JP2018048093A

JP2018048093A - Morphinan derivative and a pharmaceutical use thereof

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Publication number: JP2018048093A
Application number: JP2016185001A
Authority: JP
Inventors: 鈴木　紳也; Shinya Suzuki; 紳也鈴木; 孝治河合; Koji Kawai; 雄二菅原; Yuji Sugawara
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2016-09-23
Filing date: 2016-09-23
Publication date: 2018-03-29

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound having peripheral, selective opioid κ receptor agonistic action.SOLUTION: The present invention provides a morphinan derivative represented by the following formula (I) or formula (II), or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、モルヒナン誘導体及びその医薬用途に関する。 The present invention relates to a morphinan derivative and a pharmaceutical use thereof.

オピオイド受容体は、ＧＴＰ結合タンパク質と共役する７回膜貫通型受容体であり、μ受容体、δ受容体及びκ受容体の３つのサブタイプに分類される。 Opioid receptors are seven transmembrane receptors coupled to GTP-binding proteins, and are classified into three subtypes: μ receptors, δ receptors, and κ receptors.

モルヒネやフェンタニルに代表されるオピオイドμ受容体作動薬は、強力な鎮痛作用を有するため、現在、臨床現場で鎮痛薬として広く使用されている。しかし、一方で、これらオピオイドμ受容体作動薬は、薬物依存性や呼吸抑制などの副作用を有することも知られており、このような副作用を持たない鎮痛薬の開発が望まれている。 Opioid μ receptor agonists represented by morphine and fentanyl have a strong analgesic action and are currently widely used as analgesics in clinical settings. However, on the other hand, these opioid μ receptor agonists are also known to have side effects such as drug dependence and respiratory depression, and the development of analgesics that do not have such side effects is desired.

選択的オピオイドκ受容体作動薬は、薬物依存性や呼吸抑制などのオピオイドμ受容体作動薬の副作用のない、強力な鎮痛薬となり得るとして期待されていた。しかし、選択的オピオイドκ受容体作動薬は、その鎮痛作用と、鎮静や不快感などの副作用との分離が困難であることなどから、現時点では、選択的オピオイドκ受容体作動薬は鎮痛薬としては使用されていない。唯一、医薬として使用されている選択的オピオイドκ受容体作動薬である、下記式で示されるナルフラフィン塩酸塩（特許文献１）は、腎透析や肝障害に伴う難治性そう痒症の治療薬として使用されている。

Selective opioid κ receptor agonists were expected to be powerful analgesics without the side effects of opioid μ receptor agonists such as drug dependence and respiratory depression. However, because selective opioid κ receptor agonists are difficult to separate from their analgesic effects and side effects such as sedation and discomfort, selective opioid κ receptor agonists are currently used as analgesics. Is not used. The only selective opioid κ receptor agonist used as a medicine, nalfrafin hydrochloride represented by the following formula (Patent Document 1) is used as a therapeutic drug for intractable pruritus associated with renal dialysis or liver injury. It is used.

オピオイドκ受容体は、脳内、脊髄内、一次感覚求心路の中枢及び末梢、並びに、免疫細胞上など、全身に存在している。近年、末梢に存在するオピオイドκ受容体は、鎮静や不快感などの副作用と関連がないこと、また、その活性化により鎮痛作用を発揮することが示された（非特許文献１及び２）。そのため、オピオイドκ受容体作動薬であっても、中枢移行性を高度に抑制した末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動薬であれば、鎮静や不快感などの副作用の低減された鎮痛薬となり得るとして期待できる。 Opioid kappa receptors are present throughout the body, such as in the brain, in the spinal cord, in the center and periphery of the primary sensory afferents, and on immune cells. In recent years, it has been shown that opioid κ receptors present in the periphery are not related to side effects such as sedation and discomfort, and exert an analgesic action by activation thereof (Non-patent Documents 1 and 2). Therefore, even if it is an opioid κ receptor agonist, if it is a peripheral selective opioid κ receptor agonist with a high degree of central migration, it will be an analgesic with reduced side effects such as sedation and discomfort. You can expect as you get.

現在、末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動薬として、非モルヒナン誘導体であるアシマドリン（特許文献２）やペプチド性のＣＲ−８４５（特許文献３）などが知られている。 Currently, as a peripheral selective opioid κ receptor agonist, non-morphinan derivative asimadrine (Patent Document 2), peptide CR-845 (Patent Document 3), and the like are known.

一方、１０位が水酸基で置換されたモルヒナン誘導体として、１０α−ヒドロキシ−ナルフラフィンが知られている（非特許文献３）。 On the other hand, as a morphinan derivative substituted at the 10-position with a hydroxyl group, 10α-hydroxy-nalfurafine is known (Non-patent Document 3).

国際公開第１９９３／０１５０８１号International Publication No. 1993/015081 特許第３２１０７７１号明細書Japanese Patent No. 3210771 国際公開第２００８／０５７６０８号International Publication No. 2008/057608

Ｒｉｖｉｅｒｅら、ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００４年、第１４１巻、ｐ．１３３１−１３３４Riviere et al., British Journal of Pharmacology, 2004, vol. 141, p. 1331-1334 Ｈｕｇｈｅｓら、ＴｈｅＯｐｅｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪｏｕｒｎａｌ、２０１３年、第７巻、ｐ．１６−２２Hughes et al., The Open Medicinal Chemistry Journal, 2013, Vol. 7, p. 16-22 Ｈｏｒｉｋｉｒｉら、ＣｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ、２００４年、第５２巻、ｐ．６６４−６６９Horikiri et al., Chemical Pharmaceutical Bulletin, 2004, Vol. 52, p. 664-669

しかしながら、１０α−ヒドロキシ−ナルフラフィンがκ受容体作動性を有することはもとより、末梢型のオピオイドκ受容体作動性を有することについては一切知られていない。また、末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動性を有するモルヒナン誘導体も一切知られていない。 However, it is not known at all that 10α-hydroxy-nalfurafine has a kappa receptor agonist or a peripheral opioid κ receptor agonist. In addition, no morphinan derivatives having peripheral type selective opioid κ receptor agonist activity are known.

そこで本発明は、末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動性を有する化合物を提供することを目的とする。 Thus, an object of the present invention is to provide a compound having peripheral type selective opioid κ receptor agonist activity.

本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動性を有するモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have found a morphinan derivative having peripheral type selective opioid κ receptor agonist or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, The present invention has been completed.

すなわち、本発明は、下記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を提供する。

That is, the present invention provides a morphinan derivative represented by the following formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.

また本発明は、上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬を提供する。 The present invention also provides a medicament comprising a morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.

また本発明は、上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、末梢型かつ選択的なオピオイドκ受容体作動薬を提供する。 The present invention also provides a peripheral and selective opioid κ receptor comprising, as an active ingredient, a morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof. Provide body agonists.

本発明のモルヒナン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩は、末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動性を有しており、オピオイドμ受容体作動性に基づく副作用（薬物依存性、呼吸抑制）や中枢型のオピオイドκ受容体作動性に基づく副作用（鎮静、不快感）が低減された医薬として好適に使用できる。 The morphinan derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof has peripheral type selective opioid κ receptor agonist activity, and has side effects (drug dependency, opioid μ receptor agonist activity). It can be suitably used as a medicament with reduced side effects (sedation, discomfort) based on respiratory depression) and central opioid κ receptor agonism.

本発明のモルヒナン誘導体は、下記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示されることを特徴としている。

The morphinan derivative of the present invention is represented by the following formula (I) or formula (II).

また、本発明の医薬の有効成分であるモルヒナン誘導体は、下記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示されることを特徴としている。

Moreover, the morphinan derivative which is an active ingredient of the medicament of the present invention is characterized by being represented by the following formula (I) or formula (II).

また、本発明の、末梢型かつ選択的なオピオイドκ受容体作動薬、の有効成分であるモルヒナン誘導体は、下記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示されることを特徴としている。

Moreover, the morphinan derivative which is an active ingredient of the peripheral and selective opioid κ receptor agonist of the present invention is characterized by being represented by the following formula (I) or formula (II).

上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩がより好ましい。 Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt of the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) include hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodic acid. Inorganic acid salts such as salt or phosphate, acetate, lactate, citrate, oxalate, glutarate, malate, tartrate, fumarate, mandelate, maleate, benzoic acid Examples include organic carboxylates such as salts or phthalates, or organic sulfonates such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and camphorsulfonate. Hydrochloride, hydrobromide, phosphate, tartrate or methanesulfonate are preferred, and hydrochloride, tartrate or methanesulfonate are more preferred.

上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、この製造に使用する出発物質及び試薬は、一般に購入することができる。また、参考例１で使用した出発物質の合成法については、国際公開第２００４／０３３４５７号に開示されている。 The morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) can be produced by an appropriate method based on characteristics derived from the basic skeleton and the type of substituent. The starting materials and reagents used for this production can generally be purchased. The method for synthesizing the starting material used in Reference Example 1 is disclosed in International Publication No. 2004/033457.

上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体の塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸若しくはリン酸等の無機酸、酢酸、乳酸、クエン酸、シュウ酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、マレイン酸、安息香酸若しくはフタル酸等の有機カルボン酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸が挙げられる。 Examples of the acid used for the chlorination reaction of the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid or phosphoric acid, Organic carboxylic acids such as acetic acid, lactic acid, citric acid, oxalic acid, glutaric acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, maleic acid, benzoic acid or phthalic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Examples thereof include organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid.

