JP2018528251A - 心房細動の予防及び治療のためのドフェチリドとメキシレチンの組合せ - Google Patents

Abstract

心房細動の効果的で安全な医薬組成物及び治療方法が述べられる。ドフェチリドとメキシレチンを組み合わせた利用は、致死的な心室性不整脈を伴う心房細動の予防と治療における増加した効果を生じる。【選択図】図４Ｂ

Description

心房細動は米国で約５２０万人、中国^1,2で１０００万人以上、世界中³で３３００万人に影響を及ぼしている最も頻度が高い不整脈である。冠動脈疾患の一次予防及び二次予防における改善、及び高血圧及び他の心臓疾患の有効な治療にもかかわらず、心房細動の有病率が上昇し続けている。心房細動の増加は、少なくとも一つには、ヒトのより長い平均寿命による可能性がある。心房細動の有病率が、米国では２０３０年に１２１０万の症例まで増加することが予想される。心房細動は、患者、特に年長者に、脳卒中、心不全及び死亡のより高いリスクにさせる。毎年の米国でのすべての脳卒中の約３５％は、心房細動に起因している。

心房細動のための重要な治療アプローチのうちの１つは、正常な心拍リズムを回復して、維持することである。現在では、２つの大きな臨床的アプローチが、この治療のためにある：（１）薬物療法及び（２）高周波除去。両方のアプローチには利点と欠点があり、両方とも心房細動を排除するには不十分である。

患者が高周波アブレーションより薬物療法で治療されるとき、心房細動の管理のための薬の比較的低い有効性と副作用の発生率のために、心房細動のより高い再発生率となる。ドフェチリドが２０年以上^5,6心房細動の治療のために使われたにもかかわらず、市販されている⁷少数の抗不整脈薬の中で、その一年の処方が、抗不整脈薬処方のわずか２％（もう一つの抗不整脈薬アミオダロンが４５％を示すのに対して）を示す。また、ドフェチリドはヨーロッパと中国の利用は承認されなかった。臨床医によるドフェチリドの取るに足らない使用の大きな理由は、その比較的最適状態に及ばない有効性⁸、トルサード・ド・ポワント（ＴｄＰ）とよばれる致命的な心室性不整脈につながっているＱＴ延長のリスク⁹、結果として、米国ＦＤＡによって要求された３日の義務的な院内負荷期間、及び、ドフェチリド処方する医師及び病院は、特別なドフェチリドの訓練を行わなければならなかったこと、である。

ＴｄＰへの第１の線の治療のアプローチは、問題のある原因の除去と、例えばドフェチリドによる治療のような、ＱＴを延長している薬剤の回避を含む。遅いナトリウム電流（Ｉ_Na-L）の抑制が、ドフェチリドによる後天性ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）におけるＴｄＰを終了させるための特に有効な治療アプローチであることが最近示唆された^10,11。

心房細動と、心房細動に関連した症状を治療する若しくは予防する、新しい有効且つ安全な方法と医薬品組成物への要求が残っていた。具体的には、例えばＴｄＰの発生率のような副作用のリスクを低下させながら、その必要において、心房細動のより有効な予防及び／又は治療を新しい方法と医薬品組成物への要求がある。そのような方法と医薬品組成物は、本出願で記述される。

Guo Y, Tian Y, Wang H, Si Q, Wang Y, Lip GY. Prevalence, incidence, and lifetime risk of atrial fibrillation in China: new insights into the global burden of atrial fibrillation. Chest 2015; 147: 109-1 19. Chei CL, Raman P, Ching CK, Yin ZX, Shi XM, Zeng Y, Matchar DB. Prevalence and Risk Factors of Atrial Fibrillation in Chinese Elderly: Results from the Chinese Longitudinal Healthy Longevity Survey. Chin Med J (Engl ) 2015; 128: 2426-2432. Chugh SS, Havmoeller R, Narayanan K, Singh D, Rienstra M, Benjamin EJ, Gillum RF, Kim YH, McAnulty JH, Jr., Zheng ZJ, Forouzanfar MH, Naghavi M, Mensah GA, Ezzati M, Murray CJ. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation 2014; 129: 837-847. Colilla S, Crow A, Petkun W, Singer DE, Simon T, Liu X. Estimates of current and future incidence and prevalence of atrial fibrillation in the U.S. adult population. Am J Cardiol 2013; 112: 1 142-1 147. Suttorp MJ, Polak PE, van 't HA, Rasmussen HS, Dunselman PH, Kingma JH. Efficacy and safety of a new selective class III antiarrhythmic agent dofetilide in paroxysmal atrial fibrillation or atrial flutter. Am J Cardiol 1992; 69: 417-419. Rasmussen HS, Allen MJ, Blackburn KJ, Butrous GS, Dalrymple HW. Dofetilide, a novel class III antiarrhythmic agent. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 Suppl 2: S96-105. Zimetbaum P. Antiarrhythmic drug therapy for atrial fibrillation. Circulation 2012; 125: 381-389. Qin D, Leef G, Alam MB, Rattan R, Munir MB, Patel D, Khattak F, Adelstein E, Jain SK, Saba S. Comparative effectiveness of antiarrhythmic drugs for rhythm control of atrial fibrillation. J Cardiol 2015. Aktas MK, Shah AH, Akiyama T. Dofetilide-induced long QT and torsades de pointes. Ann Noninvasive Electrocardiol 2007; 12: 197-202. Qi D, Yang Z, Robinson VM, Li J, Gao C, Guo D, Kowey PR, Yan GX. Heterogeneous distribution of INa-L determines interregional differences in rate adaptation of repolarization. Heart Rhythm 2015; 12: 1295-1303. Badri M, Patel A, Patel C, Liu G, Goldstein M, Robinson VM, Li J, Xue X, Yang L, Kowey PR, Yan GX. Mexiletine Prevents Recurrent Torsades de Pointes in Acquired Long QT Syndrome Refractory to Conventional Measures. JACC: Clinical Electrophysiology 2015; 1 : 315-322. Yan GX, Wu Y, Liu T, Wang J, Marinchak RA, Kowey PR. Phase 2 early afterdepolarization as a trigger of polymorphic ventricular tachycardia in acquired long-QT syndrome : direct evidence from intracellular recordings in the intact left ventricular wall. Circulation 2001 ; 103: 2851-2856. Talbot RG, Nimmo J, Julian DG, Clark RA, Neilson JM, Prescott LF. Treatment of ventricular arrhythmias with mexiletine (Ko 1 173). Lancet 1973; 2: 399-404. Campbell NP, Kelly JG, Shanks RG, Chaturvedi NC, Strong JE, Pantridge JF. Mexiletine (Ko 1 173) in the management of ventricular dysrhythmias. Lancet 1973; 2: 404-407. Miller JM, Zipes DP. Therapy for Cardiac Arrhythmias. In: Mann D.L., Zipes D.P., Libby P., Bonow J.O. (eds) Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Elsevier Publisher. 2014: 693. January CT, Warm LS, Alpert JS, Calkins H, Cigarroa JE, Cleveland JC, Jr., Conti JB, Ellinor PT, Ezekowitz MD, Field ME, Murray KT, Sacco RL, Stevenson WG, Tchou PJ, Tracy CM, Yancy CW. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2014; 130: 2071-2104. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the electrocardiographic J wave. Circulation 1996; 93: 372-379. Wang D, Patel C, Cui C, Yan GX. Preclinical assessment of drug-induced proarrhythmias: role of the arterially perfused rabbit left ventricular wedge preparation. Pharmacol Ther 2008; 1 19: 141-151. Ono K, Kiyosue T, Arita M. Comparison of the inhibitory effects of mexiletine and lidocaine on the calcium current of single ventricular cells. Life Sci 1986; 39: 1465-1470. Gottlieb SS, Weinberg M. Cardiodepressant effects of mexiletine in patients with severe left ventricular dysfunction. Eur He rt J 1992; 13: 22-21. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda#docs/nda/99/20-93 l#Tikosyn#admindocs#P2.pdf

