JP2018512401A - Ｍｋ２阻害剤ペプチド含有組成物を用いた非小細胞肺癌の治療を目的とするその使用 - Google Patents

Abstract

記載の発明は、腫瘍細胞集団を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）固形腫瘍の治療を目的とする医薬組成物、システム、及び方法を提供する。方法は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）を有するポリペプチドまたはその機能的同等形態の治療量、及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物の投与を含み、ポリペプチドの治療量は、腫瘍細胞集団におけるキナーゼ活性の阻害、及び癌細胞の増殖低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍負荷の低減、腫瘍細胞死の誘導、腫瘍の化学療法抵抗性の克服、腫瘍の化学療法感受性の増進、またはそれらの組み合わせに有効である。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年３月１２日出願の米国仮出願第６２／１３２，３７４号に対する優先権の利益を主張し、当該文献の内容は、参照によってその全体が本明細書に援用される。

本発明は、細胞分子生物学、ポリペプチド、及び治療的な使用方法の分野に属する。

非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
癌の中で、肺癌は世界的に死因の第１位となっている（Ｍｏｌｉｎａ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ Ｐｒｏｃ．２００８ Ｍａｙ；８３（５）：５８４−５９４）。診断後に５年以上生存する肺癌患者は、全体の１５％にすぎない（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１）。肺癌の主な型は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の２つであり、後者は、肺癌の全症例の約８５％に相当する（Ｍｏｌｉｎａ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ Ｐｒｏｃ．２００８ Ｍａｙ；８３（５）：５８４−５９４、Ｎａｖａｄａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００６；２４（１８Ｓ）ｓｕｐｐｌ：３８４Ｓ、Ｓｈｅｒ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ Ｐｒｏｃ．２００８；８３（３）：３５５−３６７）。

ＮＳＣＬＣの危険因子
肺癌の第１の危険因子は喫煙であり、これは、すべての肺癌関連死の８５％超に相当する（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１、Ｄｏｌｌ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｍｅｄ Ｊ １９７６；２：１５２５−１５３６）。肺癌の危険性は、１日に喫煙するタバコの本数及び喫煙年数に応じて高まる。一次喫煙の危険性に加えて、曝露される非喫煙者が肺癌を発症する危険性も相対的に高まる（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１、Ｗａｌｄ Ｎ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｍｅｄ Ｊ １９８６；２９３：１２１７−１２２２）。ラドンガスは、ラジウム２２６の崩壊によって生成する放射性ガスであり、これが肺癌の第２の主因である。この同位体が崩壊すると、アルファ−粒子を放出する物質の生成につながり、これによって細胞損傷が生じ得、それ故に、癌化の可能性が高まる（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１、Ｓｃｈｒｕｍｐ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，ＤｅＶｉｔａ，Ｈｅｌｌｍａｎ，ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ’ｓ Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｖｏｌ．１．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；２００８：８９６−９４６）。

アスベストは、崩壊して大気中へと小断片化する無機化合物であり、この大気飛散線維に曝露される人々、特に喫煙者において肺癌の危険性を高める発癌物質として知られる（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１）。肺癌の３％〜４％は、アスベストへの曝露によって引き起こされると推定される（Ｏｍｅｎｎ，Ｇ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １９８６；７０：５１−５６）。可能性を有する他の危険因子としては、再発性の肺炎症、結核に続発する肺の瘢痕化、家族歴、ならびにビス（クロロメチル）エーテル、多環式芳香族炭化水素、クロム、ニッケル、及び有機ヒ素化合物などの、他の発癌物質に対する曝露が含まれる（Ｆｒａｕｍｅｎｉ，Ｊ．Ｆ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ １９７５；５５：１０３９−１０４６、Ｊａｎｅｒｉｃｈ Ｄ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９０；３２３：６３２−６３６）。

肺癌の家族的な集積性（ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ）または集積性（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）が過去６０年にわたって報告されており、これによって、疾患発症が遺伝性に基づくことが示唆されている（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１；Ｓｅｌｌｅｒｓ，Ｔ．Ａ．ａｎｄ Ｙａｎｇ Ｐ．，Ｋｉｎｇ ＲＡ，Ｒｏｔｔｅｒ ＪＩ，Ｍｏｔｕｌｓｋｙ ＡＧ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｔｈｅ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．２ｎｄ ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；２００２．ｐｐ．７００−７１２、Ｈｗａｎｇ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ．２００３ Ａｕｇ；１１３（３）：２３８−２４３、Ｂａｉｌｅｙ−Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔ．２００４ Ｓｅｐ；７５（３）：４６０−４７４、Ｈｕｎｇ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２００８；４５２（７１７８）：６３３−６３７）。腫瘍タンパク質ｐ５３（ＴＰ５３）の生殖系配列の変異保有者では、肺癌の危険性が高まることが明らかとなった（Ｈｗａｎｇ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ．２００３ Ａｕｇ；１１３（３）：２３８−２４３）。ＮＳＣＬＣの症例を複数有する家族では、生殖系列の上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）にＴ７９０Ｍという配列変異が存在することが報告された（Ｌｉｅ，Ｘ．ａｎｄ Ｈｅｍｍｉｎｋｉ，Ｋ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００４；１１２（３）：４５１−４５７）。家族数を５２に増やして実施された全ゲノム相関解析によって、肺癌の危険性に影響を与える主要な感受性遺伝子座が６ｑ２３−２５ｐにおいて同定された（Ｂａｉｌｅｙ−Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔ．２００４ Ｓｅｐ；７５（３）：４６０−４７４）。

３つの独立した遺伝子研究によって、肺癌と関連するマーカーが１５番染色体に存在することが明らかとなった（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１）。３つの研究のすべてにおいて、危険性は、マーカーコピーを１つ有する人では約３０％高く、コピー数が２つの人では７０〜８０％高かった。マーカーが存在する領域は、ニコチン性アセチルコリン受容体のサブユニットをコードする３つの遺伝子を含む。ニコチン性アセチルコリン受容体は、ニコチン分子が結合することで細胞変化を引きこす細胞表面タンパク質である（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１、Ｔｈｏｒｇｅｉｒｓｓｏｎ，Ｔ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２００８；４５２（７１７８）：６３８−６４２、Ｈｕｎｇ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２００８；４５２（７１８７）：６３３−６３７）。

ＮＳＣＬＣのステージ分類
ＮＳＣＬＣには、５つのステージ（ステージ０〜ステージＩＶ）が存在する。ステージＩ、ステージＩＩ、及びステージＩＩＩは、サブタイプＡ及びサブタイプＢへとさらに細分類される。こうしたステージは、腫瘍、結節、及び転移（ＴＭＮ）ステージ分類システム（癌ステージ分類ガイドライン、ｗｗｗ．ＮＣＣＮ．ｏｒｇを参照のこと。）に基づいて割り当てられる。ＮＳＣＬＣのＴＭＮステージ分類システムは、表１に要約される。
表１．ＮＳＣＬＣのステージ０〜ステージＩＶ

ＮＳＣＬＣの検診
コンピュータ断層撮影（ＣＴ）
コンピュータ断層撮影（ＣＴ）は、小さな病巣（３ｃｍの領域におけるもの）の検出を可能にするものである（Ｒｅａｄ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃａｒｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００６）１５，３３２−３３６）。ＣＴは、走査時間が長く、放射線への曝露が多いことから、最近まで検診には適さないツールであった。しかしながら、スパイラルＣＴの開発及び改良に伴って、走査時間及び放射線への曝露を大幅に減らすことが可能となった。ＣＴ検診の結果を受けることが奨励されてきており、ＣＴ検診で検出された気管支癌の８０〜９０％が、初期のステージ１腫瘍であると診断される（Ｋａｎｅｋｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １９９６；２０１：７９８−８０２、Ｓｗｅｎｓｅｎ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００２；１６５：５０８−５１３、Ｈｅｎｓｃｈｋｅ，Ｃ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２００６；２３９（２）：５８６−５９０）。

喀痰サイトメトリー（Ｓｐｕｔｕｍ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ）
喀痰細胞診の診断率は、腫瘍位置と関連して変化することが知られている（Ｒｅａｄ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃａｒｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００６）１５，３３２−３３６）。喀痰細胞診は、中心型の腫瘍（ｃｅｎｔｒａｌ ｔｕｍｏｒ）の同定には大いに役立つが、末梢型の癌（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｃａｎｓｅｒ）の同定には、ほとんど役立たないか、または全く役立たない（Ｔｈｕｎｎｉｓｓｅｎ Ｆ．Ｂ．Ｊ．Ｍ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ ２００３；５６：８０５−８１０）。しかしながら、悪性腫瘍の分子遺伝子マーカー及び免疫細胞化学マーカーを使用することで、喀痰細胞診の感度を改善できることが示唆された（Ｍａｒｅｋ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００１；１８：９４２−９５０、Ｘｉｎｇ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００５；２５：９５６−９６３）。

自家蛍光気管支鏡検査
自家蛍光気管支鏡検査は、異常細胞の高い検出感度を有する（Ｒｅａｄ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃａｒｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００６）１５，３３２−３３６）。この手法は、前浸潤性疾患及び浸潤性疾患の粘膜と、気管支粘膜とを比較し、それらの蛍光特性の差異を利用するものである。

自家蛍光気管支鏡検査の最も知られた機器は、肺イメージング蛍光内視鏡検査（Ｌｕｎｇ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ）（ＬＩＦＥ）システムである（Ｌａｍ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ １９９３；１０５：１０３５−１０４０）。この機器は、気管支粘膜の照射に青色（４４２ｎｍ）ヘリウムカドミウムレーザーを使用し、その後、得られた蛍光をデジタル化してリアルタイムのビデオ画像とするものである。Ｄ−ライト自家蛍光（Ｄ−ｌｉｇｈｔ ａｕｔｏ−ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）システムなどの他の機器は、画像増感カメラを必要としないが、気管支鏡に組み込まれた光学フィルターを使用する（Ｌｅｏｎｈａｒｄ，Ｍ．，Ｄｉａｇｎ Ｔｈｅｒａｐ Ｅｎｄｏｓｃ １９９９；５：７１−７５）。

自家蛍光気管支鏡検査に関する研究報告の大部分で、生体内原位置での検出における、異形成及び癌の診断感度が顕著に高いことが示された（Ｒｅａｄ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃａｒｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００６）１５，３３２−３、Ｌａｍ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ １９９８；１１３：６９６−７０２、Ｖｅｒｍｙｌｅｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ １９９９；２５：１６１−１６８、Ｖｅｎｍａｎｓ Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｇｎ Ｔｈｅｒａｐ Ｅｎｄｏｓｃ １９９９；５：７７−８４、Ｉｋｅｄａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｇｎ Ｔｈｅｒａｐ Ｅｎｄｏｓｃ １９９７；３：１９７−２０１、Ｙｏｋｏｍｉｓｅ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｒｏｎｃｈｏｌ １９９７；４：２０５−２０８、Ｈｉｒｓｃｈ，Ｆ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ２００１；９３：１３８５−１３９１）。

バイオマーカー
いくつかのバイオマーカーは、ＮＳＣＬＣの予後マーカー及び予測マーカーとして登場した（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１）。予後バイオマーカーは、先天性の腫瘍悪性度の指標であり、受ける治療とは無関係に患者の生存を示す生体分子である。予測バイオマーカーは、治療有効性を示す生体分子であり、すなわち、当該生体分子と治療との間には、患者の予後に影響する相互作用が存在する。こうしたバイオマーカーの中でも、ＥＧＦＲ、５’エンドヌクレアーゼのヌクレオチド除去修復複合体（ＥＲＣＣ１）、カーステン（Ｋｉｒｓｔｅｎ）ラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（Ｋ−ｒａｓ）、及びリボヌクレオチド還元酵素の制御サブユニット（ＲＲＭ１）については、最も確固たる証拠が存在する。

上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン１９における欠失またはエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ変異の存在は、ＮＳＣＬＣを有する患者にとっては、治療とは無関係な生存予後ではないように思われる（Ｔｓａｏ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５；３５３：１３３−１４４）。しかしながら、ＥＧＦＲのエクソン１９における欠失またはエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ変異の存在は、ＥＧＦＲ−ＴＫＩ治療から得られる治療効果の予測となる（Ｓｅｑｕｉｓｔ，Ｌ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００８；２６：２４４２−２４４９、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｖ．Ａ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００８；２６：１４７２−１４７８）。ＥＲＣＣ１の発現レベルが低いＮＳＣＬＣ患者と比較すると、ＥＲＣＣ１レベルが高いＮＳＣＬＣ患者の生存予後は、治療とは無関係に良好である（Ｓｉｍｏｎ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ ２００５；１２７：９７８−９８３、Ｏｌａｕｓｓｅｎ Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００６；３５５：９８３−９９１）。ＥＲＣＣ１の発現レベルが高いことは、プラチナに基づく化学療法に対する応答が不良であることの予測にもなる（Ｏｌａｕｓｓｅｎ Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００６；３５５：９８３−９９１、Ｂｅｐｌｅｒ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００６；２４：４７３１−４７３７）。Ｋ−ｒａｓ変異が存在するＮＳＣＬＣ患者の生存予後は、こうした変異が存在しないＮＳＣＬＣ患者と比較すると、治療とは無関係に不良である（Ｓｌｅｂｏｓ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９０；３２３：５６１−５６５）。Ｋ−ｒａｓ変異の存在は、プラチナ／ビノレルビンに基づく化学療法またはＥＧＦＲ−ＴＫＩ治療から得られる効果がないことの予測にもなる（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｖ．Ａ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００８；２６：１４７２−１４７８、Ｔｓａｏ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００７；２５：５２４０−５２４７）。ＲＲＭ１レベルが高いＮＳＣＬＣ患者の生存予後は、ＲＲＭ１の発現レベルが低いＮＳＣＬＣ患者と比較すると、治療とは無関係に良好である（Ｂｅｐｌｅｒ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００４；２２：１８７８−１８８５、Ｚｈｅｎｇ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００７；３５６：８００−８０８）。ＲＲＭ１の発現レベルが高いことは、ゲムシタビン基づく化学療法に対する応答が不良であることの予測にもなる（Ｂｅｐｌｅｒ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００８；２６（Ｓｕｐｐｌ １）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ８０３３、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００９；２７：５８０８−５８１５）。

ＮＳＣＬＣの治療
手術
一般に、ステージＩまたはステージＩＩの疾患を有する患者については、手術が治癒の可能性を最も高めるものである（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１）。使用される外科的な手順は、疾患の程度及び患者の心肺予備力に依存する。解剖学的に適切であり、断端陰性の切除が達成可能であれば、肺切除術ではなく、肺を温存する解剖学的切除（管状肺葉切除術）が実施される。あるいは、生理学的に可能であれば、肺葉切除術または肺切除術が実施される（Ｂｏｆｆａ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ ２００８；１３５：２４７−２５４、Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ ２００７；１３２：２３４Ｓ−２４２Ｓ）。焼灼（すなわち、ラジオ波焼灼療法［ＲＦＡ］、寒冷療法、定位放射線療法）と比較して、切除（楔状切除を含む）が好ましい（Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ ２００７；１３２：２３４Ｓ−２４２Ｓ）。しかしながら、区域切除及び楔状切除などの、肺を温存する手術（すなわち、小葉下切除（ｓｕｂｌｏｂｕｌａｒ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ））が、肺機能が重度に低下しており、そうでなければ手術候補とはならない患者において有用であるかということについては議論の余地がある（Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ ２００７；１３２：２３４Ｓ−２４２Ｓ、Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ １９９５；６０：６１５−６２２；Ｋｏｉｋｅ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ ２００３；１２５：９２４−９２８）。

放射線療法（ＲＴ）
ＲＴは、１）切除可能なＮＳＣＬＣを有し、手術に禁忌を有さない患者の補助治療、２）医学的に手術不可能もしくは切除不可能なＮＳＣＬＣを有する患者の一次的な局所治療（すなわち、根治的ＲＴ）、及び／または３）不治のＮＳＣＬＣを有する患者の重要な対症モダリティとして使用することができる（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１）。しかしながら、通常のＲＴの単独使用からもたらされる生存期間中央値は１０ヶ月であり、５年生存率は５％にすぎない（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１）。

化学療法
ステージＩＶのＮＳＣＬＣに対して活性を有する薬物は多い。こうした薬物には、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビノレルビン、エトポシド、ペメトレキセド、カンプトテシンアナログ（イリノテカン）、及びゲムシタビンが含まれる。こうした薬物の多くを使用して組み合わせることで、３０％〜４０％の１年生存率が得られ、単一薬剤に勝るものである。レジメンには、カルボプラチン／パクリタキセル、シスプラチン／パクリタキセル、シスプラチン／ビノレルビン、ゲムシタビン／シスプラチン、シスプラチン／ペメトレキセド、及びドセタキセル／シスプラチンが含まれる（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１、Ｏｈｅ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２００７；１８：３１７−３２３、Ｆｏｓｓｅｌｌａ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００３；２１：３０１６−３０２４、Ｓｍｉｔ，Ｅ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００３；２１：３９０９−３９１７、Ｚａｔｌｏｕｋａｌ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２００４；４６：８７−９８、Ｓｃａｇｌｉｏｔｔｉ，Ｇ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００８；２６：３５４３−３５５１）。

化学療法は、肺癌を有する患者の多くに適切なものであるが、ＮＳＣＬＣの治療に伝統的な化学療法薬剤を使用することは、治療的に頭打ちの状態に達したという共通認識が存在する（Ｍｏｌｉｎａ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ Ｐｒｏｃ ２００８ Ｍａｙ；８３（５）：５８４−５９４）。

標的治療
特定の標的治療が、進行肺癌を標的とするために開発された（Ｓａｎｄｌｅｒ，Ａ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４；１０：４２５８ｓ−４２６２ｓ；Ｇｉａｃｃｏｎｅ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００５；２３：３２３５−３２４２）。ベバシズマブは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を遮断する組換えモノクローナル抗体である。エルロチニブは、ＥＧＦＲの小分子阻害剤である。セツキシマブは、ＥＧＦＲを標的とするモノクローナル抗体である。

２００６年には、切除不可能、局所進行性、再発性、または転移性の非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者を対象として、ベバシズマブがＦＤＡに承認された（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１）。ベバシズマブは、進行非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する選択患者に対して、パクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせて使用することが推奨されてきた（Ｓａｎｄｌｅｒ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００６；３５５：２５４２−２５５０）。ベバシズマブ及び化学療法を用いた治療を受けるためには、患者は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有していなくてはならず、喀血歴があってはならない。血小板減少症の危険性（すなわち、出血の可能性）が高いレジメンは、どのようなものであれ、ベバシズマブと組み合わせるときは、注意して使用されるべきである（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１）。

２００４年には、局所進行性または転移性のＮＳＣＬＣを有し、少なくとも１つの化学療法レジメンの失敗前歴を有する患者の治療を対象として、エルロチニブがＦＤＡに承認された（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１）。しかしながら、進行性または転移性のＮＳＣＬＣを有し、ＥＧＦＲの既知の活性変異または遺伝子増幅を有する患者においては、エルロチニブを第１選択治療として投与することもできる（Ｓｅｑｕｉｓｔ，Ｌ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２００７；１２：９０−９８；Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ２００９；３６１：９４７−９５７、Ｉｎｏｕｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００９；２７：１３９４−１４００）。

進行ＮＳＣＬＣを有する患者を対象として、セツキシマブと組み合わせて、またはセツキシマブを使用せずに、シスプラチン／ビノレルビンを評価した第ＩＩＩ相無作為試験が最近実施された（Ｐｉｒｋｅｒ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２００９；３７３：１５２５−１５３１）。セツキシマブを追加すると、全生存期間が僅かに増加することが結果によって示された（１１．３ヶ月対１０．１ヶ月；Ｐ＝．０４）（Ｐｉｒｋｅｒ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２００９；３７３：１５２５−１５３１、Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１）。

しかしながら、ＮＳＣＬＣは、こうした特定の標的治療（例えば、エルロチニブ及びゲフィチニブ）に対する抵抗性を獲得するものであり、ＮＳＣＬＣなどの癌が、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤に対する抵抗性をどのように得るのかという知見が蓄積しつつある（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１）。最も一般に知られる機構は、Ｔ７９０Ｍとして知られる、ＥＧＦＲの二次的変異の獲得であり、この変異獲得によって、エルロチニブ及びゲフィチニブに対してキナーゼ抵抗性が付与される（Ｎｇｕｙｅｎ，Ｋ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２００９；１０：２８１−２８９、Ｇａｚｄａｒ，Ａ．Ｆ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００９；２８（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ２４−Ｓ３１）。ＭＥＴ癌遺伝子の増幅は、別に確認された抵抗性機構である（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ２０１０；８：７４０−８０１）。

ヒト腫瘍におけるＤＮＡ損傷シグナル伝達
ＤＮＡ損傷シグナル伝達及びチェックポイント制御経路は、ヒト腫瘍において最も一般に変異が生じるネットワークである（Ｍｏｒａｎｄｅｌｌ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ５，８６８−８７７，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２７，２０１３、Ｎｅｇｒｉｎｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１０；１１：２２０−２２８）。ＤＮＡ損傷応答性の細胞周期チェックポイントの主要な３つは、Ｇ１／Ｓチェックポイント、Ｓ期チェックポイント、及びＧ２／Ｍチェックポイントである。ＤＮＡ損傷に応答し、真核細胞では、ＤＮＡ修復及び細胞周期停止を媒介する複雑なシグナル伝達ネットワークが活性化し、損傷が広範にわたるのであれば、アポトーシスが引き起こされる（Ｃｉｃｃｉａ，Ａ．ａｎｄ Ｅｌｌｅｄｇｅ，Ｓ．Ｊ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ２０１０；４０：１７９−２０４）。ＤＮＡ損傷に応答して細胞周期を停止する古典的タンパク質キナーゼ経路は、正常細胞及び癌細胞の両方で３つ存在する：毛細血管拡張性運動失調症及びＲａｄ−３関連Ｃｈｋ１経由（Ａｔａｘｉａ−Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ａｎｄ Ｒａｄ−３ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｃｈｋ１）（ＡＴＲ−Ｃｈｋ１）経路、毛細血管拡張性運動失調症変異Ｃｈｋ２経由（Ａｔａｘｉａ−Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｃｈｋ２）（ＡＴＭ−Ｃｈｋ２）経路、ならびにストレス活性化タンパク質キナーゼｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）及びその基質であるＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２（ＭＫ２）（Ｍｏｒａｎｄｅｌｌ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ５，８６８−８７７，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２７，２０１３）。ＡＴＭ／Ｃｈｋ２経路は、ＤＮＡ二本鎖の切断に第１に応答する一方で、ＡＴＲｐＣｈｋ１経路は、大きなＤＮＡ損傷によって活性化し、こうしたことは、Ｓ期の間に生じる複製フォーク崩壊に続いて起きるものである。Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２が、ＤＮＡ損傷特異的に活性化するのとは対照的に、ｐ３８ＭＡＰＫ経路は、さまざまな細胞刺激に応答する一般的なストレス活性化キナーゼ経路であり、こうした細胞刺激には、サイトカイン、高浸透圧、及びＵＶ照射が含まれる。

腫瘍抑制タンパク質であるｐ５３は、前述のＤＮＡ損傷キナーゼ経路の主要な下流エフェクターである。正常細胞では、ｐ５３依存性シグナル伝達は、Ｇ１停止を引き起こし、これは、ｐ２１の転写上方制御によって主に媒介される。Ｐ２１は、ガンマ線照射後の、Ｇ２チェックポイントの維持においても一定の役割を担っているように思われる。しかしながら、ＤＮＡ損傷が広範にわたるのであれば、ｐ５３依存性経路は、損傷細胞を標的として、アポトーシスによる細胞死へと向かわせる。遺伝毒性ストレスが生じた後に細胞周期を停止するためには、ＭＫ２経路はなくてはならないものである。こうした遺伝毒性ストレスには、機能性ｐ５３を欠いた腫瘍細胞のみで生じる、シスプラチン誘導性のＤＮＡ架橋及びトポイソメラーゼ阻害剤誘導性のＤＮＡ鎖切断が含まれる（Ｍａｎｋｅ，Ｉ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ２００５；１７：３７−４８、Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００７；１１：１７５−１８９）。ｐ５３非存在下で細胞周期チェックポイントが有効に機能するには、ＡＴＲＣｈｋ１経路及びｐ３８−ＭＫ２経路の両方が必要である（Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ２０１０；４０：３４−４９）。

遺伝毒性の化学治療に対する応答では、機能性ｐ５３を欠いたＮＳＣＬＣ腫瘍細胞の生存にはＭＫ２が必須であるが、ｐ５３能力を有する細胞では不要であることが、Ｍｏｒａｎｄｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ５，８６８−８７７，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２７，２０１３）によって最近示された。ＭＫ２は、ＤＮＡ損傷性薬剤であるシスプラチンに対して、ｐ５３欠損腫瘍を特異的に増感させることが明らかとなったが、ｐ５３能力を有する癌細胞の治療応答に対する作用は有さなかった。このことは、ｐ５３とＭＫ２との合成致死を介して、ＤＮＡ損傷性の化学療法に対するｐ５３欠損腫瘍の化学的増感がインビボで進む可能性を示唆している（Ｍｏｒａｎｄｅｌｌ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ５，８６８−８７７，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２７，２０１３）。

キナーゼ
キナーゼは、リン酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）ドナー（通常、アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ））から受容体基質へのホスホリル転移反応を触媒する遍在性の酵素群である。利用可能なキナーゼ配列（約６０，０００配列）のすべての分類は、キナーゼが、相同（共通祖先由来であることを意味する）タンパク質を有する２５ファミリーへと群化できることを示している。こうしたキナーゼファミリーは、構造的なフォールドの類似性に基づいて、１２のフォールド群へと集約される。さらに、２５ファミリーのうちの２２ファミリー（すべての配列の約９８．８％）は、構造フォールドが知られている１０のフォールド群に属する。その他の３ファミリーについては、ポリリン酸キナーゼが特有のフォールド群を形成し、残りの２ファミリーは共に膜内在性キナーゼであり、最後のフォールド群を構成する。こうしたフォールド群は、ロスマン様（Ｒｏｓｓｍａｎｎ−ｌｉｋｅ）フォールド（β−α−β−α−βの位相幾何学順序において２つのα−へリックスによって連結された３つ以上の平衡βストランド）、フェレドキシン様フォールド（一般的なα＋βタンパク質フォールドであり、その骨格と共にシグネチャーβαββαβという二次構造特性を有する）、ＴＩＭバレルフォールド（ペプチド骨格に沿って交互に生じる８つのα−へリックスと８つの平衡β−ストランドとからなる保存されたタンパク質フォールドを意味する）、及び逆平行β−バレルフォールド（ベータバレルは、ねじれてコイル状となり、最初のストランドが最後のストランドに水素結合した閉構造を形成する大型のベータシートである）などの、最も広く分布したタンパク質フォールドのいくつかを含むだけではなく、主要なクラス（すべてα、すべてβ、α＋β、α／β）のタンパク質構造もすべて含む。フォールド群内では、各ファミリーのヌクレオチド結合ドメインのコアは同一の構造を有し、タンパク質コアの位相幾何学は、同一であるか、または円順列変異によって関連している。フォールド群内のファミリー間に相同性は暗示されない。

Ｉ群（２３，１２４配列）のキナーゼには、タンパク質Ｓ／Ｔ−Ｙキナーゼ、非定型タンパク質キナーゼ、脂質キナーゼ、及びＡＴＰグラスプ（ｇｒａｓｐ）酵素が含まれると共に、タンパク質Ｓ／Ｔ−Ｙキナーゼ及び非定型タンパク質キナーゼファミリー（２２，０７４配列）がさらに含まれる。こうしたキナーゼには、コリンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３２）、タンパク質キナーゼ（ＥＣ２．７．１３７）、ホスホリラーゼキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３８）、ホモセリンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３９）、Ｉ−ホスファチジルイノシトール４−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．６７）、ストレプトマイシン６−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．７２）、エタノールアミンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．８２）、ストレプトマイシン３’−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．８７）、カナマイシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．９５）、５−メチルチオリボースキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１００）、バイオマイシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１０３）、［ヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素（ＮＡＤＰＨ２）］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１０９）、タンパク質−チロシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１２）、［イソクエン酸脱水素酵素（ＮＡＤＰ＋）］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１６）、［ミオシン軽鎖］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１７）、ハイグロマイシン−Ｂキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１９）、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２３）、ロドプシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２５）、［ベータ−アドレナリン受容体］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２６）、［ミオシン重鎖］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２９）、［タウタンパク質］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３５）、マクロライド２’−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３６）、Ｉ−ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３７）、［ＲＮＡ−ポリメラーゼ］−サブユニットキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４１）、ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸３−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５３）、及びホスファチジルイノシトール−４−リン酸３−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５４）が含まれる。Ｉ群は、脂質キナーゼファミリー（３２１配列）をさらに含む。こうしたキナーゼには、Ｉ−ホスファチジルイノシトール−４−リン酸５−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．６８）、ＩＤ−ミオ−イノシトール−三リン酸３−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２７）、イノシトール−四リン酸５−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４０）、Ｉ−ホスファチジルイノシトール−５−リン酸４−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４９）、Ｉ−ホスファチジルイノシトール−３−リン酸５−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５０）、イノシトール−ポリリン酸多種キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５１）、及びイノシトール−六リン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．２１）が含まれる。Ｉ群は、ＡＴＰ−グラスプ（ｇｒａｓｐ）キナーゼ（７２９配列）をさらに含み、こうしたキナーゼには、イノシトール−四リン酸Ｉ−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３４）、ピルビン酸リン酸ジキナーゼ（ＥＣ２．７．９．１）、及びピルビン酸水ジキナーゼ（ＥＣ２．７．９．２）が含まれる。

ＩＩ群（１７，０７１配列）のキナーゼには、ロスマン様キナーゼが含まれる。ＩＩ群は、Ｐ−ループキナーゼファミリー（７，７３２配列）を含む。こうしたものには、グルコノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２）、ホスホリブロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１９）、チミジンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２１）、リボシルニコチンアミドキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２２）、デホスホ−ＣｏＡキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２４）、アデニリル硫酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．２５）、パントテン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．３３）、タンパク質キナーゼ（細菌のもの）（ＥＣ２．７．１．３７）、ウリジンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４８）、シキミ酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．７１）、デオキシシチジンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．７４）、デオキシアデノシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．７６）、ポリヌクレオチド５’−ヒドロキシル−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．７８）、６−ホスホフルクト−２−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１０５）、デオキシグアノシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１３）、テトラアシル化二糖（ｔｅｔｒａａｃｙｌｄｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）４’−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３０）、デオキシヌクレオシドキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４５）、アデノシルコビナミド（ａｄｅｎｏｓｙｌｃｏｂｉｎａｍｉｄｅ）キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５６）、ポリリン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．１）、ホスホメバロン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．２）、アデニル酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．３）、ヌクレオシド−リン酸キナーゼキナーゼ（ＥＣ２．７．４．４）、グアニル酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．８）、チミジル酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．９）、ヌクレオシド−三リン酸−アデニル酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．１０）、（デオキシ）ヌクレオシド−リン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．１３）、シチジル酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．１４）、及びウリジル酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．２２）が含まれる。ＩＩ群は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼファミリー（８１５配列）をさらに含む。こうした酵素には、タンパク質キナーゼ（ＨＰｒキナーゼ／ホスファターゼ）（ＥＣ２．７．１．３７）、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＧＴＰ）（ＥＣ４．１．１．３２）、及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＡＴＰ）（ＥＣ４．１．１．４９）が含まれる。ＩＩ群は、ホスホグリセリン酸キナーゼ（１，３５１配列）ファミリーをさらに含む。こうした酵素には、ホスホグリセリン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．３）及びホスホグリセリン酸キナーゼ（ＧＴＰ）（ＥＣ２．７．２．１０）が含まれる。ＩＩ群は、アスパルトキナーゼファミリー（２，１７１配列）をさらに含む。こうした酵素には、カルバミン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．２）、アスパラギン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．４）、アセチルグルタミン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．８１）、グルタミン酸５−キナーゼ（ＥＣ２．７．２．１）、及びウリジル酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．）が含まれる。ＩＩ群は、ホスホフルクトキナーゼ様キナーゼファミリー（１，９９８配列）をさらに含む。こうした酵素には、６−ホスホフルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１）、ＮＡＤ（＋）キナーゼ（ＥＣ２．７．１．２３）、Ｉ−ホスホフルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５６）、二リン酸−フルクトース−６−リン酸Ｉ−ホスホトランスフェラーゼ（ＥＣ２．７．１．９０）、スフィンガニンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．９１）、ジアシルグリセロールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１０７）、及びセラミドキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３８）が含まれる。ＩＩ群は、リボキナーゼ様ファミリー（２，７２２配列）をさらに含む。こうした酵素には、グルコキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２）、ケトヘキソキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３）、フルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４）、６−ホスホフルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１）、リボキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５）、アデノシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２０）、ピリドキサールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３５）、２−デヒドロ−３−デオキシグルコノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４５）、ヒドロキシメチルピリミジンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４９）、ヒドロキシエチルチアゾールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５０）、Ｉ−ホスホフルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５６）、イノシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．７３）、５−デヒドロ−２−デオキシグルコノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．９２）、タガトース−６−リン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４４）、ＡＤＰ依存性ホスホフルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４６）、ＡＤＰ依存性グルコキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４７）、及びホスホメチルピリミジンキナーゼ（ＥＣ２．７．４．７）が含まれる。ＩＩ群は、チアミンピロホスホキナーゼファミリー（１７５配列）をさらに含み、このファミリーは、チアミンピロホスホキナーゼ（ＥＣ２．７．６．２）を含む。ＩＩ群は、グリセリン酸キナーゼファミリー（１０７配列）をさらに含み、このファミリーは、グリセリン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．３１）を含む。

ＩＩＩ群のキナーゼ（１０，９７３配列）には、フェレドキシン様フォールドキナーゼが含まれる。ＩＩＩ群は、ヌクレオシド−二リン酸キナーゼファミリー（９２３配列）をさらに含む。こうした酵素には、ヌクレオシド−二リン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．６）が含まれる。ＩＩＩ群は、ＨＰＰＫキナーゼファミリー（６０９配列）をさらに含む。こうした酵素には、２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルジヒドロプテリジンピロホスホキナーゼ（ＥＣ２．７．６．３）が含まれる。ＩＩＩ群は、グアニドキナーゼファミリー（３２４配列）をさらに含む。こうした酵素には、グアニド酢酸（ｇｕａｎｉｄｏａｃｅｔａｔｅ）キナーゼ（ＥＣ２．７．３．１）、クレアチンキナーゼ（ＥＣ２．７．３．２）、アルギニンキナーゼ（ＥＣ２．７．３．３）、及びロンブリシンキナーゼ（ＥＣ２．７．３．５）が含まれる。ＩＩＩ群は、ヒスチジンキナーゼファミリー（９，１１７配列）をさらに含む。こうした酵素には、タンパク質キナーゼ（ヒスチジンキナーゼ）（ＥＣ２．７．１．３７）、［ピルビン酸脱水素酵素（リポアミド）］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．９９）、及び［３−メチル−２−オキシブタン酸脱水素酵素（リポアミド）］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１５）が含まれる。