塩化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等の脂肪族アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類、アセトン若しくは２−ブタノン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル若しくは酢酸ｎ−ブチル等のエステル類又は水が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。 The chlorination reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. Examples of such solvents include aliphatic alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or ethylene glycol dimethyl ether, N, N-dimethylformamide or N-methyl. Amides such as pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, aliphatic nitriles such as acetonitrile or propionitrile, ketones such as acetone or 2-butanone, esters such as methyl acetate, ethyl acetate or n-butyl acetate, or Water may be mentioned, and a mixed solvent thereof may be used.

上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩は、末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動性を有するため、オピオイドμ受容体作動性に基づく薬物依存性や呼吸抑制、及び、中枢型のオピオイドκ受容体作動性に基づく鎮静や不快感などの副作用が低減された、医薬、特に鎮痛薬として用いることができる。 Since the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) and a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof have peripheral type opioid κ receptor agonist activity, opioid μ receptor operation It can be used as a medicine, particularly an analgesic, in which side effects such as drug dependence and respiratory depression based on sex and sedation and discomfort based on central opioid κ receptor agonists are reduced.

選択的オピオイドκ受容体作動性とは、κ受容体作動性に対するμ受容体作動性の比（μ受容体作動性／κ受容体作動性比）が１００倍以上であることを意味する。上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩が、選択的κ受容体作動性を有することは、例えば、ヒトオピオイドκ受容体及びヒトオピオイドμ受容体を安定発現した細胞を用いて、これら受容体に対する作動性（例えば、Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ誘発ｃＡＭＰ産生に対する抑制作用）を測定することで評価できる。ＥＣ_５０（μ）値に対するＥＣ_５０（κ）値（ＥＣ_５０（μ）値／ＥＣ_５０（κ）値）が１００倍以上であれば、選択的オピオイドκ受容体作動性を有するといえる。 Selective opioid κ receptor agonist means that the ratio of μ receptor agonist to κ receptor agonist (μ receptor agonist / κ receptor agonist ratio) is 100 times or more. The morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) and a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof have selective κ receptor agonist activity, for example, human opioid κ receptor and It can be evaluated by measuring the operability of these receptors (for example, the inhibitory effect on Forskolin-induced cAMP production) using cells stably expressing human opioid μ receptors. If the EC ₅₀ (κ) value relative to the EC ₅₀ (μ) value (EC ₅₀ (μ) value / EC ₅₀ (κ) value) is 100 times or more, it can be said that it has selective opioid κ receptor agonist activity.

末梢型とは、薬物投与後の末梢の薬物濃度に対する中枢の薬物濃度の比（中枢濃度／末梢濃度）が０．２以下であることを意味する。上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示されるモルヒナン誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩が、末梢型であることは、例えば、マウスに静脈内投与した後の血漿中濃度及び脳中濃度を測定することで評価できる。血漿中濃度に対する脳中濃度の比（脳中濃度／血漿中濃度）が０．２以下であれば、末梢型であるといえる。 The peripheral type means that the ratio of the central drug concentration to the peripheral drug concentration after drug administration (central concentration / peripheral concentration) is 0.2 or less. The peripheral form of the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) and its pharmacologically acceptable acid addition salt is, for example, a plasma concentration after intravenous administration to mice. It can be evaluated by measuring the brain concentration. If the ratio of the brain concentration to the plasma concentration (brain concentration / plasma concentration) is 0.2 or less, it can be said to be a peripheral type.

上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の優れた鎮痛作用は、適切な動物モデルを用いて評価することができる。鎮痛作用を評価するための適切な動物モデルとしては、例えば、マウス酢酸ライジングモデル（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、１９７７年、第６章、ｐ．８３−９９）、ラットホルマリンテスト（Ｐａｉｎ、１９９２年、第５１巻、ｐ．５−１７）、ラットカラゲニン誘発炎症モデル（ＪａｐａｎｅｓｅＪｏｕｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９７０年、第２０巻、ｐ．３３７−３４８）、急性疼痛のためのラットホットプレートテスト（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９７５年、第１９２巻、ｐ．４９７−５０５）又はテールフリックテスト（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１９６２年、第５１巻、ｐ．１８５−１８６）が挙げられる。 The excellent analgesic action of the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof can be evaluated using an appropriate animal model. Suitable animal models for evaluating analgesic action include, for example, mouse acetate rising model (Academic Press, 1977, Chapter 6, p. 83-99), rat formalin test (Pain, 1992, Vol. 51). , P. 5-17), rat carrageenin-induced inflammation model (Japan Journal of Pharmacology, 1970, 20, 337-348), rat hot plate test for acute pain (Journal of Pharmacology and Experimental Thermal, 1975, Vol. 192, pp. 497-505) or Tail Flick Test (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1962, No. 5) Winding, p.185-186), and the like.

上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、優れた鎮痛作用を示す。 A medicament containing a morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient is a mammal (eg, mouse, rat, hamster, rabbit). , Cats, dogs, cows, sheep, monkeys or humans), particularly when administered to humans, it exhibits excellent analgesic activity.

上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の投与形態としては、上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩をそのまま又は医薬として許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。 As a dosage form of the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, represented by the above formula (I) or formula (II), The morphinan derivative or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof can be administered orally or parenterally as it is or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する医薬を、経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤及びマイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤又は坐剤が挙げられる。また、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物又はポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。 As a dosage form when orally administering a pharmaceutical containing the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, for example, a tablet (sugar-coated tablet) And film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (including soft capsules and microcapsules), syrups, emulsions or suspensions, and agents for parenteral administration Examples of the form include injections, infusions, drops, and suppositories. Also, combined with an appropriate base (for example, a polymer of butyric acid, a polymer of glycolic acid, a copolymer of butyric acid-glycolic acid, a mixture of a polymer of butyric acid and a polymer of glycolic acid, or a polyglycerol fatty acid ester) It is also effective to make a sustained-release preparation.

上記の剤形の製剤の調製は、製剤分野で一般的に用いられている公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤及び／又は乳化剤等を含有させて製造することができる。 The preparation of the above dosage form can be prepared according to a known production method generally used in the pharmaceutical field. In this case, excipients, binders, lubricants, disintegrants, sweeteners, surfactants, suspending agents and / or emulsifiers and the like generally used in the pharmaceutical field are included as necessary. Can be manufactured.

上記の錠剤の調製は、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び／又は滑沢剤等を含有させて行うことができ、上記の丸剤及び上記の顆粒剤の調製は、賦形剤、結合剤及び／又は崩壊剤等を含有させて行うことができる。また、上記の散剤及び上記のカプセル剤の調製は賦形剤等を、上記のシロップ剤の調製は甘味剤等を、上記の乳剤又は上記の懸濁剤の調製は界面活性剤、懸濁化剤及び／又は乳化剤等を、含有させて行うことができる。 The above tablet can be prepared by adding an excipient, a binder, a disintegrant and / or a lubricant, and the pill and the above granule can be prepared by adding an excipient, a binder. It can be carried out by containing an agent and / or a disintegrant. In addition, the above powders and capsules are prepared with excipients, the syrup is prepared with sweeteners, the emulsion or the suspension is prepared with surfactants and suspended. An agent and / or an emulsifier can be contained.

上記の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウムが挙げられる。 Examples of the excipient include lactose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate or calcium sulfate.

上記の結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液又はグリセリンが挙げられる。 Examples of the binder include starch paste, gum arabic solution, gelatin solution, tragacanth solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution, and glycerin.

上記の崩壊剤としては、例えば、デンプン又は炭酸カルシウムが挙げられる。 Examples of the disintegrant include starch or calcium carbonate.

上記の滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム又は精製タルクが挙げられる。 Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.

上記の甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。 Examples of the sweetener include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, and simple syrup.

上記の界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル又はステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。 Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl 40 stearate.

上記の懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はベントナイトが挙げられる。 Examples of the suspending agent include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, and bentonite.

上記の乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン又はポリソルベート８０が挙げられる。 Examples of the emulsifier include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.

さらに、上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する医薬を、上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤及び／又は粘稠剤等を添加することができる。 Furthermore, when a medicament containing the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof is prepared in the above dosage form, the pharmaceutical field Coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, stabilizers and / or thickeners that are generally used in can be added.

上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する医薬の１日あたりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類及び投与経路等によって異なるが、例えば、経口投与する場合には成人（体重約６０ｋｇ）であれば０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で、１〜３回に分けて投与することが好ましく、非経口投与する場合には、注射剤であれば体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。 The daily dose of the pharmaceutical containing the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof depends on the patient's condition, body weight, compound Depending on the type and route of administration, for example, when administered orally, it is preferably administered in the range of 0.01 mg to 1000 mg in the range of 0.01 mg to 1000 mg for parenteral administration, parenterally. In the case of administration, if it is an injection, it is preferably administered by intravenous injection in the range of 0.001 mg to 100 mg per kg body weight.

以下、参考例、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, although a reference example, an Example, and a comparative example are shown and this invention is explained in full detail, this invention is not limited to these.

ＮＭＲデータ中に示されている括弧内の溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。 The solvent name in parentheses shown in the NMR data indicates the solvent used for the measurement.

