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JP2017537957A - 置換されたピリジル−シクロアルキル−カルボン酸類、それらを含む組成物およびそれらの医学的使用 - Google Patents

置換されたピリジル−シクロアルキル−カルボン酸類、それらを含む組成物およびそれらの医学的使用 Download PDF

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JP2017537957A
JP2017537957A JP2017532082A JP2017532082A JP2017537957A JP 2017537957 A JP2017537957 A JP 2017537957A JP 2017532082 A JP2017532082 A JP 2017532082A JP 2017532082 A JP2017532082 A JP 2017532082A JP 2017537957 A JP2017537957 A JP 2017537957A
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イルルバッハー，ホルスト
ロータゲリ，アンドレア
シュヴェーデ，ヴォルフガング
ダーロフ，ヘンリック
コピッツ，マルクス
ペータース，ミヒャエル
ゴディンホ−コエーリョ，アンヌ−マリー
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バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト
バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト
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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の置換されたピリジル−シクロアルキル−カルボン酸類、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに、特に哺乳動物での疾患、例えば疼痛関連の疾患の治療もしくは予防のための、または疼痛症候群（急性および慢性）、炎症誘発疼痛、骨盤痛、癌関連疼痛、子宮内膜症関連疼痛ならびに子宮内膜症および腺筋症自体、癌自体、および増殖性疾患自体、例えば子宮内膜症の治療もしくは予防のための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。【化１】

Description

本発明は、本明細書で説明および定義の一般式（Ｉ）の置換されたピリジル−シクロアルキル−カルボン酸類、当該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに特に哺乳動物での疾患、例えば疼痛を伴う疾患（これに限定されるものではない）の治療もしくは予防、または疼痛症候群（急性および慢性）、炎症誘発疼痛、骨盤痛、癌関連疼痛、子宮内膜症関連疼痛ならびに子宮内膜症自体、癌自体および子宮内膜症のような増殖性疾患自体の治療もしくは予防のための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関するものである。
本発明は、ＰＴＧＥＳ（プロスタグランジンＥシンターゼ１とも称される）を阻害する化合物に関する。プロスタグランジンＥシンターゼ１は、ヒトにおいてＰＴＧＥＳ遺伝子によってコードされた酵素である（Ｐｏｌｙａｋ Ｋ， Ｘｉａ Ｙ， Ｚｗｅｉｅｒ ＪＬ， Ｋｉｎｚｌｅｒ ＫＷ， Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ Ｂ： Ｎａｔｕｒｅ ３８９ （６６４８）： ３００−５； Ｊａｋｏｂｓｓｏｎ ＰＪ， Ｍｏｒｇｅｎｓｔｅｒｎ Ｒ， Ｍａｎｃｉｎｉ Ｊ， Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ Ａ， Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｂ： Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ８ （３）： ６８９−９２）。ＰＴＧＥＳは、ｍＰＧＥＳ−１（ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ１）またはＰＩＧ１２、ＰＰ１０２、ＰＰ１２９４、ＭＧＳＴ−ＩＶ、ＭＧＳＴ１Ｌ１、ＴＰ５３Ｉ１２、ＭＧＳＴ１−Ｌ１とも称される。
ＰＴＧＥＳは、ＦＬＡＰおよびＬＴＣ４シンターゼ類も含むグルタチオントランスフェラーゼ類のエイコサノイドおよびグルタチオン代謝（ＭＡＰＥＧ）ファミリー中の膜関連タンパク質の構成員である（Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｍ， Ｎａｋａｔａｎｉ Ｙ， Ｔａｎｉｏｋａ Ｔ， Ｋｕｄｏ Ｉ， Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔ． ２００２， ６８−６９： ３８３−９９．； Ｐａｒｋ ＪＹ， Ｐｉｌｌｉｎｇｅｒ ＭＨ， Ａｂｒａｍｓｏｎ ＳＢ， Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００６， １１９ （３）： ２２９−４０）。
ＰＴＧＥＳは、炎症誘発刺激に応答して強く上昇して、関節炎、骨関節炎および子宮内膜症などの炎症状態における強力かつ選択的なＰＧＥ２産生を生じさせる誘導酵素である（Ｓａｍｐｅｙ ＡＶ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ． ２００５；７（３）：１１４−７； Ｆａｈｍｉ Ｈ．， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． ２００４ １６（５）：６２３−７； Ｒａｋｈｉｌａ Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ． ２０１３， １００（６）：１６５０−９）。
ＰＴＧＥＳによって産生されるＰＧＥ２は、炎症、疼痛、血管新生、発熱、骨代謝、癌およびアテローム性動脈硬化の非常に重要かつ強力な炎症誘発メディエータと考えられている。ＰＴＧＥＳは、ＰＧＨ２からの炎症誘発ＰＧＥ２の選択的産生のための誘導酵素である。従って、ＰＴＧＥＳは、他のプロスタグランジン類の産生を維持しながら、ＰＧＥ２産生のより特異的阻害を達成するための魅力的な標的を代表するものである（Ｉｙｅｒ ＪＰ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ． ２００９ Ｊｕｌ；１３（７）：８４９−６５）。
マウスマクロファージにおけるＬＰＳ（リポ多糖類）誘発腹膜ＰＧＥ産生は、ＰＴＧＥＳのマウスノックアウトで顕著に低下する（Ｔｒｅｂｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ２００３， １００：９０４４−４９）。ＰＴＧＥＳの遺伝子欠失または薬理的阻害が、疼痛の実験的動物モデルにおける炎症および疼痛行動を低下させることが示されている（Ｔｒｅｂｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ２００３， １００：９０４４−４９； Ｋａｍｅｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４， ２７９：３３６８４−９５； Ｋｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００８，１８０：８３６１−６； Ｘｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００８， ３２６：７５４−６３）。
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）およびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ２）阻害剤は、ＣＯＸ酵素の一方もしくは両方のアイソフォームの阻害によってＰＧＥ２および他のプロスタグランジン類の生成を低下させることで、疼痛および炎症を低下させる。ＣＯＸ１は、多くの細胞で構成的に発現される酵素であるが、ＣＯＸ２は炎症または組織損傷に応答して炎症誘発メディエータ、例えばサイトカイン類によって誘発される。ＣＯＸ酵素は、アラキドン酸を代謝して、不安定な中間体プロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）とする。ＰＧＨ２はさらに変換されて、他の生理活性プロスタグランジン類、例えばＰＧＩ２、ＰＧＤ２、トロンボキサンＡ２、ＰＧＦ２αおよびＰＧＥ２となる。特にＰＧＥ２は、疼痛、炎症および発熱応答において役割を有する（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ． ２００７， ５９（３）：２０７−２４； Ｉｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ２００９， １３（７）：８４９−６５）。
子宮内膜症は炎症疾患であり（Ｌｏｕｓｓｅ ＪＣ， Ｖａｎ Ｌａｎｇｅｎｄｏｎｃｋｔ Ａ， Ｄｅｆｒｅｒｅ Ｓ， Ｒａｍｏｓ ＲＧ， Ｃｏｌｅｔｔｅ Ｓ， Ｄｏｎｎｅｚ Ｊ． Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ ２０１２， ４：２３−４０）、子宮内膜と比較してヒト子宮内膜症病変においてＣＯＸ２およびＰＴＧＥＳなどの主要なＰＧＥ２酵素が上昇する（Ｒａｋｈｉｌａ Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ． ２０１３， １００（６）：１６５０−９）。上昇したＰＧＥ２レベルは、子宮内膜症患者における炎症疼痛症状に寄与するものと予想される。
いくつかの系統の証拠によっても、腫瘍および癌疾患におけるＰＴＧＥＳ産生ＰＧＥ２の役割が裏付けられている（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００７， ５９：２０７−２２４）。結腸直腸癌などの各種腫瘍において、高レベルのＰＧＥ２が検出されている（Ｗａｎｇ ａｎｄ ＤｕＢｏｉｓ， ２０１０ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２９： ７８１−７８８）。ＰＧＥ２は、いくつかの固体腫瘍において増殖、血管新生、侵襲および転移を誘発することで腫瘍進行に関与する（Ｗａｎｇ ａｎｄ ＤｕＢｏｉｓ， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１０， １０： １８１−１９３）。ＰＧＥ２が腫瘍促進において重要な役割を果たすことを示す強力な証拠が研究で提供されている。マウスにおけるＰＴＧＥＳの遺伝子欠失は、腸腫瘍発生を抑制し（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ ｅｔ． ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００８， ６８（９）， ３２５１−９）、腫瘍増殖を抑制する（Ｈｏｗｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２０１３， １０６：９９−１０５）。ＰＴＧＥＳは、ヒトにおけるいくつかの癌疾患、例えば結腸直腸癌で過剰発現され（Ｙｏｓｈｉｍａｔｓｕ Ｋ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００１， ７（１２）：３９７１−６； Ｙｏｓｈｉｍａｔｓｕ Ｋ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００１， ７（９）：２６６９−７４）、それは癌疾患における役割を示している（Ｍｉｓｒａ Ｓ， Ｓｈａｒｍａ Ｋ， Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ． ２０１４， １５（３）：３４７−５９）。
いくつかの系統の証拠によって、ＰＧＥ２が癌悪液質に関与することも示される。ＩＬ−１βがＰＴＧＥＳに依存する機序によって食欲不振を誘発することが明らかになっている（Ｐｅｃｃｈｉ Ｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ． ２００６， １６；２５（３）：４８５−９２； Ｅｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２００７， ２９２， ２５８−２６７）。ＮＳＡＩＤ類は、ラットにおける化学療法誘発食欲不振を治療する上で部分的に有効であり（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１４， １７１（１１）： ２８８８−２８９９）、癌悪液質患者におけるＮＳＡＩＤ治療が利点を有するという傾向が明らかになっている（Ｓｏｌｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ａｃｔａ Ｏｎｃｏｌ． ２０１３ ５２（１）：６−１７）。ＰＴＧＥＳノックアウトマウスは、腫瘍誘発性食欲不振に対する抵抗性を示し、その体重を維持する（Ｐｅｃｃｈｉ Ｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ． ２００８， １９９， １０４−１１４）。
高プロスタグランジンＥ症候群または出生前バーターおよび古典的バーター症候群は、低カリウム塩類喪失性細尿管症の混成群に属する。ＰＴＧＥＳ発現は、腎臓ＰＧＥ２レベルの選択的上昇を伴うバーター症候群および高プロスタグランジンＥ症候群患者において増加する（Ｋｏｅｍｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４， ５５， ２６１−２６６）。現在の治療手法には、塩および水分補給およびプロスタグランジンＥ２−シンターゼ阻害などがある（Ｓｅｙｂｅｒｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ． ２０１１， ２６（１０）：１７８９−１８０２）。
シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）の阻害によるＰＧＥ２形成の低下が、２型糖尿病ラットにおける非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）において有用であることが明らかになっている［Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１４， ３；９（１）］。
ＣＯＸ阻害関連の副作用を回避するため、ＰＧＨ２の炎症誘発ＰＧＥ２への変換の選択的阻害によって、ＰＧＩ２などの他の生理的な重要なアラキドン酸代謝物の産生には影響せずに、疼痛および炎症応答が低下することが期待される。
２種類のミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＴＧＥＳおよびＰＴＧＥＳ−２）、および細胞質プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＴＧＥＳ−３）などのプロスタグランジンＥシンターゼによって、ＰＧＨ２がＰＧＥ２に変換される。
ＰＴＧＥＳはＣＯＸ２の下流で誘導酵素として機能することから、ＰＴＧＥＳの選択的阻害は、例えばＰＧＩ２およびトロンボキサンＡ２のレベルを阻害することや、二つの他のプロスタグランジンＥシンターゼであるＰＴＧＥＳ−２およびＰＴＧＥＳ−３によって産生される残留ＰＧＥ２レベルを維持することは予想されない。従って、ＰＴＧＥＳ阻害は、望ましくない消化管や心血管の副作用を抑制しながら、疼痛および炎症を軽減する可能性を有するものである。
置換されたピリジル−シクロアルキル−カルボン酸は、各種疾患の治療または予防に関して、先行技術で開示されている。
ＷＯ２００５０８６６６１には、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポ蛋白血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、代謝症候群、症候群Ｘ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、腎臓疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌または浮腫などの状態または障害の治療または予防に有用な化合物、医薬組成物および方法が開示・記載されている。ＷＯ２００５０８６６６１には、シクロアルキル置換されたリンカーＬ２は開示されていない。
ＷＯ２００５０４９５７３には、下記式（Ｉ）の化合物の化合物が開示されており、
Figure 2017537957
式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの一つが（式ＩＩ）である。
Figure 2017537957
その発明はさらに、そのような化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法、およびＰＰＡＲ−δおよび／またはＰＰＡＲ−α作動薬によって調節される疾患の治療および／または予防におけるそれらの使用に関するものである。Ｙ１−Ｙ４のうちの少なくとも一つまたは二つが窒素でなければならない。フェニル環は、内側芳香環として特許請求されていない。
ＷＯ２００２０８１４２８には、インシュリン耐性改善剤として有用な下記一般式（Ｉ）：
Figure 2017537957
によって表されるベンゼン化合物が記載されている。式（Ｉ）において、Ｘは置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールを表し；Ｙは一般式（ＩＩ）によって表される基（ＲＹＩ、ＲＹ２、およびＲＹ３はそれぞれ水素等を表す）等を表し；Ｚは一般式（ＩＩＩ）によって表される基を表し（ｍは０から２であり、ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３、およびＲＺ４はそれぞれ水素等を表す。）；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ、水素等を表す。置換されたピリジルは、置換基Ｘについては特許請求されていない。
ＷＯ２０１１０５１１６５には、下記式（Ｉ）の置換された３−フェニルプロピオン酸類：
Figure 2017537957
および心血管疾患の治療および／または予防のためのその使用が開示されている。
式（Ｉ）において、Ｒ６は水素、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表す。置換されたピリジルは、置換基Ｒ６については特許請求されていない。
ＷＯ２０１２０７６４６６には、下記式（Ｉ）の置換された１−ベンジルシクロアルキルカルボン酸誘導体：
Figure 2017537957
、それらの製造方法、障害の治療および／または予防のためのそれらの使用、障害の治療および／または予防のための、特別には心血管障害の治療および／または予防のための医薬の製造のためのそれらの使用が記載されている。
当該式において、Ｒ８はフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アセチル、２−シアノビニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表すが、置換されたピリジルではない。
ＷＯ２０１２１３９８８８には、３位に分岐もしくは環状アルキル置換基を有する下記式：
Figure 2017537957
の３−フェニルプロピオン酸誘導体、その製造方法、疾患の治療および／または予防のためのその使用、および疾患の治療および／または予防のための、特には心血管疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するためのその使用が開示されている。
Ｒ９は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表すが、置換されたピリジルは表さない。
ＷＯ２００５０８６６６１には、例えば、対象者におけるインシュリンレベルを調節するのに有用な化合物であって、一般式Ｑ−Ｌ１−Ｐ−Ｌ２−Ｍ−Ｘ−Ｌ３−Ａ［可変要素Ｑ、Ｌ１、Ｐ、Ｌ２、Ｍ、Ｘ、Ｌ３およびＡは提供されている。］を有する化合物が提供されている。当該発明はさらに、組成物ならびに例えばＩＩ型糖尿病の治療のためのその化合物の使用方法も提供する。Ｌ２はシクロアルキルを表さない。
Figure 2017537957
ＷＯ２００４０９９１７０には、インスリン耐性、レプチン抵抗性または高血糖に関連する代謝障害の治療において有用な式（Ｉ）：
Figure 2017537957
の化合物および医薬として許容される塩が開示されている。当該発明の化合物には、糖尿病および他のＰＴＰ介在疾患、例えば癌、神経変性疾患などの治療において有用なタンパク質チロシンホスファターゼ類、特にタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）の阻害剤などがある。当該発明の化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物を用いる上記状態を治療する方法も記載されている。
Ｌ２はシクロアルキルを表さない。
ＵＳ７００５４４０には、ＰＰＡＲリガンド受容体結合剤としての下記式（Ｉ）：
Figure 2017537957
のトリアリール酸誘導体およびその医薬組成物の使用が開示されている。これらのＰＰＡＲリガンド受容体結合剤は、ＰＰＡＲ受容体の有用な作動薬または拮抗薬として記載されている。
ＷＯ２００５０８６６６１ ＷＯ２００５０４９５７３ ＷＯ２００２０８１４２８ ＷＯ２０１１０５１１６５ ＷＯ２０１２０７６４６６ ＷＯ２０１２１３９８８８ ＷＯ２００５０８６６６１ ＷＯ２００４０９９１７０ ＵＳ７００５４４０
Ｐｏｌｙａｋ Ｋ， Ｘｉａ Ｙ， Ｚｗｅｉｅｒ ＪＬ， Ｋｉｎｚｌｅｒ ＫＷ， Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ Ｂ： Ｎａｔｕｒｅ ３８９ （６６４８）： ３００−５ Ｊａｋｏｂｓｓｏｎ ＰＪ， Ｍｏｒｇｅｎｓｔｅｒｎ Ｒ， Ｍａｎｃｉｎｉ Ｊ， Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ Ａ， Ｐｅｒｓｓｏｎ Ｂ： Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ８ （３）： ６８９−９２ Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｍ， Ｎａｋａｔａｎｉ Ｙ， Ｔａｎｉｏｋａ Ｔ， Ｋｕｄｏ Ｉ， Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔ． ２００２， ６８−６９： ３８３−９９ Ｐａｒｋ ＪＹ， Ｐｉｌｌｉｎｇｅｒ ＭＨ， Ａｂｒａｍｓｏｎ ＳＢ， Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００６， １１９ （３）： ２２９−４０ Ｓａｍｐｅｙ ＡＶ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ． ２００５；７（３）：１１４−７ Ｆａｈｍｉ Ｈ．， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． ２００４ １６（５）：６２３−７ Ｒａｋｈｉｌａ Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ． ２０１３， １００（６）：１６５０−９ Ｉｙｅｒ ＪＰ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ． ２００９ Ｊｕｌ；１３（７）：８４９−６５ Ｔｒｅｂｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ２００３， １００：９０４４−４９ Ｋａｍｅｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４， ２７９：３３６８４−９５ Ｋｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００８，１８０：８３６１−６ Ｘｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００８， ３２６：７５４−６３ Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ． ２００７， ５９（３）：２０７−２４ Ｉｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ２００９， １３（７）：８４９−６５ Ｌｏｕｓｓｅ ＪＣ， Ｖａｎ Ｌａｎｇｅｎｄｏｎｃｋｔ Ａ， Ｄｅｆｒｅｒｅ Ｓ， Ｒａｍｏｓ ＲＧ， Ｃｏｌｅｔｔｅ Ｓ， Ｄｏｎｎｅｚ Ｊ． Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ ２０１２， ４：２３−４０ Ｒａｋｈｉｌａ Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ． ２０１３， １００（６）：１６５０−９ Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００７， ５９：２０７−２２４ Ｗａｎｇ ａｎｄ ＤｕＢｏｉｓ， ２０１０ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２９： ７８１−７８８ Ｗａｎｇ ａｎｄ ＤｕＢｏｉｓ， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１０， １０： １８１−１９３ Ｎａｋａｎｉｓｈｉ ｅｔ． ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００８， ６８（９）， ３２５１−９ Ｈｏｗｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２０１３， １０６：９９−１０５ Ｙｏｓｈｉｍａｔｓｕ Ｋ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００１， ７（１２）：３９７１−６ Ｙｏｓｈｉｍａｔｓｕ Ｋ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００１， ７（９）：２６６９−７４ Ｍｉｓｒａ Ｓ， Ｓｈａｒｍａ Ｋ， Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ． ２０１４， １５（３）：３４７−５９ Ｐｅｃｃｈｉ Ｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ． ２００６， １６；２５（３）：４８５−９２ Ｅｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２００７， ２９２， ２５８−２６７ Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１４， １７１（１１）： ２８８８−２８９９ Ｓｏｌｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ａｃｔａ Ｏｎｃｏｌ． ２０１３ ５２（１）：６−１７ Ｐｅｃｃｈｉ Ｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ． ２００８， １９９， １０４−１１４ Ｋｏｅｍｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４， ５５， ２６１−２６６ Ｓｅｙｂｅｒｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ． ２０１１， ２６（１０）：１７８９−１８０２ Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１４， ３；９（１）
ピリジル−シクロアルキル−カルボン酸は一般的には、一般式（Ｉ）によって網羅される。しかしながら、それらの化合物は、具体的に記載も例示もされていない。さらに、ＵＳ７００５４４０には、ＰＴＧＥＳ阻害剤としての前記トリアリール酸誘導体の有用性についての記述は含まれていない。
従って、上記で記載の最新技術には、本明細書で説明および定義され、以下において「本発明の化合物」と称される、本明細書で定義の本発明の一般式（Ｉ）の特定の置換されたピリジル−シクロアルキル−カルボン酸類またはその互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物、または塩、またはそれらの混合物も、それらの薬理活性も記載されていない。
前記本発明の化合物が驚くべきおよび有利な特性を有することが認められており、それが本発明の基礎を構成する。
特に、当該本発明の化合物は、驚くべきことに、ＰＴＧＥＳを効果的に阻害することが認められていることから、下記の疾患の治療または予防に用いることが可能である。
・泌尿生殖器、消化管、呼吸器、増殖および疼痛関連の疾患、状態および障害；
・婦人科疾患、例えば原発性および続発性月経困難症、性交疼痛、子宮内膜症、および腺筋症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状［前記症状は、特には月経困難症、性交疼痛、排尿障害、または排便障害である。］；子宮内膜症関連増殖；骨盤過敏症；
・膀胱排尿障害関連の尿路疾患状態；尿失禁状態、例えば膀胱容量の減少、排尿頻度上昇、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、または膀胱過敏症；良性前立腺肥大症；前立腺過形成；前立腺炎；排尿筋過反射；過敏性膀胱および過敏性膀胱関連の症状［前記症状は特に、頻尿、夜尿症、尿意逼迫または急迫性尿失禁である。］；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎、特に間質性膀胱炎；特発性膀胱過敏症；腎臓疾患、例えば高プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群；
・癌、癌性疼痛および癌悪液質；
・癲癇、部分および全身性発作；
・呼吸器障害、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、気管支痙攣；
・消化管障害、例えば過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛および他の胆道疾患、腎疝痛、下痢主徴（ｄｉａｒｒｈｅａ−ｄｏｍｉｎａｎｔ）ＩＢＳ；胃食道逆流、消化管膨満、クローン病など；
・脂肪肝障害、特にＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）；線維症、例えば肺線維症、心臓線維症、腎臓線維症および他の臓器の線維症；代謝症候群、例えばインスリン耐性、高血圧、難治性高血圧、異リポタンパク血症および肥満、真性糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、心筋梗塞；アテローム性動脈硬化；脂質障害；
・神経変性障害、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷；
・掻痒症；
・創傷治癒障害および骨格の疾患、例えば関節変性、強直性脊椎炎。
さらに、本発明の化合物は、炎症誘発ＰＧＥ２レベルを妨げる、強力なヒトＰＴＧＥＳ阻害剤である。
本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を網羅する。
Figure 2017537957
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）を表し、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）は１から５個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良く；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）を表し、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）は１から５個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良く；
Ｘは、−Ｃ２Ｈ４、−ＣＨ２−Ｙ−、−ＣＨ２−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７−ＣＨ２−または１，２−シクロプロピリデンであり；
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、それは１以上の置換基で置換されていても良く、その置換基は、同一もしくは異なっており、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、（ＣＨ２）ｎ−ＯＨを表し、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルは１以上の置換基で置換されていても良く、その置換基は、同一もしくは異なっており、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ５はピリジンであり、それは１個もしくは２個の置換基で置換されており、その置換基は、同一もしくは異なっており、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、３から７員の複素環アルキル−、および−Ｏ−（３から７員の複素環アルキル）からなる群から選択され、
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）は、１から５個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良く；
Ｒ６およびＲ７は異なっており、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｙは、ＯまたはＮＲ８を表し；
ｎは０、１または２である。
本発明はさらに、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、疾患の治療または予防のための医薬組成物製造のための前記化合物の使用に関するものである。
性交疼痛ラットモデルでの病変および子宮内膜での増殖（Ａ）および膣痛覚過敏（Ｂ）に対する実施例１７の効果を示す図である。 ＣＦＡ後のｈｕ ＫＩマウスにおけるＰＧＥ２レベルに対する実施例１７および実施例４４の効果を示す図である。 ＷＴマウスでのＣＦＡ誘発疼痛（ＤＷＢ）に対する実施例１７および実施例４４の効果を示す図である。
本明細書で言及される用語は、好ましくは、次の意味を有する。
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Ｈａｌ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素または塩素原子を意味すると理解されるべきである。
「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐の飽和で一価の指定の炭素原子数の炭化水素基を意味するものと理解すべきであり、それは基本的に、全てのアルキル置換基について１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するものであり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、またはそれらの異性体である。特に、前記基は１個もしくは２個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ２−アルキル」）を有し、例えばメチルまたはエチルである。
