JP2018531051A - 網膜光線療法のためのシステムとプロセス - Google Patents

Abstract

網膜の光線療法あるいは光刺激を行うためのプロセスは、網膜または中心窩組織を破壊したり、または永久的に破損したりすることなく、レーザー光に晒された網膜組織および／または中心窩組織に対する治療効果をもたらすレーザー光を生成することを含む。レーザー光は網膜の第１の処置領域に適用される。あらかじめ決められた時間の後、単一の処置セッション内で、レーザー光は網膜の第１の処置領域に再適用される。第１の処置領域へレーザー光を適用している時間中に、レーザー光は、第１の処置領域から、および、互いに対して一定間隔で配置された網膜の１つ以上のさらなる領域に適用される。レーザー光は、処置される各領域へのあらかじめ決められた回数のレーザー光の適用が達成されるまで、処置される領域の各々に繰り返し適用される。【選択図】図８

Description

本発明は一般に、レーザー網膜光凝固療法などの生物学的な組織の光線療法あるいは光刺激に関する。とりわけ、本発明は、網膜の無害で閾値以下の光線療法あるいは光刺激を使用することにより、網膜の疾患と障害を処置するシステムとプロセスを対象とする。

糖尿病性網膜症の合併症は依然として、６０歳未満の人々において視力喪失の主因である。糖尿病性黄斑浮腫はこの患者群において法的盲の最も一般的な原因である。糖尿病性網膜症、したがって糖尿病性黄斑浮腫の原因である真性糖尿病は、発生率と罹患率が世界的に増加しており、先進国だけでなく途上国でも蔓延している。糖尿病性網膜症は疾患の発症の３〜５年以内にＩ型（インスリン依存性）糖尿病の人で現われ始めることがある。糖尿病性網膜症の有病率は疾患が持続するにつれて増加する。１０年目までに、患者の１４％−２５％は糖尿病性黄斑浮腫を抱える。２０年目までに、ほぼ１００％がある程度の糖尿病性網膜症を抱える。臨床的に有意な糖尿病性黄斑浮腫の未処置患者は、中程度の視力喪失を潜在的に引き起こす３２％の３年リスクを抱えている。

熱による網膜光凝固の到来まで、糖尿病性網膜症に対する効果的な治療は基本的には存在しなかった。治療の手技として輻射熱の網膜火傷を生産するために光凝固を使用することは、糖尿病性網膜症の合併症が他の原因からの先在する網膜瘢痕を備えた目において多くの場合それほど重篤ではなかったという観察によって促された。初期の糖尿病性網膜症治療研究は、糖尿病性黄斑浮腫の処置におけるアルゴンレーザー黄斑光凝固の有効性を実証した。網膜の病理の領域における全層網膜レーザー熱傷が形成され、処置の際には、白色または灰色の網膜病変に見えた（「閾値上の」網膜光凝固）。時間が経つにつれて、このような病変は脈絡網膜の瘢痕化と進行性の萎縮症の焦点領域になった。

目に見えるエンドポイント光凝固により、レーザー光吸収はレーザー部位で着色された組織を加熱する。熱伝導は、この温度増加を、網膜色素上皮と脈絡膜から、覆っている無着色かつ隣接する暴露されていない組織まで広げる。レーザーサイトに重なる損傷を受けた神経の網膜がその透明性を失い、観察者の方へ白い眼底検査の光を後方に散乱させると、レーザー病変はすぐに目に見えるようになる。

出血性であり、眼底検査で明白であり、あるいは血管造影によって証明可能な網膜病変向けの様々な曝露閾値がある。「閾値」病変とは治療時間に眼底検査でかろうじて目に見えるものであり、「閾値以下の」病変とは治療時間に目に見えないものであり、「閾値上の」レーザー療法は容易に目に見えるエンドポイントに行われた網膜光凝固である。従来の網膜光凝固処置は、目に見えるエンドポイントが、容易に目に見えてかつ追跡することができるように、「閾値」病変あるいは「閾値上の」病変を生成することを必要とする。実際に、手順の利点をもたらすためには実際の組織損傷と瘢痕が必要であると考えられている。灰色〜白色の網膜火傷は、従来の閾値と閾値上の光凝固に固有の熱による網膜破壊の証拠となる。光凝固は、網膜瘢痕を生成する効果的な手段であることがわかっており、ほぼ５０年間にわたって糖尿病性黄斑浮腫のための黄斑光凝固の技術的な基準となっている。

ここで図１を参照すると、参照番号（１０）で一般に参照される目の概略図が示されている。光線療法を使用する場合、レーザー光は、患者の角膜（１２）、瞳孔（１４）およびレンズ（１６）を通過して、網膜（１８）に向けられる。網膜（１８）は、光を捕らえて、その光を脳のための電気的な信号に変換する薄い組織層である。網膜には、網膜を育てるための、参照番号（２０）で参照される血管などの多くの血管がある。様々な網膜の疾患や障害、および、とりわけ、糖尿病性網膜症などの血管の網膜の疾患は、上に議論されるように、従来の熱による網膜光凝固を用いて処置される。図１の参照番号（２２）によって参照される中心窩／斑の領域は、色覚と精密で細かな視野のために使用される目の一部である。中心窩は斑の中心にあり、そこでは、中心視に必要とされる細胞の濃度が最も高い。加齢黄斑変性などの疾患が大きな損傷を与えるのはこの領域であるが、中心窩領域の細胞を傷つけると患者の視覚を著しく損なうことがあり得るため、この領域は従来の光凝固光線療法を使用することができない領域である。したがって、この従来の光凝固療法では、中心窩領域は回避される。

医原性の網膜損傷が網膜血管疾患の効果的なレーザー療法に必要であるということは、ほぼ５０年間にわたって普遍的に受け入れられており、依然として有力な概念である。未処置と比べると明確な利点を与えるものであるが、目に見える灰色〜白色の網膜火傷と瘢痕を生成する現在の網膜光凝固処置には不都合な点と欠点がある。従来の光凝固はしばしば痛い。局所麻酔はそれ自体がリスクを伴うが、必要とされることがある。あるいは、処置は、処置疼痛と手術後の炎症を最小限に抑えるために長時間にわたって複数の段階に分割されることがある。視力の一時的な減少は従来の光凝固後に共通している。

実際に、熱による組織損傷は、直後の、および、後の視力喪失に結びつきかねない従来の光凝固の多くの潜在的な複雑化した問題の唯一の原因であり得る。こうした複雑化した問題は、不注意による中心窩熱傷、網膜前および網膜下線維症、脈絡膜血管新生、およびレーザー瘢痕の進行性の拡大を含む。組織破壊に起因する炎症は、黄斑浮腫を引き起こすこともあれば、悪化させることもあり、網膜剥離と硝子体出血を伴う血管結合組織の増殖の急激な収縮を引き起こし、ブドウ膜炎、漿液性脈絡膜剥離、閉塞隅角あるいは低眼圧を引き起こすことがある。こうした複雑化した問題の一部はまれであるが、処置疼痛、進行性の瘢痕拡大、視野喪失、一過性視力喪失、および夜間視力低下を含む他の複雑化した問題は、従来のレーザー網膜光凝固の避けられない副作用として認められるほど非常に一般的である。実際に、従来の光凝固処置には特有の網膜損傷があることから、光凝固処置は、最も視覚的に障害を与える糖尿病性黄斑浮腫が生じる中心窩に対する近さと光学濃度で制限されている。

危険と欠点にもかかわらず、典型的には可視レーザー光を使用する網膜光凝固治療は、糖尿病性黄斑浮腫や同様に網膜光凝固治療によく応答する網膜静脈閉塞性疾患を含む、他の網膜症と網膜疾患と同様に、増殖性糖尿病性網膜症向けの最新の標準治療である。実際に、網膜光凝固は、糖尿病性網膜症を含む多くの網膜疾患向けの最新の標準治療である。

別の問題は、処置が網膜へ大量のレーザー照射線量の使用を要求するということであり、これは長たらしく、時間を浪費することがある。典型的には、こうした処置は、数百ミリ秒から数秒までのあらかじめ決められた時間にわたって標的組織に適用されたレーザー光線スポットの形態をした個々の照射線量の使用を要求する。典型的には、レーザースポットは直径５０−５００ミクロンの変動がある。こうしたレーザー波長は緑色、黄色、赤色であることもあれば、あるいは赤外線であることもある。網膜を十分に処置するために、数百の、あるいは１０００を超えるレーザースポットを必要とすることさえ珍しいことではない。医師は、各レーザー光線スポットが、永久的な損傷を生じさせかねない中心窩などの目の敏感な領域から遠ざけて適切に位置付けられるようにする責任を負う。均一なパターンを定めることは困難であり、このパターンは幾何学的であるというよりもむしろランダムであることが一般的である。多くの位置の点ごとの処置は、非常に長い手順なる傾向があり、医師を疲弊させ、患者を不快にすることになる。

ＢａｈｍａｎｙａｒのＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．６，０６６，１２８は、複数の別々の光ファイバーチャネルとマイクロレンズのアレイを介したレーザー照射の分布により達成される、網膜破壊的なレーザー光凝固術の形態の、マルチスポットレーザー適用の方法について記載している。この方法は、点ごとのレーザースポット手順の不都合を克服するが、別の欠点を有する。Ｂａｈｍａｎｙａｒの方法の制限は、レーザー源を複数のファイバーへ分割することによる光ファイバーの段階的な分解あるいは破損、または喪失であり、これにより、一様でない、非能率的な、および／または最適以下のエネルギーを適用することになり得る。別の制限は、マイクロレンズ系での光線透過率ファイバーの光学系の使用に固有の個々のレーザースポットのサイズと密度の制約である。光学繊維束に対処する機械的な制約は、マルチスポットアレイに焦点に集めたり、マルチスポットアレイを狙ったり際の制約や困難をもたらす。

ＰｒｅｖｉｎへのＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ２０１０／０１５２７１６ Ａ１は、スポットの至る所でレーザー放射照度を均質化するために高振動数で振動したスペックルパターンの大きな網膜レーザースポットを使用して網膜に破壊的なレーザー照射を適用するための異なるシステムについて記載している。しかしながら、この方法に係る問題は、大きなスポットの中心へ向かって組織温度が高くなる傾向がある、不均一な蓄熱である。これは目の循環による不均一な熱放散によって悪化し、中心と比較して、大きなスポットの周縁部に向かってより効率的な冷却をもたらす。 すなわち、高振動で振動しているスペックルパターンは、レーザースポットを重複させるか、あるいは、互いに非常に密接させて、熱が蓄積して望ましくない組織損傷を生じさせかねない。Ｐｒｅｖｉｎのスペックル技術は、スペックルパターンのランダムな変動によって大規模な露光内でポイントレーザー露光の加算平均を達成する。しかしながら、一部のポイント露光に起因するこのような平均の結果は他のポイント露光よりも強力であるが、露光面積内の一部の領域は不十分なレーザー露光で終わることがあり、他の領域は過剰なレーザー露光を受け取る。実際に、Ｐｒｅｖｉｎは特に、このシステムで回避しなければならない、中心窩などの敏感な領域への過剰な露光または露光のリスクについて明記している。これらは、過剰に露光されたスポットは網膜損傷を引き起こすことがあるが、Ｐｒｅｖｉｎの発明は、中心窩などの敏感な領域以外に、網膜に有害な網膜光凝固を適用することを明示的に意図している。

上に議論されるように、ＰｒｅｖｉｎとＢａｈｍａｎｙａｒによって記載されたものを含む従来の網膜光凝固処置はすべて、灰色から白色の網膜火傷と病変の形態で目に見えるエンドポイントレーザー光凝固をもたらす。これに応じて、検知できる網膜火傷と病変を形成せず、ゆえに、網膜組織を永久的に傷つけず、破壊しない、網膜光線療法のためのシステムと方法に対するニーズが継続して存在する。目に見える組織損傷、あるいは従来の目に見える網膜光凝固処置の結果として生じる欠点または複雑化した問題なく、中心窩などの敏感な領域を含む網膜全体に適用することができるこうしたシステムと方法に対するニーズが継続的に存在している。さほど困難でも、時間を浪費することもないやり方で、網膜全体あるいは少なくとも網膜の一部を処置するシステムと方法に対するニーズもある。本発明はこうしたニーズを満たし、他の関連する利点を与える。