４００ＭＨｚＮＭＲスペクトルは、日本電子製ＪＮＭ−ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置を用いて測定した。ケミカルシフトはテトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）又はそれらの組合せで示した。ＩＲスペクトルは、日本分光社製ＦＴ／ＩＲ−４１０を、ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社製ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ２Ｋ又はＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製１２００ＬＣ／ＭＳＤを用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュクロマトグラフィーは山善社製ＹＦＬＣＷ−ｐｒｅｐ２ＸＹを用いた。 The 400 MHz NMR spectrum was measured using a JNM-ECS400 nuclear magnetic resonance apparatus manufactured by JEOL. The chemical shift is represented by δ (unit: ppm) based on tetramethylsilane, and the signals are s (single line), d (double line), t (triple line), q (quadruple line), m ( Multiple lines), br (wide), or a combination thereof. The IR spectrum was measured using FT / IR-410 manufactured by JASCO Corporation, and the ESI-MS spectrum was measured using Micromass ZQ2K manufactured by Waters or 1200LC / MSD manufactured by Agilent Technology. All solvents were commercially available. For flash chromatography, YFLC W-prep2XY manufactured by Yamazen Co., Ltd. was used.

参考例、実施例及び比較例で使用する水は蒸留水を意味する。 The water used in Reference Examples, Examples and Comparative Examples means distilled water.

（参考例１）２−（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−９−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成：

２−（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ，９−ジヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１０ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６．４ｇ、４７ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド（４．５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をメタノールで洗浄し固体をろ取し、表題化合物（９．１ｇ、白色固体、収率７９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.84 (2H, dd, J= 5.4, 3.2 Hz), 7.71 (2H, dd, J= 5.4, 2.7 Hz), 7.43 (2H, d, J= 7.2 Hz), 7.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 6.76 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.20-5.08 (3H, m), 4.20-4.13 (1H, m), 3.12 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.05 (1H, d, J= 18.6 Hz), 2.84-2.73 (1H, m), 2.69-2.61 (2H, m), 2.40-2.32 (3H, m), 2.11 (1H, td, J = 12.1, 3.9 Hz), 1.74-1.69 (1H, m), 1.57 (1H, dd, J= 13.1, 3.2 Hz), 1.52-1.46 (2H, m), 0.89-0.81 (1H, m), 0.56-0.51 (2H, m), 0.15-0.11 (2H, m). Reference Example 1 2-((4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS) -9- (benzyloxy) -3- (cyclopropylmethyl) -4a-hydroxy-2,3,4,4a, 5,6 , 7,7a-Octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinolin-7-yl) isoindoline-1,3-dione:

2-((4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS) -3- (cyclopropylmethyl) -4a, 9-dihydroxy-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-4 , 12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinolin-7-yl) isoindoline-1,3-dione (10 g, 21 mmol) in N, N-dimethylformamide (100 mL) and potassium carbonate (6. 4 g, 47 mmol) and benzyl bromide (4.5 mL, 38 mmol) were added and stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain a crude product. The obtained crude product was washed with methanol, and the solid was collected by filtration to give the title compound (9.1 g, white solid, yield 79%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.84 (2H, dd, J = 5.4, 3.2 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 5.4, 2.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.28 (1H, d , J = 8.2 Hz), 5.20-5.08 (3H, m), 4.20-4.13 (1H, m), 3.12 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.05 (1H, d, J = 18.6 Hz), 2.84 -2.73 (1H, m), 2.69-2.61 (2H, m), 2.40-2.32 (3H, m), 2.11 (1H, td, J = 12.1, 3.9 Hz), 1.74-1.69 (1H, m), 1.57 (1H, dd, J = 13.1, 3.2 Hz), 1.52-1.46 (2H, m), 0.89-0.81 (1H, m), 0.56-0.51 (2H, m), 0.15-0.11 (2H, m).

（参考例２）２−（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−９−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ，１３−ジヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成：

２−（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−９−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（参考例１の化合物、８．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５００ｍＬ）と水（４２ｍＬ）に溶解し、ヘキサニトラトセリウム（ＩＶ）酸アンモニウム（２９ｇ、５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、表題化合物（４．５ｇ、薄黄色固体、収率４９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.85 (2H, dd, J= 5.4, 2.7 Hz), 7.72 (2H, dd, J= 5.4, 3.2 Hz), 7.44 (2H, d, J= 6.8 Hz), 7.35 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.30-7.27 (1H, m), 6.92 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.14 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.02-4.99 (2H, m), 4.21-4.14 (1H, m), 3.17 (1H, s), 2.78 (1H, ddd, J = 24.8, 13.3, 4.6 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 12.2, 5.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 12.7, 6.8 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 12.7, 6.3 Hz), 2.36 (1H, td, J = 12.7, 5.4 Hz), 2.06-1.99 (1H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.62 (1H, m), 1.53-1.46 (2H, m), 0.96-0.87 (1H, m), 0.63-0.53 (2H, m), 0.24-0.12 (2H, m). Reference Example 2 2-((4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -9- (Benzyloxy) -3- (cyclopropylmethyl) -4a, 13-dihydroxy-2,3,4,4a , 5,6,7,7a-Octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinolin-7-yl) isoindoline-1,3-dione:

2-((4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS) -9- (benzyloxy) -3- (cyclopropylmethyl) -4a-hydroxy-2,3,4,4a, 5,6,7,7a- Octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinolin-7-yl) isoindoline-1,3-dione (the compound of Reference Example 1, 8.9 g, 16 mmol) in acetonitrile (500 mL) and water (42 mL), ammonium hexanitratocerium (IV) acid (29 g, 52 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain a crude product. The resulting crude product was purified by amino silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → n-hexane / ethyl acetate = 1/2) to give the title compound (4.5 g, pale yellow solid, Yield 49%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.85 (2H, dd, J = 5.4, 2.7 Hz), 7.72 (2H, dd, J = 5.4, 3.2 Hz), 7.44 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.35 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.30-7.27 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.30 (1H, d , J = 8.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.14 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.02-4.99 (2H, m), 4.21-4.14 (1H, m), 3.17 (1H, s), 2.78 (1H, ddd, J = 24.8, 13.3, 4.6 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 12.2, 5.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 12.7, 6.8 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 12.7, 6.3 Hz), 2.36 (1H, td, J = 12.7, 5.4 Hz), 2.06-1.99 (1H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.62 (1H, m), 1.53-1.46 (2H, m), 0.96-0.87 (1H, m), 0.63-0.53 (2H, m), 0.24-0.12 (2H, m).

（参考例３）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−７−アミノ−９−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａＨ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−４ａ，１３−ジオールの合成：

２−（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−９−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ，１３−ジヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（参考例２の化合物、４．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．７２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、表題化合物（３．４ｇ、薄黄オイル、定量的）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.44-7.41 (2H, m), 7.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.32-7.28 (1H, m), 6.88-6.83 (2H, m), 5.23 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.18 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.94 (1H, s), 4.31 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.10 (1H, s), 2.63-2.51 (3H, m), 2.43 (1H, dd, J= 12.7, 6.3 Hz), 2.20 (1H, td, J= 12.7, 5.4 Hz), 1.98 (1H, td, J= 12.1, 3.9 Hz), 1.82-1.74 (1H, m), 1.68-1.64 (2H, m), 1.56-1.50 (1H, m), 1.44 (1H, dd, J = 12.7, 2.7 Hz), 0.94-0.84 (1H, m), 0.60-0.51 (2H, m), 0.21-0.10 (2H, m). Reference Example 3 (4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -7-amino-9- (benzyloxy) -3- (cyclopropylmethyl) -1,2,3,4,5,6 Synthesis of 7,7a-octahydro-4aH-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinoline-4a, 13-diol:

2-((4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -9- (benzyloxy) -3- (cyclopropylmethyl) -4a, 13-dihydroxy-2,3,4,4a, 5,6 7,7a-Octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinolin-7-yl) isoindoline-1,3-dione (compound of Reference Example 2, 4.4 g, 7.6 mmol). It melt | dissolved in ethanol (60 mL), the hydrazine monohydrate (0.72 mL, 23 mmol) was added, and it stirred at 70 degreeC for 3 hours. The reaction solution was filtered, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound (3.4 g, pale yellow oil, quantitative).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.44-7.41 (2H, m), 7.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.32-7.28 (1H, m), 6.88-6.83 (2H, m), 5.23 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.18 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.94 (1H, s), 4.31 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.10 (1H, s), 2.63 -2.51 (3H, m), 2.43 (1H, dd, J = 12.7, 6.3 Hz), 2.20 (1H, td, J = 12.7, 5.4 Hz), 1.98 (1H, td, J = 12.1, 3.9 Hz), 1.82-1.74 (1H, m), 1.68-1.64 (2H, m), 1.56-1.50 (1H, m), 1.44 (1H, dd, J = 12.7, 2.7 Hz), 0.94-0.84 (1H, m), 0.60-0.51 (2H, m), 0.21-0.10 (2H, m).