韓国公開特許第１０−２００１−００１５０８４号公報

心房細動と、心房細動に関連した症状を治療する若しくは予防する、新しい有効且つ安全な方法と医薬品組成物への要求が残っていた。具体的には、例えばＴｄＰの発生率のような副作用のリスクを低下させながら、その必要において、心房細動のより有効な予防及び／又は治療を新しい方法と医薬品組成物への要求がある。そのような方法と医薬品組成物は、本出願で記述される。

一般的な一態様において、発明の実施例はその必要で患者でそれとともに関連する心房細動または症状を治療しておよび／または予防するために医薬品組成物に関するものである。そして、それはドフェチリド、有効量のメキシレチンと薬学的に許容される担体の有効な量から成る。

もう一人の一般において、患者の心房細動若しくは心室細動に関連した症状を治療又は予防するための方法に関する本発明の実施形態は、有効量のドフェチリドと有効量のメキシレチンを患者に投与することを備える。有効量のメキシレチンは、本発明の実施形態による医薬組成物のように、同じ医薬品組成物の中に、有効量のドフェチリドと共に投与されることができる。投与されたメキシレチンが、投与されたドフェチリドと関連した副作用のリスクを低下させため、及び／又は投与されたドフェチリドの有効性を強化するために効果的であるように有効量のメキシレチンは、ドフェチリドとメキシレチンの投薬スケジュールが重複する限り、異なる医薬品組成物の中に有効量のドフェチリドから別に投与されることもできる。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の方法は、ドフェチリド単独による従来の治療よりも、その要求において、患者における低下した副作用を、心房細動又は心房細動に関連した症状の有効な治療をもたらす。例えば、本発明の実施形態によれば、有効量のドフェチリド単独での投与によって達成される心房有効不応期（ＥＲＰ）と比較して、本発明の方法は、その必要の患者における、有意に心房有効不応期（ＥＲＰ）を増やして、初期の後脱分極（ＥＡＤ）、ＥＡＤに依存するＲ ｏｎ Ｔ期外収縮、及び有効量のドフェチリドの投与によって誘発されるトルサード・ド・ポワント（ＴｄＰ）のうちの少なくとも１つを低下させる。

本発明の更なる態様は、医薬品組成物を得るために、そして、有効量のドフェチリド、有効量のメキシレチンと、薬学的に許容される担体とを混合することを含む医薬品組成物を製造する方法に関する。

本発明の以下の詳しい説明と同様に、前述の概要は、添付の図面に関連して読まれるときに、よりよく理解される。発明を例示するために、現在好ましい実施形態が図面に示される。しかし、本発明は示される正確な配置と手段に限定されていないことが理解されるべきである。

図１は、１０００ｍｓ（図１Ａ）又は５００ｍｓ（図１Ｂ）の基本的な周期長（ＢＣＬ）で、ウサギにおける、９０％の再分極（ＡＰＤ９０）での心房活動電位持続時間でのドフェチリド（Ｄ）とメキシレチン（Ｍ）の異なる組合せの効果を示し、ＮＳは統計的有意性でないことを示し、エラー・バーはＳＥＭを示し、３ｎＭのドフェチリド、１０のμΜのメキシレチンに加えて３ｎＭのドフェチリドはｎ＝９であり、１０ｎＭのドフェチリド、３０μΜのメキシレチンに加えて１０ｎＭのドフェチリドはｎ＝５である。 図１は、１０００ｍｓ（図１Ａ）又は５００ｍｓ（図１Ｂ）の基本的な周期長（ＢＣＬ）で、ウサギにおける、９０％の再分極（ＡＰＤ９０）での心房活動電位持続時間でのドフェチリド（Ｄ）とメキシレチン（Ｍ）の異なる組合せの効果を示し、ＮＳは統計的有意性でないことを示し、エラー・バーはＳＥＭを示し、３ｎＭのドフェチリド、１０のμΜのメキシレチンに加えて３ｎＭのドフェチリドはｎ＝９であり、１０ｎＭのドフェチリド、３０μΜのメキシレチンに加えて１０ｎＭのドフェチリドはｎ＝５である。 図２は、心房有効不応期（ＥＲＰ）に対するドフェチリド（Ｄ）とドフェチリドに加えてメキシレチン（Ｍ）の効果を示し、ウサギにおいて、１０のμΜのＭあり、なしでの３ｎＭのＤで（図２Ａ）、または、３０のμΜのＭあり、なしでの１０ｎＭのＤ（図２Ｂ）を示し、＊はｐ＜０．０５を示し、＊＊はドフェチリド群でＥＲＰと比較してｐ＜０．０１を示し、＃は２Ｈｚの失われた興奮におかれた９つの心房ウェッジプレパラート中の１つを示し、＆は３．３Ｈｚの失われた興奮７つの心房楔製剤中の４つを示し、ｙ軸の尺度が図２Ａと図２Ｂで異なる点に注意する。 図２は、心房有効不応期（ＥＲＰ）に対するドフェチリド（Ｄ）とドフェチリドに加えてメキシレチン（Ｍ）の効果を示し、ウサギにおいて、１０のμΜのＭあり、なしでの３ｎＭのＤで（図２Ａ）、または、３０のμΜのＭあり、なしでの１０ｎＭのＤ（図２Ｂ）を示し、＊はｐ＜０．０５を示し、＊＊はドフェチリド群でＥＲＰと比較してｐ＜０．０１を示し、＃は２Ｈｚの失われた興奮におかれた９つの心房ウェッジプレパラート中の１つを示し、＆は３．３Ｈｚの失われた興奮７つの心房楔製剤中の４つを示し、ｙ軸の尺度が図２Ａと図２Ｂで異なる点に注意する。 図３は、心房ペーシングと電気記録図解釈によって、相対的なより高い濃度（それぞれ１０ｎＭと３０のμΜ）でのメキシレチン（Ｍ）に加えてドフェチリド（Ｄ）が３．３Ｈｚのペーシングレートでの興奮の断続的な損失を与えたことを示し、ＡＰは活動電位を示し、ＥＧＭは電気記録図を示す。 図４は、心房ペーシングと電気記録図解釈によって、プログラミング刺激による心房細動の誘導に対するドフェチリド（Ｄ）、メキシレチン（Ｍ）及びＭに加えてＤの効果を示し、ＡＰは活動電位を示し、ＥＧＭは電気記録図を示す。 図４は、心房ペーシングと電気記録図解釈によって、プログラミング刺激による心房細動の誘導に対するドフェチリド（Ｄ）、メキシレチン（Ｍ）及びＭに加えてＤの効果を示し、ＡＰは活動電位を示し、ＥＧＭは電気記録図を示す。 図５は、心房ペーシングと電気記録図解釈によって、心房細動に対するドフェチリド（Ｄ）及びドフェチリド＋メキシレチン（Ｍ）の効果の例を示し、１つの心房ウェッジプレパレーションにおいて、心房細動は一つの外部刺激によって直ちに誘発され（５Ａ図）、比較的より高い濃度例えば１０ｎＭでのドフェチリド単独（図５Ｂ）及び３０ｎＭ（５Ｃ図）での、心房細動と期外収縮の誘導の抑制の失敗したのに対して、ドフェチリド（１０ｎＭ）＋メキシレチン（３０のμΜ）は完全に心房細動を無効にし（５Ｄ図）、ＡＰは活動電位を示し、ＥＧＭは電気記録図を示す。 図５は、心房ペーシングと電気記録図解釈によって、心房細動に対するドフェチリド（Ｄ）及びドフェチリド＋メキシレチン（Ｍ）の効果の例を示し、１つの心房ウェッジプレパレーションにおいて、心房細動は一つの外部刺激によって直ちに誘発され（５Ａ図）、比較的より高い濃度例えば１０ｎＭでのドフェチリド単独（図５Ｂ）及び３０ｎＭ（５Ｃ図）での、心房細動と期外収縮の誘導の抑制の失敗したのに対して、ドフェチリド（１０ｎＭ）＋メキシレチン（３０のμΜ）は完全に心房細動を無効にし（５Ｄ図）、ＡＰは活動電位を示し、ＥＧＭは電気記録図を示す。 図５は、心房ペーシングと電気記録図解釈によって、心房細動に対するドフェチリド（Ｄ）及びドフェチリド＋メキシレチン（Ｍ）の効果の例を示し、１つの心房ウェッジプレパレーションにおいて、心房細動は一つの外部刺激によって直ちに誘発され（５Ａ図）、比較的より高い濃度例えば１０ｎＭでのドフェチリド単独（図５Ｂ）及び３０ｎＭ（５Ｃ図）での、心房細動と期外収縮の誘導の抑制の失敗したのに対して、ドフェチリド（１０ｎＭ）＋メキシレチン（３０のμΜ）は完全に心房細動を無効にし（５Ｄ図）、ＡＰは活動電位を示し、ＥＧＭは電気記録図を示す。 図５は、心房ペーシングと電気記録図解釈によって、心房細動に対するドフェチリド（Ｄ）及びドフェチリド＋メキシレチン（Ｍ）の効果の例を示し、１つの心房ウェッジプレパレーションにおいて、心房細動は一つの外部刺激によって直ちに誘発され（５Ａ図）、比較的より高い濃度例えば１０ｎＭでのドフェチリド単独（図５Ｂ）及び３０ｎＭ（５Ｃ図）での、心房細動と期外収縮の誘導の抑制の失敗したのに対して、ドフェチリド（１０ｎＭ）＋メキシレチン（３０のμΜ）は完全に心房細動を無効にし（５Ｄ図）、ＡＰは活動電位を示し、ＥＧＭは電気記録図を示す。 図６は、心房ペーシングと電気記録図解釈によって、動脈に灌流させたウサギの心室のウェッジにおけるドフェチリド（Ｄ）によって誘発された初期の後脱分極（ＥＡＤ）ＥＡＤに依存するＲ ｏｎ Ｔ期外収縮、及びトルサード・ド・ポワント（ＴｄＰ）に対するメキシレチン（Ｍ）の効果を示し、図６Ａは、１０μΜのメキシレチンがドフェチリドによって誘発されたＥＡＤとＲ ｏｎ Ｔ期外収縮を無効にしたことを示し、図６Ｂは、１０のμΜのメキシレチンがドフェチリドによって誘発されたＥＡＤとＴｄＰを無効にしたことを示す。 図６は、心房ペーシングと電気記録図解釈によって、動脈に灌流させたウサギの心室のウェッジにおけるドフェチリド（Ｄ）によって誘発された初期の後脱分極（ＥＡＤ）ＥＡＤに依存するＲ ｏｎ Ｔ期外収縮、及びトルサード・ド・ポワント（ＴｄＰ）に対するメキシレチン（Ｍ）の効果を示し、図６Ａは、１０μΜのメキシレチンがドフェチリドによって誘発されたＥＡＤとＲ ｏｎ Ｔ期外収縮を無効にしたことを示し、図６Ｂは、１０のμΜのメキシレチンがドフェチリドによって誘発されたＥＡＤとＴｄＰを無効にしたことを示す。