近年、本発明者は、目に見える組織損傷またはレーザー病変が、眼底検査；を含む任意の既知の手段では検知できなかったその閾値以下の光凝固法を発見した；標準モードまたはレトロモードの、赤外線の、カラーの、赤色なしの、あるいは自己蛍光の眼底撮影；血管造影による静脈内の眼底フルオレセインあるいはインドシアニングリーン、または、処置の際の、あるいは処置の後のスペクトル領域の光干渉断層撮影は、同様の有益な結果と、従来の目に見える閾値と閾値上の光凝固処置に起因する欠点と複雑化した問題の多くを伴わない処置をもたらした。適切な操作パラメーターを用いて、目に見える組織損傷、あるいは従来の目に見える網膜光凝固処置の結果として生じる欠点または複雑化した問題なく、中心窩などの敏感な領域を含む網膜全体に、閾値以下の光凝固処置を適用することができ、理想的に適用してもよいということが分かっている。実際に、本発明者によって公表された研究は、処置が単に無害であるだけではなく、様々な網膜症において網膜と中心窩の機能を直ちに他に例を見ないほど改善し、ゆえに網膜を回復させるものであることを明らかにしている（Ｌｕｔｔｒｕｌｌ ＪＫ， Ｍａｒｇｏｌｉｓ ＢＷＬ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ｇｕｉｄｅｄ ｒｅｔｉｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｓ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｆｏｒ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ａｎｄ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ． Ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ． Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ． ２０１６ Ｊａｎ １；５ ７（１）：２６５−７５．）。さらに、網膜全体を処置し、あるいは、網膜の一部を処置することを望むことによって、面倒で時間を浪費する点ごとのレーザースポット治療を回避することができる。加えて、次善の組織標的適用範囲という結果を生む目に見えないエンドポイントレーザー療法に固有の非効率と不正確も回避することができる。

本発明は、無害で回復性の閾値以下の光凝固光線療法によって、網膜の疾患と障害を処置するプロセスとシステムの中に存在する。本発明は糖尿病性黄斑浮腫を含む糖尿病性網膜症を処置する際にとりわけ役立つが、本発明が、限定されないが、報告されたような網膜の静脈の閉塞性疾患と特発性の中心性漿液性網脈絡膜症、増殖性糖尿病性網膜症、および網膜細動脈瘤を含む他のすべての網膜疾病にも当てはまり、これは、従来の網膜光凝固治療によく応答するが、遺伝子疾患と加齢黄斑変性などの障害において予防的かつ活性化（ｒｅｊｕｖｅｎａｔｉｖｅ）として、ならびに、緑内障における神経保護的処置としての潜在的な用途を有することが理解されよう。

本発明に従って、網膜光線療法あるいは光刺激を行うためのシステムは、マイクロパルスレーザー光線を生成するレーザーコンソールを含む。レーザー光線を光学的に形成するために、レーザー光線は光学レンズまたはマスクを通過する。同軸の広視野非接触型のデジタル光視認カメラは、網膜光線療法あるいは光刺激を行うための所望の部位の領域へレーザー光線を投影する。機構は、網膜光線療法あるいは光刺激を行うための所望の部位の少なくとも１つの他の領域に、マイクロパルス間隔中のレーザー光線を制御可能に移動させ、その後、あらかじめ処置された領域にレーザー光線を再適用するための同じ処置セッションの間の所定の時間内に、あらかじめ処置された領域にレーザー光線を戻す。

典型的にはレーザー光線は５３２ｎｍ以上の波長を有する。レーザー光放射線は、７５０ｎｍ−１３００ｎｍの間、好ましくはおよそ８１０ｎｍなどの赤外線波長を有することがある。レーザーは１０％未満のデューティーサイクルと、典型的には５％以下のデューティーサイクルを有する。レーザーの露光エンベロープ（ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｅｎｖｅｌｏｐｅ）は一般に５００ミリ秒以下であり、マイクロパルス周波数は好ましくは５００Ｈｚである。光線は、１平方センチメートル当たり１００−５９０ワット、および好ましくは１平方センチメートル当たりおよそ３５０ワットの強度を有してもよい。レーザーコンソールは、複数のマイクロパルス光線、異なる波を有する少なくとも複数の光線を生成することがある。

光学レンズまたはマスクは、レーザーコンソールからの光線を幾何学的なオブジェクトまたはパターンへと光学的に形成することもある。レーザー光線から複数の治療用ビームあるいはスポットを同時に生成するために、これは回折光学素子によって行われることもあり、ここで、複数のスポットは、同軸の広視野の非接触型デジタル光視認カメラから、網膜光線療法あるいは光刺激を行うための所望の部位の少なくとも一部まで投影される。

網膜光線療法あるいは光刺激を行うための望の部位の完全な適用範囲を達成するために、光学走査機構を使用するなどしてレーザー光線を制御可能に移動させる。レーザー光線は、網膜光線療法あるいは光刺激を行うための所望の部位上の疾患マーカーに選択的に適用されることがある。レーザー光線は、網膜光線療法あるいは光刺激を行うための所望の部位の中心の少なくとも一部に投影されることがある。網膜光線療法あるいは光刺激を行うための所望の部位の眼底画像は、網膜診断モダリティからの結果画像に平行に表示されることもあれば、該結果画像の上に重ねて表示されることもある。

レーザー光線または幾何学的なオブジェクトあるいはパターンは、網膜に光線を再適用する前に、組織損傷を回避するために光線が以前に網膜に適用された場所から、十分な距離を徐々に移動する。レーザー光線は、以前に処置された領域に対して、その領域へのレーザー光の前回の照射から１秒未満以内にその領域に制御可能に戻される。より典型的には、レーザー光線は、１ミリ秒から３ミリ秒以内に、以前に処置された領域に戻される。

本発明に従って、網膜光線療法あるいは光刺激を行うプロセスは、網膜や中心窩組織を破壊することなく、または永久的に傷つけることなく、レーザー光に晒された網膜および／または中心窩組織に対する治療効果をもたらすレーザー光を生成する工程を含む。パルス長さ、電力、およびデューティーサイクルを含む、生成されたレーザー光線のパラメーターは、治療効果をもたらすとともに、眼底検査あるいは血管造影によって、または処置の後に任意の現在知られている手段によって目に見えるレーザー病変または組織損傷が検知されないように、選択される。

レーザー光は網膜および／または中心窩の第１の処置領域に適用される。中心窩を含む網膜全体は網膜や中心窩組織を傷つけることなく処置され、一方で本発明に従って光凝固処置という利点も備えている。

あらかじめ決められた時間間隔の後、単一の処置セッション内で、レーザー光は網膜および／または中心窩の第１の処置領域に再適用される。第１の処置領域へレーザー光を適用している時間のあいだ、レーザー光は、少なくとも第１の処置領域から間隔をおいて配置された網膜および／または中心窩の第２の処置領域に適用される。同じ処置セッション中に、処置される各領域へのあらかじめ決められた回数のレーザー光の適用が達成されるまで、レーザー光は、処置される領域の各々に繰り返し適用される。各処置領域へのレーザー光の適用のあらかじめ決められた回数は、５０〜２００、より典型的には７５〜１５０である。

レーザー光は、処置領域への直前のレーザー光の適用からあらかじめ決められた時間間隔内に処置領域に再適用される。処置領域へレーザー光を適用する時間は１秒未満であり、典型的には１ミリ秒と３ミリ秒の間である。処置領域へレーザー光線処置を適用する時間のあいだに、レーザー光は移動し、網膜および／または中心窩の他の処置領域に適用される。典型的には、レーザー光は、以前に処置された領域に順に再適用される。

レーザー光の適用は、レーザー光の単一のマイクロパルスを含み、そのパルスは１ミリ秒未満の持続時間であり、５０マイクロ秒から１００マイクロ秒の持続時間であってもよい。あらかじめ決められた時間の残りのあいだ、レーザー光処置の適用は網膜の他の処置領域に適用される。これは、少なくとも中心窩の一部を含んでいることがある。レーザー光は網膜と中心窩の全体に適用されることがある。これは、網膜の処置領域を作るためにレーザー光スポットを制御可能に移動させることにより行われる。隣接する領域は熱の組織損傷を回避するために少なくともあらかじめ決められた最小の距離だけ離れている。目に見える組織損傷またはレーザー病変がいかなる既知の手段でも検知されないが、治療効果が網膜の組織に提供される、真の（ｔｒｕｅ）閾値以下の光凝固を達成するため、網膜のあらゆる領域は本発明に従って処置可能である。

本発明の他の特徴と利点は、例として本発明の原則を例証する添付の図面と共に得られる、以下の詳細な記載から明白になるだろう。

以下の添付図面は本発明を例証する。
ヒトの目の横断面図である。 Ａ−Ｄは、従来技術に合わせた網膜レーザー療法の様々なモードの有効表面積の概略図である。 ＡとＢは本発明に係る、網膜レーザー療法の有効表面積の概略図である。 本発明による処置前の病気のヒト網膜の断面図である。 本発明を使用する処置の後の網膜の部分を例証する図１０に類似する断面図である。 本発明に係る網膜の疾患または障害を処置するために使用されるシステムを例証する図である。 本発明に従って幾何学パターンを生成するために使用される典型的な光学レンズまたはマスクの図である。 本発明に従って網膜の疾患または障害を処置するために使用されるシステムの代替的な実施形態を例証する図である。 本発明に従って網膜の疾患または障害を処置するために使用されるシステムの別の代替的な実施形態をさらに例証する図である。 本発明に従って使用される光学走査機構の平面図である。 その様々な構成要素を例証する、図１０の光学走査機構の部分的な拡大図を示す。 網膜を処置するためにレーザースポットの典型的な幾何学的パターン格子の露光の制御されたオフセットを例証する。 網膜の領域を処置するために制御可能に走査された線の形態をした幾何学的なオブジェクトの単位を例証する図である。 図１３に類似しているが、網膜の領域を処置するために回転させた幾何学的な線または棒を例証している図である。 本発明に従って、単一の処置セッション内でのあらかじめ決められた時間内の様々な処置領域へのレーザー光の適用を例証し、以前に処置した部位レーザー光を再適用している図である。 本発明に従って、単一の処置セッション内でのあらかじめ決められた時間内の様々な処置領域へのレーザー光の適用を例証し、以前に処置した部位レーザー光を再適用している図である。 本発明に従って、単一の処置セッション内でのあらかじめ決められた時間内の様々な処置領域へのレーザー光の適用を例証し、以前に処置した部位レーザー光を再適用している図である。 本発明に従って、単一の処置セッション内でのあらかじめ決められた時間内の様々な処置領域へのレーザー光の適用を例証し、以前に処置した部位レーザー光を再適用している図である。 本発明の実施形態に係る、処置パワーと時間の関係を描いたグラフである。 本発明の実施形態に係る、処置パワーと時間の関係を描いたグラフである。 本発明の実施形態に係る、処置パワーと時間の関係を描いたグラフである。 本発明の絞り孔を含むカメラの正面図である。 本発明のＬＣＤ孔を含むカメラの正面図である。

本発明は、無害で真の閾値以下の光凝固をもたらすあらかじめ決められたパラメーターによって、糖尿病性網膜症と糖尿病性黄斑浮腫などの血管の網膜疾患を含む網膜疾患を処置するシステムとプロセスに関する。レーザーにより誘発されたいかなる網膜損傷も引き起こさない網膜レーザー療法が従来の網膜光凝固と少なくとも同じくらいに効果的であり得るという発明者の発見は、従来の考えや実践に反する。

従来の考えは、医師が治療上効果的な治療への前提条件として故意に網膜損傷を作らなければならないと仮定する。図２に関して、図２のＡ−Ｄは、網膜血管疾患のための網膜レーザー療法の様々なモードの有効表面積の概略図である。灰色の背景は、レーザー療法に影響されない網膜（１８）を表す。黒い領域（２４）は従来のレーザー技術によって破壊される網膜の領域である。明るい灰色あるいは白色の領域（２６）は、レーザーによって二次的に影響を受けるが、破壊はされない網膜の領域を表す。

図２のＡは、従来のアルゴンレーザー網膜光凝固の治療効果を例証する。レーザーにより誘発された熱による網膜破壊に起因する治療効果は、代謝要求の減少、病気にかかった網膜の減量、眼内の酸素分圧の上昇、および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む血管作動性のサイトカインの過剰な産生を含む。

図２のＢに関して、従来のレーザー熱傷の熱傷強度を増加させることが示されている。燃えて損傷を受けた組織領域（２４）がより大きく、これが、加熱されたが損傷を受けていない周囲の組織２６のより大きな「ハロー効果」をもたらしたことが理解されよう。実験室での研究によると、熱傷強度の増加は治療効果の増強に関連付けられるが、機能的な網膜の喪失と炎症の増加によって妨げられることが明らかになっている。しかしながら、図２のＣを参照すると、従来のアルゴンレーザー光凝固の強度が低下すると、レーザーの影響を受けたが破壊されなかった網膜（２６）の領域も減少し、このことが、図２Ｂで例証されるように、高強度／高密度治療と比較して、低強度／低密度あるいは「中程度」のアルゴンレーザー格子光凝固による起因するより劣った臨床結果を説明することもある。

