計算値：３７１．１、実測値：３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｉ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｉの合成
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１４４ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ−８ｈ（２００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を２５℃で３時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝８：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８ｉを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３０（ｍ、３Ｈ）、５．４７−５．４９（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ１Ｈ）、４．６３−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．３４（ｍ、４Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ５の計算値：４４９．１、４５１．１、実測値：４５０．１、４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｊ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｊ−１（エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−８ｊ−２（エナンチオマーＢ）の合成
Ｉｎｔ−８ｉ（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液を、０℃で水素化ナトリウム（６．９２ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で３０分間攪拌後、ヨードメタン（４７．３ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８ｊをラセミ体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ、３Ｈ）、５．２５−５．３５（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．９６（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．６４（ｍ、５Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ５の計算値：４６３．１、４６５．１、実測値：４６４．０、４６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
エナンチオマーへの分割を、ＳＦＣ（ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、８０ｍＬ／分でＳＣ−ＣＯ２／メタノール＝５５／４５）によって行って、Ｉｎｔ−８ｊ−１（エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−８ｊ−１（エナンチオマーＢ）を得た。
段階Ｋ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｋの合成
Ｉｎｔ−８ｊ−１（エナンチオマーＡ）（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１８．５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中溶液を、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２４．８９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に８９℃で３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８ｋを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．９４−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０−５．３５（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５−４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ６の計算値：５５４．２、実測値：５５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｌ−化合物８の合成
Ｉｎｔ−８ｋ（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（３．８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を、８０℃で５時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、そして、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて直接精製して、化合物８を得た。１Ｈ ＮＭＲ０３６１６２８−０１１２−１：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３６−７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．８３−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．７０（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２−３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．３０−３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．０９−３．２７（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ６の計算値：４６４．２、実測値：４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９
化合物９の製造
Figure 2020500866
実施例８に記載の方法を用い、化合物９をＩｎｔ−８ｊ−２（エナンチオマーＢ）から製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３６−７．４９（ｍ、１Ｈ）、６．８２−７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）、４．４５−４．７１（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．２９−３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．０９−３．１９（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ６の計算値：４６４．２、実測値：４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８及び９に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
Figure 2020500866
Figure 2020500866
Figure 2020500866
実施例１０
化合物１７の製造
Figure 2020500866
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ａの合成
化合物１（１５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液に、６−クロロ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３４．６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．７６ｇ、８３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメタンアミン（５．９２ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１６時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１０ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．７５−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．１２−１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．５９−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．３６−０．３７（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ６の計算値：４１３．２、実測値：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−１０ａ（８ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（２８％水溶液、６０ｍＬ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を、２２℃で２０時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して粗化合物Ｉｎｔ−１０ｂを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．４２−４．５９（ｍ、３Ｈ）、３．７９−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．６５（ｍ、６Ｈ）、０．６５−０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．２８−０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．０９−０．１０（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ５の計算値：４１２．２、実測値：４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｃの合成
Ｉｎｔ−１０ｂ（３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に、２５℃で攪拌下、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（２．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ含有水／アセトニトリル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１０ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１１−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．４３−４．５７（ｍ、３Ｈ）、３．６４−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．９７（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．６８（ｍ、６Ｈ）、０．７１−０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．２２−０．２４（ｍ、２Ｈ）、０．０９−０．１０（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ５の計算値：４２７．２、実測値：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｄの合成
Ｉｎｔ−１０ｃ（４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（０．３０９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮してＩｎｔ−１０ｄを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ５の計算値：４３９．２、実測値：４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｅの合成
Ｉｎｔ−１０ｄ（３．５ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．７０ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．０９７ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１から１：２）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１０ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８−５．４２（ｍ、３Ｈ）、４．４２−４．７３（ｍ、５Ｈ）、３．７８−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１９−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．７７（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、１Ｈ）、１．０５−１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．５４−０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．３４−０．３５（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ７の計算値：５３９．３、実測値：５４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｆの合成
Ｉｎｔ−１０ｅ（３．２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌの酢酸エチル中溶液（４Ｍ、４ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１０分間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：２）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１０ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１２−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９５−６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）、０．６５−０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．２０−０．２７（ｍ、２Ｈ）、０．０５−０．１０（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ６の計算値：４５５．２、実測値：４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｇ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｇの合成
Ｉｎｔ−１０ｆ（２．２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（６．８６ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９７ｍＬ、６２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、三酸化硫黄・ピリジン錯体（９．２２ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２５ｍＬで３回）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮してＩｎｔ−１０ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９６−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、５．１０−５．２３（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）、０．６５−０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．２６−０．３０（ｍ、２Ｈ）、０．１０−０．１６（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ６の計算値：４５３．２、実測値：４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｈ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｈの合成
ヨウ化トリメチルスルホニウム（３６０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（１５２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）で処理し、そして、混合物を窒素雰囲気下に２０℃で１．５時間攪拌した。Ｉｎｔ−１０ｇ（２００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中溶液を２０℃で混合物に滴下し、そして、混合物を窒素雰囲気下に２０℃で３０分間攪拌した。混合物を０℃で水（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて直接精製して、Ｉｎｔ−１０ｈを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１６−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９６−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１６（ｍ、３Ｈ）、０．７０−０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．２２−０．２７（ｍ、２Ｈ）、０．１４−０．２６（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ４の計算値：３６７．２、実測値：３６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｉ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｉの合成