ＩＶ群のキナーゼ（２，７６８配列）には、リボヌクレアーゼＨ様キナーゼが含まれる。こうした酵素には、ヘキソキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１）、グルコキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２）、フルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４）、ラムヌロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５）、マンノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．７）、グルコノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２）、Ｌ−リブロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１６）、キシルロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１７）、エリスリトールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２７）、グリセロールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３０）、パントテン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．３３）、Ｄ−リブロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４７）、Ｌ−フコロキナーゼ（Ｌ−ｆｕｃｏｌｏｋｉｎａｓｅ）（ＥＣ２．７．１．５１）、Ｌ−キシルロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５３）、アロースキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５５）、２−デヒドロ−３−デオキシガラクトノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５８）、Ｎ−アセチルグルコサミンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５９）、Ｎ−アシルマンノサミンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．６０）、ポリリン酸−グルコースホスホトランスフェラーゼ（ＥＣ２．７．１．６３）、ベータ−グルコシドキナーゼ（ＥＣ２．７．１．８５）、酢酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．１）、ブタン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．７）、分岐鎖脂肪酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．１４）、及びプロピオン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．１５）が含まれる。

Ｖ群のキナーゼ（１，１１９配列）には、ＴＩＭβ−バレルキナーゼが含まれる。こうした酵素には、ピルビン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．４０）が含まれる。

ＶＩ群のキナーゼ（８８５配列）には、ＧＨＭＰキナーゼが含まれる。こうした酵素には、ガラクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．６）、メバロン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．３６）、ホモセリンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３９）、Ｌ−アラビノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４６）、フコキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５２）、シキミ酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．７１）、４−（シチジン５’−ジホスホ）−２−Ｃ−メチル−Ｄ−エリスリオール（ｅｒｙｔｈｒｉｏｌ）キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４８）、及びホスホメバロン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．２）が含まれる。

ＶＩＩ群のキナーゼ（１，８４３配列）には、ＡＩＲ合成酵素様キナーゼが含まれる。こうした酵素には、チアミン−リン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．１６）及びセレニド水ジキナーゼ（ＥＣ２．７．９．３）が含まれる。

ＶＩＩＩ群のキナーゼ（５６５配列）には、リボフラビンキナーゼ（５６５配列）が含まれる。こうした酵素には、リボフラビンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２６）が含まれる。

ＩＸ群のキナーゼ（１９７配列）には、ジヒドロキシアセトンキナーゼが含まれる。こうした酵素には、グリセロン（ｇｌｙｃｅｒｏｎｅ）キナーゼ（ＥＣ２．７．１．２９）が含まれる。

Ｘ群のキナーゼ（１４８配列）には、推定グリセリン酸キナーゼが含まれる。こうした酵素には、グリセリン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．３１）が含まれる。

ＸＩ群のキナーゼ（４４６配列）には、ポリリン酸キナーゼが含まれる。こうした酵素には、ポリリン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．１）が含まれる。

ＸＩＩ群のキナーゼ（２６３配列）には、膜内在性キナーゼが含まれる。ＸＩＩ群は、ドリコールキナーゼファミリーを含む。こうした酵素には、ドリコールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１０８）が含まれる。ＸＩＩ群は、ウンデカプレノールキナーゼファミリーをさらに含む。こうした酵素には、ウンデカプレノールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．６６）が含まれる。

キナーゼは、細胞の代謝経路及びシグナル伝達経路の多くにおいて不可欠な役割を担っており、構造レベル、生化学レベル、及び細胞レベルで最も研究された酵素である。キナーゼのすべてが同一のリン酸ドナー（多くの場合、ＡＴＰ）を使用し、見かけ上は同一のホスホリル転移反応を触媒するという事実が存在するにもかかわらず、その構造フォールド及び基質認識機構には著しい多様性が存在する。このことはおそらく、その大部分が、多様な構造性質及びその基質特性に起因するものと思われる。

分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化タンパク質キナーゼ（ＭＫ２及びＭＫ３）
ＭＡＰＫ活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ−ＫＡＰＫ）の異なる群が、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）の下流において定義されてきた。こうした酵素は、ＭＡＰＫの直接的な基質ではない標的タンパク質にシグナルを伝達し、それ故に、ＭＡＰＫカスケードによるリン酸化依存性のシグナル伝達を中継する役割を担い、その結果、多様な細胞機能が生じる。こうした群の１つは、ＭＫ２、ＭＫ３（３ｐＫとしても知られる）、及びＭＫ５（ＰＲＡＫとも命名される）という、３つのＭＡＰＫＡＰＫによって形成される。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（Ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ２）（「ＭＡＰＫＡＰＫ２」、「ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２」、「ＭＫ２」とも称される）は、セリン／スレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）タンパク質キナーゼファミリーのキナーゼである。ＭＫ２は、ＭＫ３に対する相同性が高い（約７５％のアミノ酸相同性）。ＭＫ２及びＭＫ３のキナーゼドメインは、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（ＣａＭＫ）、ホスホリラーゼｂキナーゼ、及びリボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）アイソフォームのＣ末端キナーゼドメイン（ＣＴＫＤ）に対して最も高い類似性を有する（約３５％〜４０％の相同性）。ＭＫ２遺伝子は、３７０残基のアミノ酸（ＭＫ２Ａ）及び４００残基のアミノ酸（ＭＫ２Ｂ）に相当し、代替的にスプライシングを受ける２つの転写物をコードする。ＭＫ３遺伝子は、３８２残基のアミノ酸に相当する１つの転写物をコードする。ＭＫ２タンパク質及びＭＫ３タンパク質の相同性は高いが、ＭＫ２Ａの有するＣ末端領域は短い。ＭＫ２ＢのＣ末端は、機能性の二分（ｂｉｐａｒｔｉｔｅ）核局在化配列（ＮＬＳ）（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ；配列識別番号２１）を含み、この配列は、短いＭＫ２Ａアイソフォームには存在しない。このことは、代替スプライシングが、ＭＫ２アイソフォームの細胞内局在化を決定することを示している。ＭＫ３は、類似の核局在化配列を有している。ＭＫ２Ｂ及びＭＫ３の両方で見出された核局在化配列は、Ｄドメイン（Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ；配列識別番号２２）を含み、この配列は、ＭＫ２Ｂ及びＭＫ３と、ｐ３８α及びｐ３８βとの特異的相互作用を媒介することが示された。ＭＫ２Ｂ及びＭＫ３は、ＮＬＳ及びＤドメインに対してＮ末端側に位置する機能性核外輸送シグナル（ＮＥＳ）も有する。ＭＫ２ＢにおけるＮＥＳは、刺激後に核外輸送を引き起こすには十分なものであり、この核外輸送は、レプトマイシンＢによって阻害され得るプロセスである。ＭＫ２及びＭＫ３において、触媒ドメインに対してＮ末端側に位置する配列はプロリン含量が高く、推定のＳｒｃ相同性３（ＳＨ３）ドメイン結合部位を１つ（ＭＫ３）または２つ（ＭＫ２）含む。ＭＫ２を対象とした当該ドメイン結合部位の研究によって、当該ドメイン結合部位がｃ−ＡｂｌのＳＨ３ドメインに対する結合を媒介することがインビトロで示された。このドメインは、ＭＫ２媒介性の細胞遊走に関与することが最近の研究によって示唆されている。

ＭＫ２Ｂ及びＭＫ３は、静止細胞の核に主に局在化する一方で、ＭＫ２Ａは、細胞質に存在する。ＭＫ２Ｂ及びＭＫ３は両方共、ストレス刺激時に、染色体領域維持タンパク質（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｒｅｇｉｏｎ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＣＲＭ１）依存性の機構を介して細胞質に迅速に輸送される。ＭＫ２Ｂの核外輸送は、キナーゼ活性化によって媒介されるように思われる。この理由は、キナーゼの活性化ループ内のＴｈｒ３３４にリン酸模倣変異（ｐｈｏｓｐｈｏｍｉｍｅｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ）が生じると、ＭＫ２Ｂの細胞質局在化が増進するためである。理論に拘束されるものではないが、ＭＫ２Ｂ及びＭＫ３は、恒常的に活性な核局在化シグナル（ＮＬＳ）と、リン酸化に制御される核外輸送シグナル（ＮＥＳ）と、を含み得ると考えられる。

ＭＫ２及びＭＫ３は、遍在性に発現していると思われ、心臓、肺、腎臓、生殖器（乳腺及び精巣）、皮膚、ならびに骨格筋の組織、ならびに白血球（ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ）／白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）及び樹状細胞などの免疫関連細胞において相対的に高い発現を示す。

ＭＫ２活性及びＭＫ３活性の活性化
ｐ３８α及びｐ３８βのさまざまな活性化因子が、ＭＫ２及びＭＫ３の活性を強力に刺激する。ｐ３８は、プロリンによって方向付けられた４つ部位で生じるＭＫ２のリン酸化をインビトロ及びインビボで媒介する。当該４つの部位は、Ｔｈｒ２５、Ｔｈｒ２２２、Ｓｅｒ２７２、及びＴｈｒ３３４である。こうした部位の中で、Ｔｈｒ２５のみがＭＫ３において保存されていない。理論に拘束されるものではないが、リン酸化されたＴｈｒ２５の機能が不明である一方で、Ｔｈｒ２５が２つのＳＨ３ドメイン結合部位の間に位置するということは、それがタンパク質−タンパク質相互作用を制御し得ることを示唆している。ＭＫ２におけるＴｈｒ２２２（ＭＫ３ではＴｈｒ２０１）は、キナーゼドメインの活性化ループに位置しており、ＭＫ２及びＭＫ３のキナーゼ活性に必須であることが示された。ＭＫ２におけるＴｈｒ３３４（ＭＫ３では、Ｔｈｒ３１３）は、触媒ドメインに対してＣ末端側に位置しており、キナーゼ活性に必須である。理論に拘束されるものではないが、ＭＫ２の結晶構造が解明されたことで、Ｔｈｒ３３４のリン酸化は、ＭＫ２の核内輸送及び核外輸送のスイッチとして働き得ることが示唆されている。Ｔｈｒ３３４がリン酸化されると、触媒ドメインに対するＭＫ２のＣ末端の結合性の低下または妨害も生じ得、その結果、ＮＥＳが露出し、核外輸送が促進される。

ｐ３８は、核においてＭＫ２及びＭＫ３を活性化する能力を有することが研究によって示された一方で、ＭＫ２及びＭＫ３の活性化及び核外輸送は、ｐ３８の安定化及び局在化も決定するリン酸化依存性の立体構造的なスイッチによって関連しており、ｐ３８自体の細胞位置は、ＭＫ２によって、及びおそらくＭＫ３によっても制御されるということを実験的な証拠は示唆している。ＭＫ２がリン酸化されて活性化すると、その後、核のｐ３８はＭＫ２との複合体として細胞質に輸送されることが、追加の研究によって示された。ｐ３８とＭＫ２との相互作用は、ｐ３８の安定化に重要であり得、この理由は、ＭＫ２欠損細胞ではｐ３８のレベルは低く、触媒的に不活性なＭＫ２タンパク質を発現させるとｐ３８のレベルが回復することが研究によって示されたためである。

基質及び機能
ＭＫ２は、基質の多くをＭＫ３と共有している。両方の酵素が同等の基質特異性及びリン酸ペプチド基質を有しており、動力学的な定数は類似している。ＭＫ２による効率的なリン酸化に必要な最小配列は、Ｈｙｄ−Ｘａａ−Ａｒｇ−Ｘａａ−Ｘａａ−ｐＳｅｒ／ｐＴｈｒ（配列識別番号２２）であることが明らかとなり、配列中、Ｈｙｄは大型の疎水性残基である。

ＭＫ２は、さまざまなタンパク質をリン酸化することが、証拠の蓄積によって示されており、こうしたタンパク質には、限定はされないが、５−リポキシゲナーゼ（ＡＬＯＸ５）、細胞分裂周期２５ホモログＢ（ＣＤＣ２５Ｂ）、細胞分裂周期２５ホモログＣ（ＣＤＣ２５Ｃ）、ショウジョウバエにおける胎生致死視覚異常様１（Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｌｅｔｈａｌ，Ａｂｎｏｒｍａｌ Ｖｉｓｉｏｎ，Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ−Ｌｉｋｅ １）（ＥＬＡＶＬ１）、不均一核内リボ核タンパク質Ａ０（ＨＮＲＮＰＡ０）、熱ショック因子タンパク質１（ＨＳＦ１）、熱ショックタンパク質ベータ−１（ＨＳＰＢ１）、ケラチン１８（ＫＲＴ１８）、ケラチン２０（ＫＲＴ２０）、ＬＩＭドメインキナーゼ１（ＬＩＭＫ１）、リンパ球特異的タンパク質１（ＬＳＰ１）、ポリアデニル酸結合タンパク質１（ＰＡＢＰＣ１）、ポリ（Ａ）特異的リボヌクレアーゼ（ＰＡＲＮ）、ＣＡＭＰ特異的３’，５’−サイクリックホスホジエステラーゼ４Ａ（ＰＤＥ４Ａ）、ＲＣＳＤドメイン含有１（ＲＣＳＤ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １）（ＲＣＳＤ１）、９０ｋＤａのリボソームタンパク質Ｓ６キナーゼポリペプチド３（Ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ６ ｋｉｎａｓｅ，９０ｋＤａ，ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ３）（ＲＰＳ６ＫＡ３）、ＴＧＦ−ベータ活性化キナーゼ１／ＭＡＰ３Ｋ７結合タンパク質３（ＴＡＢ３）、及びトリステトラプロリン（ＴＴＰ／ＺＦＰ３６）が含まれる。

熱ショックタンパク質ベータ−１（ＨＳＰＢ１またはＨＳＰ２７とも命名される）は、正常細胞に遍在性に存在するストレス誘導性の細胞質タンパク質であり、小型熱ショックタンパク質ファミリーのメンバーである。ＨＳＰＢ１の合成は、熱ショック、またはＵＶ照射、低酸素、及び虚血などの、他の環境ストレスもしくは病態生理学的ストレスによって誘導される。熱耐性におけるＨＳＰＢ１の役割が推定されることに加えて、ＨＳＰＢ１は、ストレス性条件に曝露された細胞の生存及び回復に関与する。

実験的な証拠は、サイトカイン生合成及び細胞遊走の制御においてｐ３８が一定の役割を担うことを支持している。マウスおいて、ｍｋ２遺伝子を標的として欠失させたところ、ｐ３８は多くの類似キナーゼの活性化を媒介するものの、ＭＫ２はこうしたｐ３８依存性の生物学的プロセスを担う重要なキナーゼらしいことが示唆された。ＭＫ２が消失すると、（ｉ）腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、及びガンマインターフェロン（ＩＦＮ−γ）などのサイトカインのリポ多糖（ＬＰＳ）誘導性の合成が損なわれ、（ｉｉ）マウス胎仔線維芽細胞、平滑筋細胞、及び好中球の遊走に変化が生じる。

炎症性応答及び免疫応答におけるＭＫ２の役割と一致して、ＭＫ２欠損マウスでは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓによる感染に対する感受性が増加し、局所虚血後に生じる炎症媒介性の神経細胞死が減少することが示された。ＭＫ２欠損細胞では、ｐ３８のタンパク質レベルも顕著に減少するため、こうした表現型が、ＭＫ２の消失単独に起因するものであるかということを区別する必要があった。このことを達成するために、ＭＫ２欠損細胞においてＭＫ２変異体を発現した。その結果、ＭＫ２の触媒活性は、ｐ３８レベルの回復には必要なかったが、サイトカイン生合成の制御には必要なものであることが示された。

ＩＬ−６のｍＲＮＡに存在し、ＡＵ含量が高い３’非翻訳領域と相互作用するタンパク質を活性化ＭＫ２がリン酸化することによって、ＩＬ−６のｍＲＮＡの安定化が増進するということが、ＭＫ２をノックアウトまたはノックダウンした研究によって強く支持されている。具体的には、ＩＬ−６のＲＮＡを安定化するｍＲＮＡ結合タンパク質であるｈｎＲＮＰＡ０をリン酸化する役割を主に担うのはＭＫ２であるということが示された。さらに、安定した慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者に由来する誘発喀痰において、または紙巻タバコ喫煙者の肺胞マクロファージに由来して、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、及びＩＬ−８などの、炎症促進性のサイトカインのレベルが上昇していることが、さまざまな炎症性疾患を調べたいくつかの追加研究によって明らかとなった（Ｋｅａｔｉｎｇｓ Ｖ．ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，１９９６，１５３：５３０−５３４、Ｌｉｍ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２０００，１６２：１３５５−１３６０）。

ｍＲＮＡの翻訳制御
ＭＫ２は、そのｍＲＮＡの翻訳速度を上昇させることによって、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、及びＩＬ−６を含む、炎症性サイトカインの産生を増加させることが、ＭＫ２のノックアウトマウスまたはＭＫ２欠損細胞を使用した以前の研究によって示された。ＭＫ２欠損マウスでは、ＴＮＦ−αの転写、プロセシング、及び分断において、顕著な減少は検出され得なかった。ｐ３８経路は、ｍＲＮＡの安定性制御において重要な役割を担うことが知られており、ＭＫ２は、ｐ３８がこの機能を媒介するための標的に相当する可能性がある。ＭＫ２の触媒活性は、サイトカイン産生及び遊走に対してそれが作用するために必要であることが、ＭＫ２欠損マウスを利用した研究によって示され、理論に拘束されるものではないが、このことは、ｍＲＮＡの安定性に関与する標的をＭＫ２がリン酸化することを示唆している。このことと一致して、不均一核内リボ核タンパク質（ｈｎＲＮＰ）Ａ０、トリステトラプロリン（ＴＴＰ）、ポリ（Ａ）−結合タンパク質であるＰＡＢＰ１、及びＲＮＡ結合タンパク質のＥＬＡＶ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒにおける胎生致死視覚異常）ファミリーのメンバーであり、遍在性に発現するＨｕＲに対して、ＭＫ２が結合及び／またはそれらをリン酸化することが示された。こうした基質は、３’非転写領域にＡＵ含量が高い配列を含むｍＲＮＡに結合またはそれらと共に同時精製されることが知られており、このことは、ＭＫ２が、ＴＮＦ−αなどの、ＡＵ含量が高いｍＲＮＡの安定性を制御し得ることを示唆している。現在のところ、ＭＫ３が類似の役割を担うかどうかは不明であるが、ＭＫ２欠損線維芽細胞をＬＰＳで処理しても、ｈｎＲＮＰ Ａ０のリン酸化は完全に消失しており、このことは、ＭＫ３が、ＭＫ２の消失を補う能力を有していないことを示唆している。

ＭＫ３は、真核生物伸長因子２（ｅＥＦ２）キナーゼのリン酸化に、ＭＫ２と共に関与する。ｅＥＦ２キナーゼは、ｅＥＦ２をリン酸化し、不活性化する。ｅＥＦ２活性は、翻訳の間のｍＲＮＡ伸長に非常に重要であり、ｅＥＦ２がＴｈｒ５６でリン酸化されると、ｍＲＮＡの翻訳が終結する。ＭＫ２及びＭＫ３が、ｅＥＦ２キナーゼのＳｅｒ３７７をリン酸化するということは、こうした酵素が、ｅＥＦ２キナーゼの活性を調節し得、それによって、ｍＲＮＡの翻訳伸長を制御していることを示唆している。

ＭＫ２及びＭＫ３による転写制御
核のＭＫ２は、多くのＭＫと類似して、ｃＡＭＰ応答配列結合（ｃＡＭＰ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ）（ＣＲＥＢ）、活性化転写因子−１（ＡＴＦ−１）、血清応答因子（ＳＲＦ）、及び転写因子ＥＲ８１のリン酸化に寄与する。野生型とＭＫ２欠損細胞との比較によって、ＭＫ２が、ストレスによって誘導される主要なＳＲＦキナーゼであることが明らかとなっており、このことは、ＭＫ２が、ストレス媒介性の迅速初期応答を生じさせる役割を担っていることを示唆している。ＭＫ２及びＭＫ３は両方共、塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス転写因子Ｅ４７とインビボで相互作用し、Ｅ４７をインビトロでリン酸化する。Ｅ４７に生じるＭＫ２媒介性のリン酸化は、Ｅ４７の転写活性を抑制し、それによって、Ｅ４７依存性の遺伝子発現が阻害されることが明らかとなり、このことは、ＭＫ２及びＭＫ３が、組織特異的な遺伝子発現及び細胞分化を制御し得ることを示唆している。

ＭＫ２及びＭＫ３の他の標的
ＭＫ２及びＭＫ３の他の基質もいくつか同定され、そうした基質は、いくつかの生物学的プロセスにおけるＭＫ２及びＭＫ３のさまざまな機能を反映するものであった。骨格タンパク質である１４−３−３ζは、生理学的なＭＫ２基質である。１４−３−３ζは、タンパク質キナーゼ、ホスファターゼ、及び転写因子を含む、細胞シグナル伝達経路の多くの構成要素と相互作用することが研究によって示されている。ＭＫ２媒介性に１４−３−３ζがＳｅｒ５８でリン酸化されると、その結合活性が損なわれることが追加の研究によって示され、このことは、１４−３−３ζによって通常は制御されるいくつかのシグナル伝達分子の制御にＭＫ２が影響を与え得ることを示唆している。

ＭＫ２は、Ａｒｐ２とＡｒｐ３との７員複合体（ｐ１６−Ａｒｃ）のｐ１６サブユニットと相互作用し、そのＳｅｒ７７をリン酸化することも、追加の研究によって示された。ｐ１６−Ａｒｃは、アクチン細胞骨格を制御する役割を担っており、このことは、ＭＫ２が、このプロセスに関与し得ることを示唆している。小型熱ショックタンパク質であるＨＳＰＢ１、リンパ球特異的タンパク質であるＬＳＰ−１、及びビメンチンは、ＭＫ２によってリン酸化されることが追加の研究によって示された。ＨＳＰＢ１は、大型のオリゴマーを形成し、この大型オリゴマーは、分子シャペロンとして働き、熱ショック及び酸化ストレスから細胞を保護し得るものである。リン酸化が生じると、ＨＳＰＢ１は、大型オリゴマーの形成能力を失い、アクチン重合を遮断する能力を有さない。このことは、ＨＳＰＢ１のＭＫ２媒介性のリン酸化が、アクチン動力学的の制御を目的とするホメオスタシス機能を担うことを示唆しており、このアクチン動力学は、制御しなければストレス下で不安定化するであろうものである。ＭＫ３もまた、インビトロ及びインビボにおいてＨＳＰＢ１をリン酸化することが示されたが、ストレス性条件下でのその役割は未だ解明されていない。

ＨＳＰＢ１は、ポリユビキチン鎖及び２６Ｓプロテアソームにインビトロ及びインビボで結合することも示された。ユビキチン−プロテアソーム経路は、転写因子であるＮＦ−カッパーＢ（ＮＦ−κＢ）の活性化に関与しており、この関与は、その主な阻害剤であるＩカッパーＢ−アルファ（ＩκＢ−アルファ）を分解することによってなされる。エトポシド、ＴＮＦ−アルファ、及びインターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１β）によって誘導される、ＮＦ−カッパーＢ（ＮＦ−κＢ）の核再局在化、ＤＮＡ結合、及び転写活性は、ＨＳＰＢ１の過剰発現によって増加することが示された。さらに、ＨＳＰＢ１は、ストレス条件下では、リン酸化されたＩカッパーＢ−アルファ（ＩκＢ−アルファ）などのユビキチン化タンパク質の分解に有利に働き、ＨＳＰＢ１のこの機能は、ＮＦ−カッパーＢ（ＮＦ−κＢ）活性の増進を介する、ＨＳＰＢ１の抗アポトーシス特性を説明するものであることが以前の研究によって示唆された。（Ｐａｒｃｅｌｌｉｅｒ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２３（１６）：５７９０−５８０２，２００３）。

ＭＫ２及びＭＫ３は、５−リポキシゲナーゼもまたリン酸化し得る。５−リポキシゲナーゼは、炎症性メディエーターであるロイコトリエンの形成の初期段階を触媒する。チロシン水酸化酵素、グリコーゲン合成酵素、及びＡｋｔもまた、ＭＫ２によってリン酸化されることが示された。

ＭＫ２は、腫瘍抑制タンパク質であるツベリンをＳｅｒ１２１０でリン酸化することで、１４−３−３ζのドッキング部位を創出する。ツベリンとハマルチンとは、通常、ｍＴＯＲ依存性のシグナル伝達と拮抗することによって、細胞増殖を負に制御する機能性複合体を形成する。このことは、ＭＫ２のｐ３８媒介性の活性化が、１４−３−３ζのツベリンに対する結合性を増加させることによって細胞増殖を制御し得ることを示している。

ｐ３８ ＭＡＰＫ経路と、シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）媒介性のシグナル伝達と、の相互クロストークは、リポ多糖（ＬＰＳ）負荷モデルにおいて連続的に活性化する非常に重要な軸を形成することが証拠の蓄積によって示唆された。炎症性のマクロファージ応答の誘導及び伝播の両方、ならびにその大部分がＩＬ−１０及びＳＴＡＴ３の活性化維持によって推進される消散局面の制御には、この軸のバランスのとれた活性化が必須であることが示された（Ｂｏｄｅ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，２４：１１８５−１１９４，２０１２）。さらに、ＭＫ２は、ＬＰＳ誘導性のｐ６５及びＩＲＦ３媒介性のシグナル伝達に対するＭＫ３の負の制御作用を中和することによって、ＬＰＳ誘導性のＩＦＮβ遺伝子発現、及びそれに続くＳＴＡＴ３のＩＦＮβ媒介性の活性化を制御するということが、別の研究によって示された。ｍｋ２／３をノックアウトしたマクロファージでは、ＩＦＮβ依存性のＳＴＡＴ３の活性化はＩＬ−１０とは独立して生じる。この理由は、ＩＦＮβとは対照的に、ｍｋ２／３をノックアウトしたマクロファージでは、ＭＫ３が追加欠失していてもＩＬ−１０の発現欠損は回復しないためである（Ｅｈｌｔｉｎｇ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５（２７）：２４１１３−２４１２４）。

キナーゼ阻害
真核生物タンパク質キナーゼは、その触媒ドメインに基づいて関連する相同性タンパク質の最も大きなスーパーファミリーの１つを構成する。最も関連するタンパク質キナーゼは、セリン／スレオニンまたはチロシンのリン酸化のいずれかに特異的である。タンパク質キナーゼは、細胞外刺激に対する細胞応答において複合的な役割を担う。したがって、タンパク質キナーゼの刺激は、シグナル伝達系における最も一般的な活性化機構の１つであると考えられる。基質の多くは、複数のタンパク質キナーゼによってリン酸化されることが知られており、さまざまなタンパク質キナーゼの触媒ドメインの一次配列に関して、かなりの量の情報が報告されてきた。こうした配列では、ＡＴＰ結合、触媒、及び構造統合性の維持に関与する残基の多くが共有されている。ほとんどのタンパク質キナーゼは、よく保存された３０〜３２ｋＤａの触媒ドメインを有する。

タンパク質キナーゼの制御要素を同定及び利用しようと試みる研究がなされてきた。こうした制御要素には、阻害剤、抗体、及び遮断性ペプチドが含まれる。

阻害剤
酵素阻害剤は、酵素に結合することによって酵素活性を低減する分子である。阻害剤が結合すると、酵素活性部位への基質侵入の停止、及び／または酵素触媒反応の妨害（キナーゼのＡＴＰ結合部位を標的とする阻害剤において見られるようなもの）が生じ得る。阻害剤の結合は、可逆的または不可逆的のいずれかである。不可逆的阻害剤は、通常、酵素と反応し、（例えば、酵素活性に必要な重要アミノ酸残基を改変することによって）酵素がもはや反応触媒能力を有さないように酵素を化学的に変化させる。対照的に、可逆的阻害剤は、非共有結合的に結合し、こうした阻害剤が、酵素、酵素−基質複合体、またはそれらの両方に結合するかということに応じて、異なる型の阻害が生じる。

酵素阻害剤は、その特異性及び効力によって評価されることが多い。この関連において使用される「特異性」という用語は、阻害剤が選択的に結合するか、または阻害剤が他のタンパク質に結合しないことを指す。本明細書では、「効力」という用語は、阻害剤の解離定数を指し、解離定数は、酵素阻害に必要な阻害剤濃度を示す。

タンパク質キナーゼの阻害剤は、タンパク質キナーゼ活性の制御ツールとしての使用を目的として研究されてきた。阻害剤は、例えば、サイクリン依存性（Ｃｄｋ）キナーゼ、ＭＡＰキナーゼ、セリン／スレオニンキナーゼ、Ｓｒｃファミリーのタンパク質チロシンキナーゼ、チロシンキナーゼ、カルモジュリン（ＣａＭ）キナーゼ、カゼインキナーゼ、チェックポイントキナーゼ（Ｃｈｋ１）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ−３）、ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＥＫ）、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、タンパク質キナーゼＡ、Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ）、タンパク質キナーゼＣ、タンパク質キナーゼＧ、タンパク質チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、及びＲｈｏキナーゼとの使用を目的に研究されてきた。

小分子ＭＫ２阻害剤
ＭＫ２を標的としており、他のキナーゼに対する選択性が少なくとも中程度である阻害剤が個々に設計されてきたが、好ましい溶解性及び透過性を有した化合物の創出は困難であった。結果として、生化学的に効率的であり、インビボの前臨床試験まで進んだＭＫ２阻害剤は相対的にほとんどない（Ｅｄｍｕｎｄｓ，Ｊ．ａｎｄ Ｔａｌａｎｉａｎ，ＭＡＰＫＡＰ Ｋｉｎａｓｅ ２（ＭＫ２）ａｓ ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｉｎ Ｌｅｖｉｎ，Ｊ ａｎｄ Ｌａｕｆｅｒ，Ｓ（Ｅｄ．），ＲＳＣ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎｏ．２６，ｐ１５８−１７５，ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２；当該文献は、参照によってその全体が援用される）。

開示されたＭＫ２阻害剤の大部分が、古典的なＩ型阻害剤であることが、結晶学的及び生化学的な研究によって明らかにされた。したがって、そうした阻害剤は、キナーゼのＡＴＰ部位に結合することによって、細胞内ＡＴＰ（推定濃度１ｍＭ〜５ｍＭ）と競合し、その結果、キナーゼのリン酸化及び活性化が阻害される。そのような小分子ＭＫ２阻害剤の代表的な例には、限定はされないが、

遮断性ペプチド
ペプチドは、鎖中の一方のアミノ酸のカルボキシル基がペプチド結合を介してもう一方のアミノ酸のアミノ基に連結された２つ以上のアミノ酸の鎖からなる化学的な化合物である。ペプチドは、中でも特に、タンパク質の構造及び機能の研究において使用されてきた。合成ペプチドは、中でも特に、タンパク質−ペプチド相互作用がどこで生じるかを理解するためのプローブとして使用され得る。阻害性ペプチドは、中でも特に、タンパク質キナーゼ、癌タンパク質、及び他の障害の阻害に対するペプチドの効果を調べるために臨床試験において使用され得る。

いくつかの遮断性ペプチドの使用について研究がなされてきた。例えば、ＭＡＰＫタンパク質キナーゼである細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）は、細胞の増殖及び分化に必須である。ＭＡＰＫの活性化には、カスケード機構が必要であり、当該カスケード機構によって、ＭＡＰＫは上流のＭＡＰＫＫ（ＭＥＫ）によってリン酸化され、次いでＭＡＰＫＫ（ＭＥＫ）は、第３のキナーゼであるＭＡＰＫＫＫ（ＭＥＫＫ）によってリン酸化される。ＥＲＫ阻害性ペプチドは、ＥＲＫに結合することによってＭＥＫデコイとして機能する。

合成ペプチドであるオートカムチド−２関連阻害性ペプチド（ａｕｔｏｃａｍｔｉｄｅ−２ ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＡＩＰ）は、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）の高度に特異的かつ強力な阻害剤である。ＡＩＰは、ＣａＭＫＩＩの高度選択的ペプチド基質であるオートカムチド−２のリン酸化不可能なアナログである。ＡＩＰは、１００ｎＭのＩＣ５０（ＩＣ５０は、５０％阻害を得るために必要な阻害剤濃度である）でＣａＭＫＩＩを阻害する。ＡＩＰによる阻害は、シンチド−２（ＣａＭＫＩＩのペプチド基質）及びＡＴＰに対しては非競合的であるが、オートカムチド−２に対しては競合的である。この阻害は、Ｃａ²⁺／カルモジュリンの存在有無によって影響を受けない。ＣａＭＫＩＩ活性は、ＡＩＰ（１μＭ）によって完全に阻害される一方で、ＰＫＡ、ＰＫＣ、及びＣａＭＫＩＶは影響を受けない。

細胞分裂タンパク質キナーゼ５（Ｃｄｋ５）阻害性ペプチド（ＣＩＰ）は、別の遮断性ペプチドである。Ｃｄｋ５は、ｐ２５と会合すると、微小管タンパク質であるタウを、アルツハイマー病特異的リン酸エピトープ（ｐｈｏｓｐｈｏ−ｅｐｉｔｏｐｅ）でリン酸化する。ｐ２５は、切断型活性化因子であり、アミロイドβペプチドに曝露されると、生理学的なＣｄｋ５活性化因子であるｐ３５から産生する。神経細胞にＣＩＰを感染導入すると、ＣＩＰは、ｐ２５／Ｃｄｋ５活性を選択的に阻害し、皮質神経細胞におけるタウの異常なリン酸化を抑制する。ＣＩＰが特異性を示す理由は、完全には理解されていない。

細胞外制御キナーゼ２（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ２）（ＥＲＫ２）、ＥＲＫ３、ｐ３８／ＨＯＧ１、タンパク質キナーゼＣ、カゼインキナーゼＩＩ、Ｃａ²⁺／カルモジュリンキナーゼＩＶ、カゼインキナーゼＩＩ、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ５、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＰＡＫ３、ホスホイノシチド（ＰＩ）−３キナーゼ、ＰＩ−５キナーゼ、ＰＳＴＡＩＲＥ（ｃｄｋの高度保存配列）、リボソームＳ６キナーゼ、ＧＳＫ−４、胚中心キナーゼ（ＧＣＫ）、ＳＡＰＫ（ストレス活性化タンパク質キナーゼ）、ＳＥＫ１（ストレスシグナル伝達キナーゼ）、及び接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）の阻害を目的として、遮断性ペプチドはさらに研究された。

タンパク質基質競合阻害剤
今日までに開発されたタンパク質キナーゼ阻害剤の大部分がＡＴＰ競合物質である。この型の分子は、キナーゼのＡＴＰ結合部位を対象として競合するものであり、その特異性には深刻な限界があるため、非特異的な作用を示すことが多い。こうした阻害剤の特異性の低さは、ＡＴＰ結合部位が、さまざまなタンパク質キナーゼ間で高度に保存されているという事実に起因する。その一方で、基質競合阻害剤などの非ＡＴＰ競合阻害剤は、より特異的であることが予測され、この理由は、さまざまなタンパク質キナーゼ間で、基質結合部位がある程度の可変性を有しているためである。

