JP2019534266A

JP2019534266A - ５員ヘテロアリール環の架橋した環誘導体、その製造方法およびその医学的使用

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Publication number: JP2019534266A
Application number: JP2019518964A
Authority: JP
Inventors: 尚海余; 方龍楊; 晶晶嚴; 暁呉; 賀峰; 峰賀; 維康陶
Original assignee: Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-10-14
Filing date: 2017-10-13
Publication date: 2019-11-28
Also published as: EP3527570A1; EP3527570A4; US20200055852A1; WO2018068759A1; CN108779115A; US10906905B2; CN108779115B

Abstract

本発明は、５員ヘテロアリール環の架橋した環誘導体、その製造方法、およびその医薬的使用に関する。特に、本発明は、一般式（Ｉ）で示されるような、新規な５員ヘテロアリール環の架橋した環誘導体、その製造方法、および該誘導体を含む医薬組成物、ならびにその治療薬としての、特にＴＧＦ−β阻害剤としての使用、およびＴＧＦ−β過剰発現が介在するがんを治療、防止または軽減するための薬物の製造におけるその使用に関し、一般式（Ｉ）の各置換基の定義は明細書における記載と同意義である。

Description

本発明は、医薬の分野に属し、新規な５員ヘテロアリール環の縮合した架橋環誘導体、その製造方法、およびその物を含む医薬組成物、ならびにその治療薬としての、特にＴＧＦ−β阻害剤としての使用、およびＴＧＦ−β過剰発現が介在するがんを治療、防止または軽減するための薬剤の製造におけるその使用に関する。

形質転換成長因子β（ＴＧＦ−β）は、例えば、アクチビン、インヒビン、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、成長分化因子（ＧＤＦ）およびミュラー管抑制物質（ＭＩＳ）を含む、二量体ポリペプチド成長因子のスーパーファミリーの構成員である。

ＴＧＦ−βは、細胞の増殖および分化、損傷治癒、細胞外マトリックス産生、および免疫抑制の調整に関与する、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、およびＴＧＦ−β３の３種のイソ型を有する。例えば、Massague, J.、Ann. Rev, Cell. Biol. 6：594-641（1990）；Roberts, A. B.、Peptide Growth Factor and Their receptors, 95：419-472 Berlin：Springer-Verlag（1990）；Roberts, A. B.およびSporn M. B.、Growth Factor 8：1-9（1993）；およびAlexandrow, M. G.、Moses, H. L.、Cancer Res. 55：1452-1457（1995）を参照のこと。ＴＧＦβの３種のイソ型は、それらの受容体と一緒に大抵の細胞中に存在する。ＴＧＦβイソ型は、各々、細胞内でＣ−末端領域（latency associated peptide、ＬＡＰ）と、成熟または活性ＴＧＦ−βと称されるＮ−末端部に切断される、タンパク質前駆体として合成される。ＬＡＰは、典型的には、細胞から分泌される前に成熟ＴＧＦ−βと非共有結合する。ＬＡＰ−ＴＧＦβ複合体はＴＧＦβ受容体と結合できず、生物学的に活性ではない。ＴＧＦ−βは、一般に、例えば、トロンボスポンジン−１またはプラスミンとの相互作用を含む、種々の機構によりその複合体より放出される（活性である）。ＴＧＦ−β１は、２種の高度に保存された１回膜貫通セリン／スレオニンキナーゼ、すなわち、Ｉ型（ＡＬＫ５）およびＩＩ型ＴＧＦ−β受容体を通してシグナルを変換する。リガンド誘発のオリゴマー形成がなされると、ＩＩ型受容体はＡＬＫ５のＧＳ領域においてセリン／スレオニン残基を高リン酸化し、それはＳｍａｄタンパク質との結合部位を創出することによりＡＬＫ５の活性化をもたらす。活性化されたＡＬＫ５は、順次、Ｃ−末端のＳＳＸＳ−モチーフでＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３タンパク質をリン酸化し、それによってそれを受容体から解離し、Ｓｍａｄ４との異種複合体の形成を生じさせる。Ｓｍａｄ複合体は核に移行し、特異的ＤＮＡ結合共因子および共調節因子と結集して、最終的に細胞外マトリックス成分の転写およびマトリックス分解プロテアーゼの阻害剤を活性化する。

ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の活動過剰は、細胞外マトリックスの過剰蓄積、炎症反応の異常な高レベル、線維性障害、および進行がんなどの多くのヒト疾患と関与する。腫瘍細胞および種々のがんの後期にある腫瘍内の間質細胞は、一般に、ＴＧＦ−βを過剰発現する。このことは、血管形成および細胞運動の刺激、免疫系の抑制、および腫瘍細胞と細胞外マトリックスとの相互作用の増加をもたらす（例えば、Hojo, M.ら、Nature 397：530-534（1999））。その結果、腫瘍細胞はより侵襲的となり、遠位にある器官に転移する（例えば、Maehara, Y.ら、J. Clin. Oncol. 17：607-614（1999）；Picon, A.ら、Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 7：497-504（1998））。

近年報告されているように（例えば、Bitzer, M.ら、Kidney Blood Press. Res. 21：1-12（1998））、増殖性糸球体腎炎のＴｈｙ−１ラットモデル、ウサギでの抗−ＧＢＭ糸球体腎炎、および巣状分節状糸球体硬化症の５／６腎摘出術のラットモデルを含む、多数の試験的動物実験は、ＴＧＦ−βの糸球体発現と線維症との繋がりを明らかにする。ＴＧＦ−βの中和抗体はＴｈｙ−１腎炎モデルにおいて糸球体の病歴を改善する（例えば、Border, W. A.ら、Nature 346：371-374（1990））。

ＴＧＦ−β１およびその受容体は、損傷した血管にて、および線維増殖性血管病変において過剰発現され、細胞外マトリックスの過剰産生に至る（例えば、Saltis, J.ら、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 23：193-200（1996）；McCaffrey, T. A.ら、J. Clin. Invest. 96：2667-2675（1995））。

ＴＧＦ−β２レベルは、若年緑内障の眼の房水中、その眼の大部分にて、および原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）の眼の略半数にて上昇する（例えば、Picht, G.ら、Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 239：199-207（2001））。ＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β２の両方のイソ型は、偽落屑緑内障およびＰＯＡＧの患者より由来の培養したヒトテノン（Tenon）嚢線維芽細胞中で細胞外マトリックス産生を増大させると報告される（例えば、Kottler, U. B.ら、Exp. Eye Res. 80：121-134（2005））。

従って、そのようなシグナル伝達経路と関連する疾患を防止および／または治療するのにＴＧＦ−βファミリーメンバーの阻害剤を開発することが望ましい。ＴＧＦ−βファミリーメンバー受容体の調節剤（例えば、アンタゴニスト）を開示する特許出願として、ＷＯ２００４１１１０４６、ＷＯ２０１２０００５９５、ＷＯ２０１２００２６８０、ＷＯ２０１３００９１４０、ＷＯ２０１６１０６２６６が挙げられる。

本発明者らは、より良い治療結果を得るために、および市場の要求を満たすために、効能が高く、毒性の低い、新世代のＴＧＦ−β受容体キナーゼ阻害剤を開発したいと思う。本発明は新しい構造のＴＧＦ−β受容体キナーゼ阻害剤を提供し、そのような構造の化合物が望ましい活性を有して、優れたＴＧＦ−β受容体阻害剤活性を示すことが見出された。

本発明の目的は、式（Ｉ）：

［式中：

はヘテロアリールであり；
Ｇ^１およびＧ^２は、各々、ＮまたはＣであり、Ｇ^１がＮである場合、Ｇ^２はＣであって、Ｇ^１がＣである場合、Ｇ^２はＮであり；
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
環Ｂは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒ^１は、同一であるか、または異なり、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ^２は、同一であるか、または異なり、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｘＯＲ^４、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｘＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｘＮＲ^５Ｒ^６、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９からなる群より選択される１または複数の置換基で所望により置換されてもよく；
各Ｒ^３は、同一であるか、または異なり、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、シアノおよびニトロからなる群より独立して選択され；
Ｒ^４は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１または複数の置換基で所望により置換されてもよく；
Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^８Ｒ^９および−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７からなる群より選択される１または複数の置換基で所望により置換されてもよく；
Ｒ^７は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
ｎは０、１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｒは１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２であり；
ｍは０、１または２であり２；および
ｘは０、１、２、３または４である］
で示される化合物、あるいはその互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩を提供することである。

本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

［式中：
環Ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、ｓおよびｒは、式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩である。

本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−１）：

［式中：
環Ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、ｓ、ｎおよびｒは、式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩である。

本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物にて、Ｒ^１はアルキルまたはハロゲンであり、好ましくはメチル、エチル、塩素、臭素またはフッ素である。

本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物にて、環Ｂは

からなる群より選択される。

本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：

［式中：
環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｓおよびｒは式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩である。

本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）または（ＶＩ）：

［式中：
環Ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^１、Ｒ^２およびｓは、式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩である。

本発明の好ましい実施態様において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）：

［式中：
環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２およびｓは、式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩である。

本発明の好ましい実施態様において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩ−１）または（ＶＩ−２）：

本発明の化合物は、そのあらゆる配座異性体、例えば、シス異性体およびトランス異性体；およびそのあらゆる光学異性体および立体異性体ならびにその混合物を包含する。本発明の化合物は不斉中心を有しており、かくして異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー異性体が存在する。本発明は、本発明の化合物の使用に、該化合物を適用して含む医薬組成物に、およびその治療的使用に関する。本発明は、かかるすべての互変異性体およびその混合物の使用に関する。

本発明の典型的な化合物は、次の化合物に限定されないが、以下：

の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩を包含する。

もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）：

［式中：
Ｘはハロゲンであり；
環Ａ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^１、Ｒ^３、ｒ、ｐ、ｎおよびｑは、式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。

本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂｂ）：

［式中：
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^１およびｒは、式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物である。

本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂｃ）：

［式中：
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^１、ｎおよびｒは、式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物である。

本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ−Ｂｂ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂｂ−１）または（Ｉ−Ｂｂ−２）：

［式中：
Ｒ^１およびｒは、式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物である。

式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、次の化合物に限定されないが、以下：

の化合物を包含する。

もう一つ別の態様において、本発明は、次の反応式：

［式中：
Ｇは、ハロゲン、

からなる群より選択され；
Ｘはハロゲン、好ましくは塩素または臭素であり；
環Ａ、環Ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^１〜Ｒ^３、ｒ、ｐ、ｎ、ｓおよびｑは、式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（Ｉ−Ａ）の化合物および（Ｉ−Ｂ）の化合物を、触媒の存在下にあるアルカリ性条件下にてスズキ（Suzuki）反応に供し、式（Ｉ）の化合物を得る、工程を含む、製造方法に関する。

もう一つ別の態様において、本発明は、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩を、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合する工程を含む、上記した組成物の製造方法に関する。

本発明は、さらには、ＴＧＦ−βおよび／またはアクチビン（特にヒトＴＧＦ−βおよび／またはアクチビン）シグナル伝達経路を阻害するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは該化合物等を含む医薬組成物の使用に関する。

本発明は、さらには、腫瘍細胞の転移、特にヒト腫瘍細胞の転移を治療するか、防止するか、または減少させるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは該化合物等を含む医薬組成物の使用に関する。

本発明は、さらには、ＴＧＦ−βの過剰発現が介在するがんを治療するか、防止するか、または減少させるための医薬の製造における、特にヒトＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害することによってＴＧＦ−βの過剰発現が介在するがんを治療するか、防止するか、または減少させるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは該化合物等を含む医薬組成物の使用に関する。

本発明は、さらには、血管障害、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、紅斑腎炎、高血圧誘発性腎症、腎臓間質線維症、薬物暴露の合併症に起因する腎線維症、ＨＩＶ関連性腎症、移植性腎症、あらゆる病因に起因する肝線維症、感染に起因する肝機能障害、アルコール誘発性肝炎、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群、骨髄異形成症候群、突発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染または毒性剤による肺疾患、梗塞後心繊維症、鬱血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、内膜肥厚症、血管狭窄、高血圧誘発性血管リモデリング、肺動脈高血圧、冠動脈再狭窄、末梢再狭窄、頸動脈再狭窄、ステント誘発性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、眼瘢痕、角膜瘢痕、増殖硝子体網膜症、緑内障、高眼圧、外傷または外科的創傷からもたらされる創傷治癒の間に生じる真皮での過剰または肥厚性瘢痕またはケロイド形成、腹膜および皮下接着、硬皮症、線維性硬化症、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、骨粗鬆症、潰瘍、神経学的機能障害、男性勃起機能障害、ペイロニー（Peyronie）病、ヂュビュイトラン（Dupuytren）拘縮、アルツハイマー（Alzheimer）病、レイノー（Raynaud）症候群、放射線照射誘発性線維症、血栓症、腫瘍転移成長、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、乳がん、子宮頸がん、肺がん、胃がん、直腸がん、大腸がん、膵臓がん、脳がん、皮膚がん、口腔がん、前立腺がん、骨がん、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がんおよび肝臓がんからなる群より選択される疾患（特にヒトにおける疾患）を治療するか、防止するか、または減少させるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいはそれらの材料を含む医薬組成物の使用に関する。

本発明は、さらには、ヒト腫瘍細胞の転移を治療するか、防止するか、または減少させるための方法であって、それを必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいはそれらの材料を含む医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。

本発明は、さらには、ＴＧＦ−βの過剰発現が介在するがんを治療するか、防止するか、または減少させるための方法であって、特にＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害することによってＴＧＦ−βの過剰発現が介在するがんを治療するか、防止するか、または減少させるための方法であって、それを必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいはそれらの材料を含む医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。

本発明は、さらには、血管障害、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、紅斑腎炎、高血圧誘発性腎症、腎臓間質線維症、薬物暴露の合併症よりもたらされる腎線維症、ＨＩＶ関連性腎症、移植性腎症、あらゆる病因に起因する肝線維症、感染に起因する肝機能障害、アルコール誘発性肝炎、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群、骨髄異形成症候群、突発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染または毒性剤による肺疾患、梗塞後心繊維症、鬱血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、内膜肥厚症、血管狭窄、高血圧誘発性血管リモデリング、肺動脈高血圧、冠動脈再狭窄、末梢再狭窄、頸動脈再狭窄、ステント誘発性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、眼瘢痕、角膜瘢痕、増殖硝子体網膜症、緑内障、高眼圧、外傷または外科的創傷からもたらされる創傷治癒の間に生じる真皮での過剰または肥厚性瘢痕またはケロイド形成、腹膜および皮下接着、硬皮症、線維性硬化症、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、骨粗鬆症、潰瘍、神経学的機能障害、男性勃起機能障害、ペイロニー病、ヂュビュイトラン拘縮、アルツハイマー病、レイノー症候群、放射線照射誘発性線維症、血栓症、腫瘍転移成長、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、乳がん、子宮頸がん、肺がん、胃がん、直腸がん、大腸がん、膵臓がん、脳がん、皮膚がん、口腔がん、前立腺がん、骨がん、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がんおよび肝臓がんからなる群より選択される疾患（特にヒトにおける疾患）を治療するか、防止するか、または減少させるための方法であって、式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいはそれらの材料を含む医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。

本発明は、さらには、医薬として用いるための、式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいはそれらの材料を含む医薬組成物に関する。

本発明は、さらには、ＴＧＦ−β受容体キナーゼ阻害剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいはそれらの材料を含む医薬組成物に関する。

本発明は、さらには、腫瘍細胞の転移、特にヒト腫瘍細胞の転移を治療するか、防止するか、または減少させるのに用いるための式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは該化合物等を含む医薬組成物に関する。

本発明は、さらには、ＴＧＦ−βの過剰発現が介在するがんを治療するか、防止するか、または減少させるのに、特にＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害することによってＴＧＦ−βの過剰発現が介在するがんを治療するか、防止するか、または減少させるのに用いるための式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいはそれらの材料を含む医薬組成物に関する。

本発明は、さらには、血管障害、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、紅斑腎炎、高血圧誘発性腎症、腎臓間質線維症、薬物暴露の合併症よりもたらされる腎線維症、ＨＩＶ関連性腎症、移植性腎症、あらゆる病因に起因する肝線維症、感染に起因する肝機能障害、アルコール誘発性肝炎、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群、突発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染または毒性剤による肺疾患、梗塞後心繊維症、鬱血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、内膜肥厚症、血管狭窄、高血圧誘発性血管リモデリング、肺動脈高血圧、冠動脈再狭窄、末梢再狭窄、頸動脈再狭窄、ステント誘発性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、眼瘢痕、角膜瘢痕、増殖硝子体網膜症、緑内障、高眼圧、外傷または外科的創傷からもたらされる創傷治癒の間に生じる真皮での過剰または肥厚性瘢痕またはケロイド形成、腹膜および皮下接着、硬皮症、線維性硬化症、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、骨粗鬆症、潰瘍、神経学的機能障害、男性勃起機能障害、ペイロニー病、ヂュビュイトラン拘縮、アルツハイマー病、レイノー症候群、放射線照射誘発性線維症、血栓症、腫瘍転移成長、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、乳がん、子宮頸がん、肺がん、胃がん、直腸がん、大腸がん、膵臓がん、脳がん、皮膚がん、口腔がん、前立腺がん、骨がん、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がんおよび肝臓がんからなる群より選択される疾患（特にヒトにおける疾患）を治療するか、防止するか、または減少させるのに用いるための式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいはそれらの材料を含む医薬組成物に関する。

活性成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、あるいはシロップまたはエリキシルとすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造分野にて公知のいずれかの方法に従って製造され得る。かかる組成物は、爽快で口当たりのよい医薬製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１または複数の成分を含有しうる。錠剤は活性成分を錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混和して含有する。

水性懸濁液は活性成分を水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混和して含有する。
油性懸濁液は活性成分を植物油中に懸濁させることにより処方され得る。油性懸濁液は増粘剤を含有し得る。上記した甘味剤および矯味矯臭剤を添加し、口当たりのよい製剤を提供することができる。これらの組成物は酸化防止剤を添加することで保存され得る。

活性成分は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤あるいは１または複数の保存剤と混和して、水を添加することで水性懸濁液を製造するのに適する、分散性粉末または顆粒として製造され得る。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤は、上記した剤によって例示される。甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤などのさらなる賦形剤を添加することもできる。これらの組成物は酸化防止剤を添加することで保存され得る。