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの直鎖もしくは分岐の飽和で一価の炭化水素基を意味するものと理解すべきであり、その場合に、「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐の飽和で一価の指定の炭素原子数の炭化水素基を意味するものと定義され、基本的に、全てのアルキル置換基において１から４個、好ましくは１から２個、特別に好ましくは１個の炭素原子を有する。特に、前記基は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ」）、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−プロポキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、詳細には１、２もしくは３個の炭素原子を有し（「−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ−またはイソ−プロポキシ基であり、さらに詳細には１個もしくは２個の炭素原子を有し（「−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル」）、例えばメトキシまたはエトキシ基である。
「−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（１から５個のハロゲン原子で置換されていても良い）」という用語は、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ」という用語が上記で定義されており、１以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換わっており、ハロゲン原子は同一であるか異なっており、すなわち、１個のハロゲン原子は互いに独立である、直鎖もしくは分岐の、飽和、一価の炭化水素基を意味するものと理解すべきである。特に、ハロゲンはフッ素または塩素である。
「Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１から５個のハロゲン原子で置換されていても良い」、または同様に「−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、１から５個のハロゲン原子で置換されていても良い」という用語は、「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」という用語という用語が上記で定義されており、１以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換わっており、ハロゲン原子は同一であるか異なっており、すなわち、１個のハロゲン原子は互いに独立である、直鎖もしくは分岐の飽和で一価の炭化水素基を意味するものと理解すべきである。特に、ハロゲンはフッ素または塩素である。
特に、前記「Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１から５個のハロゲン原子で置換されていても良い」は、１から５個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル基であり、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
特には、前記「−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、１から５個のハロゲン原子で置換されていても良い」は、１から５個のフッ素原子で置換されていても良く、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。特に、１から５個のフッ素原子で置換されていても良い前記「−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）」基は−ＯＣＦ３である。
Ｒ５がピリジンを表し、それが１個もしくは２個の置換基で置換されており、その置換基が同一もしくは異なっており、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、３から７員の複素環アルキル−、および−Ｏ−（３から７員の複素環アルキル）からなる群から選択され、前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）が１から５個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良い場合、ハロゲンは好ましくはフッ素である。例えば、Ｒ５の場合、ＣＦ３が好ましい。
式（Ｉ）におけるＲ４ａおよびＲ４ｂの場合、前記「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」は、別段の断りがない限り、１以上の置換基で置換されていても良く、その置換基は同一であるか異なっており、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される。
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」という用語は、３、４、５もしくは６個の炭素原子を含む飽和で一価の単環式炭化水素環を意味するものと理解すべきである。前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環である。
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」がＲ３を表す場合、前記環は特には、４個もしくは５個の炭素原子を含み、すなわちシクロブチルまたはシクロペンチルである。
前記「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」がＲ６またはＲ７を表す場合、前記環は特には、３個の炭素原子を含み、すなわちシクロプロピルである。
式（Ｉ）におけるＲ３の場合、前記「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」は、別段の断りがない限り、同一もしくは異なっていてハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
「複素環アルキル」という用語は、指定数の環原子を有する飽和で一価の単環式炭化水素環であって、その炭化水素環のうちの１個、２個もしくは３個の環原子が、独立にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２もしくはＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換わっているものを意味するものと理解すべきである。
「３から７員複素環アルキル」は、３、４、５、６または７個の環原子を含む上記で定義の飽和で一価の単環式「複素環アルキル」環を意味するものと理解すべきである。
特に、前記３から７員複素環アルキルは、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子、および１以上の上記ヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を含むことができ、ただし環原子の合計数は７を超えることはなく（「３から７員複素環アルキル」）、詳細には、前記複素環アルキルは４個もしくは５個の炭素原子および１以上の上記ヘテロ原子含有基を含むことができ、ただし環原子の合計数は６を超えない（「５から６員複素環アルキル」）。
特に、限定されるものではないが、前記複素環アルキルは、４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニル、または５員環、例えばテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、または６員環、例えばテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニル、または７員環、例えばジアゼパニル環であることができる。
「ヘテロスピロシクロアルキル」という用語は、飽和で一価の二環式炭化水素基であって、２個の環が１個の共通の環炭素原子を共有し、前記二環式炭化水素基が２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子およびＣ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲａから選択される１以上のヘテロ原子含有基を含み、Ｒａが水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表すものを意味するものと理解すべきであり、前記ヘテロスピロシクロアルキルが、いずれか一つの炭素原子を介して、または存在する場合は窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していることが可能である。前記ヘテロスピロシクロアルキルは、例えば、アザスピロ［２．３］ヘキシル−、アザスピロ［３．３］ヘプチル−、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル−、チアアザスピロ［３．３］ヘプチル−、オキサスピロ［３．３］ヘプチル−、オキサザスピロ［５．３］ノニル−、オキサザスピロ［４．３］オクチル−、オキサザスピロ［５．５］ウンデシル−、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル−、チアザスピロ［３．３］ヘプチル−、チアザスピロ［４．３］オクチル−、またはアザスピロ［５．５］デシル−である。
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、飽和で一価の二環式炭化水素基であって、２個の環が２個の直接隣接する環原子を共有し、前記二環式炭化水素基が２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子およびＣ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲａから選択される１以上のヘテロ原子含有基を含み、Ｒａが水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表すものを意味するものと理解すべきであり、前記ヘテロビシクロアルキルが、いずれか一つの炭素原子を介して、または存在する場合は窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していることが可能である。前記ヘテロビシクロアルキルは、例えば、アザビシクロ［３．３．０］オクチル−、アザビシクロ［４．３．０］ノニル−、ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル−、オキサザビシクロ［４．３．０］ノニル−、チアザビシクロ［４．３．０］ノニル−、またはアザビシクロ［４．４．０］デシル−である。
という用語「架橋複素環アルキル」は、飽和で一価の二環式炭化水素基であって、２個の環が直接隣接しない２個の共通の環原子を共有し、前記二環式炭化水素基が２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子およびＣ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲａから選択される１以上のヘテロ原子含有基を含み、Ｒａが水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表すものを意味するものと理解すべきであり、前記架橋複素環アルキル基が、いずれか一つの炭素原子を介して、または存在する場合は窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していることが可能である。前記架橋複素環アルキル基は、例えば、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、オキサザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、チアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−、アザビシクロ［２．２．２］オクチル−、ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル−、オキサザビシクロ［２．２．２］オクチル−、チアザビシクロ［２．２．２］オクチル−、アザビシクロ［３．２．１］オクチル−、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル−、オキサザビシクロ［３．２．１］オクチル−、チアザビシクロ［３．２．１］オクチル−、アザビシクロ［３．３．１］ノニル−、ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル−、オキサザビシクロ［３．３．１］ノニル−、チアザビシクロ［３．３．１］ノニル−、アザビシクロ［４．２．１］ノニル−、ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、オキサザビシクロ［４．２．１］ノニル、チアザビシクロ［４．２．１］ノニル−、アザビシクロ［３．３．２］デシル−、ジアザビシクロ［３．３．２］デシル−、オキサザビシクロ［３．３．２］デシル−、チアザビシクロ［３．３．２］デシル−、またはアザビシクロ［４．２．２］デシル−である。
例えば「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」または「−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）」の定義の文脈において、本明細書を通じて使用される「Ｃ１−Ｃ４」という用語は、１から４の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解すべきである。さらに理解すべき点として、前記「Ｃ１−Ｃ４」という用語は、それに含まれるあらゆる下位範囲、例えばＣ１−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ３；特にはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４；詳細にはＣ１−Ｃ２と解釈すべきである。
さらに、本明細書で使用される場合、例えば「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義の文脈において、本明細書を通じて使用される「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、３から６の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解すべきである。さらに理解すべき点として、前記「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、それに含まれるあらゆる下位範囲、例えばＣ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６；特にはＣ４−Ｃ５と解釈すべきである。
「置換された」という用語は、指定の原子上の１以上の水素が、示された基から選択されたもので置き換わっていることを意味し、ただし現在の環境下での指定の原子の通常の価数を超えることはなく、その置換によって安定な化合物となる。置換基および／または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容される。
「置換されていても良い」という用語は、置換基数がゼロであり得ることを意味する。別段の断りがない限り、置換されていても良い基は、いずれか可能な炭素もしくは窒素原子上で水素原子を非水素置換基で代えることによって収容可能な数の適宜の置換基によって置換されていても良い。一般に、適宜の置換基（存在する場合）の数は、１から３の範囲である。
本明細書で使用される場合、「１以上の」という用語は例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、「１、２、３、４もしくは５、特には１、２、３もしくは４、詳細には１、２もしくは３、さらに詳細には１もしくは２」を意味するものと理解される。
本発明は、全ての好適な本発明の化合物の同位体型を含む。本発明の化合物の同位体型は、少なくとも１個の原子が、同一の原子番号を有するが天然で通常または支配的に認められる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換わっている化合物と定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどがある。本発明の化合物のある種の同位体型、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの１以上の放射活性同位体が組み込まれたものは、医薬および／または基質の組織分布試験に有用である。トリチウム化した同位体および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換によって、より大きな代謝安定性によって得られる一定の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期の延長または必要な用量の低減を得ることができることから、一部環境においては好ましいものである可能性がある。本発明の化合物の同位体型は、当業者に公知の従来の手順、例えば、例示の方法、または好適な試薬の適切な同位体型を用いる以下に記載の実施例に記載の製造によって製造することができる。
光学異性体は、従来法に従って、例えば、光学活性の酸もしくは塩基を用いたジアステレオマー塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的および／または化学的な相違に基づいて、当該技術分野で公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。次に、光学活性の塩基または酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なる方法には、エナンチオマーの分離を最大にするように至適に選択された、従来の誘導体化を行うまたは行わないキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が関与する。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、Ｄａｉｃｅｌにより製造されており、例えば、特にはＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪであり、いずれも日常的に選択可能である。誘導体化を行うまたは行わない酵素分離もまた有用である。本発明の光学活性化合物も同様に、光学活性出発物質を使用するキラル合成により得ることができる。
互いに異なる種類の異性体を制限するには、ＩＵＰＡＣ Ｒｕｌｅｓ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ Ｃｈｅｍ ４５，１１−３０，１９７６）を参照する。
本発明は、第２の立体中心が存在する場合、単一の立体異性体としての、または任意の比率の前記立体異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物のジアステレオマーを包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のジアステレオマーの単離は、いずれか好適な最新の方法、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどにより達成することができる。
本発明は、単一の互変異体としての、または任意の比率の前記互変異体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異体を包含する。
さらに、本発明の化合物は、Ｎ−オキシドとして存在することができ、これは、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されているものと定義される。本発明は全てのそのような可能なＮ−オキシドを包含する。
本発明はまた、本明細書中に開示の化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に医薬として許容される塩、および共沈殿物などに関する。
本明細書において、化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの言葉が複数形で使用される場合、それは単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものと解釈される。
「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療薬剤への製剤を生き残るだけ堅牢である化合物を意味する。
本発明の化合物は、水和物として、または溶媒和物として存在することができ、その場合に本発明の化合物は、極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを、例えば化合物の結晶格子の構成要素として含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比で存在しても非化学量論比で存在してもよい。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物が可能である。本発明は、全てのそのような水和物または溶媒和物を包含する。
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば遊離塩基として、もしくは遊離酸として、もしくは両性イオンとして存在することができ、または塩の形態で存在することができる。前記塩は、薬学において慣例的に用いられる任意の塩であり、有機または無機の付加塩のいずれであってもよく、特には任意の医薬として許容される有機もしくは無機の付加塩であることができる。
「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機または有機の酸付加塩を指す。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ． ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，″ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９を参照する。
本発明の化合物の好適な医薬として許容される塩は、例えば、例えば十分に塩基性である窒素原子を鎖中または環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸もしくは硝酸などとの酸付加塩、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に医薬として許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど；ジアルキルスルフェート、例えばジメチルスルフェート、ジエチルスルフェートおよびジブチルスルフェート；およびジアミルスルフェート、長鎖ハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびストレアリル（ｓｔｒｅａｒｙｌ）など、アラルキルハライド、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのような薬剤で四級化することができる。
当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩は、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸または有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
本発明は、単一の塩としての、または任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
本明細書で使用される場合、「イン・ビボで加水分解可能なエステル」という用語は、カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる医薬として許容されるエステルを意味するものと理解される。前記カルボキシ基に好適な医薬として許容されるエステルとしては、例えばアルキルエステル、シクロアルキルエステルおよび置換されていてもよいフェニルアルキルエステル、特にはベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−カルボニルオキシメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−カルボニルオキシメチル；およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、これらは本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成され得る。
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステルおよび［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルなど、およびエステルのイン・ビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える関連の化合物を包含する。［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのためのイン・ビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。本発明は、全てのそのようなエステルを包含する。
さらに、本発明は、単一の多形体としての、または任意の比率の複数の多形体の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形体を包含する。
第１の態様によれば、本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017537957
［式中、
Ｒ１は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ２からＲ８は上記で定義のものと同じ意味を有する。］
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を網羅する。
上記態様の別の実施形態において、本発明は、
Ｒ２が水素またはハロゲンを表し；
Ｒ１およびＲ３からＲ８が上記で定義のものと同じ意味を有する、式（Ｉ）の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
上記態様の別の実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、置換されていないＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４からＲ８が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物、
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
２個の置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂについて定義のｎが１であり；
Ｒ１からＲ８が上記で定義のものと同じ意味を有する、上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１からＲ３およびＲ５からＲ８が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ４ａがＲ５に対してオルト位であり；
Ｒ１からＲ３、Ｒ５からＲ８が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ４ａがＲ５に対してオルト位であり；
Ｒ４ｂがＲ５に対してメタ位であり；
Ｒ１からＲ３およびＲ５からＲ８が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ５がピリジン−３−イルを表し、それが１個もしくは２個の置換基で置換されており、その置換基が同一もしくは異なっており、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、および−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）からなる群から選択され；
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）が１から５個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良く；
Ｒ１からＲ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂならびにＲ６からＲ８が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物、
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ５がピリジン−３−イルを表し、それがハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されており、前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルが１から５個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良く；
Ｒ１からＲ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂならびにＲ６からＲ８が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ５がピリジン−３−イルを表し、それがハロゲンで置換されており、Ｃ１−Ｃ４−アルキルでさらに置換されており；
前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルが１から５個のフッ素原子で置換されていても良く；
Ｒ１からＲ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂならびにＲ６からＲ８が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、置換されていないＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ２が、水素を表し；
Ｒ３からＲ８が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、置換されていないＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ２が、水素を表し；
Ｒ３が、置換されていないＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂならびにＲ５からＲ８が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、置換されていないＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ２が、水素を表し；
Ｒ３が、置換されていないＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが両方とも水素を表し；
Ｒ５からＲ８が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、置換されていないＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルを表し；
Ｒ２は、水素を表し；
Ｒ３が、置換されていないＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、好ましくはシクロペンチルを表し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが両方とも水素を表し；
Ｒ５が、１個のハロゲン、好ましくは塩素で置換されたピリジン−３−イルを表し；
Ｒ６からＲ８が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、置換されていないＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルを表し；
Ｒ２が、水素を表し；
Ｒ３が、置換されていないＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、好ましくはシクロペンチルを表し；
Ｒ４ａが、ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素；またはＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルを表し；
Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチル；またはハロゲン、好ましくはフッ素を表し；
Ｒ５が、１個のハロゲン、好ましくは塩素で置換されたピリジン−３−イル；またはおよび１から５個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ６からＲ８が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、置換されていないＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルを表し；
Ｒ２が、水素を表し；
Ｒ３が、置換されていないＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、好ましくはシクロペンチルを表し；
Ｒ４ａが、ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素を表し；
Ｒ４ｂが、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルを表し；
Ｒ５が、１個のハロゲン、好ましくは塩素で置換されたピリジン−３−イルを表し；
Ｒ６からＲ８が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、置換されていないＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルを表し；
Ｒ２が、水素を表し；
Ｒ３が、置換されていないＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、好ましくはシクロペンチルを表し；
Ｒ４ａが、ハロゲン、好ましくはフッ素を表し；
Ｒ４ｂが、ハロゲン、好ましくはフッ素を表し；
Ｒ５が、１個のハロゲン、好ましくは塩素で置換されたピリジン−３−イルを表し；
Ｒ６からＲ８が上記で定義のものと同じ意味を有する上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物
またはその互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関するものである。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、前記実施形態のいずれか一つで定義の式（Ｉ）の化合物、すなわち、次のもの：
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例１）
（−）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例２）
（＋）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例３）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例４）