基質競合阻害剤は、通常、インビトロでは標的酵素との結合相互作用は弱いが、化学的に改変することで、特異的結合親和性及びインビボでの基質阻害剤の有効性を改善できることが研究によって示された（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１８０４（３）：５９８−６０３，２０１０）。さらに、基質競合阻害剤は、多くの場合、無細胞条件と比較して、細胞では良好な有効性を示す（ｖａｎ Ｅｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｔ．Ｄｅｖ．１３：２８−３３，２００３）。

タンパク質キナーゼの阻害における特異性及び効力を増進させるための試みにおいて、二基質阻害剤もまた開発された。二基質阻害剤は、２つの複合化断片からなり、それぞれの断片が二基質酵素の異なる結合部位を標的とするものであり、２つの天然基質／リガンドを模倣し、所与のキナーゼの２つの領域と同時に会合するという特殊なタンパク質キナーゼ阻害剤群を形成する。二基質阻害剤の原理優位性は、単一部位を標的とする阻害剤と比較して、二基質阻害剤が標的酵素との強い相互作用を生じさせる能力を有していることにあり、この強い相互作用の結果として、複合体の親和性及び選択性が改善し得る。二基質阻害剤の例には、限定はされないが、ヌクレオチド−ペプチド複合体、アデノシン誘導体−ペプチド複合体、及び強力なＡＴＰ競合阻害剤とのペプチド複合体が含まれる。

タンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）／細胞透過性タンパク質（ＣＰＰ）
細胞膜は、巨大分子を細胞へ導入するには厄介な障壁となる。その効果を発揮するためには、治療のほとんどすべてで、少なくとも１つの細胞膜を通り抜けなくてはならない。伝統的な小分子医薬の開発は、タンパク質機能を調節する能力を有する膜透過性分子の発見可能性に依存するものである。小分子は、依然として支配的な治療パラダイムではあるものの、こうした分子の多くでは、特異性の欠如、副作用、及び毒性がつきまとう。情報量が豊富な巨大分子は、小分子のものと比較してはるかに優れたタンパク質調節機能を有しており、分子、細胞、及び構造のデータに基づく合理的な薬物設計を使用して創出することができる。しかしながら、細胞膜は、サイズが５００Ｄａ超の分子のほとんどに対して不透過性を示す。それ故に、細胞膜を横切り、積荷巨大分子をインビボで送達する、転写トランス活性化因子（Ｔａｔ）の塩基性ドメインなどの、細胞透過性ペプチドが有する能力は、治療用のタンパク質、ペプチド、及び核酸の合理的な設計を大きく促進し得るものである。

タンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）は、哺乳類細胞の細胞膜透過能力と、多くの型及び分子量の化合物を、膜を横切って輸送する能力と、を有するペプチドの１つのクラスである。こうした化合物には、タンパク質などのエフェクター分子、ＤＮＡ、複合化ペプチド、オリゴヌクレオチド、及びリポソームなどの小粒子が含まれる。ＰＴＤが、他のタンパク質と化学的に連結または融合されると、得られる融合ペプチドは、依然として細胞への侵入能力を有する。詳細な形質導入機構は不明であるものの、こうしたタンパク質の内部移行は、受容体媒介性またはトランスポーター媒介性であるとは考えられていない。ＰＴＤは、一般に、長さが１０〜１６残基のアミノ酸であり、例えば、アルギニン含量及び／またはリジン含量が高いペプチドなどの、それが有する組成に応じて群化し得る。

エフェクター分子を細胞に輸送する能力を有するＰＴＤを使用することは、積荷分子の細胞への取り込みが促進されるため、薬物設計において魅力が高まっている。こうした細胞透過性ペプチドは、一般に、その配列に応じて、両親媒性（極性末端及び非極性末端の両方を有することを意味する）または陽イオン性（正味の正荷電原子の含有を意味するか、もしくはそれに関する）として分類され、巨大分子を対象として非浸潤性の送達技術を与えるものである。ＰＴＤは、「トロイペプチド（Ｔｒｏｊａｎ ｐｅｐｔｉｄｅ）」、「膜転位配列」、または「細胞透過性タンパク質」（ＣＰＰ）と称されることが多い。ＰＴＤは、細胞膜透過のために、新規のＨＳＰＢ１キナーゼ阻害剤の支援にも使用され得る（例えば、米国特許第８，５３６，３０３号及び米国特許第８，７４１，８４９号を参照のこと。こうした文献のそれぞれの内容は、その全体が参照によって本明細書に援用される）。

ウイルス性のＰＴＤを含有するペプチド
形質導入特性を有することが最初に報告されることになったペプチドは、ウイルス起源のものであった。こうしたタンパク質は、依然として、ＰＴＤ作用で最も一般に受け入れられたモデルである。ＨＩＶ−１の転写トランス活性化因子（Ｔａｔ）及びＨＳＶ−１のＶＰ２２タンパク質は、最も特徴付けられたウイルス性のＰＴＤ含有タンパク質である。

Ｔａｔ（ＨＩＶ−１のトランス活性化因子の遺伝子産物）は、８６アミノ酸残基のポリペプチドであり、組み込まれたＨＩＶ−１ゲノムの強力な転写因子として働く。Ｔａｔは、ウイルスゲノムで働くことで、潜伏感染細胞におけるウイルス複製を刺激する。Ｔａｔタンパク質は、その転位特性によって、静止状態の感染細胞を活性化することが可能であり、Ｔａｔタンパク質は、サイトカインを含む、多くの細胞遺伝子を制御することによって、次の感染に向けた非感染細胞の準備刺激に関与し得る。Ｔａｔの最小ＰＴＤは、ＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（ＴＡＴ４９−５７；配列識別番号２０）という９アミノ酸残基のタンパク質配列である。Ｔａｔの長い断片を利用した研究によって、最大で１２０ｋＤａの融合タンパク質の形質導入に成功することが示された。複数のＴａｔ−ＰＴＤならびに合成Ｔａｔ誘導体を追加することで、膜転位の媒介が示された。癌、デスタンパク質（ｄｅａｔｈ−ｐｒｏｔｅｉｎ）の細胞への輸送、及び神経変性障害の疾患モデルに関わる実験における治療部分として、ＴａｔのＰＴＤを含有する融合タンパク質が使用された。

細胞膜を透過するために形質導入ペプチドが使用する機構は、近年における相当な関心対象であり、これは、研究者らが形質導入の背後に存在する生物学を理解しようと努力してきたためである。Ｔａｔ形質導入が、エンドサイトーシスではない機構によって生じるとした初期の報告は、他の細胞透過性ペプチドを介して生じた人為的結果であるとしてその大部分が見過ごされてきたが、そうしたものは、直接的な膜破壊によって取り込まれたものである可能性がある。Ｔａｔ及び他のＰＴＤによる形質導入は、エンドサイトーシスの特殊形態であるマクロピノサイトーシスによって生じるものであるという最近の知見は、こうしたペプチドの研究において新たなパラダイムを創出した。形質導入機構に関する知識が増えたことは、臨床的な成功という究極的な目標を伴う形質導入効率の改善に役立つものであった（Ｓｎｙｄｅｒ Ｅ．ａｎｄ Ｄｏｗｄｙ，Ｓ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．，２１（３）：３８９−３９３，２００４）。

Ｔａｔ媒介性のタンパク質形質導入の現在のモデルは、細胞表面へのＴａｔの結合、マクロピノサイトーシスの刺激、Ｔａｔ及び積み荷のマクロピノソームへの取り込み、ならびにエンドソームから細胞質への離脱を伴う多段プロセスである。第１の段階である細胞表面への結合は、細胞表面の遍在性糖鎖を介すると考えられる。Ｔａｔによるマクロピノサイトーシスの刺激は、細胞表面タンパク質への結合を含むか、またはプロテオグリカンもしくは糖脂質によって生じる可能性がある未知の機構によって生じる。すべての細胞型が使用する流動相エンドサイトーシスの１形態であるマクロピノサイトーシスによる取り込みは、Ｔａｔ及びポリアルギニンによる形質導入に必要なものである。Ｔａｔによる形質導入の最終段階は、マクロピノソームから細胞質への離脱である。このプロセスは、他の因子と並んで、エンドソームにおけるｐＨ低下に依存する可能性があり、このｐＨ低下によって、Ｔａｔによる膜の撹乱と、Ｔａｔ及びＴａｔの積荷（すなわち、ペプチド、タンパク質、または薬物等）の細胞質への放出と、が促進される（Ｓｎｙｄｅｒ Ｅ．ａｎｄ Ｄｏｗｄｙ，Ｓ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．，２１（３）：３８９−３９３，２００４）。

ＶＰ２２は、ＨＳＶ−１の外被タンパク質であり、ＨＳＶウイルス粒子の構造部分である。ＶＰ２２は、受容体非依存性の転位能力を有しており、核に蓄積する。ＶＰ２２のこの特性によって、このタンパク質はＰＴＤ含有ペプチドとして分類される。全長のＶＰ２２を含む融合タンパク質は、細胞膜を効率的に横切って転位した。

細胞間転位特性を有するホメオタンパク質
ホメオタンパク質は、形態学的なプロセスに関与する、高度に保存されたトランス活性化転写因子である。ホメオタンパク質は、６０アミノ酸残基の特異的配列を介してＤＮＡに結合する。ＤＮＡ結合性ホメオドメインは、ホメオタンパク質の最も高度に保存された配列である。ホメオタンパク質のいくつかは、ＰＴＤ様活性を示すことが報告されており、こうしたホメオタンパク質は、細胞型に特異性を示すことなく、エネルギー非依存性かつエンドサイトーシス非依存性の様式で細胞膜を横切って効率的に転位する能力を有している。

アンテナペディアタンパク質（Ａｎｔｐ）は、細胞膜を横切る転位能力を有するトランス活性化因子である。転位能力を有する最小配列は、このタンパク質のホメオドメイン（ＨＤ）の第３へリックスに相当する１６アミノ酸残基のペプチドである。このヘリックスの内部移行は４℃で生じ、このことは、このプロセスがエンドサイトーシスに依存しないことを示唆している。最大で１００アミノ酸残基のペプチドがＡｎｔｐＨＤとの融合タンパク質として産生され、こうしたペプチドは細胞膜を透過するものである。

転位能力を有する他のホメオドメインには、フシタラズ（Ｆｔｚ）及びエングレイルド（Ｅｎ）のホメオドメインが含まれる。ホメオドメインの多くが、高度に保存された第３へリックスを共有する。

ヒトＰＴＤ
ヒトＰＴＤは、ヒト患者への導入の際に免疫原性が潜在的に生じるという問題を回避し得るものである。ＰＴＤ配列を有するペプチドには、Ｈｏｘａ−５、Ｈｏｘ−Ａ４、Ｈｏｘ−Ｂ５、Ｈｏｘ−Ｂ６、Ｈｏｘ−Ｂ７、ＨＯＸ−Ｄ３、ＧＡＸ、ＭＯＸ−２、及びＦｔｚＰＴＤが含まれる。こうしたタンパク質のすべてが、ＡｎｔｐＰＴＤにおいて見出された配列を共有する。他のＰＴＤには、アイスレット−１（Ｉｓｌｅｔ−１）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、及びカポジ線維芽細胞増殖因子または線維芽細胞増殖因子−４（ＦＧＦ−４）のシグナルペプチドに由来する疎水性配列が含まれ、当該疎水性配列は、エネルギー非依存性、受容体非依存性、及びエンドサイトーシス非依存性の転位能力を有する。未確定のＰＴＤには、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーのメンバーが含まれる。ＦＧＦは、多種多様な細胞の増殖及び分化を制御するポリペプチド増殖因子である。塩基性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−２）は、ＶＰ−２２、Ｔａｔ、及びホメオドメインのものと類似した、通常とは異なる内部移行を生じさせることが、いくつかの刊行物によって報告された。酸性ＦＧＦ（ＦＧＦ−１）は、最低４℃の温度で細胞膜を横切る転位を生じさせることも報告された。しかしながら、融合タンパク質が有する内部移行特性または転位特性を担うドメインについての決定的な証拠は存在しない。（Ｂｅｅｒｅｎｓ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，３（５）：４８６−４９４，２００３）。

合成ＰＴＤ
より強力なＰＴＤの創出試行、及びＰＴＤ輸送タンパク質が細胞膜を横切る機構の解明試行において、いくつかのペプチドが合成された。こうした合成ＰＴＤの多くは、知見の多い現存ペプチドに基づくものである一方で、他のものは、その塩基性残基及び／または陽性電荷を対象として選択されており、こうしたものは、ＰＴＤ機能に非常に重要であると考えられている。こうした合成ＰＴＤの少数では、現存のものと比較して転位特性が向上した（Ｂｅｅｒｅｎｓ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，３（５）：４８６−４９４，２００３）。Ｔａｔに由来する合成ＰＴＤの例には、限定はされないが、例えば、ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列識別番号１２）、ＷＬＲＲＩＫＡ（配列識別番号１３）、ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列識別番号１４）、ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列識別番号１５）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列識別番号１６）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列識別番号１７）、及びＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列識別番号１８）が含まれる。

ＭＫ２阻害剤ペプチド治療ドメイン（ＴＤ）に融合したＰＴＤを含む組成物
いくつかのＭＫ２阻害剤ペプチド（ＴＤ）が合成され、合成ＰＴＤと融合されて、こうした融合ポリペプチドを含む組成物の使用が研究された。こうしたポリペプチドには、限定はされないが、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１；ＭＭＩ−０１００）、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列識別番号１９；ＭＭＩ−０２００）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号３；ＭＭＩ−０３００）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号４；ＭＭＩ−０４００）、ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号７；ＭＭＩ−０５００）、ＹＡＲＡＡＡＲＤＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＡＶＡＡ（配列識別番号２３；ＭＭＩ−０６００）、及びＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＡＶＡ（配列識別番号２４；ＭＭＩ−０６００−２）が含まれる。こうしたペプチドは、さまざまな疾患、障害、及び病状の治療において有用であり得ることが、インビトロの研究及びインビボの研究の両方で示された。こうしたものには、限定はされないが、過形成及び新生物（米国特許第８，５３６，３０３号及び第８，７４１，８４９号）、炎症性障害（米国出願第１２／６３４，４７６号及び米国出願第１３／９３４，９３３号）、癒着（米国出願第１２／５８２５１６号）、血管攣縮に起因する移植血管の不全（米国出願第 １３／１１４，８７２号）、神経突起伸長の改善（米国出願第１２，８４４，８１５号）、皮膚瘢痕（米国出願第１３／８２９，８７６号）、冠動脈バイパス移植血管の不全（米国出願第１３／７００，０８７号）、ならびに間質性肺疾患及び肺線維症（米国出願第１３／４４５，７５９号）が含まれる。

ペプチド組成物では、多くの特別な課題が製剤科学者に提示される（Ｒ．Ｗ．Ｐａｙｎｅ ａｎｄ Ｍ．Ｃ．Ｍａｎｎｉｎｇ，“Ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，”Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，６４−６８（２００９））。第１に、ペプチドは、反応基を隔離し得る球状構造を有していないため、ペプチドにおけるほとんどすべての残基の側鎖が完全に溶媒に曝露されており、加水分解反応を介して、例えば、酸化及び脱アミドといった化学的分解が生じ得る。第２に、水性溶液における立体構造は、受容体結合時に見られる構造とはほとんど類似し得ない。第３に、ペプチドの多くは、濃度が非常に低いと単量体である傾向を有するが、濃度上昇に伴って自己会合し得、あたかも高度会合状態であるかのような挙動をとるが、こうした構造は非常に一過性または流動的であるため、長期安定性が増加することは全くない。第４に、ペプチドの自己会合傾向は、その物理的不安定性と関連しており、このことは、それが凝集体を形成する可能性を有していることを意味する。さらに、ペプチド製剤に存在する賦形剤には、化学的分解、製造中におけるさまざまな表面との相互作用、容器もしくは閉包物（ｃｌｏｓｕｒｅ）との相互作用、またはペプチド自体との相互作用が生じ得るものであり、それらは、製剤が有する非常に重要な特性に負の影響を及ぼすものである（Ｌａｒｓ Ｈｏｖｇａａｒｄ，ａｎｄ Ｓｖｅｎ Ｆｒｏｋｊａｅｒ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，２^nd Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（２０１２）ｐｐ．２１２−２１３）。

ＴｒｋＢは、ＮＳＣＬＣにおいて高度に発現する
癌細胞の浸潤における異常制御は、その転移潜在力と密接に関連する（Ｚｈａｎｇ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，“ＴｒｋＢ ｉｓ ｈｉｇｈｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ＮＳＣＬＣ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｅｓ ＢＤＮＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｙｋ２ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ Ａ５４９ ｃｅｌｌｓ，”ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ ２０１０，１０：４３）。トロポミシン関連キナーゼＢ（Ｔｒｏｐｏｍｙｓｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ Ｂ）（ＴｒｋＢ）は、Ｔｒｋファミリーのメンバーであり、受容体型チロシンキナーゼとして機能し、腫瘍転移を促進すると考えられている（前出の引用文献）。脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）は、ＴｒｋＢに結合する主要リガンドであり、神経芽細胞腫において、細胞の分化、アポトーシス、及び浸潤などの、さまざまな細胞活性の制御を生じさせる（前出の引用文献）。ＴｒｋＢは、神経芽細胞腫及び卵巣癌を含む、さまざまな原発ヒト腫瘍において上方制御される（前出の引用文献）。ＴｒｋＢのシグナル伝達が増進すると、足場依存性の様式において細胞の生存が促進される（前出の引用文献）。ＢＤＮＦによって活性化すると、ＴｒｋＢは、ホスホイノシチド−３キナーゼ／タンパク質キナーゼＢ（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ）などの、下流のシグナル伝達分子を活性化し、これによって、アポトーシス及び転移のさまざまな制御が誘導される（前出の引用文献）。

プロリンリッチチロシンキナーゼ２（Ｐｙｋ２）は、広範に発現する非受容体型チロシンキナーゼであり、このチロシンキナーゼは、細胞の分化、増殖、及び遊走などの必須細胞プロセスにおいて、受容体型チロシンキナーゼ及び細胞内シグナル伝達分子に由来するシグナルを統合するものである（前出の引用文献）。Ｐｙｋ２は、さまざまな細胞外シグナルに応答して迅速にチロシンリン酸化を受け、Ｐｙｋ２シグナル伝達が活性化することで、足場非依存性の様式において細胞の生存及び遊走が促進される（前出の引用文献）。Ｐｙｋ２のチロシン４０２（Ｔｙｒ４０２）は、Ｐｙｋ２の活性及び機能に必須となる主要な自己リン酸化部位として働く（前出の引用文献）。浸潤性及び転移性が高い表現型を有する腫瘍細胞では、高いＴｙｒ４０２活性が観測される（前出の引用文献）。

ＴｒｋＢの発現は、ＮＳＣＬＣで高いことが報告されており、リンパ節転移及びＴＮＭステージと特に関連する（前出の引用文献）。ＴｒｋＢ−ｓｉＲＮＡは、ＢＤＮＦが促進するＰｙｋ２及び細胞外制御キナーゼ（ＥＲＫ）の活性化ならびに肺腺癌Ａ５４９細胞の浸潤を妨害した（前出の引用文献）。さらに、Ｐｙｋ２−ｓｉＲＮＡは、ＢＤＮＦ関連のＥＲＫリン酸化及び細胞浸潤を阻害した（前出の引用文献）。こうしたデータは、ＴｒｋＢ／Ｐｙｋ２／ＥＲＫシグナル伝達が、ＢＤＮＦ誘導性のＡ５４９細胞の浸潤を媒介する証拠であると研究者らは考えており、ＴｒｋＢの抑制は、ＮＳＣＬＣ転移の阻害治療に役立つ標的となり得ることが示唆された（前出の引用文献）。

記載の発明は、細胞透過性であり、ペプチドに基づくＭＫ２阻害剤を使用した、非小細胞肺癌の治療手法を提供し、当該手法は、腫瘍の化学療法抵抗性の克服と、腫瘍の化学療法感受性の増進と、腫瘍細胞集団を含む非小細胞肺癌固形腫瘍の進行遅延と、に有効であり得る。

１つの態様によれば、記載の発明は、腫瘍細胞集団を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）固形腫瘍の治療における使用を目的とする医薬組成物を提供し、医薬組成物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）を有するポリペプチドまたはその機能的同等形態の治療量、及びその医薬的に許容可能な担体を含み、ならびに治療量は、腫瘍細胞集団における、表１に記載の群から選択されるキナーゼのキナーゼ活性の阻害、及び癌細胞の増殖低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍負荷の低減、腫瘍細胞死の誘導、腫瘍の化学療法抵抗性の克服、腫瘍の化学療法感受性の増進、腫瘍細胞集団の進行遅延、またはそれらの組み合わせに有効である。

別の態様によれば、記載の発明は、腫瘍細胞集団を含む非小細胞肺癌固形腫瘍の治療方法を提供し、方法は、それを必要とする対象に対する、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）を有するポリペプチドまたはその機能的同等形態の治療量、及びその医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物の投与を含み、ポリペプチドの治療量は、腫瘍細胞集団のキナーゼ活性の阻害、癌細胞の増殖低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍負荷の低減、癌細胞死の誘導、腫瘍の化学療法抵抗性の克服、腫瘍の化学療法感受性の増進、腫瘍細胞集団の進行遅延、またはそれらの組み合わせに有効である。

別の態様によれば、記載の発明は、腫瘍細胞集団を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍の治療システムを提供し、当該システムは、（ａ）アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）を有するポリペプチドまたはその機能的同等形態の治療量、及びその医薬的に許容可能な担体を含み、ならびに治療量が、腫瘍細胞集団における、表１に記載の群から選択されるキナーゼのキナーゼ活性の阻害、及び腫瘍細胞集団の増殖低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍負荷の低減、腫瘍細胞死の誘導、腫瘍の化学療法抵抗性の克服、腫瘍の化学療法感受性の増進、腫瘍細胞集団の進行遅延、またはそれらの組み合わせに有効であり得る医薬組成物と、（ｂ）肺への送達のための吸入機器と、を含む。

１つの実施形態によれば、腫瘍は、原発腫瘍、二次腫瘍、再発腫瘍、抵抗性腫瘍、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。別の実施形態によれば、原発腫瘍は、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。別の実施形態によれば、二次腫瘍は、転移腫瘍である。別の実施形態によれば、転移腫瘍は、副腎の転移腫瘍、骨の転移腫瘍、肝臓の転移腫瘍、脳の転移腫瘍、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

いくつかの実施形態によれば、投与段階は、気管内、（例えば、吸入によって）、非経口的、静脈内、または腹腔内に実施される。いくつかの実施形態によれば、投与段階は、肺への投与によって実施される。

１つの実施形態によれば、医薬組成物は、少なくとも１つの追加の治療薬剤をさらに含む。別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ａｂｒａｘａｎｅ（パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、アファチニブマレイン酸塩（Ａｆａｔｉｎｉｂ Ｄｉｍａｌｅａｔｅ）、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ベバシズマブ（Ｂｖａｃｉｚｕｍａｂ）、カルボプラチン、セリチニブ、シスプラチン、クリゾチニブ、Ｃｙｒａｍｚａ（ラムシルマブ）、ドセタキセル、エルロチニブ塩酸塩、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（メトトレキサート）、ゲフィチニブ、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブマレイン酸塩）、ゲムシタビン塩酸塩、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、メクロレタミン塩酸塩、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（メトトレキサート）、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（メクロレタミン塩酸塩）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（ビノレルビン酒石酸塩）、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤、Ｐａｒａｐｌａｔ（カルボプラチン）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、ペメトレキセド二ナトリウム、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（シスプラチン）、ラムシルマブ、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ塩酸塩）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、ビノレルビン酒石酸塩、Ｘａｌｋｏｒｉ（クリゾチニブ）、Ｚｙｋａｄｉａ（セリチニブ）、カルボプラチン−タキソール、ゲムシタビン−シスプラチン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法薬剤である。別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、プレドニゾン、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される糖質コルチコイドである。別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、ロイコトリエンモディファイヤー、抗コリン気管支拡張剤、短期作用型β２−アゴニスト、及び長期作用型β２−アゴニスト、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される気管支拡張剤である。別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、鎮痛剤である。別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、抗感染症剤である。

１つの実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号３）を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号４）を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列識別番号５）を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列識別番号６）を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号７）を有する。

１つの実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態の治療ドメイン（ＴＤ）は、治療ドメイン（ＴＤ）である第２のポリペプチドに対して、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）である第１のポリペプチドが機能可能なように連結融合して生じ、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対する実質的相同性を有する配列を有するポリペプチドである。別の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列識別番号８）を有するポリペプチドである。別の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列識別番号９）を有するポリペプチドである。別の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１０）を有するポリペプチドである。

１つの実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、第２のポリペプチドに機能可能なように連結された第１のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列識別番号１２）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（配列識別番号１３）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列識別番号１４）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列識別番号１５）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列識別番号１６）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列識別番号１７）を有するポリペプチド、及びアミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列識別番号１８）を有するポリペプチドからなる群から選択される、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列識別番号１１）と機能的に同等の細胞透過性ペプチドであり、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）を有する。別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列識別番号１２）を有するポリペプチドである。別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（配列識別番号１３）を有するポリペプチドである。別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列識別番号１４）を有するポリペプチドである。別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列識別番号１５）を有するポリペプチドである。別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列識別番号１６）を有するポリペプチドである。別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列識別番号１７）を有するポリペプチドである。別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列識別番号１８）を有するポリペプチドである。

１つの実施形態によれば、担体は、制御放出担体、遅延放出担体、持続放出担体、及び長期放出担体からなる群から選択される。

１つの実施形態によれば、医薬組成物は、乾燥粉末の形態である。別の実施形態によれば、乾燥粉末は、空気動力学的中央粒子径（Ｍａｓｓ Ｍｅｄｉａｎ Ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ Ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ）が１〜５ミクロンであるマイクロ粒子を含む。

１つの実施形態によれば、医薬組成物は、吸入機器を介して投与される。別の実施形態によれば、吸入機器は、噴霧器である。別の実施形態によれば、吸入機器は、定量噴霧式吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ−ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒ）（ＭＤＩ）である。別の実施形態によれば、吸入機器は、乾燥粉末吸入器（ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒ）（ＤＰＩ）である。別の実施形態によれば、吸入機器は、乾燥粉末噴霧器である。

無溶媒の噴霧乾燥インスリンの送達能力を示す。 噴霧乾燥インスリンの粒度分布を示し、アンダーソンカスケードインパクション（Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）（ＡＣＩ）によって決定したものである。 マイクロ用量（ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ）乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）と、２つの市販の「受動的」乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）と、の効率及び流量の比較を示す。 無溶媒の噴霧乾燥ペプチドの流量非依存性を示す。 噴霧乾燥ペプチド（非インスリン）の代表的な顕微鏡写真を示す。 噴霧乾燥ペプチド（非インスリン）の粒度分布を示す。 微粒子化／ラクトース混合物の粒度分布を示し、次世代インパクター（Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＮＧＩ）によって決定したものである。 微粒子化小分子（長期作用型ムスカリン性薬剤（ＬＡＭＡ）／ラクトース混合物）の送達能力を示す。

発明の詳細な説明
記載の発明は、それを必要とする対象における非小細胞肺癌の治療を目的とする組成物及び方法を提供し、方法は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（ＭＭＩ−０１００；配列識別番号１）を有するポリペプチドまたはその機能的同等形態を含む組成物の治療量の投与を含む。

用語説明
本明細書では、「追加」という用語は、１つもしくは複数の塩基、または１つもしくは複数のアミノ酸の、配列への挿入を指す。

本明細書では、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」という用語は、分与、供給、適用、付与、分配、または寄与を指す。「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、互換的に使用され、インビボでの投与、ならびにエクスビボでの組織への直接投与を含む。一般に、組成物は、必要に応じて、無毒の医薬的に許容可能な従来の担体、補助剤、及び媒体を含む投与単位製剤において、経口的、頬側、非経口的、局所的、吸入もしくは送気（すなわち、経口もしくは経鼻）によって、または経直腸的のいずれかで全身性に投与してよく、あるいは限定はされないが、注射、移植（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、移植（ｇｒａｆｔｉｎｇ）、局所適用、または非経口的なものなどの手段によって局所的に投与してよい。追加の投与は、例えば、静脈内、心膜的、経口的、移植を介して、経粘膜的、経皮的、局所的、筋肉内、皮下、腹腔内、髄腔内、リンパ管内（ｉｎｔｒａｌｙｍｐｈａｔｉｃａｌｌｙ）、病巣内、または硬膜外に実施してよい。投与は、例えば、１回、複数回、及び／または１つもしくは複数の長期間にわたって実施してよい。

本明細書では、「補助治療（ａｄｊｕｎｃｔ ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、一次治療と共に使用される別の治療を指す。

本明細書では、「気道」という用語は、それを介して空気が体内に出入りする通路を指す。肺気道は、呼吸の間に、それを介して空気が通る、そうした気道部分を構成する。

本明細書では、「気道閉塞」という用語は、気流の任意の異常減少を指す。気流に対する抵抗は、上気道から終末細気管支までの気道における任意の場所に生じ得る。

本明細書では、「肺胞（ａｌｖｅｏｌｕｓ）」または「肺胞（ａｌｖｅｏｌｉ）」という用語は、空洞形態を有する解剖学的な構造を指す。肺胞は、肺に見られ、血液とのガス交換を行う呼吸器部の球状突出部である。肺胞は、何らかのコラーゲン及び弾性の線維を含む。弾性線維によって、息を吸うときに生じる肺胞への空気流入に伴う肺胞の伸長が可能となる。その後、肺胞は、二酸化炭素含量が高い空気を排出するために、息を吐く間に弾性によって元に戻る。

「アミノ酸残基」または「アミノ酸」または「残基」という用語は、互換的に使用され、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドに組み込まれたアミノ酸を指し、こうしたアミノ酸には、限定はされないが、天然起源のアミノ酸、及び天然起源のアミノ酸と類似した様式で機能し得る既知の天然アミノ酸アナログが含まれる。アミノ酸は、Ｌ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸であり得る。アミノ酸は、合成アミノ酸によって置き換えてよく、アミノ酸は、ペプチドの半減期増加、ペプチドの効力増加、またはペプチドの生物学的利用性の増加が生じるように変更される。

本明細書では、アミノ酸の一文字表記が主に使用される。当業者にはよく知られていることであるが、そのような一文字表記は下記のとおりである：

Ａは、アラニン、Ｃは、システイン、Ｄは、アスパラギン酸、Ｅは、グルタミン酸、Ｆは、フェニルアラニン、Ｇは、グリシン、Ｈは、ヒスチジン、Ｉは、イソロイシン、Ｋは、リジン、Ｌは、ロイシン、Ｍは、メチオニン、Ｎは、アスパラギン、Ｐは、プロリン、Ｑは、グルタミン、Ｒは、アルギニン、Ｓは、セリン、Ｔは、スレオニン、Ｖは、バリン、Ｗは、トリプトファン、及びＹは、チロシンである。

下記は、お互いに保存性の置換となるアミノ酸群を示す：１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）；２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）；３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）；５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）；及び６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）。

「アポトーシス」または「プログラム細胞死」という用語は、さまざまな形態学的変化につながる一連の生化学的事象から構成される生物学的ホメオスタシスに寄与する、高度に制御された活性プロセスを指し、こうした形態学的変化には、小胞形成、膜の非対称性及び付着の消失などの、細胞膜に対する変化、細胞の縮小、核の断片化、クロマチンの凝集、ならびに染色体ＤＮＡの断片化が含まれ、これらは、生物体に損傷を与えないものである。

アポトーシス細胞死は、多くの異なる因子によって誘導され、多数のシグナル伝達経路が関与するものであり、カスパーゼプロテアーゼ（システインプロテアーゼの１つのクラス）依存性のものもあれば、カスパーゼに依存しないものもある。アポトーシスシグナル細胞死は、多くの異なる細胞刺激によって引き起こされ得るものであり、その結果、アポトーシスシグナル伝達経路が活性化される。こうした細胞刺激には、細胞表面受容体、ストレスに対するミトコンドリア応答、及び細胞傷害性Ｔ細胞が含まれる。

アポトーシスに関与するカスパーゼは、タンパク分解性カスケードにおいてアポトーシスシグナルを伝達するものであり、その際、カスパーゼは他のカスパーゼを切断及び活性化し、それに続いて、こうした他のカスパーゼが他の細胞標的を分解し、こうした他の細胞標的が細胞死を引き起こす。このカスケードの上流に位置するカスパーゼには、カスパーゼ−８及びカスパーゼ−９が含まれる。カスパーゼ−８は、Ｆａｓのような、デスドメイン（ＤＤ）を有する受容体に対する応答に関与する初期カスパーゼである。

ＴＮＦ受容体ファミリーの受容体は、アポトーシスの誘導ならびに炎症性シグナル伝達と関連する。Ｆａｓ受容体（ＣＤ９５）は、他の細胞表面に発現するＦａｓリガンドによってアポトーシスシグナル伝達を媒介する。Ｆａｓ−ＦａｓＬ相互作用は、免疫系において重要な役割を担っており、この系が失われると自己免疫につながる。このことは、Ｆａｓ媒介性のアポトーシスが、自己反応性のリンパ球を除去することを示している。Ｆａｓシグナル伝達は、癌化細胞及びウイルス感染細胞を除去するための免疫監視にも関与する。Ｆａｓが、別の細胞に存在するオリゴマー化ＦａｓＬに結合すると、シグナル伝達アダプターと相互作用する、デスドメイン（ＤＤ）と命名された細胞質ドメインを介して、アポトーシスシグナル伝達が活性化し、その結果、カスパーゼのタンパク質分解性カスケードが活性化する。こうしたシグナル伝達アダプターには、ＦＡＦ、ＦＡＤＤ、及びＤＡＸが含まれる。カスパーゼ−８及びカスパーゼ−１０は、最初に活性化され、それに続いて、下流のカスパーゼ及びさまざまな細胞基質を切断及び活性化し、こうしたカスパーゼ及び細胞基質が細胞死を引き起こす。

ミトコンドリアは、細胞質へとミトコンドリアタンパク質を放出することによってアポトーシスシグナル伝達経路に関与する。電子伝達における重要タンパク質であるチトクロムｃは、アポトーシスシグナルに応答してミトコンドリアから放出され、ミトコンドリアから放出されるプロテアーゼであるＡｐａｆ−１を活性化する。活性化したＡｐａｆ−１は、カスパーゼ−９及びカスパーゼ経路の残部を活性化する。Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯは、ミトコンドリアから放出され、通常はカスパーゼ９と相互作用するＩＡＰタンパク質を阻害することでアポトーシスを阻害する。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質によるアポトーシスの制御は、ファミリーのメンバーがミトコンドリア膜に侵入する複合体を形成し、チトクロムｃ及び他のタンパク質の放出を制御することによって生じる。アポトーシスを引き起こす、ＴＮＦファミリーの受容体は、カスパーゼカスケードを直接活性化するだけではなく、Ｂｃｌ−２ファミリーのメンバーであるＢｉｄもまた活性化し得、Ｂｉｄは、ミトコンドリア媒介性のアポトーシスを活性化する。Ｂｃｌ２ファミリーの別のメンバーであるＢａｘは、この経路によって活性化されてミトコンドリア膜に局在化し、その透過性を増加させることで、チトクロムｃ及び他のミトコンドリアタンパク質の放出を引き起こす。Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ｘＬは、ポア形成を阻止することでアポトーシスを遮断する。チトクロムｃのように、ＡＩＦ（アポトーシス誘導因子）は、ミトコンドリアにおいて見られるタンパク質であり、このタンパク質は、アポトーシス刺激によってミトコンドリアから放出される。チトクロムＣは、カスパーゼ依存性アポトーシスシグナル伝達と関連する一方で、ＡＩＦは、放出されると核へと移行し、そこでＤＮＡと結合することで、カスパーゼ非依存性のアポトーシスを刺激する。ＡＩＦがＤＮＡに結合すると、クロマチン凝集、及びＤＮＡ断片化が刺激され、こうしたことはおそらく、ヌクレアーゼの動員を介して生じるものである。