（参考例４）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−７−（ベンジル（メチル）アミノ）−９−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａＨ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−４ａ，１３−ジオールの合成：

（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−７−アミノ−９−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａＨ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−４ａ，１３−ジオール（参考例３の化合物、３．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ベンズアルデヒド（０．８９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。その後水素化ホウ素ナトリウム（０．４３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３５分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）と３５％ホルマリン（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え室温で４０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物（２．８ｇ、白色アモルファス、収率６７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.45 (2H, d, J= 6.8 Hz), 7.40-7.29 (5H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 7.21-7.16 (1H, m), 6.87-6.82 (2H, m), 5.27-5.21 (2H, m), 4.96 (1H, s), 4.94 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.78 (1H, d, J= 8.2 Hz), 3.81 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.71 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.11 (1H, s), 2.67-2.59 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 12.7, 6.8 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 12.7, 6.8 Hz), 2.35 (3H, s), 2.23 (1H, td, J = 12.7, 5.4 Hz), 2.07-1.96 (2H, m), 1.76-1.70 (1H, m), 1.65-1.59 (2H, m), 1.53 (1H, d, J = 5.4 Hz), 1.49 (1H, dd, J = 13.1, 2.7 Hz), 0.95-0.85 (1H, m), 0.62-0.52 (2H, m), 0.23-0.11 (2H, m). Reference Example 4 (4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -7- (benzyl (methyl) amino) -9- (benzyloxy) -3- (cyclopropylmethyl) -1,2,3 Synthesis of 4,5,6,7,7a-octahydro-4aH-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinoline-4a, 13-diol:

(4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -7-amino-9- (benzyloxy) -3- (cyclopropylmethyl) -1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro -4aH-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinoline-4a, 13-diol (compound of Reference Example 3, 3.4 g, 7.6 mmol) was dissolved in methanol (15 mL) and benzaldehyde (0. 89 g, 8.3 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hours. Thereafter, sodium borohydride (0.43 g, 11 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 35 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain a crude product. The crude product was dissolved in dichloromethane (20 mL), sodium triacetoxyborohydride (3.2 g, 15 mmol) and 35% formalin (1.3 mL, 15 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. Water was added to the reaction solution and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain a crude product. The resulting crude product was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform → chloroform / methanol = 20/1) to obtain the title compound (2.8 g, white amorphous, yield 67%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.45 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.40-7.29 (5H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 7.21-7.16 (1H, m), 6.87 -6.82 (2H, m), 5.27-5.21 (2H, m), 4.96 (1H, s), 4.94 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.81 ( 1H, d, J = 13.6 Hz), 3.71 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.11 (1H, s), 2.67-2.59 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 12.7, 6.8 Hz ), 2.46 (1H, dd, J = 12.7, 6.8 Hz), 2.35 (3H, s), 2.23 (1H, td, J = 12.7, 5.4 Hz), 2.07-1.96 (2H, m), 1.76-1.70 ( 1H, m), 1.65-1.59 (2H, m), 1.53 (1H, d, J = 5.4 Hz), 1.49 (1H, dd, J = 13.1, 2.7 Hz), 0.95-0.85 (1H, m), 0.62 -0.52 (2H, m), 0.23-0.11 (2H, m).

（参考例５）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルアミノ）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａＨ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−４ａ，９，１３−トリオール２塩酸塩の合成：

（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−７−（ベンジル（メチル）アミノ）−９−（ベンジルオキシ）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａＨ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−４ａ，１３−ジオール（参考例４の化合物、２．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、１０％塩酸／メタノール（５ｍＬ）とパラジウム炭素（０．５４ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で９時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物（２．４ｇ、白色アモルファス、定量的）を得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 7.03 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.49 (1H, s), 5.29 (1H, s), 4.81 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.86 (1H, s), 3.49-3.42 (1H, m), 3.34 (2H, s), 3.08-3.02 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J= 13.8, 7.5 Hz), 2.82 (3H, s), 2.66-2.55 (2H, m), 2.06-1.98 (2H, m), 1.94-1.83 (2H, m), 1.69-1.63 (1H, m), 1.23-1.16 (1H, m), 0.91-0.74 (2H, m), 0.62-0.53 (2H, m). Reference Example 5 (4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -3- (cyclopropylmethyl) -7- (methylamino) -1,2,3,4,5,6,7,7a- Synthesis of Octahydro-4aH-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinoline-4a, 9,13-triol dihydrochloride:

(4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -7- (benzyl (methyl) amino) -9- (benzyloxy) -3- (cyclopropylmethyl) -1,2,3,4,5,6 , 7,7a-Octahydro-4aH-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinoline-4a, 13-diol (compound of Reference Example 4, 2.8 g, 5.1 mmol) dissolved in methanol (25 mL) 10% hydrochloric acid / methanol (5 mL) and palladium carbon (0.54 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 9 hours in a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated to give the title compound (2.4 g, white amorphous, quantitative).
¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.49 (1H, s), 5.29 (1H, s), 4.81 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.86 (1H, s), 3.49-3.42 (1H, m), 3.34 (2H, s), 3.08-3.02 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J = 13.8, 7.5 Hz), 2.82 (3H, s), 2.66-2.55 (2H, m), 2.06-1.98 (2H, m), 1.94-1.83 (2H, m), 1.69-1.63 (1H, m), 1.23-1.16 (1H, m), 0.91-0.74 (2H, m), 0.62-0.53 (2H, m).

（実施例１）（Ｅ）−Ｎ−（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ，９，１３−トリヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）アクリルアミドの合成：

（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルアミノ）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａＨ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−４ａ，９，１３−トリオール２塩酸塩（参考例５の化合物、４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）（１ｍＬ）に溶解し、（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イル）アクリル酸（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロりん酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（以下、ＨＡＴＵ）（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、（Ｅ）−Ｎ−（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ，９，１３−トリヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−３−（チオフェン−２−イル）アクリルアミド（以下、実施例１の化合物）（２７ｍｇ、白色固体、収率５０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.82 (0.5H, d, J= 15.0 Hz), 7.65 (0.5H, d, J = 15.4 Hz), 7.33 (0.5H, d, J = 5.0 Hz), 7.28-7.27 (1H, m), 7.22-7.16 (0.8H, m), 7.10 (0.6H, d, J = 3.6 Hz), 7.04 (0.6H, t, J = 4.3 Hz), 6.96-6.93 (1.5H, m), 6.83 (1H, s), 6.68 (0.5H, d, J= 15.4 Hz), 6.39 (0.5H, d, J = 15.0 Hz), 5.02-4.97 (1H, m), 4.71-4.64 (0.5H, m), 4.59 (1H, dd, J = 8.2, 4.5 Hz), 3.79-3.72 (0.5H, m), 3.15-3.13 (2.4H, m), 3.03 (1.6H, s), 2.64 (1H, td, J = 11.2, 4.7 Hz), 2.58-2.45 (2H, m), 2.32-2.18 (2H, m), 2.15-2.00 (2H, m), 1.90-1.72 (2H, m), 1.53-1.42 (2H, m), 0.95-0.86 (1H, m), 0.65-0.53 (2H, m), 0.25-0.12 (2H, m). Example 1 (E) -N-((4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -3- (cyclopropylmethyl) -4a, 9,13-trihydroxy-2,3,4,4a , 5,6,7,7a-Octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinolin-7-yl) -N-methyl-3- (thiophen-2-yl) acrylamide:

(4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -3- (Cyclopropylmethyl) -7- (methylamino) -1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4aH-4 , 12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinoline-4a, 9,13-triol dihydrochloride (compound of Reference Example 5, 48 mg, 0.11 mmol) was added to N, N-dimethylformamide (hereinafter DMF) (1 mL). ), (E) -3- (thiophen-2-yl) acrylic acid (22 mg, 0.14 mmol), hexafluorophosphoric acid 2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1 , 1,3,3-tetramethyluronium (hereinafter HATU) (61 mg, 0.16 mmol), diisopropylethylamine (75 μl, 0.43 mmol) were added, In the mixture was stirred for 13 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain a crude product. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform → chloroform / methanol = 10/1), and (E) -N-((4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -3- ( Cyclopropylmethyl) -4a, 9,13-trihydroxy-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinoline-7- Yl) -N-methyl-3- (thiophen-2-yl) acrylamide (hereinafter, the compound of Example 1) (27 mg, white solid, yield 50%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.82 (0.5H, d, J = 15.0 Hz), 7.65 (0.5H, d, J = 15.4 Hz), 7.33 (0.5H, d, J = 5.0 Hz), 7.28 -7.27 (1H, m), 7.22-7.16 (0.8H, m), 7.10 (0.6H, d, J = 3.6 Hz), 7.04 (0.6H, t, J = 4.3 Hz), 6.96-6.93 (1.5H , m), 6.83 (1H, s), 6.68 (0.5H, d, J = 15.4 Hz), 6.39 (0.5H, d, J = 15.0 Hz), 5.02-4.97 (1H, m), 4.71-4.64 ( 0.5H, m), 4.59 (1H, dd, J = 8.2, 4.5 Hz), 3.79-3.72 (0.5H, m), 3.15-3.13 (2.4H, m), 3.03 (1.6H, s), 2.64 ( 1H, td, J = 11.2, 4.7 Hz), 2.58-2.45 (2H, m), 2.32-2.18 (2H, m), 2.15-2.00 (2H, m), 1.90-1.72 (2H, m), 1.53- 1.42 (2H, m), 0.95-0.86 (1H, m), 0.65-0.53 (2H, m), 0.25-0.12 (2H, m).

