[go: up one dir, main page]

JP2018519332A - 炭酸脱水酵素阻害剤としてのアリールスルホンアミド化合物およびその治療的使用 - Google Patents

炭酸脱水酵素阻害剤としてのアリールスルホンアミド化合物およびその治療的使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2018519332A
JP2018519332A JP2017568244A JP2017568244A JP2018519332A JP 2018519332 A JP2018519332 A JP 2018519332A JP 2017568244 A JP2017568244 A JP 2017568244A JP 2017568244 A JP2017568244 A JP 2017568244A JP 2018519332 A JP2018519332 A JP 2018519332A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
benzenesulfonamide
cancer
oxoimidazolidin
amino
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017568244A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6795525B2 (ja
JP2018519332A5 (ja
Inventor
ザイホイ・ジャン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Signalchem Lifesciences Corp
Original Assignee
Signalchem Lifesciences Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Signalchem Lifesciences Corp filed Critical Signalchem Lifesciences Corp
Publication of JP2018519332A publication Critical patent/JP2018519332A/ja
Publication of JP2018519332A5 publication Critical patent/JP2018519332A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6795525B2 publication Critical patent/JP6795525B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本明細書に記載の発明は、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）およびＸＩＩの阻害剤として有用な、および特に転移の減少または排除に有用な以下の構造を有する化合物である。