本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態とすることもできる。油相は植物油であり得る。適切な乳化剤は天然に存するホスファチドであり得る。該エマルジョンも甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤および酸化防止剤を含有し得る。かかる製剤はまた、鎮痛剤、保存剤、着色剤および酸化防止剤を含有し得る。

本発明の医薬組成物は滅菌注射可能な水溶液の形態とすることができる。該滅菌注射可能な製剤は、活性成分が油相に溶けている、滅菌注射可能な水中油型マイクロエマルジョンとすることができる。

本発明の医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の滅菌注射可能な水性または油性懸濁液の形態とすることができる。かかる懸濁液は、既知の技法に従って、上記される適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤と一緒に処方され得る。滅菌注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中で製造された滅菌注射可能な溶液または懸濁液とすることもできる。その上、滅菌固定油は溶媒または懸濁化剤として容易に使用され得る。

本発明の化合物は、経直腸投与用の坐剤の形態にて投与され得る。これらの医薬組成物は、薬物を、常温で固体であるが、直腸内で液体である適切な非刺激性の賦形剤と混合することで製造され、それで直腸内で溶解して薬物を放出することができる。

薬物の投与量が、限定されないが、以下の要因：特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の総体的な健康状態、患者の行動、患者の食事、投与期間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせ等を含む、種々の要因に依存することは当業者に周知である。加えて、治療様式、式（Ｉ）の化合物の日用量、またはその医薬的に許容される塩の型は、従来の治療計画によって確かめることができる。

特記されない限り、明細書および特許請求の範囲にて使用される用語は以下に記載の意味を有する。

「アルキル」なる語は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の基である、飽和脂肪族炭化水素基をいい、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有するアルキルである。例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−トリメチルプロピル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２,３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２,３−ジメチルペンチル、２,４−ジメチルペンチル、２,２−ジメチルペンチル、３,３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２,３−ジメチルヘキシル、２,４−ジメチルヘキシル、２,５−ジメチルヘキシル、２,２−ジメチルヘキシル、３,３−ジメチルヘキシル、４,４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２,２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３,３−ジエチルヘキシル、２,２−ジエチルヘキシル、およびその種々の分岐した異性体を包含する。より好ましくは、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−トリメチルプロピル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２,３−ジメチルブチル等を包含する。アルキル基は置換または非置換とすることができる。置換される場合、置換基は利用可能ないずれの結合点でも置換され得る。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７、−ＮＲ^８Ｒ^９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９からなる群より任意で独立して選択される１または複数の基である。

「シクロアルキル」なる語は、炭素数３〜２０の、好ましくは炭素数３〜１２の、より好ましくは炭素数３〜１０の、最も好ましくは炭素数３〜６の飽和または部分不飽和の単環式または多環式炭化水素基をいう。単環式シクロアルキルの例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとして、スピロ環、縮合環または架橋環を有するシクロアルキルが挙げられる。

「スピロシクロアルキル」なる語は、環が共有した１個の炭素原子（スピロ原子と称される）を介して結合した５〜２０員の多環式基をいい、ここで該環は１または複数の二重結合を含有しうるが、それら環は一つとして完全にコンジュゲートしたπ−電子系を有しない。スピロシクロアルキルは、好ましくは６〜１４員のスピロシクロアルキル、より好ましくは７〜１０員のスピロシクロアルキルである。環の間で共有されるスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキルは、モノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキル、またはポリスピロシクロアルキルに分類でき、該スピロシクロアルキルは、好ましくはモノスピロシクロアルキルまたはジスピロシクロアルキルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの例として、限定されないが

が挙げられる。

「縮合シクロアルキル」なる語は、５〜２０員のすべてが炭素の多環式基をいい、ここで系の各環は隣接する一対の炭素原子をもう一つ別の環と共有し、１または複数の環は１または複数の二重結合を含有することができるが、該環は一つとして完全にコンジュゲートしたπ−電子系を有しない。縮合シクロアルキルは、好ましくは６〜１４員の縮合シクロアルキルであり、より好ましくは７〜１０員の縮合シクロアルキルである。員環の数によって、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式縮合シクロアルキルに分類することができ、その縮合シクロアルキルは、好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキル、より好ましくは５員／５員、または５員／６員の二環式シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの例として、限定されないが

が挙げられる。

「架橋シクロアルキル」なる語は、５〜２０員のすべてが炭素の多環式基をいい、ここで系中のあらゆる２個の環は２個の連結していない炭素原子を共有し、該環は１または複数の二重結合を含有することができるが、該環は一つとして完全にコンジュゲートしたπ−電子系を有しない。架橋シクロアルキルは、好ましくは６〜１４員の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは７〜１０員の架橋シクロアルキルである。員環の数によって、架橋シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式架橋シクロアルキルに分類することができ、その架橋シクロアルキルは、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋シクロアルキル、より好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの例として、限定されないが

が挙げられる。

シクロアルキルの環は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの環と縮合することができ、ここで親構造と結合した環はシクロアルキルである。例として、限定されないが、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。該シクロアルキルは、所望により置換されてもよく、置換されないとすることもできる。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７、−ＮＲ^８Ｒ^９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９からなる群より所望により独立して選択されてもよい１または複数の基である。

「ヘテロシクリル」なる語は、３〜２０員の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基をいい、ここで１または複数の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｍ（ここでｍは０〜２の整数である）からなる群より選択されるヘテロ原子であるが、環中の−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−は除外され、残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、ヘテロシクリルは３〜１２個の環原子を有し、その内の１〜４個の原子はヘテロ原子である。より好ましくは３〜１０個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルの例として、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル等が挙げられる。多環式ヘテロシクリルは、スピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルである。

「スピロヘテロシクリル」なる語は、環が共有した１個の原子（スピロ原子と称される）を介して結合した５〜２０員の多環式ヘテロシクリルをいい、ここで１または複数の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｍ（ここでｍは０〜２の整数である）からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、該環は１または複数の二重結合を含有しうるが、それら環は一つとして完全にコンジュゲートしたπ−電子系を有しない。スピロヘテロシクリルは、好ましくは、６〜１４員のスピロヘテロシクリル、より好ましくは７〜１０員のスピロヘテロシクリルである。環の間で共有されるスピロ原子の数によって、スピロヘテロシクリルは、モノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル、またはポリスピロヘテロシクリルに分類でき、該スピロヘテロシクリルは、好ましくは、モノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のスピロヘテロシクリルである、スピロヘテロシクリルの例として、限定されないが

が挙げられる。

「縮合ヘテロシクリル」なる語は５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基をいい、ここで該系中の各環はもう一つ別の環と隣接する対の原子を共有し、１または複数の環は１または複数の二重結合を含有しうるが、それら環は一つとして完全にコンジュゲートしたπ−電子系を有することなく、１または複数の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｍ（ここでｍは０〜２の整数である）からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは、６〜１４員の縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは７〜１０員の縮合ヘテロシクリルである。員環の数によって、縮合ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式または多環式縮合ヘテロシクリルに分類でき、その縮合ヘテロシクリルは、好ましくは、二環式または三環式縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは、５員／５員、または５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの例として、限定されないが

が挙げられる。

「架橋ヘテロシクリル」なる語は、５〜１４員の多環式ヘテロシクリル基をいい、ここで系中のあらゆる２個の環は２個の連結していない原子を共有し、該環は１または複数の二重結合を含有することができるが、該環は一つとして完全にコンジュゲートしたπ−電子系を有することなく、１または複数の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｍ（ここでｍは０〜２の整数である）からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。その架橋ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員の架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは７〜１０員の架橋ヘテロシクリルである。員環の数によって、架橋ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式または多環式架橋ヘテロシクリルに分類でき、その架橋ヘテロシクリルは、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは二環式または三環式架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの例として、限定されないが

が挙げられる。

ヘテロシクリルの環は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環と縮合することができ、ここで親構造と結合した環はヘテロシクリルである。例として、限定されないが

が挙げられる。

ヘテロシクリルは、所望により置換されてもよく、置換されないとすることもできる。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７、−ＮＲ^８Ｒ^９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９からなる群より所望により独立して選択されてもよい１または複数の基である。

「アリール」なる語は、コンジュゲートしたπ−電子系を有する、６〜１４員のすべてが炭素の単環式環または多環式縮合環（すなわち、該系の各環は該系中の別の環と隣接する一対の炭素原子を共有する）をいい、好ましくは６〜１０員のアリール、例えば、フェニルおよびナフチルである。アリールの環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環と縮合でき、ここで親構造と結合した環はアリール環である。例として、限定されないが

が挙げられる。

アリールは置換または非置換とすることができる。置換されている場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７、−ＮＲ^８Ｒ^９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９からなる群より所望により独立して選択されてもよい１または複数の基である。

「ヘテロアリール」なる語は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜１４員のヘテロ芳香族系をいう。ヘテロアリールは、好ましくは、５〜１０員のヘテロアリール、より好ましくは５または６員のヘテロアリールであり、例えば、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル等である。ヘテロアリールの環はアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環と縮合することができ、ここで親構造と結合した環はヘテロアリール環である。例として、限定されないが

が挙げられる。

ヘテロアリールは、所望により置換されてもよく、または非置換とすることもできる。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７、−ＮＲ^８Ｒ^９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９からなる群より独立して選択される１または複数の基である。

「アルコキシ」なる語は、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−（非置換シクロアルキル）基をいい、ここで該アルキルは上記されるとおりである。アルコキシの例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシは所望により置換または非置換とすることができる。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７、−ＮＲ^８Ｒ^９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９からなる群より独立して選択される１または複数の基である。

「ヒドロキシ」なる語は−ＯＨ基をいう。
「ハロゲン」なる語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「アミノ」なる語は−ＮＨ_２基をいう。
「シアノ」なる語は−ＣＮ基をいう。
「ニトロ」なる語は−ＮＯ_２基をいう。
「オキソ」なる語は＝Ｏ基をいう。

「ヒドロキシアルキル」なる語は、ヒドロキシで置換されたアルキル基をいい、ここで該アルキルは上記にて定義されるとおりである。
「ハロアルキル」なる語は、１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基をいい、ここでアルキルは上記にて定義されるとおりである。

「任意の」または「所望により」は、つづいて記載される事象または状況が、必然であるわけではないが、起こり得ることを意味し、かかる記載は該事象または状況が起こるまたは起こらない場合を包含する。例えば、「アルキルで所望により置換されてもよいヘテロシクリル」は、アルキル基が存在しうるが、必然ではないことを意味し、かかる記載はヘテロシクリルがアルキルで置換されている場合およびヘテロシクリルがアルキルで置換されていない場合を包含する。

「置換される」は、基中の１または複数の水素原子、好ましくは５個まで、より好ましくは１〜３個の水素原子が、独立して、対応する数の置換基で置換されることをいう。置換基だけがその可能性のある化学位置で存在することは言うまでもない。当業者は、過度の努力を払うことなく、実験または理論によって、該置換が可能であるか、不可能であるかどうかを決定しうる。例えば、遊離水素を有するアミンまたはヒドロキシと、不飽和結合を有する炭素原子（オレフィンなど）との組み合わせは不安定である可能性がある。

「医薬組成物」は、１または複数の本発明に係る化合物あるいはその生理学的／医薬的に許容される塩またはプロドラッグと、他の化学成分、および生理学的／医薬的に許容される担体および賦形剤などの他の成分との混合物をいう。医薬組成物の目的は化合物の生物への投与を容易にすることであり、そのことが生物学的活性を示すように活性成分の吸収につながる。

「医薬的に許容される塩」は、哺乳類で安全かつ効果的であり、所望の生物学的活性を有する、本発明の化合物の塩をいう。
ｍおよびＲ^７〜Ｒ^９は式（Ｉ）の化合物にて定義されるとおりである。

本発明の化合物の合成方法
本発明の目的を達成するために、本発明は次の技術的解決手段を適用する：
スキーム１
本発明の式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩の製造方法は、次の工程：

を含み、式（Ｉ−Ａ）の化合物を式（Ｉ−Ｂ）の化合物と触媒の存在下にあるアルカリ性条件下にてスズキ反応に供し、式（Ｉ）の化合物を得るものである。

アルカリ性条件を提供する試薬として、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基は、次に限定されないが、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン、酢酸カリウム、ナトリウムtert−ブトキシドおよびカリウムtert−ブトキシドを包含する。無機塩基は、次に限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含する。

触媒は、次に限定されないが、パラジウム炭素、ラネーニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムジクロリド、酢酸パラジウム、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセンパラジウムジクロリドまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを、好ましくは［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウムを包含する。

上記した反応は、好ましくは、溶媒中で実施される。使用される溶媒は、次に限定されないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１,４−ジオキサン、水、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合液を包含する。

該工程において：
Ｇは、ハロゲン、

からなる群より選択され；
Ｘはハロゲンであり、好ましくは臭素であり；
環Ａ、環Ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^１〜Ｒ^３、ｒ、ｐ、ｎ、ｓおよびｑは式（Ｉ）にて定義されるとおりである。

スキーム２
本発明の式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩の製造方法は、次の工程：

を含み、
第１工程の反応は、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物と高温下で求核置換反応に付し、式（ＩＩＩ−ｃ）の化合物を得るものであり；
第２工程の反応は、式（ＩＩＩ−ｃ）の化合物を酢酸アンモニウムと酸性条件下で環化反応に付し、式（ＩＩＩ−ｄ）の化合物を得るものであり；
第３工程の反応は、式（ＩＩＩ−ｄ）の化合物を酸性条件下でハロゲン化反応に付し、式（ＩＩＩ−ｅ）の化合物を得るものであり；
第４の反応は、式（ＩＩＩ−ｅ）の化合物を式（ＩＩＩ−ｆ）の化合物とアルカリ性条件下でスズキカップリング反応に付し、式（ＩＩＩ）の化合物を得るものである。

酸性条件を提供する試薬として、次に限定されないが、ピリジン・臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸またはメタンスルホン酸を、好ましくは酢酸を包含する。

アルカリ性条件を提供する試薬として、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基は、次に限定されないが、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン、酢酸カリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、およびカリウムtert−ブトキシドを包含する。無機塩基は、次に限定されないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含する。

ハロゲン化反応にて使用される試薬は、次に限定されないが、液体臭素、臭化水素、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ＰＢｒ_３、ＰＯＢｒ_３、ピリジンヒドロブロミドペルブロミド（ＰＨＰ）、２,４,４,６−テトラブロモ−２,５−シクロヘキサジエノン（ＴＢＣＯ）、ジエチルブロモマロネートおよびテトラブチルアンモニウムブロミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、ＰＣｌ_３およびＰＯＣｌ_３を包含する。

該工程において：
Ｘはハロゲン、好ましくは臭素であり；
Ｇは、ハロゲン、

からなる群より選択される脱離基であり；
環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｒおよびｓは、式（Ｉ）にて定義されるとおりである。

スキーム３
本発明の式（ＩＶ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩の製造方法は、次の工程：

を含み、
第１工程の反応は、式（ＩＶ−ａ）の化合物を式（ＩＶ−ｂ）の化合物と酸性条件下で反応させ、式（ＩＶ−ｃ）の化合物を得るか、式（ＩＶ−ａ）の化合物を式（ＩＶ−ｂｂ）の化合物と酸性条件下で反応させ、式（ＩＶ−ｃｃ）の化合物を得るものであり；
第２工程の反応は、式（ＩＶ−ｃ）の化合物または式（ＩＶ−ｃｃ）の化合物をアルカリ性条件下で環化反応に付し、式（ＩＶ−ｄ）の化合物を得るものであり；
第３工程の反応は、式（ＩＶ−ｄ）の化合物を酸性条件下でハロゲン化反応に付し、式（ＩＶ−ｅ）の化合物を得るものであり；
第４の反応は、式（ＩＶ−ｅ）の化合物を式（ＩＶ−ｆ）の化合物とアルカリ性条件下でスズキカップリング反応に付し、式（ＩＶ）の化合物を得るものである。

上記の反応は、好ましくは、溶媒中で実施される。使用される溶媒は、次に限定されないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１,４−ジオキサン、水、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合液を包含する。

該工程において：
Ｒ^１３は、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、好ましくはアルキルであり、より好ましくはエチルであり；
Ｘはハロゲンであり、好ましくは臭素であり；
Ｇは、ハロゲン、

スキーム４
本発明の式（ＩＶ）の化合物、あるいはその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩の製造方法は、次の工程：

を含み、
第１工程の反応は、式（ＩＶ−ａａ）の化合物を式（ＩＶ−ｂ）の化合物と酸性条件下で反応させ、式（ＩＶ−ｇ）の化合物を得るものであり；
第２工程の反応は、式（ＩＶ−ｇ）の化合物をアルカリ性条件下で環化反応に付し、式（ＩＶ）の化合物を得るものである。

該工程において：
環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｒおよびｓは、式（Ｉ）にて定義されるとおりである。

好ましい実施態様
本発明は次の実施例を参考にしてさらに詳しく説明されるが、その実施例は本発明の範囲を限定するものとして捕らえられるべきではない。

実施例
化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）を用いて同定された。ＮＭＲシフト（δ）は１０^−６（ｐｐｍ）で示される。ＮＭＲは、Bruker AVANCE-400装置を用いて測定された。測定に用いた溶媒は重水素化−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）、重水素化−クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）および重水素化−メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）であり、内部標体はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。

ＭＳはFINNIGAN LCQAd（ＥＳＩ）質量分析器（製造業者：テルモ（Thermo）、型：Finnigan LCQ advantage MAX）を用いて測定された。

高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）はAgilent 1200DAD 高圧液体クロマトグラフィー分析器（Sunfire C18 １５０ｘ４.６ｍｍクロマトグラフィーカラム）、およびWaters 2695-2996 高圧液体クロマトグラフィー分析器（Gimini C18 １５０ｘ４.６ｍｍクロマトグラフィーカラム）で測定された。

キラルＨＰＬＣはLC-10A vp（島津）またはSFC-analytical（Berger Instruments Inc.）で測定された。

Yantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートを薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートとして用いた。ＴＬＣにおいて使用されるシリカゲルプレートの寸法は０.１５ｍｍ〜０.２ｍｍであり、生成物の精製に使用されるシリカゲルプレートの寸法は０.４ｍｍ〜０.５ｍｍであった。