（−）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例５）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例６）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例７）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例８）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例９）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例１０）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１１）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１２）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−エチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１３）
３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１４）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例１５）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１６）
（−）（Ｒ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１７）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１８）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１９）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２０）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２１）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２２）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチル−フェニル］プロパン酸（実施例２３）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２４）
（＋）（Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２５）
（−）（Ｒ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２６）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２７）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例２８）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例２９）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例３０）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロプロピル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例３１）
３−｛３−［（シクロプロピル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）−アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例３２）
（Ｒ／Ｓ）｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェノキシ｝酢酸（実施例３３）
（−）｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェノキシ｝酢酸（実施例３４）
（＋）｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェノキシ｝酢酸（実施例３５）
（Ｒ／Ｓ）［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（実施例３６）
（−）［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（実施例３７）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝−アミノ）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例３８）
（−）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例３９）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−６−メトキシ−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例４０）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例４１）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例４２）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例４３）
（−）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例４４）
（＋）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例４５）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例４６）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例４７）
（−）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例４８）
（＋）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例４９）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例５０）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例５１）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例５２）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛２−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例５３）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロブチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例５４）
（−）３−｛３−［（シクロブチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）−アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例５５）
（＋）３−｛３−［（シクロブチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）−アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例５６）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例５７）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロブチル［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例５８）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロブチル［４−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例５９）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロブチル［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例６０）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例６１）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例６２）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロブチル｛４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例６３）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロブチル［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例６４）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロヘキシル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例６５）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロヘキシル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例６６）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロヘキシル［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例６７）
（２Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例６８）
（２Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例６９）
（２Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例７０）
（２Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例７１）
（２Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例７２）
（２Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチル−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例７３）
（２Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例７４）
（２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例７５）
（２Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例７６）
（２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例７７）
（２Ｒ／２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例７８）
（２Ｒ／２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例７９）
（２Ｒ／２Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例８０）
（２Ｒ／２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）−フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例８１）
（２Ｒ／２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例８２）
（２Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例８３）
（２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例８４）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチル−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例８５）
（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例８６）
（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例８７）
（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例８８）
（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例８９）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例９０）
（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例９１）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エチルピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例９２）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例９３）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例９４）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例９５）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例９６）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例９７）
（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例９８）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチル−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例９９）
（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１００）
（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１０１）
（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１０２）
（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１０３）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２ＲＳ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１０４）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エチルピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１０５）
３−［３−（｛［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１０６）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１０７）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸（実施例１０８）
（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸（実施例１０９）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチル−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸（実施例１１０）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸（実施例１１１）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸（実施例１１２）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸（実施例１１３）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エチルピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸（実施例１１４）
（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１１５）
（３Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１１６）
（３Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１１７）
（３Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１１８）
（３Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１１９）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２０）
（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２１）
（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２２）
（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２３）
（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２４）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２５）
（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２６）
（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２７）
（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２８）
（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２９）
（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロブチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１３０）
（３Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロブチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１３１）
（３Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロブチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１３２）
（３Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロブチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１３３）
（３Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロブチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１３４）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチル−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１３５）
（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１３６）
（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１３７）
（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１３８）
（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１３９）
（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−ｃ（実施例１４０）
（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１４１）
（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１４２）
（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１４３）
（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１４４）
（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロブチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１４５）
３−｛３−［（シクロブチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ブタン酸（実施例１４６）
（３Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロブチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１４７）
（３Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロブチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１４８）
（（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１４９）
（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１５０）
（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１５１）
（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１５２）
（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１５３）
２−［３−（｛２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝（実施例１５４）
２−［３−（｛２−シクロペンチル−２−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］シクロプロパンカルボン酸（実施例１５５）
２−（３−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（実施例１５６）
２−（３−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［５−クロロピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（実施例１５７）
（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［｛２−クロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸（実施例１６１）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−５−フルオロ−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例１６７）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝−アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１６８）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１６９）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝−アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１７０）
（Ｒ／Ｓ）Ｎ−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝グリシン（実施例１７１）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［２−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルフェニル］−（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１７２）
（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［｛２−クロロ−５−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸（実施例１７３）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［２−クロロ−４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチル−フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１７４）
（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（２Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸（実施例１７５）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［３−クロロ−４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１７６）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［３−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１７７）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１７８）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛２，５−ジフルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例１７９）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］−（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１８０）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル］−（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１８１）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メチル−フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１８２）
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛２−フルオロ−５−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例１８３）
３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチル−アセチル｝アミノ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１８４）
３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝−アミノ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１８５）
Ｎ−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］−Ｎ−メチルグリシン（実施例１８６）
Ｎ−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチル−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−Ｎ−メチルグリシン（実施例１８７）
Ｎ−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルグリシン（実施例１８８）
３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸（実施例１８９）
３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸（実施例１９０）
３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸（実施例１９１）
３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸（実施例１９２）
３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］−３−ヒドロキシプロパン酸（実施例１９３）
３−［３−（｛シクロペンチル［３−フルオロ−４−（５−イソブチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１９４）
３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−エチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１９５）
（−）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例１９６）
（−）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例１９７）
（−）３−［３−（｛シクロペンチル［３−フルオロ−４−（５−イソブチル−６−メチルピリジン−３−イル）−フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１９８）
（−）３−［３−（｛シクロペンチル［３−フルオロ−４−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１９９）
３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸（実施例２００）
３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸（実施例２０１）
３−［３−（｛（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−イソブチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例２０２）
３−［３−（｛（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例２０３）
３−［３−（｛（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例２０４）
３−｛３−［（シクロブチル｛３−フルオロ−４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例２０５）
（−）３−｛３−［（シクロブチル｛３−フルオロ−４−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例２０６）
３−［３−（｛シクロブチル［３−フルオロ−４−（５−イソブチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２０７）
（−）３−｛３−［（シクロブチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例２０８）
（−）３−［３−（｛シクロブチル［３−フルオロ−４−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２０９）
（−）３−［３−（｛シクロブチル［４−（５−エチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２１０）
（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２１１）
３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メトキシフェニル］プロパン酸（実施例２１２）
３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）−アミノ］−２−メトキシフェニル｝プロパン酸（実施例２１３）
３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝−アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（実施例２１４）
３−［３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（実施例２１５）
に関するものである。
理解すべき点として、本発明は、上記好ましい実施形態のあらゆる組み合わせに関するものでもある。
理解すべき点として、本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物の本発明の実施形態または態様内のあらゆる下位組み合わせに関するものである。
さらにより詳細には、本発明は、下記の本記載の実施例セクションに開示されている一般式（Ｉ）の化合物を網羅する。
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物の製造方法であって、本明細書の実験セクションに記載の段階を含む方法を網羅する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の合成
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の一般的合成