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１４５ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ−１０ｈ（２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を２５℃で２０分間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そして、得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１４：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１０ｉを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、３Ｈ）、５．５１−５．５４（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．５７−０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．３５−０．３８（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ４の計算値：４４５．１、実測値：４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｊ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｊ−１（エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−１０ｊ−２（エナンチオマーＢ）の合成
Ｉｎｔ−１０ｉ（１４２ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（２５．５ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で２分間攪拌後、ヨードメタン（９０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で５分間攪拌し、次に、水（５ｍＬ）で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１２：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１０ｊをラセミ体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．３４（ｍ、３Ｈ）、５．２２−５．３５（ｍ、３Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．５７−０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．３５−０．３７（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ４の計算値：４５９．１、実測値：４６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＳＦＣ（ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、８０ｍＬ／分でＳＣ−ＣＯ２／メタノール６０／４０）によって分割を行って、Ｉｎｔ−１０ｊ−１（エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−１０ｊ−２（エナンチオマーＢ）を得た。
段階Ｋ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｋの合成
化合物Ｉｎｔ−１０ｊ−１（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（８．７１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１０ｍＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３．５１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で一酸化炭素（１気圧）下に３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、４ｍＬ）で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮した。粗物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１０ｋを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２９−７．５２（ｍ、６Ｈ）、６．９５−６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９−５．３２（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．６４（ｍ、３Ｈ）、４．３３−４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、０．７３−０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．５６−０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．３５−０．３７（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：５５０．２、実測値：５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｌ−化合物１７の合成
Ｉｎｔ−１０ｋ（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（４．９３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液を、８０℃で３時間攪拌した。混合物を濾過し、そして、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物１７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９１−６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１０．０６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．１２−１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．５９−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．３６−０．３７（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：４６０．２、実測値：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１
化合物１８の製造
Figure 2020500866
実施例１０に記載の方法を用い、Ｉｎｔ−１０ｊ−２（エナンチオマーＢ）から化合物１８を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９１−６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１０．１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．１２−１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．５９−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．３６−０．３７（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：４６０．２、実測値：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０及び１１に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
Figure 2020500866
Figure 2020500866
実施例１２
化合物２２の製造
Figure 2020500866
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１２ａの合成
化合物１（２５ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）、エタンアミン塩酸塩（１１．３１ｇ、１３９ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６１．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中混合物に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．３ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１．５：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１２ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３０−７．５０（ｍ、５Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．４１−４．６３（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．７５（ｍ、６Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ６の計算値：３８７．２、実測値：３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１２ｂの合成
Ｉｎｔ−１２ａ（２０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）中溶液に、水酸化アンモニム（２８％水溶液、１７．８９ｍＬ、４６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してＩｎｔ−１２ｂを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５−７．５０（ｍ、５Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．５０−５．００（ｍ、３Ｈ）、３．８０−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０−１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ５の計算値：３８６．２、実測値：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１２ｃの合成
Ｉｎｔ−１２ｂ（１９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（１１．５５ｇ、８４ｍｍｏｌ）及びＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（１２．４８ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で４８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル３３％から１００％、次に酢酸エチル中のＭｅＯＨ：０％から１５％）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１２ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５−７．５５（ｍ、５Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．５０−４．８０（ｍ、３Ｈ）、３．８３−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．５５−２．０２（ｍ、６Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ５の計算値：４０１．２、実測値：４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−１２ｄの合成
Ｉｎｔ−１２ｃ（１１ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４．００ｍＬ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（１．５５６ｍＬ、２０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、そして、得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した（５０ｍＬで２回）。その水溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の石油エーテル：２５％から８０％）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１２ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４７−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．７５−４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．９０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．７８（ｍ、６Ｈ）、１．１９−１．２６（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ５の計算値：４１３．２、実測値：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−１２ｅの合成
Ｉｎｔ−１２ｄ（８．１４ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．１４ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．３８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２１６ｇ、１．７７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル：２５％から５０％）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１２ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５２−２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ７の計算値：５１３．２、実測値：５１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−１２ｆの合成
Ｉｎｔ−１２ｅ（６ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌの酢酸エチル中溶液（４Ｍ、３ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１０分間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そして、得られた残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝１００：２）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１２ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、５．１０−５．３０（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｇ−中間体化合物Ｉｎｔ−１２ｇの合成
Ｉｎｔ−１２ｆ（４．４ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．２６ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１４．５４ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）及びピリジン−三酸化硫黄錯体（１９．５５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮してＩｎｔ−１２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．８０−５．５０（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ６の計算値：４２７．２、実測値：４２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｈ−中間体化合物Ｉｎｔ−１２ｈの合成
ヨウ化トリメチルスルホニウム（３４４ｍｇ、１．６８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１３５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。混合物をＩｎｔ−１２ｇ（２００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．００ｍＬ）中溶液で処理し、２０℃で３０分間攪拌した。混合物を水で処理し、濾過した。濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｉｎｔ−１２ｈを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５１−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、５．５５−５．５８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．８３−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１−３．４３（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．２８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ４の計算値：３４１．１、実測値：３４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｉ−中間体化合物Ｉｎｔ−１２ｉの合成