図２のＤに関して、選択的な網膜治療としても知られている短パルス連続波発振レーザー光凝固による低フルエンスの光凝固は、レーザーによって影響を受けたが破壊されていない網膜の領域が最小限〜存在しない程度に、レーザー光熱組織効果の最小限の光によるおよび横方向への拡散をもたらすことが分かっている。したがって、直接処置された網膜（１８）の損傷または完全な切除にもかかわらず、治療上影響を受けて残存する組織の縁はわずかであるか、存在しない。このことは、糖尿病性網膜症に関してＰＡＳＣＡＬを上回る従来のアルゴンレーザー光凝固の優位性を見出している最近の報告書を説明するものである。

しかしながら、本発明者は、こうした熱の網膜損傷が不必要なものであり、従来のレーザー療法の利点を説明するものであるかどうか疑問視されるということを示した。その代わりに、本発明者は、従来の光凝固により誘発された網膜色素上皮（ＲＰＥ）サイトカイン産生の治療上の変化が、図２の参照番号（２６）で示される、レーザー露光により影響を受けたが殺されなかった従来のレーザー熱傷の周縁部にある細胞に由来するものであると推測した。

図３のＡは、本明細書では閾値以下のダイオードマイクロパルスレーザー療法（ＳＤＭ）としばしば呼ばれる、本発明に係るマイクロパルスダイオードレーザーなどの低強度および低密度のレーザーの使用を表す。これは、目に見える熱傷領域（３２）を伴うことなく、参照番号（２８）によって例示目的のために図で示される、「真の」閾値以下または目に見えない網膜光凝固をもたらす。レーザー照射に晒される網膜色素上皮（１８）の領域はすべて保護され、治療的に貢献する。

本発明の、しばしば「真の閾値以下の」と呼ばれる閾値以下の網膜光凝固は、処置の際に生体顕微鏡では目に見えない網膜レーザー適用として定義される。残念ながら、用語「閾値以下の」とは、レーザーにより誘発された熱による網膜損傷の広範な程度を反射するいくつかの様々な臨床的シナリオを記載するために、しばしば当該技術分野で使用されてきた。用語「閾値以下の」の使用は、一般的な使用法と、網膜血管疾患向けに強度を低下させた光凝固の、本発明が具体化する本当に目に見えない光線療法あるいは真の閾値以下の光凝固へと向かう歴史的および形態論的な進化を反映する３つのカテゴリーに分類される。

光凝固に関する「古典的な閾値以下の」は、従来の連続的なアルゴン、クリプトンおよびダイオードのレーザーを使用した、レーザー強度の低下時における初期の試みについて記載している。網膜火傷は従来の「閾値」ほど顕著に明白ではなかったか（光凝固は外部の網膜に制限され、ゆえに処置の際にさほど目に見えない）、あるいは中程度の「閾値上」でさえあった（全層の網膜光凝固は処置の際に容易に目に見える）が、「古典的な」閾値以下の光凝固の病変は、処置の際および処置の後、臨床的にも、眼底の蛍光眼底造影（ＦＦＡ）によっても、均一に見えた。

「臨床的な閾値以下の」光凝固とは、レーザーにより誘発された網膜損傷減少の発展の次の出現を記載するものであり、損傷を外部の網膜と網膜色素沈着上皮にうまく制限する、マイクロパルスレーザーあるいは短パルス持続波レーザーのいずれかを使用して、低強度であるが永続的に損傷を与える網膜光凝固について記載している。「臨床的な」閾値以下の光凝固では、レーザー病変は実際には処置の際に眼底検査では目に見えないこともあるが、しかしながら、レーザーにより誘発された網膜損傷が処置の意図した点のままであるため、一般に時間が経つにつれて臨床的に目に見えるようになるレーザー病変が生成され、すべてでないにしても多くのレーザー病変を、処置の際および処置の後に、ＦＦＡ、眼底自発蛍光自己蛍光写真撮影（ＦＡＦ）、および／またはスペクトル領域（ＳＤ）光干渉断層撮影（ＯＣＴ）によって見ることができる。

本発明の結果としての「真の」閾値以下の光凝固は目に見えず、ＦＦＡ、ＦＡＦ、あるいはＳＤ−ＯＣＴなどの他の既知の手段では識別できないレーザー療法を含んでいる。したがって、「真の閾値以下の」光凝固は、処置の差異または処置の後の任意の時間に既知の検出の手段で検出可能な網膜損傷を絶対に生成しないレーザー療法として定義される。そのため、病変が存在せず、他の組織の損傷も破壊もない状態で、図３のＡとＢは、「真の」目に見えない閾値以下の光凝固の結果を概略的に表している。

様々なパラメーターが「真の」閾値以下のあるいは「低強度」の効果的な光凝固を達成することが分かった。これらは、効果的な処置網膜レーザー露光を生成するには十分であるが、組織の損傷または破壊をもたらすほどには高くない力を与えることを含む。真の閾値以下のレーザー適用は、単独で、あるいは、蓄熱を最小限に抑える任意のサイズと配置の幾何学的なオブジェクトまたはパターンを作成しつつも、低デューティーサイクルを使用するなどして熱放散を最大限にすると同様に均一の熱分布を保証するために、適用可能である。本発明者は、治療上効果的で無害な真の閾値以下の網膜レーザー療法を達成する方法を発見した。本発明者はさらに、網膜表面への集密的かつ近接的な真の閾値以下のレーザー適用の配置が、有害なまたは網膜の損傷を伴わない処置の治療上の利点を改善かつ最大化することを発見した。

Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＡＮＳＩ）は、理論的および経験的なデータの組み合わせに基づいた安全な作業スペースでのレーザー露光に対する基準を開発した。「最大許容露光量」（ＭＰＥ）は、生物学的作用を生むと期待されるレーザー露光レベルのおよそ１／１０で設定された、安全レベルである。１倍（ｔｉｍｅｓ）のＭＰＥのレーザー露光レベルで、絶対的な安全性が予測され、このレベルでのレーザー放射の網膜露光が生物学的影響を有さないと予測される。ＡＮＳＩデータに基づいて、かろうじて目に見える（閾値）網膜火傷を患うリスクの５０％が、一般に、従来の連続波レーザー露光に対する１０倍のＭＰＥに遭遇する。同じパワーの低デューティーサイクルのマイクロパルスレーザー露光について、閾値の網膜火傷のリスクは、およそ１００倍のＭＰＥである。故に、低デューティーサイクルのマイクロパルスレーザー照射のための治療域（まったく何もしない状態と、閾値の網膜火傷をもたらす可能性の５０％との間隔）は、同じエネルギーでの連続波レーザー照射に対する治療域よりも１０倍広い。低デューティーサイクルのマイクロパルスダイオードレーザーを使用する安全且つ有効な閾値以下の光凝固が、例えば、近赤外の８１０ｎｍのダイオードレーザーに対する４７倍のＭＰＥでの網膜組織への好ましいレーザー露光を有して、１８倍から５５倍の間のＭＰＥであると判定された。このレベルで、いかなる網膜損傷も無く治療有効性があることが観察された。

１平方センチメートル当たり１００ワットから５９０ワットの間の低デューティーサイクルの８１０ｎｍのレーザービームの強度またはパワーが、有効である上に、安全であることが分かった。レーザー光線の特に好ましい強度またはパワーは、８１０ｎｍのマイクロパルスダイオードレーザーに対して１平方センチメートル当たりおよそ２５０−３５０ワットである。

現在のマイクロパルスダイオードレーザーにおけるパワー制限は、かなり長い露光持続時間を必要とする。レーザー露光が長ければ長いほど、レーザースポットの残存部でのさらされていない組織へのおよび基礎的な脈絡毛細管板へのセンタースポットでの放熱性がより重要となる。故に、８１０ｎｍのダイオードレーザーの放射ビームは、５００ミリ秒以下、および好ましくはおよそ１００−３００ミリ秒の露光エンベロープ（ｅｎｖｅｌｏｐｅ）持続時間を要するべきである。もちろん、マイクロパルスダイオードレーザーがより強力になった場合、露光持続時間はそれに従って減少されるべきである。露光エンベロープ持続時間は、マイクロパルスレーザービームが網膜の同じスポットまたは位置にさらされる持続時間ではあるが、組織のレーザーへの露光の実際の時間は、レーザー光パルスが１ミリ秒未満の持続時間、および典型的に５０マイクロ秒から１００マイクロ秒の間の持続時間であるため、はるかに少ないことが、理解される。

本発明に従った、目に見えない光線療法または真の閾値以下の光凝固は、５３２ｎｍから１３００ｎｍの範囲などの、様々なレーザー光波長で実行され得る。異なる波長の使用は、網膜組織を傷つけない上に、治療効果を達成するために、レーザー光線の好ましい強度またはパワー、および露光エンベロープ持続時間に影響を及ぼすことができる。

本発明の別のパラメーターは、デューティーサイクル（一連のマイクロパルスの周波数、または連続するパルス間の熱緩和時間の長さ）である。同様のＭＰＥレベルでの同様の放射照度でマイクロパルスレーザーを伝送するように調節された、１０％以上のデューティーサイクルの使用が、特により暗い眼底において致死的な細胞傷害のリスクを著しく増大させることが分かった。しかし、１０％未満のデューティーサイクル、および好ましくはおよそ５％以下のデューティーサイクルは、生物学的反応を刺激するのにＲＰＥ細胞のレベルでの十分な熱上昇および処置を実証したが、暗く染色された眼底においてさえ致死的な細胞傷害をもたらすと予測されるレベルより下のままであった。更に、デューティーサイクルが５％未満である場合、幾つかの例における露光エンベロープ持続時間は、５００ミリ秒を超え得る。

特に好ましい実施形態において、小さなレーザースポットが使用される。これは、より大きなスポットが、大きな網膜レーザースポット内の不均一な熱分布および不十分な熱放散に寄与し得るという事実が原因であり、これにより、組織損傷またはより大きなレーザースポットの中心への組織破壊さえも引き起こされる可能性がある。この用途において、「小さな」は、一般に直径３ｍｍ未満の網膜スポットに当てはまる。しかし、網膜スポットが小さければ小さいほど、熱放散および均一なエネルギー応用がより理想的になる。故に、上記のパワー強度および露光持続時間では、直径２５−３００マイクロメートルなどの小さなスポット、または小さな幾何ライン、或いは他のオブジェクトが、組織損傷を回避するべく均一な熱分布および熱放散を最大限にするために好まれる。

故に、以下の重要なパラメーターが、本発明に従って、無害な「真の」閾値以下の光凝固を作り出すために発見された：ａ）低（好ましくは５％以下の）デューティーサイクル；ｂ）蓄熱を最小限にする、且つ、熱放散を最大限にするように与えられたレーザースポット内の均一な熱分布を確かなものとするための、小さなスポットサイズ；ｃ）７℃−１４℃のＲＰＥ温度上昇をもたらす１８倍から５５倍の間のＭＰＥのレーザー露光をもたらすのに十分なパワー；および１００−５９０Ｗ／ｃｍ^２の間の網膜照射量。

先のパラメーターを使用して、従来の光凝固の光線療法の恩恵を生むが、従来の光線療法の欠点および複雑化を回避することが分かった、無害である上に治療上有効な「真の」閾値以下の光凝固の光線療法での処置が達成され得る。実際、本発明に従った「真の」閾値以下の光凝固の光線療法によって、医師は、図３Ｂに示されるような、「低強度／高密度」の光線療法での処置を適用し、且つ、視力喪失または他の損傷をもたらすことなく、黄斑および更に中心窩などの敏感な領域を含む網膜全体を処置することができる。上記に示されるように、網膜全体、特に中心窩上に従来の光線療法を使用することは、敏感な領域における組織損傷が原因で視力損失をもたらしかねないため、処置が不可能であった。

網膜を傷つける従来のレーザー療法は、処置密度が制限されており、網膜異常の特定領域のほぼ全体的な処置を含む、網膜のほぼ全体的な処置を必要とするものである。しかし、近年の研究は、糖尿病における目が、臨床的に目に見える糖尿病性網膜症無しに散在性の網膜異常を持つ場合があり、糖尿病性黄斑浮腫または中心性漿液性網脈絡膜症などの臨床的に識別可能な異常の局在化領域を持つ目は頻繁に、網膜機能試験のみにより検出可能な総体的な網膜機能不全を持つことを、実証した。故に、本発明が網膜全体を無害に処置する能力により初めて、網膜疾患を持つ目の、局所的またはほぼ全体的にではなく完全な予防的且つ治療的な処置；および臨床的網膜疾患および視力喪失の発現前の早期治療が可能となる。

上記に議論されるように、治療効果を持たせるために組織損傷および病変を生成しなければならないということが、従来の考えである。しかし、本発明者により単純にそうではないことが分かった。レーザーで誘発された網膜損傷が無い状態では、機能的な網膜組織の損失、および処置に対する炎症反応は無い。有害な処置効果は故に、完全に排除され、機能的な網膜は犠牲とならずに保護される。このことは、従来の光凝固による処置と比べて優れた視力の結果をもたらす場合がある。