ミトコンドリアストレス経路は、ミトコンドリアからチトクロムｃが放出されることで開始し、その後、放出されたチトクロムｃはＡｐａｆ−１と相互作用し、これによってカスパーゼ−９の自己切断及び活性化が引き起こされる。カスパーゼ−３、カスパーゼ−６、及びカスパーゼ−７は、上流のプロテアーゼによって活性化する下流のカスパーゼであり、細胞標的を切断するよう自体に作用する。

細胞傷害性Ｔ細胞によって放出されるグランザイムＢ及びパーフォリンタンパク質は、膜貫通ポアを形成することによって標的細胞においてアポトーシスを誘導し、グランザイムＢ媒介性のアポトーシスはカスパーゼ非依存性機構であることが示唆されているものの、おそらく、カスパーゼの切断を介してアポトーシスを引き起こすものである。

アポトーシスシグナル伝達経路が複数のヌクレアーゼを活性化することによって核ゲノムが断片化してヌクレオソーム由来のラダーが生じることが、アポトーシスに特徴的な細胞応答である。アポトーシスに関与するヌクレアーゼの１つは、ＤＮＡ断片化因子（ＤＦＦ）であるカスパーゼ活性化ＤＮＡｓｅ（ＣＡＤ）である。ＤＦＦ／ＣＡＤは、アポトーシスの間に、それと関連する阻害剤であるＩＣＡＤがカスパーゼプロテアーゼによって切断されることによって活性化する。ＤＦＦ／ＣＡＤは、トポイソメラーゼＩＩ及びヒストンＨ１などのクロマチン構成成分と相互作用することでクロマチン構造を凝集させ、おそらくＣＡＤをクロマチンに動員する。アポトーシスで活性化する別のプロテアーゼは、エンドヌクレアーゼＧ（ＥｎｄｏＧ）である。ＥｎｄｏＧは、核ゲノムにコードされるが、正常細胞ではミトコンドリアに局在化する。ＥｎｄｏＧは、ミトコンドリアゲノムの複製ならびにアポトーシスにおいて一定の役割を担い得る。アポトーシスシグナル伝達では、ミトコンドリアからＥｎｄｏＧの放出が引き起こされる。ＥｎｄｏＧ経路は、ＤＦＦが存在しない細胞においても依然として生じるため、ＥｎｄｏＧ経路及びＤＦＦ／ＣＡＤ経路は独立している。

低酸素ならびに低酸素後の再酸素負荷は、チトクロムｃの放出及びアポトーシスを引き起こし得る。グリコーゲン合成酵素キナーゼ（ＧＳＫ−３）は、ほとんどの細胞型において遍在性に発現するセリン−スレオニンキナーゼであり、ミトコンドリアの細胞死経路を活性化する多くの刺激に起因して、アポトーシスを媒介または増強すると思われる。Ｌｏｂｅｒｇ，ＲＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（４４）：４１６６７−６７３（２００２）。グリコーゲン合成酵素キナーゼは、カスパーゼ３の活性化を誘導すると共に、アポトーシス促進性の腫瘍抑制遺伝子であるｐ５３を活性化することが示された。ＧＳＫ−３は、アポトーシス促進性でありＢｃｌ−２ファミリーのメンバーであるＢａｘの活性化及び転位を促進することも示唆された。Ｂａｘは、凝集してミトコンドリアに局在化すると、チトクロムｃの放出を誘導する。Ａｋｔは、ＧＳＫ−３の非常に重要な制御因子であり、ＧＳＫ−３がリン酸化されて不活性化すると、Ａｋｔの抗アポトーシス作用のいくつかが媒介され得る。

本明細書では、「ボディ・コンディション・スコアリング（Ｂｏｄｙ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ Ｓｃｏｒｉｎｇ）」または「ＢＣＳ」という用語は、非侵襲的な健康評価法及び評価項目確立方法を指し、当該方法は、動物の腫瘍モデル、動物の腹水生成、及び動物の妊娠などに関して、体重が実行可能な監視ツールにならない成体動物、または成長過程にある幼若動物を対象とする。ＢＣＳは、それぞれの動物の視覚的及び実地的な試験を高頻度で実施することによって決定される。ＢＣ１スコア＝マウスが衰弱している：骨格構造が極度に目立ち、肉付きの少ないか、または皆無であって、椎骨が明確に分節化している。ＢＣ２スコア＝マウスが健康不良（ｕｎｄｅｒｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ）である：脊柱の分節化が明らかであり、背側の骨盤が容易に触知可能である。ＢＣ３スコア＝マウスが健康である：椎骨及び背側の骨盤が目立たず、少し押さえると触知可能である。ＢＣ４スコア＝マウスが肥満気味（ｏｖｅｒｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ）である：脊椎が連続柱状であり、しっかり押さえないと椎骨が触知不可能である。スコアＢＣ５＝マウスが肥満である：マウスは起伏が少なく大型であり、骨構造は肉及び皮下脂肪に埋もれていて見えない。

本明細書では、「気管支肺胞洗浄」または「ＢＡＬ」という用語は、口または鼻を介して気管支鏡を肺に通し、肺の狭い範囲に液体を噴出した後、検査のために再収集する医療手順を指す。ＢＡＬは、典型的には、肺疾患の診断のために実施される。ＢＡＬは、一般に、免疫系に問題を抱える人における感染、人工呼吸器を付けた人における肺炎、何らかの型の肺癌、及び肺の瘢痕（間質性肺疾患）の診断に使用される。ＢＡＬは、肺上皮層液（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｎｉｎｇ ｆｌｕｉｄ）（ＥＬＦ）成分の試料採取、及び肺気道のタンパク質組成の決定のための最も一般的な様式であり、肺における細胞の試料採取手段または病原体レベルを知る手段として、免疫学的な研究において使用されることが多い。

本明細書では、「癌」または「悪性腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）」という用語は、異常細胞が制御されることなく分裂し、近くの組織に浸潤し得る疾患を指す。癌細胞は、血液系またはリンパ系を介して体の他の部分にも広がり得る。

本明細書では、「担体」及び「医薬担体」という用語は、１つまたは複数の活性薬剤を対象に送達するための不活性な薬剤または媒体であって、医薬的に許容可能なものを指し、「賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」と称されることが多い。（医薬）担体は、それが治療中の対象への投与に適切なものとなるように、純度が十分に高く、毒性が十分に低くなくてはならない。さらに、（医薬）担体は、例えば、記載の発明のポリペプチドといった活性薬剤の安定性及び生物学的利用性を維持するべきである。（医薬）担体は、液体または固体であり得、活性薬剤及び所与の組成物の他の構成成分と組み合わせるときは、計画される投与様式を考慮し、所望の体積、整合性等が得られるように選択される。（医薬）担体は、限定はされないが、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、増量剤（例えば、ラクトース及び他の糖、微結晶性セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート、リン酸水素カルシウム等）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、水添植物油、コーンスターチ、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）であり得る。記載の発明の組成物に適した他の（医薬）担体には、限定はされないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及び同様のものが含まれる。記載の発明のポリペプチドの非経口投与のための組成物は、無菌水性溶液、アルコールなどの一般溶媒における非水性溶液、または液体油基材におけるポリペプチド溶液などの（医薬）担体を含み得る。

本明細書では、「細胞」という用語は、生物の構造単位及び機能単位を指し、生存していると分類される最小生物単位である。

本明細書では、「細胞株」という用語は、癌化しており、培養において無制限に継代することができる不死化細胞を指すために使用される。

本明細書では、「細胞透過性ペプチド」（「ＣＰＰ」、「タンパク質形質導入ドメイン」、「ＰＴＤ」、「トロイペプチド」、「膜転位性配列」、及び「細胞透過性タンパク質」とも称される）という用語は、一般に、哺乳類細胞の細胞膜を透過する能力を有するペプチドの１つのクラスを指す。当該用語は、ペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列識別番号１１）に対する実質的相同性を有するペプチド、ペプチドセグメント、またはそれらの変異体もしくは誘導体、あるいはそれらの機能性セグメントと、配列識別番号１１と機能的に同等のペプチド、ペプチドセグメント、またはそれらの変異体もしくは誘導体と、も指す。ＣＰＰは、一般に、長さが１０〜１６残基のアミノ酸であり、哺乳類細胞を横切って多くの型及び分子量の化合物を輸送する能力を有する。そのような化合物には、限定はされないが、タンパク質などのエフェクター分子、ＤＮＡ、複合化ペプチド、オリゴヌクレオチド、及びリポソームなどの小粒子が含まれる。他のタンパク質に化学的に連結または融合したＣＰＰ（「融合タンパク質」）は、依然として、細胞膜を透過し、細胞に侵入する能力を有する。

本明細書では、「化学療法抵抗性」という用語は、さまざまな構造的及び機能的に異なる薬剤に対する抵抗性を有する細胞表現型が生じることを指す。腫瘍は、化学療法の前から本質的に抵抗性であり得るか、または化学療法に対して初期には感受性であった腫瘍が、治療の間に抵抗性を獲得し得る。薬物抵抗性は、複数の相関機構または独立機構が関与する多因子性の現象である。同一型の腫瘍または同一腫瘍の細胞における関与機構の不均一発現が特徴であり得、少なくともその一部が腫瘍の進行を反映し得る。細胞の抵抗性に寄与し得る機構の例には、細胞内薬物濃度の低減に関与する防衛因子の発現増加、薬物−標的相互作用の変化、細胞応答の変化、具体的には、細胞におけるＤＮＡ損傷修復能力またはストレス条件耐容能力の増加、及びアポトーシス経路の欠損が含まれる。

本明細書では、「化学療法感受性（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）」、「化学療法感受性（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）」、または「化学療法感受性腫瘍（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ）」という用語は、化学療法または化学療法薬剤に応答性である腫瘍を指す。化学療法感受性腫瘍の特徴には、限定はされないが、腫瘍細胞集団の増殖減少、腫瘍サイズの減少、腫瘍負荷の減少、腫瘍細胞死、及び腫瘍細胞集団の進行遅延／阻害が含まれる。

本明細書では、「化学療法薬剤」という用語は、疾患の治療または制御において有用な化学物質を指す。

本明細書では、「化学療法」という用語は、１つまたは複数の化学療法薬剤を用いた治療過程を指す。

「化学療法レジメン」（「組み合わせ化学療法」）という用語は、複数の薬物の異なる毒性から利益を得るために、複数の薬物を用いる化学療法を意味する。組み合わせ癌治療の原理は、異なる薬物が異なる細胞傷害性機構を介して働くということである。異なる薬物は、異なる用量規制有害作用を有しているため、それらを完全用量で組み合わせて投与することができる。

本明細書では、「病状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」という用語は、さまざまな健康状態を指し、根底に存在する任意の機構、障害、または損傷によって引き起こされる障害または疾患を含むことを意味する。

本明細書では、「接触」という用語及びその文法形態はすべて、接触状態もしくは接触条件、または直接的もしく局所的な近接状態もしくは近接条件を指す。

本明細書では、「制御放出」という用語は、製剤からの薬物放出の様式及び特性が制御される、任意の薬物を含む製剤を指す。この用語は、即時放出製剤ならびに非即時放出製剤を指し、非即時放出製剤には、限定はされないが、持続放出製剤及び遅延放出製剤が含まれる。

「サイトカイン」という用語は、他の細胞に対するさまざまな作用を有し、細胞によって分泌される小型の可溶性タンパク質物質を指し、限定はされないが、リンホカイン、インターロイキン、及びケモカインを含む、多くのシグナル伝達分子を指すために、一般的に使用される。サイトカインは、増殖、発生、損傷治癒、及び免疫応答を含む、多くの重要な生理学的機能を媒介する。サイトカインは、細胞において特有のシグナル伝達カスケードを開始させる、細胞膜に位置するその細胞特異的受容体に結合することによって作用し、これによって、最終的に、標的細胞において生化学的な変化及び表現型の変化が生じることになる。一般に、サイトカインは局所的に作用するが、サイトカインによっては、ホルモンと類似した多面的なオートクリン作用、パラクリン作用、及びエンドクリン作用を伴う全身性の免疫調節作用を有することが明らかとなっている。そうしたものには、インターロイキンの多くを含むＩ型サイトカインと、いくつかの造血成長因子と、インターフェロン及びインターロイキン−１０を含むＩＩ型サイトカインと、ＴＮＦ−α及びリンホトキシンを含む腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）関連分子と、インターロイキン１（「ＩＬ−１」）を含む、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーと、多種多様な免疫機能及び炎症機能において非常に重要な役割を担う分子ファミリーであるケモカインと、が含まれる。細胞に対する作用は、その細胞の状態に応じて、同一のサイトカインでも異なり得る。サイトカインは、他のサイトカインの発現を制御し、他のサイトカインのカスケードを引き起こすことが多い。

本明細書では、「遅延放出」という用語は、その通常の意味において使用され、製剤投与と、そこからの薬物放出と、の間に遅延時間が存在する薬物製剤を指す。「遅延放出」は、長期間にわたる徐放を伴っても伴わなくてもよく、したがって、「持続放出」であってもなくてもよい。

本明細書では、「誘導体」という用語は、類似構造を有する別の化合物から、１つまたは複数の段階を経て生成し得る化合物を意味する。ペプチドまたは化合物の「誘導体」または「誘導体（複数）」は、そのペプチドまたは化合物の所望の機能を少なくとも一定程度は保持する。したがって、「誘導体」に代わる用語は、「機能性誘導体」であり得る。誘導体は、アルキル化、アシル化、カルバミル化、ヨウ素化、またはペプチドを誘導体化する任意の改変などの、ペプチドの化学的改変を含み得る。そのような誘導体化分子には、例えば、遊離アミノ基がアミンの塩酸塩、ｐ−トルエンスルホニル基、カルボベンゾキシ基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、クロロアセチル基、またはホルマール基（ｆｏｒｍａｌ ｇｒｏｕｐ）を形成するように誘導体化された分子が含まれる。遊離カルボキシル基は、塩、エステル、アミド、またはヒドラジドを形成するように誘導体化することができる。遊離のヒドロキシル基は、Ｏ−アシル誘導体またはＯ−アルキル誘導体を形成するように誘導体化することができる。ヒスチジンのイミダゾール窒素は、Ｎ―ｉｍ−ベンジルヒスチジンを形成するように誘導体化することができる。２０の標準アミノ酸の天然起源のアミノ酸誘導体を１つまたは複数含むペプチドである誘導体またはアナログもまた含まれる。こうした天然起源のアミノ酸誘導体は、例えば、４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリジン、３−メチルヒスチジン、ホモセリン、オルニチン、またはカルボキシグルタミエートであり、上記のペプチド誘導体またはペプチドアナログは、ペプチド結合によって連結されないアミノ酸を含み得る。そのようなペプチド誘導体は、ペプチド合成の間に組み込むことができるか、またはよく知られる化学的な改変方法によってペプチドを改変することができる（例えば、Ｇｌａｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７５）を参照のこと）。

本明細書では、「疾患」または「障害」という用語は、原因を問わず（遺伝性、環境性、食事性、感染性、外傷起因性、またはその他のものであるかを問わず）、健康機能障害または機能異常状態を指す。

本明細書では、「ドメイン」という用語は、特徴的な三次構造及び機能を有するタンパク質領域を指すと共に、その直線的ペプチド鎖の折り畳みによって形成されるその三次構造を共に構成する三次元タンパク質サブユニットのいずれかを指す。本明細書では、「治療ドメイン」（「ＴＤ」とも称される）という用語は、ペプチドＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対する実質的相同性を有するペプチド、ペプチドセグメントもしくは変異体、またはそれらの誘導体、あるいはそれらのセグメントを指す。治療ドメインは、一般に、それ自体が哺乳類細胞の細胞膜を透過する能力を有することはない。細胞内に入ると、治療ドメインは特定群のキナーゼのキナーゼ活性を阻害し得る。

本明細書では、「乾燥粉末吸入器」または「ＤＰＩ」という用語は、定量噴霧式吸入器と類似するが、薬物が粉末形態である機器を指す。患者は、完全に息を吐き出し、唇でマウスピースを覆ってから、素早く息を吸って粉末を吸い込む。定量噴霧式吸入器ではタイミング調整が必要となるが、乾燥粉末吸入器はそれを必要としない。

本明細書では、「有効量」という用語は、所望の生物学的作用の実現に必要な量または十分な量を指す。

本明細書では、「内在性」という用語は、内部に由来するか、もしくは内部的に得られる増殖、または内部から生じるか、もしくは内部的に生じるものを指す。

本明細書では、「血管内皮（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ）」という用語は、血管の内側表面を覆い、管腔を循環する血液と、血管壁の残部との界面を形成する細胞薄層を指す。血管内皮細胞は、心臓から最小毛細血管に至るまで、循環系全体を覆うことになる。こうした細胞は、血流の乱れを低減し、血液の流れを向上させるものである。

本明細書では、「好酸球（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ）」または「好酸性顆粒球（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ）」という用語は、脊椎動物において多細胞性寄生虫及びある特定の感染の駆除を担う白血球を指す。好酸球は、骨髄において造血発生の間に発生した後、血液へと遊走する顆粒球である。好酸球は、マスト細胞と共に、アレルギー及び喘息と関連する機構も制御する。好酸球は、活性化した後、さまざまな機能を発揮するものであり、こうした機能には、（１）陽イオン性の顆粒タンパク質の産生及び脱顆粒によるその放出、（２）スーパーオキシド、過酸化物、及び次亜臭素酸塩（好酸球のペルオキシダーゼによって優先的に産生する次亜臭素酸）などの活性酸素種の産生、（３）ロイコトリエンファミリー及びプロスタグランジンファミリーに由来するエイコサノイドなどの脂質メディエーターの産生、（４）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−β）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、及び血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）などの増殖因子の産生、ならびに（５）ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１３、及びＴＮＦ−αなどのサイトカインの産生が含まれる。

本明細書では、「上皮」という用語は、体全体にわたって構造の腔及び表面を覆う細胞からなる組織を指す。上皮の基底面は、根底に存在する結合組織と面しており、これら２層は、基底膜によって分離されている。

本明細書では、「血管外漏出（ｅｘｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ）」という用語は、毛細血管からその周囲組織への、血液細胞成分の移動（血管外漏出（ｄｉａｐｅｄｅｓｉｓ））を指す。悪性癌の転移の場合、当該用語は、癌細胞が毛細血管を出て臓器に侵入することを指す。

本明細書では、「滲出（ｅｘｕｄａｔｉｏｎ）」という用語は、血管壁を介して病巣または炎症領域へと、循環系から体液が通り抜けるプロセスを指す。血液滲出液は、血漿タンパク質、白血球細胞、血小板、及び赤血球細胞のいくつか、またはすべてを含む。

本明細書では、「機能的同等形態（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）」または「機能的に同等の（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）」という用語は、互換的に使用され、作用または使用が類似または同一である物質、分子、ポリヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドを指す。ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）と機能的に同等のポリペプチドは、例えば、配列識別番号１の発現ポリペプチドと実質的に類似または同一の生物学的活性を有し得る。こうした生物学的活性は、例えば、阻害活性、動力学的パラメーター、塩阻害（ｓａｌｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）、補助因子依存活性、及び／または機能性単位サイズである。

ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）と機能的に同等のポリペプチドの例には、限定はされないが、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号３）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号４）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列識別番号５）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列識別番号６）を有するポリペプチド、及びアミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号７）を有するポリペプチドが含まれる。

本発明に記載のアミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）を有するＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号１）ペプチドは、治療有効性の増進のために、治療ドメイン（ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号２）に対して細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ；ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ；配列識別番号１１）が機能可能なように連結された融合タンパク質を含む。

ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の治療ドメイン（ＴＤ；ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号２）と機能的に同等のポリペプチドの例には、限定はされないが、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列識別番号８）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列識別番号９）を有するポリペプチド、及びアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１０）を有するポリペプチドが含まれる。

ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ；ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ；配列識別番号１１）と機能的に同等のポリペプチドの例には、限定はされないが、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列識別番号１２）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（配列識別番号１３）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列識別番号１４）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列識別番号１５）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列識別番号１６）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列識別番号１７）を有するポリペプチド、及びアミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列識別番号１８）を有するポリペプチドが含まれる。

本明細書では、「融合タンパク質」という用語は、元々のタンパク質またはポリペプチドのそれぞれに由来する機能特性を有する単一のポリペプチドまたはタンパク質の創出を目的として、複数のタンパク質ドメインまたはポリペプチドを組み合わせることによって構築されたタンパク質またはポリペプチドを指す。組換えＤＮＡ技術を介して、タンパク質ドメインまたはポリペプチドのそれぞれをコードする２つの異なるヌクレオチド配列を機能可能なように連結（ｌｉｇａｔｉｎｇ）または連結（ｌｉｎｋｉｎｇ）し、それによって、所望の融合タンパク質をコードする新しいポリヌクレオチド配列を創出して、融合タンパク質の創出を達成してよい。あるいは、融合タンパク質は、所望のタンパク質ドメインを化学的に連結することによって創出してよい。

本明細書では、「増殖（ｇｒｏｗｔｈ）」という用語は、大きさ、長さ、もしくは数の多さが増すプロセス、またはサイズ、数、もしくは体積の増加を指す。

本明細書では、「炎症」という用語は、損傷に応答した血管組織による生理学的なプロセスを指す。例えば、ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｅ．Ｐａｕｌ，ｅｄ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９９９）ａｔ １０５１−１０５３を参照のこと。当該文献は、参照によって本明細書に援用される。炎症性プロセスの間、解毒及び修復に関与する細胞が炎症性メディエーターによって損傷部位に動員される。炎症は、炎症部位における白血球、特に好中球（多形核細胞）の強力な浸潤によって特徴付けられることが多い。こうした細胞は、血管壁または非損傷組織において毒性物質を放出することによって組織損傷を促進する。伝統的に、炎症は急性応答及び慢性応答に分類されてきた。

本明細書では、「急性炎症」という用語は、急性損傷に対する、迅速かつ短命（数分〜数日）で相対的に均一な応答であり、体液、血漿タンパク質、及び好中性白血球の蓄積によって特徴づけられる応答を指す。急性炎症を引き起こす傷害性物質の例には、限定はされないが、病原体（例えば、細菌、ウイルス、寄生虫）、外来性供給源に由来する異物（例えば、アスベスト）、または内在性供給源に由来する異物（例えば、尿酸結晶、免疫複合体）、及び物理的物質（例えば、熱物質（ｂｕｒｎ））または化学的物質（例えば、腐食剤）が含まれる。

本明細書では、「慢性炎症」という用語は、長期の炎症であり、終結が曖昧かつ不確定である炎症を指す。初期炎症物質（例えば、喫煙）の不完全な排出によってか、または同一位置に生じる複数の急性事象の結果として、急性炎症が持続すると、それに代わって慢性炎症が生じる。慢性炎症は、リンパ球及びマクロファージの流入ならびに線維芽細胞の増殖を含み、その結果、長期的または反復的な炎症活性部位において組織が瘢痕化し得る。

本明細書では、「炎症性メディエーター」という用語は、炎症性及び免疫性のプロセスの分子メディエーターを指す。こうした可溶性の拡散性分子は、組織の損傷部位及び感染部位で局所的に作用すると共に、より離れた部位でも作用する。炎症性メディエーターによっては、炎症プロセスによって活性化する一方で、急性炎症に応答して、または他の可溶性の炎症性メディエーターによって、細胞供給源から合成及び／または放出されるものもある。また、その他として、抗炎症特性を示すものもある。炎症性応答の炎症性メディエーターの例には、限定はされないが、血漿プロテアーゼ、補体、キニン、凝固タンパク質及び線維素溶解性タンパク質、脂質メディエーター、プロスタグランジン、ロイコトリエン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ペプチド、ホルモン（糖質コルチコイドなどのステロイドホルモンを含む）、ならびに限定はされないが、ヒスタミン、セロトニンを含むアミン、ならびに神経ペプチド、ならびに限定はされないが、インターロイキン−１−ベータ（ＩＬ−１β）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターフェロン−ガンマ（ＩＦ−γ）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、及びインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）を含む炎症促進性サイトカインが含まれる。

炎症促進性メディエーターの中で、ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＴＮＦ−αは、急性期応答において肝細胞を活性化して、補体を活性化する急性期タンパク質を合成することが知られている。補体は、病原体と相互作用することで、貪食細胞によって病原体が破壊されるように病原体に標識をつける血漿タンパク質の系である。補体タンパク質は、病原体によって直接的に活性化し得るか、または病原体に結合した抗体によって間接的に活性化し得ることで、病原体表面で生じる反応カスケードを引き起こし、さまざまなエフェクター機能を有する活性成分を生成させる。ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＴＮＦ−αもまた、骨髄血管内皮を活性化して好中球を動員すると共に、内在性の発熱物質として機能することで体温を上昇させる。このことは、体からの感染排除に役立つ。サイトカインの主な作用は、視床下部に作用して体の温度制御を変更すると共に、筋肉及び脂肪の細胞に作用し、筋肉及び脂肪の細胞の代謝を刺激して体温を上昇させることである。温度が上昇すると、細菌及びウイルスの複製が減少する一方で、適応免疫系は、より効率的に機能する。

本明細書では、「吸入」という用語は、息を用いて薬用蒸気を引き込む行為を指す。

本明細書では、「吸入送達機器」という用語は、液体または乾燥粉末のエアロゾル製剤に由来して小さな液滴またはエアロゾルを生成する機械／器具または成分を指し、例えば、溶液、粉末、及び同様のものに含まれる薬剤の肺への投与を達成するために、口を介した投与に使用される。吸入送達機器の例には、限定はされないが、噴霧器、定量噴霧式吸入器、及び乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）が含まれる。

本明細書では、「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、及び「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」という用語は、プロセスの量もしくは速度の低減、プロセス全体の停止、またはその作用もしくは機能の低減、制限、もしくは遮断を指すために使用される。阻害には、物質の量、速度、作用機能、またはプロセスの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の低減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）または低減（ｄｅｃｒｅａｓｅ）が含まれ得る。

本明細書では、「阻害剤」という用語は、第１の分子に結合することによって第１の分子の活性を低減する第２の分子を指す。酵素阻害剤は、酵素に結合することによって酵素活性を低減する分子である。阻害剤が結合すると、酵素活性部位への基質侵入の停止、及び／または酵素触媒反応の妨害が生じ得る。阻害剤の結合は、可逆的または不可逆的のいずれかである。不可逆的阻害剤は、通常、酵素と反応し、例えば、酵素活性に必要な重要アミノ酸残基を改変することによって、酵素を化学的に変化させる。対照的に、可逆的阻害剤は、非共有結合的に結合し、こうした阻害剤が酵素、酵素−基質複合体、またはそれらの両方に結合するかということに応じて、異なる型の阻害を生じさせる。酵素阻害剤は、その特異性及び効力によって評価されることが多い。

本明細書では、「損傷」という用語は、外部の物質または力によって引き起こされる体の構造または機能に対する損傷または害を指し、こうした外部の物質または力は、物理的または化学的なものである。

本明細書では、「送気（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）」という用語は、空気、ガス、または粉末を圧力下で体の腔（ｃａｖｉｔｙ）または室（ｃｈａｍｂｅｒ）へと送達する行為を指す。例えば、経鼻送気は、空気、ガス、または粉末を圧力下で鼻を介して送達する行為に関する。

本明細書では、「インターロイキン（ＩＬ）」という用語は、白血球によって分泌及び白血球に作用することが最初に観測された、相同的に関連するタンパク質の１つのクラスに由来するサイトカインを指す。以後、インターロイキンは多種多様な体細胞によって産生されることが明らかとなってきた。インターロイキンは、細胞増殖、分化、及び運動性を制御し、炎症などの免疫応答を刺激する。インターロイキンの例には、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、及びインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）が含まれる。

本明細書では、「浸潤（ｉｎｖａｓｉｏｎ）」または「浸潤性（ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ）」という用語は、周囲組織の透過及び周囲組織を介す移動を含む、悪性細胞におけるプロセスを指す。

本明細書では、「単離された」とういう用語は、限定はされないが、核酸、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質などの材料であって、（１）それが天然に生じる環境において見られるように、通常、それに伴うか、またはそれと相互作用する成分を実質的または本質的に含まない材料を指すために使用される。本明細書では、「実質的に含まない」または「本質的に含まない」という用語は、そのような成分をかなり、もしくは顕著に含まないか、または約９５％超含まないか、または約９９％超含まないことを指すために使用される。単離された材料は、その天然環境ではその材料と共には見られない材料を任意選択で含むか、または（２）材料がその天然環境にあるのであれば、計画的なヒト介入によって材料が合成的に（非天然的に）変更されることで組成物となり、及び／もしくはその環境において見られる材料に対して非天然となる細胞位置（例えばゲノムもしくは細胞内小器官）に配置される。合成材料を得るための変更は、その天然状態に由来してその中にある材料またはその天然状態から取り出された材料に対して実施してよい。例えば、天然起源の核酸は、その起源である細胞の中で実施されたヒト介入手段によって、変更されたか、または変更されたＤＮＡから転写されるのであれば、単離された核酸となる。例えば、Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｓｉｔｅ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ，Ｋｍｉｅｃ，米国特許第５，５６５，３５０号、Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｉｎ Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ；Ｚａｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ／ＵＳ９３／０３８６８を参照のこと。こうした文献はそれぞれ、参照によってその全体が本明細書に援用される。同様に、天然起源の核酸（例えば、プロモーター）は、非天然起源の手段によってその核酸に対して非天然となるゲノム遺伝子座へと導入されるのであれば、単離された状態となる。本明細書に定義される「単離された」核酸は、「異種性」核酸とも称される。

本明細書では、「カプラン・マイヤープロット（Ｋａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ ｐｌｏｔ）」 または「カプラン・マイヤー生存曲線（Ｋａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｃｕｒｖｅ）」という用語は、多くの小間隔を考慮しつつ、所与の長さの期間において、臨床試験対象の生存確率のプロットしたものを指す。カプラン・マイヤープロットでは、（ｉ）任意の時点で打ち切った対象（すなわち、脱落）は、追跡を継続する対象と同一の生存見通しを有し、（ｉｉ）生存確率は、試験の早期及び後期に補充された対象で同一であり、及び（ｉｉｉ）事象（例えば、死）は、特定の時点で起こるということが想定される。事象発生確率は、任意の早期にコンピュータ処理した確率を乗じた連続的な確率を用いて、ある特定の時点でコンピュータ処理することで、最終的な見込みが得られる。任意の特定時点の生存確率は、危険を有する対象の数で生存対象数を割って計算される。死亡、脱落、または試験を打ち切った対象は、リスクを有する対象の数には入らない。

本明細書では、「キナーゼ」という用語は、高エネルギードナー分子から特定の標的分子または基質へとリン酸基を転移する酵素の１つの型を指す。高エネルギードナー群には、限定はされないが、ＡＴＰが含まれ得る。

本明細書では、「白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）」または「白血球（ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ）（ＷＢＣ）」という用語は、免疫細胞の１つの型を指す。白血球のほとんどが骨髄で生じ、血液及びリンパの組織において見られる。白血球は、体における感染及び他の疾患との戦いに役立つものである。顆粒球、単球、及びリンパ球は、白血球である。

本明細書では、「長期」放出という用語は、少なくとも７日間、可能性としては最大で約３０〜約６０日間、治療レベルの活性成分を送達することを指す。「長期作用型」、「持続放出」、または「制御放出」などの用語は、一般に、例えば、当該技術分野において、対象に対する生理活性薬剤の放出または生物学的利用性の延長または長期化の達成などのために使用される製剤、投与量形態、機器、または他の型の技術を説明するために使用される。当該用語は、一般的な体循環または対象または（限定はされないが）、細胞、組織、臓器、関節、領域、及び同様のものを含む、対象における局所作用部位に対する生理活性薬剤の放出または生物学的利用性を延長または長期化する技術を指し得る。さらに、こうした用語は、製剤もしくは投与量形態からの生理活性薬剤放出の延長もしくは長期化に使用される技術を指し得るか、または対象に対する生理活性薬剤の生物学的利用性もしくは薬物動態学もしくは作用持続期間の長期化もしくは延長に使用される技術を指し得るか、または製剤によって誘発される薬力学的作用の長期化または延長に使用される技術を指し得る。「長期作用型製剤」、「持続放出製剤」、または「制御放出製剤」、（及び同様のもの）は、対象に対する生理活性薬剤の長期作用型放出の付与に使用される医薬製剤、投与量形態、または他の技術である。

本明細書では、「肺間質（ｌｕｎｇ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉｕｍ）」または「肺間質（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉｕｍ）」という用語は、互換的に使用され、肺において気腔上皮（ａｉｒｓｐａｃｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）と胸膜中皮との間に位置する領域を指す。マトリックスタンパク質の線維、コラーゲン、及びエラスチンは、肺間質の主要構成成分である。こうした線維の一次機能は、呼吸の間に構造統合性を維持する機械的骨格を形成することである。

本明細書では、「リンパ球」という用語は、疾患に対する体の防衛において大きな役割を担う小型白血球（白血球）を指す。リンパ球には、Ｂ細胞及びＴ細胞という２つの主要な型が存在する。Ｂ細胞は、細菌及び毒素を攻撃する抗体を産生する一方で、Ｔ細胞では、体細胞がウイルスに乗っ取られるか、または癌性になると、Ｔ細胞自体が体細胞を攻撃する。リンパ球は、多くの他の型の細胞の機能活性を調節する産物（リンホカイン）を分泌し、慢性炎症部位に存在することが多い。

本明細書では、「マクロファージ」という用語は、微生物の包囲及び殺傷、死細胞の除去、ならびに他の免疫系細胞の作用の刺激を行う白血球の１つの型を指す。病原体の消化後、マクロファージは病原体の抗原（病原体表面に見られるタンパク質であることが最も多い分子であり、免疫システムによる同定に使用される）を、対応するヘルパーＴ細胞に提示する。提示は、抗原を細胞膜に組み込み、ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合するように抗原をディスプレイすることによって行われ、これによって、その表面に抗原を有しているが、そのマクロファージは病原体ではないということが他の白血球に示される。最終的に、抗原提示の結果、病原体の抗原に結合する抗体産生が生じることによって、マクロファージが病原体の細胞膜に接着し、それを貪食することが容易となる。

本明細書では、「マーカー」及び「細胞表面マーカー」という用語は、互換的に使用され、細胞表面に存在し、他の種類の細胞と細胞型の区別が可能となる受容体、受容体の組み合わせ、または抗原決定基もしくはエピトープを指す。体に存在するあらゆる細胞の表面が、他のシグナル伝達分子に選択的に結合または接着する能力を有する特定のタンパク質受容体（マーカー）で覆われている。他の細胞との情報交換の手段として、及び体においてその適切な機能を発揮するために、細胞はこうした受容体及びそれに結合する分子を使用する。細胞選別手法は、細胞バイオマーカーに基づいており、細胞集団の陽性選択または陰性選択、すなわち、含めるか、または除外するかということに、細胞表面マーカー（複数可）が使用され得る。