下記の段落は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの合成に有用な中間体を製造するのに好適ないくつかの合成手法を説明するものである。
下記の経路に加えて、有機合成の当業者の共通の一般的知識に従って、他の経路を用いて標的化合物を合成することも可能である。従って、下記図式で例示される変換の順序は限定的なものではなく、各種図式からの好適な合成段階を組み合わせて、別の合成手順を形成することができる。さらに、置換基、特にＲ１、Ｒ２およびＲ４、ならびにＲ３もしくはＲ５に結合している置換基のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応（例えば、スズキ、ソノガシラおよびウールマンカップリングなどがあるが、これらに限定されるものではない）、エステルケン化、アミドカップリング反応、および／または置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ １９９９参照）。具体例について、後の段落で説明する。さらに、２以上の連続する段階を、当該段落間で後処理を行うことなく行うことが可能であり、例えば、当業者には公知のような「ワンポット」反応である。
一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のアニリン誘導体［Ｒ１、Ｒ２およびＸは式（Ｉ）で定義の通りであり、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはベンジル基その他のエステル化に好適な基を表す。］から、および式（ＩＩＩ）の置換されたフェニル酢酸誘導体［Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）で定義の通りであり、ＬＧは上記で定義の脱離基、好ましくはブロモもしくはヨードを表す。］から、図式１による当業者に公知のカルボキサミド（またはペプチド）カップリング反応によって組み立てることができる。前記カップリング反応は、好適なカップリング試薬、例えばＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、またはＨＯＢｔ（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物）と組み合わせたＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下に、塩基、例えば脂肪族もしくは芳香族三級アミン、好ましくは式Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）３の三級脂肪族アミンの存在下に、溶媒中で式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を反応させることで行って、式（ＩＶ）のカルボキサミド誘導体を得ることができる。
本明細書においては好ましくは、カップリング剤としてＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）を用い、塩基としてのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃から５０℃の温度範囲内で前記カルボキサミドカップリング反応を行う。
式（ＩＩ）のアニリン誘導体［Ｒ１、Ｒ２およびＸは式（Ｉ）で定義の通りであり、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはベンジル基を表す。］から、そして式（ＩＩＩ）の置換されたフェニル酢酸誘導体［Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）で定義の通りであり、ＬＧは上記で定義の脱離基、好ましくはブロモもしくはヨードを表す。］からの式（ＩＶ）のカルボキサミド類の製造はさらに、当業者には公知のように、前記式（ＩＩＩ）の置換されたフェニル酢酸誘導体を相当するアシルハライドに変換することで、例えば塩化チオニル、オキサリルクロライド、またはホスホルオキシクロライドなどのハロゲン化剤と反応させ、次に前記式（ＩＩ）のアニリン誘導体を用いてアミノ分解することで行うことができる。
Figure 2017537957
図式１：式（ＩＩ）のアニリン誘導体および式（ＩＩＩ）の置換されたフェニル酢酸誘導体からの一般式（Ｉ）の化合物の製造
次に、前記式（ＩＶ）のカルボキサミドについて、式（Ｖ）の有機ホウ素化合物［Ｒ５は式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｑは基−ＢＦ３ −Ｍ＋を表し、Ｍ＋はアルカリ金属、好ましくはナトリウムもしくはカリウムのカチオンを表し、またはＱは基−Ｂ（ＯＲ）２を表し、それはボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）または前記ボロン酸のエステル、例えばそのイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）、または好ましくはボロン酸中間体が４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）を形成しているピナコールから誘導されるエステルを表す。］とのパラジウム触媒スズキカップリングを行って、式（ＶＩ）の中間体を得ることができる。
そのカップリング反応は、パラジウム触媒によって、例えばＰｄ（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］によって、またはＰｄ（ＩＩ）触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンによって、または１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）によって触媒される。
その反応は好ましくは、適宜に水と混合した溶媒、例えば１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦもしくはイソプロパノールの混合物中、塩基、例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムの存在下に行う（総覧論文に関しては、Ｄ．Ｇ． Ｈａｌｌ， Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ， ２００５ ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧＭＢＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧａＡ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， ＩＳＢＮ３−５２７−３０９９１−８およびそこで引用の参考文献を参照）。式（Ｖ）の有機ホウ素化合物は、かなり構造的に多様な形で容易に商業的に入手可能である。
その反応は、室温（＝２０℃）から個々の溶媒の沸点の範囲の温度で行う。さらに、その反応は、圧力管およびマイクロ波オーブンを用いて沸点より高い温度で行うことができる。その反応は好ましくは、１から３６時間の反応時間後に完了する。
式（ＶＩ）の中間体は、当業者に公知の方法を用いるエステル基−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＲＥの開裂によって、好ましくは式Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＯＨの脂肪族アルコール水溶液中でアルカリ水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いる塩基性加水分解によって、または例えば溶媒としてのハロゲン化低級脂肪族炭化水素、好ましくはジクロロメタンもしくはクロロホルム中、または環状エーテル、好ましくは１，４−ジオキサン中のトリフルオロ酢酸または塩酸などの強酸を用いるｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸性加水分解によって一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
図式２は、式（ＶＩ）の中間体を得る別途手法を説明するものであり、式（ＩＩＩ）の置換されたフェニル酢酸誘導体［Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、ＬＧは上記で定義の脱離基、好ましくはブロモもしくはヨードを表す。］を、式（Ｖ）の有機ホウ素化合物［Ｒ５は一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｑは基−ＢＦ３ −Ｍ＋を表し、Ｍ＋はアルカリ金属、好ましくはナトリウムもしくはカリウムのカチオンを表し、またはＱは基−Ｂ（ＯＲＢ）２を表し、それはボロン酸（ＲＢ＝−Ｈ）または前記ボロン酸のエステル、例えばそのイソプロピルエステル（ＲＢ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）、または好ましくはボロン酸中間体が４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＲＢ−ＲＢ＝−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）環を形成しているピナコールから誘導されるエステルを表す。］と、上記で記載のスズキカップリングで反応させて、式（ＶＩＩ）のカルボン酸誘導体を得る。あるいは、中間体（ＩＩＩ）のエステル保護体を、エステル保護中間体（ＶＩＩ）に変換することができ、それを、当業者に公知の方法によってエステル脱保護することで中間体（ＶＩＩ）に変換することができる。
次に、前記式（ＶＩＩ）のカルボン酸誘導体を、式（ＩＩ）のアニリン誘導体［Ｒ１、Ｒ２およびＸは一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはベンジル基を表す。］と、図式１に示したカルボキサミド（またはペプチド）カップリング反応で反応させて、一般式（ＶＩ）の中間体を得る。
Figure 2017537957
図式２：式（ＩＩＩ）の置換されたフェニル酢酸誘導体からの式（ＶＩ）の中間体の別途製造
式（ＩＩ）のアニリン誘導体は、市販されていない場合、式（ＶＩＩＩ）の前駆体［Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｙは式（ＩＩ）のアニリン誘導体中に存在する−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＲＥ部分の生成に好適な官能基を表し、Ｘは式（Ｉ）で定義の通りであり、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはベンジル基その他のエステル化に好適な基を表し、前記官能基Ｙはブロモ、ヨード、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される。］から出発して、例えば図式３に示したような当業者に公知の各種方法を用いて製造することができる。次に、前記前駆体を、下記に例示の当業者に公知の反応（これらに限定されるものではない）：
式（ＶＩＩＩ）の前駆体［Ｙはブロモまたはヨードを表す。］を、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下に式Ｈ２Ｃ＝Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＲＥのアクリル酸エステルと反応させることによる、ヘックオレフィン化；
水素化ナトリウムまたはｎ−ブチルリチウムなどの塩基の存在下に、式（ＶＩＩＩ）の前駆体［Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３を表す。］をホスホン酸エステル、例えば（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）２−Ｐ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＲＥ［Ｌは、式（ＩＸ）について定義のＸ′基の形成に好適なリンカー、例えば−Ｃ（ＣＨ３）（Ｈ）−を表す。］と反応させることによるホーナー・ワズワース・エモンスオレフィン化（例えば、下記の実験セクション中の中間体７２ａおよび７５ａの製造プロトコール参照）；
当業者に公知の方法によって、好適な塩基の存在下に式（ＶＩＩＩ）の前駆体［Ｙは−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを表す。］を式ＲＥ−ＬＧのハライド［ＬＧは上記で定義の脱離基を表し、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはベンジル基を表す。］と反応させることによるヒドロキシまたはカルボキシ基のアルキル化（例えば、下記実験セクション中の中間体３９ａ、４３ａおよび４９ａの製造プロトコール参照）
によって、式（ＩＸ）のニトロベンゼン誘導体［Ｘ′は、式（Ｉ）で定義の基Ｘ、またはその不飽和類縁体、例えばエチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレンを表す。］に変換する（下記実験セクション中の中間体１ｂの製造プロトコールを参照）。
次に、当業者に公知の方法であって、元素状水素または水素源、例えばギ酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｏｒｍｉａｔｅ）を用いるか、または溶媒としてのエタノール中の塩化スズ（ＩＩ）または酢酸存在下での亜鉛末もしくは鉄粉を用いるパラジウム触媒水素化を用いることを含む方法により、前記式（ＩＸ）のニトロベンゼン誘導体を式（ＩＩ）のアニリンに還元する。二重結合を含む中間体を、当業者に公知の方法により、例えば、パラジウム触媒水素化を用いることで還元して、飽和生成物とする。
Figure 2017537957
図式３：式（ＶＩＩＩ）の前駆体からの式（ＩＩ）のアニリン誘導体の製造
式（ＩＩＩ）の置換されたフェニル酢酸誘導体は当業者に公知であり、図式４に従って、例えば式（Ｘ）のフェニル酢酸アルキル［Ｒ４は式（Ｉ）で定義の通りであり、ＬＧは上記で定義の脱離基、好ましくはブロモもしくはヨードを表し、ＲＰはＣ１−Ｃ３−アルキル基を表す。］を式（ＸＩ）の化合物［Ｒ３は式（Ｉ）で定義の通りであり、ＬＧは上記で定義の脱離基、好ましくはブロモもしくはヨードを表す。］と反応させることで製造して、式（ＸＩＩ）のエステルを得ることができ、次にそれを当業者に公知の方法を用いて、好ましくは式Ｃ１−Ｃ３−アルキル−ＯＨの脂肪族アルコール水溶液中でアルカリ水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを用いる塩基性加水分解によって加水分解して、式（ＩＩＩ）の置換されたフェニル酢酸誘導体を得る。
Figure 2017537957
図式４：式（Ｘ）のフェニル酢酸アルキルからの式（ＩＩＩ）の置換されたフェニル酢酸誘導体の製造
あるいは、そして図式５に示したように、前記式（ＩＩＩ）の置換されたフェニル酢酸誘導体は、例えばカリウムビス−（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下に式（ＸＩＶ）のホスホニウム塩［Ｈａｌ−はクロライド、ブロミドもしくはヨージドアニオンを表し、Ｐｈはフェニルを表す。］を用いるウィティッヒオレフィン化によって式（ＸＶ）のエノールエーテルを得て、それについて次に、例えばテトラヒドロフラン中塩酸を用いる酸性加水分解を行って、式（ＸＶＩ）のアルデヒドを得ることによって、式（ＸＩＩＩ）のケトン［Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）で定義の通りであり、ＬＧは上記で定義の脱離基、好ましくはブロモもしくはヨードを表す。］から製造することもできる。前例えば２−メチル−２−ブテンおよびリン酸二水素ナトリウム水溶液の存在下に酸化剤として亜塩素酸ナトリウムを用いることで、記式（ＸＶＩ）のアルデヒドを酸化して、式（ＩＩＩ）のフェニル酢酸誘導体を得ることができる。
Figure 2017537957
図式５：式（ＸＩＩＩ）のケトンからの式（ＩＩＩ）の置換されたフェニル酢酸誘導体の製造
一般式（Ｉ）の化合物はキラルであり、Ｒ３基を有する炭素で少なくとも一つの立体中心を含む。それらのエナンチオマーの分離は、キラルクロマトグラフィーによって可能である。キラル中間体（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の立体異性体は、キラルクロマトグラフィーによって分離することもできる。式（ＩＩＩ）のキラル中間体のエナンチオマーを、キラル塩基、例えば２−フェネチルアミンを用いるジアステレオマー塩分離によって分離することができる。
図式３、４および５に示した合成手順実施に必要な原料、すなわち式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は当業者に公知であり、容易に商業的に入手可能である。
Ａ．実験セクション
本明細書に記載の試験実験例は本発明を説明するためのものであり、本発明は提示の例に限定されるものではない。
下記の表は、この段落および実施例セクションで使用される略称をリストアップしたものである。
Figure 2017537957
Figure 2017537957
ＨＰＬＣ法
分析ＨＰＬＣ、方法１：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０ＡＳ、ＭＷＤ、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ−Ｍｏｄｕｌ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ３μｍ １００×４．６ｍｍ；温度：３７．５℃；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ。
分析ＨＰＬＣ、方法２：
システム：Ｄｉｏｎｅｘ：ポンプ６８０、ＡＳＩ １００、ＵＶＤ１７０Ｕ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ １５０×４．６ｍｍ；温度：２５℃；検出：ＵＶ２５４ｎｍ。
分析ＨＰＬＣ、方法３：
システム：Ｗａｔｅｒｓ：Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５、ＤＡＤ９９６、ＥＳＡ：Ｃｏｒｏｎａ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ−３ １００×４．６ｍｍ；温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ。
分析ＨＰＬＣ、方法４：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０／Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μｍ １００×４．６ｍｍ；温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ。
分析ＨＰＬＣ、方法５：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μｍ １００×４．６ｍｍ；温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ。
分析ＨＰＬＣ、方法６：
システム：Ｗａｔｅｒｓ：Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５、ＤＡＤ９９６、ＥＳＡ：Ｃｏｒｏｎａ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ３μｍ １００×４．６ｍｍ；温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ。
分析ＨＰＬＣ、方法７：
システム：Ｗａｔｅｒｓ：Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５、ＤＡＤ９９６、ＥＳＡ：Ｃｏｒｏｎａ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ３μｍ １００×４．６ｍｍ；温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ。
分析ＨＰＬＣ、方法８：
システム：Ｗａｔｅｒｓ：Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５、ＤＡＤ ９９６、ＥＳＡ：Ｃｏｒｏｎａ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ３μｍ １００×４．６ｍｍ；温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ。
分析ＨＰＬＣ、方法９：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ３μｍ １５０×４．６ｍｍ；温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ。
分析ＨＰＬＣ、方法１０：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０ＡＳ、ＭＷＤ、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ−Ｍｏｄｕｌ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ １００×４．６ｍｍ；温度：３７．５℃；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ。
分析ＨＰＬＣ、方法１１：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０／Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３μｍ １００×４．６ｍｍ；温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ。
分析ＨＰＬＣ、方法１２：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０／Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ３μｍ １００×４．６ｍｍ；温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ。
分析ＨＰＬＣ、方法１３：
システム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ／Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ、Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ、ＰＤＡ、ＥＬＳＤ、ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ；温度：６０℃；注入：２μＬ；検出：ＤＡＤ走査範囲２１０から４００ｎｍ、ＭＳＥＳＩ＋走査範囲１７０−８００ｍ／ｚ；溶媒：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ。
分取ＨＰＬＣ、方法１：
システム：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ；温度：４０℃、検出：ＵＶ２５４ｎｍ。
分取ＨＰＬＣ、方法２：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：Ｐｒｅｐ １２００、Ｐｒｅｐ Ｐｕｍｐ２台、ＤＬＡ、ＭＷＤ、Ｐｒｅｐ ＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ５μｍ２５０×３０ｍｍ；温度：ＲＴ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ。
分取ＨＰＬＣ、方法３：
システム：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｐｕｍｐｅ ＨＤ−３０００ ２台、ＳＤ３０００、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＡＳ−３０００、Ｋｎａｕｅｒ ＤＡＤ２６００、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ Ｌａｂｃｏｌ Ｖａｒｉｏ ４０００ Ｐｌｕｓ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５μｍ ２５０×５０ｍｍ；温度：ＲＴ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ。
分取ＨＰＬＣ、方法４：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：Ｐｒｅｐ １２００、Ｐｒｅｐ Ｐｕｍｐ２台、ＤＬＡ、ＭＷＤ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；温度：ＲＴ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ。
分取ＨＰＬＣ、方法５：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：Ｐｒｅｐ １２００、Ｐｒｅｐ Ｐｕｍｐ２台、ＤＬＡ、ＭＷＤ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ５μｍ２５０×３０ｍｍ；温度：ＲＴ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ。
分取ＨＰＬＣ、方法６：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ：Ｐｒｅｐ １２００、Ｐｒｅｐ Ｐｕｍｐ２台、ＤＬＡ、ＭＷＤ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ；温度：ＲＴ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ。
分取ＨＰＬＣ、方法７：
システム：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ；温度：４０℃、検出：ＵＶ２５４ｎｍ。
分取ＨＰＬＣ、方法８：
システム：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ；温度：４０℃、検出：ＵＶ２５４ｎｍ。
ＶＣＤ測定による絶対立体配置決定
Ｂｉｏｔｏｏｌｓ， １７５４６ Ｂｅｅ Ｌｉｎｅ Ｈｗｙ・Ｊｕｐｉｔｅｒ， ＦＬ・３３４５８が出来高払いで測定した。
立体配置決定、方法１：
システム：Ｄｕａｌ ＰＥＭ搭載Ｃｈｉｒａｌ ＩＲ２Ｘ；溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６；獲得時間：２０時間；濃度：７．８ｍＬ／０．２ｍＬ；経路長１００μＭ；Ｇａｕｓｓｉａｎバージョン：Ｇａｕｓｓｉａｎ ０９；理論ＤＦＴ−レベル：Ｂ３ＬＹＰ／６−３１Ｇ（ｄ）。
ＡＣＤ／ＬａｂｓによるＡＣＤソフトウェア（Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈバージョン１２．０１）を用いて、実施例および中間体の化学的命名を行った。
反応時間は実験セクションのプロトコールに明瞭に記載されているか、完結するまで反応を行った。化学反応をモニタリングし、それらの完了は、例えばシリカゲルでコーティングされたプレートでの薄層クロマトグラフィーなどの当業者に公知の方法を用いて、またはＬＣ／ＭＳ法（例えば、分析ＨＰＬＣ方法１３）によって判断した。
一般式（Ｉ）の化合物のための原料を、下記のように合成した。
中間体１：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）酢酸
Figure 2017537957
段階１．１：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）酢酸エチル
（４−ブロモフェニル）酢酸エチル２５ｇのＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のカリウム−ｔｅｒｔ−ブチレート１３．８ｇに０℃で滴下し、０℃でさらに３０分間撹拌した。次に、ブロモシクロペンタン１８．４ｇを０℃で滴下し、反応混合物を反応完了するまで撹拌した。混合物を水に投入し、ＥＥで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。収量：３５．６ｇ（それ以上精製せずに次の段階で用いた）。
段階１．２：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）酢酸
２Ｎ ＮａＯＨ ５７１ｍＬを、エタノール（７７５ｍＬ）中の（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）酢酸エチル３５．６ｇに加えた。変換完了するまで、反応を加熱還流した。混合物を水で希釈し、希塩酸を用いてｐＨ１から２に調節し、ＥＥで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。収量：２９．４ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９６（ｄ、１Ｈ）１．１２−１．７０（ｍ、６Ｈ）１．８２（ｄ、１Ｈ）２．３９（ｄ、１Ｈ）３．２５（ｄ、１Ｈ）７．２１−７．３７（ｍ、２Ｈ）７．４３−７．５９（ｍ、２Ｈ）１１．９２−１２．７６（ｍ、１Ｈ）。
中間体２：３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
段階２．１：（２Ｅ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル２０１ｍＬを、ＤＭＦ（２リットル）中の１−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン１００ｇ、トリ−２−トリルホスフィン２８．２ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１０．４ｇおよびＴＥＡ ３２２ｍＬに加えた。混合物を１２５℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中で撹拌し、ＥＥで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥＥ９：１）を用いるクロマトグラフィーによって精製した。収量：１２３ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．５５（ｄ、９Ｈ）２．５０（ｓ、３Ｈ）６．３０（ｄ、１Ｈ）７．２９−７．４０（ｍ、１Ｈ）７．７２（ｄｄ、８．０１Ｈｚ、２Ｈ）７．８８（ｄ、１Ｈ）。
段階２．２：３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
パラジウム／活性炭（１０％）２５ｇを、（２Ｅ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル１２１ｇのエタノール（１．２リットル）中溶液に加え、室温で水素雰囲気下に変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、フィルターケーキをエタノールで洗浄し、得られた溶液を溶媒留去して乾固させた。収量：９９ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４７（ｓ、９Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）２．４３−２．５４（ｍ、２Ｈ）２．８７−２．９９（ｍ、２Ｈ）６．５７−６．７０（ｍ、２Ｈ）６．９６（ｔ、１Ｈ）。
中間体３：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
ＨＡＴＵ ５３．３ｇおよびＤＩＰＥＡ ６７ｍＬを、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の中間体２ ３０ｇおよび中間体１ ３９．７ｇに加えた。反応混合物を、変換完了するまで室温で撹拌した。反応混合物を水５００ｍＬ中で撹拌し、ＥＥで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって精製した。収量：４３ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８８−１．０５（ｍ、１Ｈ）１．２７−１．４２（ｍ、１２Ｈ）１．４３−１．７４（ｍ、３Ｈ）１．７６−１．９１（ｍ、１Ｈ）１．９９（ｓ、３Ｈ）２．３７−２．４６（ｍ、２Ｈ）２．５３−２．６２（ｍ、１Ｈ）２．７９（ｔ、２Ｈ）３．４７（ｄ、１Ｈ）６．９５−７．０８（ｍ、３Ｈ）７．３８（ｄ、２Ｈ）７．５２（ｄ、２Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）。
中間体４：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
段階４．１：（Ｅ／Ｚ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロプロピルビニルメチルエーテル
（メトキシメチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロライド６．８５ｇのＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に０℃で、０．５Ｍカリウムビス−（トリメチルシリル）アミド溶液／トルエン４０ｍＬを加え、室温で１．５時間撹拌し、次にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）メタノン３．０ｇを加えた。反応混合物を変換完了するまで室温で撹拌し、冷却して０℃とし、水１００ｍＬで反応停止し、ＥＥで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって精製した。収量：Ｅ／Ｚ異性体の混合物として３．３７ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３１−０．４０（ｍ、２×２Ｈ）０．６６−０．７７（ｍ、２×２Ｈ）１．４３−１．５９（ｍ、２×１Ｈ）３．６６（ｓ、２×３Ｈ）６．３５＆６．５４（ｊｅ ｅｉｎ ｄ、ｊｅ １Ｈ）７．２０−７．３１（ｍ、２×１Ｈ）７．４２−７．５２（ｍ、２×２Ｈ）７．６３−７．６８（ｍ、２×１Ｈ）。
段階４．２：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）アセトアルデヒド
（Ｅ／Ｚ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロプロピルビニルメチルエーテル３．３７ｇのＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、６Ｍ塩酸６ｍＬを加えた。反応混合物を変換完了するまで還流し、冷却して室温とし、水で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって精製した。収量：２．８ｇ。
段階４．３：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）酢酸
前記アルデヒド２．８ｇのＴＨＦ中溶液に０℃で、２−メチル−２−ブテン１９．６ｍＬ、１０％リン酸二水素ナトリウム１水和物２４．２ｍＬおよび２５％亜塩素酸ナトリウム１３．１ｍＬを加え、変換完了するまで０℃で撹拌した。０℃で氷冷１０％チオ硫酸ナトリウム９．８ｍＬを加え、さらに３０分間撹拌した。反応混合物をＥＥで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。収量：標題化合物３．７２ｇ（それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０６−０．１９（ｍ、１Ｈ）０．２６−０．４９（ｍ、２Ｈ）０．５１−０．６７（ｍ、１Ｈ）１．２５−１．３６（ｍ、１Ｈ）２．８１（ｍ、１Ｈ）７．２７−７．３７（ｍ、２Ｈ）７．４８−７．５８（ｍ、２Ｈ）１２．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