本発明は、神経感覚網膜を残し（ｓｐａｒｅｓ）、ＲＰＥにより選択的に吸収されるものである。網膜血管疾患の病因についての現在の理論は特に、網膜血管疾患の重要なメディエーターとして、ＲＰＥにより生成された有力で余分な細胞の血管作動性因子であるサイトカインに関係する。本発明は、ＲＰＥ内での致死的な蓄積を選択的に標的とすると共に、それを回避する。故に、本発明により、処置されたＲＰＥが治療反応に関与する能力は保護され、従来の光凝固療法でのＲＰＥの破壊の結果として排除されるのではなく更に増強される。

サイトカインの臨床効果は「Ｕ字状曲線」を辿る場合があり、そこでは、曲線の左側により示されるサイトカイン産生の小さな生理学的変化が、高用量の（薬理学的）治療に匹敵する大きな臨床効果（曲線の右側により示される）を持つ場合があることに、注意されたい。本発明に従った致死量以下のレーザー露光の使用は、処置反応が用量応答ではなく「オン／オフ」の現象に更に近似する場合がある曲線の左側で作用する場合がある。このことは、報告された少ない照射量で観察された本発明の臨床効果を説明する場合がある。これはまた、レーザーと組織の相互作用の臨床経験およびインビトロの研究と一致しており、ここで照射量の増加は、治療効果を改善することなく熱による網膜損傷のリスクを単純に増加させる場合もある。

ＳＤＭが作用し得る別の機構は、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）の活性化である。ほぼ無限の様々な細胞異常が起こり得るのにもかかわらず、全てのタイプの細胞が、共通のおよび高度に保護された修復の機構を共有する：熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）。ＨＳＰは、ほぼ全てのタイプの細胞のストレスまたは損傷によって、数秒から数分で、ほぼすぐに誘発される。致死的な細胞障害がない状態で、ＨＳＰは、生細胞をより正常な機能的状態へと修復および回復させることに極端に有効である。ＨＳＰは、一時的なものであり、一般に数時間でピークに達し、数日間持続するだけであるが、それらの効果は長く永続し得る。ＨＳＰは、糖尿病性網膜症（ＤＲ）およびＡＭＤを含む多くの網膜障害における共通因子である炎症を減少させる。

レーザー療法は、ＨＳＰ活性化を誘発し、網膜処置の場合には、従って網膜のサイトカイン発現を変更且つ正常化する。致死的でない細胞ストレス（レーザー照射など）がより突発的且つ重度なものであればあるほど、ＨＳＰ産生はより迅速且つ強固なものとなる。故に、各ＳＤＭ露光によってもたらされた非常に急激な変化率（各々が１００μｓのマイクロパルスである〜２０℃の上昇、または２０，０００℃／ｓｅｃ）での爆発的な（ａ ｂｕｒｓｔ ｏｆ）繰り返しの低温の熱スパイクは、特に、低い平均組織温度上昇のみを繰り返す（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）ことができる、連続波レーザーによる閾値以下の処置への致死的でない露光と比較して、ＨＳＰの産生を刺激することに特に有効である。

５３２ｎｍ未満のレーザー波長は、細胞毒性の光化学効果を漸増的にもたらす。５３２ｎｍ−１３００ｎｍでは、ＳＤＭは、光化学的な細胞ストレスよりもむしろ、光熱をもたらす。故に、ＳＤＭは、組織を損傷させることなく、ＲＰＥを含む組織に影響を及ぼすことができる。ＨＳＰ活性化と一致して、ＳＤＭは、微小視野検査によって測定される、網膜の電気生理、視力、対比視力、および黄斑感受性の迅速且つ著しい改善などの、迅速な臨床効果の他に、ＤＭＥの減少および網膜新生血管の萎縮などの長期的な効果ももたらす。

網膜において、ＳＤＭの臨床的有用性は故に、病的以下の（ｓｕｂ−ｍｏｒｂｉｄ）光熱ＲＰＥ ＨＳＰ活性化によってもたらされる。機能障害のＲＰＥ細胞において、ＳＤＭによるＨＳＰ刺激は、結果としてサイトカイン発現を正常化させ、その結果、網膜の構造および機能を改善する。この「低強度」のレーザー／組織の相互作用の治療効果は、その後、「高密度」のレーザー適用によって増幅されて、標的とされた領域に機能障害のＲＰＥを全て動員し、それにより処置効果を最大限にする。これらの原理は、本明細書に記載されるＳＤＭの処置戦略を定義する。薬物および光凝固の両方と同様の治療効果を生むＳＤＭの能力は、（焼灼以外の効果のための）レーザーで誘発された網膜損傷が不必要且つ非治療的なものであり；および実際に、網膜機能の損失および炎症の誘因が原因で有害なものであることを示している。

正常に機能する細胞が修復を必要としないため、正常細胞中のＨＳＰ刺激は、顕著な臨床効果を有さない傾向がある。様々な細胞タイプに対する、病気の細胞に影響を及ぼすが正常な細胞には及ぼさない、ＳＤＭなどの近赤外レーザー効果の「病原性−選択性（ｐａｔｈｏ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）」は、ＳＤＭの臨床観察と一致している。この能力は、慢性の進行性疾患を有する目、および最小の網膜異常と最小の機能不全を有する目の初期のおよび予防的な処置に対するＳＤＭの適合性の鍵となる。最終的に、ＳＤＭは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ“Ｍａｘｉｍｕｍ Ｐｅｒｍｉｓｓｉｂｌｅ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ”の予測と一致している、網膜レーザー様式の中で固有の、臨床的に広い治療域を有すると報告された。ＳＤＭはエントロピー（ｅｎｔｒｏｐｉｃ）タンパク質のアンフォールディングおよび脱凝集などの直接的な光熱効果を引き起こし得るが、ＳＤＭは、ＨＳＰ媒介性の網膜修復の臨床的に安全且つ有効な刺激のために最適化されているように見える。図３を参照すると、目に見えない真の閾値以下の光凝固による光線療法は、レーザー照射にさらされたＲＰＥの全領域が保護され、且つ治療的に貢献するよう利用可能となるという点で、「影響を受けた表面積を最大限にする」というコンセプトを介して、ＲＰＥの治療的な動員を最大限にする。図２に関して上記に議論されるように、従来の治療は、火傷を負ったまたは損傷を受けた組織領域の周囲に治療リング（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｉｎｇ）を作り出すと考えられており、一方で本発明は、組織の火傷または破壊無しに治療領域を作り出す。

ここで図４と５を参照すると、本発明による処置前の網膜の黄斑および中心窩の領域のスペクトルドメインのＯＣＴ画像が、図４に示される。図５は、中心窩を含む、黄斑肥厚（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）の全体にわたって配される、１３１マイクロメートルの網膜スポット、５％のデューティーサイクル、０．３秒のパルス持続時間、０．９ワットのピーク電力を用いる、本発明を使用する処置後の同じ黄斑および中心窩の光干渉断層撮影（ＯＣＴ）画像を示す。（糖尿病黄斑浮腫の病理学的網膜肥厚を表わす）中心窩降下（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）の左側の拡大された暗い領域が欠如していること、同様に、レーザーで誘発された網膜損傷が無いという事実が留意される。そのような処置は単純に、従来の技術では達成できなかったであろう。

従来の網膜の光凝固からの別の逸脱において、８１０ｎｍのマイクロパルスダイオードレーザーなどからの暗赤色から赤外線のレーザー光線が、アルゴンレーザーの代わりに使用される。８１０ｎｍのダイオードレーザーは、最小限に吸収され、且つ、網膜内の血液、白内障、硝子体出血、および更に重度の浮腫状の神経感覚網膜によってわずかにしか散在されないことが分かった。眼底の色彩の差異は主に、膜状の色素沈着の差異、および標的ＲＰＥの変動の不足から結果として生じる。黄斑肥厚、網膜内出血、および、白内障または眼底色素沈着などの中間透光体混濁（ｍｅｄｉａ ｏｐａｃｉｔｙ）における変動に対するレーザーパラメーターの調整を必要としないことから、本発明に従った処置は、故に単純化され、誤差のリスクを低減させる。

しかし、本発明は、近年利用可能な５７７ｎｍの黄色レーザーおよび５３２ｎｍの緑色レーザー、並びにその他などの、他の波長のマイクロパルス発光により利用され得ることが、考慮される。より短い波長のレーザーのより多くのエネルギーおよび異なる組織吸収特徴は、網膜火傷のリスクを増大させ、効果的に治療窓を狭くする場合がある。加えて、より短い波長は、不透明な透光体（ｏｃｕｌａｒ ｍｅｄｉａ）、網膜出血、および黄斑浮腫により更に散在して、潜在的に有用性を制限し、特定の臨床設定での網膜損傷のリスクを増大させる。故に、暗赤色から赤外線のレーザー光線が未だに好ましい。

実際に、低パワーの赤色および近赤外線のレーザー露光は、多くの細胞タイプに影響を及ぼし、特に、様々な細胞内の受光素子（ｐｈｏｔｏ−ａｃｃｅｐｔｏｒ）を介して、細胞の行動、および糖尿病などの病理学的環境を標準化する。細胞機能は、サイトカイン発現において標準化され、炎症が低減される。生存可能なＲＰＥ細胞の機能の標準化により、本発明は、薬理学的にほんのわずかなポスト細胞性因子（ｐｏｓｔ−ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆａｃｔｏｒｓ）を典型的に狭く標的とする薬物治療とは反対に、生理学的に複数の因子の発現の変化を誘発する場合がある。ＲＰＥサイトカイン発現のレーザーで誘発された生理的変化は、より遅い発症の主要因であるが、本発明を使用して利益を長く持続させ得る。更に、生理学的に目に見えない赤外線または近赤外線レーザー波長の使用は、患者にとって快適なものとして知られ、反応的な縮瞳を引き起こさず、眼底の視覚化および網膜の処置が患者の瞳の薬理学的な拡張無しに実行されることを可能にする。これはまた、従来のレーザー光凝固術での処置に現在必要な薬理学的散瞳の後、典型的に長時間持続する一時的な視覚障害を排除する。現在、患者の眼運動は、意図した領域を処置するためのレーザースポットのパターンの生成についての懸念であるだけでなく、中心窩などの眼の敏感な領域への従来の治療の曝露を結果としてもたらし、その結果、視力喪失または他の合併症がもたらされる。

加齢黄斑変性（ＡＭＤ）に苦しむ患者に対する、本発明に従った処置は、ＡＭＤの進行を遅くする上に、更にはその進行を止めることができることが分かった。この回復性の処置効果の詳細な証拠は、処置が脈絡膜血管新生によるＡＭＤにおける視力喪失のリスクを一意的に８０％減少させることができるという、本発明者の発見である。大半の患者は、本発明に従った処置の後に、動的で機能的な対数ＭＡＲ視力および対比視力において著しい改善を確認し、一部の患者はより優れた視角を経験した。これは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の機能を標的とし、保護し、および「正常化する」（正常に近づける）ことにより作用すると考えられる。

本発明に従った処置はまた、全身性糖尿病の持続性にもかかわらず、処置に関連する損傷または悪影響無しに糖尿病性網膜症の病状の発現を止めるまたは逆転すると示された。発明者により公表された研究は、処置の回復効果が糖尿病性網膜症の進行のリスクを一意的に８５％減少させることができることを示した。これを根拠に、本発明は、工場の初期設定を回復させるために電子装置の「リセット」ボタンを押すことに類似して、糖尿病の影響を受けたＲＰＥ細胞においてより正常な細胞機能およびサイトカイン発現へと戻すことを誘発することによって機能すると仮定される。

上記の情報および研究に基づくと、ＳＤＭ処置は、標的組織、特に網膜色素上皮（ＲＰＥ）層においてサイトカイン発現および熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）の活性化に直接影響し得る。汎網膜および汎黄斑（ｐａｎｍａｃｕｌａｒ）のＳＤＭが、重度の非増殖性および増殖性糖尿病性網膜症、ＡＭＤ、ＤＭＥなどを含む多くの網膜疾患の進行の速度を低減するために、本発明者により注目されてきた。このような網膜疾患を持つ個体の公知の治療的な処置効果は、公知の有害な処置効果が存在しないことと合わさって、早期および予防的な処置、寛大な適用、および必要に応じた再処置の考慮を可能にする。リセットの理論はまた、本発明が、多くの異なるタイプのＲＰＥ媒介性の網膜障害に適用され得ることを示唆している。実際に、発明者は近年、汎黄斑処置が、以前に他の処置では改善できないと見出されていた、乾燥加齢黄斑変性、色素性網膜炎、錐体杆体網膜変性、およびスタルガルト病における、網膜の機能と健康、網膜の感度、および動的な対数ＭＡＲ視力および対比視力を著しく改善し得ることを示した。