関連したアプリケーションに対する相互参照
本出願は２０１５年９月２４日に出願した米国仮特許出願番号第６２／２２２，９７３号及び２０１５年１０月２６日に出願した米国特許出願番号第１４／９２２，５２９号に優先権を主張し、それの開示はそれらの全体がこの中の参照によってここに組み込まれる。

本発明の他の態様、特徴と長所は、本発明の詳細な説明、その好ましい実施形態及び添付の請求項を含む以下の開示から明らかである。

バックグラウンド及び明細書の全体を通じて、さまざまな刊行物、論文と特許が参照される又は述べられ、これらの参考文献の各々は、完全に参照によって組み込まれる。本明細書に含まれた文書、作用、材料、装置、論文またはその種の他のものもの言及は、本発明背景を提供する目的である。そのような言及は、これらの事項のいずれもまたは全てが開示されるか、請求されるいかなる発明に関しても先行技術の一部を形成するという是認でない。

定義されない限り、この中に使用されるすべての技術的な及び科学的な用語は、この発明が関係する技術分野における当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。さもなければ、本明細書で設定されるように、この中に使用される特定の用語の意味を有する。個々で参照されたすべての特許、公開された特許出願と刊行物は、この中に引用される参照によって組み込まれる。ここで、又は添付の請求項で用いられるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、前後関係が明確に後述されない限り、複数を参照することも含む。

この中に使われるように、ドフェチリドやメキシレチンのような化合物の名前は、すべて可能な既存の異性体形状（例えば光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはラセミ混合物）、エステル、プロドラッグ、代謝産物の形態、薬学的に許容される塩類、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド類と保護された誘導体を含むことができる。

ここで用いられるように、「患者」という用語は、本発明の実施形態による化合物又は医薬品組成物を投与する、いかなる動物、望ましくは哺乳類、最も望ましくはヒトを意味する。ここで用いられる用語「哺乳類」は、いかなる哺乳類も含む。哺乳類の例は、限定されず、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトその他、望ましくはヒトを含む。好ましくは、患者は心房細動又はそれに関連した症状の治療または予防を必要としており、または、心房細動又はそれに関連した症状の治療または予防の観察又は実験の目的であり、より望ましくは、患者は、年長の人の患者である。

この中に述べる「患者」は、心房細動又はそれに関連した症状の治療または予防を望ましくは必要とする。心房細動は、一般に体に低い血流量を生じさせる、不規則なおよびしばしば速い鼓動によって特徴づけられる不整脈である。心房細動の間、心臓の２つの上部チャンバー（心房）が無秩序に、そして、不規則に打つ、２つの低い心臓のチャンバー（室）の協調から外れることである。心房細動の症状は、例えば、心臓の動悸、眩暈感、めまい、失神、息切れ、胸痛、狭心症胸痛、運動不耐性と四肢の腫張を含む。心房細動症状の発現が症状を引き起こすことなく行ったり来たりすることができるにもかかわらず、心房細動は他の器官に循環し、封鎖された血流量（虚血）に至る可能性がある心臓で血塊を生じる可能性がある。脳卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、高血圧、糖尿病、心不全、リウマチ熱または心房細動の家族歴の歴史をもつ患者には、心房細動を現すか、すでに診断された心房細動を伴う合併症を呈する、より高いリスクまたは素因がある。このように、そのような患者は、心房細動の予防の必要、または、心房細動の治療の増加した必要がありえる。