Description

背景技術
本発明は一般的に、アリールスルホンアミド化合物のような、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）およびＸＩＩ（ＣＡＸＩＩ）阻害剤の分野、ならびにＣＡＩＸおよびＣＡＸＩＩに関連する疾患を含む種々のヒト疾患の処置および／または予防、特に低酸素に関連する癌および転移の処置、および哺乳動物における癌幹細胞の枯渇におけるそのような化合物の使用に関する。
関連技術の記載
低酸素は固形癌の生物学的および臨床的に関連する特徴であり、その存在は腫瘍の表現型、癌の進行、転移について重要な意義を有し、多くのタイプの固形腫瘍における予後不良と相関する（Chaudary and Hill, Breast Dis. 2006-2007, 26:55-64; Milani and Harris, Eur. J. Cancer, 2008, 44(18):2766-2773）。低酸素はまた、放射線療法および化学療法での従来の処置に対する腫瘍の耐性と関連する。低酸素環境は癌の上皮間葉転換（ＥＭＴ）を促進し、転移能の増加をもたらすことが知られている。それはまた、自己再生能力を含む腫瘍開始特性を有する癌細胞のサブセットである癌幹細胞（ＣＳＣ）に対するニッチ環境および現在の抗癌治療法に対する耐性を提供する（Scheel and Weinberg, Semin. Cancer Biol., 2012, 22(5-6):396-403）。重要なことには、これらの攻撃性の、処置耐性の腫瘍細胞の効率的根絶ができないことにより、癌の真に致命的な面である再発および遠隔転移がもたらされる。
本質的に不利な低酸素条件に適応する癌細胞の能力は、正常細胞と比較して選択的な利益を提供し、それらの拡大および転移を支援する（Sedlakova et al., Front. Physiol., 2014, 4:400）。癌細胞の低酸素症への適応は、ＨＩＦ−１αシグナルカスケードの活性化を含み（Lendhal et al., Nat. Rev. Genet., 2009, 10(12):821-32）、乳酸、プロトンおよび二酸化炭素（ＣＯ２）を含む酸性代謝物の産生の増加をもたらす（Parks et al., J. Cell Physiol., 2011, 226(2):299-308）解糖スイッチの誘導を含むいくつかの重要な細胞過程の下流調節をもたらす（Sedlakova et al., Front. Physiol., 2014, 4:400; Gatenby and Gillies, Nat. Rev. Cancer., 2008, 8(1）:56-61; Neri and Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 2011, 10(10):767-77）。存在が細胞の生存に不可欠な細胞機能に急速に影響を与える長期細胞内アシドーシスを避けるために（Gatenby and Gillies, Nat. Rev. Cancer., 2004, 4(11):891-899; Neri and Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 2011, 10(10):767-77）、腫瘍細胞は、ｐＨホメオスタシスを維持するために機能するタンパク質および緩衝系のネットワークを活性化する（Gatenby and Gillies, Nat. Rev. Cancer., 2004, 4(11):891-899; Neri and Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 2011, 10(10):767-77; Fang et al., Semin. Cancer Biol., 2008, 18(5):330-7; Gatenby and Gillies, Nat. Rev. Cancer., 2008, 8(1):56-61）。膜結合型の、外表面炭酸脱水酵素、特に腫瘍に関連するＣＡＩＸおよびＣＡＸＩＩはこのｐＨ調節系の重要な構成要素である（Neri and Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 2011, 10(10):767-77; Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 2008, 7(2):168-81; McDonald et al., Oncotarget., 2012, 3(1):84-97）。
ＣＡＩＸは重炭酸（ＨＣＯ３ −）およびプロトン（Ｈ＋）へのＣＯ２の可逆的な水和を触媒する機能を果たす細胞表面の、ＨＩＦ−１α−誘導性の金属酵素である（Gatenby and Gillies, Nat. Rev. Cancer., 2008, 8(1):56-61）。低酸素の腫瘍において、ＣＡＩＸは癌細胞の生存および増殖に好ましいｐＨの維持を可能にし、同時に細胞外酸性化に参加し、腫瘍細胞の遊走、浸潤および転移を容易にする（Swietach et al., J. Biol. Chem., 2009, 284(30):20299-310; Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 2008, 7(2):168-81）。さらに、ＣＡＩＸの抑制またはその活性の阻害は癌幹細胞の枯渇およびＥＭＴの阻害をもたらす。従って、ＣＡＩＸ活性を阻害することはｐＨ調節を妨害し、癌細胞（特に癌幹細胞）の生存を減少させ、浸潤を減衰させ、最終的に腫瘍の増殖および転移を阻害する（Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 2008, 7(2):168-81; Lou et al., Cancer Res., 2011, 71(9):3364-76）。ＣＡＩＸ発現は正常組織において高度に制限されているが、固形腫瘍における過剰発現は肺、結腸、乳房、子宮頸部、膀胱、膵臓、卵巣、脳、頭頸部および口腔を含む多くの癌における予後不良に関連する。さらに、臨床試験によりＣＡＩＸ発現と転移性疾患の間の相関が明らかになった（Lou et al., Cancer Res., 2011, 71(9):3364-76; Loncaster et al., Cancer Res., 2001, 61(17):6394-9; Kim et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol., 2006, 132(5):302-8; De Schutter et al., BMC Cancer, 2005, 5:42; Liao et al., Gynecol. Oncol., 2010, 116(3):452-8.; Garcia et al., Hum. Pathol., 2007, 38(6):830-41）。
ＣＡＩＸはいくつかの理由で抗癌治療の魅力的な標的である。それは腫瘍細胞の細胞外表面に選択的に発現し、正常組織において高度に制限された発現を示す（Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 2008, 7(2):168-81）。それはｐＨ調節、生存、および付着／遊走を含む腫瘍の増殖および転移に重要な過程の機能的調節因子である。さらに、インビボでの前臨床腫瘍モデルにおけるＣＡＩＸの遺伝子サイレンシングは低酸素腫瘍の増殖およびその転移に対するＣＡＩＸの必要性を示した（Chiche et al., Cancer Res., 2009, 69(1):358-368; Lou et al., Cancer Res., 2011, 71(9):3364-76; McIntyre et al., Clin. Cancer Res., 2012, 18(11):3100-11）。
ＣＡＩＸの類縁体であるＣＡＸＩＩは、二酸化炭素の可逆的な水和を触媒する膜結合型の、外表面炭酸脱水酵素である（Gatenby and Gillies, Nat. Rev. Cancer., 2004, 4(11):891-899; Wykoff et al., Am. J. Pathol., 2001, 158(3):1011-9）。ＣＡＩＸと同様に、その発現は正常組織においては制御されているが、膵臓、大腸、口腔、脳、肺、卵巣、乳房およびＴ細胞リンパ腫を含む多くのタイプのヒトの癌において発現し、同様にｐＨ調節および癌細胞の生存に関与する可能性がある（Watson et al., Br. J. Cancer, 2003, 88(7):1065-70; Wykoff et al., Am. J. Pathol., 2001, 158(3):1011-9; Gondi et al., Cancer Res., 2013, 73(21):6494-503; Ilie et al., Lung Cancer, 2013, 82(1):16-23; Gatenby & Gillies, Nat. Rev. Cancer., 2004, 4(11):891-899）。ＣＡＩＸとＣＡＸＩＩの共発現が癌の数種のタイプにおいて明らかであり、これらの場合にはＣＡＩＸとＣＡＸＩＩの間にある程度の重複が存在し得ることを示していることは、注目するべきことである。（McIntyre et al., Clin. Cancer Res., 2012, 18(11):3100-11）。両方のアイソフォームが発現されるか、またはＣＡＩＸの阻害が潜在的にＣＡＸＩＩにより部分的補償をもたらす癌のタイプにおいて、両方の標的の同時選択的阻害が必要であり得る。
本発明はＣＡＩＸおよびＣＡＸＩＩの活性を阻害する能力を有するアリールスルホンアミド誘導体を提供する。ＣＡＩＸおよびＣＡＸＩＩの活性を阻害するそのような誘導体およびそのような誘導体を含む医薬組成物を使用する方法もまた開示される。
ある実施態様は式（Ｉ）：
〔式中、
Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアルコキシであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｌは直接結合または（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐであり；
ｎ＝１、２または３であり；そして
ｐ＝１〜４であり；
Ｒ１０はそれぞれ同一であるかまたは異なり、独立して、水素またはアルキルである〕
の化合物、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、その同位体が富化された誘導体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する（ただし、式（Ｉ）の化合物は４−［３−［ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］−ベンゼンスルホンアミドではない）。
さらなる実施態様は、ｎが１であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５がそれぞれ水素であり、化合物が式（Ｉａ）：
〔式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｌおよびｐは、上記で定義される通りである〕
の構造により表される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の実施態様は式（ＩＩ）：
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｌ、ｎおよびｐは、上記で定義されるとおりである〕
の化合物を提供する（ただし、式（ＩＩ）の化合物は４−［３−［ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−３−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］ベンゼンスルホンアミドではない）。
さらに別の実施態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）のいずれか１つの化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
さらなる実施態様はＣＡＩＸを発現する固形腫瘍を処置するための、薬学的に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれを含む医薬組成物を必要とする対象へ投与することを含む方法を提供する。
より具体的な実施態様において、癌は、膀胱癌、乳癌、大腸癌、食道腺癌、消化管間質腫瘍、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、子宮癌、膵管腺癌、腎細胞癌、甲状腺癌または子宮内膜癌であり得る。
発明の詳細な説明
定義
本明細書で命名される特定の化学基の前には、その特定した化学基に見られる炭素原子の総数を示す簡略表記が先行する。例えば；Ｃ７〜Ｃ１２アルキルは、以下に定義されるように、合計７〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、以下に定義するように、合計４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表す。簡略表記における炭素の総数は、記載された基の置換基に存在する炭素を含まない。
従って、明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、特定されない限り、以下の用語は示された意味を有する。
「アミノ」とは、−ＮＨ２基をいう。
「シアノ」とは、−ＣＮ基をいう。
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基をいう。
「オキソ」とは、＝Ｏ置換基をいう。
「チオキソ」とは、＝Ｓ置換基をいう。
「アルキル」とは、非置換であるとき、炭素原子および水素原子のみから成り、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し、単結合により残りの分子に結合する直鎖または分岐の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などをいう。本明細書において特に明記されない限り、アルキル基は場合により、以下の基：アルケニル、アミノ、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは０〜２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここでｔは０〜２である）の一つにより置換されていてよく、ここでＲ１４はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（場合により１以上ハロ基で置換されていてよい）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、特に示されていない限り、上記置換基はそれぞれ、非置換である。従って、「アルキル」は非置換および置換アルキルを含む。
「アルケニル」とは、非置換であるとき、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも一つの二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有し、単結合により残りの分子に結合する直鎖または分岐の炭化水素鎖基、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどをいう。本明細書において特に明記されない限り、アルケニル基は以下の基の一つにより、場合により置換されていてよい：アルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは０〜２である）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここでｔは１〜２である）の一つにより置換されていてよく、Ｒ１４はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、上記置換基はそれぞれ、非置換である。従って、「アルケニル」は非置換および置換アルケニルを含む。
「アルキレン」および「アルキレン鎖」とは、分子の残りと基を結合させ、炭素原子および水素原子のみから成り、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどをいう。アルキレン鎖は鎖中の一つの炭素を介してまたは鎖中の任意の二つの炭素を介して残りの分子および基に結合してよい。
「アルコキシ」とは、Ｒａが上記で定義されるアルキル基である、式−ＯＲａの基をいう。アルコキシ基のアルキル部分は、場合により、アルキル基について上記で定義されるように置換されていてよい。特に、アルコキシのアルキル部分は、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはアルコキシでさらに置換されていてよい。
「アリール」とは、非置換であるとき、水素および炭素のみを含み、６〜１９個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む単環式または多環式炭化水素環系をいい、当該環系は一部または全体が飽和であり得る。アリール基はフルオレニル、フェニルおよびナフチルのような基を含むが、これに限定されるものではない。本明細書において特に明記されない限り、用語「アリール」または接頭語「アル（ａｒ−）」（「アラルキル」におけるような）は、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは０〜２である）および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここでｔは１〜２である）から成る群から選択される１以上の置換基により置換されていてよく、Ｒ１４はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１５はそれぞれ、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり；Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、上記置換基の各々は非置換であるアリール基を含むことを意味する。従って、「アリール」は非置換および置換アリールを含む。
「アラルキル」とは、Ｒａが上記で定義されるアルキル基であり、Ｒｂが１以上の上記で定義されるアリール、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである、式−ＲａＲｂの基をいう。アラルキル基のアリール部分は場合により、アリール基について上記で定義されるように置換されていてよい。アラルキル基のアルキル部分は場合により、アルキル基について上記で定義されるように置換されていてよい。
「アラルケニル」とは、Ｒｃが上記で定義されるアルケニル基であり、Ｒｂが１以上の上記で定義されるアリール基であり、これらが場合により上記のように置換されていてよい式−ＲｃＲｂの基をいう。アラルケニル基のアリール部分は場合により、アリール基について上記のように置換されていてよい。アラルケニル基のアルケニル部分は場合により、アルケニル基について上記で定義されるように置換されていてよい。
「シクロアルキル」とは、非置換であるとき、炭素原子および水素原子のみから成り、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子を含み、飽和または不飽和であり、単結合により残りの分子に結合する非芳香族性の単環式または二環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルなどをいう。本明細書において特に明記されない限り、用語「シクロアルキル」は場合により、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは０〜２である）および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここでｔは１〜２である）から成る群から選択される１以上の置換基により置換されていてよく、Ｒ１４はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１５はそれぞれ、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり；Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、上記置換基の各々は非置換であるシクロアルキル基を含むことを意味する。従って、「シクロアルキル」は非置換および置換シクロアルキルを含む。
「シクロアルキルアルキル」とは、上記で定義されるアルキル基であり、Ｒｄが上記で定義されるシクロアルキル基である、式−ＲａＲｄの基をいう。シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は場合により、シクロアルキル基について上記で定義されるように置換されていてよい。シクロアルキルアルキル基のアルキル部分は場合により、アルキル基について上記で定義されるように置換されていてよい。
「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードをいう。
「ハロアルキル」とは、上記で定義されるように、上記で定義される１以上のハロ基により置換されたアルキル基をいう。アルキル基の１以上の炭素は、１以上のハロ基により置換されていてよい。ハロアルキルの例は、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロ−プロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを含む。ハロアルキル基のアルキル部分は場合により、アルキル基について上記で定義されるように置換されていてよい。
「ヘテロシクリル」とは、環原子として、少なくとも１個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から成る基から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む３〜１８員環の非芳香族環基をいう。本発明の目的のために、ヘテロシクリル基は単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得て、これらは縮合または架橋環系を含み得る；そしてヘテロシクリル基における窒素、炭素または硫黄原子は場合により酸化されていてよく；窒素原子は場合により四級化されていてよく；ヘテロシクリル基は一部または全体が飽和であり得る。このようなヘテロシクリル基の例は、限定されないが、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。本明細書において特に明記されない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここでｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは０〜２である）および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここでｔは１〜２である）であって、ここで、Ｒ１４はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１５はそれぞれ、独立して、直鎖もしくは分岐のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるものから成る群から選択される１以上の置換基（ここで上記の置換基は非置換である）により、場合により置換されていてよい上記で定義されるヘテロシクリル基を含むことを意味する。本明細書で定義されるヘテロシクリルは一価または二価であり得る。ヘテロシクリルが別の部分の置換基であるとき、該ヘテロシクリルは一価であり、これはヘテロシクリルが単一の環原子により他の部分に結合していることを意味する。一価のヘテロシクリルの例は、ヘテロシクリル基がアルキル基の置換基であるヘテロシクリルアルキル基において見られる。ヘテロシクリルがリンカーであるとき、該ヘテロシクリルは二価の基である。従って、「ヘテロシクリル」は非置換または置換ヘテロシクリルを含む。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、Ｒａが上記で定義されるアルキル基であり、Ｒｅが上で定義するヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが含窒素ヘテロシクリルならば、ヘテロシクリルは窒素原子でアルキル基に結合していてよい、式−ＲａＲｅの基をいう。ヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は、場合により、アルキル基について上記で定義されるように置換されていてよい。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、場合により、ヘテロシクリル基について上記で定義されるように置換されていてよい。
「ヘテロアリール」とは、環原子として、少なくとも１個の炭素原子および１〜５個の窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む５〜１８員芳香族環基をいう。本発明の目的のために、ヘテロアリール基は単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得て、これらは縮合または架橋環系を含み得る；そしてヘテロアリール基における窒素、炭素または硫黄原子は場合により酸化されていてよく；窒素原子は場合により四級化されていてよい。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ナフタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニルを含む。本明細書において特に明記されない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここでｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここでｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは０〜２である）および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここでｔは１〜２である）であって、Ｒ１４はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１５はそれぞれ、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり；Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるものから成る群から選択される１以上の置換基（ここで上記置換基の各々は非置換である）により、場合により置換されていてよい上記で定義されるヘテロアリールを含むことを意味する。本明細書で定義されるヘテロアリール一価または二価であり得る。ヘテロアリールが別の部分の置換基であるとき、該ヘテロアリールは一価であり、これはヘテロアリールが単一の環原子により他の部分と結合していることを意味する。一価のヘテロアリールの例は、アルキル基がヘテロアリール基で置換されているヘテロアリールアルキルの基で見られる。ヘテロアリールがリンカーであるとき、該ヘテロアリールは二価の基である。従って、「ヘテロアリール」は非置換および置換ヘテロアリールを含む。