一般には、Yantai Huanghai ２００ないし３００メッシュシリカゲルがカラムクロマトグラフィーのキャリアとして用いられた。

Prep Star SD-1（Varian Instruments Inc.）またはSFC-multigram（Berger Instruments Inc.）がキラル分取性カラムクロマトグラフィーに用いられた。

平均キナーゼ阻害速度およびＩＣ_５０値はNovoStar ELISA（BMG Co.、Germany）を用いて測定された。

本発明の既知の出発材料は、当該分野にて公知の方法により製造され得るか、ABCR GmbH & Co. KG、Acros Organnics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、またはDari chemical Company等より購入することができる。

特記されない限り、反応は窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で実施された。
「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」は、反応フラスコにアルゴンまたは窒素バルーン（約１Ｌ）が装着されていることを意味する。
「水素雰囲気」は反応フラスコに水素バルーン（約１Ｌ）が装着されていることを意味する。

加圧水素化反応は、Parr 3916EKX水素化装置およびQinglan QL-500水素発生装置またはＨＣ２−ＳＳ水素化装置で行われた。

水素化反応においては、反応系を真空処理と水素の充填処理に付し、その操作を３回繰り返すのが一般的である。

CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応装置をマイクロ波反応に用いた。
特記されない限り、溶液は水溶液をいう。
特記されない限り、反応温度は２０℃ないし３０℃の室温をいう。

実施例における反応工程は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニター観察し、該反応に用いた展開溶媒系は、Ａ：ジクロロメタンとメタノールの系、Ｂ：ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの系、Ｃ：ジクロロメタンとアセトンの系、Ｄ：石油エーテルと酢酸エチルの系を包含した。溶媒の容量割合は化合物の極性に応じて調整された。

カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーによる化合物の精製のための溶出系は、Ａ：ジクロロメタンとメタノールの系、Ｂ：ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの系、Ｃ：ジクロロメタンとアセトンの系、Ｄ：石油エーテルと酢酸エチルの系を包含した。溶媒の容量割合は化合物の極性に応じて調整され、また調整のために少量のトリエチルアミンなどのアルカリ性試剤または酢酸などの酸性試剤も添加され得る。

実施例１
６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルボキシアミド１

工程１
３−メトキシ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−エン１ｂ
２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−オン１ａ（２.５ｇ、２２.４９４ミリモル、「Angewandte Chemie, International Edition, 2005, 44（35）, 5710-5713」において開示される既知の方法に従って製造）を４０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、次にトリメチルテトラフルオロボレート（３.６６ｇ、２４.７４４ミリモル）を添加した。１２時間攪拌した後、該反応溶液に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物１ｂ（２.５ｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程２
２−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−オン１ｄ
化合物１ｃ（６００ｍｇ、２.８０２ミリモル）および粗化合物１ｂ（７０２ｍｇ、５.６０６ミリモル）を５ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、次に該反応溶液を５５℃までの加温に供し、５時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物１ｄ（６８５ｍｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程３
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン１ｅ
該粗化合物１ｄ（６８５ｍｇ、２.８ミリモル）および酢酸アンモニウム（２.１６ｇ、２.８ミリモル）を３ｍＬの酢酸に溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却して減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を得られた残渣にそのｐＨが７になるまで滴下して加えた。該反応溶液をジクロロメタンで抽出し、次に有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ａを用いて精製し、表記化合物１ｅ（６００ｍｇ、収率：９５％）を得た。

工程４
３−ブロモ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン１ｆ
化合物１ｅ（５００ｍｇ、２.２２ミリモル）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、次に液体臭素（３９０ｍｇ、２.４４ミリモル）を添加した。２時間攪拌した後、該反応溶液に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物１ｆ（６００ｍｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程５
６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−カルボニトリル１ｈ
６−ブロモキノリン−４−カルボニトリル１ｇ（５５０ｍｇ、２.３６ミリモル、特許出願「ＷＯ２０１４０２２１２８」に開示される方法に従って製造）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８９８.９１ｍｇ、３.５４ミリモル）、酢酸カリウム（９２６.４１ｍｇ、９.４４ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（３５０.１１ｍｇ、０.４７ミリモル）を１０ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かし、次に該反応溶液を９０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物１ｈ（５２０ｍｇ、収率：７８.６６％）を得た。

工程６
６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルボニトリル１ｉ
化合物１ｆ（３００ｍｇ、０.９６８ミリモル）、化合物１ｈ（４１４ｍｇ、１.４７９ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（７２ｍｇ、０.０９９ミリモル）および炭酸カリウム（４０８ｍｇ、２.９５８ミリモル）を１０ｍＬの１,４−ジオキサンおよび水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝４：１）に溶かし、次に該反応溶液を８５℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物１ｉ（１６０ｍｇ、収率：４３％）を得た。

工程７
化合物１ｉ（３０ｍｇ、０.０７９ミリモル）を３ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かし、次に０.２ｍＬの過酸化水素溶液（３０％）および炭酸カリウム（３３ｍｇ、０.２８３ミリモル）を添加した。室温で２時間攪拌した後、該反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物１（１５ｍｇ、収率：４８.４％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６.２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９７（ｄ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，１Ｈ）、７.６４−７.５４（ｍ，３Ｈ）、６.９９（ｄ，１Ｈ）、６.１８（ｓ，１Ｈ）,５.９５（ｓ，１Ｈ）、４.９７（ｓ，１Ｈ）、３.６９（ｄ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，１Ｈ）、２.０９−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.５６−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.４２（ｍ，１Ｈ）

実施例１−１
６−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルボキシアミド１−１

工程１
（１Ｓ,４Ｒ）−３−メトキシ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−エン１ｂ−１
（１Ｓ,４Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−オン１ａ−１（５０ｇ、４４９.８８ミリモル、特許出願「ＵＳ２０１５０２８４３６２」に開示される方法に従って製造）を４００ｍＬのジクロロメタンに溶かし、次にトリメチルテトラフルオロボレート（８６.５ｇ、５８４.８５ミリモル）を添加した。室温で４８時間攪拌した後、該反応溶液に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物１ｂ−１（４７ｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程２
（１Ｓ,４Ｒ）−２−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−オン１ｄ−１
２−ブロモ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタノン１ｃ（４０ｇ、１８６.８６ミリモル、特許出願「ＷＯ２０１３００９１４０」に開示される方法に従って製造）および粗化合物１ｂ−１（４６.７８ｇ、３７３.７３ミリモル）を３００ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、次に該反応溶液を５０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗表記化合物１ｄ−１（４５.６４９ｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程３
（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン１ｅ−１
粗化合物１ｄ−１（３５ｇ、１４３.２７ミリモル）および酢酸アンモニウム（１１０.４３ｇ、１４３２.７ミリモル）を２５０ｍＬの酢酸に溶かし、次に該反応溶液を１１０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却して減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を得られた残渣にそのｐＨが７になるまで滴下して加えた。該反応溶液をジクロロメタンで抽出し、次に有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物１ｅ−１（１２ｇ、収率：３７.１８％）を得た。

工程４
（５Ｓ,８Ｒ）−３−ブロモ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン１ｆ−１
化合物１ｅ−１（６ｇ、２６.６３ミリモル）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶かし、次に液体臭素（４.２６ｇ、２６.６３ミリモル）を添加した。室温で１時間攪拌した後、該反応溶液に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ａを用いて精製し、表記化合物１ｆ−１（６.６ｇ、収率：８１.４７％）を得た。

工程５
メチル６−ブロモキノリン−４−カルボキシレート１ｋ
６−ブロモキノリン−４−カルボン酸１ｊ（３.５ｇ、１３.８９ミリモル）を５０ｍＬのメタノールに溶かし、次に塩化チオニル（１.６５ｇ、１３.８９ミリモル）を添加した。次に該反応溶液を還流温度までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、粗表記化合物１ｋ（３.７ｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程６
メチル６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−カルボキシレート１ｌ
粗化合物１ｋ（３.６９ｇ、１３.８７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５.２８ｇ、２０.８ミリモル）、酢酸カリウム（２.７２ｇ、２７.７３ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（１０１４.８ｍｇ、１.３９ミリモル）を３０ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かし、次に該反応溶液を８０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物１ｌ（４.３ｇ、収率：９９.０２％）を得た。

工程７
メチル６−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルボキシレート１ｍ−１
化合物１ｌ（２.３２ｇ、７.４ミリモル）、化合物１ｆ−１（１.５ｇ、４.９３ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（０.３６ｇ、０.４９ミリモル）および炭酸カリウム（１.３６ｇ、９.８６ミリモル）を２４ｍＬの１,４−ジオキサンおよび水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝５：１）に溶かし、次に該反応溶液を８０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物１ｍ−１（１ｇ、収率：４９.４１％）を得た。

工程８
６−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルボキシアミド１−１
化合物１ｍ（１ｇ、２.４４ミリモル）を８０ｍＬのメタノール中７Ｍアンモニアに溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、密封した試験管中で１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物１−１（７５０ｍｇ、収率：７７.８５％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９８（ｄ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，１Ｈ）、７.５８−７.５３（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，１Ｈ）、６.２６（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、４.９７（ｓ，１Ｈ）、３.６８（ｄ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，１Ｈ）、２.１２−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｄ，１Ｈ）、１.５６−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.４３（ｍ，１Ｈ）

実施例１−２
６−（（５Ｒ,８Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルボキシアミド１−２

化合物１ｉ（１００ｍｇ、０.４２４ミリモル）を３ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かし、次に０.５ｍＬの過酸化水素溶液（３０％）および炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０.８４８ミリモル）を添加した。室温で１時間攪拌した後、該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をキラル調製方法（分離条件：キラル分取性カラム CHIRALPAK OD ２１.５ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン＝２０／８０（ｖ／ｖ）；流速：５０ｍＬ／分）に付して精製した。対応するフラクションを集め、減圧下で濃縮し、表記化合物１−２（５２ｍｇ、収率：３１％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６.４［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ分析方法：保持時間２３.２８７分間（クロマトグラフィーカラム：CHIRALPAK OD ４.６ｘ１５０ｍｍ５μｍ；移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン＝１０／９０（ｖ／ｖ））；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９９（ｄ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，１Ｈ）、８.０２（ｄｄ，１Ｈ）、７.６４−７.５４（ｍ，３Ｈ）、６.９９（ｄ，１Ｈ）、６.１７（ｓ，１Ｈ）、５.９５（ｓ，１Ｈ）、４.９７（ｓ，１Ｈ）、３.６９（ｄ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，１Ｈ）、２.１２−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｄ，１Ｈ）、１.５９−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.４２（ｍ，１Ｈ）

実施例２
６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド２

工程１
エチル６−ブロモ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート２ｂ
５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン２ａ（４ｇ、２１.２７ミリモル、特許出願「ＵＳ２０１４０１３４１３３」に開示される方法に従って製造）および２−オキソ酢酸エチル（２.１７ｇ、２１.２７ミリモル）を６０ｍＬのメタノールに溶かし、次に該反応溶液を６０℃までの加温に供し、１時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。６０ｍＬの１,４−ジオキサンをその得られた残渣に加え、ついで（ジアセトキシヨード）ベンゼン（７.８１ｇ、２４.２４ミリモル）をゆっくりと添加した。室温で１８時間攪拌した後、該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物２ｂ（５００ｍｇ、収率：８.７％）を得た。

工程２
６−ブロモ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド２ｃ
化合物２ｂ（４.５ｇ、１７.５７ミリモル）を３３.７５ｍＬのメタノール中７Ｍアンモニアに溶かし、次に該反応溶液を５０℃までの加温に供し、密封した試験管中で２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、粗表記化合物２ｃ（４.２ｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程３
（３−カルバモイル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）ボロン酸２ｄ
粗化合物２ｃ（４.２ｇ、１７.４２ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６.６４ｇ、２６.１４ミリモル）、酢酸カリウム（４.２８ｇ、４３.５６ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（１.２９ｇ、１.７４ミリモル）を８０ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かし、次に該反応溶液を８０℃までの加温に供し、３時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ａを用いて精製し、表記化合物２ｄ（２.６ｇ、収率：７２.４％）を得た。

工程４
６−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド２
化合物１ｆ（６０ｍｇ、０.２ミリモル）、化合物２ｄ（６０.９４ｍｇ、０.３ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（１４.６３ｍｇ、０.０２ミリモル）および炭酸カリウム（５４.５２ｍｇ、０.３９ミリモル）を５ｍＬの１,４−ジオキサンと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝４：１）に溶かし、次に該反応溶液を８０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物２（１９ｍｇ、収率：２６.３％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６.５［Ｍ＋１］

実施例２−１
６−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド２−１

実施例２の合成経路に従って、工程４にて使用される出発化合物１ｆの代わりに化合物１ｆ−１を用い、それで、表記化合物２−１（２０ｍｇ、収率：２６.３１％）が製造された。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.５７（ｔ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，２Ｈ）、７.６２（ｔ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，１Ｈ）、５.７７（ｓ，１Ｈ）、４.８９（ｓ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，１Ｈ）、２.４２（ｄ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.１５−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０５−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｄ，１Ｈ）、１.５９−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.４２（ｍ，１Ｈ）

実施例２−２
６−（（５Ｒ,８Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド２−２

実施例２の合成経路に従って、キラル調製（分離条件：キラル分取性カラム CHIRALPAK AS ２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン＝２０／８０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍＬ／分）を実施した。対応するフラクションを集め、減圧下で濃縮し、表記化合物２−２（３０ｍｇ）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６.５［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ分析方法：保持時間７.４８６分間、キラル純度：９９.５％（クロマトグラフィーカラム：CHIRALPAK AD ４.６ｘ１５０ｍｍ５μｍ；移動相：メタノール／エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン＝１０／１０／８０（ｖ／ｖ／ｖ））；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ９.５６（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，１Ｈ）、７.６８（ｔ，２Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，１Ｈ）、５.００（ｓ，１Ｈ）、３.６５（ｄ，１Ｈ）、２.３７（ｄ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.２３−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.４２−１.３５（ｍ，２Ｈ）

実施例３
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン３

工程１
４−ブロモ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン３ｃ
２,４−ジブロモピリジン３ａ（１ｇ、４.２２ミリモル）、（４−（メタンスルホニル）フェニル）ボロン酸３ｂ（８４４ｍｇ、４.２２ミリモル、「Journal of Organic Chemistry, 2008, 3（2）, 4662-4670」において開示される既知の方法に従って製造）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８７.６ｍｇ、０.４２２ミリモル）および炭酸ナトリウム（８９４.６ｍｇ、８.４４ミリモル）を２１ｍＬのトルエン、エタノールおよび水の混合溶媒（ｖ／ｖ／ｖ=４：２：１）に溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、マイクロ波の下で２時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物３ｃ（３００ｍｇ、収率：２３％）を得た。

工程２
２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン３ｄ
化合物３ｃ（３００ｍｇ、０.９６ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３０ｍｇ、１.１５ミリモル）、酢酸カリウム（１８８.４ｍｇ、１.９２ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（７０.２ｍｇ、０.０９６ミリモル）を１０ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かし、次に該反応溶液を９０℃までの加温に供し、３時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ａを用いて精製し、表記化合物３ｄ（３５０ｍｇ、収率：１００％）を得た。

工程３
（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン３
化合物１ｆ（５０ｍｇ、０.１６ミリモル）、化合物３ｄ（９１.０９ｍｇ、０.２５４ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（２４.３８５ｍｇ、０.０３２９ミリモル）および炭酸カリウム（６８.１５３ｍｇ、０.４９３１ミリモル）を５ｍＬの１,４−ジオキサンと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝４：１）に溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物３（２１ｍｇ、収率：２４.５％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.７０（ｄ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，２Ｈ）、８.０８（ｄ，３Ｈ）、７.７３（ｔ，１Ｈ）、７.５８−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｄ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，１Ｈ）、３.６６（ｓ，１Ｈ）、３.１９（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｄ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.０４−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.２５（ｍ，２Ｈ）

実施例３−１
（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン３−１

実施例３の合成経路に従って、工程３にて使用される出発化合物１ｆの代わりに化合物１ｆ−１を用いて、それで表記化合物３−１（２０ｍｇ、収率：２４.５２％）が製造された。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.７０（ｄ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，２Ｈ）、８.０８（ｄ，３Ｈ）７.７３（ｔ，１Ｈ）、７.５８−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｄ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，１Ｈ）、３.６６（ｓ，１Ｈ）、３.１９（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｄ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.０４−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.２５（ｍ，２Ｈ）

実施例３−２
（５Ｒ,８Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン３−２

化合物３をキラル分離に付した（分離条件：キラル分取性カラム CHIRALPAK OD ２１.５ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：エタノール＝１００（ｖ／ｖ）；流速：７.０ｍＬ／分）。対応するフラクションを集め、減圧下で濃縮し、表記化合物３−２（５１ｍｇ）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７.４［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ分析方法：保持時間８.４８８分間（クロマトグラフィーカラム：CHIRALPAK OD ４.６ｘ１５０ｍｍ５μｍ；移動相：エタノール／ｎ−ヘキサン＝６０／４０（ｖ／ｖ））；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.７０（ｄ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，２Ｈ）、８.０８（ｄ，３Ｈ）７.７３（ｔ，１Ｈ）、７.５８−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｄ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，１Ｈ）、３.６６（ｓ，１Ｈ）、３.１９（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｄ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.０４−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.２５（ｍ，２Ｈ）

実施例４
４−（４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド４

工程１
メチル４−（４−ブロモピリジン−２−イル）ベンゾエート４ｂ
化合物３ａ（１ｇ、４.２２ミリモル）、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸４ａ（７５９.７２ｍｇ、４.２２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８７.８ｍｇ、０.４２２ミリモル）および炭酸ナトリウム（８９４.８５ｍｇ、８.４４ミリモル）を１４ｍＬのトルエン、エタノールおよび水の混合溶媒（ｖ／ｖ／ｖ=４：２：１）に溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、マイクロ波の下で１時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物４ｂ（２２０ｍｇ、収率：１７.８４％）を得た。