この中に使われるように、「心房細動又はそれと関連する症状を治療すること」はリズムをリセットするか、レートを調整するために抗不整脈性効果を引き出すことを意味する。例えば、治療は、一つ以上の可能性を伴う症状の軽減または不整脈に起因する他の副作用を提供することをすることによって、それ以外の異常な心リズムに、正常洞調律を提供する又は回復することができる。

１つの実施形態において、「治療する」とは、疾患または障害の改良、予防または反転に、または、その最低１つの識別可能な症状で照会参照する。１つの例は、不整脈を正常洞調律に変換することによってそれとともに関連する心房細動または症状を治療している。

もう一つの実施形態において、「治療する」ことは、治療を受けている疾患または障害に関連した少なくとも１つのかなりの身体的なパラメータ（哺乳類における、または、哺乳類による必ずしも識別可能な症状でない）の改良、予防または反転を参照する。例えば、心房細動またはそれに関連した症状に伴う不整脈を治療である。

さらにもう一つの実施例において、「治療する」とは、疾患または障害の進行または再形成を阻害するか、遅らせることを指すこと、例えば、物理的に、例えば、生理的に、識別可能な症状の安定化、身体的なパラメータの安定化または両方ともを意味する。

さらにもう一つの実施例において、「治療する」とは、疾患または障害の発症を遅延させること、又は心房細動または関連したそれと関連した症状のような、疾患を発症する危険または障害を減少させることを意味する。例えば、心房細動の症状がないか最小限の場合であっても、指定された医薬品組成物が、心房細動に対する素因がある患者に対する予防治療として投与される。

この中に使われるように、化合物の用語「有効量」は研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探されている組織系、動物またはヒトにおける生物学的又は医学的の反応を誘発する化合物の量を参照する。それは治療を受けている疾患または障害の症状の緩和を含む。好ましい実施形態において、化合物の有効量は、心房細動またはそれに関連した症状を治療する、治療を改善する、または予防的に予防するのに十分であるが、化合物、例えばＴｄＰの投与と関連した有意な副作用が起きるには不十分である。

現在の開示からみれば、本発明の実施形態による治療的に活性な成分の有効量は、技術の当業者に知られている方法を使用して測定されることができる。さらに、そして、当業者によっても理解されているように、いかなる特定の患者のための特定の服用レベルでも年齢、体重、公衆衛生、性、食事、投与の時間、投与経路、排出の率、それとともに組合せで投与されるいかなる添加された治療薬と、疾患の重症度または治療を受けている状態を含む種々の因子に依存する。

本発明の組成物は、一つ以上の治療的に活性成分、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩類、その水和物、その溶媒和化合物とその組合せを含む。具体的には、本医薬品組成物の治療的に活性成分は、ドフェチリドとメキシレチンを含む。

この中に使われるように、用語「ドフェチリド」は、式（Ｉ）の構造を有する、化合物、Ｎ−［４−（２−｛アミンの［２−（４−メタンスフォンアミドフェノキシ）エチル］（メチル）｝エチル）フェニル］メタンスフォンアミドと、

そして、どんなプロドラッグでも、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物またはその組合せを意味する。ドフェチリドは、商用名Ｔｉｋｏｓｙｎ（登録商標）として、ファイザーによって流通する。

ドフェチリドは、２０年以上その有効性のための心房細動の治療の市場にあった抗不整脈薬である^5,6。しかし、最適状態に及ばない⁸。ドフェチリドの投与は、初期の後脱分極（ＥＡＤ）の機序により、致命的な心室性不整脈、ＴｄＰに起因したＲ−ｏｎ−Ｔ期外収縮を引き起こすＱＴ延長のリスク増加のような、副作用につながりえる¹²。一般的ではないが、ドフェチリドによるＴｄＰのリスクは、低カリウム血、女性の性、薬物相互作用、心室肥大と腎機能不全を含む多くの因子によって有意に増強される。

この中に使われるように、用語「メキシレチン」は、式（ＩＩ）の構造を有する３−ジメチルベンゼンを化合物（ＲＳ）−１−（２，６−ジメチルフェノキシ）プロパン−２−アミン又は２−（２−アミノプロポキシ）−１，３−ジメチルベンゼンのいずれかと、

塩酸メキシレチンを含むがこれに限らず、そのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物または組合せを意味する。

メキシレチンは、１９７０代初期から持続性心室頻拍のような、文書化された心室性不整脈の治療のために使われたナトリウムチャネル遮断薬である^13,14。それは、ドフェチリドの投与によってもたらされるＬＱＴＳのような、後天性ＬＱＴＳでＴｄＰを終了する有効な治療アプローチであることが最近示されたＩ_ＮＡ−Ｌをブロックする¹¹。メキシレチンが心房でほとんど電気生理学の効果を及ぼさない、すなわちそれが、心房選択性でないと通常考えられている。従って、メキシレチンは心房細動の有効な治療を示さず¹⁵、それはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、米国心臓学会とＨｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ Ｓｏｃｉｅｔｙによる、心房細動患者の管理のためのガイドラインのいずれにも含まれない¹⁶。

本発明の２つの大きな利点は、心房細動の予防と終了と致命的な不整脈ＴｄＰの著しい減少において、強化された有効性を含む。

本発明において、有効量のドフェチリドと有効量のメキシレチンの投与は、副作用の顕著な減少をもたらすだけではなく、ドフェチリド単独による従来の心房細動治療と比較すると、有効性の有意な改善を驚くべきことに、示した。例えば、本発明の実施形態による方法が、心房ＥＲＰの相乗作用の増加と誘発された心房細動の抑制と同様に、致命的な不整脈ＴｄＰのリスクの減少をもたらすことが確認された。

理論に束縛されることを望んでいないが、心房と心室の間のＩ_NA-L電流密度の違いのため¹⁰、メキシレチンが心室の再分極に優先影響を及ぼすと考えられている。低カリウム血、心室肥大、心不全と心筋虚血のような状況の下で起こる可能性がある、増加したＩ_NA-L電流は、致命的な不整脈ＴｄＰに至る、ドフェチリドの効果を延長しているＱＴを更に強化することができる。メキシレチンが穏やかにＱＴ間隔延長を減らすだけでなく、同じＱＴ間隔延長においてさえ、ＴｄＰのリスクも低下させることが発見された¹¹。心房細動の抑制に関するドフェチリドとメキシレチンの相乗効果が、ナトリウム電流（Ｉ_NA-S）とは異なるＩ_NA-L電流を増幅する、ドフェチリドによる心房活動電位持続時間の延長に関連し、したがって、活動電位の間、メキシレチンのナトリウムチャネルへの結合を増強し、そのような結合の増強は、ドフェチリドによってＥＲＰを更に延長することができる。換言すれば、メキシレチンは心室（例えばＱＴ延長とＴｄＰ）から心房（すなわち、心房ＥＲＰと心房細動の抑制の増加）に、有意にドフェチリドの優先電気生理学の効果を移す。
これは、心室の不整脈誘発のためにリスク減少とともに、心房細動の治療において、ドフェチリドの増加した有効性をもたらす。