「ヘテロアリールアルキル」とは、Ｒａが上記で定義されるアルキル基であり、Ｒｆが上記で定義されるヘテロアリールである式−ＲａＲｆの基をいう。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、場合により、ヘテロアリール基について定義されるように置換されていてよい。ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分は、場合により、アルキル基について上記で定義されるように置換されていてよい。
「プロドラッグ」とは、生理学的条件下でまたは加溶媒分解により、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）のいずれか１つの生物学的に活性な化合物へ変換され得る化合物をいう。従って、用語「プロドラッグ」とは、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）のいずれか１つの化合物の薬学的に許容される代謝前駆体をいい；前者は「親化合物」とも称される。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与したときは不活性であるが、インビボで活性化合物、すなわち、親化合物へ変換される。プロドラッグは一般的に、インビボで、例えば、血液中で加水分解により迅速に変換される。プロドラッグ化合物はしばしば、哺乳動物器官における溶解性、組織適合成または遅延放出の有益性を提供する（Bundgard, H., Design of prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdamを参照）。
用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されたとき、本発明の活性化合物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体を含むことを意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、慣用の操作またはインビボのいずれかで、修飾体が親化合物へ開裂するような方法で、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）のいずれか１つに存在する官能基を修飾する方法により調製され得る。プロドラッグは、プロドラッグが哺乳動物の対象に投与されたとき、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基がそれぞれ、遊離のヒドロキシ基、遊離のアミノ基または遊離のメルカプト基にそれぞれ開裂する基に結合している式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）のいずれか１つの化合物を含む。プロドラッグの例は、限定されないが、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）のいずれか１つの化合物におけるアルコールまたはアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート、およびホスフェート誘導体を含む。
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度への単離および有効な治療剤への製剤化に耐えるために十分強い化合物を示すことを意味する。
「哺乳動物」または「哺乳動物の対象」または「対象」はヒト、および飼育動物、例えばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなどを含む。
「任意の（optional）」または「場合により（optionally）」とは、その後に表記される状況の事象が生じても生じなくてもよいこと、およびその記載が前記の事象または状況が生じる例および生じない例を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されていてよいアリール」とは、アリール基が置換されていても置換されていなくてもよいこと、およびその記載は置換アリール基および置換基を有さないアリール基を含むことを意味する。
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」は、米国食品医薬品局によりヒトまたは飼育動物における使用を承認されたあらゆるアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色料、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定化剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含むが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはそれ以外で望ましくないものではない、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、および限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、ガラクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフト酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などのような有機酸と形成する塩をいう。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはそれ以外で望ましくないものではない塩をいう。これらの塩は遊離の酸への無機塩基または有機塩基の付加により調製される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含む。好ましい無機塩基塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩は、限定されないが、一級アミン、二級アミンおよび三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
結晶化はしばしば、本発明の化合物の溶媒和物を産生する。本明細書で使用される用語「溶媒和物」とは、１分子以上の溶媒と１分子以上の本発明の化合物を含む凝集体をいう。溶媒は水であってよく、その場合、溶媒和物は水和物でよい。あるいは、溶媒は有機溶媒でもよい。従って、本発明の化合物は一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和形態で存在し得る。本発明の化合物は実際の溶媒和物であり得るが、他の場合、本発明の化合物は外来の水または水と数種の外来の溶媒の混合物を保持している可能性があるに過ぎない
「医薬組成物」とは、生物学的に活性な化合物の哺乳動物、例えばヒトへの送達のために当該技術分野で認められている、本発明の化合物の製剤および媒体をいう。そのような媒体は、全ての薬学的に許容される担体、希釈剤またはそれに対する賦形剤を含む。
「治療上有効量」とは、以下に定義されるとおり、哺乳動物、好ましくはヒトに投与されるとき、哺乳動物好ましくはヒトにおける疾患または状態の効果的な処置のために十分な本発明の化合物の量をいう。「治療上有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢により変化するが、当業者の知識および本発明を考慮して、当業者により日常的に決定され得る。
本明細書で使用される「処置する（treating）」または「処置（treatment）」は、哺乳動物における目的の疾患または状態、好ましくはヒトにおける目的の疾患または障害の処置を包含し、そして以下を含む：
（ｉ）哺乳動物において疾患または状態が発症するのを、特に、そのような哺乳動物がその状態になりやすいが、またそれを有するとして診断されていないとき、予防すること；
（ｉｉ）疾患または状態を阻害すること、すなわち、その進行を止めること；または
（ｉｉｉ）疾患または状態を回復させること、すなわち、疾患または状態の退行をもたらすこと。
本明細書で使用される「疾患」および「状態」は相互交換可能に使用してよく、または特定の病気または状態が既知の原因因子を有していなくてよく（その結果病因がまだ解明されておらず）、従って疾患としてはまた認識されないが、多かれ少なかれ特定の一連の症状が臨床医により特定されている望ましくない状態または症候群であるとしてのみ認識される点で、異なってもよい。
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は１以上の非対称中心を含むことがあり、従って絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として、またはアミノ酸については（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義され得る鏡像異性体ジアステレオマーおよび他の立体異性体の形態が生じ得る。本発明全てのそのような可能性のある異性体を含むのみならず、それらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含む。光学的に活性な（＋）−異性体および（−）−異性体、（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体、または（Ｄ）−異性体および（Ｌ）−異性体はキラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、またはキラルカラムを用いたＨＰＬＣのような慣用の技術を使用して分割される。本明細書に記載の化合物はオレフィン系二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含み、特定しない限り、該化合物はＥおよびＺ幾何異性体の双方を含むものとする。同様に、全ての互変異性体形態もまた含まれるものとする。
「立体異性体」とは、同じ結合により結合された同じ原子で構成されているが、相互交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は種々の立体異性体およびその混合物を企図し、分子が重ね合わせることのできない互いの鏡像である２つの立体異性体である「鏡像異性体」を含む。
「互変異性体」とは、分子の一の原子から同一分子の別の分子へのプロトン移動をいう。本発明は前記化合物の互変異性体を含む。
「同位体が富化された誘導体」とは、１以上の原子が同一の原子番号を有するが、天然に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子により置換された化合物をいう。本発明の化合物に包含させるのに適切な同位体は、２Ｈおよび３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃのような炭素、３８Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎのようなヨウ素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏのような酸素、３１Ｐ、３２Ｐおよび３３Ｐのようなリンならびに３５Ｓのような硫黄を含む。重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、高い代謝安定性によりもたらされる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の減少を提供することができ、従っていくつかの状況において好ましいことがある。同位体が富化された本発明の化合物は、以前に使用した同位体が富化されていない試薬の代わりに同位体が富化された試薬を使用して、一般的に当業者に既知の慣用技術により、または添付の実施例または製造のセクションに記載された方法と類似の方法により製造できる。
本明細書で使用される化学的命名プロトコルおよび構造図は、Chemdraw version 12.0.2.1076（Cambridgesoft Corp., Cambridge, MAから入手可能）により利用される化学的命名機能を使用し、これに頼る。
例えば、上記の発明の概要で説明したように、Ｒ１が３，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９がそれぞれ水素であり、Ｌが直接結合であり、ｎが１、すなわち化合物以下の式である式（Ｉ）の化合物：
は本明細書において、４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼン−スルホンアミドと命名される。
実施態様
ある実施態様は、式（Ｉ）：
〔式中、
Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアルコキシであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なり、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一であるか異なり、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｌは直接結合または（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐであり；
ｎ＝１、２または３であり；そして
ｐ＝１〜４であり；
Ｒ１０はそれぞれ、同一であるか異なり、かつ独立して、水素またはアルキルである〕
の化合物、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、その同位体が富化された誘導体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物もしくはプロドラッグを提供する（ただし、式（Ｉ）の化合物は４−［３−［ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］−ベンゼンスルホンアミドではない）。
さらなる実施態様は、ｎが１であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５がそれぞれ水素であり、化合物が式（Ｉａ）：
〔式中、
Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアルコキシであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一であるか異なり、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｌは直接結合または（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐであり；
ｐ＝１〜４であり；そして
Ｒ１０はそれぞれ、同一であるか異なり、かつ独立して水素またはアルキルである〕
の構造で表される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、その同位体が富化された誘導体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはプロドラッグを提供する（ただし、式（Ｉ）の化合物は４−［３−［ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］−ベンゼンスルホンアミドではない）。
種々の実施態様において、Ｒ１は置換アリールを含むアリールであり、Ｌは直接結合またはメチレン（−ＣＨ２−）である。
より具体的な実施態様において、Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ハロアルキル、シアノおよびアセチルから成る群から選択される１以上の置換基により置換された置換アリール（例えば、フェニル）である。
より具体的な実施態様において、（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は以下である。
４−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−オキソ−３−（ｐ−トリル）イミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（４−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（４−ブトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；または
４−（３−（４−アセチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド。
他の実施態様において、Ｒ１は置換シクロアルキルを含むシクロアルキルであり、Ｌは直接結合またはメチレン（−ＣＨ２−）である。
より具体的な実施態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は以下のとおりである。
４−（３−シクロペンチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；または
４−（３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド。
他の実施態様において、Ｒ１は置換ヘテロアリールを含むヘテロアリールであり、Ｌは直接結合またはメチレン（−ＣＨ２−）である。
より具体的な実施態様において、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、４−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドである。
別の実施態様は、式（ＩＩ）：
〔式中、
Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルコキシであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なり、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一であるか異なり、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロまたはハロアルキルである；
Ｌは直接結合または（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐであり；
ｎ＝１、２または３であり；そして
ｐ＝１〜４であり；
Ｒ１０はそれぞれ、同一であるか異なり、独立して、水素またはアルキルである〕
の化合物、その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、その同位体が富化された誘導体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する（ただし、式（ＩＩ）の化合物は４−［３−［ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−３−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］−ベンゼンスルホンアミドではない）。
さらに別の実施態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）のいずれか一つの化合物を有する医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における腫瘍増殖、浸潤および／または腫瘍転移を抑制するための方法を提供する。
別の実施態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）のいずれか一つを有する医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における乳癌細胞の数または体積を減少させるための方法を提供する。
別の実施態様哺乳動物の癌幹細胞集団を化合物式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）のいずれか一つの化合物と接触させることを含む、哺乳動物の癌幹細胞集団における癌幹細胞を枯渇させる方法を提供する。
別の実施態様は、化合物式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）のいずれか一つの化合物と接触させることを含む、低酸素癌細胞における細胞死を誘導する方法を提供する。
種々の実施態様によって、処置され得る腫瘍または癌細胞は、乳癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、子宮頸癌、大腸癌または神経膠芽腫の腫瘍または癌細胞を含む。本明細書において処理されるいずれかの癌または腫瘍細胞集団は、ＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩを、過剰にかつ非癌性起源の組織についての正常レベルを超える発現し得る。
特に、本発明の医薬組成物を使用して癌または腫瘍を有する哺乳動物を処置することは、転移を減少または排除することを含む。
より具体的な実施態様において、処置される癌は、限定されないが、星状細胞腫／神経膠芽腫、膀胱癌、乳癌、大腸癌、食道腺癌、消化管間質腫瘍、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、子宮癌、膵管腺癌、腎細胞癌、甲状腺癌または子宮内膜癌を含む。
さらなる実施態様において本明細書に開示される処置方法は、追加の化学治療剤または他の抗癌剤を（同時にまたは逐次的にのいずれかで）投与することを含み得る。
本発明の化合物の有用性および試験
本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、ＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩ個々のまたはそれらのいずれかの組み合わせの活性により媒介される疾患および状態、好ましくは血管新生および／または細胞増殖ならびに転移により特徴付けられるものに関連する疾患および状態、ならびに特に癌に関連する疾患および状態などの処置および／または予防のための化合物、医薬組成物ならびにそのために化合物および医薬組成物を使用する方法に関する。
本発明の化合物は、ヒトＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩ個々のまたはそれらのいずれかの組み合わせの活性を調節し、好ましくは阻害する。
ＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩ個々のまたはそれらのいずれかの組み合わせの活性を調節、特に阻害することにおける本発明の化合物の一般的な値は、以下の実施例２９に記載の分析法を使用して決定できる。
本発明の化合物は、ＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩの個々の阻害剤であるか、またはそれらのいずれかの組合せの阻害剤であり、ＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩの個々またはそれらのいずれかの組合せの異常な活性の結果であるか、またはＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩの個々のもしくはそれらのいずれかの組合せの活性の調節により改善され得る全てのヒトの疾患および障害を含む、ヒトおよび他の生物における疾患および障害を処置するために有用である。
本明細書で定義されるように、ＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩの個々またはそれらのいずれかの組合せの異常な活性により媒介される疾患または状態は、ＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩの個々のまたはそれらのいずれかの組合せの活性が上昇するいずれかの疾患または症状として定義され、および／またはＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩの個々の活性またはそれらのいずれかの組合せの活性の阻害がそのように処置された個体について症候的改善をもたらすことが示され得る。本明細書で定義されるように、ＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩの個々またはそれらのいずれかの組合せの異常な活性により媒介される疾患または状態は、限定されないが、癌または癌に関連する疾患または状態を含む。本発明の目的のために、ＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩの個々のまたはそれらのいずれかの組合せの調節により軽減される疾患および症状は、限定されないが、乳癌、腎臓癌、子宮内膜、子宮癌、甲状腺癌および非小細胞肺癌腫、黒色腫、前立腺癌、肉腫、胃癌およびブドウ膜黒色腫を含む固形腫瘍；子宮内膜症、限定されないが、再狭窄、アテローム性動脈硬化および血栓症を含む血管の疾患／損傷、乾癬；黄斑変性による視力障害；糖尿病性網膜症および未熟児網膜症；限定されないが、糸球体腎炎、糖尿病性腎症および腎移植拒絶反応を含む腎疾患、リウマチ性関節炎；変形性関節症、骨粗鬆症および白内障を含むが、これらに限定されない。
前記に加えて、本発明の化合物は、以下の生物学的過程：癌において現れるような浸潤、遊走、転移、または薬剤抵抗；癌において現れるような幹細胞生物学；子宮内膜症において現れるような浸潤、遊走、癒着または血管新生；循環器疾患において現れるような血管再構築、高血圧または血管損傷；骨粗鬆症または変形性関節症において現れるような骨恒常性；例えば、エボラウイルス感染症において現れるようなウイルス感染症；または肥満において現れるような分化により影響される疾患および症状において有用である。
以下の動物モデルは、示された疾患または状態の処置における本発明の化合物の使用のための本化合物の試験において、当業者に指針を提供する。