（実施例２）（Ｅ）−Ｎ−（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ，９，１３−トリヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの合成：

（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルアミノ）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａＨ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−４ａ，９，１３−トリオール２塩酸塩（参考例５の化合物、４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル)アクリル酸（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、（Ｅ）−Ｎ−（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ，９，１３−トリヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（以下、実施例２の化合物）（２４ｍｇ、白色固体、収率４３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.86 (0.4H, s), 9.80 (0.6H, s), 9.66 (0.6H, s), 9.21 (0.4H, s), 7.54 (0.6H, d, J = 8.6 Hz), 7.38-7.32 (1.7H, m), 7.20 (0.7H, d, J= 15.4 Hz), 6.94 (0.4H, d, J = 15.4 Hz), 6.87-6.75 (3.7H, m), 6.65 (0.3H, d, J = 8.2 Hz), 6.49 (0.6H, d, J = 15.9 Hz), 5.26-5.22 (1.1H, m), 4.81-4.70 (2.5H, m), 4.63 (0.8H, d, J = 8.2 Hz), 4.28-4.19 (0.6H, m), 3.66-3.56 (1H, m), 3.09 (1H, s), 2.92 (1H, s), 2.84 (2H, s), 2.61-2.53 (1H, m), 2.40-2.32 (1H, m), 2.22-1.99 (2H, m), 1.94-1.84 (1H, m), 1.82-1.73 (1H, m), 1.49-1.43 (1H, m), 1.32-1.19 (2H, m), 0.95-0.87 (1H, m), 0.54-0.44 (2H, m), 0.24-0.10 (2H, m). Example 2 (E) -N-((4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -3- (cyclopropylmethyl) -4a, 9,13-trihydroxy-2,3,4,4a , 5,6,7,7a-Octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinolin-7-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) -N-methylacrylamide:

(4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -3- (Cyclopropylmethyl) -7- (methylamino) -1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4aH-4 , 12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinoline-4a, 9,13-triol dihydrochloride (compound of Reference Example 5, 48 mg, 0.11 mmol) was dissolved in DMF (1 mL), and (E) -3 -(4-Hydroxyphenyl) acrylic acid (23 mg, 0.14 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol) and diisopropylethylamine (75 μl, 0.43 mmol) were added and stirred at room temperature for 18 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain a crude product. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform → chloroform / methanol = 10/1), and (E) -N-((4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -3- ( Cyclopropylmethyl) -4a, 9,13-trihydroxy-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinoline-7- Yl) -3- (4-hydroxyphenyl) -N-methylacrylamide (hereinafter, the compound of Example 2) (24 mg, white solid, yield 43%) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-D ₆ ) δ: 9.86 (0.4H, s), 9.80 (0.6H, s), 9.66 (0.6H, s), 9.21 (0.4H, s), 7.54 (0.6H, d , J = 8.6 Hz), 7.38-7.32 (1.7H, m), 7.20 (0.7H, d, J = 15.4 Hz), 6.94 (0.4H, d, J = 15.4 Hz), 6.87-6.75 (3.7H, m), 6.65 (0.3H, d, J = 8.2 Hz), 6.49 (0.6H, d, J = 15.9 Hz), 5.26-5.22 (1.1H, m), 4.81-4.70 (2.5H, m), 4.63 (0.8H, d, J = 8.2 Hz), 4.28-4.19 (0.6H, m), 3.66-3.56 (1H, m), 3.09 (1H, s), 2.92 (1H, s), 2.84 (2H, s ), 2.61-2.53 (1H, m), 2.40-2.32 (1H, m), 2.22-1.99 (2H, m), 1.94-1.84 (1H, m), 1.82-1.73 (1H, m), 1.49-1.43 (1H, m), 1.32-1.19 (2H, m), 0.95-0.87 (1H, m), 0.54-0.44 (2H, m), 0.24-0.10 (2H, m).

（比較例１）Ｎ−（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ，９，１３−トリヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチルシンナムアミドの合成：

（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルアミノ）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａＨ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−４ａ，９，１３−トリオール２塩酸塩（参考例５の化合物、４２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ケイ皮酸（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６６μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、Ｎ−（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ，９，１３−トリヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチルシンナムアミド（以下、比較例１の化合物）（１９ｍｇ、白色固体、収率４０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.69 (0.4H, d, J= 15.4 Hz), 7.52 (0.7H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.43 (0.6H, d, J= 15.4 Hz), 7.38-7.36 (1H, m), 7.33-7.30 (1.3H, m), 7.23-7.21 (2H, m), 6.98-6.93 (1.4H, m), 6.89 (0.4H, d, J= 15.4 Hz), 6.85-6.83 (0.6H, m), 6.62 (0.6H, d, J = 15.4 Hz), 4.99 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.71-4.64 (0.4H, m), 4.60 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.83-3.77 (0.6H, m), 3.16-3.12 (2H, m), 3.04 (2H, s), 2.64 (1H, td, J = 12.1, 4.7 Hz), 2.58-2.44 (2H, m), 2.30-2.18 (2H, m), 2.14-2.02 (1H, m), 1.86-1.72 (3H, m), 1.53-1.42 (2H, m), 0.94-0.86 (1H, m), 0.62-0.53 (2H, m), 0.24-0.12 (2H, m). Comparative Example 1 N-((4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -3- (cyclopropylmethyl) -4a, 9,13-trihydroxy-2,3,4,4a, 5,6 , 7,7a-Octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinolin-7-yl) -N-methylcinnamamide:

(4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -3- (Cyclopropylmethyl) -7- (methylamino) -1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4aH-4 , 12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinoline-4a, 9,13-triol dihydrochloride (compound of Reference Example 5, 42 mg, 0.094 mmol) was dissolved in DMF (1 mL) and cinnamic acid (18 mg). 0.12 mmol), HATU (54 mg, 0.14 mmol) and diisopropylethylamine (66 μl, 0.38 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain a crude product. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform → chloroform / methanol = 10/1), and N-((4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -3- (cyclopropylmethyl) -4a, 9,13-trihydroxy-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinolin-7-yl) -N -Methylcinnamamide (hereinafter, compound of Comparative Example 1) (19 mg, white solid, yield 40%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.69 (0.4H, d, J = 15.4 Hz), 7.52 (0.7H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.43 (0.6H, d, J = 15.4 Hz) , 7.38-7.36 (1H, m), 7.33-7.30 (1.3H, m), 7.23-7.21 (2H, m), 6.98-6.93 (1.4H, m), 6.89 (0.4H, d, J = 15.4 Hz ), 6.85-6.83 (0.6H, m), 6.62 (0.6H, d, J = 15.4 Hz), 4.99 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.71-4.64 (0.4H, m), 4.60 (1H , t, J = 7.9 Hz), 3.83-3.77 (0.6H, m), 3.16-3.12 (2H, m), 3.04 (2H, s), 2.64 (1H, td, J = 12.1, 4.7 Hz), 2.58 -2.44 (2H, m), 2.30-2.18 (2H, m), 2.14-2.02 (1H, m), 1.86-1.72 (3H, m), 1.53-1.42 (2H, m), 0.94-0.86 (1H, m), 0.62-0.53 (2H, m), 0.24-0.12 (2H, m).

（比較例２）（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ，９，１３−トリヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの合成：

（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルアミノ）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａＨ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−４ａ，９，１３−トリオール２塩酸塩（参考例５の化合物、４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリル酸（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ，１３Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ，９，１３−トリヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（以下、比較例２の化合物）（１１ｍｇ、白色固体、収率１９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.63 (0.5H, d, J= 15.4 Hz), 7.46 (0.7H, d, J = 8.6 Hz), 7.41-7.34 (1.4H, m), 7.25-7.19 (2.5H, m), 6.96 (1.4H, s), 6.89-6.85 (0.8H, m), 6.57 (0.7H, d, J = 15.4 Hz), 5.01-4.97 (1.7H, m), 4.68-4.58 (1.5H, m), 3.81-3.72 (0.8H, m), 3.17-3.13 (2H, m), 3.05 (2H, s), 2.66 (1H, dd, J = 12.0, 4.8 Hz), 2.58-2.46 (2H, m), 2.33-2.02 (3H, m), 1.85-1.77 (2H, m), 1.68-1.65 (1H, m), 1.55-1.42 (2H, m), 0.95-0.87 (1H, m), 0.64-0.55 (2H, m), 0.24-0.13 (2H, m). Comparative Example 2 (E) -3- (4-Chlorophenyl) -N-((4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -3- (cyclopropylmethyl) -4a, 9,13-trihydroxy Synthesis of -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinolin-7-yl) -N-methylacrylamide:

(4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -3- (Cyclopropylmethyl) -7- (methylamino) -1,2,3,4,5,6,7,7a-octahydro-4aH-4 , 12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinoline-4a, 9,13-triol dihydrochloride (compound of Reference Example 5, 48 mg, 0.11 mmol) was dissolved in DMF (1 mL), and (E) -3 -(4-Chlorophenyl) acrylic acid (26 mg, 0.14 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol) and diisopropylethylamine (75 μl, 0.43 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain a crude product. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform → chloroform / methanol = 10/1), and (E) -3- (4-chlorophenyl) -N-((4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS, 13S) -3- (cyclopropylmethyl) -4a, 9,13-trihydroxy-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3 2-e] isoquinolin-7-yl) -N-methylacrylamide (hereinafter, compound of Comparative Example 2) (11 mg, white solid, yield 19%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.63 (0.5H, d, J = 15.4 Hz), 7.46 (0.7H, d, J = 8.6 Hz), 7.41-7.34 (1.4H, m), 7.25-7.19 ( 2.5H, m), 6.96 (1.4H, s), 6.89-6.85 (0.8H, m), 6.57 (0.7H, d, J = 15.4 Hz), 5.01-4.97 (1.7H, m), 4.68-4.58 (1.5H, m), 3.81-3.72 (0.8H, m), 3.17-3.13 (2H, m), 3.05 (2H, s), 2.66 (1H, dd, J = 12.0, 4.8 Hz), 2.58-2.46 (2H, m), 2.33-2.02 (3H, m), 1.85-1.77 (2H, m), 1.68-1.65 (1H, m), 1.55-1.42 (2H, m), 0.95-0.87 (1H, m) , 0.64-0.55 (2H, m), 0.24-0.13 (2H, m).