本発明はドフェチリドのより小さい量を使用することを可能にする。それは、メキシレチンと組合せて使用されるとき、メキシレチンなしでドフェチリドのより大きい量から得られるのと同じ治療効力のレベルを達成することができる。一方では、高周波除去と現在利用できる抗不整脈薬が効かない不応性心房細動患者のために、２つの薬の併用法が有意に向上した安全性プロフィールを示すので、ドフェチリドとメキシレチン服用は心房細動のより良好な制御のため用量を増量することができる。したがって、メキシレチンをドフェチリドを組合せることによって、人は現在、心房細動のより安全なおよびより有効な治療をそのような治療を必要とするより大きな患者集団に提供するために、ドフェチリド単独による従来の治療のそれより広い投薬量範囲を使用することができる。

一般な一態様において、本発明の実施形態は、患者において、心房細動またはそれに関連する症状を治療するための医薬品組成物に関するものである。それは、有効な量のドフェチリドと、有効量のメキシレチンと、薬学的に許容される担体を備える。医薬品組成物は、本開示を鑑みて、本発明にふさわしいいかなる形態で示されることができ、薬学の分野で知られている方法のいずれかによって調製されることができる。

好ましくは、本発明の実施形態による医薬品組成物は、経口投与のために製剤化される。経口投与に適応する医薬品組成物は、菱形と分散可能な粉または顆粒と同様にピル、錠剤、カプレットと堅いか柔らかいカプセル（各々、即時の解放、時限解放と徐放製剤を含む）のような固体の製剤を含む。経口投与に適応する医薬品組成物の液体状態は、溶液、シロップ、エリキシル、エマルジョン類と水性又は油性の懸濁剤を含む。これらの剤形のいずれか、医薬品組成物の製造用の技術で知られているいかなる方法又は混合技術によって調製されてもよい。固体の経口剤形の製造で好ましく利用されてもよい薬学的に許容される担体は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤又は崩壊剤、澱粉、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤を含む。必要に応じて、経口投与に適応する固体医薬品組成物は、魅力的であるか口に合う製剤を提供するために、一つ以上の甘味料、香料、着色剤又は保存を更に含んでもよい。

剤形が錠剤またはピルであるそれらの実施形態において、それはコーティングしても、しなくてもよく、コーティングされている場合、いかなる既知の技術によってコーティングされてもよい。更に、好ましく提供される場合、コーティングが錠剤またはピルの崩壊、活性成分の吸収を遅延させ、より長い期間にわたって持続性治療的であるか予防効果を提供することができる制御されたおよび／または徐放剤形を提供するように、コーティングは、既知の技術によって製剤化又は適用される。例えば、錠剤またはピルは、内側の用量構成要素と外側の用量構成要素を備え、後者が前者の上の包膜の形態である。胃での崩壊抵抗に役立ち、十二指腸に実質的に完全に透過する、又は放出が遅延する内側構成要素ができるようにする腸層は、２つの構成要素を切り離すことができる。多くの重合酸、セラック、アセチルアルコールと酢酸セルロースを含む種々の材料が、そのような腸層またはコーティングのために使用することができる。代わりとして、それらの実施形態において、そのような制御された及び／又は持続的な放出が好ましく、錠剤、ピルまたはカプセル剤はいかなる既知の方法によって、浸透圧ポンプの剤形として製剤化されてもよい。

経口投与に適応する医薬品組成物は、堅いか柔らかいゼラチン・カプセルで示されてもよく、活性成分は、前者の場合には炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどの不活性固形希釈剤と混合してもよく、後者の場合は水、又はプロピレングリコール、ＰＥＧのものとエタノールなどの混合できる溶媒、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油媒体と混合してよい。

水性懸濁の製造にふさわしい賦形剤との混合物に活性成分を含む水性懸濁が調製されてもよい。そのような賦形剤は、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムとアラビアゴム、デキストラン、ポリビニルピロリドン又はゼラチンなどの懸濁剤、レシチン、ポリオキシエチレン・ステアリン酸塩、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレート、ポリエチレン・ソルビタン・モノオレートのような分散剤又は湿潤剤を含む。水懸濁は、エチル又はｎ−プロピル、パラオキシ安息香酸塩などの一つ以上の防腐剤、一つ以上の着色剤、一つ以上の香料及び蔗糖、サッカリン又はアスパルテームなどの一つ以上の甘味料を含んでもよい。

油性懸濁液は、綿実、オリーブ、ゴマまたはヤシ油などの植物性油脂の中に、または、流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸架することによって製剤化されてもよい。油性懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィンまたはアセチルアルコールなどの増粘剤を含んでもよい。上記で述べたような甘味料及び香料は、口に合う経口剤を提供するために加えられてもよい。そのような油性懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の包含によって保存されてもよい。

経口投与に適した水性懸濁の調製に適した分散可能な粉と顆粒は、活性成分とその全ては上で述べられた分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ以上の防腐剤との混合として提供することができる。必要に応じて、甘味料、香料または着色剤が存在してもよい。

経口投与に適した医薬品組成物は、水中油乳剤の形で示されてもよい。油相は、上述したような植物性又は鉱油、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、大豆、レシチン、ソルビタンモノオレートまたはポリオキシエチレン・ソルビタンモノオレートなどの天然に存在するリン脂質であってもよい。エマルジョン類は、甘味料または香料を含んでもよい。

シロップとエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖などの甘味料とともに製剤化されてもよい。そのような製剤は、保護剤、防腐剤と香料または着色剤を含んでもよい。

もう一つの実施形態において、本発明の医薬品組成物は、例えば、注射または注入による非経口的投与に適応する形態で提供される。例えば、医薬品組成物は、筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射又は皮下注射のために製剤化されてもよい。注射可能な水様であるか油性の懸濁液は、望ましく無菌であり、上述した、適した分散剤、湿潤剤、及び懸濁剤を用いた既知の方法によって製剤化してもよい。非経口的に許容される希釈液または溶媒には、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液と等張食塩水などを用いることができる。エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのような共溶媒を用いてもよい。加えて、無菌の、固定された油は、従来は、注射可能であるか不溶解性の溶液中で溶媒又は懸濁溶媒として用いられ、合成モノグリセリド又はジグリセリドの何れかのような穏やかな不揮発性油を含んでもよい。オレイン酸のような脂肪酸も、注射可能であるか不溶解性の溶液の調製で利用されてもよい。

本発明の実施例による活性成分は、小さい単層の小嚢、大きな単層の小嚢と多層小嚢などのリポソーム送達系の形で、医薬品組成物で提供されてもよい。リポソームは、種々のリピド（ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓ、カルジオリピン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ｄｉａｃｙｌ ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｐｒｏｐａｎｅｓ、ｄｉａｃｙｌ ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｐｒｏｐａｎｅｓとｓｔｅａｒｙｌａｍｉｎｅのような両親媒性リピド、トリグリセリドのような中性脂肪とその組合せを含むがこれに限定されない）から形成されてもよい。これはコレステロールをんでもよく、コレステロールを含まなくてもよい。

剤形に含まれる治療的に活性成分の有効な量は、治療を受けている患者、投与の方法と望ましい加えられた服用などの要因に依存する。代表的な医薬品組成物は通常、投薬量当たり５０μｇ〜２５００μｇのドフェチリドと、３０ｍｇ〜６００ｍｇのメキシレチンを含んでもよい。有効量のメキシレチンは、剤形当たり５０ｍｇ〜４５０ｍｇまたは１００ｍｇ〜３００ｍｇでもあってもよい。有効量のメキシレチンの例は、剤形当たり３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは６００ｍｇを含むが、限定されない。