本明細書では、「最大耐量（ｍａｘｉｍｕｍ ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｄｏｓｅ）」という用語は、許容不可能な毒性を与えない最大薬物用量を指す。

本明細書では、「生存期間中央値（ｍｅｄｉａｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ）」という用語は、経過後に、特定の病状を有する個体の５０％が依然として生存しており、５０％が死亡した期間を指す。例えば、生存期間中央値が６ヶ月であれば、６ヶ月後に、非小細胞肺癌を有する個体の５０％が生存することになり、５０％が死亡したことになることを示す。生存期間中央値は、肺癌などを対象として、平均生存率が相対的に低いときに、病状の予後（すなわち、生存可能性）を説明するために使用されることが多い。生存期間中央値は、薬物または治療が評価されるとき、臨床試験においても使用され、その薬物または治療が余命を延長することになるかどうかが決定される。

本明細書では、「間葉系細胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｃｅｌｌ）」または「間葉（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍｅ）」という用語は、３つの胚葉のすべてに由来する細胞を指し、当該細胞は、結合組織、骨、軟骨、リンパ系、及び循環系へと発生し得る。

本明細書では、「定量噴霧式吸入器」、「ＭＤＩ」、または「噴出器（ｐｕｆｆｅｒ）」という用語は、特定量の薬剤（「定量」）を患者の肺に送達するために噴霧剤を使用する加圧式の携帯機器を指す。本明細書では、「噴霧剤」という用語は、通常、先細末広ノズルを介してガス圧力によって物質を排出するために使用される材料を指す。圧力は、圧縮ガスまたは化学反応によって生成するガスに由来し得る。排出用材料は、ガス、液体、プラズマ、または化学反応前は固体、液体、もしくはゲルであり得る。加圧された定量噴霧式吸入器において使用される噴霧剤は、液化ガス、伝統的にはクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、及び普及しつつあるものとしてはヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）である。適した噴霧剤には、例えば、トリクロロフルオロメタン（噴霧剤１１とも称される）、ジクロロジフルオロメタン（噴霧剤１２とも称される）、及び１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（噴霧剤１１４とも称される）などのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロクロロフルオロカーボン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（噴霧剤１３４ａ、ＨＦＣ−１３４ａ、もしくはＨＦＡ−１３４ａとも称される）、及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（噴霧剤２２７、ＨＦＣ−２２７、もしくはＨＦＡ−２２７とも称される）などのヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、二酸化炭素、ジメチルエーテル、ブタン、プロパン、またはそれらの混合物が含まれる。他の実施形態では、噴霧剤には、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、またはそれらの混合物が含まれる。他の実施形態では、ヒドロフルオロカーボンが噴霧剤として使用される。他の実施形態では、ＨＦＣ−２２７及び／またはＨＦＣ−１３４ａが噴霧剤として使用される。

本明細書では、「遊走」という用語は、１つの場所から別の場所への細胞集団の移動を指す。

本明細書では、「ＭＫ２キナーゼ」または「ＭＫ２」という用語は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２を指し（「ＭＡＰＫＡＰＫ２」、「ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２」、「ＭＫ２」とも称される）、当該キナーゼは、セリン／スレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）タンパク質キナーゼファミリーのメンバーである。

本明細書では、「調節する」という用語は、ある特定の尺度または比率に対する制御、変更、適応、または補正を意味する。

本明細書では、「単球」という用語は、骨髄において生じ、血液を介して体の組織へと移動し、そこでマクロファージとなる免疫細胞の１つの型を指す。単球は、白血球の１つの型であり、貪食細胞の１つの型である。

本明細書では、「噴霧器」という用語は、肺へと吸入されるミストの形態にある液体薬剤の投与に使用される機器を指す。

本明細書では、「好中球」または「多形核好中球（ＰＭＮ）」という用語は、哺乳類において最も大量に存在する型の白血球を指し、当該白血球は、自然免疫系の必須部分を形成する。好中球は、好塩基球及び好酸球と共に多形核細胞ファミリー（ＰＭＮ）の一部を形成する。好中球は、通常、血流において見られる。炎症の（急性）期が開始する間、特に細菌感染及び何らかの癌の結果として、好中球は、炎症部位に向かって遊走する炎症性細胞の最初のレスポンダーの１つである。好中球は、血管を介した後、走化性と呼ばれるプロセスにおいて、インターロイキン−８（ＩＬ−８）及びＣ５ａなどの化学シグナルに従って間質組織を介して遊走する。走化性は、運動性の細胞または部分の方向性を伴う動きであり、それが誘因性であると見なす環境条件に向かう、化学的な濃度勾配に沿った動き、及び／またはそれが忌避すべきであると判断する環境から離れる動きである。

本明細書では、「非小細胞肺癌」という用語は、癌において見られる細胞の種類、及びその細胞が顕微鏡的にどのような外観を有しているかということを対象に命名された、肺癌の１つの群を指す。非小細胞肺癌は、最も一般的な型の肺癌である。扁平上皮癌、大細胞癌、及び腺癌が、３つの主要な型の非小細胞肺癌である。本明細書では、「扁平上皮癌」という用語は、扁平細胞で生じる非小細胞肺癌を指し、扁平細胞は、気道の内膜を形成する組織において見られる薄く平らな細胞である。扁平上皮癌は、気管支に隣接する肺の中心において見られる。「大細胞癌」という用語は、顕微鏡的に観察すると細胞が大型であり、異常な外観を有している肺癌を指す。大細胞癌は、肺のどのような部分にも生じ得るものであり、残りの２つの型と比較して増殖及び伝播する速度が速い傾向を有する。本明細書では、「腺癌」という用語は、腺（分泌性）細胞において生じる癌を指し、腺癌は、肺の外側領域において見られる。本明細書では、「上皮内腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）」という用語は、異常細胞が腺組織において見られる病状を指し、当該異常細胞は、癌となり、近くの正常組織へと広がり得る。

本明細書では、「正常な健康対照の対象（ｎｏｒｍａｌ ｈｅａｌｔｈｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、気道または肺組織の疾患の症状または他の臨床的証拠を有さない対象を指す。

本明細書では、「核酸」という用語は、一本鎖形態または二本鎖形態のいずれかのデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドのポリマーを指すために使用され、別段の限定がない限り、天然起源のヌクレオチドと類似した様式でそれが一本鎖核酸とハイブリッド形成するという点において、天然のヌクレオチドに必須な性質を有する既知のアナログ（例えば、ペプチド核酸）を包含する。

本明細書では、「ヌクレオチド」という用語は、ヘテロ環式塩基、糖、及び１つまたは複数のリン酸基からなる化学化合物を指すために使用される。最も一般的なヌクレオチドでは、塩基は、プリンまたはピリミジンの誘導体であり、糖は、ペントースであるデオキシリボースまたはリボースである。ヌクレオチドは、核酸のモノマーであり、核酸を形成するために３つ以上が共に結合する。ヌクレオチドは、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ならびに限定はされないが、ＣｏＡ、ＦＡＤ、ＤＭＮ、ＮＡＤ、及びＮＡＤＰを含む、いくつかの補助因子の構造単位である。プリンには、アデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）が含まれ、ピリミジンには、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）、及びウラシル（Ｕ）が含まれる。

本明細書では、２つ以上の核酸またはポリヌクレオチドの間の配列関係性を説明するために下記の用語が使用される：（ａ）「参照配列」、（ｂ）「比較窓（ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｎｄｏｗ）」、（ｃ）「配列相同性」、（ｄ）「配列相同性割合」、及び（ｅ）「実質的相同性」。

（ａ）「参照配列」という用語は、配列比較の基礎として使用される配列を指す。参照配列は、例えば、全長ｃＤＮＡもしくは遺伝子配列のセグメント、または完全ｃＤＮＡもしくは遺伝子配列としての特定配列の一部または全体であり得る。

（ｂ）「比較窓」という用語は、ポリヌクレオチド配列の近接した特定のセグメントを指し、ポリヌクレオチド配列は、参照配列と比較され得、比較窓におけるポリヌクレオチド配列部分は、２つの配列のアライメントが最適となるように参照配列（追加または欠失を含まない）と比較すると、追加または欠失（すなわち、ギャップ）を含み得る。一般に、比較窓の長さは、少なくとも近接ヌクレオチド２０残基であり、任意選択で、長さが少なくとも近接ヌクレオチド３０残基、長さが少なくとも近接ヌクレオチド４０残基、長さが少なくとも近接ヌクレオチド５０残基、長さが少なくとも近接ヌクレオチド残基１００残基、またはそれよりも長いものであり得る。ポリヌクレオチド配列に含まれるギャップに起因して参照配列との類似性が高くなることを避けるために、典型的には、ギャップペナルティが導入され、これが一致数から差し引かれることを当業者であれば理解している。

比較のための配列アライメント法は、当該技術分野においてよく知られている。比較のための最適な配列アライメントは、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所相同性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同性アライメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：２４４４（１９８８）の類似性検索方法によって、こうしたアルゴリズムをコンピュータ化して実装することによって実施してよく、こうしたアルゴリズムをコンピュータ化して実装したものには、限定はされないが、Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣａｌｉｆによるＰＣ／ＧｅｎｅプログラムにおけるＣＬＵＳＴＡＬと、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ（ＧＣＧ），５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．，ＵＳＡにおけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡと、が含まれ、ＣＬＵＳＴＡＬプログラムは、Ｈｉｇｇｉｎｓ ａｎｄ Ｓｈａｒｐ，Ｇｅｎｅ ７３：２３７−２４４（１９８８）、Ｈｉｇｇｉｎｓ ａｎｄ Ｓｈａｒｐ，ＣＡＢＩＯＳ ５：１５１−１５３（１９８９）、Ｃｏｒｐｅｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １６：１０８８１−９０（１９８８）、Ｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，８：１５５−６５（１９９２）、及びＰｅａｒｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２４：３０７−３３１（１９９４）によって詳しく説明されている。ＢＬＡＳＴファミリーのプログラムは、データベースにおける類似性検索に使用することができ、こうしたプログラムには、ヌクレオチドデータベース配列に対するヌクレオチド問い合わせ配列のためのＢＬＡＳＴＮ、タンパク質データベース配列に対するヌクレオチド問い合わせ配列のためのＢＬＡＳＴＸ、タンパク質データベース配列に対するタンパク質問い合わせ配列のためのＢＬＡＳＴＰ、ヌクレオチドデータベース配列に対するタンパク質問い合わせ配列のためのＴＢＬＡＳＴＮ、及びヌクレオチドデータベース配列に対するヌクレオチド問い合わせ配列のためのＴＢＬＡＳＴＸが含まれる。Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ １９，Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９５）を参照のこと。

別段の記載がない限り、本明細書で提供される配列相同性／類似性値は、ＢＬＡＳＴ２．０スイートのプログラムを使用し、デフォルトのパラメーターを使用して得られた値を指す。Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２（１９９７）。ＢＬＡＳＴ解析を実施するためのソフトウェアは、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎを通して公的に利用可能である。このアルゴリズムは、データベース配列中に存在する同一の長さの文字列とアライメントすると、一致するか、またはある正値の限界スコアＴを満たす、問い合わせ配列中の長さがＷの短い文字列を同定することによって、高スコアリング配列対（ＨＳＰ）を最初に特定することを含むものである。Ｔは、近隣文字列スコア限界（ｎｅｉｇｈｂｏｒｈｏｏｄ ｗｏｒｄ ｓｃｏｒｅ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）と称される（前出のＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．）。こうした最初の近隣文字列ヒットは、それを含む、より長いＨＳＰの検索を開始するための足掛かり（ｓｅｅｄ）として働く。その後、文字列ヒットは、それぞれの配列に沿って、累積アライメントスコアが増加し得る限り、両方向に拡張される。ヌクレオチド配列については、累積スコアは、パラメーターＭ（一致残基対に対する報酬（ｒｅｗａｒｄ）スコア、常に＞０）及びパラメーターＮ（不一致残基に対するペナルティスコア、常に＜０）を使用して計算される。アミノ酸配列については、スコアリングマトリックスを使用して累積スコアが計算される。各方向への文字列ヒットの拡張は、累積アライメントスコアが、その最大達成値から数にしてＸ低下した場合、累積スコアが１つもしくは複数の負のスコアリング残基アライメントの蓄積に起因してゼロ以下に達した場合、またはいずれかの配列の末端に到達した場合に停止される。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメーターであるＷ、Ｔ、及びＸは、アライメントの感度及び速度を決定するものである。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列が対象）は、初期設定として、１１の文字列長（Ｗ）、１０の期待値（Ｅ）、１００のカットオフ、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、及び両鎖比較を使用する。アミノ酸配列については、ＢＬＡＳＴＰプログラムは、初期設定として、３の文字列長（Ｗ）、１０の期待値（Ｅ）、及びＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックスを使用する（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ＆ Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５を参照のこと）。

配列相同性割合の計算に加えて、ＢＬＡＳＴアルゴリズムは、２つの配列間の類似性の統計解析も実施する（例えば、Ｋａｒｌｉｎ ＆ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３−５７８７（１９９３）を参照のこと）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって提供される類似性尺度の１つは、最小確率和（ｓｍａｌｌｅｓｔ ｓｕｍ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ）（Ｐ（Ｎ））であり、これは、２つのヌクレオチド配列またはアミノ酸配列の間に偶然一致が生じることになる確率の指標を提供するものである。ＢＬＡＳＴ検索では、タンパク質は無作為配列として形づくられ得るものであると想定している。しかしながら、実際のタンパク質の多くは、非無作為配列の領域を含み、当該領域は、ホモポリマートラクト（ｈｏｍｏｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｔｒａｃｔ）、短配列の反復配列（ｓｈｏｒｔ−ｐｅｒｉｏｄ ｒｅｐｅａｔ）、または１つもしくは複数のアミノ酸が高頻度で出現する配列であり得る。そのような低複雑性領域では、他のタンパク質領域が完全に異なっているにもかかわらず、関連しないタンパク質間でアライメントが生じ得る。そのように低複雑性領域でアライメントが生じることを減らすために、多くの低複雑性フィルタープログラムを用いてよい。例えば、ＳＥＧ（Ｗｏｏｔｅｎ ａｎｄ Ｆｅｄｅｒｈｅｎ，Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．，１７：１４９−１６３（１９９３））及びＸＮＵ（Ｃｌａｖｅｒｉｅ ａｎｄ Ｓｔａｔｅｓ，Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．，１７：１９１−２０１（１９９３））の低複雑性フィルターを、単独または組み合わせて用いてよい。

（ｃ）本明細書では、２つの核酸配列またはポリペプチド配列との関連における「配列相同性」または「相同性」という用語は、特定の比較窓にわたって最大一致となるようにアライメントすると、２つの配列において同一となる残基を指すために使用される。配列相同性割合がタンパク質に対する参照において使用されるとき、同一ではない残基位置は、保存性のアミノ酸置換によって異なることが多いと認識され、すなわち、保存性のアミノ酸置換では、アミノ酸残基が、類似の化学特性（例えば、電荷または疎水性）を有する他のアミノ酸残基と置換され、それ故に、分子の機能特性は変化しない。保存性の置換で配列が異なる場合は、配列相同性割合を上方補正することで、置換の保存性質を修正してよい。そのような保存性の置換によって異なる配列は、「配列類似性」または「類似性」を有していると言われる。この補正の実施手段は、当業者によく知られている。この場合、典型的には、保存性の置換は、完全不一致ではなく部分不一致としてスコアリングされ、それによって、配列相同性割合は増加する。したがって、例えば、同一アミノ酸に１のスコアが付与される場合、非保存性の置換にはゼロのスコアが付与され、保存性の置換にはゼロ〜１の間のスコアが付与される。保存性の置換のスコアリングは、例えば、Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｐｐｌｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，４：１１−１７（１９８８）のアルゴリズムに従って計算され、例えば、プログラムＰＣ／ＧＥＮＥ（Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）において実施される。

（ｄ）本明細書では、「配列相同性割合」という用語は、比較窓にわたって最適にアライメントされた２つの配列を比較することによって決定された値を意味し、比較窓におけるポリヌクレオチド配列部分は、２つの配列のアライメントが最適となるように参照配列（追加または欠失を含まない）と比較すると、追加または欠失（すなわち、ギャップ）を含み得る。割合は、同一の核酸塩基またはアミノ酸残基が両方の配列に生じる位置の数を決定して一致位置数を出し、この一致位置数を、比較窓における総位置数で割り、その結果に１００を乗じて配列相同性割合を出すことによって計算される。

（ｅ）ポリヌクレオチド配列の「実質的相同性」という用語は、標準パラメーターを使用し、記載のアライメントプログラムの１つを使用して参照配列と比較すると、ポリヌクレオチドが、少なくとも７０％の配列相同性、少なくとも８０％の配列相同性、少なくとも９０％の配列相同性、及び少なくとも９５％の配列相同性を有する配列を含むことを意味する。こうした値は、コドン縮重度、アミノ酸類似性、リーディングフレームの位置決め、及び同様のものを考慮して適切に補正することで、２つのヌクレオチド配列がコードするタンパク質の対応相同性を決定してよいと当業者であれば認識するであろう。こうした目的のための、アミノ酸配列の実質的相同性は、通常、少なくとも６０％、または少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％の配列相同性を意味する。ヌクレオチド配列が実質的に同一であるかということの別の指標は、厳密条件下で２つの分子がお互いにハイブリッド形成するかということである。しかしながら、厳密条件下でお互いがハイブリッド形成しない核酸でも、それらがコードするポリペプチドが実質的に同一であれば、依然として実質的に同一である。このことは、例えば、遺伝コードによって可能となるコドン縮重度が最大となるようにして核酸のコピーが創出されるときに起こり得る。２つの核酸配列が実質的に同一であということの指標の１つは、第１の核酸がコードするポリペプチドが、第２の核酸がコードするポリペプチドとの免疫学的な交差反応性を有するということである。

本明細書では、「機能可能なように連結された（ｏｐｅｒａｔｉｖｅｌｙ ｌｉｎｋｅｄ）」という語句は、組換えＤＮＡ技術または化学反応を介して２つ以上のタンパク質ドメインまたはポリペプチドが連結または結合され、その結果、得られた融合タンパク質のタンパク質ドメインまたはポリペプチドのそれぞれが、その元々の機能を保持する結合を指す。例えば、配列識別番号１は、細胞透過性ペプチド（配列識別番号１１）と、治療ドメイン（配列識別番号２）と、が機能可能なように連結され、それによって、配列識別番号１１の細胞透過機能と、配列識別番号２のキナーゼ阻害機能と、の両方を有する融合タンパク質が創出されることによって構築される。

本明細書では、「予後（ｏｕｔｃｏｍｅ）」という用語は、測定可能な特定の結果または効果を指す。予後の例には、限定はされないが、痛みの減少、腫瘍サイズの減少、及び疾患の改善が含まれる。

本明細書では、「全生存期間（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ）」または「ＯＳ」という用語は、癌などの疾患の診断日または治療開始日のいずれかを起点とし、その疾患の診断を受けた患者が依然として生存している期間の長さを指す。

本明細書では、「実質（ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ）」という用語は、結合組織または血管とは対照的に、臓器の必須部分を構成する動物組織を指す。「実質性（ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ）」という用語は、臓器の実質に関することを意味する。

本明細書では、「非経口」という用語は、注射の手段による体への導入（すなわち、注射による投与）を指し、当該導入には、例えば、皮下（すなわち、皮下への注射）、筋肉内（すなわち、筋肉への注射）、静脈内（すなわち、静脈への注射）、髄腔内（脊髄周囲の空間への注射または脳のくも膜下への注射）、胸骨内への注射手法または注入手法が含まれると共に、体腔（例えば、腹膜）への腹腔内注射または腹腔内注入が含まれる。非経口的に投与される組成物は、例えば、外科用針といった針、または他の身体アクセス機器を使用して送達される。本明細書では、「外科用針（ｓｕｒｇｉｃａｌ ｎｅｅｄｌｅ）」という用語は、選択される解剖学的構造への、液体（すなわち、流動能力を有する）組成物の送達に適応する任意のアクセス器具を指す。無菌であり注射用の水性懸濁液または油性懸濁液などの注射用製剤は、適した分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化してよい。

本明細書では、「微粒子（ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）」という用語は、ガスまたは液体に懸濁された固体物質または液体物質の微粒子（ｆｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ）を指す。

本明細書では、「粒子」という用語は、本明細書に記載の組成物をその中または表面に含む極度に小さな構成物（例えば、フェムト粒子（１０^-15ｍ）、ピコ粒子（１０^-12）、ナノ粒子（１０^-9ｍ）、マイクロ粒子（１０^-6ｍ）、ミリ粒子（１０^-3ｍ））を指す。粒子は、任意の次数の放出動力学を有し得、こうしたものには、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続放出、即時放出等、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。粒子は、治療薬剤（複数可）に加えて、薬学及び医学の分野において日常的に使用される任意の材料を含み得、こうした材料には、限定はされないが、受食性材料、非受食性材料、生分解性材料、もしくは非生分解性材料、またはそれらの組み合わせが含まれる。

本明細書では、「医薬的に許容可能な担体」という用語は、本発明の単離ポリペプチドが安定性及び生物学的利用性を保持するであろう、医薬製剤の投与に従来通り使用可能な実質的に非毒性の任意の担体を指す。医薬的に許容可能な担体は、それが治療中の哺乳類への投与に適切なものとなるように、純度が十分に高く、毒性が十分に低くなくてはならない。さらに、医薬的に許容可能な担体は、活性薬剤の安定性及び生物学的利用性を維持するべきである。医薬的に許容可能な担体は、液体または固体であり得、活性薬剤及び所与の組成物の他の構成成分と組み合わせるときは、計画される投与様式を考慮し、所望の体積、整合性等が得られるように選択される。

「医薬的に許容可能な塩」という用語は、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、及び同様のものを伴うことなく、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び下等動物の組織との接触使用に適しており、合理的な利益／危険比に見合う塩を意味する。

本明細書では、「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、互換的に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指す。用語は、天然起源のアミノ酸ポリマーに対してだけではなく、１つまたは複数のアミノ酸残基が、対応する天然起源のアミノ酸の人工的な化学アナログであるアミノ酸ポリマーに対しても適用される。天然起源のアミノ酸のそのようなアナログに必須となる性質は、タンパク質に組み込まれたとき、そのタンパク質が、同一ではあるが完全に天然起源のアミノ酸からなるタンパク質に結合する抗体と特異的に反応するということである。

本明細書では、「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、それが有する最も広い意味においても使用され、サブユニットアミノ酸、アミノ酸アナログ、またはペプチド模倣物の配列を指す。別段の記載がある場合は除き、サブユニットは、ペプチド結合によって連結される。本明細書に記載のポリペプチドは、化学的に合成されてよく、または組換え的に合成されてよい。記載の発明のポリペプチドは、化学的に合成することもできる。合成ポリペプチドは、よく知られる固相手法、液相手法、もしくはペプチド縮合手法、またはそれらの任意の組み合わせを使用して調製され、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸を含み得る。ペプチド合成に使用されるアミノ酸は、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（１９６３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９−２１５４）の元々の固相手順である標準的な脱保護、中和、カップリング、及び洗浄のプロトコールを用いる標準的なＢｏｃ（Ｎ−α−アミノ保護されたＮ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ酸樹脂であり得るか、またはＣａｒｐｉｎｏ ａｎｄ Ｈａｎ（１９７２，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７：３４０３−３４０９）によって最初に報告された、塩基切断性であり、Ｎ−α−アミノ保護された９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ酸であり得る。ＦｍｏｃでＮ−α−アミノ保護されたアミノ酸と、ＢｏｃでＮ−α−アミノ保護されたアミノ酸とは両方共、Ｓｉｇｍａ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ、または当業者に知られる他の化学会社から入手することができる。さらに、ポリペプチドは、当業者に知られる他のＮ−α−保護基を用いて合成することができる。固相ペプチド合成は、当業者に知られる手法によって達成してよく、例えば、Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，１９８４，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．；Ｆｉｅｌｄｓ ａｎｄ Ｎｏｂｌｅ，１９９０，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３５：１６１−２１４において報告されており、または自動化合成機を使用して達成してよい。本発明のポリペプチドは、Ｄ−アミノ酸（インビボでＬ−アミノ酸特異的プロテアーゼに対する抵抗性を有する）、Ｄ−アミノ酸及びＬ−アミノ酸の組み合わせ、ならびにさまざまな「デザイナー（ｄｅｓｉｇｎｅｒ）」アミノ酸（例えば、β−メチルアミノ酸、Ｃ−α−メチルアミノ酸、及びＮ−α−メチルアミノ酸等）を含むことで、特殊な特性を備えてよい。合成アミノ酸には、リジンについてはオルニチン、及びロイシンまたはイソロイシンについてはノルロイシンが含まれる。さらに、ポリペプチドは、新規の特性を有するペプチドを調製するために、エステル結合などのペプチド模倣結合を有し得る。例えば、還元型ペプチド結合、すなわち、Ｒ１−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｒ２を含むペプチドを生成させてよく、式中、Ｒ１及びＲ２は、アミノ酸残基またはアミノ酸配列である。還元型ペプチド結合は、ジペプチドサブユニットとして導入してよい。そのようなポリペプチドであれば、プロテアーゼ活性に対して抵抗性であろうし、インビボでの半減期は長期化するであろう。したがって、こうした用語は、天然起源のアミノ酸ポリマーに対してだけではなく、１つまたは複数のアミノ酸残基が、対応する天然起源のアミノ酸の人工的な化学アナログであるアミノ酸ポリマーに対しても適用される。天然起源のアミノ酸のそのようなアナログに必須となる性質は、タンパク質に組み込まれたとき、そのタンパク質が、同一ではあるが完全に天然起源のアミノ酸からなるタンパク質に結合する抗体と特異的に反応するということである。

「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、修飾も含み、こうした修飾には、限定はされないが、糖鎖付加、脂質付加、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ−カルボキシル化、水酸化、及びＡＤＰ−リボシル化が含まれる。よく知られており、上にも記載したことであるが、ポリペプチドは完全に直線的とはなり得ないことを理解されるであろう。例えば、ポリペプチドは、ユビキチン化の結果として分岐し得るものであり、一般に、天然のプロセシング事象を含む、翻訳後に生じる事象の結果として、及び天然には生じない、ヒトが操作することによってもたらされる事象の結果として、分岐の有無を問わず、ポリペプチドは環状となり得る。環状、分岐、及び分岐環状のポリペプチドは、非翻訳天然プロセスによって合成され得ると共に、完全に合成の方法によっても合成され得る。いくつかの実施形態では、ペプチドは、任意の長さまたはサイズを有する。

「原発腫瘍」または「原発癌」という用語は、互換的に使用され、体における元々の腫瘍または最初の腫瘍を指す。原発癌に由来する癌細胞は、体の他の部分に伝播し、新たな腫瘍または二次腫瘍を形成し得る。これは、転移と呼ばれる。二次腫瘍は、原発癌と同一型の癌である。

本明細書では、「酵素前駆体（ｐｒｏｅｎｚｙｍｅ）」または「酵素前駆体（ｚｙｍｏｇｅｎ）」という用語は、不活性な酵素前駆体を指す。酵素前駆体は、それが活性酵素となるには、生化学的変化（活性部位を露出させる加水分解反応または活性部位を露出するための立体配置変化など）が必要である。生化学的変化は、通常、リソソームにおいて生じるものであり、そこでは、前駆体酵素を活性化するために前駆体酵素の特定部位が切断される。活性化に際して遊離するアミノ酸鎖は、活性化ペプチドと呼ばれる。

本明細書では、「進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）」という用語は、癌などの疾患の過程であり、体においてその疾患が悪化または伝播する過程を指す。

本明細書では、「無進行生存期間（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ−ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ）」またはＰＦＳという用語は、癌などの疾患の治療の間またはその後の期間の長さであって、疾患を有するが、悪化することなく患者が生存する期間の長さを指す。

本明細書では、「増殖」という用語は、単一細胞が連続的に分裂して同一の娘細胞となることによって細胞集団が増殖することを指す。

本明細書では、「肺間質」という用語は、肺の空気嚢の周囲の組織及び空間を指す。

本明細書では、「肺胞（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｌｖｅｏｌｕｓ）」という用語は、空洞形態を有する解剖学的な構造を指す。肺胞は、肺の呼吸領域に位置し、肺胞管及び心房の遠位終結において、気道の終結点を形成している。肺胞は、血液とのガス交換を行う呼吸器部の球状突出部であり、哺乳類の肺においてのみ見られる。肺胞膜は、ガス交換面である。血液は、肺胞へと放出するために体の残部から二酸化炭素を運び、肺胞中の酸素は、肺胞血管中の血液によって取り込まれることで、体の細胞すべてに輸送される。肺胞は、何らかのコラーゲン及び弾性の線維を含む。弾性線維によって、息を吸うときに生じる肺胞への空気流入に伴う肺胞の伸長が可能となる。その後、肺胞は、二酸化炭素含量が高い空気を排出するために、息を吐く間に弾性によって元に戻る。肺胞壁には、下記の３つの主要な肺胞細胞型が存在する。（１）肺胞壁構造を形成する扁平肺胞細胞、（２）肺サーファクタントを分泌して水の表面張力を低下させ、膜の離散を可能にすることによってガス交換能力を高める大肺胞細胞、（３）細菌などの外来病原体を破壊するマクロファージ。

本明細書では、「再発癌」または「再発」という用語は、通常、癌が検出不可能であった期間の後に再発（再現）することである。癌は、元々の（原発）腫瘍と同一の場所または体の別の場所に再現し得る。

本明細書では、「低減する（ｒｅｄｕｃｅ）」または「低減（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」という用語は、障害発症リスクを有する個体における障害の度合い、強度、程度、サイズ、量、密度、数、または発症の減少（ｄｉｍｉｎｕｔｉｏｎ）、減少（ｄｅｃｒｅａｓｅ）、減弱、限定、または寛解を指す。

本明細書では、「抵抗性（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）」という用語は、治療に応答しない癌を指す。

本明細書では、「寛解」という用語は、癌の徴候及び症状の減少または消失を指す。部分寛解では、癌の徴候及び症状が、すべてではないが幾分か消失している。完全寛解では、癌の徴候及び症状のすべてが消失しているが、癌は依然として体に存在し得る。

本明細書では、固形癌効果判定基準（または「ＲＥＣＩＳＴ」）という用語は、治療に対して癌患者がどの程度の応答を示すかを測定する標準方法を指す。これは、腫瘍が縮小、現状維持、または巨大化するかということに基づく。ＲＥＣＩＳＴを使用するには、ｘ線、ＣＴ走査、またはＭＲＩ走査で測定可能な腫瘍が少なくとも１つ存在しなくてはならない。患者が有し得る応答型は、完全奏功（ＣＲ）、部分奏功（ＰＲ）、進行疾患（ＰＤ）、及び安定疾患（ＳＤ）である。

本明細書では、「徴候」という用語は、身体検査または臨床検査で見つかり、人が病状または疾患を有し得ることを示す何かを指す。

「類似の（ｓｉｍｉｌａｒ）」という用語は、類似の（ａｎａｌｏｇｏｕｓ）、同等の、または類似している（ｒｅｓｅｍｂｌｉｎｇ）という用語と互換的に使用され、共通した形質または特徴を有することを意味する。

本明細書では、「溶液」という用語は、２つ以上の物質の均一な混合物を指す。溶液は、必ずしも必要ではないが、液体であることが多い。溶液では、溶質分子（または溶解物質）は、溶媒中で均一に分布する。

「可溶性」及び「溶解度」という用語は、特定の液体（溶媒）に溶解し易い特性を指す。「不溶性」という用語は、特定の溶媒への溶解度が最小であるか、または限定される材料の特性を指す。溶液では、溶質分子（または溶解物質）は、溶媒中で均一に分布する。

本明細書では、「ストレス線維（ｓｔｒｅｓｓ ｆｉｂｅｒ）」という用語は、アクチンフィラメント、架橋タンパク質（２つ以上のフィラメントを共に結合するタンパク質）、及びミオシンＩＩモーターからなる、細胞における高次構造を指す。アクチンは、球状タンパク質（約４３ｋＤａ）であり、これが重合して、お互いが巻き付いた２つのプロトフィラメントを有する規則正しいフィラメント構造を形成し、その結果、「マイクロフィラメント」としも知られる単一の「アクチンフィラメント」が形成される。ストレス線維では、ミオシンモーターが動き、アクチンフィラメントをお互いがすれ違うように滑らせることで線維が収縮し得る。収縮が力を生み出すためには、線維は何かに固定されなくてはならない。ストレス線維は、細胞膜に固定され得るものであり、この固定が生じる部位は、細胞の外側の構造（マトリックスまたは何らかの他の基質）にも結合していることが多い。こうした結合部位は、接着斑と呼ばれる。タンパク質の多くは、接着斑の適切な生成及び維持を必要とする。こうした固定外部基質に対する収縮は、ミオシンモーターによる力の産生、ならびにフィラメント成長、ならびに細胞を移動及び再成形するための再編成を可能にするものである。

「対象」または「個体」または「患者」という用語は、互換的に使用され、哺乳類起源の動物種のメンバーを指す。こうしたメンバーには、限定はされないが、マウス、ラット、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ハムスター、ケナガイタチ、カモノハシ、ブタ、イヌ、モルモット、ウサギ、及び例えば、サル、類人猿、またはヒトなどの霊長類が含まれる。

本明細書では、「そのような治療を必要とする対象」という語句は、疾患、障害、病状、または病理学的プロセスに苦しむ患者を指す。いくつかの実施形態では、「そのような治療を必要とする対象」という用語は、語句の関連及び用法が示されない限りは、（ｉ）本発明のペプチドの少なくとも１つを投与されることになる患者、（ｉｉ）本発明のポリペプチドの少なくとも１つを投与されている患者、または（ｉｉｉ）本発明のポリペプチドの少なくとも１つを投与されたことがある患者を指すためにも使用される。

本明細書では、「実質的阻害」、「実質的に阻害された」という用語及び同様のものは、少なくとも５０％の阻害、少なくとも５５％の阻害、少なくとも６０％の阻害、少なくとも６５％の阻害、少なくとも７０％の阻害、少なくとも７５％の阻害、少なくとも８０％の阻害、少なくとも８５％の阻害、少なくとも９０％の阻害、少なくとも９５％の阻害、または少なくとも９９％の阻害を指す。

本明細書では、「置換」という用語は、ＤＮＡ配列において、１つまたは複数の塩基が別の１つまたは複数の塩基と交換される状況を指すために使用される。置換は、同義置換または非同義置換であり得る。本明細書では、「同義置換」は、産生するアミノ酸配列に改変が生じないように、タンパク質コード遺伝子のエクソンにおける１つの塩基を別の塩基で置換することを指す。本明細書では、「非同義置換」という用語は、産生するアミノ酸配列に改変が生じるように、タンパク質コード遺伝子のエクソンにおける１つの塩基を別の塩基で置換することを指す。

本明細書では、「生存率」という用語は、特定の期間で疾患（例えば、癌）から生存する個体の割合を指す。例えば、特定の癌の５年生存率が３４％であるならば、その癌を有すると最初に診断された１００個体のうち、３４個体が５年後に生存しているであろうことを意味する。