工程２
（２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピリジン−４−イル）ボロン酸４ｃ
化合物４ｂ（３１０ｍｇ、１.０６ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４０４.２１ｍｇ、１.５９ミリモル）、酢酸カリウム（２０８.２９ｍｇ、２.１２ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（７８.７１６ｍｇ、０.１０６ミリモル）を１０ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かし、次に該反応溶液を９０℃までの加温に供し、２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗表記化合物４ｃ（２７２ｍｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程３
メチル４−（４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾエート４ｄ
化合物１ｆ（２００ｍｇ、０.６５８ミリモル）、粗化合物４ｃ（２０２.８１ｍｇ、０.７８９ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（４８.７７１ｍｇ、０.０６５７ミリモル）および炭酸カリウム（２７２.６１ｍｇ、１.９７２ミリモル）を１２ｍＬの１,４−ジオキサンと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝５：１）に溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物４ｄ（１８０ｍｇ、収率：６２.７２％）を得た。

工程４
４−（４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド４
化合物４ｄ（３０ｍｇ、０.０７ミリモル）を１０ｍＬのメタノール中７Ｍアンモニアに溶かし、次に該反応溶液を１１０℃までの加温に供し、密封した試験管中で１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物４（１０ｍｇ、収率：３３.４％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２.６［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.６８（ｄ，１Ｈ）、８.０４−８.０２（ｍ，１Ｈ）、８.００（ｓ，４Ｈ）、７.７５（ｔ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ）、７.５２−７.４９（ｄｄ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，１Ｈ）、３.６８（ｍ，１Ｈ）、２.４２（ｄ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.１０−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.３５（ｍ，２Ｈ）

実施例４−１、４−２
４−（４−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド４−１
４−（４−（（５Ｒ,８Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド４−２

化合物４（１５０ｍｇ、０.３４４ミリモル）を１０ｍＬのメタノール中７Ｍアンモニアに溶かし、次に該反応溶液を１１０℃までの加温に供し、密封した試験管中で１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をキラル調製（separation conditions：キラルpreparative column CHIRALPAK OD ２１.５ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）＝１００（ｖ）；流速：７ｍＬ／分）に付して精製した。対応するフラクションを集め、減圧下で濃縮し、表記化合物（３０ｍｇ、３５ｍｇ）を得た。

単一構成の化合物（保持時間の短い方）：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２.２［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ分析方法：保持時間４.０５８分間（クロマトグラフィーカラム：CHIRALPAK OD ４.６ｘ１５０ｍｍ５μｍ；移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン＝４０／６０（ｖ／ｖ））；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.６８（ｄ，１Ｈ）、８.０３−８.００（ｍ，５Ｈ）、７.７４（ｔ，１Ｈ）、７.５７−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，１Ｈ）、２.４２（ｄ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，１Ｈ）、２.０３（ｄ，２Ｈ）、１.４１−１.３１（ｍ，２Ｈ）

単一構成の化合物（保持時間の長い方）：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２.２［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ分析方法：保持時間７.２０４分間（クロマトグラフィーカラム：CHIRALPAK OD ４.６ｘ１５０ｍｍ５μｍ；移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン＝４０／６０（ｖ／ｖ））；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.６８（ｄ，１Ｈ）、８.０３−８.００（ｍ，５Ｈ）、７.７４（ｔ，１Ｈ）、７.５７−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，１Ｈ）、２.４２（ｄ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，１Ｈ）、２.０３（ｄ，２Ｈ）、１.４１−１.３１（ｍ，２Ｈ）

実施例５
２−（（４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタノール５

工程１
（５Ｓ,８Ｒ）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン５ｂ
（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸５ａ（４８.６４ｍｇ、０.３５ミリモル、特許出願「ＷＯ２０１５１０３１３７」に開示される方法に従って製造）、化合物１ｆ（７０ｍｇ、０.２３ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（１７.０７ｍｇ、０.０２３ミリモル）および炭酸カリウム（６３.６１ｍｇ、０.４６ミリモル）を５ｍＬの１,４−ジオキサンと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝４：１）に溶かし、次に該反応溶液を８０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ａを用いて精製し、表記化合物５ｂ（７０ｍｇ、収率：９４.９５％）を得た。

工程２
２−（（４−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタノール５
化合物５ｂ（５０ｍｇ、０.１６ミリモル）およびアミノエタノール（４７６.６５ｍｇ、７.８ミリモル）をフラスコに添加し、次に該反応溶液を１１０℃までの加温に供し、２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物５（１５ｍｇ、収率：２６％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６２.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.０４（ｄ，１Ｈ）、７.４９（ｔ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，１Ｈ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、４.７５（ｓ，１Ｈ）、３.８７−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.７７−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.５９（ｄ，１Ｈ）、３.５１−３.４８（ｍ，１Ｈ）、２.４７（ｔ，３Ｈ）、２.２２（ｄ，１Ｈ）、１.９７−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.１３−１.１１（ｍ，１Ｈ）、０.９３−０.９０（ｍ，１Ｈ）

実施例５−１
２−（（４−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタノール５−１

実施例５の合成経路に従って、工程１にて使用される出発化合物１ｆの代わりに化合物１ｆ−１を用い、それで、表記化合物５−１（２０ｍｇ、収率：３５.４５％）が調製された。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６２.３［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.０６（ｄ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，１Ｈ）、６.２４（ｓ，１Ｈ）、４.７５（ｓ，１Ｈ）、３.８７−３.８３（ｍ，３Ｈ）、３.６０（ｄ，１Ｈ）、３.４４−３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｄ，１Ｈ）、１.９０−１.７２（ｍ，４Ｈ）、１.０５−１.０２（ｍ，１Ｈ）、０.７９−０.７６（ｍ，１Ｈ）

実施例６
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（キノキサリン−６−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン６

化合物１ｆ（９００ｍｇ、２.９５９ミリモル）、６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン６ａ（９８５ｍｇ、３.８４６ミリモル、特許出願「ＷＯ２０１００５９９４３」に開示される方法に従って製造）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（２１６ｍｇ、０.２９６ミリモル）および炭酸ナトリウム（９４１ｍｇ、８.８７７ミリモル）を１８ｍＬのグリコールジメチルエーテルと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝５：１）に溶かし、次に該反応溶液を８０℃までの加温に供し、２４時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ａを用いて精製し、表記化合物６（５６０ｍｇ、収率：５４％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４.３［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ９.０１（ｄ，２Ｈ）、８.３７（ｄ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，１Ｈ）、７.８３（ｔ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、５.１６（ｓ，１Ｈ）、３.９８（ｄ，１Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、２.５６（ｄ，１Ｈ）、２.３９−２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.１６（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.５５（ｍ，２Ｈ）

実施例６−１、６−２
（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（キノキサリン−６−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン６−１
（５Ｒ,８Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（キノキサリン−６−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン６−２

化合物６（５６０ｍｇ、１.５８ミリモル）をキラル分離（separation conditions：クロマトグラフィーカラム：Superchiral S-OZ（Chiralway）、２ｃｍＩ.Ｄ.ｘ２５ｃｍ長、５μｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール＝５０／５０（ｖ／ｖ）；流速：５０ｇ／分）に供した。対応するフラクションを集め、減圧下で濃縮し、表記化合物（２４０ｍｇ、２４５ｍｇ）を得た。

単一構成の化合物（保持時間の短い方）：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４.４［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ分析方法：保持時間３.７４７分間（クロマトグラフィーカラム：CHIRALPAK IB ４.６ｘ１５０ｍｍ５μｍ；移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン＝３０／７０（ｖ／ｖ））；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９１（ｔ，２Ｈ）、８.２０（ｄ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，１Ｈ）、７.９２−７.８８（ｄｄ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）、５.０８（ｓ，１Ｈ）、３.６９（ｄ，１Ｈ）、２.４２（ｄ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.２３−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.０５−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３８（ｍ，２Ｈ）

単一構成の化合物（保持時間の長い方）：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４.４［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ分析方法：保持時間５.３２７分間（クロマトグラフィーカラム：CHIRALPAK IB ４.６ｘ１５０ｍｍ５μｍ；移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン＝３０／７０（ｖ／ｖ））；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９１（ｔ，２Ｈ）、８.２０（ｄ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，１Ｈ）、７.９２−７.８８（ｄｄ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）、５.０８（ｓ，１Ｈ）、３.６９（ｄ，１Ｈ）、２.４２（ｄ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.２３−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.０５−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３８（ｍ，２Ｈ）

実施例７
２−（（７−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノキサリン−２−イル）オキシ）エタノール７

工程１
２−（（７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン−２−イル）オキシ）エタノール７ｂ
２−（（７−ブロモキノキサリン−２−イル）オキシ）エタノール７ａ（４００ｍｇ、１.４８ミリモル、特許出願「ＷＯ２００５０９２８９４」に開示される方法に従って製造）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５１ｍｇ、１.７８ミリモル）、酢酸カリウム（２９０ｍｇ、２.９６ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（５４ｍｇ、０.０７４ミリモル）を５ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かし、次に該反応溶液を９０℃までの加温に供し、２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物７ｂ（２４９ｍｇ、収率：５３％）を得た。

工程２
２−（（７−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノキサリン−２−イル）オキシ）エタノール７
化合物７ｂ（１０３ｍｇ、０.３２８ミリモル）、化合物１ｆ（５０ｍｇ、０.１６４ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（２４ｍｇ、０.０３３ミリモル）および炭酸カリウム（６７ｍｇ、０.４４２ミリモル）を６ｍＬの１,４−ジオキサンと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝５：１）に溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、１時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物７（２０ｍｇ、収率：２９.８％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.５１（ｄ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，２Ｈ）、７.７０−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，１Ｈ）、４.５９（ｔ，２Ｈ）、３.９８（ｔ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，１Ｈ）、２.４３（ｄ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.１０−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.３５（ｍ，２Ｈ）

実施例８
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（１’−（メチルスルホニル）−１’,２’,３’,６’−テトラヒドロ−［２,４’−ビピリジン］−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン８

工程１
tert−ブチル４−ブロモ−５’,６’−ジヒドロ−［２,４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート８ｂ
化合物３ａ（１ｇ、４.２２ミリモル）、tert−ブチル４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート８ａ（１.３０５ｇ、４.２２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８７ｍｇ、０.４２２ミリモル）および炭酸ナトリウム（８９４.８５ｍｇ、８.４４ミリモル）を１４ｍＬのトルエン、エタノールおよび水の混合溶媒（ｖ／ｖ／ｖ=４：２：１）に溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、マイクロ波の下で１時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物８ｂ（２２０ｍｇ、収率：１５.３６％）を得た。

工程２
（１’−（tert−ブトキシカルボニル）−１’,２’,３’,６’−テトラヒドロ−［２,４’−ビピリジン］−４−イル）ボロン酸８ｃ
化合物８ｂ（３５０ｍｇ、１.０３ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３１４.４ｍｇ、１.２４ミリモル）、酢酸カリウム（２０２.５１ｍｇ、２.０６４ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（７６.５３ｍｇ、０.１０３ミリモル）を１０ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かし、次に該反応溶液を９０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物８ｃ（２４０ｍｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程３
tert−ブチル４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）−５’,６’−ジヒドロ−［２,４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート８ｄ
粗化合物８ｃ（２３９.９７ｍｇ、０.７８９ミリモル）、化合物１ｆ（２４０ｍｇ、０.７８９ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（５８.５３ｍｇ、０.０７８９ミリモル）および炭酸カリウム（２１８.０９ｍｇ、１.５７８ミリモル）を１６.５ｍＬの１,４−ジオキサンと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝１０：１）に溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物８ｄ（３００ｍｇ、収率：７８.６３％）を得た。

工程４
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（１’,２’,３’,６’−テトラヒドロ−［２,４’−ビピリジン］−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン８ｅ
化合物８ｄ（２００ｍｇ、０.４１４ミリモル）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、次に６ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。室温で１２時間攪拌した後、該反応溶液に炭酸ナトリウム飽和溶液を加え、そのｐＨを約８に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物８ｅ（１５０ｍｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程５
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（１’−（メチルスルホニル）−１’,２’,３’,６’−テトラヒドロ−［２,４’−ビピリジン］−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン８
粗化合物８ｅ（２０ｍｇ、０.０５２２ミリモル）を５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、ついで０.０３ｍＬのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、つづいて塩化メタンスルホニル（８.９６ｍｇ、０.０８ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後、該反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物８（４ｍｇ、収率：１５.９５％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６２.２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.５２（ｄ，１Ｈ）、７.７３（ｔ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，１Ｈ）、７.３８−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、６.５８（ｓ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，１Ｈ）、４.６４（ｓ，１Ｈ）、４.０１−３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，１Ｈ）、３.５１（ｔ，２Ｈ）、２.９２（ｓ，３Ｈ）、２.７２（ｓ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.２１−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.３９−１.２３（ｍ，２Ｈ）

実施例９
６−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド９

工程１
２−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−オン９ｂ
２−ブロモ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン９ａ（５.５６ｇ、４４.４１ミリモル、「Molecules, 2014, 19 (10) 15653-15672」にて開示される既知の方法に従って製造）を１５ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、ついで化合物１ｂ（４.２ｇ、１９.２６ミリモル）を加えた。アルゴン雰囲気下にて５０℃で１８時間攪拌した後、該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物９ｂ（４ｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程２
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン９ｃ
粗化合物９ｂ（４ｇ、１６.１１ミリモル）および酢酸アンモニウム（１２.４２ｇ、１６１.１３ミリモル）を２０ｍＬの酢酸に溶かし、ついで該反応溶液を１１０℃で４時間攪拌した。反応が完了した後、該反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物９ｃ（１.４ｇ、収率：３７.９０％）を得た。

工程３
３−ブロモ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン９ｄ
化合物９ｃ（１.４ｇ、６.１１ミリモル）を２５ｍＬのジクロロメタンに添加し、該反応溶液を０℃に冷却し、液体臭素（０.３５ｍＬ、６.７２ミリモル）を滴下して加え、該反応溶液を２５℃で１.５時間攪拌した。反応が完了した後、該反応物を攪拌しながら１０分間にわたって２０ｍＬの亜硫酸ナトリウム飽和溶液を添加することでクエンチさせた。該反応溶液をジクロロメタンで抽出し、次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物９ｄ（１ｇ、収率：５３.１４％）を得た。

工程４
６−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド９
化合物２ｄ（６０.１６ｍｇ、０.２９ミリモル）、化合物９ｄ（９０ｍｇ、０.２９ミリモル）および炭酸カリウム（２３７.９ｍｇ、０.７３ミリモル）を１０ｍＬの１,４−ジオキサンおよび１.５ｍＬの水に溶かした。その反応系をアルゴンで３回パージした。［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（１９.３３ｍｇ、０.３ミリモル）を加え、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、アルゴン雰囲気下で１時間攪拌した。反応が完了した後、該反応物を攪拌しながら水を添加することでクエンチさせた。該反応溶液を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物９（２５ｍｇ、収率：２０.７１％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９０.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.６２−９.６０（ｍ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，１Ｈ）、８.０３−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，１Ｈ）、７.５３（ｂｒ，１Ｈ）、７.４８−７.４３（ｍ，１Ｈ）、５.８９（ｂｒ，１Ｈ）、４.８７（ｂｒ，１Ｈ）、３.７３−３.７２（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｄ，１Ｈ）、２.１９−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｄ，１Ｈ）、１.５６−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.３６（ｍ，１Ｈ）

実施例９−１、９−２
６−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド９−１
６−（（５Ｒ,８Ｓ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド９−２

化合物９（１７ｍｇ、０.０４４ミリモル）をキラル分離に供した（分離条件：キラル分取性カラム Lux Amylose-1（AD）２１.２ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン＝５０／５０（ｖ／ｖ）、流速：１５.０ｍＬ／分）。対応するフラクションを集め、減圧下で濃縮し、表記化合物（８ｍｇ、８ｍｇ）を得た。

単一構成の化合物（保持時間の短い方）：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９０.４［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ分析方法：保持時間６.６３１分間（クロマトグラフィーカラム：AD Phenomenex Lux Amylose-1 １５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン（含０.１％ジエチルアミン）＝４０／６０（ｖ／ｖ））；
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９０.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.６０−９６.２（ｍ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，１Ｈ）、８.０３−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，１Ｈ）、７.５３（ｂｒ，１Ｈ）、７.４８−７.４３（ｍ，１Ｈ）、５.８９（ｂｒ，１Ｈ）、４.８７（ｂｒ，１Ｈ）、３.７３−３.７２（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｄ，１Ｈ）、２.１９−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｄ，１Ｈ）,１.５６−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.３６（ｍ，１Ｈ）

単一構成の化合物（保持時間の長い方）：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９０.４［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ分析方法：保持時間１３.００１分間（クロマトグラフィーカラム：AD Phenomenex Lux Amylose−１１５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン（含０.１％ジエチルアミン）＝４０／６０（ｖ／ｖ））；
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９０.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.６２−９.６０（ｍ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，１Ｈ）、８.０３−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，１Ｈ）、７.５３（ｂｒ，１Ｈ）、７.４８−７.４３（ｍ，１Ｈ）、５.８９（ｂｒ，１Ｈ）、４.８７（ｂｒ，１Ｈ）、３.７３−３.７２（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｄ，１Ｈ）、２.１９−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｄ，１Ｈ）,１.５６−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.３６（ｍ，１Ｈ）

実施例１０
２−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）チエノ［３,２−ｃ］ピリジン１０

実施例１の合成経路に従って、工程５において使用される出発化合物１ｈの代わりにチエノ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルボロン酸（特許出願「ＷＯ２０１３１０１９７４」に開示される方法に従って製造）を用い、それで、表記化合物１０（２５ｍｇ）が製造された。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５９.３［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.６５（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，１Ｈ）、８.０９−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，１Ｈ）、５.１８（ｓ，１Ｈ）、４.０７（ｔ，１Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）、２.５４（ｄ，１Ｈ）、２.３２−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.０９（ｄ，１Ｈ）、１.６９−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.５９−１.５７（ｍ，１Ｈ）

実施例１１
３−（［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン１１

実施例１の合成経路に従って、工程５において使用される出発化合物１ｈの代わりに６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１,２,４］トリアゾール［１,５−ａ］ピリジン（特許出願「ＷＯ２０１３００９１４０」に開示される方法に従って製造）を用い、それで、表記化合物１１（１０ｍｇ）が製造された。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４３.３［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.１４（ｄ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、７.８０−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.５９（ｔ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，１Ｈ）、４.８４（ｓ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.３４（ｄ，１Ｈ）、２.１４−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.５５−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.４０（ｍ，１Ｈ）