Ｉｎｔ−１２ｈ（６０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３７．５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間攪拌し、減圧下に濃縮し、そして、得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１２ｉを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３２（ｍ、３Ｈ）、５．４９−７．５２（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝６．４、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．３９（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４の計算値：４１９．０、４２１．０、実測値：４２０．０、４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｊ−中間体化合物Ｉｎｔ−１２ｊの合成
Ｉｎｔ−１２ｉ（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（２．８６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、ヨードメタン（１６．８９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）で処理し、そして、０℃で２０分間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、そして、得られた残留物を分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１２ｊを得た。質量分析；Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ４の計算値：４３３．１、４３５．１、実測値：４３４．１、４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｋ−中間体化合物Ｉｎｔ−１２ｋ−１（エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−１２ｋ−２（エナンチオマーＢ）の合成
Ｉｎｔ−１２ｊ（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．６０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（２６．４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．９０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一酸化炭素（１気圧）下に９０℃で４０分間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、４ｍＬ）で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。粗物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１２ｋをラセミ体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、４Ｈ）、６．７１−６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝８、８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．９０（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２７Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：５２４．２、実測値：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
エナンチオマーへの分割を、ＳＦＣ（ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、８０ｍＬ／分でＳＣ−ＣＯ２／メタノール５５／４５）によって行って、Ｉｎｔ−１２ｋ−１（エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−１２ｋ−２（エナンチオマーＢ）を得た。
段階Ｌ−化合物２２の合成
Ｉｎｔ−１２ｋ−１（エナンチオマーＡ）（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（１２．１２ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で３０分間攪拌し、冷却して室温とし、そして、分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて直接精製して、化合物２２を得た。１Ｈ ＮＭＲ０３４６１１０−０１８２−１：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．９３−５．９４（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝８、８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：４３４．１、実測値：４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３
化合物２３の製造
Figure 2020500866
実施例１２に記載の方法を用い、化合物２３を、Ｉｎｔ−１２ｋ−２（エナンチオマーＢ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．９３−５．９５（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、３Ｈ）；質量分析；Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：４３４．１、実測値：４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２及び１３に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
Figure 2020500866
Figure 2020500866
Figure 2020500866
実施例１４
化合物２８の製造
Figure 2020500866
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ａの合成
化合物１（５３．７５ｇ、１４９．２１ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（４９．８８ｇ、２９８．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２６．４０ｇ、１９３．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７３．７５ｇ、１９３．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７．８３ｇ、４４７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル：石油エーテル＝１：１．５）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１４ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１１−７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．４２−６．６２（ｍ、３Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．３３−４．５６（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．８７（ｍ、７Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１０．４Ｈｚ、６Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ８の計算値：５０９．２、実測値：５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｂの合成
Ｉｎｔ−１４ａ（３０．１ｇ、５９．０８ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（２８％水溶液、４０ｍＬ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を、２０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してＩｎｔ−１４ｂを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．０７−７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．３９−６．６０（ｍ、３Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．５７−４．７２（ｍ、３Ｈ）、４．３５−４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．９４（ｍ、７Ｈ）、３．３８−３．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ７の計算値：５０８．２、実測値：５０９．２．（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｃの合成
Ｉｎｔ−１４ｂ（３０．１ｇ、４７．３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３．０９ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に、２０℃で攪拌下、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（１４．１５ｇ、７０．９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を２０℃で４８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ含有水／アセトニトリル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１４ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１７−７．３５（ｍ、５Ｈ）、６．５８−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．００−５．１４（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．８１（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．９４（ｍ、７Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０−１．８５（ｍ、６Ｈ）。質量分析；Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ７の計算値：５２３．２、実測値：５２４．２．（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｄの合成
パラホルムアルデヒド（０．６１４ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ−１４ｃ（１０．７５ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び酢酸（１０．７５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を８０℃で１８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してＩｎｔ−１４ｄを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１８−７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２−５．２１（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．７３（ｍ、５Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．７３−３．８４（ｍ、７Ｈ）、３．４１−３．５８（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．７４（ｍ、６Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ７の計算値：５３５．２、実測値：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｅの合成
Ｉｎｔ−１４ｄ（６．０２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６９ｍＬ、３３．７１ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．２２０ｍＬ、２２．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．１３７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そして、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１から１：２）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１４ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．０７−７．４８（ｍ、６Ｈ）、６．４２−６．６９（ｍ、３Ｈ）、５．１１−５．３５（ｍ、３Ｈ）、４．６０−４．７５（ｍ、３Ｈ）、４．３５−４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．９２（ｍ、６Ｈ）、３．３７−３．６４（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．０７−１．４９（ｍ、９Ｈ）。質量分析；Ｃ３４Ｈ４１Ｎ３Ｏ９の計算値：６３５．３、実測値：６３６．２．（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｆの合成
Ｉｎｔ−１４ｅ（４．９５ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ、４．１４ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１０分間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そして、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：２）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１４ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ６．９９−７．２６（ｍ、６Ｈ）、６．４５−６．６２（ｍ、３Ｈ）、６．１５−６．３１（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．７９（ｍ、４Ｈ）、４．２５−４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．０６−１．５６（ｍ、９Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ８の計算値：５５１．２、実測値：５５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｇ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｇの合成
Ｉｎｔ−１４ｆ（２．７５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（７．０９ｍＬ、９９．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．３３ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、三酸化硫黄・ピリジン錯体（９．５３ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬで３回）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮してＩｎｔ−１４ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９−７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．３０−６．５１（ｍ、３Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ８の計算値：５４９．２、実測値：５５０．１．（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｈ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｈの合成