（実施例３）ヒトオピオイドκ受容体及びμ受容体作動性試験：
ヒトオピオイドκ受容体又はヒトオピオイドμ受容体を安定発現した細胞を用いて、上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩のヒトオピオイドκ受容体及びμ受容体作動性を評価した。比較化合物として、比較例１の化合物及び比較例２の化合物を同様に評価した。 (Example 3) Human opioid κ receptor and μ receptor agonist test:
Using cells stably expressing human opioid κ receptor or human opioid μ receptor, the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof Human opioid κ receptor and μ receptor agonism was evaluated. As a comparative compound, the compound of Comparative Example 1 and the compound of Comparative Example 2 were similarly evaluated.

ヒトオピオイドκ受容体遺伝子をＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入し、定法に従い、ヒトオピオイドκ受容体安定発現細胞を作製した。 A human opioid κ receptor gene was introduced into CHO-K1 cells, and human opioid κ receptor stably expressing cells were prepared according to a conventional method.

ヒトオピオイドμ受容体遺伝子をＣＨＯ−ｄｈｆｒ（−）細胞に導入し、定法に従い、ヒトオピオイドμ受容体安定発現細胞を作製した。 A human opioid μ receptor gene was introduced into CHO-dhfr (−) cells, and human opioid μ receptor stably expressing cells were prepared according to a conventional method.

ヒトオピオイドκ受容体安定発現細胞は、１０％ＦＢＳ及び５００μｇ／ｍＬＧ４１８を含むＦ−１２を、ヒトオピオイドμ受容体安定発現細胞は、１０％ＦＢＳ及び５００μｇ／ｍＬＧ４１８を含むＭＥＭ−αを、培養液として用い、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーター内で培養維持した。 Human opioid κ receptor stably expressing cells contain F-12 containing 10% FBS and 500 μg / mL G418, and human opioid μ receptor stably expressing cells contain MEM-α containing 10% FBS and 500 μg / mL G418. The culture was used and maintained in a 37 ° C., 5% CO ₂ incubator.

被験物質のヒトオピオイド受容体作動性の評価は、上記のヒトオピオイド受容体安定発現細胞を用いて、Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ誘発ｃＡＭＰ産生に対する抑制作用を指標に行った。ｃＡＭＰ産生量の測定にはＬＡＮＣＥ（商標）ｃＡＭＰ３８４Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いた。 The human opioid receptor operability of the test substance was evaluated using the above human opioid receptor stably expressing cells as an index of the inhibitory effect on Forskolin-induced cAMP production. LACE (trademark) cAMP 384 Kit (PerkinElmer) was used for the measurement of cAMP production.

Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎバッファーとして、０．５ｍｍｏｌ／ＬＩＢＭＸ、５ｍｍｏｌ／ＬＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡを含むＨＢＳＳバッファー（ｐＨ７．４）（以下、ＳＢ）を用時調製した。ＳＢを用いてＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）６４７−ａｎｔｉｃＡＭＰａｎｔｉｂｏｄｙを希釈し、抗ｃＡＭＰ抗体溶液を調製した。また、ｃＡＭＰＤｅｔｅｃｔｉｏｎＢｕｆｆｅｒを用いて、Ｅｕｒｏｐｉｕｍ−Ｗ８０４４Ｌａｂｅｌｅｄｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ／Ｂｉｏｔｉｎ−ｃＡＭＰミックスを用時調製した。なお、Ｅｕｒｏｐｉｕｍ−Ｗ８０４４Ｌａｂｅｌｅｄｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ／Ｂｉｏｔｉｎ−ｃＡＭＰミックスは調製後、室温・遮光条件下で約６０分間インキュベートした。 As a stimulation buffer, an HBSS buffer (pH 7.4) (hereinafter referred to as SB) containing 0.5 mmol / L IBMX, 5 mmol / L HEPES, and 0.1% BSA was prepared at the time of use. Alexa Fluor (registered trademark) 647-anti cAMP antibody was diluted with SB to prepare an anti-cAMP antibody solution. In addition, a Europium-W8044 Labeled streptavidin / Biotin-cAMP mix was prepared at the time of use using a cAMP Detection Buffer. The Europium-W8044 Labeled streptavidin / Biotin-cAMP mix was incubated for about 60 minutes under room temperature and light-shielding conditions after preparation.

各被験物質及びＦｏｒｓｋｏｌｉｎは、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）に溶解した後、ＳＢで希釈したものを用い、被験物質／Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ混合溶液とした。反応系でのＦｏｒｓｋｏｌｉｎの最終濃度は１０μｍｏｌ／Ｌとし、ＤＭＳＯ最終濃度は０．４％以下とした。 Each test substance and Forskolin were dissolved in dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO) and then diluted with SB to prepare a test substance / Forskolin mixed solution. The final concentration of Forskolin in the reaction system was 10 μmol / L, and the final concentration of DMSO was 0.4% or less.

上記のヒトオピオイド受容体安定発現細胞（ヒトオピオイドκ受容体安定発現細胞又はヒトオピオイドμ受容体安定発現細胞）をＰＢＳ（−）に懸濁し、生細胞数を求めた。細胞をチューブに移し、５分間（室温、約４７０×ｇ）遠心分離し、細胞ペレットを得た。細胞ペレットに抗ｃＡＭＰ抗体溶液を加え、１×１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞／抗ｃＡＭＰ抗体溶液を調製した。 The above human opioid receptor stable expression cells (human opioid kappa receptor stable expression cells or human opioid μ receptor stable expression cells) were suspended in PBS (−), and the number of living cells was determined. The cells were transferred to a tube and centrifuged for 5 minutes (room temperature, about 470 × g) to obtain a cell pellet. An anti-cAMP antibody solution was added to the cell pellet to prepare a 1 × 10 ⁶ cells / mL cell / anti-cAMP antibody solution.

プレート（３８４ウェル）に、被験物質／Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ混合溶液を５μＬ添加した。なお、「被験物質非添加ウェル」として、１０μｍｏｌ／ＬのＦｏｒｓｋｏｌｉｎを含むＳＢを５μＬ添加したウェルを設けた。各ウェルに、細胞／抗ｃＡＭＰ抗体溶液を５μＬ添加した。 5 μL of the test substance / Forskolin mixed solution was added to the plate (384 well). In addition, a well to which 5 μL of SB containing 10 μmol / L Forskolin was added was provided as a “test substance non-added well”. 5 μL of cell / anti-cAMP antibody solution was added to each well.

また、ｃＡＭＰ検量線を作成するために、キットに付属の５０μｍｏｌ／ＬｃＡＭＰスタンダード溶液をＳＢで系列希釈したｃＡＭＰ標準液を５μＬ、及び、抗ｃＡＭＰ抗体溶液を５μＬ添加したウェルを設けた。 In order to prepare a cAMP calibration curve, 5 μL of a cAMP standard solution obtained by serial dilution of the 50 μmol / L cAMP standard solution attached to the kit with SB and 5 μL of an anti-cAMP antibody solution were added.

プレートを３７℃・遮光条件下で６０分間インキュベーションした後、すべてのウェルに、Ｅｕｒｏｐｉｕｍ−Ｗ８０４４Ｌａｂｅｌｅｄｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ／Ｂｉｏｔｉｎ−ｃＡＭＰミックスを１０μＬ添加した。プレートを室温・遮光条件下で６０分間静置した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍａｅｒ）を用いて、各ウェルの時間分解蛍光（ｃｐｓ：ｃｏｕｎｔｐｅｒｓｅｃ）を測定した。 After incubating the plate for 60 minutes at 37 ° C. in the dark, 10 μL of Europium-W8044 Labeled streptavidin / Biotin-cAMP mix was added to all wells. The plate was allowed to stand for 60 minutes at room temperature and under light-shielding conditions, and then time-resolved fluorescence (cps: count per sec) of each well was measured using EnVision (PerkinElmaer).

各被験物質の評価は、公比１０の濃度で各濃度につきＮ＝２で実施した。ｃＡＭＰ検量線の作成にはＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを用い、作成した検量線から各ウェルのｃＡＭＰ濃度を算出した。 Each test substance was evaluated at a common ratio of 10 and N = 2 for each concentration. The cAMP calibration curve was created using GraphPad Prism, and the cAMP concentration in each well was calculated from the created calibration curve.