段階４．４：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３と同様にして、中間体２ ８３９ｍｇを（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）酢酸１．０ｇと反応させて、標題化合物２．２５ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
中間体５：（Ｒ／Ｓ）［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）酢酸
Figure 2017537957
実施例１下のカップリング条件と同様にして、中間体１ ４．５ｇおよび３．０ｇ（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸を変換完了するまで還流加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水で処理し、酸性としてｐＨ値３とし、ＥＥで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって精製した。収量：３．２ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９１−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．２１−１．６９（ｍ、６Ｈ）１．７９−１．９４（ｍ、１Ｈ）７．４６（ｄ、２Ｈ）７．７４（ｄ、２Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８６（ｄ、１Ｈ）１２．０９−１２．６７（ｍ、１Ｈ）。
中間体６：（Ｒ／Ｓ）（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸メチル
Figure 2017537957
段階６．１：（２−メチル−３−ニトロフェノキシ）酢酸メチル
２−メチル−３−ニトロフェノール２．０ｇのＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３ ３．６１ｇ、ＴＢＡＩ ７．２４ｇおよびクロル酢酸メチル１．７２ｍＬを加え、変換完了するまで室温で撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、ＥＥで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって精製した。収量：２．０９ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３０（ｓ、３Ｈ）３．７１（ｓ、３Ｈ）４．９６（ｓ、２Ｈ）７．２７（ｓ、１Ｈ）７．３８（ｓ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝０．７６Ｈｚ、１Ｈ）。
段階６．２：（３−アミノ−２−メチルフェノキシ）酢酸メチル
パラジウム／活性炭（１０％）２．４５ｇを、（２−メチル−３−ニトロフェノキシ）酢酸メチル２．０９ｇのメタノール中溶液に加え、室温で水素雰囲気下に変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、フィルターケーキをメタノールで洗浄し、得られた溶液を溶媒留去して乾固させた。収量：標題化合物１．８７ｇ（それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９４（ｓ、３Ｈ）３．６８（ｓ、３Ｈ）４．６７（ｓ、２Ｈ）４．８３（ｓ、２Ｈ）６．０５（ｄ、１Ｈ）６．２９（ｄ、１Ｈ）６．７２−６．８２（ｍ、１Ｈ）。
段階６．３：（Ｒ／Ｓ）（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸メチル
中間体３と同様にして、中間体１ ２．９８ｇを前記アニリン１．８７ｇと反応させて、標題化合物２．１３ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９０−１．０３（ｍ、１Ｈ）１．３０−１．７１（ｍ、６Ｈ）１．７８−１．８９（ｍ、１Ｈ）１．９６（ｓ、３Ｈ）２．５３−２．６１（ｍ、１Ｈ）３．４４−３．５１（ｍ、１Ｈ）３．６８（ｓ、３Ｈ）４．７９（ｓ、２Ｈ）６．６６−６．７２（ｍ、１Ｈ）６．８０−６．８７（ｍ、１Ｈ）７．００−７．０９（ｍ、１Ｈ）７．３３−７．４２（ｍ、２Ｈ）７．５０−７．５５（ｍ、２Ｈ）９．４９−９．５７（ｍ、１Ｈ）。
中間体７：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−６−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
段階７．１：（２Ｅ）−３−（６−メトキシ−２−メチル−３−ニトロフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階２．１に記載のヘックカップリング条件と同様にして、２−ブロモ−１−メトキシ−３−メチル−４−ニトロベンゼンおよび１−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロベンゼンを含む混合物２．５２ｇをアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル１３．４ｇと反応させ、次にＨＰＬＣによる精製を行って、標題化合物１．１３ｇを（２Ｅ）−３−（２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル３９３ｍｇとともに得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４９（ｓ、９Ｈ）２．４３（ｓ、３Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）６．３５（ｄ、１Ｈ）７．１５（ｄ、１Ｈ）７．６０（ｄ、１Ｈ）７．９８（ｄ、１Ｈ）。
段階７．２：３−（３−アミノ−６−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階２．２に記載の水素化条件と同様にし、メタノール／ＴＨＦ（１００ｍＬ、１：１）中の（２Ｅ）−３−（６−メトキシ−２−メチル−３−ニトロフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル１．１３ｇの反応によって、標題化合物９５０ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３９（ｓ、９Ｈ）１．９８（ｓ、３Ｈ）２．２３（ｄｄ、２Ｈ）２．７７（ｄｄ、２Ｈ）３．６４（ｓ、３Ｈ）４．３１（ｓ、２Ｈ）６．４３−６．５２（ｍ、１Ｈ）６．５２−６．６１（ｍ、１Ｈ）。
段階７．３：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−６−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３と同様にして、３−（３−アミノ−６−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．０ｇおよび中間体１ １．１７ｇの反応とそれに続くシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物１．４６ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８９−１．０３（ｍ、１Ｈ）１．３６−１．７１（ｍ、１５Ｈ）１．７６−１．９０（ｍ、１Ｈ）１．９６（ｓ、３Ｈ）２．１９−２．３１（ｍ、２Ｈ）２．５４−２．６２（ｍ、１Ｈ）２．７４−２．８４（ｍ、２Ｈ）３．４１（ｄ、１Ｈ）３．７４（ｓ、３Ｈ）６．７５（ｄ、１Ｈ）６．９２（ｄ、１Ｈ）７．３６（ｄ、２Ｈ）７．５２（ｄ、２Ｈ）９．４２（ｓ、１Ｈ）。
中間体８：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
段階８．１：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−メチルフェニル）（シクロペンチル）酢酸メチル
段階１．１に記載のアルキル化条件と同様にして、（４−ブロモ−３−メチルフェニル）酢酸メチル１．４８ｇのブロモシクロペンタン２．１７ｇとの反応によって標題化合物２．０４ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階８．２：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−メチルフェニル）（シクロペンチル）酢酸
段階１．２に記載のケン化条件と同様にして、メタノール中の（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−メチルフェニル）（シクロペンチル）酢酸メチル２．０３ｇから標題化合物１．８４ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８６−１．０２（ｍ、１Ｈ）１．５６（ｍ、６Ｈ）１．７６−１．８９（ｍ、１Ｈ）２．３２（ｓ、３Ｈ）２．３５−２．４６（ｍ、１Ｈ）３．２０（ｄ、１Ｈ）７．１０（ｄ、１Ｈ）７．３０（ｄ、１Ｈ）７．５１（ｄ、１Ｈ）１２．１９−１２．５３（ｍ、１Ｈ）。
段階８．３：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３と同様にして、（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−メチルフェニル）（シクロペンチル）酢酸１．８３ｇの中間体２ １．５９ｇとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物２．４１ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０−１．７４（ｍ、１６Ｈ）１．７８−１．８９（ｍ、１Ｈ）１．９７−２．０２（ｍ、３Ｈ）２．３４（ｓ、３Ｈ）２．４２（ｔ、２Ｈ）２．５３−２．６１（ｍ、１Ｈ）２．７６−２．８３（ｍ、２Ｈ）３．４２（ｄ、１Ｈ）６．９４−７．０７（ｍ、３Ｈ）７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）７．３９（ｄ、１Ｈ）７．５２（ｄ、１Ｈ）９．４８（ｓ、１Ｈ）。
中間体９：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
段階９．１：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸エチル
段階１．１に記載のアルキル化条件と同様にして、（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸エチル２ｇとブロモシクロペンタン１．３７ｇおよび次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物２．３９ｇを得た。
段階９．２：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸
段階１．２に記載のケン化条件と同様にして、エタノール中の（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸エチル２．３９ｇから標題化合物２．３５ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階９．３：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３と同様にして、６０℃での（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸２ｇの中間体２ １．４２ｇとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物２．４４ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２−１．０６（ｍ、１Ｈ）１．３２−１．７２（ｍ、１５Ｈ）１．７６−１．９０（ｍ、１Ｈ）２．００（ｓ、３Ｈ）２．４２（ｔ、２Ｈ）２．５２−２．６１（ｍ、１Ｈ）２．８０（ｔ、２Ｈ）３．５１（ｄ、１Ｈ）６．９５−７．０８（ｍ、３Ｈ）７．２１（ｄｄ、１Ｈ）７．３９（ｄｄ、１Ｈ）７．６７（ｔ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）。
中間体１０：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
段階１０．１：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸エチル
段階１．１に記載のアルキル化条件と同様にして、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル２ｇとブロモシクロペンタン１．３７ｇおよび次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物２．１７ｇを得た。
段階１０．２：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸
段階１．２に記載のケン化条件と同様にして、エタノール中の（Ｒ／Ｓ）エチル（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸２．１７ｇから、標題化合物２．１５ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階１０．３：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３と同様にして、６０℃での（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸２ｇの中間体２ １．４２ｇとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物２．４２ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５−１．０７（ｍ、１Ｈ）１．３４−１．６２（ｍ、１４Ｈ）１．６５−１．７６（ｍ、１Ｈ）１．７８−１．９０（ｍ、１Ｈ）２．０１（ｓ、３Ｈ）２．４３（ｔ、２Ｈ）２．５２−２．５８（ｍ、１Ｈ）２．８０（ｔ、２Ｈ）３．８３（ｄ、１Ｈ）６．９７−７．０８（ｍ、３Ｈ）７．４１（ｄｄ、１Ｈ）７．５３（ｄｄ、１Ｈ）７．５８−７．６６（ｍ、１Ｈ）９．６３（ｓ、１Ｈ）。
中間体１１：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロブチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
段階１１．１：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロブチル）酢酸エチル
段階１．１に記載のアルキル化条件と同様にして、（４−ブロモフェニル）酢酸エチル１ｇとブロモシクロブタン６６６ｍｇおよび次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物１．０６ｇを得た。
段階１１．２：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロブチル）酢酸
段階１．２に記載のケン化条件と同様にして、エタノール中の（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロブチル）酢酸エチル１．０６ｇから、標題化合物８００ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階１１．３：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロブチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３と同様にして、６０℃での（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロブチル）酢酸８００ｍｇの中間体２ ６３６ｍｇとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物７００ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３−１．４１（ｍ、９Ｈ）１．５１−１．６３（ｍ、１Ｈ）１．７５−１．９１（ｍ、４Ｈ）２．００（ｓ、３Ｈ）２．０５−２．１６（ｍ、１Ｈ）２．４２（ｔ、２Ｈ）２．７５−２．８４（ｍ、２Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ、１Ｈ）３．７３（ｄ、１Ｈ）６．９６−７．０６（ｍ、３Ｈ）７．３３（ｄ、２Ｈ）７．５２（ｄ、２Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）。
中間体１２：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
段階１２．１：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）酢酸エチル
段階１．１に記載のアルキル化条件と同様にして、（４−ブロモフェニル）酢酸エチル１ｇのブロモシクロヘキサン８０５ｍｇとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物６１０ｍｇを得た。
段階１２．２：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）酢酸
段階１．２に記載のケン化条件と同様にして、（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）酢酸エチル６００ｍｇのエタノール中でのケン化によって、標題化合物５０６ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階１２．３：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３と同様にして、６０℃での（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）酢酸５０６ｍｇの中間体２ ３６６ｍｇとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物４１０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６６−０．８９（ｍ、１Ｈ）１．００−１．３０（ｍ、５Ｈ）１．３２−１．４０（ｍ、９Ｈ）１．５８（ｍ、２Ｈ）１．６８−１．７８（ｍ、１Ｈ）１．８０−１．９１（ｍ、１Ｈ）１．９３−２．０７（ｍ、４Ｈ）２．３６−２．４６（ｍ、２Ｈ）２．７４−２．８５（ｍ、２Ｈ）３．４３（ｄ、１Ｈ）６．９５−７．０５（ｍ、３Ｈ）７．３４（ｄ、２Ｈ）７．５２（ｄ、２Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）。
中間体１３：（２Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル
Figure 2017537957
段階１３．１：（２Ｅ）−２−メチル−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アクリル酸エチル
２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド１ｇおよび２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル１．４４ｇのＤＭＦ中溶液に０℃で、水素化ナトリウム（６０％）２６６ｍｇを加えた。反応混合物を室温で変換完了するまで撹拌し、水を加え、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物をＥＥで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＥ）によって精製した。収量：９５８ｍｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２８（ｔ、３Ｈ）１．８２（ｄ、３Ｈ）２．３０（ｓ、３Ｈ）４．２３（ｑ、２Ｈ）７．４４−７．５８（ｍ、２Ｈ）７．６６（ｓ、１Ｈ）７．８７（ｄｄ、１Ｈ）。
段階１３．２：（Ｒ／Ｓ）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル
段階２．２に記載の水素化条件と同様にして、（２Ｅ）−２−メチル−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アクリル酸エチル９５８ｍｇのメタノール／ＴＨＦ（２：１）中での水素化および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物７９０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２−１．０７（ｄ、３Ｈ）１．０８−１．１４（ｔ、３Ｈ）１．９６（ｓ、３Ｈ）２．５３−２．６４（ｍ、２Ｈ）２．７９−２．９２（ｍ、１Ｈ）４．００（ｑ、２Ｈ）４．７３（ｓ、２Ｈ）６．３１（ｄ、１Ｈ）６．４８（ｄ、１Ｈ）６．７１−６．８１（ｍ、１Ｈ）。
段階１３．３：（２Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル
中間体３と同様にして、６０℃での（Ｒ／Ｓ）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル７９０ｍｇの中間体１ １．１１ｇとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物１．６８ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９０−１．００（ｍ、１Ｈ）１．０４−１．１２（ｍ、６Ｈ）１．３０−１．７０（ｍ、６Ｈ）１．７８−１．９０（ｍ、１Ｈ）１．９９（ｄ、３Ｈ）２．５４−２．６８（ｍ、３Ｈ）２．８３−２．９４（ｍ、１Ｈ）３．４６（ｄ、１Ｈ）３．９４−４．０２（ｍ、２Ｈ）６．９３（ｄ、１Ｈ）６．９９−７．０５（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｄ、２Ｈ）７．５３（ｄ、２Ｈ）９．５２（ｓ、１Ｈ）。
中間体１３−１：３−（３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル、ジアステレオマー１
Figure 2017537957
段階１３−１．１：（＋）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル
段階２．２に記載の水素化条件と同様にして、２５バールおよび５０℃での（２Ｅ）−２−メチル−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アクリル酸エチル１．６７ｇのＴＨＦ中での水素化によって、（Ｒ／Ｓ）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル１．５４ｇを得て、それを分取キラルＨＰＬＣ（方法２；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン７０：３０：０．１（体積）；流量：５０ｍＬ／分；溶液：ＤＣＭ／エタノール１５ｍＬ中１．５４ｇ；注入容量：３０×０．５ｍＬ）を用いて２個のエナンチオマーに分離して、（＋）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（Ｒｔ：５．６−６．４分）５８５ｍｇを相当する（−）−エナンチオマー５４５ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法３：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン７０：３０：０．１（体積）；流量：１．０ｍＬ／分；溶液：１．０ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）、注入容量：５μＬ；Ｒｔ：３．０４分。
旋光度：＋５６．９°（５８９ｎｍ、２０℃、７．６ｍｇ／ｍＬメタノールで）。
段階１３−１．２：３−（３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル、ジアステレオマー１
中間体３と同様にして、６０℃での（＋）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル５８５ｍｇの中間体１ ８９８ｍｇとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物６３０ｍｇを得た。
中間体１３−２：３−（３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル、ジアステレオマー２
Figure 2017537957
段階１３−２．１：（−）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル
段階２．２に記載の水素化条件と同様にして、２５バールおよび５０℃での（２Ｅ）−２−メチル−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アクリル酸エチル１．６７ｇのＴＨＦ中での水素化によって、（Ｒ／Ｓ）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル１．５４ｇを得て、それを、分取キラルＨＰＬＣ（方法２）を用いて２個のエナンチオマーに分離して、（−）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（Ｒｔ：４．９−５．４分）５４５ｍｇを相当する（＋）−エナンチオマー５８５ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法３：Ｒｔ：２．５８分。
旋光度：−７０．９°（５８９ｎｍ、２０℃、５．４ｍｇ／ｍＬメタノールで）。
段階１３−２．２：３−（３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル、ジアステレオマー２
中間体３と同様にして、６０℃での（−）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル５４０ｍｇの中間体１ ８２９ｍｇとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物１．０４ｇを得た。
中間体１４：（２Ｅ）−３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルアクリル酸エチル
Figure 2017537957
段階１４．１：（２Ｅ）−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メチルアクリル酸エチル
パラジウム／活性炭（１０％）２７２ｍｇを（２Ｅ）−２−メチル−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アクリル酸エチル６．３７ｇのＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に加え、室温で１バール水素雰囲気下に変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、フィルターケーキをＴＨＦで洗浄し、得られた溶液を溶媒留去して乾固させ、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって精製して、標題化合物１．６７ｇを化合物混合物の主成分として得た。
段階１４．２：（２Ｅ）−３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルアクリル酸エチル
中間体３と同様にして、６０℃での（２Ｅ）−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−メチルアクリル酸エチル２．１ｇの中間体１ ２．９６ｇとの反応および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物１．１ｇを化合物混合物の主要成分として得た。
中間体１５：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
段階１５．１：１−（２−メチル−３−ニトロフェニル）エタノンメチルＮ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルグリシネート
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン８．２ｇおよびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２．１２ｇを、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン１３．４ｍＬで処理し、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、２Ｎ塩酸２０ｍＬで処理し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＯＨ溶液６ｍＬ（塩化ナトリウム５ｇ、水酸化ナトリウム３０ｇ、水９０ｍＬから調製）でｐＨ約８に調節し、ＥＥで抽出し、溶媒留去して乾固させ、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって精製して、標題化合物４．８５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３７（ｓ、３Ｈ）２．６０（ｓ、３Ｈ）７．５６（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．８３、２．７８Ｈｚ、２Ｈ）。
段階１５．２：（２Ｅ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）ブタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（２−メチル−３−ニトロフェニル）エタノン４．８５ｇおよび（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル６．８３ｇのＤＭＦ（９７ｍＬ）中溶液に０℃で、水素化ナトリウム（６０％）１．１９ｇを加えた。反応混合物を室温で変換完了するまで撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、ＥＥで希釈し、水を加え、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物をＥＥで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＥ）によって精製して、標題化合物４．４６ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｓ、９Ｈ）２．０８（ｄ、３Ｈ）２．２３（ｓ、３Ｈ）６．００（ｄ、１Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ、１Ｈ）７．３９−７．４８（ｍ、１Ｈ）７．８０（ｄｄ、１Ｈ）。
段階１５．３：（Ｒ／Ｓ）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
パラジウム／活性炭（１０％）１．７２ｇを（２Ｅ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）ブタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル４．４ｇのメタノール（２３８ｍＬ）中溶液に加え、室温で水素雰囲気下に変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、フィルターケーキをメタノールで洗浄し、得られた溶液を溶媒留去して乾固させて、標題化合物３．７５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｄ、３Ｈ）１．３０（ｓ、９Ｈ）２．０１（ｓ、３Ｈ）２．３９（ｄｄ、２Ｈ）３．３３−３．４０（ｍ、１Ｈ）４．６９（ｓ、２Ｈ）６．４１−６．４９（ｍ、２Ｈ）６．７９−６．８５（ｍ、１Ｈ）。
段階１５．４：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＨＡＴＵ ５．４５ｇおよびＤＩＰＥＡ ６．８ｍＬを、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ／Ｓ）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル３．２５ｇおよび中間体１ ４．０６ｇに加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、水およびＤＣＭを加え、相を分離し、水相をＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって精製して、中間体１５ ２．５４ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９３−１．０２（ｍ、１Ｈ）１．１２（ｔ、３Ｈ）１．２６（ｄ、９Ｈ）１．３３−１．７３（ｍ、６Ｈ）１．７８−１．８９（ｍ、１Ｈ）２．０４（ｄ、３Ｈ）２．４４−２．４８（ｍ、２Ｈ）３．３５−３．４１（ｍ、１Ｈ）３．４３−３．４９（ｍ、１Ｈ）６．９３−７．０１（ｍ、１Ｈ）７．０４−７．１０（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｄ、２Ｈ）７．５２（ｄ、２Ｈ）９．５３（ｄ、１Ｈ）。
中間体１６：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸メチル
Figure 2017537957
段階１６．１：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ペンタン酸メチル
この反応はアルゴン雰囲気下に行った。（＋／−）−ＢＩＮＡＰ ２０６ｍｇおよびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体７２ｍｇをＴＨＦ ２．６ｍＬで処理し、室温で２５分間撹拌した。この溶液を（２Ｅ）−ペンタ−２−エン酸メチル１．１１ｇ、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン２．５ｇ、水酸化カリウム粉末６５６ｍｇおよび１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン１．４１ｇのＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に加え、６０℃で１４時間撹拌した。水を加え、混合物を１０分間撹拌し、相を分離した。有機層を溶媒留去して乾固させた。取得物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって精製して、標題化合物８２０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７０（ｔ、３Ｈ）１．４２−１．６３（ｍ、２Ｈ）２．０１（ｓ、３Ｈ）２．５４−２．６３（ｍ、１Ｈ）３．２１−３．３０（ｍ、１Ｈ）３．５０（ｓ、３Ｈ）４．６９（ｓ、２Ｈ）６．４１（ｄ、１Ｈ）６．４４−６．４９（ｍ、１Ｈ）６．８３（ｔ、１Ｈ）。
段階１６．２：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸メチル
ＨＡＴＵ ２．２６ｇおよびＤＩＰＥＡ ３．１８ｍＬを、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ペンタン酸メチル８２２ｍｇおよび中間体１ １．５８ｇに加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥＥで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって精製して、中間体１６ １．５６ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６２−０．７４（ｍ、３Ｈ）０．９１−１．０５（ｍ、１Ｈ）１．２８−１．７０（ｍ、８Ｈ）１．７７−１．９０（ｍ、１Ｈ）２．０４（ｄ、３Ｈ）２．５５−２．６６（ｍ、２Ｈ）３．２１−３．３０（ｍ、１Ｈ）３．４７（ｄ、３Ｈ）６．９４−７．０１（ｍ、１Ｈ）７．０２−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｄ、２Ｈ）７．５３（ｄ、２Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）。
中間体１７：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
段階１７．１：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この反応はアルゴン雰囲気下に行った。（＋／−）−ＢＩＮＡＰ １８９ｍｇおよびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体６６ｍｇをＴＨＦ ２．５ｍＬで処理し、室温で３０分間撹拌した。この溶液を、（２Ｅ）−３−シクロプロピルアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル１．５ｇ、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン２．３ｇ、水酸化カリウム粉末６００ｍｇおよび１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン１．２８ｇのＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に加え、６０℃で１６時間撹拌した。水およびＥＥを加え、相を分離した。水相をＥＥで３回抽出し、合わせた有機相を溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって精製して、標題化合物１．５７ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−０．０８−０．０３（ｍ、１Ｈ）０．１１−０．２２（ｍ、１Ｈ）０．２２−０．３３（ｍ、１Ｈ）０．４０−０．５２（ｍ、１Ｈ）０．９５−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．２６（ｓ、９Ｈ）１．９６（ｓ、３Ｈ）２．６１−２．７０（ｍ、１Ｈ）４．６９（ｓ、２Ｈ）６．４３−６．４９（ｍ、１Ｈ）６．５０−６．５７（ｍ、１Ｈ）６．７８−６．８７（ｍ、１Ｈ）。
段階１７．２：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＨＡＴＵ １．１６ｇおよびＤＩＰＥＡ １．５５ｍＬを、ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸メチル５７７ｍｇおよび中間体１ ８０９ｍｇに加えた。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥＥで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって精製して、中間体１７ ５２０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−０．０６−０．０４（ｍ、１Ｈ）０．１２−０．２１（ｍ、１Ｈ）０．２３−０．３３（ｍ、１Ｈ）０．４３−０．５２（ｍ、１Ｈ）０．９６−１．０９（ｍ、２Ｈ）１．２３（ｄ、９Ｈ）１．４０（ｓ、６Ｈ）１．７９−１．８８（ｍ、１Ｈ）１．９７−１．９９（ｍ、３Ｈ）２．５５（ｍ、２Ｈ）２．６４−２．７１（ｍ、１Ｈ）３．４５（ｄ、１Ｈ）６．９４−７．０３（ｍ、１Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ、１Ｈ）７．１６（ｓ、１Ｈ）７．３８（ｄｄ、２Ｈ）７．５２（ｄｄ、２Ｈ）９．４９（ｄ、１Ｈ）。
中間体１８：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸メチル
Figure 2017537957
段階１８．１：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ブタン酸メチル
この反応はアルゴン雰囲気下に行った。（＋／−）−ＢＩＮＡＰ ４１０ｍｇおよびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体１４３ｍｇを、ＴＨＦ ４．４ｍＬで処理し、室温で３０分間撹拌した。この溶液を（２Ｅ）−ブタ−２−エン酸メチル２．３２ｇ、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン４．５１ｇ、水酸化カリウム粉末１．３ｍｇおよび１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン２．７９ｇのＴＨＦ（６６ｍＬ）中混合物に加え、６０℃で１６時間撹拌した。酢酸、水およびＥＥを加え、相を分離した。水相をＥＥで３回抽出し、合わせた有機相を溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって精製して、標題化合物１．７ｇした。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｄ、３Ｈ）２．００（ｓ、３Ｈ）２．５４（ｄｄ、１Ｈ）３．３７−３．４４（ｍ、１Ｈ）３．５４（ｓ、３Ｈ）４．７１（ｓ、２Ｈ）６．４０−６．５１（ｍ、２Ｈ）６．８３（ｓ、１Ｈ）。
段階１８．２：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸メチル
ＨＡＴＵ １．５７ｇおよびＤＩＰＥＡ ２．４ｍＬを、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ブタン酸メチル６２８ｍｇおよび（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸（段階９．２で製造）８３０ｍｇに加えた。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水およびＥＥで処理し、相を分離した。水層をＥＥで３回抽出し、合わせた有機層を溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって精製して、中間体１８ ９９０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５−１．０５（ｍ、１Ｈ）１．１１−１．１６（ｍ、３Ｈ）１．３１−１．７２（ｍ、６Ｈ）１．７９−１．８９（ｍ、１Ｈ）２．０５（ｄ、３Ｈ）２．５９（ｍ、２Ｈ）３．３９−３．４７（ｍ、１Ｈ）３．５２（ｄ、３Ｈ）６．９５−７．０３（ｍ、１Ｈ）７．０９（ｄ、２Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ、１Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．６７（ｓ、１Ｈ）９．５８（ｓ、１Ｈ）。
中間体１９：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロブチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸メチル
Figure 2017537957
ＨＡＴＵ １．７９ｇおよびＤＩＰＥＡ ２．７３ｍＬを、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ブタン酸メチル（段階１８．１で製造）７１５ｍｇおよび（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロブチル）酢酸（段階１１．２で製造）８４３ｍｇに加えた。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。取得物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって精製して、中間体１９ １．１３ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０−１．１５（ｍ、３Ｈ）１．５２−１．６１（ｍ、１Ｈ）１．７６−１．９１（ｍ、４Ｈ）２．０５（ｄ、３Ｈ）２．１１（ｍ、１Ｈ）２．５９（ｄｄｄ、２Ｈ）２．９２−３．０３（ｍ、１Ｈ）３．３８−３．４８（ｍ、１Ｈ）３．５１（ｄ、３Ｈ）３．７３（ｄ、１Ｈ）６．９４−７．０２（ｍ、１Ｈ）７．０７−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．３１−７．３７（ｍ、２Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ、２Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）。
中間体２０：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−シクロブチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸メチル
Figure 2017537957
段階２０．１：（２Ｒ／Ｓ）−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）酢酸エチル
段階１．１に記載のアルキル化条件と同様にして、（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸エチル２．０ｇとブロモシクロブタン１．２４ｇおよび次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物１．６９ｇを得た。
段階２０．２：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）酢酸
段階１．２に記載のケン化条件と同様にして、（２Ｒ／Ｓ）−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）酢酸エチル１．６９ｇを、エタノール／水（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３２％）６．７ｇで処理して、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）後に標題化合物６００ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４６−１．６３（ｍ、１Ｈ）１．６５−１．８９（ｍ、４Ｈ）２．０３−２．１４（ｍ、１Ｈ）２．７３−２．９０（ｍ、１Ｈ）３．６１（ｄ、１Ｈ）７．１０（ｄｄ、１Ｈ）７．２９（ｄｄ、１Ｈ）７．５８−７．７０（ｍ、１Ｈ）１２．２８−１２．６３（ｍ、１Ｈ）。
段階２０．３：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−シクロブチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸メチル
ＨＡＴＵ １．１９ｇおよびＤＩＰＥＡ １．８２ｍＬを、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ブタン酸メチル（段階１８．１で製造）４７６ｍｇおよび（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）酢酸６００ｍｇに加えた。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって精製して、中間体２０ ６４０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｍ、３Ｈ）１．５５−１．６４（ｍ、１Ｈ）１．７８−１．９１（ｍ、４Ｈ）２．０３−２．０８（ｄ、３Ｈ）２．０８−２．１５（ｍ、１Ｈ）２．５６−２．６２（ｍ、２Ｈ）２．９３（ｓ、１Ｈ）３．３９−３．４７（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｄ、３Ｈ）３．７８（ｄ、１Ｈ）７．００（ｓ、１Ｈ）７．０７−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．１８（ｄｄ、１Ｈ）７．３５（ｄｄ、１Ｈ）７．６７（ｔ、１Ｈ）９．５８（ｓ、１Ｈ）。
中間体２１：２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
Figure 2017537957
中間体２２に従って製造した２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル３１０ｍｇ（５２９μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして中間体１と反応させて、後処理および精製後に、標題化合物１８７ｍｇ（７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９８（１Ｈ）、１．２４−１．９３（１１Ｈ）、２．０６（３Ｈ）、２．４０（１Ｈ）、３．４７（１Ｈ）、３．６６（３Ｈ）、６．９２（１Ｈ）、７．０１−７．２２（２Ｈ）、７．３８（２Ｈ）、７．５３（２Ｈ）、９．６０（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体２２：２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
Figure 2017537957
段階２２．１：（２Ｅ）−３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパ−２−エン酸メチル
中間体２段階２．１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−２−メチルフェニル）カーバメート２．０ｇ（６９８９μｍｏｌ）をプロパ−２−エン酸メチルで変換して、粗標題化合物３．０１ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４４（９Ｈ）、２．２１（３Ｈ）、３．７３（３Ｈ）、６．４６（１Ｈ）、７．１８−７．２２（１Ｈ）、７．２７−７．３４（１Ｈ）、７．５０（１Ｈ）、７．９０（１Ｈ）、７．９４（１Ｈ）、８．６８（１Ｈ）ｐｐｍ。
段階２２．２：２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
トリメチルスルホキソニウムヨージド３．０７ｇ（１３．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに水素化ナトリウム１．９８ｇ（１３．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、（２Ｅ）−３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパ−２−エン酸メチル２．９ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱して、後処理および精製後に、標題化合物４８６ｍｇ（２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３６−１．４７（１１Ｈ）、１．５８−１．７７（１Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、２．４０（１Ｈ）、３．６６（３Ｈ）、６．８６（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．１３（１Ｈ）、８．５７（１Ｈ）ｐｐｍ。
段階２２．３：２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝シクロプロパンカルボン酸メチル２４１ｍｇ（５５２μｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ １：１（２０ｍＬ）中で室温で３時間撹拌して、溶媒留去後に、粗標題化合物２９４ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
中間体２３：２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）プロパン酸メチル
Figure 2017537957
中間体２４に従って製造した（Ｒ／Ｓ）２−（３−アミノ−２−メチルフェノキシ）プロパン酸メチル５ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）を、中間体３と同様にして中間体１と反応させて、後処理および精製後に、標題化合物７．４２ｇ（６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８−１．０４（１Ｈ）、１．２２−１．４１（２Ｈ）、１．４１−１．６９（６Ｈ）、１．７３−１．８８（１Ｈ）、１．９４（３Ｈ）、２．５７（１Ｈ）、３．４８（１Ｈ）、３．６４（３Ｈ）、４．９２（１Ｈ）、６．６２（１Ｈ）、６．８３（１Ｈ）、７．０２（１Ｈ）、７．３７（２Ｈ）、７．５２（２Ｈ）、９．５３（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体２４：（Ｒ／Ｓ）２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）プロパン酸メチル
Figure 2017537957
段階２４．１：（Ｒ／Ｓ）２−（２−メチル−３−ニトロフェノキシ）プロパン酸メチル
２−メチル−３−ニトロフェノール１４．９５ｇ（９７．６ｍｍｏｌ）を、中間体６段階６．１と同様にして２−クロロプロパン酸メチルと反応させて、後処理および精製後に、標題化合物１９．６６ｇ（８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５６（３Ｈ）、２．２９（３Ｈ）、３．６８（３Ｈ）、５．１５（１Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．４３−７．５１（１Ｈ）ｐｐｍ。
段階２４．２：（Ｒ／Ｓ）２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
段階２４．１に従って製造した２−（２−メチル−３−ニトロフェノキシ）プロパン酸メチル１８．６ｇ（７７．９ｍｍｏｌ）を、中間体６段階６．２と同様にして変換させて、後処理および精製後に、標題化合物１６．１ｇ（９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４９（３Ｈ）、１．９４（３Ｈ）、３．６６（３Ｈ）、４．７８（１Ｈ）、４．８７（２Ｈ）、６．０１（１Ｈ）、６．２９（１Ｈ）、６．７４−６．９６（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体２５：２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）プロパン酸メチル
Figure 2017537957
中間体２６に従って製造した（Ｒ／Ｓ）（３−アミノ−２−メチルフェノキシ）（シクロプロピル）酢酸エチル２．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、中間体３と同様にして中間体１と反応させて、後処理および精製後に、標題化合物３．２６ｇ（６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．５３（２Ｈ）、０．６１（２Ｈ）、０．９７（１Ｈ）、１．１５（３Ｈ）、１．２１−１．４２（４Ｈ）、１．４４−１．７１（４Ｈ）、１．８４（１Ｈ）、１．９７（３Ｈ）、２．５８（１Ｈ）、３．４８（１Ｈ）、４．０８−４．１９（２Ｈ）、４．３１（１Ｈ）、６．５６（１Ｈ）、６．８４（１Ｈ）、７．０１（１Ｈ）、７．３８（２Ｈ）、７．５３（２Ｈ）、９．５３（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体２６：（Ｒ／Ｓ）２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）プロパン酸メチル
Figure 2017537957
段階２６．１：（Ｒ／Ｓ）シクロプロピル（２−メチル−３−ニトロフェノキシ）酢酸エチル
２−メチル−３−ニトロフェノール３．４５ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を、中間体６段階６．１と同様にしてブロモ（シクロプロピル）酢酸エチルと反応させて、後処理および精製後に、標題化合物６．１１ｇ（９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．５２−０．５９（２Ｈ）、０．６０−０．６７（２Ｈ）、１．１５（３Ｈ）、１．３６（１Ｈ）、２．３０（３Ｈ）、４．０９−４．１９（２Ｈ）、４．５４（１Ｈ）、７．１１（１Ｈ）、７．３４（１Ｈ）、７．４６（１Ｈ）ｐｐｍ。
段階２６．２：（Ｒ／Ｓ）２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝シクロプロパンカルボン酸メチル
段階２６．１に従って製造したシクロプロピル（２−メチル−３−ニトロフェノキシ）酢酸エチル６．１ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）を、中間体６段階６．２と同様にして変換させて、後処理および精製後に、標題化合物５．４ｇ（９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．４６−０．６２（４Ｈ）、１．１２−１．１９（３Ｈ）、１．２８（１Ｈ）、１．９４（３Ｈ）、４．０６−４．２０（３Ｈ）、５．９５（１Ｈ）、６．２７（１Ｈ）、６．７４（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体２７：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
中間体２８に従って製造した３−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル３ｇ（１１．８４ｍｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、中間体１に従って製造した（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）酢酸と反応させて、後処理および精製後に粗標題化合物４．０４ｇ（６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９３−１．１６（１Ｈ）、１．１８−１．４２（１２Ｈ）、１．４４−１．７１（４Ｈ）、１．８３（１Ｈ）、１．９２−２．０２（３Ｈ）、２．４０−２．６４（３Ｈ）、２．８０（２Ｈ）、３．５２（１Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、６．９９（１Ｈ）、７．３５−７．４５（２Ｈ）、７．４８−７．５９（２Ｈ）、９．５９（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体２８：３−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
段階２８．１：（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン９ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）を、中間体２段階２．１と同様にしてプロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、後処理後に、粗標題化合物１５．４ｇ（１４２％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４９（９Ｈ）、２．３５（３Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．７５（１Ｈ）、７．８７（１Ｈ）、７．９５（１Ｈ）ｐｐｍ。
段階２８．２：３−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階２８．１に従って製造した（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２．５ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）を、中間体２段階２．２と同様にして変換させて、後処理後に標題化合物８．３ｇ（７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３９（９Ｈ）、１．９２（３Ｈ）、２．３８（２Ｈ）、２．７１（２Ｈ）、５．１（２Ｈ）、６．１５（１Ｈ）、６．２９（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体２９：メチルＮ−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）グリシネート
Figure 2017537957
中間体３０に従って製造したメチルＮ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）グリシネート５ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）を、中間体３と同様にして中間体１と反応させて、後処理および精製後に標題化合物９．５２ｇ（８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９０−１．０５（１Ｈ）、１．２３（１Ｈ）、１．２５−１．４０（２Ｈ）、１．４６（１Ｈ）、１．５０−１．６１（２Ｈ）、１．６６（１Ｈ）、１．７７−１．８７（４Ｈ）、２．５１−２．５８（１Ｈ）、３．４２（１Ｈ）、３．６２（３Ｈ）、３．９２（２Ｈ）、５．３２（１Ｈ）、６．２０（１Ｈ）、６．４２（１Ｈ）、６．８９（１Ｈ）、７．３６（２Ｈ）、７．５１（２Ｈ）、９．４６（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体３０：メチルＮ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）グリシネート
Figure 2017537957
段階３０．１：メチルＮ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）グリシネート
２−メチル−３−ニトロアニリン１５ｇ（９８．５ｍｍｏｌ）を、中間体６段階６．１と同様にしてブロモ酢酸メチルと反応させて、後処理および精製後に、標題化合物２０．７６ｇ（９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１３（３Ｈ）、４．０５（２Ｈ）、６．０１（１Ｈ）、６．６７（１Ｈ）、６．９９−７．０６（１Ｈ）、７．１６−７．３５（１Ｈ）ｐｐｍ。
段階３０．２：メチルＮ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）グリシネート
段階３０．１に従って製造したメチルＮ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）グリシネート１９．８ｇ（８８．１ｍｍｏｌ）を、中間体６段階６．２と同様にして変換させて、後処理および精製後に、標題化合物１６．９４ｇ（９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．４６−０．６２（４Ｈ）、１．１２−１．１９（３Ｈ）、１．２８（１Ｈ）、１．９４（３Ｈ）、４．０６−４．２０（３Ｈ）、５．９５（１Ｈ）、６．２７（１Ｈ）、６．７４（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体３１：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
中間体２に従って製造した３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル４５１ｍｇ（１９１８μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、中間体３２に従って製造した（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）酢酸と反応させて、後処理後に粗標題化合物１４９０ｍｇ（１５０％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
中間体３２：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）酢酸
Figure 2017537957
段階３２．１：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）酢酸メチル
（４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルフェニル）酢酸メチル２．２５ｇ（８．１ｍｍｏｌ）を、中間体１段階１．１と同様にしてブロモシクロペンタンと反応させて、後処理および精製後に、標題化合物２．４２ｇ（８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−０．９９（１Ｈ）、１．２１−１．３８（２Ｈ）、１．３９−１．４８（１Ｈ）、１．４８−１．６８（３Ｈ）、１．７２−１．９１（１Ｈ）、２．１６−２．３６（３Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、３．５７（３Ｈ）、３．８４（１Ｈ）、７．４６（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）ｐｐｍ。
段階３２．２：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）酢酸
段階３２．１に従って製造した（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）酢酸メチル２．３２ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を、中間体１段階１．２と同様にしてケン化して、後処理および精製後に、標題化合物２．３９ｇ（１０７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０．９９（１Ｈ）、１．２１−１．６７（６Ｈ）、１．７２−１．９１（１Ｈ）、２．３２（３Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、３．７３（１Ｈ）、７．４６（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、１２．３３（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体３３：（Ｒ／Ｓ）｛２−クロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝（シクロペンチル）酢酸
Figure 2017537957
中間体３４に従って製造した（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２−クロロフェニル）（シクロペンチル）酢酸メチル６０ｍｇ（１８００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）１５００μＬによるメチルエステルのケン化および次に後処理後に、粗標題化合物８７ｍｇ（４８％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
中間体３４：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２−クロロフェニル）（シクロペンチル）酢酸メチル
Figure 2017537957
（４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸メチル１５０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を、中間体１段階１．１と同様にしてブロモシクロペンタンと反応させて、後処理後に標題化合物１１５ｍｇ（９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８−０．９９（１Ｈ）、１．２２−１．３８（２Ｈ）、１．４３（１Ｈ）、１．４７−１．６８（３Ｈ）、１．８４（１Ｈ）、２．５１（１Ｈ）、３．５８（３Ｈ）、３．８８（１Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．５６（１Ｈ）、７．７３（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体３５：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
中間体２に従って製造した３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル４７１ｍｇ（２００１μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、中間体３６に従って製造した（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−クロロフェニル）（シクロペンチル）酢酸と反応させて、後処理後に、粗標題化合物１６５０ｍｇ（１５１％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
中間体３６：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−クロロフェニル）（シクロペンチル）酢酸
Figure 2017537957
段階３６．１：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−クロロフェニル）（シクロペンチル）酢酸メチル
（４−ブロモ−３−クロロフェニル）酢酸メチル３ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を、中間体１段階１．１と同様にしてブロモシクロペンタンと反応させて、後処理後に標題化合物３．６５ｇ（８６％）を得た。
段階３６．２：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−クロロフェニル）（シクロペンチル）酢酸
段階３６．１に従って製造した（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−クロロフェニル）（シクロペンチル）酢酸メチル３．６５ｇ（１１ｍｍｏｌ）を、中間体１段階１．２と同様にしてケン化して、後処理後に標題化合物３．７ｇ（１０５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−１．０６（１Ｈ）、１．１４−１．３５（２Ｈ）、１．３７−１．６４（４Ｈ）、１．７３−１．８５（１Ｈ）、２．３２−２．４７（１Ｈ）、３．５８（１Ｈ）、７．２６（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、１２．２６（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体３７：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