本発明の化合物は、それぞれ、薬学的に有効量で投与することにより、またはＣＡＩＸもしくはＣＡＸＩＩまたは共に発現する、限定されないが、ＨＴ−２９、ＰＤＡＣ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＳＫ−ＯＶ−３、ＯＶＣＡＲ−８、ＤＵ１４５、Ｈ１２９９、ＡＣＨＮ、Ａ４９８およびＣａｋｉ−１を含むそれらのいずれかの組合せを発現するヒト癌細胞株を使用したＳＣＩＤマウスモデルにおける異種移植において化合物を試験することにより、固形腫瘍の処置におけるそれらの使用のために、使用または試験され得る。
本発明の化合物は、それぞれ、それらを必要とする対象に薬学的に有効量で投与することにより、または子宮内膜症の同系マウスモデルを使用することによる子宮内膜症の処置におけるそれらの使用のために、使用または試験され得る（Somigliana, E. et al., "Endometrial ability to implant in ectopic sites can be prevented by interleukin-12 in a murine model of endometriosis", Hum. Reprod. 1999, 14(12), 2944-2950を参照）。当該化合物はまた、子宮内膜症のラットモデルを使用することによる子宮内膜症の処置におけるそれらの使用のために試験され得る（Lebovic, D.I. et al., "Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma induces regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis", Fertil. Steril., 2004, 82 Suppl 3, 1008-1013を参照）。
一般的に、ＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩの個々のまたはそれらのいずれかの組合せの活性の成功した阻害性の治療剤は、以下の基準のいくつかまたはすべてを満たす。経口利用可能性が２０％またはそれ以上であるべきである。動物モデル有効性が２０ｍｇ／Ｋｇ未満、２ｍｇ／Ｋｇ未満、１ｍｇ／Ｋｇ未満または０．５ｍｇ／Ｋｇ未満であること、および範囲外でも許容され得るが、標的ヒト用量が１０〜２５０ｍｇ／７０Ｋｇの間であることである（「ｍｇ／Ｋｇ」は、投与される対象の体重キログラムあたりの、化合物ミリグラムを意味する）。必要な投与は、好ましくは、せいぜい一日一回または二回または食事時であるべきである。治療指数（または治療用量に対する毒性用量の比）は、１０よりも大きくなければならない。ＩＣ５０（「阻害濃度−５０％」）は、キナーゼ活性分析における特定の時間にわたる、キナーゼ活性の５０％阻害を達成するために必要な化合物量の測定である。ＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩ、好ましくはヒトＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩキナーゼ活性の測定方法は、前記ＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩ活性の阻害における本発明の方法において有用な化合物の活性をアッセイするために使用され得る。本発明の化合物は好ましくは、１０μＭ未満、５μＭ未満、２．５μＭ未満、１μＭ未満の１５〜６０分組換えヒトアッセイにおいてＩＣ５０を示す。７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満および最も好ましくは２０ｎＭ未満。本発明の化合物は可逆的阻害または不可逆的阻害を示すことがあり、好ましくは他の炭酸脱水酵素を阻害しない。
本発明の化合物のＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩ阻害剤としての活性を、組換えヒトＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩタンパク質を使用しておよび当業者に既知または実施例２９に記載のストップフロー法を使用して試験した。このアッセイにおいて試験したとき本発明の化合物は、１０μＭ濃度の試験化合物で５０％より高い阻害活性、好ましくは１０μＭ濃度の試験化合物で６０％より高い阻害活性、より好ましくは１０μＭ濃度の試験化合物で７０％より高い阻害活性、そしてさらに好ましくは１０μＭ濃度の試験化合物で８０％より高い阻害活性、および最も好ましくは１０μＭ濃度の試験化合物で９０％より高い阻害活性を有し、これにより本発明の化合物がＣＡＩＸおよびＣＡＸＩＩ活性の強力な阻害剤であることを示した。
これらの結果は、試験化合物およびＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩ阻害活性の間の構造−活性相関（ＳＡＲ）の解析のための基礎を提供する。特定の群は、より強力な阻害化合物を提供する傾向がある。ＳＡＲ解析は、当業者が治療剤として使用するための本発明の化合物の好ましい実施態様を特定するために利用する方法の一つである。本明細書に開示される化合物を試験する他の方法もまた、当業者に容易に利用可能である。従って、さらに、ＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩ活性を阻害する化合物の能力の決定は、インビボで達成できる。あるそのような実施態様において、前記化学物質を特定の腫瘍異種移植モデルを有する動物に投与し、続いて前記動物における腫瘍増殖速度における変化を検出し、それにより前記腫瘍の処置に有用な治療剤を特定することにより、達成される。そのような実施態様において、該動物はヒト、例えば、そのような障害を有するおよび前記障害の処置を必要とするヒト患者であり得る。
そのようなインビボ方法の特定の実施態様において、前記動物におけるＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩ活性における変化は活性が低下し、好ましくは前記ＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩ阻害剤は、他の炭酸脱水酵素の生物学的活性を実質的には阻害しない。
本発明の化合物は、他の治療剤との組合せ剤に使用できる。組合せ剤で共に実施され得るアルキル化剤は、限定されないが、フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独またはさらにロイコボリンとの組合せ；ＵＦＴのような他のピリミジン類縁体、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン、アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン（慢性顆粒球性白血病の処置に使用される）、インプロスルファンアおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデバおよびウレデパ；エチレンイミンおよびメチルメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン；ならびにナイトロジェン・マスタード、例えば、クロラムブシル（慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症および非ホジキンリンパ腫の処置に使用される）、シクロホスファミド（ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽腫、乳癌、子宮癌、肺癌、腎芽腫および横紋筋肉腫の処置に使用される）、エストラムスチン、イホスファミド、ノベムブリチン、プレドニムスチンおよびウラシルマスタード（原発性血小板増加、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病および子宮癌の処置に使用される）；およびトリアジン、例えば、ダカルバジン（軟組織肉腫の処置に使用される）を含む。
組合せ剤で共に実施され得る代謝拮抗剤化学治療剤の例は、限定されないが、葉酸類縁体、例えば、メトトレキサート（急性リンパ性白血病、絨毛癌腫、菌状息肉腫、乳癌、頭頸部癌および骨肉腫の処置に使用される）およびプテロプテリン；急性顆粒球性白血病、急性リンパ性白血病および慢性顆粒球性白血病の処置における用途が見出されるメルカプトプリンおよびチオグアニンのようなプリン誘導体を含む。組合せ剤で共に実施され得る天然物に基づく化学治療剤の例は、限定されないが、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン（乳癌および精巣癌の処置に使用される）、ビンクリスチンおよびビンデシン；エピポドフィロトキシン、例えば、精巣癌およびカポジ肉腫の処置に有用なエトポシドおよびテニポシドの両方；抗生化学治療剤、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトマイシン（胃癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、膀胱癌および膵臓癌を処置するために使用される）、ダクチノマイシン、テモゾロマイド、プリカマイシン、ブレオマイシン（皮膚癌、食道癌および泌尿生殖器系癌の処置に使用される）；およびＬ−アスパラギナーゼのような酵素化学治療剤を含む。
組合せ剤において共に実施され得る他のシグナル伝達阻害剤の例は、限定されないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、ハーセプチン、イマチニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、レジオラフェニブ、トファシチニブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブおよびアファチニブを含む。
本発明の化合物との組合せ剤で共に使用され得る他の剤は、限定されないが、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、例えば限定されないが、バイオックス、セレブレックス（セレコキシブ）、バルデコキシブ、パラコキシブ、ロフェコキシブ；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えば限定されないが、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５およびＲＳ１３−０８３０を含む。
本発明の医薬組成物および投与
本発明はまた、本明細書に開示される式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）のいずれか一つの化合物を含む医薬組成物に関する。ある実施態様において、本発明は薬学的に許容される担体中に、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与されたとき、ＣＡＩＸまたはＣＡＸＩＩの個々のまたはそれらのいずれかの組合せの活性を調節するために、もしくは血管新生および／または細胞増殖および遊走、および特に癌などに関連する疾患を処置するために有効な量で式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物を含む組成物に関する。そのような組成物のある実施態様において、患者は本発明の前記化合物の投与前にＣＡＩＸを発現する固形腫瘍を有し、本発明の化合物は、ＣＡＩＸの過剰発現を調節または阻害するために有効な量で存在する。
本明細書における有用な医薬組成物はまた、適切な希釈剤または賦形剤を含む薬学的に許容される担体を含み、それらは組成物を摂取した個体に対して有害な抗体をそれ自体が産生せず、過度の毒性なしに投与できる任意の医薬品を含む。薬学的に許容される担体は、限定されないが、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどのような液体を含む。薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤の記載は、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES（Mack Pub. Co., N.J. current edition）に存在する。
当業者はまた、投与方法（経口、静脈内、吸入、皮下など）、投与形態、適切な薬学的賦形剤および化合物を、それを必要とする対象へ送達することに関する他の事項の決定に精通している。
本発明の別の使用において、本発明の化合物は、本明細書に開示される種々の疾患の処置、またはそれらからの保護にもまた有用な他の化合物を見出すための比較目標のための例示物質としてインビトロまたはインビボ試験において使用され得る。
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の純粋な形態または適切な医薬組成物での投与は、同様の有用性を提供するための物質の任意の許容された投与方法により実施できる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を適切な薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を組み合わせることにより製造され得て、固体、半固体、液体またはガス形態で製剤化、例えば錠剤、カプセル剤、粒剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注入剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア剤およびエアロゾル剤に製剤化され得る。そのような医薬組成物の一般的な投与方法は、限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経腸、舌下、口腔、直腸、膣内および鼻腔内を含む。本明細書で使用される用語「非経腸」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、患者への組成物の投与により、そこに含まれる活性成分を生物学的に利用可能にするために製剤化される。対象または患者に投与される組成物は１以上の投与単位の形態をとり、例えば、錠剤は単回用量単位であってよく、エアロゾル形態の本発明の化合物は複数の用量単位を保持してよい。実際の方法そのような用量形態を調製する実際の方法は当業者に既知であるか、または明らかである；例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition （Philadelphia College of Pharmacy and Science、2000）を参照。投与される組成物は、いずれにしても、本発明の教示によって目的の疾患または状態を処置するための治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
本発明の医薬組成物は、固体または液体の形態であり得る。ある態様において、担体は微粒子であり、その結果組成物は、例えば、錠剤または散剤形態であり得る。担体は、組成物が、例えば経口油、注射可能な液体となる液体または、例えば吸入投与に有用なエアロゾルであってよい。
経口投与を意図とするとき、医薬組成物は好ましくは半固体、半液体形態、懸濁液およびゲル形態が固体または液体形態のいずれかとして本明細書において考えられる形態に含まれる、固体または液体形態のいずれかである。
経口投与のための固体組成物として、医薬組成物は散剤、顆粒剤、錠剤、丸薬剤、カプセル剤、チューインガム剤、ウエハー剤などの形態であり得る。そのような固体組成物は、一般的に、１以上の希釈剤または食用担体を含む。さらに、１以上のカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンのような結合剤；スターチ、ラクトースまたはデキストリンのような賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、コーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックスのような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；スクロースまたはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料のような香味剤；および着色剤が存在し得る。
医薬組成物がゼラチンカプセル剤のようなカプセル剤の形態であるとき、上記のタイプのような物質に加えて、エチレングリコールまたは油のような液体形態の担体を含んでよい。
医薬組成物は液体、例えばエリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態であり得る。液体は、２つの例として、経口投与または注射による送達のためであり得る。経口投与を目的とするとき、好ましい組成物は本発明の化合物に加えて、１以上の甘味剤、保存剤、染料／着色剤および風味増強剤を含む。注射による投与を目的とする組成物において、１以上の界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定化剤および等張剤が含まれ得る。
本発明の液体医薬組成物は、溶液、懸濁液または他の形態のいずれであれ、該組成物は１以上の以下のアジュバント：注射用水のような滅菌希釈剤、生理食塩水溶液、好ましくは生理食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、等張食塩水、溶媒または懸濁媒体として役立ち得る合成モノグリセリドまたはジグリセリドのような固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなケラチン剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースのような浸透圧調整剤を含み得る。非経腸調製はガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに封入できる。生理食塩水は好ましいアジュバントである。注射可能な医薬組成物は、好ましくは滅菌されている。液体形態の非経腸または経口投与のいずれかを目的とする本発明の医薬組成物は、適切な用量が得られるような量の本発明の化合物を含むべきである。一般的に、この量は少なくとも、組成物中に本発明の化合物が０．０１％である。経口投与を目的とするとき、組成物の重量の０．１〜約７０％の間で変化する。好ましい経口医薬組成物は、約４％〜７５％の間で本発明の化合物を含む。好ましい本発明の医薬組成物および製剤は、非経腸用量単位が、本発明の化合物の希釈前に化合物の重量の０．０１〜１０％を含むように調製される。
本発明の医薬組成物は局所投与を目的としてよく、この場合担体は液剤、乳剤、軟膏剤またはゲル基剤を適切に含む。基剤は例えば、１以上の以下のもの：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、ミネラルオイル、水およびアルコールなどの希釈剤、ならびに乳化剤および安定化剤を含み得る。局所投与のための医薬組成物には、増粘剤が存在してよい。経皮投与を目的とするとき、組成物は経皮パッチまたはイオン導入デバイスを含んでよい。局所製剤は約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（単位体積あたりの重量）の濃度の本発明の化合物を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、直腸で溶解して薬剤を放出する坐薬の形態での直腸投与を目的としてよい。直腸投与のための組成物は、適切な刺激性の少ない賦形剤として脂肪性基剤を含んでよい。そのような基剤の例は、限定されないが、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。本発明の医薬組成物は固体または液体用量単位の物理的形態を改良する種々の物質を含み得る。例えば、組成物は活性成分の周囲のコーティングシェルを形成する物質を含み得る。コーティングシェルを形成する物質は、一般的に、不活性であり、例えば糖、セラックおよび他の腸溶性コーティング材である。あるいは、ゼラチンカプセル剤で覆われていてよい。
固体または液体形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合する物質を含んでよく、それにより化合物の送達を支援する。この性質で作用し得る適切な物質は、モノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームを含む。本発明の医薬組成物は、エアロゾルとして投与できる用量単位から成ってよい。用語エアロゾルは、コロイド状の性質のものから加圧パッケージから成る系の範囲にわたる種々の系を示すのに使用される。送達は、液化ガスまたは圧縮ガスによりまたは活性成分を分配する適切なポンプ系によりすることができる。本発明の化合物のエアロゾルは、活性成分を送達するために単相系、二相系または三相系で送達してよい。エアロゾルの送達は、必要な容器、活性化剤、バルブ、サブ容器などを含み、これらは一体となってキットを形成してよい。当業者であれば、必要以上の実験をすることなく、好ましいエアロゾルを決定することができる。本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野において既知の方法により製造できる。例えば、注射による投与を目的とする医薬組成物は、溶液を形成するために本発明の化合物を滅菌蒸留水と組み合わせることで製造できる。均一な溶液または懸濁液の形成を容易にするために、界面活性剤が添加され得る。界面活性剤は、水性の送達系で化合物の溶解または均一な懸濁を容易にするために本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、治療上有効量で投与され、その量は使用される特定の化合物の活性；代謝安定性、化合物の作用の長さ；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食習慣；投与方法および投与期間；排出速度；薬剤の組合せ；特定の障害または状態の重症度；ならびに治療を受けている対象を含む種々の因子により変化する。一般的に、治療上有効な一日用量は、（７０ｋｇの哺乳動物に対して）約０．００１ｍｇ／ｋｇ（すなわち、０．７ｍｇ）〜約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、７．０ｇｍ）；好ましくは治療上有効な用量は、（７０ｋｇの哺乳動物に対して）０．０１ｍｇ／ｋｇ（すなわち、７ｍｇ）〜約５０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、３．５ｇ）；より好ましくは治療上有効な用量は、（７０ｋｇの哺乳動物に対して）約１ｍｇ／ｋｇ（すなわち、７０ｍｇ）〜約２５ｍｇ／ｋｇ（すなわち、１．７５ｇ）である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）のいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容される誘導体はまた、１以上の他の治療剤の投与と同時に、投与前にまたは、投与後に投与され得る。そのような併用療法は、本発明の化合物および１以上の追加の活性物質を含む単回医薬用量製剤の投与、ならびに、本発明の化合物およびそれ自体の別個の医薬用量製剤中の活性なそれぞれの物質の投与を含む。例えば、本発明の化合物および他の活性物質は、錠剤またはカプセル剤のような単回経口用量組成物で共に患者に投与できるか、または各物質を別個の経口用量製剤で投与できる。別個の用量製剤を使用するとき、本発明の化合物および１以上の追加の活性物質は、基本的に同じ時間にすなわち同時にまたは別に時間をずらして、すなわち逐次的に投与でき；併用療法はこれら全てのレジメンを含むと理解される。
化合物の同位体富化
同位体富化は、ある元素の同位体の相対的な存在量が変化し、その結果ある特定の同位体が富化され、他の同位体の形態が枯渇した元素の形態を製造する方法である。薬剤の同位体富化は、以下の用途：不必要な代謝物の削減または排除；親薬剤の半減期の増加；所望の効果を達成するために必要な用量数の減少；所望の効果を達成するために必要な用量の減少；もし形成されていれば、活性な代謝物の形成の増加；および／または特定の組織における有害な代謝物の産生の減少で使用され、ならびに／または併用療法を目的とするか否かにかかわらず、併用療法のためにより有効な薬剤および／もしくはより安全な薬剤を作り出す。
ある原子のその同位体の一つでの置換はしばしば、化学反応の反応速度における変化をもたらす。この現象は速度論的同位体効果として知られている。例えば、化学反応の律速段階（すなわち最も高い遷移状態エネルギーを有する段階）中に、もしＣ−Ｈ結合が切れると、水素の重水素との置換は反応速度の低下をもたらし、当該工程は減速する。この現象は、重水素速度論的同位体効果として知られている（Foster et. al., Adv. Drug Res., 1985, 14, 1-36; Kushner et. al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79-88）。
重水素化のような同位体富化による薬剤の代謝、薬物動態、薬理学および毒性プロファイルの改善は、以下の例：Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 1982, 69, 1127-1133; Gately et. al., J. Nucl. Med., 1986, 27, 388-394; Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 1987, 15, 589-594; Mangold et. al., Mutation Res., 1994, 308, 33-42; Zello et. al., Metabolism, 1994, 43, 487-491; Wade D., Chem. Biol. Interact., 1999, 117, 191-217で説明されている。
本発明の化合物の製造
以下の記載において、記載された式の置換基および／または可変基の組合せは、そのような寄与が安定な化合物をもたらす場合に限り、認められると解される。
当業者により、以下に記載の方法において、中間体化合物の官能基は適切な保護基により保護される必要があり得るとも理解される。そのような官能基はヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシについての適切な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノについての適切な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。メルカプトについての適切な保護基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（ここでＲ’’はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどを含む。カルボン酸ついての適切な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。