ヨウ化トリメチルスルホニウム（１０９３ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下の攪拌下、ＮａＨ（２１５ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間攪拌した。Ｉｎｔ−１４ｇ（２３３０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液を混合物に０℃で滴下し、そして、混合物を窒素雰囲気下に０℃で１０分間攪拌した。混合物を０℃で水（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて直接精製して、Ｉｎｔ−１４ｈを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ６の計算値：４６３．２、実測値：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｉ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｉの合成
Ｉｎｔ−１４ｈ（６００ｍｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１５６ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（１１０２ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、そして、得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１４ｉを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．４１−６．５８（ｍ、２Ｈ）、５．０３−５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．８８−４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．６９（ｍ、３Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−４．００（ｍ、９Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ６の計算値：４７７．２、実測値：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｊ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｊの合成
Ｉｎｔ−１４ｉ（２００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射下に１１０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そして、得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１４ｊを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ５．２８（ｓ、１Ｈ）、４．３７−４．６３（ｍ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ４の計算値：２５１．１、実測値：２５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｋ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｋの合成
Ｉｎｔ−１４ｊ（６０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６６．０ｍｇ、００．４７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（０．０４４ｍＬ、０．７１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｉｎｔ−１４ｋを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ５．４０−５．５５（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１２−４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．８０−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．２７（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ４の計算値：２６５．１、実測値：２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｌ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｌの合成
Ｉｎｔ−１４ｋ（４０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４２．５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で３時間攪拌した。混合物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて直接精製して、Ｉｎｔ−１４ｌを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ５．３０（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．３１−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ４の計算値：３４３．０、３４５．０、実測値：３４４．１、３４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｍ−中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｍ−１（エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−１４ｍ−２（エナンチオマーＢ）の合成
Ｉｎｔ−１４ｌ（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（３７．４２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５０．４ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に９０℃で５時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて直接精製して、Ｉｎｔ−１４ｍをラセミ体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４０−７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．８５−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：４３４．１、実測値：４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
エナンチオマーへの分割を、ＳＦＣ（ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、８０ｍＬ／分でＳＣ−ＣＯ２／ｉ−ＰｒＯＨ＝６０／４０）によって行って、Ｉｎｔ−１４ｍ−１（エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−１４ｍ−２（エナンチオマーＢ）を得た。
段階Ｎ−化合物２８の合成
Ｉｎｔ−１４ｍ−１（３．０ｍｇ、６．９μｍｏｌ）及び塩化リチウム（２．９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を、８０℃で５時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて直接精製して、化合物２８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８１−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．０４−３．２４（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：４２０．１、実測値：４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５
化合物２９の製造
Figure 2020500866
実施例１４に記載の方法を用い、化合物２９をＩｎｔ−１４ｍ−２（エナンチオマーＢ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．０３−３．２１（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ５の計算値：４２０．１、実測値：４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４及び１５に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
Figure 2020500866
Figure 2020500866
Figure 2020500866
実施例１６
化合物３４の製造
Figure 2020500866
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１６ａの合成
Ｉｎｔ−１２ｉ（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（１９．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を、２０℃で１６時間攪拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１６ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．５９−６．６８（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３の計算値：４０１．０、４０３．０、実測値：４０２．１、４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１６ｂの合成
Ｉｎｔ−１６ａ（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８１ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）（ＤＰＥｐｈｏｓ）（１５．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で５分間攪拌し、次に、加えたＰｄ（ＯＡｃ）２（４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一酸化炭素（１気圧）下に９０℃で３時間攪拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。粗物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１６ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５４−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．５３（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４１−６．６１（ｍ、１Ｈ）、５．４０−５．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．４０（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．２６（ｂｒｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：４９２．２、実測値：４９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ−化合物３４の合成
塩化リチウム（８．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ−１６ｂ（１８．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を、８０℃で３時間攪拌した。混合物を濾過し、そして、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて直接精製して、化合物３４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９１−６．９８（ｍ、１Ｈ）、５．６２−５．７４（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６９−３．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：４０２．１、実測値：４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７
化合物３５の製造
Figure 2020500866
化合物３４（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、水素（１気圧）下に２０℃で１３時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物３５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１０．７７−１０．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．４８（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．０８−１．１４（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：４０４．１、実測値：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８
化合物３６の製造
Figure 2020500866
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１８ａの合成
２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（２５６ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、窒素下に１０℃でＩｎｔ−１２ｇ（３００ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で１８時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−１８ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．９５−９．９７（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．３１−５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．１４−５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０２−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．０８−１．１４（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ６の計算値：４５３．２、実測値：４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１８ｂの合成
Ｉｎｔ−１８ａ（２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（５０．０６ｍｇ、１．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で３時間攪拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１８ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４６−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．１７−５．３４（ｍ、３Ｈ）、４．７９−４．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２０−１．２４（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ６の計算値：４５７．２、実測値：４５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１８ｃの合成
Ｉｎｔ−１８ｂ（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６６．４ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロライド（５０．０８ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で１８時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、減圧下に濃縮してＩｎｔ−１８ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．２９−５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．１４−５．１５（ｍ、１Ｈ）、５．００−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．１２−１．３７（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ８Ｓの計算値：５３５．２、実測値：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−１８ｄの合成
Ｉｎｔ−１８ｃ（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の１％ＨＣｌ／メタノール（５ｍＬ）中溶液を、５５℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してＩｎｔ−１８ｄを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量分析；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：４３５．１、実測値：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−１８ｅの合成