本明細書では、「懸濁液（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）」という用語は、精細に分割された種が別の種と混合された分散液（混合物）を指し、前者の種は精細に分割及び混合されるため、すぐに沈降することはない。日常生活における、最も一般的な懸濁液は、液体における固体懸濁液である。

本明細書では、「持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」（「長期放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」とも称される）という用語は、その通常の意味において使用され、長期間にわたって薬物徐放を提供し、その結果、長期間にわたって薬物レベルを実質的に一定とし得る薬物製剤を指す。

本明細書では、「症状」という用語は、徴候または疾患または病状を指す。本明細書では、「症状管理」、「緩和療法」、または「支持療法」という用語は、互換的に使用され、重篤な疾患または生命を脅かす疾患を有する患者の生活の質（ＱＯＬ）を改善するために実施される治療を指す。

活性薬剤の「治療量」、「有効量」、または「医薬的に有効な量」という用語は、互換的に使用され、意図される治療利益の提供に十分な量を指す。例えば、記載の発明のキナーゼ阻害性組成物の「治療量」には、限定はされないが、癌細胞の増殖低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍負荷の低減、癌細胞死の誘導、腫瘍の化学療法抵抗性の克服、腫瘍の化学療法感受性の増進、またはそれらの組み合わせに十分な量が含まれる。用語は、非小細胞肺癌患者の少なくとも１つの症状の抑制または軽減に十分な量も包含し、症状には、限定はされないが、胸痛、咳、喀血、疲労、食欲不振、意図しない体重減少、息切れ、喘鳴、気管支炎及び肺炎などの再発性感染、骨痛（例えば、背部または臀部のもの）、神経系の異変（例えば、頭痛、腕または脚の脱力または痺れ、眩暈、平衡障害、発作）、皮膚及び眼の黄変（すなわち、黄疸）、体表付近のしこり、片方の眼瞼の下垂または脱力であり、同一の眼の瞳孔縮小、及び顔の同側の発汗の減少または消失を伴うもの（ホルネル症候群）、皮膚色が青みを帯びた赤色となることによって生じることが多い、顔、首、腕、及び上胸部の腫れ（上大静脈症候群）、腎臓による水貯留の結果として生じる疲労、食欲不振、筋力低下、筋痙攣、嘔気、嘔吐、不穏状態、及び錯乱（抗利尿ホルモン不適合症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｆ ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ａｎｔｉ−ｄｉｕｒｅｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ））、副腎によるコルチゾール分泌の結果として生じる体重増加、あざの出来やすさ、脱力、眠気、及び体液貯留（クッシング症候群）、臀部周囲筋肉の脱力（ランバート・イートン（Ｌａｎｂｅｒｔ−Ｅａｔｏｎ）症候群）、平衡感覚の減少と腕及び脚の動作の不安定性（傍腫瘍性小脳変性症）、高血中カルシウムレベル（高カルシウム血症）、ある特定の骨の過剰成長（例えば、指先の骨）、血餅、ならびに男性における乳房の過剰成長（女性化乳房）が含まれる。

記載の発明によれば、用いることのできる活性薬剤の有効量範囲は、一般に、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｇ／体重ｋｇである。しかしながら、投与量レベルは、損傷の型、患者の年齢、体重、性別、医学的病状、病状の重症度、投与の経路及び頻度、ならびに用いる特定の活性薬剤を含む、さまざまな因子に基づくものである。したがって、投与量レジメンは、大きく変わってよいが、医師であれば標準的な方法を使用して日常的に決定することができる。

「治療（ｔｒｅａｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語には、疾患、病状、または障害の進行の抑止、実質的な阻害、遅延、または回復と、病状の臨床的または外観的（ｅｓｔｈｅｔｉｃａｌ）な症状の実質的な寛解と、疾患、病状、または障害の臨床的または外観的な症状の実質的な出現予防と、有害または不快な症状からの保護と、が含まれる。さらに、治療は、下記の１つまたは複数の達成を指す：（ａ）障害重症度の低減、（ｂ）治療中の障害（複数可）に特徴的な症状の発症制限、（ｃ）治療中の障害（複数可）に特徴的な症状の悪化制限、（ｄ）障害（複数可）を以前に経験したことのある患者における障害（複数可）の再発制限、及び（ｅ）障害（複数可）の症状が以前はなかった患者における症状の再発制限。

本明細書では、「腫瘍」という用語は、体の他の部分に浸潤または伝播する潜在力（転移）を伴って、細胞の数（増殖）またはサイズが異常に増加する疾患を指す。

本明細書では、「腫瘍負荷（ｔｕｍｏｒ ｂｕｒｄｅｎ）」または「腫瘍負荷（ｔｕｍｏｒ ｌｏａｄ）」という用語は、互換的に使用され、体における癌細胞の数、腫瘍のサイズ、または癌の量を指す。

本明細書では、「腫瘍壊死因子」という用語は、抗原または感染に応答して、白血球によって生じるサイトカインであり、腫瘍細胞の壊死（死）を誘導し、幅広い範囲の炎症促進性作用を有するものを指す。腫瘍壊死因子は、脂質代謝、凝固、インスリン抵抗性、及び血管内皮細胞の機能に対する作用を有する多機能性サイトカインでもある。

本明細書では、「変異体（ｖａｒｉａｎｔ）」、「変異体（ｍｕｔａｎｔ）」、及び「誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」という用語は、参照するヌクレオチド配列またはポリペプチド配列に対する実質的相同性を有するヌクレオチド配列またはポリペプチド配列を指すために使用される。配列における差異は、配列または構造が天然に変化したか、または設計によって変化した結果であり得る。天然の変化は、特定核酸配列本来の正常な複製（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）または複製（ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ）の過程で生じ得る。設計による変化は、特定の目的のために特異的に設計され、配列に導入され得る。そのような特異的変化は、さまざまな変異誘発手法を使用することで、インビトロで生じ得る。特異的に生じたそのような配列変異体は、元々の配列の「変異体」または「誘導体」と称され得る。

同様に、当業者は、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）にアミノ酸の単一または複数の置換、欠失、付加、または交換を有するが、配列識別番号１と機能的に同等のポリペプチド変異体を産生させることができる。こうした変異体には、数ある中でも特に、（ａ）１つまたは複数のアミノ酸残基が保存性または非保存性のアミノ酸で置換された変異体、（ｂ）１つまたは複数のアミノ酸が付加された変異体、（ｃ）少なくとも１つのアミノ酸が置換基を含む変異体、（ｄ）保存位置または非保存位置のいずれかで、１つの種に由来するアミノ酸残基が別の種の対応残基で置換された変異体、及び（ｄ）標的タンパク質が、例えば、抗体のエピトープといった標的タンパク質に対する有用な特性を付与し得る、融合パートナー、タンパク質タグ、または他の化学部分などの、別のペプチドまたはポリペプチドと融合した変異体が含まれ得る。そのような変異体の取得手法には、限定はされないが、遺伝子的（抑制、欠失、変異等）、化学的、及び酵素的な手法が含まれ、こうした手法は、当業者に知られている。本明細書では、「変異」という用語は、生物の遺伝子中または染色体中のＤＮＡ配列の変化であって、その変化の結果として、親型には見られない新たな特徴もしくは形質が創出される変化を指すか、またはそのような変化が、遺伝子をコードするＤＮＡのヌクレオチド配列の変更、もしくは染色体の物理的な配置の変化のいずれかを介して染色体に生じるプロセスを指す。変異機構には、置換（１つの塩基対と別の塩基対との交換）、付加（１つまたは複数の塩基の配列への挿入）、及び欠失（１つまたは複数の塩基対の消失）という３つが含まれる。

本明細書では、「媒体」という用語は、薬物、または薬物と共に混合される他の材料の使用を促進する物質を指す。

Ｉ．組成物：非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の徴候または症状の治療を目的とする治療ペプチド
１つの態様によれば、記載の発明は、腫瘍細胞集団を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）固形腫瘍の治療における使用を目的とする医薬組成物を提供し、

医薬組成物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）を有するポリペプチドまたはその機能的同等形態の治療量、及びその医薬的に許容可能な担体を含み、ならびに治療量は、腫瘍細胞集団における、表１に記載の群から選択されるキナーゼのキナーゼ活性の阻害、及び癌細胞の増殖低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍負荷の低減、腫瘍細胞死の誘導、腫瘍の化学療法抵抗性の克服、腫瘍の化学療法感受性の増進、またはそれらの組み合わせに有効であり得る。

１つの実施形態によれば、腫瘍は、原発腫瘍である。別の実施形態によれば、腫瘍は、二次腫瘍である。別の実施形態によれば、腫瘍は、再発腫瘍である。別の実施形態によれば、腫瘍は、化学療法に対する抵抗性を有する腫瘍である。

いくつかの実施形態によれば、原発腫瘍は、扁平上皮癌、腺癌、または大細胞癌である。

いくつかの実施形態によれば、二次腫瘍または転移部位は、肺組織、副腎組織、骨組織、肝臓組織、または脳組織のうちの１つまたは複数である。

いくつかの実施形態によれば、癌細胞死は、限定はされないが、アポトーシスを含み得る。

いくつかの実施形態によれば、インビボでのＭＭＩ阻害剤の阻害プロファイルは、投与量、投与経路、及び阻害剤に応答する細胞型に依存する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０の％阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、キナーゼのキナーゼ活性を少なくとも６５％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、そのキナーゼのキナーゼ活性を少なくとも７５％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、そのキナーゼのキナーゼ活性を少なくとも８０％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、そのキナーゼのキナーゼ活性を少なくとも８５％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、そのキナーゼのキナーゼ活性を少なくとも９０％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、そのキナーゼのキナーゼ活性を少なくとも９５％阻害する。

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２キナーゼ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性を少なくとも５０％阻害する。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性を少なくとも６５％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性を少なくとも７５％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性を少なくとも８０％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性を少なくとも８５％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性を少なくとも９０％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性を少なくとも９５％阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３キナーゼ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性を少なくとも５０％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性を少なくとも６５％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性を少なくとも７０％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性を少なくとも７５％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性を少なくとも８０％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性を少なくとも８５％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性を少なくとも９０％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性を少なくとも９５％阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、さらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を少なくとも５０％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、さらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を少なくとも６５％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、さらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を少なくとも７０％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、さらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を少なくとも７５％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、さらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を少なくとも８０％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、さらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を少なくとも８５％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、さらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を少なくとも９０％阻害する。別の実施形態によれば、医薬組成物は、さらに、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を少なくとも９５％阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）は、さらに、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を少なくとも５０％阻害する。別の実施形態によれば、医薬物は、さらに、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を少なくとも６５％阻害する。別の実施形態によれば、医薬物は、さらに、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を少なくとも７０％阻害する。別の実施形態によれば、医薬物は、さらに、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を少なくとも７５％阻害する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、及び分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、及びカルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、及び分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、及びカルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２、ＭＫ３、ＣａＭＫＩ、ＴｒｋＢの群から選択される少なくとも１つのキナーゼのキナーゼ活性の阻害に有効であり、本明細書の表１に記載の残りの群から選択される１つまたは複数の他のキナーゼの活性を実質的に阻害しない。

いくつかの実施形態によれば、インビボでのＭＭＩ阻害剤の阻害プロファイルは、投与量、投与経路、及び阻害剤に応答する細胞型に依存する。

そのような実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５０％未満の阻害に有効である。そのような実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の６５％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５０％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の４０％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の２０％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の１５％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の１０％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼのキナーゼ活性の阻害に有効である。

直前のパラグラフの実施形態によれば、実質的に阻害されない１つまたは複数の他に選択されるキナーゼは、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩであり、そのＣａＭＫＩＩδサブユニットが含まれる）、癌原遺伝子セリン／スレオニン−タンパク質キナーゼ（ＰＩＭ−１）、細胞内−肉腫（ｃ−ＳＲＣ）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、Ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼ（ＣＳＫ）、及びインスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の群から選択されるキナーゼである。

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、少なくとも１つの追加の治療薬剤をさらに含む。

いくつかのそのような実施形態によれば、追加の治療薬剤は、化学療法薬剤である。化学療法薬剤の例には、限定はされないが、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ａｂｒａｘａｎｅ（パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、アファチニブマレイン酸塩、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ベバシズマブ（Ｂｖａｃｉｚｕｍａｂ）、カルボプラチン、セリチニブ、シスプラチン、クリゾチニブ、Ｃｙｒａｍｚａ（ラムシルマブ）、ドセタキセル、エルロチニブ塩酸塩、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（メトトレキサート）、ゲフィチニブ、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブマレイン酸塩）、ゲムシタビン塩酸塩、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、メクロレタミン塩酸塩、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（メトトレキサート）、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（メクロレタミン塩酸塩）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（ビノレルビン酒石酸塩）、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤、Ｐａｒａｐｌａｔ（カルボプラチン）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、ペメトレキセド二ナトリウム、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（シスプラチン）、ラムシルマブ、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ塩酸塩）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、ビノレルビン酒石酸塩、Ｘａｌｋｏｒｉ（クリゾチニブ）、Ｚｙｋａｄｉａ（セリチニブ）、カルボプラチン−タキソール、及びゲムシタビン−シスプラチンが含まれる。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、鎮痛剤である。いくつかの実施形態によれば、鎮痛剤は、知覚の攪乱または他の感覚様相の変更を伴わずに痛みの閾値を上昇させることによって痛みを軽減する。いくつかのそのような実施形態によれば、鎮痛剤は、非オピオイド鎮痛剤である。「非オピオイド鎮痛剤」は、痛みを低減するが、オピオイド鎮痛剤ではない天然物質または合成物質である。非オピオイド鎮痛剤の例には、限定はされないが、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びフェニルブタゾンが含まれる。いくつかの他の実施形態によれば、鎮痛剤は、オピオイド鎮痛剤である。「オピオイド鎮痛剤」、「オピオイド」、または「麻薬性鎮痛剤」は、中枢神経系においてオピオイド受容体に結合し、アゴニスト作用を生成する天然物質または合成物質である。オピオイド鎮痛剤の例には、限定はされないが、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシンが含まれる。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、抗感染症剤である。別の実施形態によれば、抗感染症剤は、抗生物質薬剤である。本明細書では、「抗生物質薬剤（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）」という用語は、主に感染性疾患の治療において使用され、細菌及び他の微生物の増殖阻害能力または破壊能力を有する、任意の群の化学物質を意味する。抗生物質薬剤の例には、限定はされないが、ペニシリンＧ、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、チカルシリン、カルベニシリン、メズロシリン、アズロシリン、ピペラシリン、イミペネム、アズトレオナム、セファロチン、セファクロル、セフォキシチン、セフロキシム、セフォニシド、セフメタゾール、セフォテタン、セフプロジル、ロラカルベフ、セフェタメト、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフェピム、セフィキシム、セフポドキシム、セフスロジン、フレロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、シノキサシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エチルコハク酸エリスロマイシン、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、バンコマイシン、テイコプラニン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、ニトロフラントイン、リファンピン、ムピロシン、メトロニダゾール、セファレキシン、ロキシスロマイシン、コ−アモキシクラブアネート（Ｃｏ−ａｍｏｘｉｃｌａｖｕａｎａｔｅ）、ピペラシリン及びタゾバクタムの組み合わせ、ならびにそれらのさまざまな塩、酸、塩基、及び他の誘導体が含まれる。抗菌抗生物質薬剤には、限定はされないが、ペニシリン、セファロスポリン、カルバセフェム、セファマイシン、カルバペネム、モノバクタム、アミノ配糖体、糖ペプチド、キノロン、テトラサイクリン、マクロライド、及びフルオロキノロンが含まれる。

いくつかの他の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、気管支拡張剤を含み、当該気管支拡張剤には、限定はされないが、ロイコトリエンモディファイヤー（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、抗コリン気管支拡張剤、β２−アゴニスト、またはそれらの組み合わせが含まれる、

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、副腎皮質ステロイドを含み、当該副腎皮質ステロイドには、限定はされないが、プレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾン（ｂｅｃｌｅｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、またはそれらの組み合わせが含まれる。

いくつかの他の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、気管支拡張剤を含み、当該気管支拡張剤には、限定はされないが、ロイコトリエンモディファイヤー、抗コリン気管支拡張剤、β２−アゴニスト、またはそれらの組み合わせが含まれる、

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、副腎皮質ステロイドを含み、当該副腎皮質ステロイドには、限定はされないが、プレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾン（ｂｅｃｌｅｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、またはそれらの組み合わせが含まれる。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、抗炎症剤である。

別の実施形態によれば、抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤である。非ステロイド性抗炎症剤の混合物を用いてもよい。

別の実施形態によれば、非ステロイド性抗炎症剤は、トランスフォーミング増殖因子−β３（ＴＧＦ−β３）、抗腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）薬剤、またはそれらの組み合わせを含む。

別の実施形態によれば、抗炎症剤は、ステロイド性抗炎症剤である。別の実施形態によれば、ステロイド性抗炎症剤は、プレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾン（ｂｅｃｌｅｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される副腎皮質ステロイドを少なくとも１つ含む。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、メチルキサンチンを含む。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、好中球エラスターゼ阻害剤を含む。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、少なくとも１つの好中球エラスターゼ阻害剤を含み、当該好中球エラスターゼ阻害剤には、限定はされないが、ＩＣＩ２００３５５、ＯＮＯ−５０４６、ＭＲ−８８９、Ｌ−６９４，４５８、ＣＥ−１０３７、ＧＷ−３１１６１６、ＴＥＩ−８３６２、ＯＮＯ−６８１８、ＡＥ−３７６３、ＦＫ−７０６、ＩＣＩ−２００，８８０、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、及びそれらの組み合わせが含まれる。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、少なくとも１つのホスホジエステラーゼ阻害剤を含み、当該ホスホジエステラーゼ阻害剤には、限定はされないが、ホスホジエステラーゼ４阻害剤が含まれる。ホスホジエステラーゼ４阻害剤の例には、限定はされないが、ロフルミラスト、シロミラスト、またはそれらの組み合わせが含まれる。

いくつかの実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対する実質的な配列相同性を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも７０パーセントの配列相同性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも８０パーセントの配列相同性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも９０パーセントの配列相同性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも９５パーセントの配列相同性を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号３）を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号４）を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列識別番号５）を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列識別番号６）を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号７）を有する。

いくつかの他の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、第２のポリペプチドに機能可能なように連結された第１のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列識別番号１１）を有し、第２のポリペプチドは、治療ドメインを含み、当該治療ドメインの配列は、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対する実質的相同性を有する。

いくつかのそのような実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対して、少なくとも７０パーセントの配列相同性を有する。いくつかの他の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対して、少なくとも８０パーセントの配列相同性を有する。いくつかの他の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対して、少なくとも９０パーセントの配列相同性を有する。いくつかの他の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対して、少なくとも９５パーセントの配列相同性を有する。

いくつかの実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列識別番号８）を有するポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列識別番号９）を有するポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１０）を有するポリペプチドである。

いくつかの他の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、第２のポリペプチドに機能可能なように連結された第１のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、第１のポリペプチドは、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列識別番号１１）と機能的に同等の細胞透過性ペプチドを含み、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）を有する。

別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列識別番号１２）を有するポリペプチドである。別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（配列識別番号１３）を有するポリペプチドである。別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列識別番号１４）を有するポリペプチドである。別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列識別番号１５）を有するポリペプチドである。別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列識別番号１６）を有するポリペプチドである。別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列識別番号１７）を有するポリペプチドである。別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列識別番号１８）を有するポリペプチドである。

別の態様によれば、記載の発明は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも７０％のアミノ酸配列相同性を有するタンパク質配列をコードする単離された核酸も提供する。いくつかの実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも８０％のアミノ酸配列相同性を有するタンパク質配列をコードする。いくつかの他の実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも９０％のアミノ酸配列相同性を有するタンパク質配列をコードする。いくつかの他の実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列相同性を有するタンパク質配列をコードする。

いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチド（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｐｅｐｔｉｄｅ）の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチド（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｐｅｐｔｉｄｅ）の治療量は、約０．００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約０．０００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約０．１ｍｇ／体重ｋｇ（または１００μｇ／ｋｇ）〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約１０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約２ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約３ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約４ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約５ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約６０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約７０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約８０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約９０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約９０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約８０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約７０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約６０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約４０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約３０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．０１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．００１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．０００１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．００００１ｍｇ／体重ｋｇの量である。

いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、１μｇ／ｋｇ／日〜２５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、１μｇ／ｋｇ／日〜２μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、２μｇ／ｋｇ／日〜３μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、３μｇ／ｋｇ／日〜４μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、４μｇ／ｋｇ／日〜５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、５μｇ／ｋｇ／日〜６μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、６μｇ／ｋｇ／日〜７μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、７μｇ／ｋｇ／日〜８μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、８μｇ／ｋｇ／日〜９μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、９μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、１μｇ／ｋｇ／日〜５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、５μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、１０μｇ／ｋｇ／日〜１５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、１５μｇ／ｋｇ／日〜２０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、２５μｇ／ｋｇ／日〜３０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、３０μｇ／ｋｇ／日〜３５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、３５μｇ／ｋｇ／日〜４０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、４０μｇ／ｋｇ／日〜４５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、４５μｇ／ｋｇ／日〜５０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、５０μｇ／ｋｇ／日〜５５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、５５μｇ／ｋｇ／日〜６０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、６０μｇ／ｋｇ／日〜６５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、６５μｇ／ｋｇ／日〜７０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、７０μｇ／ｋｇ／日〜７５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、８０μｇ／ｋｇ／日〜８５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、８５μｇ／ｋｇ／日〜９０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、９０μｇ／ｋｇ／日〜９５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、９５μｇ／ｋｇ／日〜１００μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量は、２μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量は、１０μｇ／ｋｇ／日である。

いくつかの実施形態によれば、本発明のポリペプチドは、Ｄ−アミノ酸（インビボでＬ−アミノ酸特異的プロテアーゼに対する抵抗性を有する）、Ｄ−アミノ酸及びＬ−アミノ酸の組み合わせ、ならびにさまざまな「デザイナー（ｄｅｓｉｇｎｅｒ）」アミノ酸（例えば、β−メチルアミノ酸、Ｃ−α−メチルアミノ酸、及びＮ−α−メチルアミノ酸等）を含むことで、特殊な特性を備える。合成アミノ酸置換の例には、リジンについてはオルニチン、及びロイシンまたはイソロイシンについてはノルロイシンが含まれる。

いくつかの実施形態によれば、インビボでの半減期増加を促進するために、ポリペプチドは、ポリエチレングリコールまたはデキストランなどの他の化合物に連結してよい。当業者は理解していることであるが、そのような結合は、共有結合または非共有結合であり得る。いくつかの他の実施形態によれば、ポリペプチドは、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ポリプロピレングリコール）またはポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ乳酸からなるミセルなどのミセルに封入してよい。いくつかの他の実施形態によれば、ポリペプチドは、分解性ポリエステルからなる分解性のナノ粒子またはマイクロ粒子に封入してよく、当該分解性ポリエステルには、限定はされないが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びポリカプロラクトンが含まれる。

別の実施形態によれば、ポリペプチドは、固体形態（顆粒、粉末、もしくは坐薬が含まれる）、または液体形態（例えば、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液）において調製してよい。

別の実施形態によれば、記載の発明の組成物は、吸入または送気（それぞれ口または鼻のいずれかを介す）による送達を目的とする分散性の乾燥粉末の形態であり得る。乾燥粉末組成物は、国際特許公開第ＷＯ９１／１６０３８号に開示、及び米国特許第６，９２１，５２７号に開示のように、凍結乾燥及びジェットミル粉砕などの、当該技術分野において知られるプロセスによって調製してよい。こうした開示は、参照によって援用される。記載の発明の組成物は、単位投与量での治療を対象に提供するために十分な量で、適した投与量容器に入れてよい。投与量容器は、適した吸入機器内に適合するものであり、その結果、分散によって乾燥粉末組成物がガス流へとエアロゾル化してエアロゾルが形成され、その後、エアロゾルが捕集され、治療を必要とする対象が続いて吸入するために取り付けられたマウスピースを有する空間におけるエアロゾルの生成が可能となる。そのような投与量容器には、ガス流（例えば、空気）を容器に導き入れて乾燥粉末組成物の分散を可能にする可動部分を備えた、ゼラチンまたはプラスチックのカプセルなどの、当該技術分野において知られる組成物封入用の任意の容器が含まれる。そのような容器は、米国特許第４，２２７，５２２号、米国特許第４，１９２，３０９号、及び米国特許第４，１０５，０２７号に示されるものによって例示される。適した容器には、ＧｌａｘｏのＶｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）Ｒｏｔｏｈａｌｅｒブランドの粉末吸入器、またはＦｉｓｏｎのＳｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）ブランドの粉末吸入器と共に使用されるものも含まれる。湿気の遮断に優れた別の適した単位用量容器は、積層アルミホイルプラスチックから形成される。医薬に基づく粉末は、重量または体積で、形成可能なホイルのくぼみに充填され、被覆用積層ホイルプラスチックで密封される。粉末吸入機器と共に使用するためのそのような容器は、米国特許第４，７７８，０５４号において説明されており、ＧｌａｘｏのＤｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）（米国特許第４，６２７，４３２号、第４，８１１，７３１号、及び第５，０３５，２３７号）と共に使用される。こうした参考文献はすべて、それらの全体が参照によって本明細書に援用される。

別の実施形態によれば、記載の発明の組成物の担体は、持続放出担体または遅延放出担体などの放出薬剤を含む。そのような実施形態では、担体は、ポリペプチドを持続放出または遅延放出する能力を有する任意の材料であり得ることで投与効率が向上し、例えば、その結果として、ポリペプチドの頻度低下及び／または投与量減少と、取り扱いやすさの改善と、治療、予防、または進行している疾患、障害、病状、症状、及び同様のものに対する作用の長期化及び遅延と、が生じる。そのような担体の例には、限定はされないが、天然及び合成のポリマーならびに同様のもののリポソーム、マイクロスポンジ、マイクロスフェア、またはマイクロカプセルが含まれる。リポソームは、さまざまなリン脂質から形成され得るものであり、こうしたリン脂質には、限定はされないが、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンが含まれる。

小ペプチドの合成方法及び調製方法は、当該技術分野においてよく知られており、例えば、米国特許第５，３５２，４６１号、第５，５０３，８５２号、第６，０７１，４９７号、第６，３３１，３１８号、第６，４２８，７７１号、及び米国公開第２００６００４０９５３号において開示されている。米国特許第６，４４４，２２６号、及び第６，６５２，８８５号では、粒子に活性薬剤を結合するために活性薬剤溶液を添加した水性懸濁液におけるジケトピペラジンのマイクロ粒子の調製及び提供について説明されている。こうした特許では、凍結乾燥によって液体媒体を除去して、活性薬剤を含むマイクロ粒子を得る方法についてさらに説明されている。活性薬剤の粒子への結合を促進するための、そのような懸濁液の溶媒条件の変更については、米国出願第６０／７１７，５２４号、第１１／５３２，０６３号、及び第１１／５３２，０６５号、米国特許第６，４４０，４６３号、ならびに米国出願第１１／２１０，７０９号及び第１１／２０８，０８７号において開示されている。こうした特許及び特許出願はそれぞれ、参照によって本明細書に援用される。

いくつかの実施形態によれば、本発明のＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号１）及びその機能的同等形態は、例えば、米国出願第１１／６７８，０４６号（参照によって本明細書に援用される）において開示される噴霧乾燥方法によって乾燥させることができる。

別の実施形態によれば、本発明のポリペプチドは、さまざまな溶液に適用してよい。適した製剤は、無菌であり、十分量のポリペプチドを溶解し、計画用途に有害ではないものである。例えば、記載の発明の組成物は、水性懸濁液として製剤化してよく、活性成分（複数可）は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合される。

そのような賦形剤には、限定はされないが、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、及びアカシアガム）、分散剤、または湿潤剤が含まれ、こうしたものには、天然起源のホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチル−エネオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌ−ｅｎｅｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ））、またはエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから得られた部分エステルとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から得られた部分エステルとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が含まれる。

記載の発明の組成物は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油）または鉱物油（例えば、流動パラフィン）に懸濁することによって油性懸濁液として製剤化してもよい。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィン、またはセチルアルコール）を含み得る。

記載の発明の組成物は、水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性の粉末形態及び顆粒形態において製剤化してもよい。そのような粉末及び顆粒における活性成分は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、及び１つまたは複数の保存剤との混合物において提供される。適した分散剤または湿潤剤、及び懸濁剤は、上で既に言及したものによって例示される。追加の賦形剤もまた存在し得る。

いくつかの実施形態によれば、乾燥粉末は、噴霧乾燥プロセスによって得られる。

いくつかの他の実施形態によれば、乾燥粉末は、微粒子化によって得られる。

別の実施形態によれば、乾燥粉末は、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が１〜５ミクロンであるマイクロ粒子を含む。

別の実施形態によれば、乾燥粉末は、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が約２ミクロンであるマイクロ粒子を含む。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、吸入機器に包装され、当該吸入機器には、限定はされないが、例えば、噴霧器、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、及び乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）が含まれる。

いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物は、噴霧器を使用したエアロゾル化送達を目的とする液体である。いくつかのそのような実施形態によれば、医薬組成物の流量は、少なくとも０．３ｍｌ／分であり、医薬組成物は、２ｍｍの粒子として送達され、肺胞最深部へと分布する。

記載の発明の組成物は、乳濁液の形態であってもよい。乳濁液は、２つの非混合性の液体担体を組み合わせることによって調製される２相系であり、そのうちの一方は、もう一方の全体にわたって均一に分布し、最大コロイド状粒子のものと同等以上の直径を有する小球からなる。小球のサイズは非常に重要であり、系によって安定性が最大化されなくてはならない。通常、２相の分離は、第３の物質である乳化剤を含めない限り起こることはない。したがって、基礎乳濁液は、活性成分に加えて、少なくとも３つの構成成分、すなわち、２つの非混合性の液体担体と、乳化剤とを含む。ほとんどの乳濁液では、水性相が非水性相に組み込まれている（または逆の場合もある）。しかしながら、基本的に非水性である乳濁液を調製することが可能であり、例えば、グリセリン及びオリーブ油を含む非水性であり非混合性の系に陰イオン性及び陽イオン性の界面活性剤を含めたものである。したがって、本発明の組成物は、水中油型乳濁液の形態であり得る。油相は、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油といった植物油、または例えば、流動パラフィンといった鉱物油、あるいはそれらの混合物であり得る。適した乳化剤は、例えば、アカシアガムまたはトラガントガムといった天然起源のガム、例えば、ダイズ、レシチンといった天然起源のホスファチド、ならびに例えば、モノオレイン酸ソルビタンといった、脂肪酸及びヘキシトール無水物から得られたエステルまたは部分エステル、ならびに例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンといった、部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物であり得る。

記載の発明の組成物は、マンニトールを用いて、または用いずに製剤化してもよい。

いくつかの実施形態によれば、記載の発明のポリペプチドは、化学的に合成される。そのような合成ポリペプチドは、よく知られる固相手法、液相手法、もしくはペプチド縮合手法、またはそれらの任意の組み合わせを使用して調製され、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸を含み得る。ペプチド合成に使用されるアミノ酸は、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（１９６３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９−２１５４）の元々の固相手順である標準的な脱保護、中和、カップリング、及び洗浄のプロトコールを用いる標準的なＢｏｃ（Ｎ−α−アミノ保護されたＮ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ酸樹脂であり得るか、またはＣａｒｐｉｎｏ ａｎｄ Ｈａｎ（１９７２，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７：３４０３−３４０９）によって最初に報告された、塩基不安定性であり、Ｎ−α−アミノ保護された９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ酸であり得る。ＦｍｏｃでＮ−α−アミノ保護されたアミノ酸と、ＢｏｃでＮ−α−アミノ保護されたアミノ酸とは両方共、Ｓｉｇｍａ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ、または当業者に知られる他の化学会社から入手することができる。さらに、ポリペプチドは、当業者に知られる他のＮ−α−保護基を用いて合成してよい。固相ペプチド合成は、当業者に知られる手法によって達成してよく、例えば、Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，１９８４，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．；Ｆｉｅｌｄｓ ａｎｄ Ｎｏｂｌｅ，１９９０，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３５：１６１−２１４において報告されており、または自動化合成機を使用して達成してよい。こうした文献はそれぞれ、参照によってその全体が本明細書に援用される。

ＩＩ．非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療方法
別の態様によれば、記載の発明は、腫瘍細胞集団を含む非小細胞肺癌固形腫瘍の治療方法を提供し、当該方法は：

アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）を有するポリペプチドまたはその機能的同等形態の治療量、及びその医薬的に許容可能な担体を含む組成物の、対象への投与を含み、

治療量は、腫瘍細胞集団のキナーゼ活性の阻害、腫瘍細胞集団の増殖低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍負荷の低減、腫瘍細胞死の誘導、またはそれらの組み合わせに有効である。

いくつかの実施形態によれば、治療量は、腫瘍細胞集団を含む非小細胞肺癌固形腫瘍の進行遅延に有効であり得る。

１つの実施形態によれば、腫瘍は、原発腫瘍である。別の実施形態によれば、腫瘍は、二次腫瘍である。別の実施形態によれば、腫瘍は、再発腫瘍である。別の実施形態によれば、腫瘍は、化学療法に対する抵抗性を有する腫瘍である。

いくつかの実施形態によれば、原発腫瘍は、扁平上皮癌、腺癌、または大細胞癌である。

いくつかの実施形態によれば、二次腫瘍または転移部位は、肺組織、副腎組織、骨組織、肝臓組織、または脳組織のうちの１つまたは複数である。

いくつかの実施形態によれば、癌細胞死は、限定はされないが、アポトーシスを含み得る。

１つの実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２キナーゼ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３キナーゼ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、及び分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、及びカルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、及び分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、及びカルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ２、ＭＫ３、ＣａＭＫＩ、ＴｒｋＢの群から選択される少なくとも１つのキナーゼのキナーゼ活性の阻害に有効であり、腫瘍細胞集団における、本明細書の表１に記載の残りの群から選択される１つまたは複数の他のキナーゼの活性を実質的に阻害しない。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、本明細書の表１に記載の群から選択されるキナーゼのキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、この阻害は、例えば、腫瘍細胞集団の増殖低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍負荷の低減、腫瘍細胞死の誘導、またはそれらの組み合わせに有効であり得る。

別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団を含む非小細胞肺癌固形腫瘍の進行遅延に有効であり得る。

別の実施形態によれば、腫瘍細胞死は、限定はされないが、アポトーシスを含み得る。

いくつかの実施形態によれば、インビボでのＭＭＩ阻害剤の阻害プロファイルは、投与量、投与経路、及び阻害剤に応答する細胞型に依存する。

そのような実施形態によれば、方法は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５０％未満の阻害に有効である。そのような実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の６５％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５０％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の４０％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の２０％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の１５％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の１０％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、方法は、腫瘍細胞集団における、１つまたは複数の他に選択されるキナーゼのキナーゼ活性の上昇に有効である。直前のパラグラフの実施形態によれば、実質的に阻害されない１つまたは複数の他に選択されるキナーゼは、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩであり、そのＣａＭＫＩＩδサブユニットが含まれる）、癌原遺伝子セリン／スレオニン−タンパク質キナーゼ（ＰＩＭ−１）、細胞内−肉腫（ｃ−ＳＲＣ）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、Ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼ（ＣＳＫ）、及びインスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の群から選択される。