本発明の１つの実施形態において、医薬品組成物は、有効量のメキシレチンと、この中に述べられたような、薬学的に許容される担体と、従来のドフェチリド治療のためにそれより低く使われる有効量のドフェチリドと、を備える。例えば、医薬品組成物は、剤形当たり５０μｇ〜１００μｇ、例えば５０μｇ、７５μｇまたは１００μｇのドフェチリドを含んでもよい。そのような医薬品組成物は、ドフェチリドによって誘発される副作用のリスクに影響される又は影響されやすい患者の治療に特に有効である。

本発明のもう一つの実施形態において、医薬品組成物は、有効量のメキシレチンと、この中に述べられた、薬学的に許容される担体と、従来のドフェチリド治療のために使用される範囲の中にある有効量のドフェチリドを含む。例えば、医薬品組成物は剤形当たり１２５μｇ〜５００μｇ、例えば２５μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、２５０μｇ、２７５μｇ、３００μｇ、４００μｇまたは５００μｇのドフェチリドを含んでもよい。そのような医薬品組成物は、従来の治療より少ない副作用で、心房細動又はそれに関連した症状のより有効な治療を提供することができる。

本発明のさらにもう一つの実施形態において、医薬品組成物は、有効量のメキシレチンと、この中に述べられた、薬学的に許容される担体と、それが従来のドフェチリド治療のために使用したより、高い有効量のドフェチリドを含む。例えば、医薬品組成物は、剤形当たり５２５μｇ〜２５００μｇ、例えば５２５μｇ、５５０μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、９００μｇ、１０００μｇ、１２５０μｇ、１５００μｇ、１７５０μｇ、２０００μｇ、２２５０μｇまたは２５００μｇのドフェチリドを含むことができる。そのような医薬品組成物は、特に高周波除去と現在利用できる抗不整脈薬に効果がない不応性心房細動を有する患者の治療の特に有効である。

本発明の好ましい実施形態において、医薬品組成物はカプセル当たり剤形につき、より望ましくは、２００μｇ〜１０００μｇのドフェチリドと１００ｍｇ〜５００ｍｇの塩酸メキシレチンを備える。カプセルのような医薬品組成物は、２００〜５００μｇ、５０５〜６００μｇ、６０５〜７００μｇ、７０５〜８００μｇ、８０５〜９００μｇまたは９０５〜１０００μｇのドフェチリドと、１００ｍｇ、２００μｇ、３００μｇ、４００のμｇまたは５００ｍｇのメキシレチン、そして、薬学的に許容される担体を備える。

本発明の実施形態による医薬品組成物は、もう一つの抗不整脈薬またはもう一つの選択的なＩ_NA-L抑制薬などの一つ以上の他の治療的に活性成分から任意含んでもよい。

一般的な態様において、本発明は、その必要で、患者で心房細動またはそれと関連する症状を治療する方法に関するものである。本方法は、患者に有効量のドフェチリドと有効量のメキシレチンを投与することを含む。

本発明の実施形態によれば、本発明の方法は、逆心血管効果（心頻拍、徐脈、ＬＱＴＳ、ＴｄＰ、心筋症を含む）、甲状腺機能低下症、四肢の浮腫、頭痛、眩暈感、潮紅、疲労、めまい、筋痙攣、幻覚、下痢、熱、尿貯留、嘔吐、体発疹／そう痒などの副作用の低下をもたらす。

本発明の１つの実施形態において、ドフェチリドとメキシレチンは、この中に述べられたように、一つの医薬品組成物の中に、その必要で、患者に投与される。

本発明のもう一つの実施形態において、ドフェチリドとメキシレチンは、別々の医薬品組成物の中に別々にその必要で、患者に投与される。ほぼ同じ時刻に、２つの薬は、どんな順序ででも投与されてもよい。２つの薬は、ドフェチリドとメキシレチンの投薬スケジュールが重なる限り、ドフェチリドを先に投与し、メキシレチンを後から投与する異なる時点で投与してもよい。投与されたメキシレチンは、これに限定されるものではないが、投与されたドフェチリドと関連したＱＴ延長を含む副作用のリスクの低減、及び／又は投与されたドフェチリドの有効性を強化するために有効である。

本発明の実施形態による方法は、もう一つの抗不整脈剤またはＩ_NA-L抑制剤などの他の治療的に活性成分の患者への投与、又は高周波除去などの他の治療との組合せを任意に含んでもよい。

単独で、または、添加された治療薬と組合せて投与されるかどうかに関係なく、治療的な活性成分は、いかなる既知の適切な投与経路によって投与されてもよい。好ましくは、治療的な活性成分は、用量単位で経口的に、または、非経口的（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、および、胸骨内注射または注入投与技術を含む）に投与される。従来の薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物、そのような用量単位又は医薬品組成物は本発明の範囲内である。

その必要で患者に投与される治療的に活性成分の有効量は、治療を受けている患者、投与の方法と望ましい加えられた用量などの要因に依存する。例えば、投与当たり、５０μｇ〜２５００μｇの有効量のドフェチリドと３０ｍｇ〜６００ｍｇの有効量のメキシレチンが投与される。有効量のメキシレチンは、投与当たり、５０ｍｇ〜４５０ｍｇまたは１００ｍｇ〜３００ｍｇである。有効量のメキシレチンの例は、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは６００ｍｇを含むが、これに限定されない。

本発明の１つの実施形態において、本発明の方法は、その必要で、患者にこの中に述べられたような有効量のメキシレチンと、従来のドフェチリドのために治療に使用したそれよりも低い有効量のドフェチリドを投与することを備える。例えば、投与当たり、有効量のドフェチリドは、５０μｇ〜１００μｇ、例えば５０μｇ、７５μｇまたは１００μｇドフェチリドであってもよい。そのような方法は、ドフェチリドによって誘発される副作用のリスクに影響される、影響されやすい患者に特に有効である。

本発明のもう一つの実施形態において、本発明の方法は、その必要で、この中に述べられたような有効な量のメキシレチンと、従来のドフェチリド治療のために使用される範囲の中にある有効量のドフェチリドを患者に投与することを備える。例えば、有効量のドフェチリドは、投与当たり、１２５μｇ〜５００μｇ、例えば２５μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２２５μｇ、２５０μｇ、２７５μｇ、３００μｇ、４００μｇまたは５００μｇのドフェチリドであってもよい。そのような方法は、従来の治療より副作用が少ない、より有効な治療を供給することができる。

本発明のさらにもう一つの実施形態において、本発明の方法は、その必要で、この中に述べられたような有効量のメキシレチンと、従来のドフェチリドの治療に用いられたより高い有効量のドフェチリドを投与することを備える。例えば、有効量のドフェチリドは、投与当たり、５２５μｇ〜２５００μｇ、例えば５２５μｇ、５５０μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、９００μｇ、１０００μｇ、１２５０μｇ、１５００μｇ、１７５０μｇ、２０００μｇ、２２５０μｇまたは２５００μｇのドフェチリドであってもよい。そのような方法は、特に高周波除去と現在利用できる抗不整脈薬が効かない不応性心房細動の患者に特に有効である。

治療的に活性成分の有効な量は、その必要で、一度または複数回、患者に投与されることができる。例えば、治療的に活性成分の有効な量は、必要によって毎日１回又は２回、患者に投与されることができる。