保護基は当業者に既知の、または本明細書に記載の標準的な技術により付加または除去できる。
保護基の使用は、Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wileyに詳細に記載されている。保護基はまた、Wang樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂のようなポリマー樹脂であり得る。
そのような本発明化合物の保護された誘導体はそのような薬理学的活性を有さないことがあるが、哺乳動物に投与し、その後体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができることもまた、当業者により理解される。従ってそのような誘導体は「プロドラッグ」と表現される。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲に包含される。
以下の反応スキームは本発明の化合物を製造するための方法を示す。同様の方法によりまたは当業者に既知の方法により、これらの化合物を製造できると理解される。一般的に、出発成分は、当業者に知られているSigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCIおよびfluorochem USAなどのような供給源から手に入れることができるか、または当業者に知られているソースにより合成できる（例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition（Wiley, December 2000）を参照）か、または本明細書に記載のように製造できる。
一般的に、Ｌが直接結合であり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、ｎが１である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１に記載の、以下の一般的方法により合成できる。ＸはＣｌまたはＢｒを表す。
上記反応スキームの出発物質は商業的に入手可能であるか、当業者に既知の方法によりまたは本明細書に開示される方法で製造できる。一般的に、上記反応スキームにおける本発明の化合物は、以下のようにして製造される。
出発物質のアリールスルホンアミド１０１はハロアセチルハライド１０２と反応し、化合物１０３を生成する。化合物１０３をアミン１０４で処理することで、化合物１０５を生成し、これは還元剤（例えば、限定されないが、ボラン）により還元され、ジアミン化合物１０６を生成する。このジアミン化合物はトリホスゲンでの処理により環化し、Ｌが直接結合であり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、ｎが１である、本発明の式（Ｉ）のイミダゾリジノン化合物を得る。
あるいは、Ｌが直接結合であり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、ｎが１である、本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２に記載の、以下の一般的方法により合成できる。
上記反応の出発物質は商業的に入手可能であるか、当業者に既知の方法によりまたは本明細書に開示の方法により製造できる。一般的に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて、以下のようにして製造される。
還元剤（例えば、限定されないが、ボラン）を用いた化合物１０３の還元により化合物２０１が生成し、これをアミン１０４で処理することにより、ジアミン化合物２０２が生成する。このジアミン化合物はトリホスゲンでの処理により環化し、Ｌが直接結合であり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、ｎが１である、本発明の式（Ｉ）のイミダゾリジノン化合物を得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩ）のいずれか一つの化合物についての合成技術に関するより具体的な詳細は、本明細書に提供される。特に提供されない限り、使用される試薬および反応条件のすべては、当業者に既知であり、通常の商業的供給源から入手可能である。
製造
製造１
２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
スルファニルアミド（８．６１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を氷浴で０℃に冷却した。ブロモアセチルブロミド（４．１４ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。白色固体が生じた後、反応混合物を５５℃で加熱し、１０分間撹拌した。混合物を環境温度まで冷却し、氷水を添加し、その後しばらく撹拌し、ろ過した。回収した固体をさらに氷水で洗浄し、その後エタノール（１００ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を環境温度で２０分間撹拌し、ろ過した。白色固体を回収し、真空中で乾燥させ、表題化合物を収率４２％（５．８５ｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）。
製造２
２−クロロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
スルファニルアミド（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に懸濁し、クロロアセチルクロリド（４．４９ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）を環境温度で滴下添加した。反応混合物を９５℃で１時間撹拌し、その後環境温度まで冷却した。氷水を添加し、得られた混合物をしばらく撹拌し、ろ過した。回収した固体を氷水で洗浄し、エタノールから再結晶した。固体をろ過により回収し、真空中で乾燥させ、表題化合物を白色固体（８．８４ｇ）として得て、ろ液を濃縮し、さらなる生成物（３．４２ｇ）を得た。総収率は８９％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）。
製造３
２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
２−クロロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（１０８ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（０．２５ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を１５ｍＬのテトラヒドロフラン中で混合した。混合物を１１０℃で一晩撹拌し、環境温度まで冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン：メタノール（１００：１〜１００：３、その後１０：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を灰白色固体（８３．６ｍｇ）として、収率６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１２−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６１−６．５５（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
製造３．１
２−（（３，５−ジメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて３，５−ジメチルアニリンを使用する変更を行い、２−クロロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率７０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）、５．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）。
製造３．２
Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）−アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する変更を行い、２−クロロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を褐色固体として収率３８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、５．７９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、６Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）。
製造３．３
２−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えてシクロペンタンアミンを使用する変更を行い、２−クロロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として収率８４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７９−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．２１−３．１１（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．３４（ｍ、８Ｈ）。
製造３．４
２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えてシクロヘキサンアミンを使用する変更を行い、２−クロロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として収率７１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７７−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．００（ｍ、５Ｈ）。
製造３．５
２−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて４−ブロモ−２−フルオロアニリンを使用する変更を行い、２−クロロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率８０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）。
製造３．６
２−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて４−クロロ−２−フルオロアニリンを使用する変更を行い、２−クロロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率８０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）。
製造３．７
Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）アセトアミド
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて４−（トリフルオロメチル）アニリンを使用する変更を行い、２−クロロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率４７％で得た。
製造３．８
２−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて４−フルオロベンジルアミンを使用する変更を行い、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、定量的収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）。
製造３．９
２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えてシクロプロピルメタンアミンを使用する変更を行い、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率７７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７９−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３−０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．４０−０．３５（ｍ、２Ｈ）、０．１０−０．０５（ｍ、２Ｈ）。
製造３．１０
２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて２−イソプロピルアニリンを使用する変更を行い、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率６３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
製造３．１１
２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて２−クロロ−５−トリフルオロメチルアニリンを使用する変更を行い、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率３０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．４５（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９３−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
製造３．１２
２−（（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリンを使用する変更を行い、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率３７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．９４−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．２８−６．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
製造３．１３
２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを使用する変更を行い、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を褐色固体として、収率４１％で得た。
製造３．１４
２−（（４−ブトキシフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて４−ブトキシアニリンを使用する変更を行い、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率８６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７３−６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．５６−６．５０（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７７（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
製造３．１５
Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−２−（Ｐ−トリルアミノ）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えてｐ−トルイジンを使用する変更を行い、２−クロロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率３５％で得た。
製造３．１６
２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて４−ブトキシアニリンを使用する変更を行い、２−クロロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率２６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１０−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．６７−６．５５（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）。
製造３．１７
２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて４−ブトキシアニリンを使用する変更を行い、２−クロロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率４２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．６０−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７０−６．５５（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）。
製造３．１８
２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて４−フルオロアニリンを使用する変更を行い、２−クロロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率２３％で得た。
製造３．１９
２−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用する変更を行い、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率６６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３３（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ １Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）。
製造３．２０
２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて３，５−ジフルオロアニリンを使用する変更を行い、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率６７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３９（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３０−６．１５（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）。
製造３．２１
２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて３，４−ジフルオロアニリンを使用する変更を行い、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を褐色固体として、収率９６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．３０−７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．６５−６．５０（ｍ、２Ｈ）、６．４５−６．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）。
製造３．２２
２−（（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて２−フルオロ−４−メトキシアニリンを使用する変更を行い、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を褐色固体として、収率９４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒｓ、４Ｈ）、７．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｔｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
製造３．２３
２−（（４−ブトキシ−２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて４−ブトキシ−２−フルオロアニリンを使用する変更を行い、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率７３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３６（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７８−６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．５８−６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．３８−６．３２（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
製造３．２４
２−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドの製造
製造３に記載の方法に従って、３−フルオロアニリンに変えて４−クロロ−３−フルオロアニリンを使用する変更を行い、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）と反応させることにより、表題化合物を白色固体として、収率８０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）。
製造４
４−（（２−ブロモエチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（１．８２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、ボランジメチルスルフィド錯体（２Ｍ テトラヒドロフラン溶液、７．７５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を環境温度でゆっくりと添加した。混合物を１時間還流し、その後環境温度まで冷却した。０℃でメタノール（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。ｐＨ＜２に変化するまで塩化水素（気体）をバブリングした。その後混合物を３０分間還流し、環境温度まで冷却した。残渣を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＞１２まで処理し、酢酸エチル（３Ｘ８０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ過および溶媒除去後、残渣をジクロロメタンで処理し、ろ過した。回収した固体を真空中で乾燥させ、表題化合物を灰白色固体として、収率６７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６７−６．６３（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．４７（ｍ、４Ｈ）。
製造４．１
４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を褐色液体として定量的収率で得て、さらに精製することなく次工程の反応に使用した。
製造４．２
４−（（２−（（３，５−ジメチルフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（３，５−ジメチルフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率５６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５１−７．４６（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６４−６．５８（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２−６．１７（ｍ、３Ｈ）、５．３９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）。
製造４．３
４−（（２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えてＮ−（４−スルファモイルフェニル）−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率７４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５２−７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６５−６．５８（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、６Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ、４Ｈ）。
製造４．４
４−（（２−（シクロペンチルアミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率８０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６１−６．５６（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．５０−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ、２Ｈ）。
製造４．５