Ｉｎｔ−１８ｄ（８０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２９７．５ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で４時間攪拌し、次いで濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮してＩｎｔ−１８ｅを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ０３５６８７３−００９３−１ａ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．３６−４．５０（ｍ、３Ｈ）、３．４６−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．１５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．１３（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の計算値：３３９．２、実測値：３３９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−１８ｆの合成
Ｉｎｔ−１８ｅ（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１０５ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１０分間攪拌した。粗生成物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１８ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３３（ｍ、３Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．２２（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３の計算値：４１７．１、４１９．１、実測値：４１８．１、４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｇ−中間体化合物Ｉｎｔ−１８ｇの合成
Ｉｎｔ−１８ｆ（３３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）中溶液に、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（２２．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４４ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌し、冷却して室温とし、水（３ｍＬ）で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１４：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．８４−６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．４６−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．１４（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２７Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：５０８．２、実測値：５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｈ−化合物３６の合成
Ｉｎｔ−１８ｇ（１３．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＣｌ（１１．０４ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３０分間加熱し、冷却して室温とし、そして、濾過した。濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて直接精製して、化合物３６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．５７−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．２５（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：４１８．１、実測値：４１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９
化合物３７の製造
Figure 2020500866
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ａの合成
化合物１（１０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、６−クロロ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２４．６３ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及びメタンアミン塩酸塩（３．７５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．５４ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１６時間攪拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル：０％から５０％）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１９ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９−７．４１（ｍ、５Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．７４−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．５６−３．０４（ｍ、６Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ６の計算値：３７３．２、実測値：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｂの合成
Ｉｎｔ−１９ａ（９．８５ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（２８％水溶液、１７０ｍＬ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液を、２０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してＩｎｔ−１９ｂを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２７−７．４１（ｍ、５Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．６８−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、１．５９−１．８８（ｍ、６Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５の計算値：３７２．２、実測値：３７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｃの合成
Ｉｎｔ−１９ｂ（９．３５ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．７８ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（８．００ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、そして、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ含有水／アセトニトリル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１９ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２８−７．４１（ｍ、５Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．８５−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．５７−１．５８（ｍ、６Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ５の計算値：３８７．２、実測値：３８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｄの合成
Ｉｎｔ−１９ｃ（１６８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（６４３ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で２０時間加熱した。混合物を濾過し、そして、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ含有水／アセトニトリル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１９ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．４８−４．８７（ｍ、２Ｈ）、４．５０−４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、１．５６−１．８９（ｍ、８Ｈ）。質量分析；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ６の計算値：４５５．２、実測値：４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｅの合成
Ｉｎｔ−１９ｄ（２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５５ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２６３ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１０４ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そして、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１９ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．６０−６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、１．４０−３．０８（ｍ、８Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ８の計算値：５５５．３、実測値：５５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｆの合成
Ｉｎｔ−１９ｅ（１．８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌの酢酸エチル中溶液（４Ｍ、１ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１０分間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そして、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：２）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１９ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２６−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、５．４２−５．４４（ｍ、１Ｈ）、５．１９−５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．１７−３．２０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。質量分析；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ７の計算値：４７１．２、実測値：４７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｇ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｇの合成
Ｉｎｔ−１９ｆ（１．１ｇ、３．３３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．３０ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３．３１ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄・ピリジン錯体（４．４６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１６時間攪拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮してＩｎｔ−１９ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、５．５５−５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．２７−５．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．１７−３．２０（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。質量分析；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ７の計算値：４６９．２、実測値：４８８．３（Ｍ＋Ｈ３Ｏ）＋。
段階Ｈ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｈの合成
ヨウ化トリメチルスルホニウム（３４８ｍｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ））中溶液を、２０℃で水素化ナトリウム（１４７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素下に２０℃で１．５時間攪拌した。Ｉｎｔ−１９ｇ（２００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中溶液を、混合物に２０℃で滴下した。混合物を窒素雰囲気下に２０℃で１０分間攪拌し、次いで０℃で水（３ｍＬ）で希釈した。混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて直接精製して、Ｉｎｔ−１９ｈを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３０−７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、５．４３−５．４７（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．９９（ｍ、６Ｈ）、３．１０−３．１５（ｍ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ５の計算値：３８３．１、実測値：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｉ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｉの合成
Ｉｎｔ−１９ｈ（８４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（５８．５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０℃で１０分間攪拌し、次いで、シリカゲルでの分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１４：１）を用いて直接精製して、Ｉｎｔ−１９ｉを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３０（ｍ、３Ｈ）、５．４５−５．４９（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５．３７（ｍ、１Ｈ）、５．２３−５．３３（ｍ、１Ｈ）、３．５９−４．０８（ｍ、６Ｈ）、３．６３−３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．１５（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ５の計算値：４６１．１、４６３．１、実測値：４６２．１、４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｊ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｊの合成
Ｉｎｔ−１９ｉ（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、１８℃で水素化ナトリウム（２６．０ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（３０７ｍｇ、３．１６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８℃で５分間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１４：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１９ｊを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ、３Ｈ）、５．３３−５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．１５（ｍ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ５の計算値：４７５．１、４７７．１、実測値：４７６．１、４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｋ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｋ−１ａ、Ｉｎｔ−１９ｋ−１ｂ、Ｉｎｔ−１９ｋ−２ａ及びＩｎｔ−１９ｋ−２ｂの合成