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、少なくとも１つの追加の治療薬剤をさらに含む。

いくつかのそのような実施形態によれば、追加の治療薬剤は、化学療法薬剤である。化学療法薬剤の例には、限定はされないが、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ａｂｒａｘａｎｅ（パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、アファチニブマレイン酸塩、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ベバシズマブ（Ｂｖａｃｉｚｕｍａｂ）、カルボプラチン、セリチニブ、シスプラチン、クリゾチニブ、Ｃｙｒａｍｚａ（ラムシルマブ）、ドセタキセル、エルロチニブ塩酸塩、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（メトトレキサート）、ゲフィチニブ、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブマレイン酸塩）、ゲムシタビン塩酸塩、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、メクロレタミン塩酸塩、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（メトトレキサート）、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（メクロレタミン塩酸塩）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（ビノレルビン酒石酸塩）、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤、Ｐａｒａｐｌａｔ（カルボプラチン）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、ペメトレキセド二ナトリウム、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（シスプラチン）、ラムシルマブ、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ塩酸塩）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、ビノレルビン酒石酸塩、Ｘａｌｋｏｒｉ（クリゾチニブ）、Ｚｙｋａｄｉａ（セリチニブ）、カルボプラチン−タキソール、及びゲムシタビン−シスプラチンが含まれる。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、鎮痛剤である。いくつかの実施形態によれば、鎮痛剤は、知覚の攪乱または他の感覚様相の変更を伴わずに痛みの閾値を上昇させることによって痛みを軽減する。いくつかのそのような実施形態によれば、鎮痛剤は、非オピオイド鎮痛剤である。「非オピオイド鎮痛剤」は、痛みを低減するが、オピオイド鎮痛剤ではない天然物質または合成物質である。非オピオイド鎮痛剤の例には、限定はされないが、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びフェニルブタゾンが含まれる。いくつかの他の実施形態によれば、鎮痛剤は、オピオイド鎮痛剤である。「オピオイド鎮痛剤」、「オピオイド」、または「麻薬性鎮痛剤」は、中枢神経系においてオピオイド受容体に結合し、アゴニスト作用を生成する天然物質または合成物質である。オピオイド鎮痛剤の例には、限定はされないが、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシンが含まれる。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、抗感染症剤である。別の実施形態によれば、抗感染症剤は、抗生物質薬剤である。本明細書では、「抗生物質薬剤」という用語は、主に感染性疾患の治療において使用され、細菌及び他の微生物の増殖阻害能力または破壊能力を有する、任意の群の化学物質を意味する。抗生物質薬剤の例には、限定はされないが、ペニシリンＧ、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、チカルシリン、カルベニシリン、メズロシリン、アズロシリン、ピペラシリン、イミペネム、アズトレオナム、セファロチン、セファクロル、セフォキシチン、セフロキシム、セフォニシド、セフメタゾール、セフォテタン、セフプロジル、ロラカルベフ、セフェタメト、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフェピム、セフィキシム、セフポドキシム、セフスロジン、フレロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、シノキサシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エチルコハク酸エリスロマイシン、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、バンコマイシン、テイコプラニン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、ニトロフラントイン、リファンピン、ムピロシン、メトロニダゾール、セファレキシン、ロキシスロマイシン、コ−アモキシクラブアネート（Ｃｏ−ａｍｏｘｉｃｌａｖｕａｎａｔｅ）、ピペラシリン及びタゾバクタムの組み合わせ、ならびにそれらのさまざまな塩、酸、塩基、及び他の誘導体が含まれる。抗菌抗生物質薬剤には、限定はされないが、ペニシリン、セファロスポリン、カルバセフェム、セファマイシン、カルバペネム、モノバクタム、アミノ配糖体、糖ペプチド、キノロン、テトラサイクリン、マクロライド、及びフルオロキノロンが含まれる。

いくつかの他の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、気管支拡張剤を含み、当該気管支拡張剤には、限定はされないが、ロイコトリエンモディファイヤー、抗コリン気管支拡張剤、β２−アゴニスト、またはそれらの組み合わせが含まれる、

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、副腎皮質ステロイドを含み、当該副腎皮質ステロイドには、限定はされないが、プレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾン（ｂｅｃｌｅｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、またはそれらの組み合わせが含まれる。

いくつかの他の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、気管支拡張剤を含み、当該気管支拡張剤には、限定はされないが、ロイコトリエンモディファイヤー、抗コリン気管支拡張剤、β２−アゴニスト、またはそれらの組み合わせが含まれる、

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、副腎皮質ステロイドを含み、当該副腎皮質ステロイドには、限定はされないが、プレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾン（ｂｅｃｌｅｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、またはそれらの組み合わせが含まれる。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、抗炎症剤である。

別の実施形態によれば、抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤である。こうした薬剤の皮膚科学的に許容可能な塩及びエステルに加えて、非ステロイド性抗炎症剤の混合物を用いてもよい。例えば、局所適用には、フルフェナム酸誘導体であるエトフェナメートが特に有用である。

別の実施形態によれば、非ステロイド性抗炎症剤は、トランスフォーミング増殖因子−β３（ＴＧＦ−β３）、抗腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）薬剤、またはそれらの組み合わせを含む。

別の実施形態によれば、抗炎症剤は、ステロイド性抗炎症剤である。別の実施形態によれば、ステロイド性抗炎症剤は、プレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾン（ｂｅｃｌｅｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される副腎皮質ステロイドを少なくとも１つ含む。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、メチルキサンチンを含む。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、好中球エラスターゼ阻害剤を含む。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、少なくとも１つの好中球エラスターゼ阻害剤を含み、当該好中球エラスターゼ阻害剤には、限定はされないが、ＩＣＩ２００３５５、ＯＮＯ−５０４６、ＭＲ−８８９、Ｌ−６９４，４５８、ＣＥ−１０３７、ＧＷ−３１１６１６、ＴＥＩ−８３６２、ＯＮＯ−６８１８、ＡＥ−３７６３、ＦＫ−７０６、ＩＣＩ−２００，８８０、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、及びそれらの組み合わせが含まれる。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、少なくとも１つのホスホジエステラーゼ阻害剤を含み、当該ホスホジエステラーゼ阻害剤には、限定はされないが、ホスホジエステラーゼ４阻害剤が含まれる。ホスホジエステラーゼ４阻害剤の例には、限定はされないが、ロフルミラスト、シロミラスト、またはそれらの組み合わせが含まれる。

いくつかの実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対する実質的な配列相同性を有する。

いくつかのそのような実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも７０パーセントの配列相同性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも８０パーセントの配列相同性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも９０パーセントの配列相同性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも９５パーセントの配列相同性を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号３）を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号４）を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列識別番号５）を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列識別番号６）を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号７）を有する。

いくつかの他の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、第２のポリペプチドに機能可能なように連結された第１のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列識別番号１１）を有し、第２のポリペプチドは、治療ドメインを含み、当該治療ドメインの配列は、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対する実質的相同性を有する。

別の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対して、少なくとも７０パーセントの配列相同性を有する。いくつかの他の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対して、少なくとも８０パーセントの配列相同性を有する。いくつかの他の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対して、少なくとも９０パーセントの配列相同性を有する。いくつかの他の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対して、少なくとも９５パーセントの配列相同性を有する。

別の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列識別番号８）を有するポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列識別番号９）を有するポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１０）を有するポリペプチドである。

いくつかの実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、第２のポリペプチドに機能可能なように連結された第１のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、第１のポリペプチドは、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列識別番号１１）と機能的に同等の細胞透過性ペプチドを含み、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）を有し、医薬組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の両方を阻害する。

別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列識別番号１２）を有するポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（配列識別番号１３）を有するポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列識別番号１４）を有するポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列識別番号１５）を有するポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列識別番号１６）を有するポリペプチドである。いくつかのそのような実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列識別番号１７）を有するポリペプチドである。いくつかのそのような実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列識別番号１８）を有するポリペプチドである。

別の態様によれば、記載の発明は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも７０％のアミノ酸配列相同性を有するタンパク質配列をコードする単離された核酸も提供する。

いくつかのそのような実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも８０％のアミノ酸配列相同性を有するタンパク質配列をコードする。いくつかの他の実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも９０％のアミノ酸配列相同性を有するタンパク質配列をコードする。いくつかの他の実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列相同性を有するタンパク質配列をコードする。

別の実施形態によれば、投与段階は、肺への送達によって実施される。いくつかの実施形態によれば、投与段階は、経口的、頬側、非経口的、局所的、吸入によって、送気によって、もしくは経直腸的のいずれかで全身性に実施してよく、または限定はされないが、注射、移植（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、移植（ｇｒａｆｔｉｎｇ）、局所適用、もしくは非経口的なものなどの手段によって局所的に実施してよい。追加の投与は、例えば、静脈内、経粘膜的、経皮的、筋肉内、皮下、気管内（肺への吸入を含む）、腹腔内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、または硬膜外に実施してよい。投与は、例えば、個々の単位用量として、または複数の薬物及び／もしくは物質の複数の単位用量を含む治療レジメンの形態において、１回、複数回、及び／または１つもしくは複数の長期間にわたって実施することができる。

いくつかの他の実施形態によれば、投与段階は、単一用量として１回実施される。いくつかの他の実施形態によれば、投与段階は、一定期間にわたって、複数回の用量として実施される。いくつかのそのような実施形態によれば、期間は、１日、１週間、１ヶ月、１ヶ月、１年、またはそれらの倍数である。いくつかの実施形態によれば、投与段階は、少なくとも１週間の期間、１日に１回実施される。いくつかの実施形態によれば、投与段階は、少なくとも１ヶ月の期間、１週間に１回実施される。いくつかの実施形態によれば、投与段階は、少なくとも２ヶ月の期間、１ヶ月に１回実施される。別の実施形態によれば、投与段階は、少なくとも１年の期間にわたって繰り返し実施される。別の実施形態によれば、投与段階は、少なくとも１ヶ月に１回実施される。別の実施形態によれば、投与段階は、少なくとも１週間に１回実施される。別の実施形態によれば、投与段階は、少なくとも１日に１回実施される。

いくつかの他の実施形態によれば、治療量の医薬組成物は、吸入機器を介して投与される。医薬組成物の投与に使用することができる吸入機器の例には、限定はされないが、噴霧器、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、及び乾燥粉末噴霧器が含まれる。

別の実施形態によれば、乾燥粉末は、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が１〜５ミクロンであるマイクロ粒子を含む。別の実施形態によれば、乾燥粉末は、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が約２ミクロンであるマイクロ粒子を含む。

いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約０．００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約０．０００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約０．１ｍｇ／体重ｋｇ（または１００μｇ／ｋｇ）〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約１０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約２ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約３ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約４ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約５ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約６０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約７０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約８０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約９０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約９０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約８０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約７０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約６０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約４０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約３０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．０１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．００１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．０００１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．００００１ｍｇ／体重ｋｇの量である。

いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、１μｇ／ｋｇ／日〜２５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、１μｇ／ｋｇ／日〜２μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、２μｇ／ｋｇ／日〜３μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、３μｇ／ｋｇ／日〜４μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、４μｇ／ｋｇ／日〜５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、５μｇ／ｋｇ／日〜６μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、６μｇ／ｋｇ／日〜７μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、７μｇ／ｋｇ／日〜８μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、８μｇ／ｋｇ／日〜９μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、９μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、１μｇ／ｋｇ／日〜５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、５μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、１０μｇ／ｋｇ／日〜１５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、１５μｇ／ｋｇ／日〜２０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、２５μｇ／ｋｇ／日〜３０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、３０μｇ／ｋｇ／日〜３５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、３５μｇ／ｋｇ／日〜４０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、４０μｇ／ｋｇ／日〜４５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、４５μｇ／ｋｇ／日〜５０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、５０μｇ／ｋｇ／日〜５５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、５５μｇ／ｋｇ／日〜６０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、６０μｇ／ｋｇ／日〜６５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、６５μｇ／ｋｇ／日〜７０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、７０μｇ／ｋｇ／日〜７５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、８０μｇ／ｋｇ／日〜８５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、８５μｇ／ｋｇ／日〜９０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、９０μｇ／ｋｇ／日〜９５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、９５μｇ／ｋｇ／日〜１００μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量は、２μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量は、１０μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、治療は、補助治療をさらに含む。いくつかのそのような実施形態によれば、補助治療は、１回または複数回の外科的な腫瘍切除、放射線療法、または拡張可能な金属ステントの挿入を含む。

ＩＩＩ．非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の徴候及び症状の治療システム
別の態様によれば、記載の発明は、腫瘍細胞集団を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍の治療システムを提供し、当該治療システムは、

（ａ）アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）を有するポリペプチドまたはその機能的同等形態の治療量、及びその医薬的に許容可能な担体を含み、ならびに治療量が、腫瘍細胞集団における、表１に記載の群から選択されるキナーゼのキナーゼ活性の阻害、及び腫瘍細胞集団の増殖低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍負荷の低減、腫瘍細胞死の誘導、腫瘍の化学療法抵抗性の克服、腫瘍の化学療法感受性の増進、またはそれらの組み合わせに有効であり得る医薬組成物

と、

（ｂ）肺への送達のための吸入機器と、を含む

１つの実施形態によれば、腫瘍は、原発腫瘍である。別の実施形態によれば、腫瘍は、二次腫瘍である。別の実施形態によれば、腫瘍は、再発腫瘍である。別の実施形態によれば、腫瘍は、化学療法に対する抵抗性を有する腫瘍である。

いくつかの実施形態によれば、原発腫瘍は、扁平上皮癌、腺癌、または大細胞癌である。

いくつかの実施形態によれば、二次腫瘍または転移部位は、肺組織、副腎組織、骨組織、肝臓組織、または脳組織のうちの１つまたは複数である。

別の実施形態によれば、腫瘍細胞死は、限定はされないが、アポトーシスを含み得る。

別の実施形態によれば、医薬的に許容可能な担体には、限定はされないが、制御放出担体、遅延放出担体、持続放出担体、及び長期放出担体が含まれる。

別の実施形態によれば、吸入機器は、噴霧器である。

別の実施形態によれば、吸入機器は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）である。

別の実施形態によれば、吸入機器は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）である。

別の実施形態によれば、吸入機器は、乾燥粉末噴霧器である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、乾燥粉末の形態である。

別の実施形態によれば、乾燥粉末は、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が１〜５ミクロンであるマイクロ粒子を含む。

別の実施形態によれば、乾燥粉末は、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が約２ミクロンであるマイクロ粒子を含む。

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、少なくとも１つの追加の治療薬剤をさらに含む。

いくつかのそのような実施形態によれば、追加の治療薬剤は、化学療法薬剤である。化学療法薬剤の例には、限定はされないが、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ａｂｒａｘａｎｅ（パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、アファチニブマレイン酸塩、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ベバシズマブ（Ｂｖａｃｉｚｕｍａｂ）、カルボプラチン、セリチニブ、シスプラチン、クリゾチニブ、Ｃｙｒａｍｚａ（ラムシルマブ）、ドセタキセル、エルロチニブ塩酸塩、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（メトトレキサート）、ゲフィチニブ、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブマレイン酸塩）、ゲムシタビン塩酸塩、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、メクロレタミン塩酸塩、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（メトトレキサート）、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（メクロレタミン塩酸塩）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（ビノレルビン酒石酸塩）、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤、Ｐａｒａｐｌａｔ（カルボプラチン）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、ペメトレキセド二ナトリウム、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（シスプラチン）、ラムシルマブ、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ塩酸塩）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、ビノレルビン酒石酸塩、Ｘａｌｋｏｒｉ（クリゾチニブ）、Ｚｙｋａｄｉａ（セリチニブ）、カルボプラチン−タキソール、及びゲムシタビン−シスプラチンが含まれる。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、鎮痛剤である。いくつかの実施形態によれば、鎮痛剤は、知覚の攪乱または他の感覚様相の変更を伴わずに痛みの閾値を上昇させることによって痛みを軽減する。いくつかのそのような実施形態によれば、鎮痛剤は、非オピオイド鎮痛剤である。「非オピオイド鎮痛剤」は、痛みを低減するが、オピオイド鎮痛剤ではない天然物質または合成物質である。非オピオイド鎮痛剤の例には、限定はされないが、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びフェニルブタゾンが含まれる。いくつかの他の実施形態によれば、鎮痛剤は、オピオイド鎮痛剤である。「オピオイド鎮痛剤」、「オピオイド」、または「麻薬性鎮痛剤」は、中枢神経系においてオピオイド受容体に結合し、アゴニスト作用を生成する天然物質または合成物質である。オピオイド鎮痛剤の例には、限定はされないが、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシンが含まれる。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、抗感染症剤である。別の実施形態によれば、抗感染症剤は、抗生物質薬剤である。本明細書では、「抗生物質薬剤」という用語は、主に感染性疾患の治療において使用され、細菌及び他の微生物の増殖阻害能力または破壊能力を有する、任意の群の化学物質を意味する。抗生物質薬剤の例には、限定はされないが、ペニシリンＧ、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、チカルシリン、カルベニシリン、メズロシリン、アズロシリン、ピペラシリン、イミペネム、アズトレオナム、セファロチン、セファクロル、セフォキシチン、セフロキシム、セフォニシド、セフメタゾール、セフォテタン、セフプロジル、ロラカルベフ、セフェタメト、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフェピム、セフィキシム、セフポドキシム、セフスロジン、フレロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、シノキサシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エチルコハク酸エリスロマイシン、グルコヘプトン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、バンコマイシン、テイコプラニン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、ニトロフラントイン、リファンピン、ムピロシン、メトロニダゾール、セファレキシン、ロキシスロマイシン、コ−アモキシクラブアネート（Ｃｏ−ａｍｏｘｉｃｌａｖｕａｎａｔｅ）、ピペラシリン及びタゾバクタムの組み合わせ、ならびにそれらのさまざまな塩、酸、塩基、及び他の誘導体が含まれる。抗菌抗生物質薬剤には、限定はされないが、ペニシリン、セファロスポリン、カルバセフェム、セファマイシン、カルバペネム、モノバクタム、アミノ配糖体、糖ペプチド、キノロン、テトラサイクリン、マクロライド、及びフルオロキノロンが含まれる。

いくつかの他の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、気管支拡張剤を含み、当該気管支拡張剤には、限定はされないが、ロイコトリエンモディファイヤー、抗コリン気管支拡張剤、β２−アゴニスト、またはそれらの組み合わせが含まれる、

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、副腎皮質ステロイドを含み、当該副腎皮質ステロイドには、限定はされないが、プレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾン（ｂｅｃｌｅｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、またはそれらの組み合わせが含まれる。

いくつかの他の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、気管支拡張剤を含み、当該気管支拡張剤には、限定はされないが、ロイコトリエンモディファイヤー、抗コリン気管支拡張剤、β２−アゴニスト、またはそれらの組み合わせが含まれる、

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、副腎皮質ステロイドを含み、当該副腎皮質ステロイドには、限定はされないが、プレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾン（ｂｅｃｌｅｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、またはそれらの組み合わせが含まれる。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、抗炎症剤である。

別の実施形態によれば、抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤である。こうした薬剤の皮膚科学的に許容可能な塩及びエステルに加えて、非ステロイド性抗炎症剤の混合物を用いてもよい。例えば、局所適用には、フルフェナム酸誘導体であるエトフェナメートが特に有用である。

別の実施形態によれば、非ステロイド性抗炎症剤は、トランスフォーミング増殖因子−β３（ＴＧＦ−β３）、抗腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）薬剤、またはそれらの組み合わせを含む。

別の実施形態によれば、抗炎症剤は、ステロイド性抗炎症剤である。別の実施形態によれば、ステロイド性抗炎症剤は、プレドニゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクレメタゾン（ｂｅｃｌｅｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される副腎皮質ステロイドを少なくとも１つ含む。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、メチルキサンチンを含む。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、好中球エラスターゼ阻害剤を含む。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、少なくとも１つの好中球エラスターゼ阻害剤を含み、当該好中球エラスターゼ阻害剤には、限定はされないが、ＩＣＩ２００３５５、ＯＮＯ−５０４６、ＭＲ−８８９、Ｌ−６９４，４５８、ＣＥ−１０３７、ＧＷ−３１１６１６、ＴＥＩ−８３６２、ＯＮＯ−６８１８、ＡＥ−３７６３、ＦＫ−７０６、ＩＣＩ−２００，８８０、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、及びそれらの組み合わせが含まれる。

別の実施形態によれば、追加の治療薬剤は、少なくとも１つのホスホジエステラーゼ阻害剤を含み、当該ホスホジエステラーゼ阻害剤には、限定はされないが、ホスホジエステラーゼ４阻害剤が含まれる。ホスホジエステラーゼ４阻害剤の例には、限定はされないが、ロフルミラスト、シロミラスト、またはそれらの組み合わせが含まれる。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、本明細書の表１に記載の群から選択されるキナーゼのキナーゼ活性を阻害する。

別の実施形態によれば、阻害は、腫瘍細胞集団を含む非小細胞肺癌固形腫瘍の進行遅延に有効であり得る。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、そのキナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、そのキナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、そのキナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、そのキナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、そのキナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％の阻害に有効である。

いくつかの実施形態によれば、インビボでのＭＭＩ阻害剤の阻害プロファイルは、投与量、投与経路、及び阻害剤に応答する細胞型に依存する。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、そのキナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、そのキナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、そのキナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、そのキナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、そのキナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２キナーゼ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３キナーゼ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬物は、腫瘍細胞集団における、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬物は、腫瘍細胞集団における、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬物は、腫瘍細胞集団における、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬物は、腫瘍細胞集団における、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、及び分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、及びカルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、及び分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、及びカルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、ＭＫ２、ＭＫ３、ＣａＭＫＩ、ＴｒｋＢの群から選択される少なくとも１つのキナーゼのキナーゼ活性の阻害に有効であり、腫瘍細胞集団における、本明細書の表１に記載の残りの群から選択される１つまたは複数の他のキナーゼの活性を実質的に阻害しない。

別の実施形態によれば、医薬組成物は、腫瘍細胞集団における、本明細書の表１に記載の群から選択されるキナーゼのキナーゼ活性の阻害に有効である。

別の実施形態によれば、この阻害は、例えば、腫瘍細胞集団の増殖低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍負荷の低減、腫瘍細胞死の誘導、またはそれらの組み合わせに有効であり得る。

いくつかの実施形態によれば、インビボでのＭＭＩ阻害剤の阻害プロファイルは、投与量、投与経路、及び阻害剤に応答する細胞型に依存する。

そのような実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５０％未満の阻害に有効である。そのような実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の６５％未満の阻害に有効である。そのような実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５０％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の４０％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の２０％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の１５％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の１０％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼ（複数可）のキナーゼ活性の５％未満の阻害に有効である。別の実施形態によれば、医薬組成物は、他に選択されるキナーゼのキナーゼ活性の上昇に有効である。

直前のパラグラフの実施形態によれば、実質的に阻害されない１つまたは複数の他に選択されるキナーゼは、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩであり、そのＣａＭＫＩＩδサブユニットが含まれる）、癌原遺伝子セリン／スレオニン−タンパク質キナーゼ（ＰＩＭ−１）、細胞内−肉腫（ｃ−ＳＲＣ）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、Ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼ（ＣＳＫ）、及びインスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の群から選択される。

いくつかの実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対する実質的な配列相同性を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも７０パーセントの配列相同性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも８０パーセントの配列相同性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも９０パーセントの配列相同性を有する。別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも９５パーセントの配列相同性を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号３）を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号４）を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列識別番号５）を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列識別番号６）を有する。

別の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号７）を有する。

いくつかの他の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、第２のポリペプチドに機能可能なように連結された第１のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列識別番号１１）を有し、第２のポリペプチドは、治療ドメインを含み、当該治療ドメインの配列は、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対する実質的相同性を有する。

別の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対して、少なくとも７０パーセントの配列相同性を有する。いくつかの他の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対して、少なくとも８０パーセントの配列相同性を有する。いくつかの他の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対して、少なくとも９０パーセントの配列相同性を有する。いくつかの他の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）に対して、少なくとも９５パーセントの配列相同性を有する。

別の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列識別番号８）を有するポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列識別番号９）を有するポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１０）を有するポリペプチドである。

いくつかの他の実施形態によれば、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）の機能的同等形態は、第２のポリペプチドに機能可能なように連結された第１のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、第１のポリペプチドは、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列識別番号１１）と機能的に同等の細胞透過性ペプチドを含み、第２のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号２）を有する。

追加の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列識別番号１２）を有するポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（配列識別番号１３）を有するポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列識別番号１４）を有するポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列識別番号１５）を有するポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列識別番号１６）を有するポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列識別番号１７）を有するポリペプチドである。

別の実施形態によれば、第１のポリペプチドは、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列識別番号１８）を有するポリペプチドである。

別の態様によれば、記載の発明は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも７０％のアミノ酸配列相同性を有するタンパク質配列をコードする単離された核酸も提供する。いくつかのそのような実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも８０％のアミノ酸配列相同性を有するタンパク質配列をコードする。いくつかのそのような実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも９０％のアミノ酸配列相同性を有するタンパク質配列をコードする。いくつかのそのような実施形態によれば、単離された核酸は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１）に対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列相同性を有するタンパク質配列をコードする。

いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約０．００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約０．０００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ（１００μｇ／ｋｇ）体重〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約１０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約２ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約３ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約４ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約５ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約６０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約７０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約８０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害性ペプチドの治療量は、約９０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約９０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約８０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約７０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約６０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約４０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約３０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．０１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．００１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．０００１ｍｇ／体重ｋｇの量である。別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療量は、約０．０００００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．００００１ｍｇ／体重ｋｇの量である。

いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、１μｇ／ｋｇ／日〜２５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、１μｇ／ｋｇ／日〜２μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、２μｇ／ｋｇ／日〜３μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、３μｇ／ｋｇ／日〜４μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、４μｇ／ｋｇ／日〜５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、５μｇ／ｋｇ／日〜６μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、６μｇ／ｋｇ／日〜７μｇ／ｋｇ／日である。
いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、７μｇ／ｋｇ／日〜８μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、８μｇ／ｋｇ／日〜９μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、９μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、１μｇ／ｋｇ／日〜５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、５μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、１０μｇ／ｋｇ／日〜１５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、１５μｇ／ｋｇ／日〜２０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、２５μｇ／ｋｇ／日〜３０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、３０μｇ／ｋｇ／日〜３５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、３５μｇ／ｋｇ／日〜４０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、４０μｇ／ｋｇ／日〜４５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、４５μｇ／ｋｇ／日〜５０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、５０μｇ／ｋｇ／日〜５５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、５５μｇ／ｋｇ／日〜６０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、６０μｇ／ｋｇ／日〜６５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、６５μｇ／ｋｇ／日〜７０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、７０μｇ／ｋｇ／日〜７５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、８０μｇ／ｋｇ／日〜８５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、８５μｇ／ｋｇ／日〜９０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、９０μｇ／ｋｇ／日〜９５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの他の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量範囲は、９５μｇ／ｋｇ／日〜１００μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量は、２μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日である。

別の実施形態によれば、医薬組成物の治療的阻害剤ペプチドの治療用量は、１０μｇ／ｋｇ／日である。

別段の記載がない限り、本出願の中で利用される手法は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ）、Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１８５，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｄ．Ｇｏｅｄｄｅｌ，１９９１．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、“Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｍ．Ｐ．Ｄｅｕｔｓｈｃｅｒ，ｅｄ．，（１９９０）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｉｎｎｉｓ，ｅｔ ａｌ．１９９０．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，２ｎｄ Ｅｄ．（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ．１９８７．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、及びＧｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｐｐ．１０９−１２８，ｅｄ．Ｅ．Ｊ．Ｍｕｒｒａｙ，Ｔｈｅ Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｃｌｉｆｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）などの、いくつかのよく知られる参考文献のいずれかにおいて見つかり得るものである。こうした文献はすべて、参照によって本明細書に援用される。

別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。記載の発明の実施または試験においては、本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法及び材料を使用することもできるが、ここでは好ましい方法及び材料が記載される。引用される刊行物と関連付けて方法及び／または材料を開示及び説明するために本明細書で言及される刊行物はすべて、参照によって本明細書に援用される。

値の範囲が提供される場合、別段の記載がない限り、下限の１０分の１の位に介在する各値、その範囲の上限及び下限の間に介在する各値、ならびにその記載範囲における任意の他の記載値または介在値が本発明に包含されると理解される。こうした小範囲の上限及び下限は、小範囲に独立して含まれ得るものであり、それらもまた本発明に包含されると共に、記載範囲における任意の特定除外限界の対象である。記載範囲が、限界の一方または両方を含む場合は、含まれる限界のいずれかまたは両方を除外する範囲もまた本明細書に含まれる。

本明細書及び添付の特許請求の範囲では、別段の記載がない限り、「ａ」、「及び（ａｎｄ）」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、複数の参照対象を含むことにも留意されなくてはならない。本明細書で使用される技術用語及び科学用語はすべて、同一の意味を有する。

本明細書で議論される刊行物は、その全体が参照によって本明細書に援用され、本出願の出願日より前の開示のみを対象として提供される。発明が先行するという理由によって、本明細書の構成が、記載の発明がそのような刊行物に先行する権利は有さないということの承認となることはない。さらに、提供される刊行物の日付は、実際の公開日付とは異なり得るものであり、個別に確認する必要があり得る。

本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、さまざまな変更を実施してよく、同等形態を置き換えてよいと当業者は理解するべきである。さらに、特定の状況、材料、物質の組成物、プロセス、１つのプロセス段階、または複数のプロセス段階が、記載の発明の目的、趣旨、及び範囲に適応するように多くの改変を実施してよい。そのような改変はすべて、本明細書に添付の特許請求の範囲内であると意図される。

下記の実施例は、記載の発明をどのように構成及び使用するかということについて、当業者に対して完全な開示及び説明となるように示されるものであり、発明者らが自身の発明であると見なすものの範囲の限定を意図するものではなく、下記の実験が実施した実験のすべてであるか、または下記の実験のみが実施した実験であるということを示すことを意図するものではない。使用される数（例えば、量、温度等）に関して正確性を確保するための努力はなされているが、何らかの実験的な誤差及び逸脱は考慮されるべきである。別段の記載がない限り、部は、重量部であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度は、セ氏温度であり、及び圧力は大気圧または大気圧付近である。

Ｉ．材料及び方法
ＭＭＩ−０１００製剤
ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号１）の乾燥粉末製剤
ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号１）の凍結乾燥物（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ ＣＡ）ロット番号１００４２９、製造日２０１０年６月２９日、５００ｍｇ。

ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号１）の無溶媒噴霧乾燥物、５％ｗ／ｗの固体（Ｂｅｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｂｅｎｄ ＯＲ）ロット番号ＢＲＥＣ００７０８−００３Ａ、製造日２０１２年７月２７日、１ｇ。

ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号１）の無溶媒噴霧乾燥物、１％ｗ／ｗの固体（Ｂｅｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｂｅｎｄ ＯＲ）ロット番号ＢＲＥＣ００７０８−００３Ｂ、製造日２０１２年７月２７日、１ｇ。

ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号１）／トレハロースが８０／２０の噴霧乾燥物（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｄａｌｌａｓ ＴＸ）、１％ｗ／ｗの固体（Ｂｅｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｂｅｎｄ ＯＲ）ロット番号ＢＲＥＣ００７０８−０１１Ｃ、製造日２０１２年９月１０日の週、５００ｍｇ。

ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号１）／トレハロースが９２．５／７．５の噴霧乾燥物（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｄａｌｌａｓ ＴＸ）、１％ｗ／ｗの固体（Ｂｅｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｂｅｎｄ ＯＲ）ロット番号ＢＲＥＣ００７０８−０１１Ｆ、製造日２０１２年９月１０日の週、５００ｍｇ。

ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号１）の噴霧器用製剤（Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）
製剤Ａ：７ｍｇ／ｍＬ；メスフラスコへ１．８ｇの凍結乾燥ペプチドを量り入れ、２００ｍＬの０．９％生理食塩水に含めたもの。

製剤Ｂ：０．７ｍｇ／ｍＬ；メスフラスコへ０．１８ｇの凍結乾燥ペプチドを量り入れ、２００ｍＬの０．９％生理食塩水に含めたもの。

ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号１）のナノ−ポリプレックス製剤
細胞透過性ＭＫ２阻害性ペプチドの合成

ＭＫ２阻害性ペプチド（ＭＫ２ｉ）ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号１）は、標準的なＦｍｏｃ化学を利用し、ＰＳ３ペプチド合成機（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）で合成した。ペプチド合成のすべてにおいて、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ，Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を溶媒として利用した。Ｎ−メチルモルホリンの存在下で、ＨＣＴＵ（１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５クロロ−，ヘキサフルオロホスフェート（１−），３−オキシド）（Ｃｈｅｍｐｅｐ，Ｗｅｌｌｉｎｇｔｏｎ，ＦＬ）を活性化物質として使用した。収率及び純度を最大化するために、アミノ酸のすべてでダブルカップリングを実施した。ペプチドの切断／脱保護は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／フェノール／Ｈ₂Ｏ／トリイソプロピルシラン（８８／５／５／２）において実施した。その後、流量拡張キット（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｆｌｏｗ ｋｉｔ）を取り付けたＷａｔｅｒｓ １５２５バイナリーＨＰＬＣポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９ ＵＶ／可視検出器、及びｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）ＡＸＩＡ充填カラム（１００Ａ、２５０ｘ２１．２ｍｍ、５ミクロン）を用いた逆相ＨＰＬＣによって、ペプチドをさらに精製した。移動相として、Ａ）０．０５％のギ酸を含むＨＰＬＣグレードの水、及びＢ）ＨＰＬＣグレードのアセトニトリルを使用し、Ａ含量９０％からＢ含量９０％へと２５分かけて変化させる濃度勾配（１６ｍＬ／分）を利用してペプチドを精製した。ロータリーエバポレーターを用いて精製画分からアセトニトリルを除去した後、精製画分を凍結乾燥した。ペプチドの純度は、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｎａｐｔ ＥＳＩ−ＭＳでエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）を実施して確認した。