実施例１２
３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン１２

工程１
４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン１２ｂ
化合物３ａ（１ｇ、４.２２ミリモル）、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール１２ａ（０.７９ｇ、０.９０ミリモル、特許出願「ＷＯ２００９１５５５２７」に開示される方法に従って製造）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.４９ｇ、０.４２ミリモル）および炭酸ナトリウム（０.８９ｍｇ、８.４４ミリモル）を７ｍＬのトルエン、エタノールおよび水の混合溶媒（ｖ／ｖ／ｖ=４：２：１）に溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、マイクロ波の下で１時間反応させた。反応が完了した後、該反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物１２ｂ（５３０ｍｇ、収率：５２.７４％）を得た。

工程２
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン１２ｃ
化合物１２ｂ（２５０ｍｇ、１.０５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３１９.９８ｍｇ、１.２６ミリモル）、酢酸カリウム（２０６.１１ｍｇ、２.１０ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（７７.８９ｍｇ、０.１１ミリモル）を１０ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かし、次に該反応溶液を８０℃までの加温に供し、５時間攪拌した。反応が完了した後、表記化合物１２ｃの反応溶液を得、それを処理することなく次の工程に直接用いた。

工程３
３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン１２
化合物１ｆ（８０ｍｇ、０.２６３ミリモル）、上記した化合物１２ｃの反応溶液、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（１９.２５ｍｇ、０.０２６ミリモル）および炭酸カリウム（１０９.０５ｍｇ、０.７９ミリモル）を５ｍＬの１,４−ジオキサンと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝４：１）に溶かし、次に該反応溶液を８０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物１２（６０ｍｇ、収率：５９.６５％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.５８（ｄ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，１Ｈ）、４.８８（ｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｄ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｄ，１Ｈ）、２.１２−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｄ，１Ｈ）、１.５７−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.３９（ｍ，１Ｈ）

実施例１２−１、１２−２
（５Ｓ,８Ｒ）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン１２−１
（５Ｒ,８Ｓ）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン１２−２

化合物１２（６０ｍｇ、０.１５７ミリモル）をキラル分離に付した（分離条件：キラル分取性カラム CHIRALPAK OD ２１.５ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン＝５０／５０（ｖ／ｖ）、流速：１２ｍＬ／分）。対応するフラクションを集め、減圧下で濃縮し、表記化合物（２０ｍｇ、２０ｍｇ）を得た。

単一構成の化合物（保持時間の短い方）：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３.５［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ分析方法：保持時間２.９５５分間（クロマトグラフィーカラム：CHIRALPAK OD ４.６ｘ１５０ｍｍ５μｍ；移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン＝６０／４０（ｖ／ｖ））；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.５８（ｄ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，１Ｈ）、４.８８（ｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｄ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｄ，１Ｈ）、２.１２−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｄ，１Ｈ）、１.５７−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.３９（ｍ，１Ｈ）

単一構成の化合物（保持時間の長い方）：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３.５［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ分析方法：保持時間４.６９５分間（クロマトグラフィーカラム：CHIRALPAK OD ４.６ｘ１５０ｍｍ５μｍ；移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン＝６０／４０（ｖ／ｖ））；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.５８（ｄ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，１Ｈ）、４.８８（ｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｄ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｄ，１Ｈ）、２.１２−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.９２（ｄ，１Ｈ）、１.５７−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.３９（ｍ，１Ｈ）

実施例１３−１
４−（４−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド１３−１

実施例３の合成経路に従って、工程において用いられる出発化合物３ｂの代わりに４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（「Tetrahedron Letters, 2013, 54 (2), 166-169」において開示される既知の方法に従って製造）を用い、それで、表記化合物１３−１（１０ｍｇ）が製造された。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５８.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.７０−８.６８（ｄ，１Ｈ）、８.０９−８.０１（ｍ，５Ｈ）、７.７６−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.１９（ｄ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，１Ｈ）、３.６８（ｍ，１Ｈ）、２.４２−２.４０（ｄ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.０５−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.３７−１.３１（ｍ，２Ｈ）

実施例１４
４−（（４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド１４

工程１
４−（（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド１４ｃ
２−ブロモ−４−クロロピリジン１４ａ（５７６ｍｇ、２.９９３ミリモル）、４−アミノベンゼンスルホンアミド１４ｂ（５１５.４２ｍｇ、２.９９ミリモル、特許出願「ＣＺ１０５１７５２９４」に開示される方法に従って製造）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（１７３.１９ｍｇ、０.２９９ミリモル）、炭酸セシウム（１.４６２ｇ、４.４９ミリモル）および酢酸パラジウム（６７.１９９ｍｇ、０.２９９ミリモル）を１０ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かし、次に該反応溶液を９０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ａを用いて精製し、表記化合物１４ｃ（２３０ｍｇ、収率：２７.０８％）を得た。

工程２
（２−（（４−スルファモイルフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸１４ｄ
化合物１４ｃ（５０ｍｇ、０.１７６ミリモル）、酢酸カリウム（２５.９４ｍｇ、０.２６４ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’,６’−ジメトキシ−ビフェニル（７.２３５ｍｇ、０.０１７６ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８９.５ｍｇ、０.３５２ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８.６ｍｇ、０.００８８ミリモル）を５ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、３時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ａを用いて精製し、表記化合物１４ｄ（３５ｍｇ、収率：６７.７６％）を得た。

工程３
４−（（４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド１４
化合物１４ｄ（３５ｍｇ、０.１１９ミリモル）、化合物１ｆ（３６ｍｇ、０.１１９ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（８.８６ｍｇ、０.０１１９ミリモル）および炭酸カリウム（３３ｍｇ、０.２３９ミリモル）を６ｍＬの１,４−ジオキサンと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝５：１）に溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物１４（１０ｍｇ、収率：１７％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７３.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.４０（ｄ，１Ｈ）、７.９５（ｔ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，４Ｈ）、７.５１−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.０２−７.００（ｍ，２Ｈ）、５.１５（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，１Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）、２.４８−２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.１９−２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.５５−１.５２（ｍ，２Ｈ）

実施例１５
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン１５

工程１
tert−ブチル４−（（６−ブロモキノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート１５ｃ
tert−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート１５ｂ（１６６ｍｇ、０.８２６ミリモル）および水素化ナトリウム（９９ｍｇ、２.４８ミリモル、６０％）を５ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、ついで該反応溶液を室温で３０分間攪拌した。６−ブロモ−４−クロロキノリン１５ａ（２００ｍｇ、０.８２６ミリモル）を添加し、該反応溶液を室温で２時間攪拌した。該反応溶液に１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物１５ｃ（２３０ｍｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程２
tert−ブチル４−（（６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート１５ｄ
該粗化合物１５ｃ（３０２ｍｇ、０.７４６ミリモル）、酢酸カリウム（１４６ｍｇ、１.４９２ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（２７ｍｇ、０.０３７ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２２７ｍｇ、０.８９６ミリモル）を５ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かし、次に該反応溶液を９０℃までの加温に供し、２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物１５ｂ（１００ｍｇ、収率：２９.４％）を得た。

工程３
tert−ブチル４−（（６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート１５ｅ
化合物１５ｄ（１００ｍｇ、０.２２ミリモル）、化合物１ｆ（４４.６ｍｇ、０.１４７ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（２１ｍｇ、０.０３ミリモル）および炭酸カリウム（６０ｍｇ、０.４４１ミリモル）を５ｍＬの１,４−ジオキサンと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝４：１）に溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、１時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物１５ｅ（３０ｍｇ、収率：３７.５％）を得た。

工程４
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン１５
化合物１５ｅ（３０ｍｇ、０.０５４ミリモル）を４ｍＬのジクロロメタンに溶かし、次に１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。室温で２時間攪拌した後、該反応溶液に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物１５（８ｍｇ、収率：３３.３％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５２.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.１３（ｄ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.２９−８.２４（ｄｄ，２Ｈ）、８.０２（ｔ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ）、５.４５−５.３２（ｍ，２Ｈ）、５.１２（ｓ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，１Ｈ）、３.５５−３.４２（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.５６（ｄ，１Ｈ）、２.４３−２.３２（ｍ，３Ｈ）、２.３１−２.２０（ｍ，２Ｈ）、２.１６（ｄ，２Ｈ）、１.６１−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.３５−１.２７（ｍ，２Ｈ）

実施例１６−１
４−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピリジン−２−アミン１６−１

実施例５の合成経路に従って、工程２において使用される出発化合物のアミノエタノールの代わりに２−モルホリニルエチルアミンを用い、それで、表記化合物１６−１（１０ｍｇ）が製造された。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３１.３［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.１３（ｄ，１Ｈ）、７.４６−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，２Ｈ）、５.１６（ｓ，１Ｈ）、４.８５（ｓ，１Ｈ）、３.７５（ｔ，４Ｈ）、３.６８（ｄ，１Ｈ）、３.３９−３.３４（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｔ，２Ｈ）、２.５３−２.５１（ｍ，７Ｈ）、２.３３（ｄ，１Ｈ）、２.１０−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.５４（ｍ，２Ｈ）

実施例１７
４−（４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド１７

工程１
４−（４−ブロモピリジン−２−イル）安息香酸１７ａ
化合物４ｂ（１００ｍｇ、０.３４２ミリモル）を７ｍＬのメタノールと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝５：２）に溶かし、次に水酸化ナトリウム（６８.４６ｍｇ、１.７１２ミリモル）を添加した。室温で１２時間攪拌した後、該反応溶液に２Ｍ塩酸を加え、そのｐＨを酸性に調整し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物１７ａ（９０ｍｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程２
４−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド１７ｂ
粗化合物１７ａ（１００ｍｇ、０.３６ミリモル）および塩化チオニル（２１３８.９８ｍｇ、１７.９８ミリモル）をフラスコに添加し、次に該反応溶液を８０℃までの加温に供し、２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却して減圧下で濃縮した。１０ｍＬのジクロロメタンを得られた残渣に添加した。４−アミノテトラヒドロピラン（５４.５６ｍｇ、０.５４ミリモル）を３ｍＬのジクロロメタンに溶かし、上記した反応溶液にゆっくりと添加した。室温で２時間攪拌した後、該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物１７ｂ（１２９ｍｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程３
（２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）フェニル）ピリジン−４−イル）ボロン酸１７ｃ
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２１.３７ｍｇ、０.０３ミリモル）、酢酸カリウム（５９.７７ｍｇ、０.６１ミリモル）、該粗化合物１７ｂ（１１０ｍｇ、０.３ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボロン（９２.７９ｍｇ、０.３７ミリモル）を５ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かし、次に該反応溶液を９０℃までの加温に供し、２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却して減圧下で濃縮した。得られた残渣に１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した. 濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物１７ｃ（７０ｍｇ、収率：７０.４８％）を得た。

工程４
４−（４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド１７
化合物１７ｃ（４８.２５ｍｇ、０.１４８ミリモル）、化合物１ｆ（３０ｍｇ、０.０９９ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（７.３２ｍｇ、０.００１ミリモル）および炭酸カリウム（２７.２６ｍｇ、０.１９７ミリモル）を５ｍＬの１,４−ジオキサンおよび水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝４：１）に溶かし、次に該反応溶液を９０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物１７（２３ｍｇ、収率：２６.２９％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０６.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.６８（ｄ，１Ｈ）、８.０２−７.９３（ｍ，５Ｈ）、７.７３（ｔ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，１Ｈ）、４.２０−４.１０（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｄ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，１Ｈ）、３.５５（ｔ，２Ｈ）、２.４８（ｄ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.１０−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.９６−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.３０（ｍ，２Ｈ）

実施例１７−１、１７−２
４−（４−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド１７−１
４−（４−（（５Ｒ,８Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド１７−２

化合物１７（２３ｍｇ、０.０４５ミリモル）をキラル分離に付した（分離条件：キラル分取性カラム CHIRALPAK OD ２１.５ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：エタノール／ｎ−ヘキサン＝５０／５０（ｖ／ｖ）、流速：１０ｍＬ／分）。対応するフラクションを集め、減圧下で濃縮し、表記化合物（８ｍｇ、１０ｍｇ）を得た。

単一構成の化合物（保持時間の長い方）：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０６.５［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ分析方法：保持時間９.１９６分間（クロマトグラフィーカラム：CHIRALPAK OD ４.６ｘ１５０ｍｍ５μｍ；移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン＝３０／７０（ｖ／ｖ））；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.６８（ｄ，１Ｈ）、８.０２−７.９３（ｍ，５Ｈ）、７.７３（ｔ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，１Ｈ）、４.２０−４.１０（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｄ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，１Ｈ）３.５５（ｔ，２Ｈ）、２.４８（ｄ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.１０−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.９６−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.３０（ｍ，２Ｈ）

単一構成の化合物（保持時間の短い方）：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０６.５［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ分析方法：保持時間５.４１８分間（クロマトグラフィーカラム：CHIRALPAK OD ４.６ｘ１５０ｍｍ５μｍ；移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン＝３０／７０（ｖ／ｖ））；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.６８（ｄ，１Ｈ）、８.０２−７.９３（ｍ，５Ｈ）、７.７３（ｔ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，１Ｈ）、４.２０−４.１０（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｄ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，１Ｈ）３.５５（ｔ，２Ｈ）、２.４８（ｄ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.１０−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.９６−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.３０（ｍ，２Ｈ）

実施例１８−１
（Ｓ）−１−（（４−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オール１８−１

実施例５の合成経路に従って、工程２において使用される出発化合物のアミノエタノールの代わりに（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（特許出願「ＪＰ２０１１０７９７８２」に開示される方法に従って製造）を用い、それで、表記化合物１８−１（２０ｍｇ）が製造された。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７６.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｔ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，１Ｈ）、６.６１（ｄｄ，１Ｈ）、６.４８（ｓ，１Ｈ）、５.６５（ｓ，１Ｈ）、４.７８（ｓ，１Ｈ）、４.０８−４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.６３（ｄ，１Ｈ）、３.４８−３.５２（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.３８（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.５２（ｄ，２Ｈ）、１.９８−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｄ，３Ｈ）

実施例１９
４−（４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）安息香酸１９

化合物４ｄ（３０ｍｇ、０.０６９ミリモル）を１０ｍＬのメタノールに溶かし、次に４ｍＬの水および水酸化ナトリウム（２７.５ｍｇ、０.６８７ミリモル）を添加した。室温で１２時間攪拌した後、該反応溶液を、そのｐＨが酸性となるまで、調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物１９（１０ｍｇ）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２３.２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.８６（ｄ，１Ｈ）、７.９０−８.１７（ｍ，６Ｈ）、７.６１（ｄ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，２Ｈ）、５.１６（ｓ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.３２−２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｄ，２Ｈ）、１.５１（ｓ，２Ｈ）

実施例２０
１−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２０

実施例７の合成経路に従って、工程２において使用される出発化合物７ｂの代わりに１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（特許出願「ＷＯ２０１４２１０２５５」に開示される方法に従って製造）を用い、それで、表記化合物２０（４０ｍｇ）が製造された。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３３.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.０６（ｄ，１Ｈ）、７.７２−７.７０（ｄｄ，１Ｈ）、７.５９（ｔ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，１Ｈ）、７.００（ｄ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，１Ｈ）、４.７４（ｂｒ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.３３−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.８９（ｄ，１Ｈ）、１.５３−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.２９（ｍ，２Ｈ）

実施例２１
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン２１

実施例７の合成経路に従って、工程２において使用される出発化合物７ｂの代わりにピリジン−４−イルボロン酸（特許出願「ＣＮ１０４１７７３９０」に開示される方法に従って製造）を用い、それで、表記化合物２１（３０ｍｇ）が製造された。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０３.２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.５４（ｄ，２Ｈ）、７.７２（ｔ，１Ｈ）、７.５３−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、５.０６（ｓ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，１Ｈ）、２.４２−２.３６（ｍ，４Ｈ）、２.１９−２.０１（ｍ，３Ｈ）、１.３９−１.３１（ｍ，２Ｈ）

実施例２２
３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン２２

実施例７の合成経路に従って、工程２において使用される出発化合物７ｂの代わりに化合物８ａを用い、それで、表記化合物２２（３０ｍｇ）が製造された。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２１.１［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.１９（ｄ，１Ｈ）、７.７３（ｔ，１Ｈ）、７.５４（ｔ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、５.０７（ｓ，１Ｈ）、３.６６（ｓ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｄ，１Ｈ）、２.２１−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.０６−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.３８−１.２９（ｍ，２Ｈ）

実施例２３−１
（Ｓ）−３−（（４−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパン−１,２−ジオール２３−１

実施例５の合成経路に従って、工程２において使用される出発化合物のアミノエタノールの代わりに（Ｓ）−３−イソプロピルアミン−１,２−ジオール（特許出願「ＵＳ２０１２００９５０７５」に開示される方法に従って製造）を用い、それで、表記化合物２３−１（２０ｍｇ）が製造された。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.０６（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｔ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，１Ｈ）、６.６１（ｄｄ，１Ｈ）、６.４９（ｓ，１Ｈ）、５.８１（ｓ，１Ｈ）、４.７８（ｓ，１Ｈ）、４.１３−４.０９（ｍ，１Ｈ）、３.６４（ｄ，１Ｈ）、３.５０（ｄ，１Ｈ）、３.３９−３.３２（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｄ，１Ｈ）、２.０５−１.９９（ｍ，４Ｈ）、１.９０−１.８３（ｍ，３Ｈ）

実施例２４−１
Ｎ１,Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（４−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１,２−ジアミン２４−１

実施例５の合成経路に従って、工程２において使用される出発化合物のアミノエタノールの代わりに、Ｎ１,Ｎ１−ジメチルエタン−１,２−ジアミンを用い、それで、表記化合物２４−１（２０ｍｇ）が製造された。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８９.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.０９（ｄ，１Ｈ）、７.５４（ｔ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，１Ｈ）、６.６８（ｄｄ，１Ｈ）、６.６３（ｓ，１Ｈ）、５.４３（ｓ，１Ｈ）、４.８５（ｓ，１Ｈ）、３.６７（ｄ，１Ｈ）、３.４２（ｔ，２Ｈ）、２.６４（ｔ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，６Ｈ）、２.０７−２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.８７（ｍ，４Ｈ）