Ｉｎｔ−１９ｊ（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中溶液を、（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（５４．１ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１．８３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、一酸化炭素（１気圧）下に９０℃で３時間加熱した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過した。濾液をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、４ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでの分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて精製して、Ｉｎｔ−１９ｋ−１（ジアステレオマー１、シリカゲルでＲｆが高い方）及びＩｎｔ−１９ｋ−２（ジアステレオマー２、シリカゲルでＲｆが低い方）を得た。
Ｉｎｔ−１９ｋ−１（ジアステレオマー１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１９−７．６２（ｍ、７Ｈ）、６．８３−６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．８１−５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．２７−５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．１３−５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．７３−４．０５（ｍ、６Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．０９−３．１２（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ６の計算値：５６６．２、実測値：５６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉｎｔ−１９ｋ−２（ジアステレオマー２）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１９−７．６６（ｍ、７Ｈ）、６．８６−６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．７６−５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２４−５．２７（ｍ、１Ｈ）、５．１３−５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４６−４．０２（ｍ、６Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．２３（ｍ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ６の計算値：５６６．２、実測値：５６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉｎｔ−１９ｋ−１（ジアステレオマー１）の分割を、ＳＦＣ（ＯＪ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、３０％メタノール（０．０５％ＮＨ４ＯＨ含有）／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分）によって行って、Ｉｎｔ−１９ｋ−１ａ（ジアステレオマー１、エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−１９ｋ−１ｂ（ジアステレオマー１、エナンチオマーＢ）を得た。
Ｉｎｔ−１９ｋ−２（ジアステレオマー２）の分割を、ＳＦＣ（ＯＪ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、３０％メタノール（０．０５％ＮＨ４ＯＨ含有）／ＳＣ−ＣＯ２、８０ｍＬ／分）によって行って、Ｉｎｔ−１９ｋ−２ａ（ジアステレオマー２、エナンチオマーＡ）及びＩｎｔ−１９ｋ−２ｂ（ジアステレオマー２、エナンチオマーＢ）を得た。
段階Ｌ−化合物３７（ジアステレオマー１、エナンチオマーＡ）の合成
Ｉｎｔ−１９ｋ−１ａ（ジアステレオマー１、エナンチオマーＡ）（５ｍｇ、８．８３μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（０．３７４ｍｇ、８．８３μｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱し、冷却して室温とし、そして、分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて直接精製して、化合物３７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．６８（ｍ、３Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１４（ｍ、１Ｈ）。質量分析；Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ６の計算値：４７６．２、実測値：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９に記載の方法を用い、適切な反応物及び／又は試薬を代わりに用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
Figure 2020500866
Figure 2020500866

Figure 2020500866
実施例２０
化合物Ｉｎｔ−２０ｆの製造
Figure 2020500866
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２０ａの合成
３−ヒドロキシピコリン酸（３４０ｇ、２．４４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．８リットル）中の１５℃の攪拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（７２０ｇ、７．３３ｍｏｌ）を加えた。反応液を油浴で加熱して６５℃とし、２時間攪拌した。それを冷却して室温とした後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液をゆっくり加えることで、反応内容物をｐＨ＝７に中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−２０ａを得た。粗取得物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．６２（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２０ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２０ａ（５０ｇ、３２７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５．０リットル）中の１５℃の攪拌混合物に、臭素（１５７ｇ、９７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で５時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、真空乾燥して化合物Ｉｎｔ−２０ｂを得た。粗取得物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２０ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−２０ｂ（２００ｇ、６４３ｍｍｏｌ）のアセトン（４．０リットル）中の１５℃の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３７７ｇ、１．１６０ｍｏｌ）を加え、続いてヨードメタン（２７４ｇ、１９３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を６０℃で２時間加熱した。それを冷却して室温とした後、反応混合物を濾過した。フィルターケーキをアセトンで洗浄し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２５：１から１０：１で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２０ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２０ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−２０ｃ（３５０ｇ、１０８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．８リットル）中の１５℃の攪拌溶液に、Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）を加え、続いて水酸化リチウム１水和物（５４ｇ、１３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、化合物Ｉｎｔ−２０ｄを黄色固体として得た。粗取得物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−２０ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−２０ｄ（２４０ｇ、７５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５０リットル）中の０〜５℃の攪拌溶液に、ＮａＨ（１１５ｇ、２．８８ｍｏｌ、６０重量％）をゆっくり加えた。それを０〜５℃で３０分間攪拌し、次いで（４−メトキシフェニル）メタノール（１５７ｇ、１．１４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５０リットル）中溶液を加えた。反応液を０〜５℃で３０分間攪拌し、次に昇温させて１５℃とし、そして、２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１リットルを加えることで反応停止し、４Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４〜５まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−２０ｅを得た。質量分析；Ｃ１５Ｈ１４ＮＢｒＯ５の計算値：３６７．０、実測値：３８９．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−２０ｆの合成
化合物６（２９０ｇ、７８８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７２ｇ、１９７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５リットル）中の１５℃の攪拌混合物に、ヨードメタン（３５５ｇ、２３６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水１．５リットルで希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで減圧下に濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル：ジクロロメタン＝１０：１から２：１で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶した。固体を濾過によって回収し、石油エーテルで洗浄し、そして、真空乾燥して化合物Ｉｎｔ−２０ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
実施例２１
化合物４１の製造
Figure 2020500866
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２１ａの合成
化合物Ｉｎｔ−２０ｆ（１０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、２５℃でアリルブチルスタンナン（１７．３３ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５１２ｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を脱気し、窒素で３回パージし、そして、得られた混合物を窒素風船下に１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２１ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．９４（ｍ、３Ｈ）、５．９４−６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．１３−５．１７（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ５の計算値：３４３．１、実測値：３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２１ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ａ（６．２ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＯ３ガスを１５分間吹き込んだ。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０２５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２１ｂを得た。質量分析；Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ６の計算値：３４７．１、実測値：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２１ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｂ（２．４ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２５℃の攪拌溶液に、２ＮメタンアミンのＴＨＦ中溶液（３４．５ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、そして、残留物をジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２１ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、３Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）２．９８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ５の計算値：３４６．１、実測値：３４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２１ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｃ（２．３ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の０℃の攪拌溶液に、トリエチルアミン（２．７８ｍＬ、１９．９２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（１．７３５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。それを水（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２１ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、３Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）３．１２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓの計算値：４２４．１、実測値：４２４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−２１ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｄ（２．１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、２５℃でＰｄ／Ｃ（０．５２６ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水素風船下に２５℃で３時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２１ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、５Ｈ）。質量分析；Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値：３０４．１、実測値：３０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−２１ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｅ（３００ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中溶液に、２５℃で炭酸セシウム（１２８５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（３９３ｍｇ、１．９７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で３時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、そして、濾液を分取−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ、条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ 開始Ｂ０％ 終了２０％ 勾配時間１０（分）、１００％Ｂ維持時間２（分）、流量２５（ｍＬ／分））によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２１ｆを得た。質量分析；Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ３の計算値：２２３．