モノマー及びポリマーの合成

別段の記載がない限り、試薬はすべてＳｉｇｍａから購入し、分析グレードのものを用いた。プロピルマロン酸ジエチル（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を前駆体として利用し、Ｆｅｒｒｉｔｏ ｅｔ ａｌ．（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ １１，５９−６２（１９９２））によって要約された手順に従って、２−プロピルアクリル酸を合成した。Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ １３３，２２１−２２９（２００９））による報告のように、４−シアノ−４−（エチルスルファニルチオカルボニル）スルファニルペンタン酸（ＥＣＴ）連鎖移動剤（ＣＴＡ）を合成した。ポリ（プロピルアクリル酸）（ＰＰＡＡ）ホモポリマーの可逆的付加−開裂連鎖移動（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ａｄｄｉｔｉｏｎ−ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｃｈａｉｎ ｔｒａｎｓｆｅｒ）（ＲＡＦＴ）重合は、２，２’−アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）をフリーラジカル開始剤として使用し、窒素雰囲気下、７０℃で４８時間、塊状で実施した。反応混合物は、重合前に、凍結−減圧−解凍のサイクルに３回供してから、窒素を３０分間通気した。連鎖移動剤（ＣＴＡ）とＡＩＢＮとのモル比は１：１とし、モノマーとＣＴＡとの比は、１９０の重合度が変換率１００％で達成されるように設定した。重合の後、得られたポリマーをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解してからエーテル中で沈降させ、この処理を５回実施した後、減圧下で一晩乾燥させた。ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）ホモポリマーのＲＡＦＴ重合は、ＡＩＢＮをフリーラジカル開始剤として使用し、窒素雰囲気下、７０℃で１８時間、蒸留ジオキサンにおいて実施した。重合前に、反応混合物に窒素を３０分間通気した。ＣＴＡとＡＩＢＮとのモル比は５対１とし、モノマーとＣＴＡとの比は、１５０の重合度が変換率１００％で達成されるように設定した。重合の後、得られたポリマーをジオキサンに溶解してからエーテル中で沈降させ、この処理を５回実施した後、減圧下で一晩乾燥させた。ＨＰＬＣグレードのＤＭＦに０．１％のＬｉＢｒを含め、これを移動相として６０℃で使用し、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ）を実施することで、ＰＰＡＡホモポリマー及びＰＡＡホモポリマーの分子量及び多分散（Ｍ_w／Ｍ_n、ＰＤＩ）を決定した。分子量の計算は、ＡＳＴＲＡ Ｖソフトウェア（Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて実施したものであり、ポリマーをオフライン注入（ｏｆｆｌｉｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）し、示差屈折率検出器を用いて決定したｄｎ／ｄｃ実験決定値に基づいたものである（ＰＰＡＡのｄｎ／ｄｃ計算値＝０．０８７ｍＬ／ｇ、ＰＡＡのｄｎ／ｄｃの計算値＝０．０９ｍＬ／ｇ）。

ＭＭＩ−０１００ナノ−ポリプレックス（ＭＫ２ｉ−ＮＰ）の合成及び特徴付け

ＰＰＡＡを１ＭのＮａＯＨに溶解し、リン酸緩衝液（ｐＨ８）で希釈して保存溶液を得た。精製したＭＭＩ−０１００ペプチドをリン酸緩衝液（ｐＨ８）に溶解した。電荷比（ＣＲ）の範囲を［ＮＨ₃ ⁺］：［ＣＯＯ^-］＝１０：１〜１：１０として、ＭＭＩ−０１００ペプチドとＰＰＡＡポリマーとを混合することで、ＭＫ２ｉ−ＮＰを形成させた。得られたポリプレックスを、シリンジを用いて０．４５μｍのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）フィルターに通して濾過し、水力学的直径及びζ−電位の特徴付けを、再利用可能なディップセルキット（ｄｉｐ ｃｅｌｌ ｋｉｔ）を用いてＭａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ−ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）で実施した。

ＩＣ₅₀の放射測定による決定
ＩＣ₅₀値は、１０点の２分の１対数希釈（ｏｎｅ−ｈａｌｆ ｌｏｇ ｄｉｌｕｔｉｏｎ）曲線から推定した。ペプチドは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に含めたものを添加した。具体的には、５０ｍＭの３−グリセロリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ３−ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（ｐＨ＝７．５）、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、３０μＭの基質ペプチド（ＫＫＬＮＲＴＬＳＶＡ；配列識別番号２１）、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、及び９０ｕＭのγ−³³Ｐ−ＡＴＰと共に、ヒト組換えＭＫ２（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を室温で４０分間インキュベートした（最終体積２５μＬ）。その後、反応は、３％のリン酸で停止した。この混合物をｐ３０濾過マット（ｆｉｌｔｅｒｍａｔ）に１０μＬスポットし、７５ｍＭのリン酸による３回の洗浄を５分間実施した後、メタノールで１回洗浄した。最終的に、膜を乾燥させてから、シンチレーションカウンターを使用した。ＡＴＰ濃度は、ＡＴＰの見かけのＫｍが１５μＭ以内となるように選択した。この理由は、Ｈａｙｅｓｓ ａｎｄ Ｂｅｎｎｄｏｒｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９７，５３（９）：１２３９−４７）によって、その元々の阻害剤ペプチド（すなわち、ペプチドＫＫＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号２２）の機構がＡＴＰ結合と競合的ではないことが示されたためである。

ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号１）のＩＣ₅₀値の決定に加えて、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅのＩＣ₅₀ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓサービス（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を使用して、２６６のヒトキナーゼに対する阻害活性を試験した。

特異性解析については、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解したＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号１）、ＭＭＩ−０２００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ；配列識別番号１９）、ＭＭＩ−０３００（ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号３）、ＭＭＩ−０４００（ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号４）、及びＭＭＩ−０５００（ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号７）をそれぞれ１００μＭで使用した。キナーゼ活性の測定はすべて２連で実施した。

細胞株
ＮＳＣＬＣ（ＮＣＩ−Ｈ５２０、Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ１９９３、ＮＣＩ−Ｈ４６０、及びＮＣＩ−Ｈ１２９９）細胞株はすべて、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手することができる。こうした細胞は、異なる病理学的サブタイプ（例えば、扁平上皮、腺癌、癌腫）に相当するものである。さまざまな分子特徴も示すものであり、こうした分子特徴には、ｐ５３野生型（Ａ５４９、Ｈ４６０）、ｐ５３の低減型または欠失型（Ｈ５２０、Ｈ１２９９）、ＫＲＡＳ野生型（Ｈ１２９９）、ＫＲＡＳ変異型（Ａ５４９、Ｈ４６０）、ＥＧＦＲ野生型（Ａ５４９）、ＥＧＦＲ変異型（Ｈ１９９３、Ｈ４６０）、及びｃ−ｍｅｔ増幅型（Ｈ１９９３）が含まれる。細胞はすべて、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ１６４０（Ｃｅｌｌｇｒｏ）において、５％のＣＯ₂雰囲気下、３７℃で、加湿した組織培養インキュベーターにおいて培養することができる。細胞のマイコプラズマ汚染については、ＭｙｃｏＡｌｅｒｔマイコプラズマ検出キット（Ｌｏｎｚａ，Ｒｏｃｋｌａｎｄ，ＭＥ）を使用して日常的に試験することができる。

ＩＩ．結果
実施例１．ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号１）のＩＣ₅₀及び特異性
下記のＭＫ２阻害剤ペプチドについてのＩＣ₅₀（５０％阻害濃度（ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ））値は、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅのＩＣ₅₀ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓサービスを使用して決定したものである。この定量アッセイは、所与の生物学的プロセスまたはプロセス構成成分（すなわち、酵素、細胞、もしくは細胞受容体）を５０％阻害するためには、阻害剤がどのくらい必要となるかを測定するものである［ＩＣ₅₀］。具体的には、こうしたアッセイでは、キナーゼが阻害剤ペプチドによって阻害されなければ、陽性荷電基質が、ＡＴＰに由来する放射標識リン酸基でリン酸化される。その後、陽性荷電基質は、陰性荷電フィルター膜に誘引結合され、シンチレーションカウンターで定量化されて、１００％活性の対照と比較される。

ＡＴＰ濃度は、ＡＴＰの見かけのＫｍが１５μＭ以内となるように選択した。この理由は、近いＫｍを有するＡＴＰ濃度とすることで、キナーゼのリン酸化活性量を相対的に同一とし得るためである。アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号１（ＭＭＩ−０１００）を有するポリペプチドのＩＣ₅₀は、２２μＭと決定した。

ＭＭＩ−０１００のＩＣ₅₀の決定に加えて、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅのキナーゼプロファイリングサービスの試験で利用可能な２６６のヒトキナーゼのすべての活性を調べることによって、ＭＫ２阻害性ペプチドの特異性を評価した（表１）。解析については、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号１）、ＭＭＩ−０２００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ；配列識別番号１９）、ＭＭＩ−０３００（ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号３）、ＭＭＩ−０４００（ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号４）、及びＭＭＩ−０５００（ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列識別番号７）によって６５％超の阻害が生じたキナーゼを決定した。

表１に示されるとおり、ＭＫ２阻害性ペプチドであるＭＭＩ−０１００（配列識別番号１）、ＭＭＩ−０２００（配列識別番号１９）、ＭＭＩ−０３００（配列識別番号３）、ＭＭＩ−０４００（配列識別番号４）、及びＭＭＩ−０５００（配列識別番号５）は、１００μＭにおいて、特定のキナーゼ群を阻害し、非特異的なキナーゼ阻害は非常に限定的であった。より具体的には、ＭＫ２阻害性ペプチドであるＭＭＩ−０１００（配列識別番号１）、ＭＭＩ−０２００（配列識別番号１９）、ＭＭＩ−０３００（配列識別番号３）、ＭＭＩ−０４００（配列識別番号４）、及びＭＭＩ−０５００（配列識別番号５）を使用したところ、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ、セリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼ）、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３成長因子受容体（ＴｒｋＢ，チロシンキナーゼ）のキナーゼ活性にインビトロで６５％超の阻害が生じた。

表１．キナーゼプロファイリングアッセイ

実施例２．ＭＫ２阻害剤ペプチドによるＮＳＣＬＣ細胞の増殖阻害
ＭＫ２阻害剤ペプチドによるＮＳＣＬＣ細胞の増殖阻害の決定には、細胞増殖アッセイを用いることができる。例えば、ＮＣＩ−Ｈ５２０細胞、Ａ５４９細胞、ＮＣＩ−Ｈ１９９３細胞、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞、及びＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞（ＡＴＣＣ）を９６ウェルプレートに播種し、一晩培養することができる。細胞培養物は、特定の処理間隔で、さまざまな濃度のＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１；ＭＭＩ−０１００）、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列識別番号１９；ＭＭＩ−０２００）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号３；ＭＭＩ−０３００）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号４；ＭＭＩ−０４００）、ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号７；ＭＭＩ−０５００）、ＹＡＲＡＡＡＲＤＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＡＶＡＡ（配列識別番号２３；ＭＭＩ−０６００）、及びＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＡＶＡ（配列識別番号２４；ＭＭＩ−０６００−２）に曝露することができる。ＮＳＣＬＣ細胞の増殖は、３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）によって決定することができる。簡潔に記載すると、接着細胞については、培地を除去し、１００μＬの新鮮な培養培地と交換する。非接着細胞については、マイクロプレートを遠心してＮＳＣＬＣ細胞をペレットとし、培地を除去して１００μＬの新鮮な培地と交換する。ＭＴＴ色素（２ｍｇ／ｍｌ）を添加し、細胞を３７℃で４時間インキュベートする。次に、培地を除去し、得られたホルマザンの結晶をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）に５分間溶解する。分光光度計を用いてマイクロプレートを５４０ｎｍで読み取る。用量応答曲線は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのバージョン５．０１（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を使用して作成することができる。ＩＣ₅₀値は、ＣａｌｃｕＳｙｎ（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｇｒｅａｔ Ｓｈｅｌｆｏｒｄ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）を使用して計算することができる。

実施例３． ＭＫ２阻害剤ペプチドの細胞傷害性
ＮＳＣＬＣ細胞に対するＭＫ２阻害剤ペプチドの細胞傷害性作用を決定することができる。例えば、ＮＣＩ−Ｈ５２０細胞、Ａ５４９細胞、ＮＣＩ−Ｈ１９９３細胞、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞、及びＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞（ＡＴＣＣ）を６ウェルプレートに播種し、一晩培養することができる。ＮＳＣＬＣ細胞培養物は、未処理のままとするか、または事前に決定したＩＣ₅₀用量のＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１；ＭＭＩ−０１００）、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列識別番号１９；ＭＭＩ−０２００）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号３；ＭＭＩ−０３００）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号４；ＭＭＩ−０４００）、ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号７；ＭＭＩ−０５００）、ＹＡＲＡＡＡＲＤＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＡＶＡＡ（配列識別番号２３；ＭＭＩ−０６００）、及びＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＡＶＡ（配列識別番号２４；ＭＭＩ−０６００−２）で処理し、４８時間，７２時間、または９６時間インキュベートすることができる。各時点の後、任意の非接着細胞を含む培地を収集することができる。接着細胞は、トリプシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を使用して剥がし、培養培地に懸濁した後、手作業のピペッティングによって脱凝集させることができる。収集したＮＳＣＬＣ細胞はすべて、トリパンブルー色素（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と混合することができる。色素で染色されない生細胞、及び青色に染まる死細胞の数を、血球計数器を使用して数えることができる。

実施例４．ＭＫ２阻害剤ペプチドによるＮＳＣＬＣ細胞のアポトーシス
カスパーゼ酵素の活性化は、アポトーシスの早期段階に特有の特徴である。ＭＫ２阻害剤ペプチドによるＮＳＣＬＣ細胞のアポトーシスの決定には、カスパーゼ活性を対象とするマイクロプレートアッセイを実施することができる。例えば、ＮＣＩ−Ｈ５２０細胞、Ａ５４９細胞、ＮＣＩ−Ｈ１９９３細胞、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞、及びＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞（ＡＴＣＣ）を９６ウェルプレートに播種し、一晩培養することができる。ＮＳＣＬＣ細胞培養物は、未処理のままとするか、または事前に決定したＩＣ₅₀用量のＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１；ＭＭＩ−０１００）、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列識別番号１９；ＭＭＩ−０２００）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号３；ＭＭＩ−０３００）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号４；ＭＭＩ−０４００）、ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号７；ＭＭＩ−０５００）、ＹＡＲＡＡＡＲＤＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＡＶＡＡ（配列識別番号２３；ＭＭＩ−０６００）、及びＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＡＶＡ（配列識別番号２４；ＭＭＩ−０６００−２）で処理し、４８時間，７２時間、または９６時間インキュベートすることができる。各時点の後、ＣｅｌｌＥｖｅｎｔ（商標）カスパーゼ−３／７緑色検出試薬（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を各ウェルに添加し、最終濃度を２〜８μＭとして、３７℃で３０分間インキュベートすることができる。インキュベーションの後、５０２／５３０ｎｍの励起／発光極大の検出が可能なフィルターセットを備えたマイクロプレートリーダー（例えば、Ｇｅｍｉｎｉ ＸＰＳ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用し、細胞を蛍光検出して画像化することができる。

実施例５．ＭＫ２阻害剤ペプチドによるＮＳＣＬＣ細胞のインビボでの治療
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍に対するＭＫ２阻害剤ペプチドの作用評価には、同所性肺腫瘍移植を使用することができる。例えば、同所性肺腫瘍の確立には、Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１４ Ｏｃｔ；１０（７）：１４９７−１５０６）による報告のように、４〜６週齢の雌性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用することができる。簡潔に記載すると、マウスに麻酔をかけた後、左肺上の背側を５ｍｍ切開する。脂肪及び筋肉を分離して肺の動きが見えるようにする。４０μＬのＰＢＳ／マトリゲル（ｍａｔｒｉｇｅｌ）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に懸濁した５百万（５ｘ１０⁶）個のＡ５４９ヒト肺腺癌上皮細胞（ＡＴＣＣ）を、深さ３ｍｍで左肺実質に直接注射する（０日目）。マウスを８群に無作為化する：未治療対照群、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号１；ＭＭＩ−０１００）群、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列識別番号１９；ＭＭＩ−０２００）群、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号３；ＭＭＩ−０３００）群、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号４；ＭＭＩ−０４００）群、ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列識別番号７；ＭＭＩ−０５００）群、ＹＡＲＡＡＡＲＤＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＡＶＡＡ（配列識別番号２３；ＭＭＩ−０６００）群、及びＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＡＶＡ（配列識別番号２４；ＭＭＩ−０６００−２）群。治療は、１６日目に静脈内（ＩＶ）注射として開始し、７日ごとに１日１回の治療スケジュールで６回用量を投与する（Ｑ７ｄｘ６）。試験期間の任意の時点で、ボディ・コンディション・スコアリング（ＢＣＳ）が２以下のとき、または総減少体重が２０％に達したときに、マウスを屠殺する。

治療有効性は、生存期間中央値によって評価することができる。治療有効性は、肉眼による画像化（ｇｒｏｓｓ ｉｍａｇｉｎｇ）によっても評価することができる。例えば、肺を回収し、固形腫瘍小結節のあり、なし、またはサイズに関して、治療群間の比較、及び治療群と未治療対照群との比較を実施することができる。

実施例６．Ｋｒａｓ推進型及びＫｒａｓ／ｐ５３推進型の肺癌に対するＭＫ２阻害剤の影響の決定
Ｋｒａｓ推進型、Ｋｒａｓ／ｐ５３推進型、及びＫｒａｓ／Ｌｋｂ１推進型のマウス肺癌に対するＭＫ２阻害剤の影響を理解するためには、マウスモデルを使用してインビボ試験を実施することができる。Ｋｒａｓ肺癌、Ｋｒａｓ／ｐ５３肺癌、及びＫｒａｓ／Ｌｋｂ１肺癌の中に存在する免疫細胞に対する全身性のＭＫ２阻害の影響は、（ｉ）プラセボ、（ｉｉ）シスプラチン、（ｉｉｉ）ＭＫ２阻害剤、または（ｉｖ）シスプラチン＋ＭＫ２阻害剤のいずれかを用いる２週間の短期間治療の後に調べることができる。

ＭＲＩ検診によって決定した肺癌を有する３〜５匹の各遺伝子型（Ｋｒａｓ及びＫｒａｓ／ｐ５３）マウスを、上記の関心薬剤（（ｉ）プラセボ、（ｉｉ）シスプラチン、（ｉｉｉ）ＭＫ２阻害剤、または（ｉｖ）シスプラチン＋ＭＫ２阻害剤）で２週間治療することができる。サイトカインプロファイリング（例えば、ＩＬ−６、ＴＧＦｂ１、ＰＧＲＮ、ＶＥＧＦ、ＧＭＣＳＧ、及びＣＣＬ２）を目的として、こうしたマウスから気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得ることができる。こうしたマウスから肺腫瘍小結節を単離して処理し、単一細胞浮遊液とすることができる。次に、癌上皮細胞及びさまざまな免疫細胞集団（例えば、マクロファージ、ＮＫ細胞、Ｔｒｅｇ細胞、Ｂ細胞等）を対象として、浮遊液をＦＡＣＳによって選別することができる。

実施例７．有効性試験

２週間後、ＭＫ２阻害剤が、免疫系の再活性化及び腫瘍サイズの縮小に劇的な影響を有していることが明らかとなれば、長期有効性試験を実施することができる。

肺癌を有する１０〜１５匹の各遺伝子型（Ｋｒａｓ及びＫｒａｓ／ｐ５３）マウスを、上記の関心薬剤（（ｉ）プラセボ、（ｉｉ）シスプラチン、（ｉｉｉ）ＭＫ２阻害剤、または（ｉｖ）シスプラチン＋ＭＫ２阻害剤）で長期的に治療することができる。応答及び腫瘍進行を記録するために、マウスをＭＲＩによって連続画像化することができる。応答の深度、応答の持続期間、応答率、無進行生存期間、及び全生存期間を測定することができる。試験終了時点で、一次抵抗性及び獲得抵抗性の機構を決定するために、さまざまなコホートに由来するマウスを安楽死させて、そのＢＡＬＦ及び腫瘍小結節を収集することができる。

記載の発明は、その特定の実施形態に関して説明されているが、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、さまざまな変更を実施してよく、同等形態を置き換えてよいと当業者は理解するべきである。さらに、特定の状況、材料、物質の組成物、プロセス、１つのプロセス段階、または複数のプロセス段階が、記載の発明の目的、趣旨、及び範囲に適応するように多くの改変を実施してよい。そのような改変はすべて、本明細書に添付の特許請求の範囲内であると意図される。

Claims (110)

1. 腫瘍細胞集団を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）固形腫瘍の治療における使用を目的とする医薬組成物であって、
   前記医薬組成物が、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）を有するポリペプチドまたはその機能的同等形態の治療量、及びその医薬的に許容可能な担体を含み、ならびに
   治療量が、前記腫瘍細胞集団における、表１に記載の群から選択されるキナーゼのキナーゼ活性の阻害、及び癌細胞の増殖低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍負荷の低減、腫瘍細胞死の誘導、腫瘍の化学療法抵抗性の克服、腫瘍の化学療法感受性の増進、前記腫瘍細胞集団の進行遅延、またはそれらの組み合わせに有効である、前記医薬組成物。
2. 前記腫瘍が、原発腫瘍、二次腫瘍、再発腫瘍、難治性腫瘍、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記原発腫瘍が、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
4. 前記二次腫瘍が、転移腫瘍である、請求項２に記載の医薬組成物。
5. 前記転移腫瘍が、副腎の転移腫瘍、骨の転移腫瘍、肝臓の転移腫瘍、脳の転移腫瘍、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 前記医薬組成物が、少なくとも１つの追加の治療薬剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
7. 前記追加の治療薬剤が、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ａｂｒａｘａｎｅ（パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、アファチニブマレイン酸塩、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ベバシズマブ（Ｂｖａｃｉｚｕｍａｂ）、カルボプラチン、セリチニブ、シスプラチン、クリゾチニブ、Ｃｙｒａｍｚａ（ラムシルマブ）、ドセタキセル、エルロチニブ塩酸塩、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（メトトレキサート）、ゲフィチニブ、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブマレイン酸塩）、ゲムシタビン塩酸塩、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、メクロレタミン塩酸塩、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（メトトレキサート）、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（メクロレタミン塩酸塩）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（ビノレルビン酒石酸塩）、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤、Ｐａｒａｐｌａｔ（カルボプラチン）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、ペメトレキセド二ナトリウム、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（シスプラチン）、ラムシルマブ、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ塩酸塩）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、ビノレルビン酒石酸塩、Ｘａｌｋｏｒｉ（クリゾチニブ）、Ｚｙｋａｄｉａ（セリチニブ）、カルボプラチン−タキソール、ゲムシタビン−シスプラチン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法薬剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 前記追加の治療薬剤が、プレドニゾン、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される糖質コルチコイドである、請求項６に記載の医薬組成物。
9. 前記追加の治療薬剤が、ロイコトリエンモディファイヤー、抗コリン気管支拡張剤、短期作用型β２−アゴニスト、及び長期作用型β２−アゴニスト、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される気管支拡張剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
10. 前記追加の治療薬剤が、鎮痛剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
11. 前記追加の治療薬剤が、抗感染症剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
12. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
13. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
14. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号５）を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
15. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号６）を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
16. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
17. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態の治療ドメイン（ＴＤ）が、治療ドメイン（ＴＤ）である第２のポリペプチドに対して、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）である第１のポリペプチドが機能可能なように連結融合して生じ、前記第２のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）に対する実質的相同性を有する配列を有するポリペプチドである、請求項１に記載の医薬組成物。
18. 前記第２のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号８）を有するポリペプチドである、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 前記第２のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号９）を有するポリペプチドである、請求項１７に記載の医薬組成物。
20. 前記第２のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１０）を有するポリペプチドである、請求項１７に記載の医薬組成物。
21. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、第２のポリペプチドに機能可能なように連結された第１のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１２）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１３）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号１４）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列番号１５）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１６）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１７）を有するポリペプチド、及びアミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列番号１８）を有するポリペプチドからなる群から選択される、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）と機能的に同等の細胞透過性ペプチドであり、前記第２のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
22. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１２）を有するポリペプチドである、請求項２１に記載の医薬組成物。
23. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１３）を有するポリペプチドである、請求項２１に記載の医薬組成物。
24. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号１４）を有するポリペプチドである、請求項２１に記載の医薬組成物。
25. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列番号１５）を有するポリペプチドである、請求項２１に記載の医薬組成物。
26. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１６）を有するポリペプチドである、請求項２１に記載の医薬組成物。
27. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１７）を有するポリペプチドである、請求項２１に記載の医薬組成物。
28. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列番号１８）を有するポリペプチドである、請求項１２１に記載の医薬組成物。
29. 前記担体が、制御放出担体、遅延放出担体、持続放出担体、及び長期放出担体からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
30. 前記医薬組成物が、乾燥粉末の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
31. 前記乾燥粉末が、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が１〜５ミクロンであるマイクロ粒子を含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
32. 前記医薬組成物が、吸入機器を介して投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
33. 前記吸入機器が、噴霧器である、請求項３２に記載の医薬組成物。
34. 前記吸入機器が、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）である、請求項３２に記載の医薬組成物。
35. 前記吸入機器が、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）である、請求項３２に記載の医薬組成物。
36. 前記吸入機器が、乾燥粉末噴霧器である、請求項３２に記載の医薬組成物。
37. 腫瘍細胞集団を含む非小細胞肺癌固形腫瘍の治療方法であって、
    それを必要とする対象に対する、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）を有するポリペプチドまたはその機能的同等形態の治療量、及びその医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物の投与を含み、
    前記ポリペプチドの治療量が、前記腫瘍細胞集団のキナーゼ活性の阻害、癌細胞の増殖低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍負荷の低減、癌細胞死の誘導、腫瘍の化学療法抵抗性の克服、腫瘍の化学療法感受性の増進、前記腫瘍細胞集団の進行遅延、またはそれらの組み合わせに有効である、前記治療方法。
38. 前記腫瘍が、原発腫瘍、二次腫瘍、再発腫瘍、難治性腫瘍、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
39. 前記原発腫瘍が、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
40. 前記二次腫瘍が、転移腫瘍である、請求項３８に記載の方法。
41. 前記転移腫瘍が、副腎の転移腫瘍、骨の転移腫瘍、肝臓の転移腫瘍、脳の転移腫瘍、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
42. 前記投与段階が、気管内に、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、または肺への投与によって実施される、請求項３７に記載の方法。
43. 前記投与段階が、肺への投与によって実施される、請求項４２に記載の方法。
44. 前記肺への投与が、吸入である、請求項４３に記載の方法。
45. 前記医薬組成物が、少なくとも１つの追加の治療薬剤をさらに含む、請求項３７に記載の方法。
46. 前記追加の治療薬剤が、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ａｂｒａｘａｎｅ（パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、アファチニブマレイン酸塩、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ベバシズマブ（Ｂｖａｃｉｚｕｍａｂ）、カルボプラチン、セリチニブ、シスプラチン、クリゾチニブ、Ｃｙｒａｍｚａ（ラムシルマブ）、ドセタキセル、エルロチニブ塩酸塩、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（メトトレキサート）、ゲフィチニブ、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブマレイン酸塩）、ゲムシタビン塩酸塩、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、メクロレタミン塩酸塩、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（メトトレキサート）、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（メクロレタミン塩酸塩）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（ビノレルビン酒石酸塩）、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤、Ｐａｒａｐｌａｔ（カルボプラチン）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、ペメトレキセド二ナトリウム、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（シスプラチン）、ラムシルマブ、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ塩酸塩）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、ビノレルビン酒石酸塩、Ｘａｌｋｏｒｉ（クリゾチニブ）、Ｚｙｋａｄｉａ（セリチニブ）、カルボプラチン−タキソール、ゲムシタビン−シスプラチン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法薬剤である、請求項４５に記載の方法。
47. 前記追加の治療薬剤が、プレドニゾン、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される糖質コルチコイドである、請求項４５に記載の方法。
48. 前記追加の治療薬剤が、ロイコトリエンモディファイヤー、抗コリン気管支拡張剤、短期作用型β２−アゴニスト、及び長期作用型β２−アゴニスト、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される気管支拡張剤である、請求項４５に記載の方法。
49. 前記追加の治療薬剤が、鎮痛剤である、請求項４５に記載の方法。
50. 前記追加の治療薬剤が、抗感染症剤である、請求項４５に記載の方法。
51. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）を有する、請求項３７に記載の方法。
52. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）を有する、請求項３７に記載の方法。
53. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号５）を有する、請求項３７に記載の方法。
54. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号６）を有する、請求項３７に記載の方法。
55. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）を有する、請求項３７に記載の方法。
56. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態の治療ドメイン（ＴＤ）が、治療ドメイン（ＴＤ）である第２のポリペプチドに対して、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）である第１のポリペプチドが機能可能なように連結融合して生じ、前記第２のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）に対する実質的相同性を有する配列を有するポリペプチドである、請求項３７に記載の方法。
57. 前記第２のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号８）を有するポリペプチドである、請求項５６に記載の方法。
58. 前記第２のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号９）を有するポリペプチドである、請求項５６に記載の方法。
59. 前記第２のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１０）を有するポリペプチドである、請求項５６に記載の方法。
60. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、第２のポリペプチドに機能可能なように連結された第１のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１２）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１３）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号１４）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列番号１５）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１６）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１７）を有するポリペプチド、及びアミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列番号１８）を有するポリペプチドからなる群から選択される、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）と機能的に同等の細胞透過性ペプチドであり、前記第２のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）を有する、請求項３７に記載の方法。
61. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１２）を有するポリペプチドである、請求項６０に記載の方法。
62. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１３）を有するポリペプチドである、請求項６０に記載の方法。
63. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号１４）を有するポリペプチドである、請求項６０に記載の方法。
64. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列番号１５）を有するポリペプチドである、請求項６０に記載の方法。
65. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１６）を有するポリペプチドである、請求項６０に記載の方法。
66. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１７）を有するポリペプチドである、請求項６０に記載の方法。
67. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列番号１８）を有するポリペプチドである、請求項６０に記載の方法。
68. 前記担体が、制御放出担体、遅延放出担体、持続放出担体、及び長期放出担体からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
69. 前記医薬組成物が、乾燥粉末の形態である、請求項３７に記載の方法。
70. 前記乾燥粉末が、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が１〜５ミクロンであるマイクロ粒子を含む、請求項６９に記載の方法。
71. 前記医薬組成物が、吸入機器を介して投与される、請求項３７に記載の方法。
72. 前記吸入機器が、噴霧器である、請求項７１に記載の方法。
73. 前記吸入機器が、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）である、請求項７１に記載の方法。
74. 前記吸入機器が、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）である、請求項７１に記載の方法。
75. 前記吸入機器が、乾燥粉末噴霧器である、請求項７１に記載の方法。
76. 腫瘍細胞集団を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍の治療システムであって、
    （ａ）アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）を有するポリペプチドまたはその機能的同等形態の治療量、及びその医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物であって、
    治療量が、前記腫瘍細胞集団における、表１に記載の群から選択されるキナーゼのキナーゼ活性の阻害、及び前記腫瘍細胞集団の増殖低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍負荷の低減、腫瘍細胞死の誘導、腫瘍の化学療法抵抗性の克服、腫瘍の化学療法感受性の増進、前記腫瘍細胞集団の進行遅延、またはそれらの組み合わせに有効であり得る前記医薬組成物と、
    （ｂ）肺への送達のための吸入機器と
    を含む、前記治療システム。
77. 前記腫瘍が、原発腫瘍、二次腫瘍、再発腫瘍、難治性腫瘍、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７６に記載のシステム。
78. 前記原発腫瘍が、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７７に記載のシステム。
79. 前記二次腫瘍が、転移腫瘍である、請求項７７に記載のシステム。
80. 前記転移腫瘍が、副腎の転移腫瘍、骨の転移腫瘍、肝臓の転移腫瘍、脳の転移腫瘍、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７９に記載のシステム。
81. 前記医薬組成物が、少なくとも１つの追加の治療薬剤をさらに含む、請求項７６に記載のシステム。
82. 前記追加の治療薬剤が、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ａｂｒａｘａｎｅ（パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、アファチニブマレイン酸塩、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ベバシズマブ（Ｂｖａｃｉｚｕｍａｂ）、カルボプラチン、セリチニブ、シスプラチン、クリゾチニブ、Ｃｙｒａｍｚａ（ラムシルマブ）、ドセタキセル、エルロチニブ塩酸塩、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（メトトレキサート）、ゲフィチニブ、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブマレイン酸塩）、ゲムシタビン塩酸塩、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、メクロレタミン塩酸塩、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（メトトレキサート）、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（メクロレタミン塩酸塩）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（ビノレルビン酒石酸塩）、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤、Ｐａｒａｐｌａｔ（カルボプラチン）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、ペメトレキセド二ナトリウム、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（シスプラチン）、ラムシルマブ、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ塩酸塩）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、ビノレルビン酒石酸塩、Ｘａｌｋｏｒｉ（クリゾチニブ）、Ｚｙｋａｄｉａ（セリチニブ）、カルボプラチン−タキソール、ゲムシタビン−シスプラチン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法薬剤である、請求項８１に記載のシステム。
83. 前記追加の治療薬剤が、プレドニゾン、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される糖質コルチコイドである、請求項８１に記載のシステム。
84. 前記追加の治療薬剤が、ロイコトリエンモディファイヤー、抗コリン気管支拡張剤、短期作用型β２−アゴニスト、及び長期作用型β２−アゴニスト、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される気管支拡張剤である、請求項８１に記載のシステム。
85. 前記追加の治療薬剤が、鎮痛剤である、請求項８１に記載のシステム。
86. 前記追加の治療薬剤が、抗感染症剤である、請求項８１に記載のシステム。
87. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）を有する、請求項７６に記載のシステム。
88. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）を有する、請求項７６に記載のシステム。
89. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号５）を有する、請求項７６に記載のシステム。
90. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号６）を有する、請求項７６に記載のシステム。
91. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）を有する、請求項７６に記載のシステム。
92. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態の治療ドメイン（ＴＤ）が、治療ドメイン（ＴＤ）である第２のポリペプチドに対して、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）である第１のポリペプチドが機能可能なように連結融合して生じ、前記第２のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）に対する実質的相同性を有する配列を有するポリペプチドである、請求項７６に記載のシステム。
93. 前記第２のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号８）を有するポリペプチドである、請求項９２に記載のシステム。
94. 前記第２のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号９）を有するポリペプチドである、請求項９２に記載のシステム。
95. 前記第２のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１０）を有するポリペプチドである、請求項９２に記載のシステム。
96. 前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能的同等形態が、第２のポリペプチドに機能可能なように連結された第１のポリペプチドを含む融合タンパク質であり、前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１２）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１３）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号１４）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列番号１５）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１６）を有するポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１７）を有するポリペプチド、及びアミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列番号１８）を有するポリペプチドからなる群から選択される、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）と機能的に同等の細胞透過性ペプチドであり、前記第２のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）を有する、請求項７６に記載のシステム。
97. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１２）を有するポリペプチドである、請求項９６に記載のシステム。
98. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１３）を有するポリペプチドである、請求項９６に記載のシステム。
99. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号１４）を有するポリペプチドである、請求項９６に記載のシステム。
100. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列番号１５）を有するポリペプチドである、請求項９６に記載のシステム。
101. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１６）を有するポリペプチドである、請求項９６に記載のシステム。
102. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１７）を有するポリペプチドである、請求項９６に記載のシステム。
103. 前記第１のポリペプチドが、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列番号１８）を有するポリペプチドである、請求項９６に記載のシステム。
104. 前記担体が、制御放出担体、遅延放出担体、持続放出担体、及び長期放出担体からなる群から選択される、請求項７６に記載のシステム。
105. 前記医薬組成物が、乾燥粉末の形態である、請求項７６に記載のシステム。
106. 前記乾燥粉末が、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が１〜５ミクロンであるマイクロ粒子を含む、請求項１０５に記載のシステム。
107. 前記吸入機器が、噴霧器である、請求項７６に記載のシステム。
108. 前記吸入機器が、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）である、請求項７６に記載のシステム。
109. 前記吸入機器が、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）である、請求項７６に記載のシステム。
110. 前記吸入機器が、乾燥粉末噴霧器である、請求項７６に記載のシステム。