実施例２５
４−（（４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサノール２５

化合物２２（３０ｍｇ、０.０９４ミリモル）、４−アミノシクロヘキサノール（３２ｍｇ、０.２８１ミリモル）および炭酸セシウム（９１ｍｇ、０.２８１ミリモル）を５ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かし、次に該反応溶液を１２０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物２５（６ｍｇ、収率：１５％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６.３［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.０９（ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，１Ｈ）、６.６８（ｄｄ，１Ｈ）、６.５１（ｓ，１Ｈ）、４.８５（ｓ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，１Ｈ）、３.６７−３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.４８−３.４６（ｍ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｄ，１Ｈ）、２.１０−１.８７（ｍ，５Ｈ）、１.５８−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.２６（ｍ，８Ｈ）

実施例２６
２−（（４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタノール２６

実施例２５の合成経路に従って、出発化合物の４−アミノシクロヘキサノールの代わりにエチレングリコールを用い、それで、表記化合物２６（１０ｍｇ）が製造された。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.０９（ｄ，１Ｈ）、７.７１（ｔ，１Ｈ）７.４３（ｄ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，１Ｈ）、４.３７（ｔ，２Ｈ）、３.８８（ｔ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，１Ｈ）、２.４４（ｔ，３Ｈ）、２.３５（ｄ，１Ｈ）、２.２０−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.３０（ｍ，２Ｈ）

実施例２７
２−（（６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキシ）アセトアミド２７

工程１
エチル２−（（６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル）オキシ）アセテート２７ｂ
エチル２−（（６−ブロモキノリン−４−イル）オキシ）アセテート２７ａ（２００ｍｇ、０.６４７ミリモル、「Heteroatom Chemistry, 2012, 23 (4), 399-410」において開示される既知方法に従って製造）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４６ｍｇ、０.７７６ミリモル）、酢酸カリウム（１２６ｍｇ、１.２９４ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（２３ｍｇ、０.０３２ミリモル）を５ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かし、次に該反応溶液を９０℃までの加温に供し、２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物２７ｂ（９０ｍｇ、収率：３８.９％）を得た。

工程２
エチル２−（（６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキシ）アセテート２７ｃ
化合物１ｆ（７２ｍｇ、０.２３８ミリモル）、化合物２７ｂ（１７０ｍｇ、０.４７６ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（３４ｍｇ、０.０４７ミリモル）および炭酸カリウム（９８ｍｇ、０.７１４ミリモル）を５ｍＬの１,４−ジオキサンおよび水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝４：１）に溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、マイクロ波の下で１時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物２７ｃ（５２ｍｇ、収率：４８.５％）を得た。

工程３
２−（（６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキシ）アセトアミド２７
化合物２７ｃ（２０ｍｇ、０.０４４ミリモル）を１０ｍＬのメタノール中７Ｍアンモニアに溶かし、次に該反応溶液を１１０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物２７（１０ｍｇ、収率：５３.４％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ）、７.６８（ｔ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，１Ｈ）、６.３８（ｄ，１Ｈ）、５.０６（ｓ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，１Ｈ）、２.３９（ｄ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.２１−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.４２−１.３０（ｍ，２Ｈ）

実施例２８
tert−ブチル４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−６−カルボキシレート２８

工程１
tert−ブチル４−ブロモキノリン−６−カルボキシレート２８ｂ
４−ブロモキノリン−６−カルボン酸２８ａ（１.８ｇ、７.１４１ミリモル）を１０ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、つづいてＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１.１５８ｇ、７.１４１ミリモル）を添加し、次に該反応溶液を４０℃までの加温に供し、１時間攪拌した。tert−ブタノール（１.０５８ｇ、１４.２８２ミリモル）および１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（２.１７７ｇ、１４.２８２ミリモル）を添加し、次に該反応溶液を８０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物２８ｂ（９００ｍｇ、収率：４１％）を得た。

工程２
tert−ブチル４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−６−カルボキシレート２８ｃ
化合物２８ｂ（９００ｍｇ、２.９２ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.１１ｇ、４.３８１ミリモル）、酢酸カリウム（８５８ｍｇ、８.７６ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（２１４ｍｇ、０.２９２ミリモル）を１０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かし、次に該反応溶液を６０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物２８ｃ（９００ｍｇ、収率：９０％）を得た。

工程３
４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−６−カルボキシレート２８
化合物２８c（６１ｍｇ、０.１７１ミリモル）、化合物１ｆ（４０ｍｇ、０.１３１ミリモル）、炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０.３９３ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（１５ｍｇ、０.０１３ミリモル）を６ｍＬのグリコールジメチルエーテルと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝５：１）に溶かし、次に該反応溶液を８０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物２８（１０ｍｇ、収率：１７％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５３.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ９.０１（ｄｄ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，１Ｈ）、８.２４−８.１１（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.５９（ｍ，３Ｈ）、６.９５（ｄｄ，１Ｈ）、５.１７（ｓ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，１Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、２.４８−２.４１（ｍ，２Ｈ）、２.２５−２.２１（ｍ，２Ｈ）、２.０９−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｄ，９Ｈ）

実施例２９
４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−６−カルボキシアミド２９

工程１
４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−６−カルボン酸２９ａ
化合物２８（８０ｍｇ、０.１７７ミリモル）を５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、次に１.５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。室温で１２時間攪拌した後、該反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物２９ａ（５０ｍｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程２
４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−６−カルボキシアミド２９
粗化合物２９ａ（５０ｍｇ、０.１２６ミリモル）、塩化アンモニウム（６７ｍｇ、１.２０１ミリモル）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボニルジイミド・塩酸塩（３６ｍｇ、０.１８９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６ｍｇ、０.１８９ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９ｍｇ、０.３７８ミリモル）を３ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに加えた。室温で１２時間攪拌した後、該反応溶液を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物２９（１０ｍｇ、収率：２０％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.９１（ｔ，２Ｈ）、８.３７（ｄ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，１Ｈ）、５.１７（ｓ，１Ｈ）、３.９８（ｄ，１Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、２.５６（ｄ，１Ｈ）、２.３９−２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.１６（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.５５（ｍ，２Ｈ）

実施例３０
４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド３０

工程１
４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ニコチノニトリル３０ｂ
４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル３０ａ（９０.７６ｍｇ、０.３９ミリモル、特許出願「ＷＯ２０１２０８６７３５」に開示される方法に従って製造）、化合物１ｆ（６０ｍｇ、０.２ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（１４.４３ｍｇ、０.０２ミリモル）および炭酸カリウム（８１.７８ｍｇ、０.５９ミリモル）を５ｍＬの１,４−ジオキサンおよび水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝４：１）に溶かし、次に該反応溶液を８０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物３０ｂ（１５ｍｇ、収率：２３.２３％）を得た。

工程２
４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド３０
化合物３０ｂ（１５ｍｇ、０.０５ミリモル）、過酸化水素（１５.５８ｍｇ、０.４６ミリモル）および炭酸カリウム（１９ｍｇ、０.１４ミリモル）を１ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かした。室温で２時間攪拌した後、該反応溶液を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物３０（２ｍｇ、収率：１２.３９％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４６.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９８（ｄｄ，２Ｈ）、８.５７（ｔ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ）、７.５９（ｔ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，１Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、４.８１（ｓ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.３６（ｄ，１Ｈ）、２.０８−２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.３５（ｍ，１Ｈ）

実施例３０−１
４−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド３０−１

実施例３０の合成経路に従って、工程１にて使用される出発化合物１ｆの代わりに化合物１ｆ−１を用い、それで、表記化合物３０−１（１５ｍｇ）を製造した。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４６.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９９（ｄｄ，２Ｈ）、８.５８（ｔ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ）、７.５９（ｔ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，１Ｈ）、６.４２（ｓ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、４.８２（ｓ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｄ，１Ｈ）、２.１５−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.５４−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.３６（ｍ，１Ｈ）

実施例３１
tert−ブチル（４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート３１

実施例８の合成経路に従って、工程３において使用される出発化合物８ｃの代わりにtert−ブチル（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（特許出願「ＷＯ２０１５０３９１７２」に開示される方法に従って製造）を用い、それで、表記化合物３１（３０ｍｇ）を製造した。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８.２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.１７（ｄ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｔ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，１Ｈ）、７.０４−７.０２（ｍ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.３９−２.０２（ｍ，４Ｈ）、１.５３（ｓ，９Ｈ）、１.４２−１.３１（ｍ，２Ｈ）

実施例３２
４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン３２

化合物３１（５０ｍｇ、０.１２ミリモル）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、次に３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。１００℃で１６時間攪拌した後、該反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で、そのｐＨがアルカリ性になるまで、調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物３２（２０ｍｇ）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１８.２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ７.８６（ｄ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，１Ｈ）、７.４１（ｔ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，１Ｈ）、６.６１（ｔ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，１Ｈ）、３.６４（ｓ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.４７−２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.３９−１.３２（ｍ，２Ｈ）

実施例３３
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−４−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−エタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン３３

工程１
tert−ブチル２−（４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）ヒドラジンカルボキシレート３３ｂ
メチル４−シクロヘキサノンカルボキシレート３３ａ（２ｇ、１２.８０６ミリモル）、tert−ブチルヒドラジンカルボキシレート（１.８６ｇ、１４.２８６ミリモル）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５.４ｇ、２５.６１２ミリモル）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、ついで０.５ｍＬの酢酸を添加した。室温で１２時間攪拌した後、該反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物３３ｂ（１.５ｇ、収率：４３％）を得た。

工程２
４−（２−（tert−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）シクロヘキサンカルボン酸３３ｃ
化合物３３ｂ（９００ｍｇ、３.２０３ミリモル）を１０ｍＬのメタノールに溶かし、ついで４ｍＬの水酸化ナトリウム２Ｍ溶液を添加した。室温で３時間攪拌した後、該反応溶液に、２Ｍ塩酸を、そのｐＨが５−６になるまで、滴下して加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（ｖ／ｖ＝１０：１）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した. 濾液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物３３ｃ（７５０ｍｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程３
tert−ブチル２−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−２−イルカルバメート３３ｄ
該粗化合物３３ｃ（７５０ｍｇ、２.９０３ミリモル）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボニルジイミド・塩酸塩（８３２ｍｇ、４.３５５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８８ｍｇ、４.３５５ミリモル）およびトリエチルアミン（６３３ｍｇ、５.８０６ミリモル）を１０ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした。室温で１２時間攪拌した後、該反応溶液に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物３３ｄ（４９０ｍｇ、収率：７０％）を得た。

工程４
２−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−２−アミン・塩酸塩３３ｅ
化合物３３ｄ（４９０ｍｇ、２.０３９ミリモル）を５ｍＬの１,４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素に溶かした。室温で３時間攪拌した後、該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物３３ｅ（３００ｍｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程５
エチル３−（２−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−２−イルイミノ）−３−（６−メチルピリジン−２−イル）プロパノエート３３ｇ
該粗化合物３３ｅ（３５０ｍｇ、１.９８１ミリモル）、エチル３−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート３３ｆ（４５２ｍｇ、２.１７９ミリモル、特許出願「ＷＯ２００６０５２５６８」に開示される方法に従って製造）およびｐ−トルエンスルホン酸（３４ｍｇ、０.１９８ミリモル）を１０ｍＬのピリジンに溶かし、次に１００ｍｇの４Åモレキュラーシーブを添加した。室温で１２時間攪拌した後、該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物３３ｇ（３００ｍｇ、収率：４６％）を得た。

工程６
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−エタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸３３ｈ
化合物３３ｇ（１.３ｇ、３.９５ミリモル）を２０ｍＬのトルエンに溶かし、次にナトリウムエトキシド（５３７.１４ｍｇ、７.８９ミリモル）を添加した。該反応溶液を１００℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に５０ｍＬの酢酸エチルを加え、水および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物３３ｈ（１.１ｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程７
３−ブロモ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−エタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン３３ｉ
該粗化合物３３ｈ（１.１ｇ、３.８８ミリモル）を１５ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、次にＮ−ブロモスクシンイミド（１.３８ｇ、７.７６ミリモル）を添加した。該反応溶液を４０℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物３３ｉ（５５０ｍｇ、収率：４４.５２％）を得た。

工程８
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−４−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−エタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン３３
化合物３３ｉ（５０ｍｇ、０.１５７ミリモル）、化合物３ｄ（１１２.９ｍｇ、０.３１４ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（１１.５ｍｇ、０.０１５７ミリモル）および炭酸カリウム（６５.１５ｍｇ、０.４７ミリモル）を２ｍＬの１,４−ジオキサンと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝３：１）に溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、マイクロ波の下で１時間反応させた。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物３３（１５ｍｇ、収率：２０.０８％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７１.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.６９（ｄ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｔ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，１Ｈ）,７.１３（ｄ，１Ｈ）、４.９２（ｓ，１Ｈ）、３.５４（ｓ，１Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、２.０４−１.１９（ｍ，６Ｈ）、１.７６−１.７１（ｍ，２Ｈ）

実施例３４
４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−エタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−６−カルボキシアミド３４

工程１
４−（２−（２−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−２−イルイミノ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）キノリン−６−カルボニトリル３４ｂ
化合物３３ｅ（２００ｍｇ、１.１３２ミリモル）、４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）キノリン−６−カルボニトリル３４ａ（３５８ｍｇ、１.２４５ミリモル、特許出願「ＷＯ２００７０１８８１８」に開示される方法に従って製造）およびｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、０.２９１ミリモル）を５ｍＬのピリジンに溶かし、ついで２００ｍｇの４Åモレキュラーシーブを添加した。室温で１２時間攪拌した後、該反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物３４ｂ（２００ｍｇ、収率：４３％）を得た。

工程２
４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−エタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−６−カルボニトリル３４ｃ
化合物３４ｂ（１５０ｍｇ、０.３６６ミリモル）を４ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、次に水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１.０９９ミリモル、６０％）を添加した。該反応溶液を室温で１時間攪拌し、つづいて１００℃で１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物３４ｃ（７０ｍｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程３
４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−エタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−６−カルボキシアミド３４
該粗化合物３４ｃ（７０ｍｇ、０.１７９ミリモル）を３ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かし、次に０.３ｍＬの過酸化水素溶液（３０％）および炭酸カリウム（７４ｍｇ、０.５３６ミリモル）を添加した。室温で２時間攪拌した後、該反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物３４（２０ｍｇ、収率：２７％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１０.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.００（ｄ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，１Ｈ）、８.１３（ｄｄ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，２Ｈ）、５.９８（ｓ，１Ｈ）,５.５０（ｓ，１Ｈ）、４.９９（ｓ，１Ｈ）、３.２８（ｓ，１Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.０９−１.９３（ｍ，６Ｈ）、１.７８−１.７６（ｍ，２Ｈ）

実施例３５
４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−メタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−６−カルボキシアミド３５

工程１
２−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−オンアセテート３５ｂ
２−ニトロソ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−オン３５ａ（１５ｇ、１０７ミリモル、特許出願「ＷＯ２０１０１３２５０９」に開示される方法に従って製造）を７５ｍＬの酢酸に溶かした。該反応溶液を０℃に冷却し、亜鉛粉末（１０.２ｇ、１５９ミリモル）を加えた。該反応溶液をゆっくりと室温にまで加温させ、該反応溶液が灰色になるまで攪拌し、ついで反応を停止させた。該反応溶液をシリカゲルを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物３５ｂ（２２ｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程２
エチル３−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（（３−オキソアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）イミノ）プロパノエート３５ｃ
粗化合物３５ｂ（５ｇ、２５.９ミリモル）および化合物３３ｆ（７.２ｇ、３８.９ミリモル）を１００ｍＬのトルエンに溶かし、ついでｐ−トルエンスルホン酸（４４５ｍｇ、２５.９ミリモル）を添加した。該反応溶液を１３０℃までの加温に供し、１８時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物３５ｃ（５.９ｇ、収率：７２.８％）を得た。

工程３
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−メタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸３５ｄ
化合物３５ｃ（２ｇ、６.９ミリモル）を５０ｍＬのトルエンに溶かし、次にナトリウムエトキシド（１.４ｇ、２０.９ミリモル）を添加した。該反応溶液を１００℃までの加温に供し、１６時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、水を添加した。１Ｎ塩酸を、そのｐＨが５−６になるまで、滴下して加えた。該反応溶液を酢酸エチルで抽出し、次に有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物３５ｄ（１.４ｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程４
３−ブロモ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−メタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン３５ｅ
該粗化合物３５ｄ（６００ｍｇ、２.２３ミリモル）を５ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、ついでＮ−ブロモスクシンイミド（４２２ｍｇ、２.４５ミリモル）を添加した。室温で４時間攪拌した後、該反応溶液に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物３５ｅ（６１０ｍｇ、収率：９０.３％）を得た。

工程５
４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−メタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−６−カルボニトリル３５ｇ
化合物３５ｅ（２５０ｍｇ、０.１８ミリモル）、４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−６−カルボニトリル３５ｆ（２７８ｍｇ、０.９８９ミリモル、特許出願「ＵＳ２０１００１６０２８０」に開示される方法に従って製造）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（３０ｍｇ、０.０４１ミリモル）および炭酸カリウム（３４２ｍｇ、２.４７５ミリモル）を５.５ｍＬの１,４−ジオキサンおよび水（ｖ／ｖ＝１０：１）の混合溶媒に溶かし、次に該反応溶液を８０℃までの加温に供し、１時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物３５ｇ（２５０ｍｇ、収率：８０％）を得た。

工程６
４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−メタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−６−カルボキシアミド３５
化合物３５ｇ（２５０ｍｇ、０.６６ミリモル）を３ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かし、次に０.５ｍＬの過酸化水素溶液（３０％）および炭酸カリウム（２７３ｍｇ、１.９８ミリモル）を添加した。室温で１時間攪拌した後、該反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物３５（９８ｍｇ、収率：３７.６％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.８８−８.８７（ｄ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.１６−８.０９（ｍ，２Ｈ）、７.６０−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.０５−７.０３（ｄ，１Ｈ）、５.０８（ｓ，１Ｈ）、６.６５−３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.３７（ｓ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.４４−２.４１（ｄ，１Ｈ）、２.１６−２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.０６−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.４０（ｍ，１Ｈ）、０.９２−０.９０（ｍ，１Ｈ）

実施例３５−１、３５−２
４−（（４Ｓ,７Ｒ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−メタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−６−カルボキシアミド３５−１
４−（（４Ｒ,７Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−メタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−６−カルボキシアミド３５−２