現在、網膜の画像化および視力検査は、慢性で進行性の網膜疾患の管理を導く。組織および／または器官の構造的な損傷および視力喪失は遅発型の疾患発現であるため、この時点で実施された処置は、集中的であり、頻繁に延長され、且つ高価なものでなければならず、および、頻繁に視力を改善できず、正常な視力（ｖｉｓｉｏｎ）を回復することはめったにない。本発明は、有害な処置効果無しに、およびその安全性と有効性により、多くの網膜障害に有効な処置であると示されているので、予防的に網膜疾患の発症または症状を停止または遅らせるために目を処置するために、或いはそのような網膜疾患の予防的な処置としても、使用され得る。網膜機能、および従って健康を改善する任意の処置は、重症度、進行、手に負えない事象、および視力喪失も低減するべきである。病理学的な構造変化の前に早期に処置を始めることにより、および、規則的な機能的に誘導された再処置による処置効果を維持することにより、構造の悪化と視力喪失は故に、予防されない場合に遅延される場合がある。疾患進行の速度の、適度な初期の減少でさえも、視力喪失において著しい長期的な減少および合併症を引き起こす場合がある。初期の欠陥の結果を軽減することにより、疾患の経過は弱められ、進行は遅くなり、合併症と視力喪失が低減される場合がある。このことは本発明者の研究において反映されており、処置が糖尿病性網膜症における進行と視力喪失のリスクを８０％減らし、ＡＭＤを８５％減らすことが分かった。

本発明に従って、患者、より具体的には患者の目には、網膜疾患のリスクがあると判定されている。これは、網膜の画像化の前に異常が検出可能であるということである。そのような判定は、患者に、糖尿病を含む慢性で進行性の網膜症のリスク、加齢黄斑変性または色素性網膜炎のリスクがあるかどうかを確認することにより達成されてもよい。代替的に、または付加的に、患者の網膜の検査または網膜の試験の結果は異常な場合もある。網膜の生理学試験または遺伝子検査などの特異的な試験は、患者に網膜疾患のリスクがあることを確証するために行なわれてもよい。

致死量以下であり、且つ真の閾値以下の光凝固と網膜組織をもたらすレーザー光線が生成され、網膜組織の少なくとも一部は、露出した網膜または中心窩の組織を傷つけることなく、目の網膜組織の予防的および保護的な処置をもたらすように、生成されたレーザー光線にさらされる。処置された網膜は、中心窩、中心小窩、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、脈絡膜、脈絡膜新生血管膜、網膜下液、黄斑、黄斑浮腫、傍中居窩、および／または周中心窩を含み得る。レーザー光線は、網膜の一部、または実質的に全体の網膜と中心窩のみにさらされ得る。

大半の処置効果は長く永続すると思われるが、恒久的で無い場合、臨床観察は、処置効果が時に徐々に消えていくと思われ得ることを示唆する。従って、網膜は周期的に再処置される。これは、患者の視覚および／または網膜の機能または状態を周期的にモニタリングすることなどにより、設定されたスケジュールに従い、または患者の網膜が再処置されるべきと決定される時に行われ得る。

ここで図６を参照すると、本発明のプロセスを実現するためのシステムの概略図が示されている。参照符号（３０）によって全体的に言及されるシステムは、例えば、好ましい実施形態における８１０ｎｍの近赤外線マイクロパルスダイオードレーザーなどの、レーザーコンソール（３２）を含む。レーザーは、光学レンズまたはマスク、或いは必要に応じて複数の光学レンズまたはマスク（３４）などの光学素子（ｏｐｔｉｃｓ）に通されるレーザー光線を生成する。レーザープロジェクター光学素子（３４）は、レーザー光線を患者の目（３８）の上に投射するために、形作られた光線を、同軸広視野非接触デジタル光学的視認システム／カメラ（３６）に通す。（３６）として標識されたボックスは、レーザービームプロジェクターと視認システム／カメラの両方を表わすことができ、これは、実際に使用時に２つの異なるコンポーネントを含み得ることが理解される。視認システム／カメラ（３６）は、レーザー（３２）、光学素子（３４）、および／または投射／視認コンポーネント（３６）を操作するために、必要なコンピューター化されたハードウェア、データ入力部、および制御部なども含み得る、ディスプレイモニター（４０）にフィードバックを提供する。

上記に議論されるように、現在の処置は、処置される標的組織に単独に応用される、多くの個々のレーザービームスポットの応用を必要とする。これらは、所望の治療領域に対して何百または何千もの数となり得る。これは、非常に時間がかかり、且つ面倒なものである。

ここで図７を参照すると、一実施形態において、レーザー光線（４２）は、コリメータレンズ（４４）に通され、その後マスク（４６）に通される。特に好ましい実施形態において、マスク（４６）は回折格子を含む。マスク／回折格子（４６）は、幾何オブジェクト、またはより典型的には同時に生成された複数のレーザースポットの幾何パターン、或いは他の幾何オブジェクトをもたらす。これは、参照符号（４８）を付けられた複数のレーザー光線によって表わされる。代替的に、複数のレーザースポットは、複数の光ファイバーワイヤーによって生成され得る。レーザースポットを生成する方法はいずれも、網膜全体から成るような非常に広い治療照射野にわたって大多数のレーザースポットを同時に生成することを可能にする。実際に、おそらく何百、何千、またはそれ以上もの数の大多数のレーザースポットが、黄斑および中心窩、網膜血管、および視神経を含む、眼底全体および網膜全体を覆い得る。本発明におけるプロセスの意図は、完全且つ全体的な適用範囲および処置をより確かなものとすることにあり、視力を改善するためにレーザーによってどの網膜も残さない。

利用されるレーザーの波長と同等の形状サイズを有する光学的特徴を使用して、例えば、回折格子を使用して、非常に大きな標的領域のための大多数のレーザースポットの同時の適用を可能にする量子力学的効果を活用することが可能である。そのような回折格子によって生成された個々のスポットは全て、各スポットに対するパワー変動が最小である、入射ビームに類似した光学的形状である。結果として、十分な照射量を有する複数のレーザースポットは、大きな標的領域にわたって同時に、無害である上に有効な処置応用をもたらす。本発明はまた、他の幾何オブジェクト、および他の回折光学素子によって生成されたパターンの使用を熟考する。

マスク（４６）を通るレーザー光は回折し、図７において（４８）として標識されたレーザービームによって示される、マスク（４６）とは距離が置かれた周期的パターンをもたらす。単一レーザービーム（４２）は故に、スポットまたは他の幾何オブジェクトの望ましいパターンを作り出すように、最大で何百または何千もの個々のレーザービーム（４８）へと形作られた。これらのレーザービーム（４８）は、レーザー光線を伝送し且つ患者の網膜上で望ましいパターンを形成するために、追加のレンズ、コリメーターなど、（５０）および（５２）に通され得る。そのような追加のレンズ、コリメーターなど、（５０）および（５２）は更に、必要に応じてレーザービーム（４８）を変換し、およびその向きを変えることができる。

光学マスク（４６）の形状、間隔、およびパターンを制御することによって、恣意的なパターンを構築することができる。パターンおよび露光のスポットは、光工学分野の専門家による適用要件に従って、望まれるように恣意的に作成且つ変更され得る。フォトリソグラフィー技術、特に半導体製造の分野で開発された技術は、スポットまたは他のオブジェクトの同時の幾何パターンを作成するために使用することができる。

何百または何千もの同時のレーザースポットは、眼組織に適用されるパターンへと生成、作成、および形作られ得るが、眼組織、および具体的に眼のレンズを過熱しないことが必要となるため、本発明に従って同時に使用され得る処置スポットまたはビームの数には制約がある。個々のレーザービームまたはスポットはそれぞれ、一連の持続時間にわたる最小の平均パワーが有効であることを要求する。しかし、同時に、眼組織は、損傷を受けることなく特定の温度上昇を超過することはできない。例えば、眼のレンズを過熱せず且つ損傷を与えないようにレンズを通って送達され得る平均パワーに上部限界を設定する、眼レンズの温度上昇には４℃の制限がある。例えば、８１０ｎｍの波長のレーザーを使用して、生成且つ使用される同時のスポットの数は、０．０４（４％）のデューティーサイクルおよび０．３秒（３００ミリ秒）の合計の一連の持続時間が、汎網膜の適用範囲に使用される時、わずか１から最大およそ１００の数となり得る。吸水率は波長が増大するにつれて増大し、その結果、網膜の前の硝子体液を介した長い経路長にわたり加熱がもたらされる。より短い波長（例えば５７７ｎｍ）では、ＲＰＥのメラニンにおける吸収係数はより高くなり、故にレーザー出力はより少なくなり得る。例えば、５７７ｎｍでは、レーザー出力は、有効である本発明の４の因数だけ少なくされ得る。従って、５７７ｎｍの波長のレーザー光を使用すると、わずか１つのレーザースポットまたは最大およそ４００のレーザースポットが存在し得、その一方で目は未だに害を受けず、または損傷を受けてない。

本発明は、本発明のパラメーターと方法論が治療上有効で非破壊的である上に非永続的に損傷を与える処置を生成するため、何ダースまたは何百もの数などの、多数の同時に生成された治療光線またはスポットを使用することができ、レーザー光スポットが中心窩を含む網膜の任意の部分に適用されることが可能となり、一方で、従来技術は、従来のレーザー光線方法に対する露光から損傷を受け、それにより視力損失と他の合併症が引き起こされるため、中心窩などの網膜の敏感な領域の偶発的露光を回避するために、大多数の同時のレーザースポットを使用することができず、且つ頻繁にたった１つの処置レーザービームに制限される。

図８は、複数の光源を、上記のパターンを生成する光学サブアセンブリへと連結するシステムを図式で例証する。具体的には、このシステム（３０’）は、上記の図６に記載されたシステム（３０）に類似している。代替的なシステム（３０’）および前述のシステム（３０）の主な違いは、複数のレーザーコンソール（３２）を包含することであり、その出力は各々、ファイバカプラ（５４）に供給される。ファイバカプラは、前のシステムに記載されるようなレーザープロジェクター光学素子（３４）へと通される単一出力を生み出す。複数のレーザーコンソール（３２）の単一の光ファイバーへの連結は、当該技術分野で知られるようにファイバカプラ（５４）を用いて達成される。複数の光源を組み合わせるための他の既知の機構も利用可能であり、本明細書に記載されるファイバカプラと交換するために使用されてもよい。

このシステム（３０’）において、複数の光源（３２）は、前のシステム（３０）に記載されたものと同様の経路に従うものであり、即ち、コリメートされ、回折され、再びコリメートされ、およびステアリング機構を用いて網膜へと配向される。この代替的なシステム（３０’）において、回折素子は、通過する光の波長に依存して、前に記載されたものとは異なって機能しなければならず、これは、結果としてパターンのわずかな変化をもたらす。変化は、回折されている光源の波長と直線状になっている。一般に、回折角の差は、異なる重複パターンが、処置のためにステアリング機構（３６）を通って網膜（３８）に向かう同じ光路に沿って配向されるのに、十分な小さな差である。回折角のわずかな差は、ステアリングパターンがどれほどの網膜の適用範囲を達成するかに影響を与える。

結果として生じるパターンが各波長に対してわずかに変化するため、完全な適用範囲を達成するための連続するオフセット（ｏｆｆｓｅｔｔｉｎｇ）は、各波長に対して異なる。連続するオフセットは２つのモードで達成され得る。第１のモードでは、光の波長は全て、同一の適用範囲なしで同時に適用される。複数の波長の１つに対する完全な適用範囲を達成するためのオフセットのステアリングパターンが使用される。故に、選択された波長の光は、網膜の完全な適用範囲を達成しているが、他の波長の適用は、網膜の不完全な適用範囲または重複する適用範囲のいずれかを達成する。第２のモードは、その特定の波長に対する網膜の完全な適用範囲を達成するために、適切なステアリングパターンを用いて、変化する波長の各光源を連続して適用する。このモードは、複数の波長を使用する同時の処置の可能性を除外するが、光学的方法によって各波長に対する同一の適用範囲を達成することを可能にする。これは、光学波長のいずれに対する不完全な適用範囲および重複する適用範囲も回避する。

これらのモードはまた、組み合わされ、一致されてもよい。例えば、２つの波長が同時に適用され、１つの波長が完全な適用範囲を達成し、もう１つの波長が不完全なまたは重複する適用範囲を達成してもよく、その後、第３の波長が連続して適用され、完全な適用範囲を達成してもよい。

図９は、本発明のシステム（３０’’）の更に別の代替的な実施形態を図式で例証している。このシステム（３０’’）は、図６に描写されたシステム（３０）と略同じように構成されている。主な違いは、光源の特定の波長に合わせられた複数のパターンを生成するサブアセンブリチャネルを包含することである。複数のレーザーコンソール（３２）が平行に配され、その各々１つは、それ自体のレーザープロジェクター光学素子（３４）に直接繋がっている。各チャネル（５８ａ）、（５８ｂ）、（５８ｃ）のレーザープロジェクター光学素子は、上記図７に関連して記載されるように、コリメーター（４４）、マスク、または回折格子（４８）、およびリコリメーター（ｒｅｃｏｌｌｉｍａｔｏｒｓ）（５０）、（５２）を含み、光学素子の全セットは、対応するレーザーコンソール（３２）によって生成された特定の波長のために調整される。その後、光学素子（３４）の各セットからの出力は、他の波長との組み合わせのためにビームスプリッター（５６）に向けられる。逆に使用されるビームスプリッターが複数の光線を単一出力へと組み合わせるために用いられ得ることは、当業者に知られている。