中間体２に従って製造した３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル４６９ｍｇ（１９９４μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、中間体３８に従って製造した（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸と反応させて、後処理後に粗標題化合物１５７０ｍｇ（１４６％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
中間体３８：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸
Figure 2017537957
段階３８．１：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸メチル
（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル４．８５ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を、中間体１段階１．１と同様にしてブロモシクロペンタンと反応させて、後処理後に標題化合物６．０９ｇ（９７％）を得た。
段階３８．２：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸
段階３８．１に従って製造した（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸メチル６．０９ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を、中間体１段階１．２と同様にしてケン化して、後処理後に標題化合物５．７ｇ（９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９３（１Ｈ）、１．２０−１．３３（１Ｈ）、１．３５−１．６４（５Ｈ）、１．７８−１．９１（１Ｈ）、２．３８−２．４９（１Ｈ）、３．６７（１Ｈ）、７．４６（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、１２．５３（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体３９：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
中間体２に従って製造した３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル４７５ｍｇ（２０１８μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、中間体４０に従って製造した（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）酢酸と反応させて、後処理後に粗標題化合物１６３０ｍｇ（１５１％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
中間体４０：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）酢酸
Figure 2017537957
段階４０．１：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）酢酸メチル
４．０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）酢酸メチルを、中間体１段階１．１と同様にしてブロモシクロペンタンと反応させて、後処理および精製後に、標題化合物２．１７ｇ（４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９４（１Ｈ）、１．１０−１．３１（１Ｈ）、１．３４−１．６３（５Ｈ）、１．７１−１．９２（１Ｈ）、２．３０（３Ｈ）、２．４９（１Ｈ）、３．５８（３Ｈ）、３．６１（１Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．５０（１Ｈ）ｐｐｍ。
段階４０．２：（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）酢酸
段階４０．１に従って製造した（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）酢酸メチル２．１６ｇ（６．５６ｍｍｏｌ）を、中間体１段階１．２と同様にしてケン化して、後処理後に、標題化合物２．０ｇ（９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９２（１Ｈ）、１．１０−１．３１（１Ｈ）、１．３４−１．６３（５Ｈ）、１．７１−１．９２（１Ｈ）、２．３０（３Ｈ）、２．４４（１Ｈ）、４．０４（１Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．４８（１Ｈ）、１２．１４（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体４１：３−（３−アミノ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
段階４１．１：（２Ｅ）−３−（３−アミノ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルアニリン４．４７ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）を、中間体２段階２．１と同様にしてプロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、後処理後に粗標題化合物３．２ｇ（５８％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４９（９Ｈ）、２．０９（３Ｈ）、４．８７（２Ｈ）、６．２７（１Ｈ）、６．６８（１Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、７．６１（１Ｈ）ｐｐｍ。
段階４１．２：３−（３−アミノ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階４１．１に従って製造した（２Ｅ）−３−（３−アミノ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル３．２ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）を、中間体２段階２．２と同様にして変換させて、後処理後に標題化合物３．１ｇ（９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３６（９Ｈ）、１．９８（３Ｈ）、２．２６−２．３５（２Ｈ）、２．６６−２．８１（２Ｈ）、４．６９（２Ｈ）、６．４８（１Ｈ）、６．６７（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体４２：（２Ｒ）−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）エタン酸
Figure 2017537957
中間体１ ４．０ｇおよび３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン４．３０ｇを、中間体５と同様にして反応させて、後処理およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、ラセミ体［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）酢酸２．５４ｇを得た。
分取キラルＨＰＬＣ（方法４；溶媒：エタノール／メタノール／ＨＣＯＯＨ５０：５０：０．１（体積）；流量：３０ｍＬ／分；溶液：２．５４ｇ／２５ｍＬＤＣＭ／メタノール２：１、注入容量：１７×１．５ｍＬ）による（Ｒ／Ｓ）［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）酢酸２．５４ｇの分離によって、標題化合物（Ｒｔ：９．３−１２．７分）０．７１ｇをＳ−エナンチオマー（Ｒｔ：１２．７−１９．６分）０．７７ｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法７エタノール／メタノール／ＨＣＯＯＨ５０：５０：０．１（体積）；流量：１ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ１：１、注入容量：５μＬ；Ｒｔ：３．２０分［（Ｓ）−エナンチオマー：Ｒｔ：４．９８分］。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２−１．０６（１Ｈ）、１．１３−１．３８（２Ｈ）、１．４４（１Ｈ）、１．４９−１．６８（３Ｈ）、１．８２−１．９１（１Ｈ）、２．４７（１Ｈ）、２．５８（３Ｈ）、３．１０−３．３３（１Ｈ）、７．４５（２Ｈ）、７．７１（２Ｈ）、８．１６（１Ｈ）、８．７４（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体４３−１：３−（３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
中間体３に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５．０ｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法２；溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール；勾配定組成２０％２−プロパノール；流量：１００ｍＬ／分；溶液：１５．０ｇ／４０ｍＬＤＣＭ／ＭｅＯＨ １：１、注入容量：１４０×０．３ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：１４．０−１６．５分）４．５６ｇをＳ−エナンチオマー（Ｒｔ：１０．０−１１．０分）４．１４ｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法１：ＣＯ２／２−プロパノール７６：２４（体積比）；流量：４ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １：１、注入容量：５μＬ；Ｒｔ：１０．０７分［（＋）−エナンチオマー：Ｒｔ：６．９５分］。
旋光度：−４２．８°（２．８ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
中間体４３−２：３−（３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
中間体２に従って製造した３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル３４．２０ｇ（１４５．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン２０．２６ｍＬおよび中間体４７に従って製造した（２Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセトイルクロライド４３．８３ｇを加えた。混合物を室温で１時間撹拌して、後処理後に、標題化合物７２．４６ｇ（１００％）を得た。
中間体４４−１：３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
中間体４３に従って製造した３−（３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル３６．１３ｇ（７２．１９ｍｍｏｌ）を、実施例１６と同様にして、（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（勾配ＥＥ／ヘキサン）による精製後に、標題化合物３３．６４ｇ（８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７−１．２０（１Ｈ）、１．３４−１．５１（１２Ｈ）、１．５４−１．６２（２Ｈ）、１．６４−１．７４（１Ｈ）、１．８７（１Ｈ）、２．０１（３Ｈ）、２．４１（２Ｈ）、２．５７−２．６８（１Ｈ）、２．７９（２Ｈ）、３．５４（１Ｈ）、６．９５−７．０５（３Ｈ）、７．５６（２Ｈ）、７．７６（２Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、８．６０（１Ｈ）、８．８７（１Ｈ）、９．５２（１Ｈ）。
分析ＨＰＬＣ、方法９：溶媒：アセトニトリル／ジエチルアミン１００：０．１（体積比）；流量：１ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ２：１、注入容量：５μＬ；Ｒｔ：３．６６分［（＋）−エナンチオマー：Ｒｔ：４．４８分］。
中間体４４−２：３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
中間体４５に従って製造した（２Ｒ）−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）エタン酸３１．５８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、後処理およびＨＰＬＣによる精製後に、標題化合物１３ｍｇ（２４％）を得た。
中間体４５：（２Ｒ）−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）酢酸
Figure 2017537957
中間体５に従って製造した（Ｒ／Ｓ）［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）酢酸１０ｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法８；溶媒：ＣＯ２／メタノール；勾配定組成３５％メタノール；流量：８０ｍＬ／分；溶液：１０．０ｇ／９０ｍＬ ＤＭＳＯ／ＴＨＦ ２：１、注入容量：２００×０．４５ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：４．０−５．５分）３．４０ｇをＳ−エナンチオマー（Ｒｔ：６．０−９．５分）３．７０ｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法１０：ＣＯ２／メタノール６５：３５（体積比）；流量：４ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １：１、注入容量：５μＬ；Ｒｔ：２．９５分［（Ｓ）−エナンチオマー：Ｒｔ：５．７５分］。
旋光度：−６９．７°（１０．６ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
中間体４６：（２Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）エタン酸
Figure 2017537957
中間体１に従って製造した（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）酢酸２６．０５ｇを、撹拌下にエタノール２４０ｎｍＬおよび水５８ｍＬに溶かし、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン１２．２９ｍＬ（１１．７１ｇ）を５分以内に滴下することで、白色沈殿を生成させた。６０℃で２時間さらに撹拌し、室温で終夜撹拌した後、白色固体を濾過し、少量の水で洗浄した。残留物を１Ｎ ＨＣｌ １４０ｍＬで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相をで３回洗浄し水、脱水し、溶媒留去して、標題化合物１２．４７ｇを得た。
旋光度：−−５８．６°（１３ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
分析ＨＰＬＣ、方法１１：ヘキサン／エタノール／ＴＦＡ９８：２：０．１（体積）；流量：１ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １：１、注入容量：５μＬ；Ｒｔ：２．３４分［（Ｓ）−エナンチオマー：Ｒｔ：２．７０分］。
中間体４７（２Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセトイルクロライド
Figure 2017537957
中間体４６に従って製造した（２Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）エタン酸４１．５０ｇ（１４６．５５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１２５ｍＬ）中で１００℃にて３時間撹拌して、溶媒留去と次にトルエンでの磨砕および留去（２回）後に、標題化合物４３．８ｇ（９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９６（ｄ、１Ｈ）１．１２−１．７０（ｍ、６Ｈ）１．８２（ｄ、１Ｈ）２．３９（ｄ、１Ｈ）３．２５（ｄ、１Ｈ）７．２１−７．３７（ｍ、２Ｈ）７．４３−７．５９（ｍ、２Ｈ）。
中間体４８：（２Ｒ）−［４−（５−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）エタン酸
Figure 2017537957
中間体１ ８．０ｇおよび３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン９．２６ｇを、中間体５と同様にして反応させて、後処理およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、ラセミ体シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸６．５２ｇを得た。
分取キラルＨＰＬＣ（方法４；溶媒：エタノール／メタノール／ＨＣＯＯＨ ５０：５０：０．１（体積）；流量：４０ｍＬ／分；溶液：６．５２ｇ／５０ｍＬ ＤＣＭ／メタノール２：１、注入容量：１００×０．５ｍＬ）による（Ｒ／Ｓ）シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸６．５２ｇの分離によって、標題化合物（Ｒｔ：５．５−６．４分）１．５５ｇをＳ−エナンチオマー（Ｒｔ：６．５−６．２分）１．６３ｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法７エタノール／メタノール／ＨＣＯＯＨ ５０：５０：０．１（体積）；流量：１ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １：１、注入容量：５μＬ；Ｒｔ：２．３９分［（Ｓ）−エナンチオマー：Ｒｔ：３．３２分］。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９４−１．０６（１Ｈ）、１．２１−１．３７（２Ｈ）、１．４３（１Ｈ）、１．４９−１．６７（３Ｈ）、１．８１−１．９０（１Ｈ）、２．５１（１Ｈ）、７．４８（２Ｈ）、７．７９（２Ｈ）、８．４３（１Ｈ）、８．９２−８．９６（１Ｈ）、９．１９（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−６１．３°（１０．７ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
中間体４９：メチルＮ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルグリシネート
Figure 2017537957
段階４９．１：メチルＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）グリシネート
Ｎ，２−ジメチル−３−ニトロアニリン１０ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）を、中間体６段階６．１と同様にしてブロモ酢酸メチルと反応させて、後処理および精製後に、標題化合物１３．７１ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３０（３Ｈ）、２．８１（３Ｈ）、３．６２（３Ｈ）、３．８７（２Ｈ）、７．３７（１Ｈ）、７．４１（１Ｈ）、７．４９（１Ｈ）ｐｐｍ。
段階４９．２：メチルＮ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルグリシネート
段階４９．１に従って製造したメチルＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）グリシネート１３．７ｇ（５８ｍｍｏｌ）を、中間体６段階６．２と同様にして変換させて、後処理後に標題化合物１２．４ｇ（１０５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．９６（３Ｈ）、２．６５（３Ｈ）、３．６０（３Ｈ）、３．６３（２Ｈ）、６．２６−６．３９（２Ｈ）、６．７８（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体５０：（−）シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体９段階９．２に従って製造した（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸および［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸を、中間体５と同様にして反応させて、後処理およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、ラセミ体シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸を得た。
分取キラルＨＰＬＣ（方法４；溶媒：エタノール／メタノール／ＨＣＯＯＨ ５０：５０：０．１（体積）；流量：３０ｍＬ／分；溶液：４．８６ｇ／３７ｍＬ ＤＣＭ／メタノール２：１、注入容量：９３×０．４ｍＬ）による（Ｒ／Ｓ）シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸４．８６ｇの分離によって、標題化合物（Ｒｔ：５．８−７．０分）２．０３ｇを（＋）−エナンチオマー（Ｒｔ：７．０−８．６分）２．０６ｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法７エタノール／メタノール／ＨＣＯＯＨ ５０：５０：０．１（体積）；流量：１ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １：１、注入容量：５μＬ；Ｒｔ：１．７０分［（＋）−エナンチオマー：Ｒｔ：２．３０分］。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９７−１．０８（１Ｈ）、１．２３−１．４９（３Ｈ）、１．４９−１．６７（３Ｈ）、１．８４（１Ｈ）、２．４６（１Ｈ）、３．４０（１Ｈ）、７．３２−７．３９（２Ｈ）、７．６６（１Ｈ）、８．３７（１Ｈ）、８．９８−９．０１（１Ｈ）、９．０６（１Ｈ）、１２．４８（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−５２．５°（１０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
中間体５１：（Ｒ／Ｓ）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
段階５１．１：ビス（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパン酸マグネシウム）
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパン酸（１５０．０ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（１．５リットル）中溶液を撹拌しながら、それにマグネシウムエトキシド（１２８．７ｇ、１．２当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、白濁固体を濾過し、粗化合物をそのまま次の段階に用いた。
段階５１．２：３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１００．０ｇ、１．０当量）のＴＨＦ中溶液を撹拌しながら、それにＣＤＩ（１３４．２ｇ、１．５当量）を加え、得られた内容物を室温で２時間撹拌し、次にビス（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパン酸マグネシウム）（１５１．６ｇ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を１６時間加熱還流した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応完了（ＴＬＣ）後、反応混合物を冷却して室温とし、濃ＨＣｌを用いてｐＨ約２の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、標題化合物５６．０ｇ（３６％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３１（９Ｈ）、１．５１（１Ｈ）、２．３３−２．４４（３Ｈ）、４．０６（２Ｈ）、７．４６−７．６２（１Ｈ）、８．０２（２Ｈ）ｐｐｍ。
段階５１．３：（Ｒ／Ｓ）３−ヒドロキシ−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体５１．２（４０．０ｇ、１．０当量）のエタノール（４００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下に、−１０℃から室温で水素化ホウ素ナトリウム（４．３ｇ、０．８当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応完了（ＴＬＣ）後、反応混合物を減圧下に完全に濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで２回）、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２６．０ｇ（６５％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３−１．４２（９Ｈ）、２．３２（３Ｈ）、２．３７−２．４７（１Ｈ）、２．５２−２．７１（１Ｈ）、５．１７−５．２６（１Ｈ）、５．６４（１Ｈ）、７．３９−７．４８（１Ｈ）、７．６７−７．８０（２Ｈ）ｐｐｍ。
段階５１．４：（Ｒ／Ｓ）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体５１．３（４０．０ｇ、１．０当量）のエタノール中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を水素雰囲気下に約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）で２時間還元した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応完了（ＴＬＣ）後、反応混合物をセライト層で濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で２回洗浄し、次に減圧下に濃縮乾固させて、標題化合物２６．０ｇ（７３％）を明黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３７（９Ｈ）、１．９８（３Ｈ）、２．２６−２．４７（２Ｈ）、４．７２（２Ｈ）、５．０５−５．１７（２Ｈ）、６．４８−６．５６（１Ｈ）、６．６１−６．７３（１Ｈ）、６．７７−６．９２（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体５２：３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
段階５２．１：３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸メチル、単一エナンチオマー
中間体５３に従って製造した（−）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ペンタン酸メチル１ｇ（４５１９μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、中間体５４に従って製造した（−）（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）エタン酸と反応させて、後処理後に、標題化合物２３５０ｍｇ（１０５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６５−０．７１（３Ｈ）、０．９３−１．０３（１Ｈ）、１．２９−１．４２（２Ｈ）、１．４２−１．６９（６Ｈ）、１．７９−１．９０（１Ｈ）、２．０３（３Ｈ）、２．５１−２．６７（３Ｈ）、３．２２−３．２９（１Ｈ）、３．４５−３．５２（４Ｈ）、６．９７−７．１１（３Ｈ）、７．２１（１Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．３７（１Ｈ）、７．６６（１Ｈ）、９．５５（１Ｈ）ｐｐｍ。
段階５２．２：３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸、単一エナンチオマー
段階５２．１に従って製造した３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸メチル、単一エナンチオマー２．３５ｇ（４５１９μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ ４０ｍＬおよびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）２４ｍＬでケン化して、後処理後に標題化合物２１３０ｍｇ（９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６６−０．７３（３Ｈ）、０．９４−１．０５（１Ｈ）、１．３４−１．４４（２Ｈ）、１．４５−１．６９（６Ｈ）、１．８０−１．９３（２Ｈ）、２．０４−２．０９（３Ｈ）、２．３３−２．４９（１Ｈ）、２．５３−２．６８（２Ｈ）、３．２１−３．３０（１Ｈ）、３．５１（１Ｈ）、６．９８−７．１２（３Ｈ）、７．２２（１Ｈ）、７．４１（１Ｈ）、７．６８（１Ｈ）、９．５７（１Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体５３：（−）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ペンタン酸メチル
Figure 2017537957
ラセミ体エステル１６．１ ６．４５ｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法５；溶媒：ヘキサン／エタノールジエチルアミン６０：４０：０．１（体積）；流量：４０ｍＬ／分；溶液：６４５０ｍｇ／２０ｍＬ ＤＭＦ／ＭｅＯＨ １：１；注入容量：１６×０．７５ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：３．８−５．０分）２８２０ｍｇを（＋）−エナンチオマー（Ｒｔ：５．５−１０．５分）２８５０ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法１２：溶媒：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン６０：４０：０．１（体積）；流量：１．０ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール２：１；注入容量：５．０μＬ；Ｒｔ：１．９５分（（＋）−エナンチオマーＲｔ：４．９４分）。
中間体５４：（−）（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸
Figure 2017537957
中間体９段階９．２に従って製造した（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）酢酸３８．１３ｇを、中間体４６と同様にして（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン１６．９２ｍＬ（１６．１１ｇ）と反応させて、標題化合物１１．１２ｇ（２０．８％）を得た。
旋光度：−３４．２°（１３ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
分析ＨＰＬＣ、方法１１：ヘキサン／エタノール／ＴＦＡ９８：２：０．１（体積）；流量：１ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １：１、注入容量：５μＬ；Ｒｔ：２．０１分。
中間体５５：３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
段階５５．１：３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル、単一エナンチオマー
中間体２に従って製造した３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１ｇ（３９７０μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして中間体５４に従って製造した（−）（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）エタン酸と反応させて、後処理および精製後に、標題化合物２０６０ｍｇ（９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９８（１Ｈ）、１．２５−１．４２（１０Ｈ）、１．４３−１．６９（４Ｈ）、１．８２（１Ｈ）、１．９９（３Ｈ）、２．４１（２Ｈ）、２．５１−２．５８（１Ｈ）、２．７９（２Ｈ）、３．５０（１Ｈ）、６．９６−７．０６（３Ｈ）、７．２０（１Ｈ）、７．４０（１Ｈ）、７．６６（１Ｈ）、９．５４（１Ｈ）ｐｐｍ。
段階５５．２：３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸、単一エナンチオマー
段階５５．１に従って製造した３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル、単一エナンチオマー２．０６ｇ（３９７３μｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＴＦＡ １５ｍＬと反応させて、後処理後に標題化合物１８１０ｍｇ（９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９４−１．０６（１Ｈ）、１．３２−１．４４（２Ｈ）、１．４５−１．７０（３Ｈ）、１．７９−１．９１（１Ｈ）、２．０１（３Ｈ）、２．４５（２Ｈ）、２．５３−２．６０（１Ｈ）、２．８１（２Ｈ）、３．５３（１Ｈ）、６．９９−７．０８（３Ｈ）、７．２２（１Ｈ）、７．４１（１Ｈ）、７．６８（１Ｈ）、９．５７（１Ｈ）、１２．１５（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体５６：３−（３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
段階５６．１：３−（３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸メチル
中間体５３に従って製造した（−）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ペンタン酸メチル１ｇ（４５１９μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、中間体４６に従って製造した（２Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）エタン酸と反応させて、後処理および精製後に、標題化合物２１３０ｍｇ（９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６６−０．７２（３Ｈ）、０．９７（１Ｈ）、１．１７−１．４３（２Ｈ）、１．４４−１．７１（５Ｈ）、１．７７−１．９０（１Ｈ）、２．０２−２．０９（３Ｈ）、２．５３−２．６９（３Ｈ）、３．２３−３．３２（１Ｈ）、３．３５−３．４９（３Ｈ）、６．９８−７．１２（３Ｈ）、７．３９（２Ｈ）、７．５０−７．５５（２Ｈ）、９．５４（１Ｈ）ｐｐｍ。