４−（（２−（シクロヘキシルアミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率３５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６１−６．５６（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８−２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．１４（ｍ、３Ｈ）、１．０３−０．９５（ｍ、２Ｈ）。
製造４．６
４−（（２−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率７４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５１−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４−６．５８（ｍ、２Ｈ）、６．４４−６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．７２−５．６４（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ、４Ｈ）。
製造４．７
４−（（２−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率４１％で得た。
製造４．８
４−（（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えてＮ−（４−スルファモイルフェニル）−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率６７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５１−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４−６．６０（ｍ、２Ｈ）、６．４４−６．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２４（ｍ、４Ｈ）。
製造４．９
４−（（２−（（４−フルオロベンジル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率４５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６１−６．５６（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
製造４．１０
４−（（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率５３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６２−６．５７（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．８８−０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．３９−０．３４（ｍ、２Ｈ）、０．０８−０．０４（ｍ、２Ｈ）。
製造４．１１
４−（（２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を褐色固体として収率８６％で得た。
製造４．１２
４−（（２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率５４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５１−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．６１（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、２Ｈ）。
製造４．１３
４−（（２−（（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率６３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５１−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．８２（ｍ、３Ｈ）、６．６５−６．６０（ｍ、２Ｈ）、６．４６−６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．０２−５．９６（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２８（ｍ、４Ｈ）。
製造４．１４
４−（（２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を褐色固体として収率７２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７３−６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．６３−６．５８（ｍ、２Ｈ）、６．５４−６．４８（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ、２Ｈ）。
製造４．１５
４−（（２−（（４−ブトキシフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（４−ブトキシフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率４７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５１−７．４６（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７１−６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．６３−６．５９（ｍ、２Ｈ）、６．５３−６．４８（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
製造４．１６
４−（（２−（Ｐ−トリルアミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えてＮ−（４−スルファモイルフェニル）−２−（ｐ−トリルアミノ）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率３６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．５２−６．４８（ｍ、２Ｈ）、６．５５−６．５１（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。
製造４．１７
４−（（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率９５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、４Ｈ）。
製造４．１８
４−（（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率９１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９０−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４０−３．２０（ｍ、４Ｈ）。
製造４．１９
４−（（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率７５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００−６．８１（ｍ、４Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０−６．５０（ｍ、２Ｈ）、６．４５−６．３５（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．１０（ｍ、４Ｈ）。
製造４．２０
４−（（２−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率６２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８−６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ、４Ｈ）。
製造４．２１
４−（（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率５５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０−６．３０（ｍ、２Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０−３．１５（ｍ、４Ｈ）。
製造４．２２
４−（（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率８４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８−６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．３８−６．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ、４Ｈ）。
製造４．２３
４−（（２−（（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率８４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｔｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２−６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．１５（ｍ、４Ｈ）。
製造４．２４
４−（（２−（（４−ブトキシ−２−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（４−ブトキシ−２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率８０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７−６．４０（ｍ、３Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
製造４．２５
４−（（２−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造４に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドに変えて２−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドを使用する変更を行い、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させ、表題化合物を白色固体として収率５９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５−６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−３．３０（ｍ、４Ｈ）。
製造５
４−（２−メトキシエトキシ）アニリンの製造
１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（１．０２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）メタノール（３０ｍＬ）に混合した。脱気後、混合物に水素ガス風船を適用した。反応混合物を環境温度で２時間撹拌し、その後、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を真空中で乾燥させ、表題化合物（６０４ｍｇ）を褐色液体形態として収率７０％（６０４ｍｇ）で得て、さらに精製することなく、次工程の反応に使用した。
製造５．１
２，４−ジフルオロアニリンの製造
製造５に記載の方法に従って、１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼンに変えて２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼンを使用する変更を行い、表題化合物を収率９２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ６．９５−６．６５（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｂｒｓ、２Ｈ）。
製造５．２
２−フルオロ−４−メトキシアニリンの製造
製造５に記載の方法に従って、１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼンに変えて２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼンを使用する変更を行い、表題化合物を収率７２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ６．６４−６．４３（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）。
製造５．３
４−ブトキシ−２−フルオロアニリンの製造
製造５に記載の方法に従って、１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼンに変えて４−ブトキシ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを使用する変更を行い、表題化合物を収率８３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ６．６４−６．４５（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
製造６
４−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
４−（（２−ブロモエチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、４−シアノアニリン（２１６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１２ｍｇ）を開放チューブ内でジクロロメタン（２．０ｍＬ）に混合し、１２０℃で１０分間撹拌した。その後チューブを密封し、混合物を１４０℃で一晩撹拌し、環境温度まで冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで処理し、ろ過した。得られた固体をメタノール中で加熱し、ろ過した。得られた固体アセトニトリル中で加熱し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで処理し、ろ過した。固体を回収し、真空中で乾燥させ、表題化合物を黄色固体（７０．４ｍｇ）として収率３１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５１−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７５−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．６０（ｍ、４Ｈ）、６．４２−６．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２３（ｍ、４Ｈ）。
製造６．１
４−（（２−（（４−アセチルフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
製造６に記載の方法に従って、４−シアノアニリンに変えて４−アセチルアニリンを使用する変更を行い、４−（（２−ブロモエチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドと反応させ、表題化合物を黄色固体として収率２５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７３−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６６−６．６０（ｍ、４Ｈ）、６．４４−６．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
製造７
４−ブトキシ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンの製造
０℃で、ブタノール（１．５６ｍＬ、１７．０９ｍｍｏｌ）をカリウムｔ−ブトキシド（３．４７ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液に滴下添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、続いて２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（１．７ｍＬ、１５．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を環境温度で２時間撹拌し、溶媒を真空中でろ過した。残渣を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で蒸発させ、残渣をヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を収率６６％（２．２ｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｔｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１
４−（３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼン−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へ、トリホスゲン（３８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を環境温度で１時間撹拌し、ろ過した。残渣をジクロロメタン：メタノール、１００：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（１６ｍｇ）を収率１９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８４−７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９７−６．８９（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．００（ｍ、４Ｈ）。
実施例２
４−（３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（３，５−ジメチルフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を灰白色固体として収率３４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７９−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７３−６．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．８８（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）。
実施例３
４−（２−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を灰白色固体として収率５０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８０−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、２Ｈ）、４．０１−３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）。
実施例４
４−（３−シクロペンチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（シクロペンチルアミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率５０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７４−７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２２−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．４８（ｍ、８Ｈ）。
実施例５
４−（３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（シクロヘキシルアミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率３５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７３−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８２−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７−３．４１（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．４６−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．００（ｍ、１Ｈ）。
実施例６
４−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を灰白色固体として収率７７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８０−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０７−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．９１（ｍ、２Ｈ）。
実施例７
４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を灰白色固体として収率６５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８０−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０７−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．９１（ｍ、２Ｈ）。
実施例８
４−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率６５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１−７．７９（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０５−４．０１（ｍ、４Ｈ）。
実施例９
４−（３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（４−フルオロベンジル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドアミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率４０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７６−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、４Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０
４−（３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率５１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７４−７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８６−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．４９−０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．２３−０．１７（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１
４−（３−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率４３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．７８−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．０６−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例１２
４−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼン−スルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率８０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．７０（ｍ、６Ｈ）、７．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１０−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．９３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１３
４−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼン−スルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率６２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０２（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０９−３．９９（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４