その後、最終的なビームスプリッター（５６ｃ）から組み合わせたチャネル出力は、ステアリング機構を適用するカメラ（３６）に通して配向され、網膜（３８）の完全な適用範囲が可能となる。

このシステム（３０” ）では、各チャネルに対する光学素子は、そのチャネルの波長に対する正確な指定されたパターンを生成するように調整される。結果的に、チャネルがすべて組み合わせられ、適切に位置合わせされると、単一のステアリングパターンが使用されて、すべての波長に対する網膜の完全な適用範囲が達成され得る。

システム（３０”）は、処置に使用されている光の波長と同じくらい多くのチャネル（５８ａ）、（５８ｂ）、（５８ｂ）などおよびビームスプリッター（５６ａ）、（５６ｂ）、（５６ｃ）などを使用し得る。

システム（３０”）の実施には、位置合わせ制約の数を減少させるために異なる対称性が活用されてもよい。例えば、提案された格子パターンは、二次元で周期的であり、完全な適用範囲を達成するために二次元で操作される。結果として、各チャネルに対するパターンが、指定されたパターンと同一である場合、各チャネルの実際のパターンは、すべての波長に対する完全な適用範囲を達成するために同じステアリングパターンに対して位置合わせされる必要はないだろう。各チャネルは、効率的な組み合わせを達成するために光学的に位置合わせされる必要があるだけである。

システム（３０” ）において、各チャネルは光源（３２）とともに開始し、これは、パターンを生成するサブアセンブリの他の実施形態おけるような光ファイバーからのものであり得る。この光源（３２）は、コリメーション、回折、リコリメーション（ｒｅｃｏｌｌｉｍａｔｉｏｎ）のために光アセンブリ（３４）に配向され、チャネルをメイン出力と組み合わせるビームスプリッターへと配向される。

光生物学の分野は、異なる生物学的効果が、標的組織を異なる波長のレーザーにさらすことによって達成され得ることを明らかにしている。分離の可変期間および／または異なる照射エネルギーで順に異なるまたは同じ波長の複数のレーザーを連続的に適用することによっても、同じことが達成され得る。本発明は、望ましい処理効果を最大限にするかまたはカスタマイズするために同時にまたは順に適用される複数のレーザー、光または放射波長（またはモード）の使用を予期している。この方法はまた、潜在的な有害効果を最小限にする。上に例証され記載された光学的な手法およびシステムは、複数の波長の同時または連続する適用を提供する。

典型的に、本発明のシステムは、網膜の光刺激による完全且つ全体的な網膜処置を確かなものとするための誘導システムを組み込む。この誘導システムは、処置を具体的な網膜位置に向ける、および処置を従来のレーザー療法によって損傷される中心窩などの敏感な位置に向けないように利用される従来の網膜レーザー誘導システムとは区別されるべきであり、それは本発明の処置方法が無害であり、中心窩および視神経さえも含む網膜全体が処置可能であるからである。さらに、偶発的な患者の運動による偶発的な視力喪失からの保護は問題ではない。代わりに、患者の運動は、十分な適用範囲を保証するためにレーザー光線の適用の追跡における誘導に主として影響するだろう。固視標、追跡機構から構成され、システムオペレーションにリンクされた、固定／追跡／登録のシステムは、多くの眼科用の診断システムにおいて一般的であり、本発明に組み込まれ得る。

特に好ましい実施形態では、同時のレーザースポットの幾何パターンは、網膜表面の集密的な（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）および完全な処置を達成するように連続してオフセットされる（ｏｆｆｓｅｔ）。網膜の部分は本発明に従って処置され得るが、より理想的には、網膜全体が１回の処置セッション内で処置される。これは、複数のスポットを眼底全体に一度に適用することによって、時間を節約して行われる。この同時のスポットのパターンは、単一の処置セッションで網膜全体をカバーするように、連続してアレイ全体として、走査されるか、シフトされるか、また再配向される。

これは、光走査機構（６０）を使用して、制御された方法で行われ得る。図１０および１１は、ＭＥＭＳミラーの形態の光走査機構（６０）を例証し、これは、電子的に作動されるコントローラー（６４）および（６６）を備えるベース（６２）を有し、コントローラーは、電気が適用され除去されるとミラー（６８）を傾斜させパンする（ｐａｎ）ように作用する。コントローラー（６４）および（６６）に電気を適用することによって、ミラー（６８）は移動し、それ故、レーザースポットの同時のパターンまたはその上に反映された他の幾何オブジェクトが、それに応じて患者の網膜上に移動される。これは、例えば、網膜の完全な適用範囲、または処置されることが望まれる網膜の少なくとも一部が、光線療法にさらされるまで、光走査機構（６０）を調節する電子ソフトウェアプログラムを使用して、自動化方法で行われ得る。光走査機構はまた、小さなビーム直径の走査検流計ミラーシステム、またはＴｈｏｒｌａｂｓによって流通されているものなどの、類似したシステムであってもよい。そのようなシステムは、望ましいオフセットパターンでレーザーをスキャンすることができる。

本発明のパラメーターが、適用された放射エネルギーまたはレーザー光が破壊的でないまたは損害を与えないことを決定するため、レーザースポットの幾何パターンは、例えば、組織を破壊することなくまたは永久的な損傷を与えることなく重複され得る。しかしながら、特に好ましい実施形態では、図１２において例証されるように、スポットのパターンは、熱放散を可能するおよび熱損傷または組織破壊の可能性を予防する直前の露光間の空間を作り出すように各露光でオフセットされる。したがって、図１２において例証されるように、１６のスポットの格子として典型的な目的のために例証されたパターンは、レーザースポットが前の露光とは異なっている空間を占めるように各露光でオフセットされる。丸すなわち空ドットの他に充填ドット（ｄｏｔｓ）の図式での使用が、本発明に従って、領域へのスポットのパターンの以前のおよび続く露光を例証する図式目的のみであることが理解される。レーザースポットの間隔によって、組織に対する過熱および損傷が防がれる。これは、網膜全体（好ましい方法論）が光線療法を受けるまで、または望ましい効果が達成されるまで行われることが理解される。これは、例えば、図１０および図１１において例証されるように、マイクロマシンドミラー（ｍｉｃｒｏｍａｃｈｉｎｅｄ ｍｉｒｒｏｒ）に静電トルクを適用することによって行うことができる。露光自由領域によって区切られた小さな網膜レーザースポット、蓄熱の予防、および一面あたりの多数のスポットを有する格子の使用を組み合わせることによって、現在の技術よりもはるかにより急速に短い露光持続時間で大きな標的領域を傷つけずに且つ目に見えないように処置することが可能である。このように、図３Ａで例証されるような低密度処置は、図３Ｂで例証されるような高密度処置にすることができる。

スポットまたは幾何オブジェクトの同時に適用された格子アレイ全体の再配向またはオフセットを急速に且つ連続して繰り返すことによって、ヒト網膜などの標的の完全な適用範囲が、熱組織の損傷なしに急速に達成され得る。このオフセットは、レーザーパラメーターおよび望ましい適用に依存して、最速の処置時間および熱組織による損傷の最小のリスクを確かなものとするために、アルゴリズム的に判定され得る。下記はフランホーファー近似（Ｆｒａｕｎｈｏｆｆｅｒ Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ）を使用してモデル化された。９×９の正方格子を有するマスクを備え、９μｍの開口半径、６００μｍの開口間隔を有し、８９０ｎｍの波長レーザーを使用し、７５ｍｍのマスク−レンズ分離、および２．５ｍｍ×２．５ｍｍの二次的なマスクサイズを有して、以下のパラメーターは、６μｍのスポットサイズ半径で１３３μｍで区切られた一面当たり１９のスポットを有する格子をもたらす。望ましい領域の辺長「Ａ」を考慮して、正方形の一面当たりの出力パターンスポット「ｎ」、スポット間の区切り「Ｒ」、スポット半径「ｒ」、および領域を処置するための望ましい正方形の辺長「Ａ」を考慮して、処置する（小さなスポットの適用で集密的にカバーする）のに必要とされる露光の数「ｍ」は、以下の式によって与えられ得る：

前述のセットアップで、露光の異なる視野領域を処置するために必要とされる操作の数ｍを計算することができる。例えば、処置に有用な３ｍｍ×３ｍｍの領域は、およそ３０秒の処置時間を必要とする、９８のオフセット操作を必要とするだろう。別の例は、ヒト網膜の表面全体を表わす３ｃｍ×３ｃｍの領域になるだろう。そのような大きな処置領域のために、２５ｍｍ×２５ｍｍのはるかに大きな二次的なマスクサイズを使用することができ、６μｍのスポットサイズ半径で１３３μｍで区切られた一面当たり１９０のスポットの処置格子をもたらす。二次的なマスクサイズが、望ましい処置領域と同じ倍数だけ増大されたため、およそ９８のオフセット操作の数、およびそれ故およそ３０秒の処置時間は一定である。これらの処置時間は、連続する個々のレーザースポット適用の現在の方法と比較して、処置時間の少なくとも１０〜３０倍の短縮を表わしている。３ｍｍの照射野は、例えば、糖尿病性黄斑浮腫および加齢黄斑変性などの一般的な盲目疾患の処置に有用である、単一の露光でのヒト黄斑全体の処置を可能にするだろう。９８の連続するオフセット全体を実行することで、黄斑の全適用範囲を確かなものとするだろう。

もちろん、同時のパターンアレイにおいて生成された網膜スポットの数およびサイズは、容易に且つ高度に変更される場合があり、それによって、処置を完了するのに必要とされる連続するオフセット操作の数は、与えられた適用の治療要件に応じて容易に調節され得る。

さらに、回折格子またはマスクにおいて利用される小さな開口によって、レーザー入力エネルギーの恣意的な分布を可能にする量子力学的挙動が観察され得る。これは、格子パターン、線、または他の望ましいパターンでの複数のスポットなどの、恣意的な幾何学的形状またはパターンの生成を可能にするだろう。複数のファイバーの光ファイバーまたはマイクロレンズを使用するなど、幾何学的形状またはパターンを生成する他の方法も、本発明で使用され得る。幾何学的形状またはパターンの同時の投射の使用による時間節約は、単一の臨床設定または処置セッションでの、網膜全体の処置を達成する１．２ｃｍ＾２領域などの、新規のサイズの治療照射野を可能にする。

ここで図１４を参照すると、小さなレーザースポットの幾何パターンの代わりに、本発明は、他の幾何オブジェクトまたは幾何パターンの使用を熟考する。例えば、継続的にまたは一連の密に間隔を置かれたスポットによって形成された、レーザー光の単一の線（７０）を作り出すことができる。領域にわたって線を連続してスキャンするために、オフセットする光走査機構を使用することができ、これは図１３において下向きの矢印によって例証される。

ここで図１４を参照すると、線（７０）の同じ幾何オブジェクトが、矢印によって例証されるように、光線療法の円形視野を作り出すように回転され得る。しかしながら、この手法の潜在的な欠点は、中央領域が、繰り返し露光され、許容しがたい温度にまで達し得ることである。しかしながら、これは、露光間の時間を増やすことによって、または中央領域が露光されないように、線の間隙を作り出すことによって克服することができるかもしれない。

現在のマイクロパルスダイオードレーザーにおけるパワー制限は、かなり長い露光持続時間を必要とすることである。露光が長ければ長いほど、レーザースポットの残存部での露光されていない組織へのおよび網膜におけるような基礎的な脈絡毛細管板へのセンタースポットでの放熱性がより重要となる。したがって、８１０ｎｍのダイオードレーザーのマイクロパルスレーザー光線は、５００ミリ秒以下、および好ましくはおよそ３００ミリ秒の露光エンベロープ持続時間を要するべきである。もちろん、マイクロパルスダイオードレーザーがより強力になった場合、露光持続期間はそれにしたがって短縮されるべきである。

パワー制限とは別に、本発明の別のパラメーターは、デューティーサイクル、すなわちマイクロパルスの列の周波数、または連続するパルス間の熱緩和時間の長さである。類似したＭＰＥレベルでの類似した照射量でマイクロパルスレーザーを伝送するために調節された１０％以上のデューティーサイクルの使用が、特により暗い眼底において致死的な細胞損傷のリスクを著しく増大させることが分かった。しかしながら、１０％未満のデューティーサイクル、および好ましくはおよそ５％以下のデューティーサイクルは、生物学的反応を刺激するのにＭＰＥ細胞のレベルで十分な熱上昇および処置を実証しているが、濃く染色された眼底においてさえ致死的な細胞損傷をもたらすと予測されるレベルを下回ったままである。しかしながら、デューティーサイクルが低ければ低いほど、露光エンベロープ持続時間は増加し、幾つかの例では、５００ミリ秒を超過し得る。