被験物質非添加ウェルのｃＡＭＰ濃度を抑制率０％とした。また、ヒトオピオイドκ受容体作動性試験においては、ヒトオピオイドκ受容体作動性を示すＵ−６９５９３（Ｓｉｇｍａ、＃Ｕ１０３）（最終濃度１０μｍｏｌ／Ｌ）を被験物質の代わりに添加したときのｃＡＭＰ濃度を抑制率１００％とした。ヒトオピオイドμ受容体作動性試験においては、ヒトオピオイドμ受容体作動性を示すＤＡＭＧＯ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｅ７３８４）（最終濃度１０μｍｏｌ／Ｌ）を被験物質の代わりに添加したときのｃＡＭＰ濃度を抑制率１００％とした。各被験物質のＦｏｒｓｋｏｌｉｎ誘発ｃＡＭＰ産生に対する抑制率（％）を求め、抑制率５０％を挟む２点回帰により、各被験物質のＥＣ_５０を算出した。 The cAMP concentration of the test substance non-added well was defined as 0% inhibition. In the human opioid κ receptor agonist test, c-AMP concentration when U-69593 (Sigma, # U103) (final concentration 10 μmol / L) showing human opioid κ receptor agonist was added instead of the test substance. Was controlled to 100%. In the human opioid μ receptor agonist test, the cAMP concentration when DAMGO (Sigma, # E7384) (final concentration 10 μmol / L) showing human opioid μ receptor agonist activity was added instead of the test substance was controlled at 100 %. The inhibition rate (%) for Forskolin-induced cAMP production of each test substance was determined, and the EC _{50 of} each test substance was calculated by two-point regression sandwiching the inhibition rate of 50%.

各被験物質のＥＣ_５０値を表１に示す。 Table 1 shows the EC ₅₀ value of each test substance.

表１の結果から明らかな通り、実施例１の化合物及び実施例２の化合物は、強力なヒトオピオイドκ受容体作動性を示した。一方、実施例１の化合物及び実施例２の化合物は、極めて弱いヒトオピオイドμ受容体作動性を示した。したがって、上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、選択的オピオイドκ受容体作動性を有することが示され、薬物依存性や呼吸抑制などのオピオイドμ受容体作動薬の副作用が低減された、強力な鎮痛薬となり得る。 As is clear from the results in Table 1, the compound of Example 1 and the compound of Example 2 showed potent human opioid κ receptor agonist activity. On the other hand, the compound of Example 1 and the compound of Example 2 showed extremely weak human opioid μ receptor agonist activity. Therefore, the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof has been shown to have selective opioid κ receptor agonist activity, It can be a powerful analgesic with reduced side effects of opioid μ receptor agonists such as sex and respiratory depression.

（実施例４）マウスにおける脳移行性確認試験：
上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩をマウスに静脈内投与した後の血漿中濃度及び脳中濃度を測定し、脳移行性を評価した。比較化合物として、比較例１の化合物及び比較例２の化合物を同様に評価した。また、比較化合物として、Ｎ−（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−４，９−ジヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチルシンナムアミド（以下、比較例３の化合物）（国際公開第１９９３／０１５０８１号）を同様に評価した。 (Example 4) Brain migration test in mice:
The plasma concentration and brain concentration after the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof was intravenously administered to a mouse were measured. Migration was evaluated. As a comparative compound, the compound of Comparative Example 1 and the compound of Comparative Example 2 were similarly evaluated. As a comparative compound, N-((4R, 4aS, 7R, 7aR, 12bS) -3- (cyclopropylmethyl) -4,9-dihydroxy-2,3,4,4a, 5,6,7,7a -Octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinolin-7-yl) -N-methylcinnamamide (hereinafter, compound of Comparative Example 3) (International Publication No. 1993/015081) Evaluated.

実験には、固形飼料（オリエンタル酵母工業株式会社）及び水道水を自由に摂取させた７週齢のＣｒｌ：ＣＤ１（ＩＣＲ）系又はＣｒｌｊ：ＣＤ１（ＩＣＲ）系雄性マウス（日本チャールス・リバー株式会社）を使用した。 In the experiment, a 7-week-old Crl: CD1 (ICR) -type or Crlj: CD1 (ICR) -type male mouse (Nippon Charles River Co., Ltd.) was allowed to freely ingest solid feed (Oriental Yeast Co., Ltd.) and tap water. )It was used.

被験物質は３種の化合物を１つのグループとし、３種の化合物を含有する溶液を投与するカセット投与を実施し評価した。被験物質のグループは、実施例１の化合物、比較例１の化合物及び比較例３の化合物からなるグループ、並びに、実施例２の化合物、比較例２の化合物及び比較例３の化合物からなるグループとした。３種の化合物を、それぞれ０．３３ｍｇ／ｋｇ（各被験物質のグループにつき合計１ｍｇ／ｋｇ）の用量で単回カセット静脈内投与した。投与液は、ＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ８０／蒸留水混液（１：１：８）に溶解して調製した。投与液の静脈内投与は、無麻酔下で注射針及び注射筒を用いて５ｍＬ／ｋｇの容量で、尾静脈内に行った。 The test substances were evaluated by carrying out cassette administration in which a solution containing the three compounds was administered, with three compounds as one group. The test substance group includes a group consisting of the compound of Example 1, the compound of Comparative Example 1 and the compound of Comparative Example 3, and the group consisting of the compound of Example 2, the compound of Comparative Example 2 and the compound of Comparative Example 3. did. The three compounds were each administered intravenously in a single cassette at a dose of 0.33 mg / kg (1 mg / kg total for each test substance group). The dosing solution was prepared by dissolving in a DMSO / Tween 80 / distilled water mixture (1: 1: 8). Intravenous administration of the administration liquid was carried out in the tail vein with a volume of 5 mL / kg using a syringe needle and syringe without anesthesia.

静脈内投与後１５分に、マウスの後大静脈又は心臓からイソフルラン麻酔下で採血した。なお、各被験物質のグループにつき、３匹のマウスに投与した。また、採血を終えたマウスを放血安楽死させた後、脳を摘出した。さらに、被験物質を投与していないマウスから、血液及び脳を採取した。 Fifteen minutes after intravenous administration, blood was collected from the hind vena cava or heart of mice under isoflurane anesthesia. Each test substance group was administered to 3 mice. In addition, after finishing blood collection, the mouse was exsanguinated and euthanized, and then the brain was removed. Furthermore, blood and brain were collected from mice not administered the test substance.

採取した血液を、４℃、１５,０００ｒｐｍで１０分間遠心（久保田商事Ｓ７００ＦＲ）して血漿を分離し、得られた血漿は分析用試料の調製時まで−３０℃で保管した。また、採取した脳は、脳重量の２〜３倍量の蒸留水を加えて均一になるまで組織をすりつぶし（株式会社バイオメディカルサイエンスＳｈａｋｅＭａｓｔｅｒＮｅｏ）、得られた脳ホモジナイズ液は分析用試料の調製時まで−３０℃で保管した。なお、被験物質を投与したマウスから得た血漿及び脳ホモジナイズ液を、それぞれマウス血漿サンプル、マウス脳サンプルとよび、被験物質を投与していないマウスから得た血漿及び脳ホモジナイズ液を、それぞれブランク血漿、ブランク脳とよぶ。 The collected blood was centrifuged at 4 ° C. and 15,000 rpm for 10 minutes (Kubota Corporation S700FR) to separate plasma, and the obtained plasma was stored at −30 ° C. until the preparation of the sample for analysis. In addition, the collected brain is added with 2 to 3 times the brain weight of distilled water, and the tissue is ground until it becomes uniform (Biomedical Science, Shake Master Neo). The obtained brain homogenized solution is used as an analytical sample. Stored at −30 ° C. until preparation. The plasma and brain homogenized solution obtained from the mice administered with the test substance are called mouse plasma sample and mouse brain sample, respectively, and the plasma and brain homogenized solution obtained from the mouse not administered with the test substance are respectively blank plasma. This is called a blank brain.

マウス血漿サンプル、又は、ブランク血漿で適宜希釈したマウス血漿サンプル５０μＬに、内部標準溶液５〜２０μＬ及びメタノール、アセトニトリル又はメタノール／アセトニトリル混液（１：１）１００〜２００μＬを添加し、撹拌してから、４℃で１０分間冷却した。また、マウス脳サンプル、又は、ブランク脳で適宜希釈したマウス脳サンプル５０μＬに、内部標準溶液５〜２０μＬ及びメタノール、アセトニトリル又はメタノール／アセトニトリル混液（１：１）１００〜２００μＬを添加し、撹拌してから、４℃で１０分間冷却した。検量線サンプルは、ブランク血漿及びブランク脳に検量線用標準液を添加したものを、同様に処理して調製した。 To 50 μL of mouse plasma sample or mouse plasma sample appropriately diluted with blank plasma, 5-20 μL of internal standard solution and 100-200 μL of methanol, acetonitrile or methanol / acetonitrile mixture (1: 1) were added, stirred, Cooled at 4 ° C. for 10 minutes. Also, add 50 to 20 μL of an internal standard solution and 100 to 200 μL of methanol, acetonitrile or methanol / acetonitrile mixed solution (1: 1) to 50 μL of a mouse brain sample or a mouse brain sample appropriately diluted with a blank brain, and stir. And cooled at 4 ° C. for 10 minutes. A calibration curve sample was prepared by treating a blank plasma and a blank brain to which a standard curve standard solution was added in the same manner.

冷却後の各サンプルを、４℃、３,０００ｒｐｍで１０分間遠心（久保田商事Ｓ７００ＦＲ）し、上清を０．６６μｍフィルタープレート（コーニング）上に添加してさらに４oＣ、２,０００ｒｐｍで５分間遠心ろ過（久保田商事Ｓ７００ＦＲ）し、得られたろ液に０．１％ｖｏｌギ酸水溶液（０〜１００μＬ）を添加して、分析用試料とした。 Each sample after cooling is centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes at 4 ° C. (Kubota Corporation S700FR), and the supernatant is added onto a 0.66 μm filter plate (Corning), and further centrifuged at 4 ° C. and 2,000 rpm for 5 minutes. Filtration (Kubota Corporation S700FR) was performed, and 0.1% vol formic acid aqueous solution (0 to 100 μL) was added to the obtained filtrate to prepare a sample for analysis.