１、実測値：２２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−２１ｇの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｆ（６０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の１，１−ジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液に、２５℃でジメトキシメタン（６１４ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（１５５ｍｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、窒素風船下に１２０℃で４時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そして、残留物を分取−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ、条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ 開始Ｂ０％ 終了Ｂ２０％ 勾配時間１０（分）、１００％Ｂ維持時間２（分）、流量２５（ｍＬ／分））によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２１ｇを得た。質量分析；Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ３の計算値：２３５．１、実測値：２３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−２１ｈの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｇ（３７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、２５℃でＮＩＳ（７０．８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（２７．１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素風船下に７０℃で１時間攪拌し、次に冷却して室温とした。混合物を濾過し、そして、濾液を分取−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ、条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ 開始Ｂ０％ 終了Ｂ４０％ 勾配時間１０（分）、１００％Ｂ維持時間２（分）、流量２５（ｍＬ／分））によって精製して、化合物Ｉｎｔ−２１ｈを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１１Ｈ１２ＩＮ３Ｏ３の計算値：３６１．０、実測値：３６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｉ−化合物Ｉｎｔ−２１ｉの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｈ（２８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミン（１２５ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．９２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、ＣＯで３回パージした。得られた混合物を、一酸化炭素風船下に９０℃で２時間攪拌した。それを水（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、そして、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−２１ｉを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．８２（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４の計算値：４２２．１、実測値：４２２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｊ−化合物４１の合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｉ（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の２５℃の攪拌溶液に、臭化マグネシウム（２３．５４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素風船下に２５℃で１時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を分取−ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ 開始Ｂ３０％、終了Ｂ６０％、勾配時間１０（分）、１００％Ｂ維持時間２（分）、流量２５（ｍＬ／分））によって精製して、化合物４１を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．７５（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ４の計算値：４０８．１、実測値：４０８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２
化合物４２及び化合物４３の製造
Figure 2020500866
段階Ｉにおいて（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミンに代えて適切なベンジルアミンを用い、実施例２１に記載の方法を用いて、化合物４２及び４３を製造した。
化合物４２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）。質量分析；Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値：３９０．１、実測値：３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４の計算値：４２４．１、実測値：４２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＨＩＶ複製阻害のアッセイ
本アッセイは、本発明の化合物がＨＩＶ複製を阻害する能力を評価する上で有用であり得る。本アッセイは、レポーター細胞系（ＭＴ４−ｇａｇ−ＧＦＰ）を用いて、各複製ラウンドで感染する新たな細胞の数を定量する動態アッセイである。
ＭＴ４−ＧＦＰ細胞（２５０，０００細胞／ｍＬ）を、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ中、低感染多重度（ＭＯＩ）で２４時間にわたりＨＩＶ−１（ＮＬ４−３株）でバルク感染させる。次に、細胞をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳで１回洗浄し、ＲＰＭＩ＋０％正常ヒト血清（ＮＨＳ）に再懸濁させる。試験化合物を、ＥＣＨＯにてＤＭＳＯで連続希釈する。感染ＭＴ４−ＧＦＰ細胞を、希釈した試験化合物を入れた透明底の３８４ウェルのポリ−Ｄ−リジンをコーティングした黒色プレートに加える。細胞を８０００細胞／ウェルで接種し、最終ＤＭＳＯ濃度を０．４％に調節する。感染細胞（緑色ＧＦＰ細胞）を、Ａｃｕｍｅｎ ｅＸ３を用いて、インキュベーションから２４時間後及び４８時間後の両方で定量する。４８時間での感染細胞数を２４時間での感染細胞数で割った値を用いて、ウィルス増殖比（Ｒ０）を求める。ウィルス増殖阻害パーセントを、［１−（Ｒ−Ｒｔｒｉｐｌｅｄｒｕｇ）／（ＲＤＭＳＯ−Ｒｔｒｉｐｌｅｄｒｕｇ）］×１００によって計算する。化合物効力ＩＰ又はＩＣ５０を、４−パラメータ用量応答曲線解析を用いて求めることができる。
本発明の例示化合物について、このアッセイプロトコールを用いて試験を行い、結果を下記の表に示している。
Figure 2020500866
ＨＩＶ感染の治療又は予防
三環式複素環化合物は、ＨＩＶの阻害、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療及び／又はＨＩＶ感染の可能性低下若しくは症状重度の軽減、並びに細胞に基づく系でのＨＩＶウィルス複製及び／又はＨＩＶウィルス産生の阻害において有用であり得る。例えば、その三環式複素環化合物は、輸血、体液交換、噛みつき、偶発的な針刺し、又は手術その他の医療処置時の対象者血液への曝露のような過去のＨＩＶへの曝露が疑われた後のＨＩＶによる感染を治療する上で有用であり得る。
従って、１実施形態において、本発明は、対象者に有効量の少なくとも一つの三環式複素環化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグを投与することを含む、対象者におけるＨＩＶ感染の治療方法を提供する。特定の実施形態において、投与される量は、対象者におけるＨＩＶによる感染を治療又は予防する上で有効である。別の特定の実施形態において、投与される量は、対象者におけるＨＩＶウィルス複製及び／又はウィルス産生を阻害する上で有効である。１実施形態において、ＨＩＶ感染は進行してＡＩＤＳとなっている。
その三環式複素環化合物は、抗ウィルス化合物のスクリーニングアッセイの準備及び実施においても有用である。例えば、三環式複素環化合物は、より強力な抗ウィルス化合物についての優れたスクリーニング手段である突然変異を有する抵抗性ＨＩＶ細胞系を確認する上で有用であり得る。さらに、三環式複素環化合物は、他の抗ウィルス剤のＨＩＶインテグラーゼへの結合部位を確立又は決定する上で有用である。
本発明の組成物及び組み合わせは、任意のＨＩＶ遺伝子型に関係する感染を患う対象者を治療する上で有用となり得る。
併用療法
別の実施形態において、ＨＩＶ感染を治療又は予防するための本発明の方法は、１以上の三環式複素環化合物ではない追加の治療剤の投与をさらに含むことができる。
１実施形態において、前記追加の治療剤は、抗ウィルス剤である。
別の実施形態において、前記追加の治療剤は、免疫抑制剤のような免疫調節剤である。
従って、１実施形態において、本発明は、対象者に、（ｉ）少なくとも一つの三環式複素環化合物（２以上の異なる三環式複素環化合物を含むことも可能）又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグ、及び（ｉｉ）少なくとも一つの三環式複素環化合物以外の追加の治療剤、を投与することを含み、投与される量が一緒になってウィルス感染を治療若しくは予防する上で有効である、対象者におけるウィルス感染の治療方法を提供する。
本発明の併用療法を対象者に行う場合、組み合わせる治療剤又は治療剤を含む医薬組成物（若しくは組成物類）は、例えば、順次、同時期、一緒、同時などのような任意の順序で投与可能である。そのような併用療法における各種活性薬剤の量は、異なる量（異なる用量）であっても同じ量（同じ用量）であっても良い。従って、非限定的な例示の目的では、三環式複素環化合物及び追加の治療剤が、単一の用量単位（例えば、カプセル、錠剤など）中に固定量（用量）で存在し得る。
１実施形態において、少なくとも一つの三環式複素環化合物は、前記追加の治療剤（類）がその予防効果若しくは治療効果を発揮する期間中に投与されるか又はその逆である。
別の実施形態において、少なくとも一つの三環式複素環化合物及び前記追加の治療剤（類）は、そのような薬剤がウィルス感染治療に単独療法として用いられる場合に一般に用いられる用量で投与される。
別の実施形態において、少なくとも一つの三環式複素環化合物及び前記追加の治療剤（類）は、そのような薬剤がウィルス感染治療に単独療法として用いられる場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。
さらに別の実施形態において、少なくとも一つの三環式複素環化合物及び前記追加の治療剤（類）は相乗的に作用し、そのような薬剤がウィルス感染治療に単独療法として用いられる場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。
１実施形態において、少なくとも一つの三環式複素環化合物及び前記追加の治療剤（類）は、同じ組成物中に存在する。１実施形態において、この組成物は、経口投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は静脈投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は皮下投与に好適である。さらに別の実施形態において、この組成物は非経口投与に好適である。
本発明の併用療法を用いて治療又は予防可能なウィルス感染及びウィルス関連障害には、上記で挙げたものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
１実施形態において、前記ウィルス感染はＨＩＶ感染である。
別の実施形態において、前記ウィルス感染はＡＩＤＳである。
前記少なくとも一つの三環式複素環化合物及び前記追加の治療剤（類）は、相加的又は相乗的に作用し得る。相乗的組み合わせにより、１以上の薬剤の用量をより低くし、及び／又は併用療法の１以上の薬剤の投与回数を減らすことができる。１以上の薬剤の用量低減又は投与回数低減により、治療法の効力を下げることなく治療法の毒性を下げることができる。
１実施形態において、少なくとも一つの三環式複素環化合物及び前記追加の治療剤（類）の投与によって、これら薬剤に対するウィルス感染の抵抗性を阻害することができる。
上記のように、本発明は、式Ｉの化合物と１以上の抗ＨＩＶ剤との使用に関するものでもある。「抗ＨＩＶ剤」は、ＨＩＶ複製又は感染に必要なＨＩＶ逆転写酵素又は別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、及び／又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延により直接又は間接に有効である薬剤である。ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ及び／又はそれから生じる若しくはそれに関連する疾患若しくは症状の治療、予防又は発症若しくは進行の遅延において、抗ＨＩＶ剤が有効であることは明らかである。例えば、本発明の化合物は、曝露前の時点及び／又は曝露後の時点を問わず、ＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳの治療に有用なＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗感染薬又はワクチンから選択される１以上の抗ＨＩＶ剤の有効量と組み合わせて効果的に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用される好適なＨＩＶ抗ウィルス剤には、例えば下記のような表Ａに挙げたものなどを含む。
表Ａ
Figure 2020500866
Figure 2020500866
ＥＩ＝侵入阻害薬；ＦＩ＝融合阻害薬；ＰＩ＝プロテアーゼ阻害薬；ｎＲＴＩ＝ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；ＩＩ＝インテグラーゼ阻害剤；ｎｎＲＴＩ＝非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤。表に記載の薬物の一部は塩形態で使用される。例えば硫酸アバカビル、硫酸インジナビル、硫酸アタザナビル、メシル酸ネルフィナビルである。
１実施形態において、１以上の抗ＨＩＶ薬は、ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、リルピビリン及びロピナビルから選択される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラミブジンと組み合わせて使用される。
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アタザナビルと組み合わせて使用される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ダルナビルと組み合わせて使用される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、リルピビリンと組み合わせて使用される。
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ラミブジン及びアバカビルと組み合わせて使用される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ダルナビルと組み合わせて使用される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、エムトリシタビン及びテノホビルと組み合わせて使用される。
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アタザナビルと組み合わせて使用される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、リトナビル及びロピナビルと組み合わせて使用される。
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アバカビル及びラミブジンと組み合わせて使用される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ロピナビル及びリトナビルと組み合わせて使用される。
１実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグ；（ｉｉ）薬学的に許容される担体；及び（ｉｉｉ）ラミブジン、アバカビル、リトナビル及びロピナビル又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグから選択される１以上の追加の抗ＨＩＶ剤を含む医薬組成物であって、ここで、成分（ｉ）及び（ｉｉｉ）の存在量が、一緒になって、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延において有効である医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延のための方法であって、対象者に対して、（ｉ）式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグ、及び（ｉｉ）ラミブジン、アバカビル、リトナビル及びロピナビル又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグから選択される１以上の追加の抗ＨＩＶ剤を投与することを含み、ここで、成分（ｉ）及び（ｉｉ）の投与される量が、一緒になって、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染の治療若しくは予防又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延において有効である方法を提供する。