各マイクロパルスは、１０００分の１秒続き、典型的に５０〜１００マイクロ秒の持続時間である。したがって、３００−５００ミリ秒の露光エンベロープ持続時間のために、および５％未満のデューティーサイクルで、連続するパルス間の熱緩和時間を可能にするためにマイクロパルス間の相当量の時間の浪費がある。典型的に、熱緩和時間の１〜３ミリ秒および好ましくはおよそ２ミリ秒の遅延が、連続するパルス間で必要とされる。十分な処置のために、網膜細胞は、典型的に、各位置で５０−２００回、および好ましくは７５−１５０回露光されるかまたは接触され（ｈｉｔ）、緩和時間または間隔時間が１−３ミリ秒であり、与えられた領域、または特にレーザースポットに露光されている網膜上の位置を処置するための上に記載された実施形態に従う合計時間は、平均で２００ミリ秒から５００ミリ秒の間である。熱緩和時間は、その位置またはスポット内で細胞を過熱しないために、および細胞が損傷または破壊されるのを防ぐために必要とされる。２００−５００ミリ秒の時間は長くないようであるが、レーザースポットの小さなサイズおよび網膜の比較的広い領域を処置する必要性を考慮して、黄斑全体または網膜全体を処置するには、特に処置を受けている患者にとって、相当量の時間がかかる場合がある。

したがって、特に好ましい実施形態において本発明は、第１の処置領域とは離れて間隔を置かれる網膜および／または中心窩の第２の処置領域、すなわち追加領域にレーザー光を適用するために、同じ位置への連続するレーザー光の適用の間隔（典型的に１〜３ミリ秒の間）を利用する。レーザービームは、予め決められた時間間隔内で、第１の処置位置、すなわち前の処置位置に戻され、本発明の望ましい治療効果を達成するために、連続するパルス間の十分な熱緩和時間を提供し、それでもなお、レーザー光をその位置に繰り返し適用することにより適切にそれらの細胞の温度を時間をかけて十分に増大させることによってそれらの位置または領域において細胞を十分に処置する。

１−３ミリ秒以内、および好ましくはおよそ２ミリ秒以内に前に処置した位置に戻ることは重要であり、それによって、その領域を十分にその時間の間に冷やし、必要な時間窓内で処置することも可能になる。例えば、処置が有効ではない、ひょっとしたら全く有効ではないとして、人は、１秒または２秒を待つことができず、その後、必要な十分な処置をまだ受けていない前に処置された領域に戻る。しかしながら、その時間間隔の間、典型的におよそ２ミリ秒の間、少なくとも１つの他の領域、および典型的に複数の領域は、レーザー光パルスが、典型的に５０〜１００マイクロ秒の持続時間であるため、レーザー光の適用によって処置することができる。処置することができる追加領域の数は、マイクロパルスの持続時間およびレーザー光線を１つの領域から別の領域に制御可能に移動させる能力のみによって制限される。現在、互いに離れて十分に間隔を置かれているおよそ４つの追加領域を、第１の処置領域で始まる熱緩和間隔の間に処置することができる。したがって、複数の領域を、第１領域に対して２００−５００ミリ秒の露光エンベロープ中に、少なくとも部分的に処置することができる。したがって、単一の時間間隔において、１００の同時の光スポットのみが処置領域に適用される代わりに、およそ５００の光スポットを、異なる処置領域においてその時間間隔の間に適用することができる。これは、例えば、８１０ｎｍの波長があるレーザー光線に当てはまるだろう。５７ｎｍなどのより短い波長に関しては、多数の個々の位置でさえ光スポットを作り出すためにレーザービームにさらされ得る。したがって、最高でおよそ４００の同時のスポットの代わりに、およそ２，０００のスポットが、与えられた領域または位置に対するマイクロパルス処置間の間隔の間に適用範囲になり得る。

上に言及されるように、典型的に、各位置は、望ましい処置を達成するために、露光エンベロープ持続時間（典型的に２００−５００ミリ秒）にわたって５０−２００およびより典型的には７５−１５０の光の適用を有する。本発明の実施形態に従って、レーザー光は、各々の領域または位置に対して緩和時間間隔の間に順に前に処置された領域に再適用されるだろう。これは、処置される各領域に対する予め決められた数のレーザー光の適用が達成されるまで繰り返し行われるだろう。

これは、図１５Ａ−１５Ｄにおいて図式で例証される。図１５Ａは、レーザー光を第１の適用として適用した第１の領域を実線の丸で例証している。レーザービームは、第１の露光領域における位置が、レーザー光を再び熱緩和時間間隔内に適用させることによって再処置される必要があるまで、図１５Ｂに例証されるように、第２の露光領域にオフセットされるかまたはマイクロシフトされる（ｍｉｃｒｏｓｈｉｆｔｅｄ）、その後、第３の露光領域および第４の露光領域に続く。その後、図１５Ｃに例証されるように、第１の露光領域内の位置は、レーザー光を再適用されるだろう。図１５Ｄにおいて露光領域１の黒塗りされた丸によって図式で例証された、望ましい数の露光またはヒットあるいは光の適用が、これらの領域を治療上処置するために達成されるまで、陰影線が入ったドットまたは丸によって図１５Ｄに例証されるように、二次的なまたは続く露光が各露光領域に生じるだろう。第１または前の露光領域の処置が完了すると、システムは追加の露光領域を加えることができ、そのプロセスは、処置される網膜の全領域が十分に処置されるまで繰り返される。実際には本発明に従うレーザー光の露光が、ヒトの眼の他に既知の検出装置および技術では目に見えず、検出できないため、実線の丸、破線の丸、部分的に陰影線が入った丸、および完全に陰影線が入った丸の使用が、単に説明目的であることが理解されるべきである。

隣接した露光領域は、熱による組織損傷を回避するために、少なくとも予め定義された最小距離だけ引き離されなければならない。そのような距離は、直前に処置された位置または領域から少なくとも０．５直径、およびより好ましくは１−２直径離れた距離である。そのような間隔は、前の露光領域における実際に処置された位置に関係している。比較的広い領域が、図１５Ａ−Ｄに例証される方法とは異なる方法でオフセットされる複数の露光領域を実際に含み得ることが本発明によって熟考される。例えば、露光領域は、図１３および図１４に例証された細線を含むことができ、必要領域がすべて十分に露光され処置されるまで、順に繰り返し露光されるだろう。本発明に従って、その領域は、網膜の限られた領域、黄斑全体または汎黄斑の処置領域、あるいは中心窩を含む網膜全体を含むことができる。しかしながら、本発明の方法論により、処置される網膜または網膜全体のその領域を処置するために必要とされる時間は、単一の処置セッションが医療提供者にとってあまり時間がかからないように、および期間が長いとして患者が不快になる必要がないように、４または５倍著しく短縮される。

１つ以上の処置ビームを網膜に一度適用し、処置ビームを一連の新しい位置に移動させる本発明のこの実施形態に従って、ビームを繰り返し同じ位置または領域に戻して再処置することには、全露光エンベロープ持続時間の間にレーザービームを同じ位置または領域に維持する方法論と比較して、より少ないパワーが必要とされることが分かった。図１６−１８に関連して、必要とされるパルス長とパワーとの間には直線関係があるが、生成される熱間には対数関係がある。

図１６に関連して、Ｘ軸がワットでの平均電力の対数（Ｌｏｇ）を表わし、Ｙ軸が秒での処置時間を表わす、グラフが提供される。下の曲線は汎黄斑の処置のためのものであり、上の曲線は汎網膜のためのものである。これは、５０マイクロ秒のマイクロパルス時間、パルス間の２ミリ秒の時間、および３００ミリ秒のスポット上の列の持続時間を有するレーザー光線に対するものである。 各網膜スポットの領域は１００ミクロンであり、これらの１００ミクロンの網膜スポットに対するレーザー電力は０．７４ワットである。汎黄斑領域は、合計で７，０００の汎黄斑スポットを必要とする、０．５５ＣＭ^２であり、汎網膜領域は、完全適用範囲に対して４２，０００のレーザースポットを必要とする、３．３０ＣＭ^２である。各ＲＰＥスポットは、本発明に従って、そのリセット機構が十分に活性化されるために最小エネルギーすなわち、汎黄斑に対して３８．８５ジュールおよび汎網膜に対して２３３．１ジュールを必要とする。予期されるように、処置時間が短ければ短いほど、必要とされる平均電力は大きくなる。しかしながら、許容可能な平均電力には上限があり、これは処置時間を短くする程度を制限している。

上に言及されるように、利用可能なおよび使用されるレーザー光に関して電力制約があるだけでなく、眼組織を損傷させることなく眼に適用することができる電力の量にも制約がある。例えば、眼の水晶体における温度上昇は、白内障を引き起こすなど、水晶体を過熱しないおよび損傷させないように４℃などに限定される。したがって、７．５２ワットの平均電力は、水晶体温度をおよそ４℃に上昇させ得る。電力のこの制限は最小の処置時間を増大させる。

しかしながら、図１７に関連して、必要とされるパルス当たりの合計のパワーは、レーザースポットを繰り返し連続して移動させて、前の処置された位置に戻す、マイクロシフト（ｍｉｃｒｏｓｈｉｆｔ）の場合にはより少なく、その結果、処置時間の間の伝送される総エネルギーおよび合計平均パワーは同じである。図１７および図１８は、合計のパワーが処置時間にどれほど左右されるかを示す。これは、汎黄斑処置に対しては図１７に、汎網膜処置に対しては図１８に示される。上の実線または曲線は、図１２に記載および例証されるように、熱緩和時間間隔を利用するマイクロシフトがない実施形態を表わし、一方で下の破線は、図１５Ａ−Ｄに記載および例証されるように、そのようなマイクロシフトに対する状況を表わしている。図１７および図１８は、与えられた処置時間の間、ピークの合計パワーが、マイクロシフトがないときよりもマイクロシフトがあるときの方がより少ないことを示している。これは、本発明のマイクロシフトの実施形態を使用する与えられた処置時間には、より少ないパワーが必要とされることを意味している。代替的に、許容可能なピークパワーは、全所持時間を短縮して好都合に使用することができる。

したがって、図１６−図１８に従うと、本明細書に記載されるように、本発明のマイクロシフトの実施形態を使用して、１．０の対数電力（１０ワット）には合計２０秒の処置時間を必要とするだろう。マイクロシフトなしでは２分を超える時間がかかり、代わりに全処置エンベロープ持続時間の間に同じ位置または領域にマイクロパルス光線を残す。ワット数によって最小の処置時間がある。しかしながら、マイクロシフトでのこの処置時間は、マイクロシフトなしよりもはるかに短い。必要とされるレーザー電力がマイクロシフトでははるかにより少ないため、与えられた望ましい網膜の処置領域に対する処置時間を短縮するために、幾つかの事例において電力を増大させることが可能である。処置時間と平均電力の積は、本発明に従って治療上の処置を達成するために、与えられた処置領域に対して固定される。これは、例えば、低減された電力で同時により多くの治療用レーザー光線またはスポットを適用することによって実施され得る。もちろん、レーザー光のパラメーターが、治療上有効であり、それでも細胞に対して破壊的ではなく、永久的に損傷を与えないように選択されるため、誘導または追跡のビームが必要とされず、本発明に従って、処置ビームだけで、中心窩を含む網膜のすべての領域を処置することができる。実際に、特に好ましい実施形態では、中心窩を含む網膜全体は本発明に従って処置され、これは単純に従来の技術の使用では不可能である。

本発明は、マイクロパルスレーザーに関連した使用に関して記載されているが、理論上、可能性として連続波レーザーが、マイクロパルスレーザーの代わりに使用され得る。しかしながら、連続波レーザーでは、レーザーが停止せず、処置領域間で熱漏洩および過熱が生じ得るという点で、レーザーが位置間を移動すると過熱する懸念がある。したがって、連続波レーザーを使用することは理論上可能であるが、実際には理想的ではなく、マイクロパルスレーザーが好ましい。