得られた分析用試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。分析は、表２に示す条件又はそれに準じる方法で行った。 The obtained analytical sample was subjected to LC / MS / MS analysis. The analysis was performed under the conditions shown in Table 2 or a method according thereto.

ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の結果から、Ａｎａｌｙｓｔ１．５又は１．６（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて検量線を作成し、分析用試料中の被験物質の濃度を算出した。各被験物質について、投与した被験物質の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）及び脳中濃度（ｎｇ／ｇ組織）（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）を算出した。また、各被験物質の脳中濃度／血漿中濃度比（Ｋｐ，ｂｒａｉｎ）を算出した。 From the results of LC / MS / MS analysis, a calibration curve was created using Analyst 1.5 or 1.6 (Applied Biosystems), and the concentration of the test substance in the sample for analysis was calculated. For each test substance, the plasma concentration (ng / mL) and brain concentration (ng / g tissue) (average value ± standard deviation, N = 3) of the administered test substance were calculated. Further, the brain concentration / plasma concentration ratio (Kp, brain) of each test substance was calculated.

その結果を表３及び表４に示す。表３は、実施例１の化合物、比較例１の化合物及び比較例３の化合物のカセット投与後１５分の脳中濃度／血漿中濃度比（Ｋｐ，ｂｒａｉｎ）を示したものである。表４は、実施例２の化合物、比較例２の化合物及び比較例３の化合物のカセット投与後１５分の脳中濃度／血漿中濃度比（Ｋｐ，ｂｒａｉｎ）を示したものである。 The results are shown in Tables 3 and 4. Table 3 shows the brain concentration / plasma concentration ratio (Kp, brain) 15 minutes after the cassette administration of the compound of Example 1, the compound of Comparative Example 1, and the compound of Comparative Example 3. Table 4 shows the brain concentration / plasma concentration ratio (Kp, brain) 15 minutes after administration of the compound of Example 2, the compound of Comparative Example 2, and the compound of Comparative Example 3 after cassette administration.

比較化合物として、ナルフラフィン塩酸塩（以下、比較例４の化合物）（国際公開第１９９３／０１５０８１号）をマウスに静脈内投与した後の血漿中濃度及び脳中濃度を測定し、脳移行性を評価した。 As a comparative compound, nalflaphine hydrochloride (compound of Comparative Example 4 hereinafter) (International Publication No. 1993/015081) was intravenously administered to mice to measure plasma concentration and brain concentration to evaluate brain migration did.

比較例４の化合物をマウスに１ｍｇ／ｋｇの用量で単回静脈内投与した。比較例４の化合物の投与液は、それぞれ、生理食塩液、ＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ８０／蒸留水混液（１：１：８）、ＤＭＳＯ／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（以下、ＨＰ−β−ＣＤ）／蒸留水混液（１：８：１１）に溶解して調製した。投与液の静脈内投与は、無麻酔下で注射針及び注射筒を用いて５ｍＬ／ｋｇの容量で、尾静脈内に行った。 The compound of Comparative Example 4 was administered as a single intravenous dose to mice at a dose of 1 mg / kg. The administration solutions of the compound of Comparative Example 4 were physiological saline, DMSO / Tween 80 / distilled water mixture (1: 1: 8), DMSO / hydroxypropyl-β-cyclodextrin (hereinafter, HP-β-CD), respectively. / Prepared by dissolving in a distilled water mixture (1: 8: 11). Intravenous administration of the administration liquid was carried out in the tail vein with a volume of 5 mL / kg using a syringe needle and syringe without anesthesia.

静脈内投与後１５分に、マウスの後大静脈又は心臓からイソフルラン麻酔下で採血した。なお、比較例４の化合物を、３匹のマウスに投与した。また、採血を終えたマウスを放血安楽死させた後、脳を摘出した。さらに、比較例４の化合物を投与していないマウスから、血液及び脳を採取した。 Fifteen minutes after intravenous administration, blood was collected from the hind vena cava or heart of mice under isoflurane anesthesia. The compound of Comparative Example 4 was administered to 3 mice. In addition, after finishing blood collection, the mouse was exsanguinated and euthanized, and then the brain was removed. Furthermore, blood and brain were collected from mice not administered with the compound of Comparative Example 4.

採取した血液を、４℃、１５,０００ｒｐｍで１０分間遠心（日立工機ＣＴ１５ＲＥ）して血漿を分離し、得られた血漿は分析用試料の調製時まで−３０℃で保管した。また、採取した脳は、脳重量の２〜３倍量の蒸留水を加えて均一になるまで組織をすりつぶし（株式会社バイオメディカルサイエンスＳｈａｋｅＭａｓｔｅｒＮｅｏ）、得られた脳ホモジナイズ液は分析用試料の調製時まで−３０℃で保管した。なお、比較例４の化合物を投与したマウスから得た血漿及び脳ホモジナイズ液を、それぞれマウス血漿サンプル、マウス脳サンプルとよび、比較例４の化合物を投与していないマウスから得た血漿及び脳ホモジナイズ液を、それぞれブランク血漿、ブランク脳とよぶ。 The collected blood was centrifuged at 4 ° C. and 15,000 rpm for 10 minutes (Hitachi Koki CT15RE) to separate plasma, and the obtained plasma was stored at −30 ° C. until the preparation of the sample for analysis. In addition, the collected brain is added with 2 to 3 times the brain weight of distilled water, and the tissue is ground until it becomes uniform (Biomedical Science, Shake Master Neo). The obtained brain homogenized solution is used as an analytical sample. Stored at −30 ° C. until preparation. The plasma and brain homogenized solution obtained from the mouse administered with the compound of Comparative Example 4 are referred to as mouse plasma sample and mouse brain sample, respectively, and the plasma and brain homogenized obtained from the mouse not administered with the compound of Comparative Example 4 are used. The liquids are called blank plasma and blank brain, respectively.

冷却後の各サンプルを、４℃、３,０００ｒｐｍで１０分間遠心（日立工機ＨｉｍａｃＣＦ７Ｄ２）し、上清を０．６６μｍフィルタープレート（コーニング）上に添加してさらに４oＣ、２,０００ｒｐｍで５分間遠心ろ過（日立工機ＨｉｍａｃＣＦ７Ｄ２）し、得られたろ液に蒸留水（０〜１００μＬ）を添加して、分析用試料とした。 Each sample after cooling was centrifuged at 3,000 rpm at 4 ° C. for 10 minutes (Hitachi Koki Himac CF7D2), and the supernatant was added onto a 0.66 μm filter plate (Corning), and further 5 ° C. at 4 ° C. and 2,000 rpm. Centrifugal filtration (Hitachi Koki Himac CF7D2) was performed for a minute, and distilled water (0 to 100 μL) was added to the obtained filtrate to prepare a sample for analysis.

得られた分析用試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析した。分析は、表５に示す条件又はそれに準じる方法で行った。 The obtained analytical sample was subjected to LC / MS / MS analysis. The analysis was performed under the conditions shown in Table 5 or a method according thereto.

ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の結果から、Ａｎａｌｙｓｔ１．５又は１．６（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて検量線を作成し、分析用試料中の比較例４の化合物の濃度を算出した。比較例４の化合物の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）及び脳中濃度（ｎｇ／ｇ組織）（平均値±標準偏差、Ｎ＝３）を算出した。また、比較例４の化合物の脳中濃度／血漿中濃度比（Ｋｐ，ｂｒａｉｎ）を算出した。 From the results of LC / MS / MS analysis, a calibration curve was created using Analyst 1.5 or 1.6 (Applied Biosystems), and the concentration of the compound of Comparative Example 4 in the analytical sample was calculated. The plasma concentration (ng / mL) and brain concentration (ng / g tissue) (average value ± standard deviation, N = 3) of the compound of Comparative Example 4 were calculated. Further, the brain concentration / plasma concentration ratio (Kp, brain) of the compound of Comparative Example 4 was calculated.

その結果を表６に示す。表６は、比較例４の化合物を投与後１５分の脳中濃度／血漿中濃度比（Ｋｐ，ｂｒａｉｎ）を示したものである。 The results are shown in Table 6. Table 6 shows the brain concentration / plasma concentration ratio (Kp, brain) 15 minutes after administration of the compound of Comparative Example 4.

実施例１の化合物及び実施例２の化合物の脳中濃度／血漿中濃度比は、０．２以下であった。したがって、上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、末梢型であることが示された。 The brain concentration / plasma concentration ratio of the compound of Example 1 and the compound of Example 2 was 0.2 or less. Therefore, it was shown that the morphinan derivative represented by the above formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof is a peripheral type.

本発明のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、末梢型の選択的オピオイドκ受容体作動性を有しており、オピオイドμ受容体作動性や中枢型のオピオイドκ受容体作動性に基づく副作用が低減された医薬として用いることができる。 The morphinan derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof has peripheral type selective opioid κ receptor agonist activity, opioid μ receptor agonist activity or central opioid κ receptor activity. It can be used as a medicament with reduced side effects based on operability.

Claims

A morphinan derivative represented by the following formula (I) or formula (II) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.

A pharmaceutical comprising the morphinan derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.

A peripheral and selective opioid κ receptor agonist comprising the morphinan derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.