本発明の化合物と抗ＨＩＶ剤との組み合わせの範囲は、表Ａに記載したＨＩＶ抗ウィルス剤に限定されず、原則的にＡＩＤＳの治療又は予防に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせが含まれることが理解される。ＨＩＶ抗ウィルス剤及び他の薬剤は、典型的に当分野で報告されている通常の用量範囲及びレジメンに従ってこれらの組み合わせで用いられ、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、 Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ、 Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ、第５７版（２００３）、第５８版（２００４）、第５９版（２００５）などに記載の用量が含まれる。これらの組み合わせにおいて、本発明の化合物の用量範囲は、上に記載されたものと同じである。
ＨＩＶ感染の治療又は予防のための本発明の併用療法剤に使用される他の薬剤の用量及び投与法は、添付文書において承認された用量及び投与法；対象者の年齢、性別及び全身健康状態；並びにウィルス感染又は関連疾患若しくは障害の型及び重症度を考慮して、担当医師によって決定され得る。併用して投与される場合、三環式複素環化合物（類）と他の薬剤（類）は、同時に（すなわち、同じ組成物で又は別々の組成物で一方の直後に他方）、又は、逐次に投与してもよい。これは、併用薬の成分が異なる投与スケジュールで投与される場合（例えば、ある成分は１日１回投与され、別の成分は６時間毎に投与される）又は医薬組成物が異なる場合（例えば、ある成分は錠剤であり、ある成分はカプセル剤である）、特に有用である。従って、別々の製剤を含むキットが好都合である。
組成物及び投与
対象者に投与する場合、三環式複素環化合物は、薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも一つの三環式複素環化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物及び方法において、活性成分は、代表的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固形物充填型、半固形物充填型又は液状物充填型のいずれか）、構築用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して好適に選択される、そして、慣用的な製薬実務に整合する、適した担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の薬学的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状形態）などと合わされ得る。固体製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤を含む。散剤及び錠剤は、約０．５〜約９５パーセントの本発明の組成物を含み得る。錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体製剤として使用され得る。
さらに、所望又は必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール並びにワックスを含む。滑沢剤の中でも、このような製剤における使用ためには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアガムなどを含む。また、適切な場合は、甘味剤及び香味剤並びに保存料を含めてもよい。
液体製剤には、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、非経口注射用のための水又は水−プロピレングリコール溶液を含み得る。
また、液体製剤には、鼻腔内投与のための液剤を含み得る。
また、使用直前に経口投与又は非経口投与のいずれかのための液体製剤に変換されることが意図された固体製剤を含む。かかる液状形態には、液剤、懸濁剤及び乳剤を含む。
坐剤の調製のためには、まず、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバター）を溶融させ、そして、内部に活性成分を撹拌によって均一に分散させる。溶融させた均一な混合物を、次いで、簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化させる。
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、抗ウィルス活性など）を最適化するために、任意の１以上の成分又は活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製剤化し得る。徐放に好適な投与形態には、活性成分が含浸された異なる崩壊速度の層又は制御放出ポリマーマトリックスを含み、そして、かかる含浸又は封入多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態又はカプセル剤に成形された、積層錠剤を含む。
１実施形態において、前記１以上の三環式複素環化合物は経口投与される。
別の実施形態において、前記１以上の三環式複素環化合物は静脈投与される。
１実施形態において、少なくとも一つの三環式複素環化合物を含む医薬製剤は単位製剤である。かかる形態において、製剤は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分される。
組成物は、慣用的な混合、造粒又はコーティング方法のそれぞれに従って調製することができ、そして、本発明の組成物は、１実施形態において、重量又は容量基準で約０．１％〜約９９％の三環式複素環化合物（類）を含むものであり得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、１実施形態において、重量又は容量基準で約１％〜約７０％又は約５％〜約６０％の三環式複素環化合物（類）を含むものであり得る。
式Ｉの化合物は、単回投与又は分割投与で、１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ／哺乳動物（例えば、ヒト）の体重ｋｇの用量範囲で経口的に投与することができる。一つの用量範囲は、単回投与又は分割投与で、経口的に１日当たり０．０１〜５００ｍｇ／体重ｋｇである。別の用量範囲は、単回投与又は分割投与で、経口的に１日当たり０．１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。経口投与の場合、組成物は、活性成分１．０〜５００ミリグラム、特に治療される対象者の症状に合わせて用量を調節するために、活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ミリグラムを含有する錠剤又はカプセル剤の形態で提供することができる。特定の対象者に対する特定の用量レベル及び投与回数は多様であってよく、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式及び時間、排出速度、併用薬物、特定の症状の重度、並びに治療を受ける宿主を含む様々な要因によって決まる。
便宜上、所望により、総１日用量を分け１日のうちで分割して投与してもよい。１実施形態では、１日用量を１回で投与する。別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で２回の分割用量で投与する。別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で３回の分割用量で投与する。さらに別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で４回の分割用量で投与する。
三環式複素環化合物の単位用量を、多様な回数で投与することができる。１実施形態において、三環式複素環化合物の単位用量を、１日１回投与することができる。別の実施形態において、三環式複素環化合物の単位用量を、週に２回投与することができる。別の実施形態において、三環式複素環化合物の単位用量を、週に１回投与することができる。さらに別の実施形態において、三環式複素環化合物の単位用量を、２週間に１回投与することができる。別の実施形態において、三環式複素環化合物の単位用量を、月に１回投与することができる。さらに別の実施形態において、三環式複素環化合物の単位用量を、２ヶ月に１回投与することができる。別の実施形態において、三環式複素環化合物の単位用量を、３ヶ月ごとに１回投与することができる。さらに別の実施形態では、三環式複素環化合物の単位用量を、６ヶ月ごとに１回投与することができる。別の実施形態において、三環式複素環化合物の単位用量を、年に１回投与することができる。
三環式複素環化合物の投与の量及び回数は、対象者の年齢、体調及び体格並びに治療される症状の重度のような要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される１以上の追加の治療用薬剤を含むものであり得る。
キット
１態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの三環式複素環化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、ビヒクル又は希釈剤を含むキットを提供する。
別の態様では、本発明は、ある量の少なくとも一つの三環式複素環化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、ある量の上記の少なくとも一つの追加の治療用薬剤を含むキットであって、ここで、２以上の活性成分の量が所望の治療効果をもたらす、キットを提供する。１実施形態では、１以上の三環式複素環化合物と１以上の追加の治療用薬剤は同じ容器内に提供される。１実施形態では、１以上の三環式複素環化合物と１以上の追加の治療用薬剤は、別々の容器に提供される。
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示としての実施例に開示の特定の実施形態によって限定されるものではなく、機能的に均等である実施形態はいずれも本発明の範囲に包含される。実際に、本明細書において示されたり記載されているもの以外の本発明の各種変更形態は当業者には明らかとなり、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
本明細書においては多くの参考文献を引用しているが、これらの全開示内容が参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims (20)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
    Figure 2020500866
    ［式中、
    Ａは−ＣＨ（Ｒ２）−であり；
    Ｘは、５若しくは６員単環式ヘテロアリール又は−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−若しくは−ＣＨ（Ｒ３）−から選択されるか、又は、−Ａ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−であり；
    Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ４）−又は結合であって、（ｉ）Ｙが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｚが結合となり、（ｂ）Ｙが−ＣＨ（Ｒ３）−である場合、Ｚが結合若しくは−ＣＨ（Ｒ４）となり、そして（ｉｉｉ）−Ａ−Ｙ−が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−である場合、Ｚが結合となるようになっており；
    Ｒ１は、フェニル基であり、該フェニル基は、１〜３個の基［それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６から選択される］で置換されていても良く；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
    Ｒ４の各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
    Ｒ５の各出現は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ６の各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
    Ｒ７Ａは、Ｈであり；
    Ｒ７Ｂは、Ｈであるか、又は、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂが、それらがそれぞれ結合している共通の炭素原子と一緒になって、スピロ環状Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基又はスピロ環状４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
    Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される。］
  2. 前記基−Ａ−Ｙ−Ｚ−が、−ＣＨ（Ｒ２）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）−及び−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−から選択され；
    Ｘが、ジアゾリル又は−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ１が、フェニル基であり、該フェニル基が１〜３個の基［それぞれ独立にＣｌ及びＦから選択される］で置換されていても良く；
    Ｒ２が、Ｈ又は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
    Ｒ４の各出現が、独立に、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ５の各出現が、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ７ＡがＨであり；
    Ｒ７ＢがＨであるか、又は、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂが、それらがそれぞれ結合している共通の炭素原子と一緒になって、スピロ環状４〜７員単環式複素環アルキル基を形成し；そして
    Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される、
    請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. 前記−Ａ−Ｙ−Ｚ−基が−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ２−である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 前記−Ａ−Ｙ−Ｚ−基が−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. 前記−Ａ−Ｙ−Ｚ−基が−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）−である、請求項１又は２に記載の化合物。
  6. 前記−Ａ−Ｙ−Ｚ−基が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−である、請求項１又は２に記載の化合物。
  7. Ｘが−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｘが５員ヘテロアリールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ１がフェニルであり、該フェニルが、それぞれ独立にＦ及びＣｌから選択される１〜３個の基で置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、下記ものから選択される、請求項９に記載の化合物。
    Figure 2020500866
  11. Ｒ７Ａ及びＲ７ＢがそれぞれＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂが、それらが結合している共通の炭素原子と一緒になって、４〜７員複素環アルキル基を形成している、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ８が、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−シクロプロピルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 上記明細書中の化合物番号２〜４３のいずれか一の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  15. 有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  16. 対象者に対して、有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
  17. 対象者に対して、有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶによる感染の治療、又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延方法。
  18. 処置を必要とする対象者における、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防又は発症若しくは進行の遅延のための医薬の製造において使用されるための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  19. ラミブジン、アバカビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、エムトリシタビン、テノホビル、リルピビリン及びロピナビルから選択される１以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  20. 対象者に対してアバカビル、ラミブジン、リトナビル及びロピナビルから選択される１以上の追加の治療剤を投与することをさらに含み、ここで、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の投与量及び前記１以上の追加の治療剤の投与量が一緒になって、ＨＩＶによる感染を治療し、又はＡＩＤＳを治療、予防又は発症若しくは進行遅延する上で有効である、請求項１７に記載の方法。
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