４−（３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率４５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７８−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．６５−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）。
実施例１５
４−（３−（４−ブトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（４−ブトキシフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７８−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．９０（ｍ、６Ｈ）、１．７０−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１６
４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を黄色固体として収率８５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８３−７．８１（ｍ、４Ｈ）、７．８０−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０５−４．０１（ｓ、４Ｈ）。
実施例１７
４−（３−（４−アセチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（４−アセチルフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を黄色固体として収率５３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９９−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．７９（ｍ、４Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０６−４．０１（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。
実施例１８
４−（２−オキソ−３−（Ｐ−トリル）イミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（ｐ−トリルアミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率４６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８２−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ。ＭＳ（ＥＳ−、ｍ／ｚ）：３３０．３（Ｍ−１）。
実施例１９
４−（３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率５３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８６−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．９０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−、ｍ／ｚ）：３３４．３（Ｍ−１）。
実施例２０
４−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率１９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｔｄ、Ｊ＝８．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３５４．２（Ｍ＋１）。
実施例２１
４−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率１０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７９−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．１７（ｍ、４Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−、ｍ／ｚ）：３３４．３（Ｍ−１）。
実施例２２
４−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率４２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０３−３．８６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−、ｍ／ｚ）：３６８．２（Ｍ−１）。
実施例２３
４−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率４２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８２−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９０（ｔｔ、Ｊ＝４．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−３．９５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−、ｍ／ｚ）：３５２．３（Ｍ−１）。
実施例２４
４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率５７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８６−７．７４（ｍ、５Ｈ）、７．５０−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０５−４．９５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−、ｍ／ｚ）：３５２．１（Ｍ−１）。
実施例２５
４−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率２７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８０−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．８５−３．７５（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−、ｍ／ｚ）：３６４．２（Ｍ−１）。
実施例２６
４−（３−（４−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（４−ブトキシ−２−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率５１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８０−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｔｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−、ｍ／ｚ）：４０６．３（Ｍ−１）。
実施例２７
４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、
４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドに変えて４−（（２−（（４−ブトキシ−２−フルオロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを使用する変更を行い、トリホスゲンと反応させて表題化合物を白色固体として収率５４％で得た。：δ ７．８２−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０６−３．９４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−、ｍ／ｚ）：３６８．１（Ｍ−１）。
実施例２８
以下の化合物は実施例１に記載の方法と同様の方法により製造できる：
生物学的実施例
実施例２９
炭酸脱水酵素阻害活性の評価
ＣＡ−触媒ＣＯ２水和活性をアッセイするために、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｏｔｏｐｈｙｓｉｃｓ社のストップト・フロー装置を使用した。極大吸収５５７ｎｍで作用するフェノールレッド（０．２ｍＭ）を指示薬として、（イオン強度を一定に維持するために）２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）および２０ｍＭのＮａＢＦ４とともに使用し、１０〜１００秒間のＣＡ−触媒ＣＯ２水和反応の初速度を測定した。速度論的パラメータおよび阻害定数を決定するために、ＣＯ２濃度を１．７〜１７ｍＭまで変動させた。各阻害剤について、初期速度を決定するために反応の最初の５〜１０％の少なくとも６つのトレースを使用した。非触媒速度を同様の方法で決定し、全体の観測された速度から減じた。阻害剤の原液（１０ｍＭ）を蒸留脱イオン水で調製し、その後蒸留脱イオン水で０．０１ｎＭまで希釈した。Ｅ−Ｉ複合体を形成させるために、アッセイ前に阻害剤および酵素溶液を一緒に室温で１５分間プレインキュベートした。ＰＲＩＳＭ ３を使用して非線形最小二乗法により阻害定数を得ており、一方非阻害酵素についての速度論的パラメータはＬｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋプロットに由来しており、少なくとも３つの異なる決定からの平均を表す。
以下の表は本発明の化合物のＣＡＩＸおよびＣＡＸＩＩに対する阻害活性を要約する。「＋」はＫｉが＞１００μＭであることを表し；「＋＋」は１００ｎＭ＜Ｋｉ＜１０ｎＭであることを表し；「＋＋＋」はＫｉ＜１０ｎＭであることを表す。
実施例３０
細胞培養および低酸素曝露
ルシフェラーゼ発現マウス乳癌細胞株４Ｔ１、６６ｃｌ４および６７ＮＲ、ならびにヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−２３１およびＭＤＡ−２３１ ＬＭ２−４の取得、発生および培養は、以前に記載されている（Lou et al, (2008) Dev Dyn 237:2755-2768; Lou et al, (2011) Cancer Res, 71:3364-3376）。低酸素での培養については、細胞を密封嫌気性ワークステーション内の加湿インキュベーターで、３７℃で１％のＯ２および５％のＣＯ２で残りはＮ２に維持した。
実施例３１
安定な細胞の発生
製造業者の指示に従って、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥＰＬＵＳＴＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して９０％コンフルエント細胞にマウスＣＡＩＸおよび非サイレンシング配列を標的化するｓｈＲＮＡｍｉｒベクター（Ｏｐｅｎ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を導入した。プロマイシンの事前の使用により、ハイグロマイシンを使用してトランスフェクト細胞を選択した。安定なｓｈＣＡＩＸクローンは、限定希釈クローニングにより由来する。細胞へのＣＡＩＸの導入（再導入）について、ヒトＣＡＩＸを４Ｔ１細胞に導入し、その後同様の方法およびゼオチンを選択のために使用した。
実施例３２
細胞外ｐＨの測定
細胞を６０ｍｍの皿に適切な濃度（４Ｔ１細胞およびそのトランスフェクト誘導体については１ｘ１０４細胞／ｃｍ２、６６ｃｌ４細胞については２ｘ１０４細胞／ｃｍ２、６７ＮＲ細胞およびそのトランスフェクト誘導体については１ｘ１０４細胞／ｃｍ２）で播種し、一晩回復させた。その後標準的な体積の３ｍｌの新鮮な培地／皿を添加し、細胞を酸素正常状態（空気＋５％ ＣＯ２）または低酸素状態（１％ Ｏ２および５％ ＣＯ２で残りは窒素）で７２時間インキュベートした。酸素正常状態および低酸素状態で培養させた培養物が培地回収時に同様の状態であり、かつ同様の細胞数を含むよう注意した。回収した培地を３７℃に保ち、直ちにデジタルｐＨメーターを用いてｐＨを測定した。所定の細胞株の細胞数が両方の環境条件で同等であることを確認するために、細胞カウントを実施した。ｑＲＴ−ＰＣＲおよびウエスタンブロット解析のために、細胞を氷上で採取した。
実施例３３
細胞増殖アッセイ
製造業者の指示に従い、ＭＴＴ細胞増殖キット（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて細胞増殖を測定した。細胞を５ｘ１０３細胞／ｃｍ２の濃度で９６ウェルプレートに播種し、一晩放置した。並行サンプルをその後、アッセイを実施する前に正常酸素状態および低酸素状態で４８〜７２時間インキュベートした。
実施例３４
３Ｄマトリゲル浸潤アッセイ
「オントップ」マトリゲル培養物アッセイを、以前に記載のように（Lee et al,(2007) Nat Methods 4:359-365）実施した。簡潔には、ＭＤＡ−２３１ ＬＭ２−４ Ｌｕｃ＋細胞（１．５ｘ１０４細胞／ｃｍ２）を最終濃度の２倍の阻害剤を含む１００μｌ／ウェルの増殖培地に再懸濁し、予めマトリゲルでコーティングした８ウェルチャンバースライドに播種した。ウェルの中心で細胞が凝集するのを防ぐために、１０〜１５分ごとに左右交互に撹拌しながら４５分間接触させた。１０％マトリゲルを含む追加の１００μｌ／ウェルの培地を細胞に添加し、培養物を低酸素状態で４日間インキュベートした。画像を取得し、培養物をLee et al, (2007) Nat Methods 4:359-365で説明されている「全体培養物固定」方法論を使用してＴＵＮＥＬに固定した。
実施例３５
同系同所性腫瘍および本態性転移
以前に記載されたように（Lou et al,(2011) Cancer Res 71:3364-3376; Lou et al,(2008) Dev Dyn 237:2755-2768）、４Ｔ１細胞（１ｘ１０６）または６７ＮＲ細胞（２ｘ１０６）を７〜９週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス第四乳房脂肪体に同所的に移植した。この桁の細胞数の注入はこれらの腫瘍の増殖に対して標準的であり、他の腫瘍増殖のモデル（Erler, JT. Bennewith, KL,. Icolau, M. Nature 440: 1222-1226）において使用される細胞数よりも少ない。原発性腫瘍増殖比は、修飾楕円式（ＬｘＷ２）／２を使用してキャリパー測定から計算した。以前に記載された生物発光イメージング（Ebos et al.,(2009) Cancer Cell 15:232-239.;Lou et al.,(2008) Dev Dyn 237:2755-2768）を使用して観察および定量化した。
２０１５年７月１日に出願された米国仮特許出願番号第６２／１８７，６３６号を含めて、本明細書に参照されるおよび／または出願データシートに列挙される米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願公報および非特許公報の全ては、それらの全体において、参照により本明細書に包含させる。
前記から、本発明の特定の実施態様は、説明を目的として記載されているが、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく、種々の修飾が実施され得ることが認められる。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によるもの以外により、限定されるものではない。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    〔式中、
    Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルコキシであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なり、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロ、またはハロアルキルであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９同一であるかまたは異なり、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロ、またはハロアルキルであり；
    Ｌは直接結合または（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐであり；
    ｎ＝１、２または３であり；そして
    ｐ＝１〜４であり；
    Ｒ１０はそれぞれ同一であるかまたは異なり、かつ独立して、水素またはアルキルである〕
    の化合物、その立体異性体、鏡像異性体または互変異性体、その同位体が富化された誘導体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグ；ただし、式（Ｉ）の化合物は４−［３−［ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］−ベンゼンスルホンアミドではない。
  2. ｎが１であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５がそれぞれ水素であり、式（Ｉａ）：
    〔式中、
    Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルコキシであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一であるかまたは異なり、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロ、またはハロアルキルであり；
    Ｌは直接結合または（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐであり；
    ｐ＝１〜４であり；そして
    Ｒ１０はそれぞれ同一であるかまたは異なり、かつ独立して、水素またはアルキルである〕
    の構造により表される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、鏡像異性体または互変異性体、その同位体が富化された誘導体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグ；ただし、式（Ｉ）の化合物は４−［３−［ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］−ベンゼンスルホンアミドではない。
  3. Ｒ１がアリールであり、Ｌが直接結合またはメチレン（−ＣＨ２−）である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１がハロ、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ハロアルキル、シアノおよびアセチルから成る群から選択される１以上の置換基により置換されたアリールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 請求項３または４に記載の化合物であって、以下の化合物：
    ４−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−オキソ−３−（ｐ−トリル）イミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（４−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（４−ブトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；または
    ４−（３−（４−アセチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
    である、化合物。
  6. Ｒ１がシクロアルキルであり、Ｌが直接結合またはメチレン（−ＣＨ２−）である、請求項１または２に記載の化合物。
  7. 請求項６に記載の化合物であって、以下の化合物：
    ４−（３−シクロペンチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；または
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
    である、化合物。
  8. Ｒ１がヘテロアリールであり、Ｌが直接結合またはメチレン（−ＣＨ２−）である、請求項１または２に記載の化合物。
  9. ４−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドである、請求項８に記載の化合物。
  10. 式（ＩＩ）：
    〔式中、
    Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルコキシ；であり
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なり、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロ、またはハロアルキルであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一であるかまたは異なり、かつ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、ハロ、またはハロアルキルであり；
    Ｌは直接結合または（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐであり；
    ｎ＝１、２または３であり；そして
    ｐ＝１〜４であり；
    Ｒ１０はそれぞれ同一であるかまたは異なり、かつ独立して、水素またはアルキルである〕
    の化合物、その立体異性体、鏡像異性体または互変異性体、その同位体が富化された誘導体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグ；ただし、式（ＩＩ）の化合物は４−［３−［ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−３−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］−ベンゼンスルホンアミドではない。
  11. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  12. 治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物を、処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における固形腫瘍増殖、浸潤および／または腫瘍転移を抑制するための方法。
  13. 癌が星状細胞腫／神経膠芽腫、膀胱癌、乳癌、大腸癌、食道腺癌、消化管間質腫瘍、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、子宮癌、膵管腺癌、腎細胞癌、甲状腺癌または子宮内膜癌である、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、前記癌を有する哺乳動物を処置するための方法。
  14. 癌を有する哺乳動物の処置が転移を減少させるまたは排除することを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 追加の化学治療剤または他の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
  16. 哺乳動物の癌幹細胞集団を請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物と接触させることを含む、哺乳動物の癌幹細胞集団において癌幹細胞を枯渇させるための方法。
  17. 低酸素癌細胞を請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物と接触させることを含む、低酸素癌細胞において細胞死を誘導させる方法。
  18. 哺乳動物における固形腫瘍増殖、浸潤および／または腫瘍転移を抑制するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
  19. 腫瘍増殖、浸潤および／または腫瘍転移が固形腫瘍または液体腫瘍である、請求項１８に記載の使用。
  20. 星状細胞腫／神経膠芽腫、膀胱癌、乳癌、大腸癌、食道腺癌、消化管間質腫瘍、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、子宮癌、膵管腺癌、腎細胞癌、甲状腺癌または子宮内膜癌を処置するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
  21. 低酸素癌細胞における細胞死を誘導するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
JP2017568244A 2015-07-01 2016-07-01 炭酸脱水酵素阻害剤としてのアリールスルホンアミド化合物およびその治療的使用 Active JP6795525B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562187636P 2015-07-01 2015-07-01
US62/187,636 2015-07-01
PCT/US2016/040736 WO2017004543A1 (en) 2015-07-01 2016-07-01 Aryl sulfonamide compounds as carbonic anhydrase inhibitors and their therapeutic use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018519332A true JP2018519332A (ja) 2018-07-19
JP2018519332A5 JP2018519332A5 (ja) 2019-07-25
JP6795525B2 JP6795525B2 (ja) 2020-12-02