化合物３５（９８ｍｇ、０.２４７ミリモル）をキラル分離に付した（分離条件：クロマトグラフィーカラム：Superchiral S-OJ（Chiralway）、２ｃｍ I.D.ｘ２５ｃｍ長、５μｍ；移動相：二酸化炭素／メタノール＝８０／２０（ｖ／ｖ）；流速：５０ｇ／分）。対応するフラクションを集め、減圧下で濃縮し、表記化合物（４５ｍｇ、４５ｍｇ）を得た。

単一構成の化合物（保持時間の短い方）：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６.４［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ：保持時間７.１５３分間、キラル純度：９９.９％（クロマトグラフィーカラム：CHIRALPAK OD ４.６ｘ１５０ｍｍ５μｍ；移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン＝２０／８０（ｖ／ｖ））；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０１−９.００（ｄ，１Ｈ）、８.２０−８.１８（ｍ，２Ｈ）、８.１４−８.１１（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.４３（ｄ，１Ｈ）、７.３９−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.１４−７.１２（ｄ，１Ｈ）、６.９７−６.９５（ｄ，１Ｈ）、５.９５−５.９０（ｂｒ，１Ｈ）、５.９７−５.５１（ｂｒ，１Ｈ）、５.０９（ｓ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，１Ｈ）、２.４２−２.４０（ｄ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.１８−２.０８（ｍ，２Ｈ）,１.９８−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.５０（ｍ，１Ｈ）

単一構成の化合物（保持時間の長い方）：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６.４［Ｍ＋１］
キラルＨＰＬＣ：保持時間７.９９２分間、キラル純度：９９.１％（クロマトグラフィーカラム：CHIRALPAK OD ４.６ｘ１５０ｍｍ５μｍ；移動相：エタノール（含０.１％ジエチルアミン）／ｎ−ヘキサン＝２０／８０（ｖ／ｖ））；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０１−９.００（ｄ，１Ｈ）、８.２０−８.１８（ｍ，２Ｈ）、８.１４−８.１１（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.４３（ｄ，１Ｈ）、７.３９−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.１４−７.１２（ｄ，１Ｈ）、６.９７−６.９５（ｄ，１Ｈ）、５.９４−５.９０（ｂｒ，１Ｈ）、５.９７−５.５１（ｂｒ，１Ｈ）、５.０９（ｓ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，１Ｈ）、２.４２−２.４０（ｄ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.１８−２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.５０（ｍ，１Ｈ）

実施例３６
６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−エタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルボキシアミド３６

工程１
６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−エタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルボニトリル３６ａ
化合物１ｈ（６６ｍｇ、０.２３６ミリモル）、化合物３３ｉ（５０ｍｇ、０.１５７ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（１２ｍｇ、０.０１６ミリモル）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０.４７１ミリモル）を５ｍＬの１,４−ジオキサンと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝４：１）に溶かし、次に該反応溶液を８５℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物３６ａ（３０ｍｇ、収率：５０％）を得た。

工程２
６−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−エタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルボキシアミド３６
化合物３６ａ（３０ｍｇ、０.０７７ミリモル）を２ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かし、次に３０％過酸化水素溶液（２６.０６３ｍｇ、０.７６６ミリモル）および炭酸カリウム（２１.１８３ｍｇ、０.１５３ミリモル）を添加した。室温で１時間攪拌した後、該反応溶液を濾過した。濾液を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物３６（１５ｍｇ、収率：４７.８％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１０.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９５（ｄ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，１Ｈ）、７.４９−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｄｄ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，１Ｈ）、６.０４（ｓ，１Ｈ）、５.９２（ｓ，１Ｈ）、４.９１（ｓ，１Ｈ）、３.５７（ｓ，１Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、１.９１−２.０２（ｍ，６Ｈ）、１.７２−１.７６（ｍ，２Ｈ）

実施例３７
２−（（４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−エタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタノール３７

実施例５の合成経路に従って、工程１において使用される出発化合物１ｆの代わりに、化合物３３ｉを用い、そこで、表記化合物３７（２０ｍｇ）を製造した。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７６.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.９９（ｄ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ）、６.４７（ｄｄ，１Ｈ）、６.２４（ｓ，１Ｈ）、５.６２（ｓ，１Ｈ）、４.８３（ｓ，１Ｈ）、３.８３（ｔ，２Ｈ）、３.５８−３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.４０（ｓ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、１.９４−１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.７７−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.５９−１.５７（ｍ，２Ｈ）

実施例３８
３−（［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４,７−エタノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン３８

６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン３８ａ（９０ｍｇ、０.３６８ミリモル）を５ｍＬの１,４−ジオキサンおよび水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝４：１）に溶かし、次に化合物３３ｉ（７８ｍｇ、０.２４５ミリモル）、炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１.６３２ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（２０ｍｇ、０.０２７ミリモル）を加えた。該反応溶液を８５℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物３８（１０ｍｇ、収率：１１.５％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ）、７.５７−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，１Ｈ）、３.４５（ｓ，１Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、１.９３−２.０３（ｍ，６Ｈ）、１.６９−１.７３（ｍ，２Ｈ）

実施例３９−１
６−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルボキシアミド３９−１

工程１
（１Ｓ,４Ｒ）−２−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−オン３９ａ−１
化合物９ａ（４.５ｇ、２０.６４ミリモル）を５０ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、ついで粗化合物１ｂ−１（５.１９ｇ、４１.２８ミリモル）を加えた。アルゴン雰囲気下にて５０℃で１８時間攪拌した後、該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物３９ａ−１（５.１ｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程２
（５Ｓ,８Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン３９ｂ−１
該粗化合物３９ａ−１（５ｇ、２０.１４ミリモル）および酢酸アンモニウム（１.７１ｇ、２２.１６ミリモル）を５０ｍＬの酢酸に溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、１８時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却して減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を得られた残渣にそのｐＨが７になるまで滴下して加えた。該反応溶液をジクロロメタンで抽出し、次に有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ｂを用いて精製し、表記化合物３９ｂ−１（１.５ｇ、収率：２９.２４％）を得た。

工程３
（５Ｓ,８Ｒ）−３−ブロモ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン３９ｃ−１
化合物３９ｂ−１（１.５ｇ、６.５４ミリモル）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、次に該反応溶液を０℃に冷却し、つづいて液体臭素（１.１５ｇ、７.２ミリモル）を滴下して加え、室温で１.５時間攪拌した。該反応溶液に１５ｍＬの亜硫酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した. 濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ａを用いて精製し、表記化合物３９ｃ−１（１.３ｇ、収率：５８.０３％）を得た。

工程４
メチル６−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルボキシレート３９ｄ−１
化合物１ｌ（１２１.９ｍｇ、０.３９ミリモル）、化合物３９ｃ−１（０.１ｇ、０.３２ミリモル）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（１２ｍｇ、０.０１６ミリモル）および炭酸カリウム（１１２.１ｇ、０.８１１ミリモル）を１１ｍＬの１,４−ジオキサンと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝２０：１）に溶かし、次に該反応溶液を１００℃までの加温に供し、１６時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物３９ｄ−１（５０ｍｇ、収率：３３.４％）を得た。

工程５
６−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルボキシアミド３９−１
化合物３９ｄ−１（６０ｍｇ、０.１４ミリモル）を３ｍＬのメタノール中７Ｍアンモニアに溶かし、次に該反応溶液を、密封条件下で、５０℃までの加温に供し、３時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出系Ａを用いて精製し、表記化合物３９−１（３０ｍｇ、収率：５１.４２％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０１−９.００（ｍ，１Ｈ）、８.５６−８.５５（ｍ，１Ｈ）、８.２７−８.２６（ｍ，１Ｈ）、８.１７−８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.９５−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.４５−７.４０（ｍ，１Ｈ）、６.２３（ｂｒ，１Ｈ）、５.９８（ｂｒ，１Ｈ）、４.９６（ｂｒ，１Ｈ）、３.７０（ｂｒ，１Ｈ）、２.４２−２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.５８−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.４２（ｍ，１Ｈ）

実施例４０−１
（５Ｓ,８Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン４０−１

実施例１２の合成経路に従って、工程３において使用される出発化合物１ｆの代わりに、化合物３９ｃ−１を用い、そこで、表記化合物４０−１（１０ｍｇ）を製造した。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８７.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.５９（ｄ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.８９−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，１Ｈ）、７.２２−７.２０（ｍ，１Ｈ）、４.８６（ｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｄ，１Ｈ）、２.３９（ｄ，１Ｈ）、２.１３−２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.５６−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４２（ｍ，１Ｈ）

実施例４１−１
４−（４−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド４１−１

実施例４の合成経路に従って、化合物１ｆの代わりに化合物３９ｃ−１を用い、それで、表記化合物４１−１（３０ｍｇ）を製造した。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４.０［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.７８（ｄ，１Ｈ）、８.３３（ｂｒ，１Ｈ）、８.１２−８.１０（ｍ，２Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９８−７.９４（ｍ，３Ｈ）、７.４８−７.４１（ｍ，２Ｈ）、６.２３（ｂｒ，１Ｈ）、５.８４（ｂｒ，１Ｈ）、４.８９（ｂｒ，１Ｈ）、３.７５（ｂｒ，１Ｈ）、２.４２−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０４−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.３５（ｍ，１Ｈ）

実施例４２−１
（５Ｓ,８Ｒ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン４２−１

実施例３の合成経路に従って、化合物１ｆの代わりに、化合物３９ｃ−１を用い、それで、表記化合物４２−１（３０ｍｇ）を製造した。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.７８（ｄ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，１Ｈ）、８.２１−８.１９（ｍ，２Ｈ）、８.０９−８.０７（ｍ，３Ｈ）、７.９８−９.９８（ｍ，１Ｈ）、７.４８−７.４３（ｍ，２Ｈ）、４.８８（ｂｒ，１Ｈ）、３.７４（ｂｒ，１Ｈ）、３.１０（ｓ，３Ｈ）、２.４１−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.５５−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.３５（ｍ，１Ｈ）

実施例４３
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン４３

工程１〜３
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン４３ｄ
実施例１２の合成経路に従って、出発化合物１２ａの代わりに、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール４３ａ（特許出願「ＷＯ２０１４０００５１８３」に開示される方法に従って製造）を用い、表記化合物４３ｄ（１００ｍｇ）を得た。

工程４
３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン４３ｅ
化合物４３ｄ（１５ｍｇ、０.０３ミリモル）を２ｍＬの１,４−ジオキサン中１Ｍ塩化水素に溶かした。１時間攪拌した後、該反応溶液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物４３ｅ（１０ｍｇ）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程５
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン４３
該粗化合物４３ｅ（１０ｍｇ、０.０３ミリモル）を５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、次に該反応溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（８.２４ｍｇ、０.０８ミリモル）および塩化メタンスルホニル（４.６６ｍｇ、０.０４ミリモル）を加えた。１時間攪拌した後、該反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物４３（１０ｍｇ、収率：８２.５１％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４７.２［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.８１（ｄ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，１Ｈ）、４.９８（ｓ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，１Ｈ）、３.４５（ｔ，３Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）、２.５２（ｄ，１Ｈ）、２.２５−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.０５−２.１１（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.４９（ｍ，１Ｈ）

実施例４４
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン４４

工程１
tert−ブチル４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）−５’,６’−ジヒドロ−［２,４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート４４ａ
化合物１ｆ（２４０ｍｇ、０.７９ミリモル）、化合物８ｃ（２３７.９７ｍｇ、０.７９ミリモル）、炭酸カリウム（２１８.０９ｍｇ、１.５８ミリモル）および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム（５８.５３ｍｇ、０.０８ミリモル）を１５ｍＬの１,４−ジオキサンおよび１.５ｍＬの水に溶かし、次に該反応溶液をアルゴン雰囲気下で１００℃までの加温に供し、１２時間攪拌した。該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をコンビフラッシュに付し、溶出系Ａを用いて精製し、表記化合物４４ａ（３００ｍｇ、収率：７８.６３％）を得た。

工程２
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（１’,２’,３’,６’−テトラヒドロ−［２,４’−ビピリジン］−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン４４ｂ
化合物４４ａ（２００ｍｇ、０.４１ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を１０ｍＬのジクロロメタンに加え、次に該反応溶液を室温で１２時間攪拌した。攪拌を止め、該反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液を用いてそのｐＨがアルカリ性となるまで調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、粗表記化合物４４ｂ（１５０ｍｇ、収率：９４.５８％）を得た。

工程３
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン４４ｃ
化合物４４ｂ（８０ｍｇ、０.２１０ミリモル）を１０ｍＬのメタノールに溶かし、次に１０％パラジウム炭素（１６ｍｇ、０.４７０ミリモル）を添加した。該反応系を水素で３回パージした。室温で０.５時間攪拌した後、該反応溶液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、該粗表記化合物４４ｃ（８０ｍｇ、黄色固体）を得、それを精製することなく次の工程にて直接用いた。

工程４
２−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン４４
該粗化合物４４ｃ（３０ｍｇ、０.０８ミリモル）を５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、次にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０.１７ｍｇ、０.２３ミリモル）および塩化メタンスルホニル（１７.８３ｍｇ、０.１６ミリモル）を０℃で添加した。０℃で２時間攪拌した後、該反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をコンビフラッシュに付し、溶出系Ａを用いて精製し、表記化合物４４（２ｍｇ、収率：５.１６％）を得た。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４.５［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.４９（ｄ，１Ｈ）、７.７６−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，２Ｈ）、７.２１（ｄ，１Ｈ）、３.８６（ｄ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，１Ｈ）、２.９２−２.８６（ｍ，５Ｈ）、２.４３−２.３７（ｍ，４Ｈ）、２.２１−２.１８（ｍ，２Ｈ）、２.０７−２.００（ｍ，４Ｈ）、１.８３−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.３９−１.２３（ｍ，３Ｈ）

実施例４５−１
６−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルボキシアミド４５−１

工程１
（５Ｓ,８Ｒ）−３−ブロモ−２−（ピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン４５ｂ−１
実施例１の工程１−４の合成経路に従って、化合物１ｃの代わりに、２−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）エタノン４５ａを用い、それで、該表記化合物４５ｂ−１（５ｇ）を製造した。

工程２
６−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルボキシアミド４５−１
実施例３６の工程２−３の合成経路に従って、化合物３３ｉの代わりに、化合物４５ｂ−１を用い、それで、該表記化合物４５−１（１５ｍｇ）を製造した。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２.４［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.９４（ｄ，１Ｈ）、８.４３−８.３８（ｍ，２Ｈ）、８.０７（ｄ，１Ｈ）、７.８３−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，１Ｈ）、７.３０−７.２９（ｍ，１Ｈ）、５.０８（ｄ，１Ｈ）、３.６８（ｄ，１Ｈ）、２.４０（ｄ，１Ｈ）、２.２４−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.０８−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.４７−１.３６（ｍ，２Ｈ）

実施例４６−１
（５Ｓ,８Ｒ）−３−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン４６−１

実施例３の合成経路に従って、化合物１ｆの代わりに、化合物４５ｂ−１を用い、それで、該表記化合物４６−１（１０ｍｇ）を製造した。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４３.１［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.７２（ｄ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，１Ｈ）、８.２０−８.１８（ｍ，２Ｈ）、８.０９−８.０６（ｍ，３Ｈ）、７.８９−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.５２−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.３３（ｄ，１Ｈ）、５.１０（ｄ，１Ｈ）、３.６９（ｄ，１Ｈ）、３.１９（ｓ，３Ｈ）、２.４２（ｄ，１Ｈ）、２.２４−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.０８−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.４２−１.３５（ｍ，２Ｈ）

実施例４７−１
７−（（５Ｓ,８Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド４７−１

実施例２の合成経路に従って、出発化合物１ｆの代わりに、化合物４５ｂ−１を用い、それで、該表記化合物４７−１（１０ｍｇ）を製造した。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２.１［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.３７（ｄ，１Ｈ）、７.９０−７.８４（ｍ，４Ｈ）、７.６６−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.２５（ｍ，１Ｈ）、５.０２（ｓ，１Ｈ）、３.６８（ｄ，１Ｈ）、２.４０−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.１２−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３１（ｍ，２Ｈ）

試験例：
生物学的アッセイ
試験例１
本発明の化合物のＴＧＦβＲＩキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
インビトロにおけるＴＧＦβＲＩキナーゼ活性の阻害作用を次の方法で測定した。

本発明の化合物のＴＧＦβＲＩキナーゼＡＬＫ５活性に対する阻害作用を次の実験方法で測定した：
ＴＧＦβＲＩキナーゼアッセイキット（Ｖ４０９３、Promega）を用いて酵素活性をアッセイした。反応バッファー（４０ｍＭトリス（Tris）ｐＨ７.５、２０ｍＭＭｇＣｌ_２、０.１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ）を用いて処方した２μｌの酵素溶液（反応系での酵素の最終濃度は２ｎｇ／μＬであった）、化合物を５％ＤＭＳＯに溶かした１μｌの３倍勾配の希釈液、ならびにＡＴＰおよびＴＧＦβＲＩ基質ペプチドの２μｌの混合溶液（ＡＴＰの最終濃度は５０μＭであり、基質の最終濃度は０.２μｇ／μＬであった）を、連続して、３８４ウェルプレート（４５１４、Corning）に加えた。２７℃で２.５時間反応させた後、５μｌのキットにあるＡＤＰ−Ｇｌｏ溶液を各ウェルに添加し、次に該プレートを２７℃に４０分間置いた。ついで１０μｌのキナーゼアッセイ試薬を各ウェルに添加し、次に該プレートを２７℃に３０分間置いた。化学発光シグナル値をビクター（Victor）３（PerkinElmer）多機能マイクロプレートリーダーを用いて測定した。化合物の、酵素阻害についてのＩＣ_５０値を、化合物の各濃度およびその対応するシグナル値に基づいて、グラフパッドプリズム（Graphpad prism）ソフトウェアを用いて算定した。