中間透光体混濁、網膜肥厚、または眼底色素沈着による影響をそれほど受けない、単一セットの最適化されたレーザーパラメーターを可能にする、本発明の特有の特性によって、単純化されたユーザーインターフェースが可能になる。動作制御が提示され、多くの異なる方法で機能し得るが、システムは、２つの制御機能のみを利用し得る非常に単純化されたユーザーインターフェースを可能にする。すなわち、第１の制御機能は「起動」ボタンであり、「スタンバイ」中にこのボタンを１回押し下げることによって、処置を起動させて、開始する。処置中のこのボタンの押し下げは、処置を早期に中断させ、「スタンバイ」モードにもどすだろう。マシンの起動は、ボタンに隣接しているまたはボタン内のＬＥＤなどによって識別され、表示され得る。第２の制御機能は「照射野」ノブであり得る。このボタンの１回の押し下げによって、例えば、３ｍｍの焦点または「黄斑の」視野スポットをもたらすように、ユニットをプログラムすることができた。このノブの２回目の押し下げによって、６ｍｍまたは「後極の」スポットをもたらすように、ユニットをプログラムすることができた。このノブの３回目の押し下げによって、「汎網膜」またはおよそ１６０°−２２０°のパノラマの網膜スポットまたは適用範囲領域をもたらすように、ユニットをプログラムすることができた。このノブを手動で回転させることで、様々なスポット照射野をもたらすことができた。各照射野内で、処置の密度および強度は同一だろう。照射野の変更は、記載される虹彩またはＬＣＤの開口などの光学的または機械的なマスキングまたは開口によってもたらされるだろう。

固視ソフトウェアは、眼底の表示された画像をモニタリングすることができた。眼底の目印（ｌａｎｄｍａｒｋ）の処置を始める前に、視神経、または（眼球正位を想定した）患者のいずれかの眼の部分または特徴などが、ディスプレイスクリーン上にオペレーターによってマークされ得る。処置が開始され、ソフトウェアは、十分な固視を確かなものとするために、眼底の画像または（眼球正位を想定した）患者のいずれかの眼の部分に対する他の画像登録（ｉｍａｇｅ−ｒｅｇｉｓｔｅｒｅｄ）をモニタリングするだろう。固視のずれ（ｂｒｅａｋ）は自動的に処置を妨げる。固視のずれは、光学的に、または瞳孔の縁のそばで処置ビームに平行しておよびその外縁に投射された低エネルギーの赤外線ビームの妨害によって検出され得る。固視が確立されるとすぐに、処置は完了に向けて自動的に再開するだろう。標的への望ましいレーザーエネルギーの集密的な伝送の完了によって判定される、処置の終わりに、ユニットは、露光を自動的に終了し、デフォルトで「オン」または「スタンバイ」モードになるだろう。この処置の特有の特性により、固視の妨害は、患者損傷の害またはリスクを引き起こさないが、処置セッションを単に延長する。

レーザーは、広視野の非接触レンズを介して眼底に投射され得る。レーザー視野または中央領域以外の眼底の特定の標的または領域のカスタマイズされた配向は、オペレーターのジョイスティックまたは偏心的な患者の注視によって達成され得る。レーザー伝送光学素子は、広視野の非接触デジタル眼底視認システムに同軸で連結され得る。作成される眼底の画像は、レーザーオペレーターに可視のビデオモニターに表示され得る。眼底のクリアな且つ焦点を合わせられた画像の維持は、オペレーターによって手動で配向されるカメラアセンブリ上のジョイスティックによって促進され得る。代替的に、カメラソフトウェアへの標的登録および追跡システムの追加は、結果として完全に自動化した処置システムにつながるだろう。

眼の位置合わせを促進するために、固視像が患者に同軸で表示され得る。この画像は、視細胞の消耗、患者の疲労を回避し、優れた固視を促進するために、処置の間に、形状およびサイズ、色、強度、点滅率、振動率、あるいは他の通常のまたは連続的な修正が変更されるだろう。

本明細書に記載される本発明は、汎網膜のおよび／または中心窩にわたる（ｔｒａｎｓ−ｆｏｖｅａｌ）処置に対して一般に安全である。しかしながら、ユーザー、つまり外科医は、疾患マーカーが位置付けられる網膜の特定の領域への処置を制限する、または瘢痕組織などからのより暗い色素沈着を有する特定の領域における処置を予防することに備えること（ｐｒｅｐａｒｉｎｇ）が可能である。この場合、カメラ（３６）には、開口部を選択的に広げるかまたは狭くするように構成された虹彩開口（７２）が備え付けられてもよく、開口部を通って光が患者の眼（３８）へと配向される。図１９は、そのような虹彩開口（７２）が備え付けられたカメラ（３６）上の開口部（７４）を例証する。代替的に、虹彩開口（７２）は、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）（７６）と交換されてもよいし、それを補足されてもよい。ＬＣＤ（７６）は、ディスプレイ中の各画素が、通り抜ける光を伝送または遮断することを可能にすることによって、動的な開口として作用する。そのようなＬＣＤ（７６）は、図２０に描写される。

好ましくは、本発明のシステム（３０）、（３０’）、（３０” ）のいずれか１つは、カメラ（３６）を通して見られるような網膜のライブ画像を有するユーザーインターフェース上のディスプレイを含む。ユーザーインターフェースは、処置光が、虹彩開口（７２）および／またはＬＣＤ（７６）によって限定または除外される領域を選択するために、網膜のこのライブ画像のオーバーレイを含んでもよい。ユーザーは、タッチスクリーン上などライブ画像上に輪郭を描き、その後、限定または除外された適用範囲を有するために概要の内側または外側のいずれかを選択してもよい。

例として、ユーザーは、処置から除外されるべき網膜上の瘢痕組織を特定した場合、瘢痕組織のまわりに輪郭を描き、その後、レーザー療法からの除外のためにその輪郭の内部をマークするだろう。制御システムおよびユーザーインターフェースは、その後、選択された瘢痕組織にわたって画素を通る投射された処置光を遮断するように、ＬＣＤ（７６）に適切な制御信号を送る。ＬＣＤ（７６）は、投射されたパターンの領域を減衰に有用である付加効果を提供する。この特徴は、パターン内の特定のスポットのピークパワー出力を制限するために使用されてもよい。最も高いパワー出力を備えるパターンにおける特定のスポットのピークパワーの制限は、処置パワーを網膜にわたってより均一にするために使用され得る。

代替的に、外科医は、処置または回避されるべき網膜の領域の輪郭を描くために眼底モニターを使用してもよく、指定された領域は、その後、遮断用の（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｎｇ）ＬＣＤ（７６）の絞り（ｄｉａｐｈｒａｇｍ）の必要または使用なしにその領域を処置または回避するように処置ビームをソフトウェアによって配向することによって、処置または回避される。

本発明は、糖尿病性網膜症および黄斑浮腫などの、網膜疾患の処置に特に適しているが、他の疾患にも同様に使用され得ることが熟考される。本発明のシステムおよびプロセスは、別のカスタマイズされた治療照射野のテンプレートによって達成される、緑内障の処置として線維柱帯を標的とし得る。本発明のシステムおよび概念が、他の目的のために、限定されないが、内視鏡的に送達された胃腸または呼吸の粘膜などの他の組織の光線療法での処置に適用されることが本発明によって熟考される。

さらに、ＯＣＴ、網膜血管造影、または自発蛍光撮影などの、他の網膜の診断モダリティからの結果または画像は、処置を誘導する、支援する、またはそうでなければ促進するために、患者の眼底の表示画像と並列して、またはそれに上書きして表示されるかもしれない。画像のこの並列または上書きは、網膜上の疾患、損傷または瘢痕組織の特定を促進することができる。

幾つかの実施形態は、例証目的で詳細に記載されているが、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、様々な変更がなされてもよい。したがって、本発明は、添付の請求項を除いて、限定されないものとする。

Claims (31)

1. 網膜光線療法あるいは光刺激を行うプロセスであって、
   網膜や中心窩組織を破壊することなく、または永久的に傷つけることなく、レーザー光に晒された網膜および／または中心窩組織に対する治療効果をもたらすレーザー光を生成するステップと、
   レーザー光を網膜および／または中心窩の第１の処置領域に適用するステップと、
   あらかじめ決められた時間の後、単一の処置セッション内で、レーザー光を網膜および／または中心窩の第１の処置領域に再適用するステップと、
   第１の処置領域へレーザー光を適用している時間に、第１の処置領域から間隔をおいて配置された網膜および／または中心窩の第２の処置領域にレーザー光を適用するステップを含む、プロセス。
2. 同じ処置セッション中に、処置される各領域へのあらかじめ決められた回数のレーザー光の適用が達成されるまで、レーザー光を、処置される領域の各々に繰り返し適用するステップを含む、請求項１に記載のプロセス。
3. 処置領域への直前のレーザー光の適用からあらかじめ決められた時間内に、処置領域にレーザー光を再適用するステップを含む、請求項２に記載のプロセス。
4. レーザー光は、以前に処置された領域に順に再適用される、請求項２に記載のプロセス。
5. 処置領域へレーザー光による処置を適用している時間に、レーザー光は、網膜および／または中心窩の他の処置領域に適用される、請求項２に記載のプロセス。
6. レーザー光は中心窩の少なくとも一部に適用される、請求項２に記載のプロセス。
7. レーザー光は網膜と中心窩の全体に適用される、請求項６に記載のプロセス。
8. 処置領域へレーザー光を適用している時間は１秒未満である、請求項３に記載のプロセス。
9. 処置領域へレーザー光を適用している時間は１ミリ秒〜３ミリ秒の間である、請求項８に記載のプロセス。
10. 各処置領域へのレーザー光の適用のあらかじめ決められた回数は、５０〜２００である、請求項２に記載のプロセス。
11. 各処置領域は、７５〜１５０回のレーザー光の適用で処置される、請求項２に記載のプロセス。
12. レーザー光の適用は、レーザー光の単一のマイクロパルスを含む、請求項１に記載のプロセス。
13. レーザー光は１ミリ秒未満の持続時間のパルスである、請求項１２に記載のプロセス。
14. レーザー光パルスは５０マイクロ秒から１００マイクロ秒の持続時間である、請求項１３に記載のプロセス。
15. レーザー光の波長は５３２ｎｍよりも大きい、請求項１に記載のプロセス。
16. レーザー光の波長は７５０ｎｍ−１３００ｎｍである、請求項１５に記載のプロセス。
17. レーザー光はマイクロパルスであり、１０％未満のデューティサイクルを有する、請求項１に記載のプロセス。
18. マイクロパルスレーザー光は５％以下のデューティサイクルを有する、請求項１７に記載のプロセス。
19. 生成するステップは、複数の距離を置いて配置された処置用のレーザー光スポットを同時に生成するステップを含む、請求項１に記載のプロセス。
20. 網膜の処置領域を作るためにレーザー光スポットを制御可能に移動させるステップを含む、請求項１９に記載のプロセス。
21. 隣接する領域は、熱の組織損傷を回避するために、少なくともあらかじめ決められた最小の距離だけ離れている、請求項１に記載のプロセス。
22. 正確な閾値以下の光線療法は処置領域で達成される、請求項２に記載のプロセス。
23. 網膜光線療法あるいは光刺激を行うためのシステムであって、
    前記システムは、
    マイクロパルスレーザー光線を生成するレーザーコンソールと、
    レーザー光線を光学的に形成するために、レーザー光線が通過する光学レンズまたはマスクと、
    網膜光線療法あるいは光刺激を行うための所望の部位の領域へレーザー光線を投影する同軸の広視野非接触型のデジタル光視認カメラと、
    網膜光線療法あるいは光刺激を行うための所望の部位の少なくとも１つの他の領域に、マイクロパルス間隔中のレーザー光線を制御可能に移動させ、その後、あらかじめ処置された領域にレーザー光線を再適用するために同じ処置セッションの間のあらかじめ決められた時間内に、あらかじめ処置された領域にレーザー光線を戻す機構とを備える、システム。
24. レーザー光線は、網膜光線療法あるいは光刺激を行うための所望の部位の完全な適用範囲を達成するために、制御可能に移動する、請求項２３に記載のシステム。
25. レーザー光線は、網膜光線療法あるいは光刺激を行うための所望の部位上の疾患マーカーに選択的に適用される、請求項２３に記載のシステム。
26. レーザー光線は、網膜光線療法あるいは光刺激を行うための所望の部位の中心の少なくとも一部に投影される、請求項２３に記載のシステム。
27. 光学レンズまたはマスクは、レーザー光線から複数のスポットを生成するために、回折光学素子を含み、複数のスポットは、同軸の広視野の非接触型デジタル光視認カメラから、網膜光線療法あるいは光刺激を行うための所望の部位の少なくとも一部まで投影される、請求項２３に記載のシステム。
28. 網膜診断モダリティからの結果画像に平行にあるいは重ねて表示される、網膜光線療法あるいは光刺激を行うための所望の部位の眼底画像をさらに含む、請求項２３に記載のシステム。
29. レーザー光線は、以前に処置された領域へのレーザー光線の前回の照射から１秒未満以内にその領域に制御可能に戻される、請求項２３に記載のシステム。
30. レーザー光線は、１ミリ秒から３ミリ秒以内に、以前に処置された領域に戻される、請求項２９に記載のシステム。
31. レーザーコンソールは、複数のマイクロパルス光線、異なる波長を有する少なくとも複数の光線を生成する、請求項２３に記載のシステム。