本発明の好ましい実施形態において、心房細動又はそれに関連する症状を治療する方法は、その必要で、２００μｇ〜１０００μｇのドフェチリドと１００ｍｇ〜５００ｍｇの塩酸メキシレチンを患者に投与することを備え、より望ましくは、ドフェチリドと塩酸メキシレチンは、一つ以上のカプセルで存在する。例えば、本方法は、２００〜５００μｇ、５０５〜６００μｇ、６０５〜７００μｇ、７０５〜８００μｇ、８０５〜９００μｇまたは９０５〜１０００μｇのドフェチリドと、１００ｍｇ、２００のμｇ、３００μｇ、４００μｇまたは５００ｍｇのメキシレチンと、薬学的に許容される担体を含む、カプセルなどの医薬品組成物を、患者に投与することを備える。本方法は、１００ｍｇ、２００μｇ、３００μｇ、４００μｇまたは５００ｍｇのメキシレチンと、薬学的に許容される担体を含む、カプセルなどの第１の医薬品組成物と、２００〜５００μｇ、５０５〜６００μｇ、６０５〜７００μｇ、７０５〜８００μｇ、８０５〜９００μｇまたは９０５〜１０００μｇのドフェチリドと、薬学的に許容される担体を含む、カプセルなどの第２の医薬品組成物を投与することを備える。第１および第２医薬品組成物は、同じ時間頃にどんな順序ででも、または、第１の医薬品組成物を最初に投与し、続いて第２の医薬品組成物の投与する異なる時点で投与してもよい。

本発明の実施形態によれば、有効量のメキシレチンと有効量のドフェチリドの投与は、有効量のドフェチリド単独での投与によって達成されるのと比較して、心房有効不応期（ＥＲＰ）を有意に増やして、患者への有効量のドフェチリドの投与によって誘発される初期の後脱分極（ＥＡＤ）、ＥＡＤに依存するＲ ｏｎ Ｔ期外収縮とトルサード・ド・ポワント（ＴｄＰ）のうちの少なくとも１つを低下させる。

本発明のもう一つの一般的な態様は、医薬品組成物を製造する方法に関するものである。本方法は、有効量のドフェチリド、有効量のメキシレチンと医薬品組成物を得る薬学的に許容される担体を混合することを含む。当業者に知られているいかなる適切な方法でも、本開示を鑑みて、本発明の医薬品組成物を製造するために用いることができる。通常は、医薬品組成物は、活性成分を液体担体または微細に分かれた固体担体または両方と、一様に且つ親密に混ぜて、必要に応じて、製品を望ましい形態に成形することによって調製される。

本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することにより、よりよく理解されるであろう。しかし、当業者は後述する請求項において、より完全に述べられるように、実施例が本発明の実例となるだけであると直ちに認める。

動脈注射したウサギの心房ウェッジ調製と電気生理学的な記録
動物の研究データは、心臓ナトリウム電流を妨げる薬であるドフェチリドとメキシレチンの使用が、ウサギ心房組織で有効不応期（ＥＲＰ）を有意に増加させることができることを証明する。ＥＲＰは、心房細動を含む不整脈の発現のために心臓組織の脆弱さを決定する心臓電気生理学のとても重要なパラメータである。より長いＥＲＰは、心不整脈のより良好な治療をもたらす。心房ＥＲＰに対するドフェチリとメキシレチンドの相乗効果は、ドフェチリド単独より、心房細動をより効果的に抑制することができる。その上、メキシレチンは、遅いナトリウム電流に関するその抑制効果のため、最近の研究¹¹に基づくドフェチリド治療と関連したＴｄＰのリスクを有意に低下させることができ、いずれが参照によってこの中に組み込まれる。

材料と方法
いずれの性、２．０−２．８ｋｇの重さのウサギ（ニュージーランド・ホワイト）に、耳静脈を経てヘパリン（８００Ｕ／ｋｇ）を注射し、キシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）の筋内注射とケタミンＨＣ１（３０〜３５ｍｇ／ｋｇ、静脈注射）の静脈内投与によって麻酔された。胸部は左の開胸を経て切開された、心臓は切除され、冷たい（４つの°Ｃ）正常なタイロード液からなる心臓麻痺性の溶液に置かれた。

ウサギ右または左の心房ウェッジの外科的調製は、薬物性プロの不整脈の前臨床評価で、それと基本的に類似していた動脈に注がれたウサギ左室ウェッジ調製¹⁸（この中の１８参照によって組み込まれる）の役割と、同様である。手短に言うと、心房調製はウサギ心臓から解剖し、右冠動脈（正常な心房ウェッジ）または左冠状動脈（左房ウェッジ）から、冠状動脈分岐を経てカニューレを挿入し、心臓麻痺性の溶液で注がれた。同様に、左室ウェッジの調製はウサギ心臓から切り裂かれ、左冠状動脈の分岐を経て、動脈にカニューレを挿入した。心房又は心室のウェッジ調製は、それから小さい組織室に置かれた、そして、３５．７±０．１℃の温度で、９５％のＯ₂と５％のＣＯ₂で緩衝される４．０ｍＭのカリウムイオンを含んでいるタイロード液で動脈に注がれ、製剤は３００、５００、１０００と２０００ｍｓの基本的な周期長（ＢＣＬ）でペーシングされた。

２本の細胞外銀／塩化銀電極は、両極性の心房電気記録図（ＥＧＭ）を記録するために、心内膜であるか心外膜表面に配置された。経壁ＥＣＧは、製剤（Ｅｐｉ：「＋」ポール）の心外膜および心内膜の表面から０．５〜１．５ｃｍで浴室に置かれる２本の細胞外銀／塩化銀電極を使用している心室のウェッジ調製で記録された。膜内外活動電位は、フローティングガラス管微小電極を使用している心内膜または心外膜から記録された。９０％の再分極（ＡＰＤ₉₀）の心房活動電位持続時間が、データ分析のために使われた。

心房有効不応期（ＥＲＰ）は、ペーシング閾値の２つのフォールドで１０のパルス（Ｓ１）毎に繰り返される期外刺激（Ｓ２）を導入することにより測定された。ＥＲＰは、心房ウェッジ製剤を捉えるのに失敗した最も長いＳ１−Ｓ２間隔と定義された。薬介入の後、断続的に興奮を失ったプレパレーションにおいて、ＥＲＰはそれから、Ｓ１−Ｓ１間隔に等しいと考えられた。

心房細動は、一つか二重の期外刺激（Ｓ２とＳ３）を使用しているプログラミング刺激によって誘発された。１０００と５００ｍｓの基本的な周期長（ＳＩとＳＩ）が、心房細動の誘導のために使われた。

初期の後脱分極（ＥＡＤ）、ＥＡＤに依存するＴのＲ期外収縮とトルサード・ド・ポアンツ（ＴｄＰ）は、２０００ｍｓのＢＣＬでゆっくりペーシングされたウサギ左室ウェッジでドフェチリドによって誘発され、３ｍＭのカリウムイオンを含んでいるタイロード液で注がれた。それはヒトの低カリウム血に等しい。低いカリウムイオンは、誘発されたＥＡＤに対するドフェチリド、ＴのＲとＴｄＰの効果を強化した。ドフェチリドによって誘発されたＥＡＤ、ＴのＲとＴｄＰの上のメキシレチンの作用が調べられたとき、タイロード液のカリウムイオン濃度は同じままだった。

データ分析
データは、平均値（ＳＥＭ）の平均値±スタンダードエラーとして表された。スチューデントのＴ試験は、制御と試験状況の違いの統計的有意性を決定するのに用いられた。カイ−スクエア分析は、制御と試験状況の間に発生率の統計違いを比較するのに用いられた。
有意性は、ｐ＜０．０５の値と定義された。