Family

ID=56411955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017568244A Active JP6795525B2 (ja) 2015-07-01 2016-07-01 炭酸脱水酵素阻害剤としてのアリールスルホンアミド化合物およびその治療的使用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10562859B2 (ja)
EP (1) EP3317255B1 (ja)
JP (1) JP6795525B2 (ja)
KR (1) KR102637759B1 (ja)
CN (1) CN107922345B (ja)
AU (1) AU2016287587B2 (ja)
BR (1) BR112018000065B1 (ja)
CA (1) CA2991168C (ja)
IL (1) IL256527B (ja)
MX (1) MX387267B (ja)
WO (1) WO2017004543A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7514036B2 (ja) 2020-06-02 2024-07-10 イェディテペ・ウニヴェルシテシ 癌の治療のための炭酸脱水酵素ＩＸ阻害剤としての２－（３－（２－メチル－６－（ｐ－トリル）ピリジン－３－イル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミドおよびその誘導体

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210000564A (ko) 2019-06-25 2021-01-05 공주대학교 산학협력단 신규 아만타딘 유도체 화합물 및 이의 용도
CN111233786B (zh) * 2020-02-04 2021-11-26 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
TR202014185A2 (tr) * 2020-09-08 2022-03-21 Anadolu Ueniversitesi BAZI YENİ 4-(2-((5-(SÜBSTİTÜEAMİNO)-1,3,4-TİYADİAZOL-2-İL)TİYO)ASETİL)BENZENSÜLFONAMİD TÜREVLERİ ve SÖZ KONUSU TÜREVLERİN SENTEZİ İÇİN BİR YÖNTEM

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010513357A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 ノバルティス アーゲー Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての１−アミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0211836A (pt) 2001-08-10 2004-12-14 Pharmacia Corp Inibidor de anidrase carbÈnica
CN103221388B (zh) 2010-07-09 2016-09-28 维理生物技术公司 用于抑制转移性肿瘤生长的新型磺酰胺化合物
EP2744786A4 (en) 2011-08-16 2015-01-07 UNIVERSITé LAVAL SUBSTITUTED 2-IMIDAZOLIDINONE AND 2-IMIDAZOLONE AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010513357A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 ノバルティス アーゲー Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての１−アミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン誘導体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CONGIU,C. ET AL., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 24, no. 7, JPN5018003979, 2014, pages 1776 - 1779, ISSN: 0004372396 *
PACCHIANO,F. ET AL., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 54, JPN5018003980, 2011, pages 1896 - 1902, ISSN: 0004372395 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7514036B2 (ja) 2020-06-02 2024-07-10 イェディテペ・ウニヴェルシテシ 癌の治療のための炭酸脱水酵素ＩＸ阻害剤としての２－（３－（２－メチル－６－（ｐ－トリル）ピリジン－３－イル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミドおよびその誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
IL256527B (en) 2021-04-29
MX387267B (es) 2025-03-18
EP3317255A1 (en) 2018-05-09
WO2017004543A1 (en) 2017-01-05
BR112018000065A2 (pt) 2018-09-11
CN107922345A (zh) 2018-04-17
US10562859B2 (en) 2020-02-18
EP3317255B1 (en) 2021-09-01
CN107922345B (zh) 2021-03-23
AU2016287587B2 (en) 2020-04-30
CA2991168C (en) 2022-04-26
KR20180023990A (ko) 2018-03-07
CA2991168A1 (en) 2017-01-05
IL256527A (en) 2018-02-28
JP6795525B2 (ja) 2020-12-02
HK1248228A1 (en) 2018-10-12
AU2016287587A1 (en) 2018-01-25
BR112018000065B1 (pt) 2023-11-07
MX2018000175A (es) 2018-03-26
KR102637759B1 (ko) 2024-02-19
US20180201584A1 (en) 2018-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7623275B2 (ja) ＮａＶ１．８を阻害するピリダジン化合物
AU2019301628B2 (en) Pyridine carboxamide compounds for inhibiting NaV1.8
US20230118795A1 (en) Aryl or heteroaryl pyridone or pyrimidine derivative, preparation method and use thereof
JP7579253B2 (ja) 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
JP6795525B2 (ja) 炭酸脱水酵素阻害剤としてのアリールスルホンアミド化合物およびその治療的使用
EP2382189A1 (en) Toluidine sulfonamides and their use
CN105916506B (zh) 作为tam家族激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
AU2012233246B2 (en) Novel furanone derivative
US11884627B2 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with LPA receptor activity
JP2017530958A (ja) アミノスルホニル系化合物、その製造方法、および使用
HK1248228B (en) Aryl sulfonamide compounds as carbonic anhydrase inhibitors and their therapeutic use
HK1228287B (zh) 作為tam家族激酶抑制劑的喹唑啉衍生物
HK1228287A1 (en) Quinazoline derivatives as tam family kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190619

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190619

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20200528

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200609

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200909

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20201027

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20201112

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6795525

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250