本発明の化合物の生物学的活性を上記試験により測定し、その得られたＩＣ_５０値を以下の表１に示す。

表１：ＴＧＦβＲＩキナーゼＡＬＫ５活性に対する本発明の化合物の阻害作用（ＩＣ_５０）

結論：本発明の実施例の化合物は、ＴＧＦβＲＩキナーゼＡＬＫ５活性に対して有意な阻害作用を有する。

試験例２
本発明の化合物のＶＥＧＦＲ２キナーゼ活性に対する阻害作用の測定
インビトロにおけるＶＥＧＦＲ２キナーゼ活性の阻害作用を次の方法で測定した。

本発明の化合物のＶＥＧＦＲ２キナーゼ活性に対する阻害作用を以下の実験方法で測定した：
Ｚ’−ライト（LYTE）（登録商標）キナーゼアッセイキット−チロシン（Tyrosine）１ペプチド（ＰＶ３１９０、Invitrogen）を用いて酵素活性をアッセイした。反応バッファー（５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７.５、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＥＧＴＡ、０.０５％ＢＲＩＪ−３５）を用いて処方した５μｌの組換えヒトＶＥＧＦＲ２酵素（ＰＶ３６６０、Invitrogen）およびＶＥＧＦＲ２基質ポリペプチド（反応系において、酵素の最終濃度は０.１４ｎｇ／μＬであり、基質の最終濃度は２μＭであった）、化合物を５％ＤＭＳＯに溶かした２.５μｌの２倍勾配の希釈液、およびＡＴＰの２.５μｌの溶液（ＡＴＰの最終濃度は５０μＭであった）を、連続して、３８４ウェルプレート（４５１３、Corning）に加えた。２５℃で２時間反応させた後、５μｌの検出試剤を各ウェルに添加した。該プレートを２５℃に１時間置いた後、４４５ｎｍおよび５２０ｎｍの発光波長で蛍光シグナル値をＮＯＶＯｓｔａｒ（ＢＭＧ）多機能マイクロプレートリーダーを用いて測定した。化合物の、酵素阻害についてのＩＣ_５０値を、化合物の各濃度およびその対応するシグナル値に基づいて、グラフパッドプリズム（Graphpad prism）ソフトウェアを用いて算定した。

本発明の化合物の生物学的活性を上記試験により測定し、その得られたＩＣ_５０値を以下の表２に示す。

表２：ＶＥＧＦＲ２キナーゼＡＬＫ５活性に対する本発明の化合物の阻害作用（ＩＣ_５０）

結論：本発明の実施例の化合物は、ＶＥＧＦＲ２キナーゼＡＬＫ５活性に対して有意な阻害作用を示さず、それは本発明の実施例の化合物がＴＧＦβＲＩキナーゼに対して選択的阻害作用を有することを示した。

試験例３
本発明の化合物のｐ３８αキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
インビトロにおけるｐ３８αキナーゼ活性の阻害を次の方法で測定した。

本発明の化合物のｐ３８αキナーゼ活性に対する阻害作用を次の実験方法で測定した：
ｐ３８αキナーゼアッセイキット（Ｖ９５９１、Promega）を用いて酵素活性をアッセイした。反応バッファー（４０ｍＭトリスｐＨ７.５、２０ｍＭＭｇＣｌ_２、０.１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ）を用いて処方した２μｌの酵素溶液（反応系での酵素の最終濃度は０.５ｎｇ／μＬであった）、化合物を５％ＤＭＳＯに溶かした１μｌの３倍勾配の希釈液、ならびにＡＴＰおよびｐ３８基質ペプチドの２μｌの混合溶液（ＡＴＰの最終濃度は５０μＭであり、基質の最終濃度は０.２μｇ／μＬであった）を、連続して、３８４ウェルプレート（４５１４、Corning）に加えた。２７℃で２.５時間反応させた後、５μｌのキットにあるＡＤＰ−Ｇｌｏ溶液を各ウェルに添加し、次に該プレートを２７℃に４０分間置いた。ついで１０μｌのキナーゼアッセイ試薬を各ウェルに添加し、次に該プレートを２７℃に３０分間置いた。化学発光シグナル値をビクター３（PerkinElmer）多機能マイクロプレートリーダーを用いて測定した。化合物の、酵素阻害についてのＩＣ_５０値を、化合物の各濃度およびその対応するシグナル値に基づいて、グラフパッドプリズムソフトウェアを用いて算定した。

本発明の化合物の生物学的活性を上記試験により測定し、その得られたＩＣ_５０値を以下の表３に示す。

表３：ｐ３８αキナーゼ活性に対する本発明の化合物の阻害作用（ＩＣ_５０）

結論：本発明の実施例の化合物は、ｐ３８αキナーゼ活性に対して有意な阻害作用を示さず、それは本発明の実施例の化合物がＴＧＦβＲＩキナーゼに対して選択的阻害作用を有することを示した。

試験例４
本発明の化合物のＮＩＨ３Ｔ３細胞増殖に対する阻害の測定
本発明の化合物のＮＩＨ３Ｔ３細胞増殖に対する阻害作用を次のインビトロ試験により測定した。

本発明の化合物のＮＩＨ３Ｔ３細胞増殖に対する阻害作用は、次のインビトロ試験により測定された：
底部が透明な９６ウェルの白色プレート（３９０３、Corning）で、１００μＬのＮＩＨ３Ｔ３細胞（ＧＮＭ６、Cell Bank of Typical Culture Collection Committee of Chinese Academy of Sciences）を各ウェル中の１０％ＦＢＳ含有のＤＭＥＭ培地に播種した。播種密度は２０００細胞／ウェルである。該細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で一夜インキュベートした。一夜インキュベートした後、各ウェルで、０.５％ＦＢＳ含有の９０μＬのＤＭＥＭ培地と交換した。次に、１０μｌの、０.５％ＦＢＳ含有のＤＭＥＭ培地で３倍の勾配で希釈した化合物を添加し、該プレートを細胞インキュベーター中にて３７℃、５％ＣＯ_２で７２時間インキュベートした。最後に、５０μＬのCellTiter-Glo（Ｇ７５７３、Promega）を各ウェルに添加した。室温で１０分間インキュベートした後、化学発光シグナル値をビクター３多機能マイクロプレートリーダー（PerkinElmer）を用いて測定した。化合物のＩＣ_５０値を、化合物の各濃度およびその対応するシグナル値に基づいて、グラフパッドプリズムソフトウェアを用いて算定した。

本発明の化合物の生物学的活性を上記アッセイにより測定し、その算定されたＩＣ_５０値を以下の表４に示す。

表４：ＮＩＨ３Ｔ３細胞増殖に対する本発明の化合物のＩＣ_５０

結論：本発明の化合物は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞増殖に対して有意な阻害作用を有する。

試験例５
ＴＧＦβＲＩのＳｍａｄシグナル伝達経路に対する本発明の化合物の阻害作用の測定
ＴＧＦβＲＩのＳｍａｄシグナル伝達経路に対する本発明の化合物の阻害作用が次のインビトロ試験にて測定された。

本発明の化合物の、ＴＧＦβＲＩのＳｍａｄシグナル伝達経路に対する阻害作用が次の実験方法にて測定された：
９６ウェルプレートで、１００μＬのＨｅｐＧ２細胞（ＴＣＨｕ、Cell Bank of Typical Culture Collection Committee of Chinese Academy of Sciences）を各ウェル中の１０％ＦＢＳ含有のＥＭＥＭ培地（４２３６０−０９９、Gibco）に播種した。播種密度は２.５ｘ１０^４細胞／ウェルである。該細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で一夜インキュベートした。各ウェルで、１０％ＦＢＳ含有の新たなＥＭＥＭ培地と交換した。０.１μｇの３ＴＰ−ｌｕｘプラスミド（１１７６７、Biovector Science Lab, Inc.）を各ウェルにおいてトランスフェクトした。該細胞をさらに３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。各ウェルで、０.５％ＦＢＳ含有の９０μＬのＥＭＥＭ培地と交換し、ついで該細胞を６時間飢餓状態とした。化合物を２０ｍＭストック溶液として処方し、それを１００％ＤＭＳＯで勾配にて４００ｘの濃度まで希釈し、さらには０.５％ＦＢＳ含有のＥＭＥＭを用いて４０倍希釈した。細胞培養プレートを取り出し、次に１０μｌの希釈した化合物または対照（０.２５％ＤＭＳＯ）のそれぞれを各ウェルに添加した。該プレートを静かに振盪し、ついでインキュベーターにて、３７℃、５％ＣＯ_２中で１８時間インキュベートした。最後に、１００μｌの検出試薬のＯＮＥ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイ（Luciferase Assay）（Ｅ６１１０、Promega）を各ウェルに添加し、該プレートを暗所の室温に１０分間置いた。化学発光シグナル値をビクター３.０（PerkinElmer）を用いて測定した。化合物のＩＣ_５０値を、化合物の各濃度およびその対応するシグナル値に基づいて、グラフパッドプリズムソフトウェアを用いて算定した。

本発明の化合物の生物学的活性を上記アッセイにより測定し、その算定されたＩＣ_５０値を以下の表５に示す。

表５：本発明の化合物のＴＧＦβＲＩのＳｍａｄシグナル伝達経路に対するＩＣ_５０

結論：本発明の化合物は、ＴＧＦβＲＩのＳｍａｄシグナル伝達経路に対して有意な阻害活性を有する。

薬力学的評価
試験例６
本発明の化合物の薬力学的アッセイ
１．要約
試験動物としてラットを用いた。実施例１−１、１−２、２−１、３−１の化合物、実施例９−１および９−２の内で保持時間が６.６３１分間の化合物、ならびに実施例３３および３９−１の化合物をラットに胃内投与した後に、異なる時点で血漿中薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により測定した。本発明の化合物の薬力学的挙動をラットにて研究し、評価した。

２．試験プロトコル
２．１試験化合物
実施例１−１、１−２、２−１、３−１の化合物、実施例９−１および９−２の内で保持時間が６.６３１分間の化合物、ならびに実施例３３および３９−１の化合物

２．２試験動物
健康で成体のスプレーグドーリー（Sprague-Dawley）（ＳＤ）ラット（半分は雄で、半分は雌）を、証明書番号：ＳＣＸＫ（Shanghai）２００８−００１６で、SINO-BRITISH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD.,COより入手し、７群に均等に分けた（一群４匹のラット）。

２．３試験化合物の製造
試験化合物の特定量を秤量し、５容量％のＤＭＳＯ、５容量％のツィーン（Tween）８０と一緒に添加し、９０容量％の生理食塩水を加えて０.２ｍｇ／ｍＬの無色透明な溶液を製造した。

２．４投与
一夜絶食させた後、ＳＤラットに試験化合物を２.０ｍｇ／ｋｇの投与量、１０.０ｍＬ／ｋｇの投与容量で胃内投与した。

３．方法
ラットに、実施例１−１、１−２、２−１、３−１の化合物、実施例９−１および９−２の内で保持時間が６.６３１分間の化合物、ならびに実施例３３および３９−１の化合物を胃内投与した。投与前と、投与した０.５、１.０、２.０、４.０、６.０、８.０、１１.０および２４.０時間後に、眼窩静脈叢より０.２ｍＬを採血した。試料をヘパリン処理した試験管に貯蔵し、４℃、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離に付し、血漿を分離した。その血漿試料を−２０℃で貯蔵した。投与した２時間後に、動物に餌を与えた。

試験化合物を異なる濃度で胃内投与した後の、試験化合物の血漿中の含量を測定した：投与した各時点で２５μＬのラット血漿を採取し、５０μＬ（１００ｎｇ／ｍＬ）の内部標準のカンプトテシン溶液、および１７５μＬのアセトニトリルを添加し、垂直方向に５分間振盪し、１０分間（４０００ｒｐｍ）にわたって遠心分離に付した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために３.０μＬの上澄みを該血漿試料より取り出した。

４．薬力学的パラメータの成果
表６．本発明の化合物の薬力学的パラメータを以下に示す：

結論：本発明の化合物はよく吸収され、有意な薬力学的利点を有する。

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
Ｇ^１およびＧ^２は、各々、ＮまたはＣであり、Ｇ^１がＮである場合、Ｇ^２はＣであって、Ｇ^１がＣである場合、Ｇ^２はＮであり；
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
環Ｂは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
各Ｒ^１は、同一であるか、または異なり、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ^２は、同一であるか、または異なり、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｘＯＲ^４、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｘＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｘＮＲ^５Ｒ^６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９からなる群より選択される１または複数の置換基で置換されてもよく；
各Ｒ^３は、同一であるか、または異なり、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、シアノおよびニトロからなる群より独立して選択され；
Ｒ^４は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１または複数の置換基で置換されてもよく；
Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^８Ｒ^９および−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^７からなる群より選択される１または複数の置換基で所望により置換されてもよく；
Ｒ^７は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
ｎは０、１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｒは１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２であり；
ｍは０、１または２であり；および
ｘは０、１、２、３または４である］
で示される化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩。
式（ＩＩ）：

［式中：
環Ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、ｓおよびｒは、請求項１にて定義されるとおりである］
で示される化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩。
式（ＩＩ−１）：

［式中：
環Ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、ｓ、ｎおよびｒは、請求項１にて定義されるとおりである］
で示される化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^１がアルキルまたはハロゲンであり、好ましくはメチル、エチル、塩素、臭素またはフッ素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
環Ｂが：

からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：

［式中：
環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｓおよびｒは請求項１にて定義されるとおりである］
で示される化合物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩。
式（Ｖ）または（ＶＩ）：

［式中：
環Ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｓは請求項１にて定義されるとおりである］
で示される化合物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩。
式（Ｖ−１）：

［式中：
環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｓは請求項１にて定義されるとおりである］
で示される化合物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩。
からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
式（Ｉ−Ｂ）：

［式中：
Ｘはハロゲンであり；
環Ａ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^１、Ｒ^３、ｒ、ｐ、ｎ、およびｑは、請求項１にて定義されるとおりである］
で示される化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩。
式（Ｉ−Ｂｂ）：

［式中：
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^１およびｒは請求項１にて定義されるとおりである］
で示される化合物、請求項１０に記載の式（Ｉ−Ｂ）の化合物。
式（Ｉ−Ｂｃ）：

［式中：
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^１、ｎおよびｒは請求項１にて定義されるとおりである］
で示される化合物、請求項１０に記載の式（Ｉ−Ｂ）の化合物。
からなる群より選択される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ−Ｂ）の化合物。
式：

［式中：
Ｇが、ハロゲン、

からなる群より選択され；
Ｘがハロゲンであり、好ましくは塩素または臭素であり；
環Ａ、環Ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^１〜Ｒ^３、ｒ、ｐ、ｎ、ｓおよびｑが請求項１にて定義されるとおりである］
で示される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（Ｉ−Ａ）の化合物および（Ｉ−Ｂ）の化合物を、触媒の存在下にあるアルカリ性条件下にてスズキ（Suzuki）反応に供し、式（Ｉ）の化合物を得る、工程を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
治療的に効果的な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
腫瘍細胞の転移を治療するか、防止するか、または減少させるための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
腫瘍細胞の転移を治療するか、防止するか、または減少させる方法であって、治療的に効果的な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項１５に記載の医薬組成物をその必要とする患者に投与することを含む、腫瘍細胞の転移の治療、防止または減少方法。
ＴＧＦ−βの過剰発現が介在するがんを治療するか、防止するか、または減少させるための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
ＴＧＦ−βの過剰発現が介在するがんを治療するか、防止するか、または減少させるための方法であって、治療的に効果的な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項１５に記載の医薬組成物を、その必要とする患者に投与することを含む、ＴＧＦ−βの過剰発現が介在するがんの治療、防止、または減少方法。
ＴＧＦ−β受容体キナーゼ阻害剤として用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項１５に記載の医薬組成物。
血管障害、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、紅斑腎炎、高血圧誘発性腎症、腎臓間質線維症、薬物暴露の合併症に起因する腎線維症、ＨＩＶ関連性腎症、移植性腎症、あらゆる病因に起因する肝線維症、感染に起因する肝機能障害、アルコール誘発性肝炎、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群、骨髄異形成症候群、突発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染または毒性剤による肺疾患、梗塞後心繊維症、鬱血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、内膜肥厚症、血管狭窄、高血圧誘発性血管リモデリング、肺動脈高血圧、冠動脈再狭窄、末梢再狭窄、頸動脈再狭窄、ステント誘発性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、眼瘢痕、角膜瘢痕、増殖硝子体網膜症、緑内障、高眼圧、外傷または外科的創傷からもたらされる創傷治癒の間に生じる真皮での過剰または肥厚性瘢痕またはケロイド形成、腹膜および皮下接着、硬皮症、線維性硬化症、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、骨粗鬆症、潰瘍、神経学的機能障害、男性勃起機能障害、ペイロニー病、ヂュビュイトラン拘縮、アルツハイマー病、レイノー症候群、放射線照射誘発性線維症、血栓症、腫瘍転移成長、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、乳がん、子宮頸がん、肺がん、胃がん、直腸がん、大腸がん、膵臓がん、脳がん、皮膚がん、口腔がん、前立腺がん、骨がん、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がんおよび肝臓がんからなる群より選択される疾患を治療するか、防止するか、または減少させるための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
血管障害、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、紅斑腎炎、高血圧誘発性腎症、腎臓間質線維症、薬物暴露の合併症に起因する腎線維症、ＨＩＶ関連性腎症、移植性腎症、あらゆる病因に起因する肝線維症、感染に起因する肝機能障害、アルコール誘発性肝炎、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群、骨髄異形成症候群、突発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染または毒性剤による肺疾患、梗塞後心繊維症、鬱血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、内膜肥厚症、血管狭窄、高血圧誘発性血管リモデリング、肺動脈高血圧、冠動脈再狭窄、末梢再狭窄、頸動脈再狭窄、ステント誘発性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、眼瘢痕、角膜瘢痕、増殖硝子体網膜症、緑内障、高眼圧、外傷または外科的創傷からもたらされる創傷治癒の間に生じる真皮での過剰または肥厚性瘢痕またはケロイド形成、腹膜および皮下接着、硬皮症、線維性硬化症、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、骨粗鬆症、潰瘍、神経学的機能障害、男性勃起機能障害、ペイロニー病、ヂュビュイトラン拘縮、アルツハイマー病、レイノー症候群、放射線照射誘発性線維症、血栓症、腫瘍転移成長、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、乳がん、子宮頸がん、肺がん、胃がん、直腸がん、大腸がん、膵臓がん、脳がん、皮膚がん、口腔がん、前立腺がん、骨がん、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がんおよび肝臓がんからなる群より選択される疾患を治療するか、防止するか、または減少させる方法であって、治療的に効果的な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその混合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいはそれらの材料を含む医薬組成物をその必要とする患者に投与することを含む、方法。