結果−ウサギ心房ＡＰＤとＥＲＰに対するドフェチリドとメキシレチンの組合せの使用
図１は、ウサギで心房ＡＰＤの上でメキシレチン（Ｍ）に加えてドフェチリド（Ｄ）とドフェチリドの効果を表す。データで示すように、ドフェチリド（３ｎＭと１０ｎＭ）は有意に心房ＡＰＤ₉₀を増加させた。メキシレチン（１０のμΜと３０のμΜ）の追加はドフェチリドによって長期間にわたる心房ＡＰＤ₉₀に対する有意の付加的な効果を示さなかった。

ドフェチリドとメキシレチンのそれぞれが中等度に長期間にわたる心房ＥＲＰに対して穏やかであるが、ドフェチリドとメキシレチンの併用法は、特に速いペーシングレートでは心房ＥＲＰを顕著に増加させた（図２）。３ｎＭのドフェチリドと１０のμΜのメキシレチンは、ヒトでのドフェチリドとメキシレチンのそれぞれの治療的な血漿濃度に近接した¹⁹〜²¹。これらの濃度で、心房ＥＲＰを増加するドフェチリド＋メキシレチンは、０．５Ｈｚ（すなわちＢＣＬ：２０００ｍｓ）のペーシングレートで、２８．２％まで、７２．２±５．７ｍｓ〜９２．８±５．９ｍｓ（ｎ＝９、ｐ＜０．０１）であり、１Ｈｚで、３９．７％まで、８３．９±５．０ｍｓ〜１Ｈｚの１１７．２±５．６ｍｓ（ｎ＝９、ｐ＜０．０１）であり、２Ｈｚで、６０．２％まで、９２．２±４．７ｍｓ〜１４７．８±１１．１ｍｓ（ｎ＝９、ｐ＜０．０５）であり、３．３Ｈｚで、９４．５％まで、９１．７±５．２ｍｓ〜の１７８．３±１２．０ｍｓ（ｎ＝９、ｐ＜０．０１）である。ドフェチリドとメキシレチンのそれぞれ１０ｎＭと３０のμΜの比較的より高い濃度での併用法について、３．３Ｈｚのペーシングレートでの７つの心房ウェッジプレパレーションうちの４つに興奮の断続的な損失があった（図３）。これは、ＥＲＰの増加が３．３Ｈｚ（図２、右パネル）で過小評価される可能性があることを示す。これらの比較的より高い濃度で、ドフェチリドまたはメキシレチンが単独で使われたとき、心房プレパレーションのいずれも興奮を失わなかった。

図４で示すように、心房細動がプログラミング刺激によって誘発されることができた。心房細動の誘導は、ドフェチリド単独によって部分的に抑制することができたが、メキシレチン単独ではできなかった（表１）。心房細動の誘導は、ドフェチリドとメキシレチンの併用法によって、完全に抑制された。

心房ウェッジプレパレーションにおいて、非持続性心房細動は、一つの刺激だけによるプログラミング刺激によって、直ちに誘発することができた。図５で示すように、比較的高い濃度（１０ｎＭと３０ｎＭ）のドフェチリド（Ｄ）単独は、心房細動の期間と発生率のみを低下させた。ドフェチリド＋メキシレチン（Ｍ）は、それぞれ１０ｎＭと３０μΜで、完全に心房細動の誘導を抑制した。心房細動に関するメキシレチンを加えたドフェチリドの効果は、部分的に洗い流すことが可能であった。

図６で示すように、メキシレチン（１０のμΜ）は、低い（３ｍＭ）カリウムイオンを注いだウサギ左室ウェッジプレパレーションにおいて、１０ｎＭドフェチリドによって誘発されるＥＡＤ、Ｒ ｏｎ Ｔ及びＴｄＰを効果的に無効にした（表２も参照）。ドフェチリドによって誘発したＥＡＤ、Ｒ−ｏｎ−ＴとＴｄＰに対するメキシレチン効果は洗い流すことが可能であり、メキシレチンの除去の後、ＥＡＤ、ＴのＲは再発した。

当業者によって、変化がその広い発明の概念から逸脱することなく上記の実施例になされることができたと認められる。従って、本発明が開示される特定の実施例に限られていないことはよく理解されていが、添付の請求項によって定義されるように、それは発明の精神および範囲の中で変形をカバーすることを目的とする。

Claims (19)

1. 有効量のドフェチリドと、有効量のメキシレチンと、薬学的に許容された担体と、を備える患者の心房細動若しくは心室細動に関連した症状を治療又は予防するための医薬品組成物。
2. 前記メキシレチンが塩酸メキシレチンである請求項１の医薬品組成物。
3. 剤形当たり、５０μｇ〜２５００μｇのドフェチリドと、３０ｍｇ〜６００ｍｇのメキシレチンを備える請求項１の医薬品組成物。
4. 一つ以上の他の治療的に活性な成分を更に備える請求項１の医薬品組成物。
5. 経口投与されるように調製されている請求項１の医薬品組成物。
6. ２００μｇ〜１０００μｇのドフェチリドと、１００ｍｇ〜５００ｍｇの塩酸メキシレチンを備えるカプセルである請求項５の医薬品組成物。
7. 非経口的に投与されるように調製されている請求項１の医薬品組成物。
8. 請求項１の医薬品組成物を患者に投与することを備える患者の心房細動若しくは心室細動に関連した症状を治療又は予防する方法。
9. 有効量のドフェチリドと、有効量のメキシレチンと、を患者に投与することを備える患者の心房細動若しくは心室細動に関連した症状を治療又は予防する方法。
10. メキシレチンが塩酸メキシレチンである請求項９の方法。
11. 投与当たり、５０μｇ〜２５００μｇのドフェチリドと、３０ｍｇ〜６００ｍｇのメキシレチンを患者に投与することを備える請求項９の方法。
12. 前記ドフェチリドと前記メキシレチンとが、別々に投与される請求項９の方法。
13. 前記ドフェチリドと前記メキシレチンとが、経口投与される請求項９の方法。
14. 前記ドフェチリドと前記メキシレチンとは、２００μｇ〜１０００μｇのドフェチリドと１００ｍｇ〜５００ｍｇの塩酸メキシレチンを有する一つ以上のカプセルで投与される請求項１３の方法。
15. 前記ドフェチリドと前記メキシレチンとは、非経口的に投与される請求項９の方法。
16. 前記有効量のメキシレチン及び前記有効量のドフェチリドの投与は、有効量のドフェチリドの単独投与によって達成される心房有効不応期（ＥＲＰ）と比較して、心房有効不応期を有意に増やし、患者への有効量のドフェチリドの投与によって誘発される初期の後脱分極（ＥＡＤ）、ＥＡＤに依存するＲ ｏｎ Ｔの期外収縮、及びトルサード・ド・ポワント（ＴｄＰ）のうちの少なくとも１つを低下させる請求項９の方法。
17. 有効量のドフェチリドと、有効量のメキシレチンと、医薬品組成物を得る薬学的に許容された担体と、を混合し、医薬組成物を得ることを備える医薬品組成物の製造方法。
18. 前記医薬品組成物が、５０μｇ〜２５００μｇのドフェチリドと、３０ｍｇ〜６００ｍｇのメキシレチンを備える請求項１７の方法。
19. 前記医薬品組成物が、２００μｇ〜１０００μｇのドフェチリドと、１００ｍｇ〜５００ｍｇの塩酸メキシレチンを備えるカプセルである請求項１７の方法。

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