段階５５．２：３−（３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸、単一エナンチオマー
段階５６．１に従って製造した３−（３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸メチル２．１３ｇ（４３７９μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中ＮａＯＨ（２Ｍ）２２ｍＬでケン化して、後処理後に標題化合物２２８０ｍｇ（１０７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６６−０．７３（３Ｈ）、０．９７（１Ｈ）、１．２８−１．４２（２Ｈ）、１．４３−１．７１（６Ｈ）、１．８０−１．９３（２Ｈ）、１．９９−２．０７（３Ｈ）、２．３３−２．４９（１Ｈ）、２．５３−２．６７（１Ｈ）、３．２５（１Ｈ）、３．４７（１Ｈ）、６．９７−７．１４（３Ｈ）、７．３９（２Ｈ）、７．５３（２Ｈ）、９．５３（１Ｈ）、１１．９７（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体５７：３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
段階５７．１：３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル、単一エナンチオマー
中間体２に従って製造した３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．２４ｇ（９４９８μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、中間体５８に従って製造した（−）−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）エタン酸と反応させて、後処理および精製後に、標題化合物３４３０ｍｇ（７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２０−１．４０（９Ｈ）、１．５０−１．７０（１Ｈ）、１．７７−１．９４（４Ｈ）、１．９８−２．０５（３Ｈ）、２．０６−２．１７（１Ｈ）、２．４３（２Ｈ）、２．８１（２Ｈ）、２．９１−３．０２（１Ｈ）、３．７９（１Ｈ）、６．９８−７．０８（３Ｈ）、７．１９（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、７．６７（１Ｈ）、９．５９（１Ｈ）ｐｐｍ。
段階５７．２：３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸、単一エナンチオマー
段階５７．１に従って製造した３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル、単一エナンチオマー３．４３ｇ（６７９９μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＦＡ １０ｍＬおよび水２００μＬと反応させて、後処理後に標題化合物３０４０ｍｇ（１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５９（１Ｈ）、１．７５−１．９２（４Ｈ）、２．００（３Ｈ）、２．０９（１Ｈ）、２．４３（２Ｈ）、２．５１（１Ｈ）、２．８０（２Ｈ）、２．８８−３．０１（１Ｈ）、６．９８−７．０７（３Ｈ）、７．１７（１Ｈ）、７．３６（１Ｈ）、７．６６（１Ｈ）、９．５６（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体５８：（−）（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）酢酸
Figure 2017537957
中間体１１段階１１．２に従って製造した（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）酢酸１０．８９ｇを、中間体４６と同様にして（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン５．０６９ｍＬ（４．８３ｇ）と反応させて、標題化合物４．９３ｇ（４５％）を得た。
旋光度：−５０．６°（１０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
分析ＨＰＬＣ、方法４：１０分でヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン９５：５：０．１（体積）から５０：５０：０．１（体積）；流量：１ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ２：１、注入容量：５μＬ；Ｒｔ：３．０４分（他のエナンチオマー３．２７分）。
中間体５９：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
中間体６０に従って製造した３−（３−アミノ−２−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル２２５ｍｇ（８９５μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、中間体１に従って製造した（Ｒ／Ｓ）（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）酢酸と反応させて、後処理および精製後に、標題化合物２７１ｍｇ（５９％）を得た。
中間体６０：３−（３−アミノ−２−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
段階６０．１：（２Ｅ）−３−（２−メトキシ−３−ニトロフェニル）プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン１ｇ（４．３ｍｍｏｌ）を、中間体２段階２．１と同様にしてプロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、後処理および精製後に、標題化合物４２７ｍｇ（３０％）を得た。
段階６０．２：３−（３−アミノ−２−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階６０．１に従って製造した（２Ｅ）−３−（２−メトキシ−３−ニトロフェニル）プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル５３０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）を、中間体２段階２．２と同様にして変換させて、後処理および精製後に、標題化合物２２６ｍｇ（４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３４（９Ｈ）、２．４０（２Ｈ）、２．６９（３Ｈ）、３．５８（３Ｈ）、４．７７（２Ｈ）、６．３１（１Ｈ）、６．５０（１Ｈ）、６．６７（１Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６１：３−［３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
中間体６２に従って製造した３−［３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル２３９ｍｇ（８２９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）中溶液に、中間体４３−２と同様にして、ＤＩＰＥＡ ５６７μＬおよび中間体４７に従って製造した（２Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセトイルクロライド５００ｍｇを加えた。混合物を室温で１時間撹拌して、後処理後に、標題化合物７６７ｍｇ（１００％）を得た。
中間体６２：３−［３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017537957
段階６２．１：（２Ｅ）−３−［３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン５ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を、中間体２段階２．１と同様にしてプロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、後処理および精製後に、標題化合物２．４１ｇ（４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５０（９Ｈ）、６．６７（１Ｈ）、７．７４（１Ｈ）、７．９５（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）ｐｐｍ。
段階６２．２：３−［３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階６２．１に従って製造した（２Ｅ）−３−［３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル２４１０ｍｇ（７．６ｍｍｏｌ）を、中間体２段階２．２と同様にして変換させて、後処理および精製後に、標題化合物２．０１ｇ（９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３８（９Ｈ）、２．３８−２．４９（２Ｈ）、２．８０−２．９４（２Ｈ）、５．５０（２Ｈ）、６．５０（１Ｈ）、６．７０（１Ｈ）、７．０９−７．１５（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）２４．４ｍｇおよび１Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液０．２４ｍＬを、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３ １００ｍｇおよび［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸７６．３ｍｇに加え、変換完了するまで還流下に加熱した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、粗取得物（２５９ｍｇ）をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５９ｍｇのＤＣＭ（４．４ｍＬ）およびＴＦＡ（３．５ｍＬ）中溶液に加え、室温で１時間撹拌した。混合物、トルエン添加下に繰り返し溶媒留去して乾固させた。取得物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物５０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９４−１．１４（ｍ、１Ｈ）１．３２−１．７９（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．４４（ｔ、２Ｈ）２．８１（ｔ、３Ｈ）３．５６（ｄ、１Ｈ）６．９４−７．１３（ｍ、３Ｈ）７．５９（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．４６（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｄ、１Ｈ）９．２２（ｄ、１Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）１２．０１−１２．２１（ｍ、１Ｈ）。
実施例２：（−）（Ｒ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
ラセミ体酸１ ３７ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法１；溶媒：ＣＯ２／エタノール８０／２０；流量：８０ｍＬ／分；溶液：３７ｍｇ／ｍＬＤＭＦ；注入容量：５×０．２ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：５．９５−８．０分）１１ｍｇを（＋）（Ｓ）−エナンチオマー３ １３ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法１：溶媒：ＣＯ２／エタノール８０／２０；流量：４ｍＬ／分；溶液：１．０ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール；注入容量：１０μＬ；Ｒｔ：４．３分。
旋光度：−４２．７°（１．８ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
異なる中間体を用いる別途手順によって、実施例２を再合成した。同一条件を用いるキラルＨＰＬＣでの保持時間の比較によって、中間体レベルでも立体化学の明確な割り当てが可能であった。
実施例３：（＋）（Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
ラセミ体酸１ ３７ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（方法１、３７ｍｇ／ｍＬＤＭＦ、注入：５×０．２ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：３．０分）１３ｍｇを（−）（Ｒ）−エナンチオマー２ １１ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法１：Ｒｔ：３．０分。
旋光度：＋２１．６°（７．３ｍｇ／ｍＬ ＣＨＣｌ３中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例４：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体３ １００ｍｇの［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸７６．３ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物５９．０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９３−１．１１（ｍ、１Ｈ）１．３２−１．８０（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．４４（ｔ、２Ｈ）２．５７−２．７２（ｍ、１Ｈ）２．８１（ｔ、２Ｈ）３．５７（ｄ、１Ｈ）６．９４−７．１０（ｍ、３Ｈ）７．６０（ｄ、２Ｈ）７．８１（ｄ、２Ｈ）７．９７（ｄ、１Ｈ）８．３７（ｄｄ、１Ｈ）９．１０（ｄ、１Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）１２．１２（ｓ、１Ｈ）。
実施例５：（−）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
ラセミ体酸４ ５０ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法１、溶媒：ＣＯ２／エタノール６５／３５；流量：４．０ｍＬ／分；溶液：３９ｍｇ／１．５ｍＬ ＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ １：２、注入容量：３×０．５ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：３．５−５．５分）１５ｍｇを（＋）−エナンチオマー（Ｒｔ：１．５−２．５分）１２ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法１：溶媒：ＣＯ２／２−プロパノール６５／３５；流量：４．０ｍＬ／分；溶液：１．０ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール；注入容量：１０μＬ；Ｒｔ：３．５０分［（＋）−エナンチオマー：Ｒｔ：１．４９分］。
旋光度：−４３．０°（４．３ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例６：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体３ １００ｍｇの（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸４２．２ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２５．０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９４−１．１２（ｍ、１Ｈ）１．３２−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．７９−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）２．４４（ｍ、２Ｈ）２．５８−２．７０（ｍ、１Ｈ）２．８０（ｄ、２Ｈ）３．５５（ｄ、１Ｈ）６．９５−７．１０（ｍ、３Ｈ）７．５７（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）７．９８−８．１３（ｍ、１Ｈ）８．５６（ｄ、１Ｈ）８．８１（ｓ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）１２．１２（ｓ、１Ｈ）。
実施例７：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体３ ２００ｍｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル１１０．３ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物４５．０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７−１．０７（ｍ、１Ｈ）１．３３−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．８０−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）２．３４−２．４５（ｍ、２Ｈ）２．５７−２．７０（ｍ、１Ｈ）２．７９（ｔ、２Ｈ）３．５６（ｄ、１Ｈ）６．９２−７．１０（ｍ、３Ｈ）７．６０（ｄ、、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．１２（ｄ、１Ｈ）８．３６（ｄｄ、１Ｈ）９．１２（ｄ、１Ｈ）９．５７（ｓ、１Ｈ）。
実施例８：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体３ １２０ｍｇの３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン７１．７ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物４７．０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．２９−１．７７（ｍ、９Ｈ）１．７９−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．３７−２．４７（ｍ、２Ｈ）２．５８−２．７０（ｍ、１Ｈ）２．７５−２．８８（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｄ、１Ｈ）４．０８−４．２９（ｍ、２Ｈ）６．９３−７．１０（ｍ、３Ｈ）７．４７−７．６４（ｍ、３Ｈ）７．７２（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｄ、１Ｈ）８．４８（ｄ、１Ｈ）９．５２（ｓ、１Ｈ）１１．３７−１２．６２（ｍ、１Ｈ）。
実施例９：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体３ １２０ｍｇの２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール７５．７ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物４９．０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９６−１．１２（ｍ、１Ｈ）１．５２（ｓ、１２Ｈ）１．８１−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．４４（ｔ、２Ｈ）２．５８−２．７０（ｍ、１Ｈ）２．８１（ｔ、２Ｈ）３．５５（ｄ、１Ｈ）５．１１−５．５１（ｍ、１Ｈ）６．９６−７．０９（ｍ、３Ｈ）７．５７（ｄ、２Ｈ）７．７１（ｄ、２Ｈ）８．１３（ｔ、１Ｈ）８．６９（ｄ、１Ｈ）８．７６（ｄ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）１１．８４−１２．３６（ｍ、１Ｈ）。
実施例１０：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体３ １２０ｍｇの３−（メトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン７１．７ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２２．０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９６−１．１０（ｍ、１Ｈ）１．３７−１．７７（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）２．４５（ｄ、２Ｈ）２．５９−２．７０（ｍ、１Ｈ）２．８１（ｓ、２Ｈ）３．３５（ｓ、３Ｈ）３．４９−３．５９（ｍ、１Ｈ）４．５３（ｓ、２Ｈ）６．９６−７．０７（ｍ、３Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７１（ｄ、２Ｈ）８．００（ｓ、１Ｈ）８．５２（ｄ、１Ｈ）８．８３（ｄ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）１１．９８−１２．２５（ｍ、１Ｈ）。
実施例１１：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体３ １００ｍｇの（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸４５．８ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２９．０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５−１．１４（ｍ、１Ｈ）１．３６−１．７８（ｍ、６Ｈ）１．８０−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．３８−２．４７（ｍ、２Ｈ）２．５８−２．７０（ｍ、１Ｈ）２．７６−２．８７（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｄ、１Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）６．９６−７．０７（ｍ、３Ｈ）７．５５（ｄ、２Ｈ）７．６２（ｄｄ、１Ｈ）７．７２（ｄ、２Ｈ）８．２７（ｄ、１Ｈ）８．４９（ｄ、１Ｈ）９．５２（ｓ、１Ｈ）１２．１２（ｓ、１Ｈ）。
実施例１２：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体３ １００ｍｇの（４−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸４１．０ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２２．０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８−１．１２（ｍ、１Ｈ）１．３７−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）２．２７（ｓ、３Ｈ）２．３７−２．４７（ｍ、２Ｈ）２．５８−２．７０（ｍ、１Ｈ）２．８０（ｄ、２Ｈ）３．４９−３．６３（ｍ、１Ｈ）６．９５−７．１１（ｍ、３Ｈ）７．２７−７．４３（ｍ、３Ｈ）７．５４（ｄ、２Ｈ）８．３１−８．４９（ｍ、２Ｈ）９．５２（ｓ、１Ｈ）１２．１２（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−エチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体３ ２００ｍｇの（５−エチルピリジン−３−イル）ボロン酸６５．１ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物１７．０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．２５（ｔ、３Ｈ）１．３２−１．７７（ｍ、６Ｈ）１．７９−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）２．３８−２．４７（ｍ、２Ｈ）２．５７−２．７５（ｍ、３Ｈ）２．７９（ｄ、２Ｈ）３．５２（ｓ、１Ｈ）６．９５−７．０８（ｍ、３Ｈ）７．５５（ｄ、２Ｈ）７．７０（ｄ、２Ｈ）７．９２（ｓ、１Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）８．７１（ｄ、１Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）１１．５８−１２．５５（ｍ、１Ｈ）。
実施例１４：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体３ ２００ｍｇの（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）ボロン酸７０．３ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物３２．０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８６（ｍ、２Ｈ）１．０２（ｍ、３Ｈ）１．２７−１．７８（ｍ、７Ｈ）１．７９−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）２．４５（ｄ、２Ｈ）２．５９−２．６９（ｍ、１Ｈ）２．７９（ｄ、２Ｈ）３．４９−３．６０（ｍ、１Ｈ）６．９２−７．１０（ｍ、３Ｈ）７．５３（ｄ、２Ｈ）７．５９−７．７４（ｍ、３Ｈ）８．３８（ｄ、１Ｈ）８．６５（ｄ、１Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）１１．８６−１２．４８（ｍ、１Ｈ）。
実施例１５：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体３ １５０ｍｇの［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ボロン酸８０．２ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物６７．０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５−１．１０（ｍ、１Ｈ）１．３２−１．７７（ｍ、８Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、１Ｈ）１．９５−２．０７（ｍ、５Ｈ）２．４３（ｔ、２Ｈ）２．５６−２．７０（ｍ、１Ｈ）２．８０（ｔ、２Ｈ）３．４５−３．６０（ｍ、３Ｈ）３．８７（ｄ、２Ｈ）４．７２−４．８９（ｍ、１Ｈ）６．９４−７．１０（ｍ、３Ｈ）７．５４（ｄ、２Ｈ）７．６４−７．７７（ｍ、３Ｈ）８．２９（ｄ、１Ｈ）８．４７（ｄ、１Ｈ）９．５２（ｓ、１Ｈ）１０．８０−１２．７３（ｍ、１Ｈ）。
実施例１６：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体３ ５．０ｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸３．１４ｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂および次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによる精製（勾配：ヘキサン／ＥＥ）によって、標題化合物３．６９ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９６−１．０９（ｍ、１Ｈ）１．３４−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）２．４４（ｍ、２Ｈ）２．５９−２．７０（ｍ、１Ｈ）２．８１（ｍ、２Ｈ）３．４８−３．６０（ｍ、１Ｈ）７．０３（ｓ、３Ｈ）７．５７（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）１１．９０−１２．３２（ｍ、１Ｈ）。
実施例１７−１：（−）（Ｒ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
ラセミ体酸１６ ５．７２ｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法２；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール／ギ酸（９９％）７０：３０：０．１（体積）；流量：４０ｍＬ／分；溶液：５．７２ｇ／９０ｍＬ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １：１、注入容量：６０×１．５ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：１１．６−１４．７分）１．９４ｇを（＋）−エナンチオマー（Ｒｔ：８．７−１１．１分）１．０７ｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法２：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール／ギ酸（９９％）７０：３０：０．１（体積）；流量：１ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ １：１、注入容量：５μＬ；Ｒｔ：１０．０７分［（＋）（Ｓ）−エナンチオマー：Ｒｔ：６．９５分］。
旋光度：−３２．４°（１０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
キラル中心は、信頼水準１００％でのＶＣＤスペクトル測定（方法１）によってＲ配置と決定した。
実施例１７を異なる中間体を用いる別途手順によって再合成した。同一条件を用いるキラルＨＰＬＣでの保持時間の比較によって、中間体レベルでも立体化学の明確な割り当てが可能であった。
実施例１７−２：（−）（Ｒ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体４４に従って製造した３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル３３．６４ｇ（６３．１０ｍｍｏｌ）を、室温で１時間にわたりＴＦＡ／ＤＣＭ ３：１で処理して、後処理後に、標題化合物２０．０９ｇ（６７％）を得た。
下記の実施例を、実施例１と同様にして製造した。
Figure 2017537957
Figure 2017537957
実施例２４：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体３ １５０ｍｇの３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン８４ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物５０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５−１．１０（ｍ、１Ｈ）１．３４−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８６（ｍ、１Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）２．３６−２．４６（ｍ、２Ｈ）２．５４−２．６８（ｍ、４Ｈ）２．７５−２．８７（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｄ、１Ｈ）６．９５−７．０８（ｍ、３Ｈ）７．５４（ｄ、２Ｈ）７．７４（ｄ、２Ｈ）８．１７（ｄ、１Ｈ）８．７５（ｄ、１Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）。
実施例２５：（＋）（Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
ラセミ体酸２４ ８４２ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法３；溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸７０：３０：１（体積）；流量：４０ｍＬ／分；溶液：８４２ｍｇ／７ｍＬエタノール；注入容量：５×１．４ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：６．３−８．７分）３３０ｍｇを（−）−エナンチオマー２６ ３６０ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ：溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸７０：３０：１（体積）；流量：１．０ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール１：１；注入容量：５．０μＬ；Ｒｔ：３．８４分。
旋光度：＋４２．２°（５ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例２６：（−）（Ｒ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
ラセミ体酸２４ ８４２ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法３；溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸７０：３０：１（体積）；流量：４０ｍＬ／分；溶液：８４２ｍｇ／７ｍＬエタノール；注入容量：５×１．４ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：９．４−１１．８分）３６０ｍｇを（＋）−エナンチオマー２５ ３３０ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ：溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸７０：３０：１（体積）；流量：１．０ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール１：１；注入容量：５．０μＬ；Ｒｔ：５．１３分。
旋光度：−３７．１°（５．３ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
異なる中間体を用いる別途手順によって実施例２６を合成した。同一条件を用いるキラルＨＰＬＣでの保持時間の比較によって、中間体レベルでも立体化学の明確な割り当てが可能であった。
実施例２７：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、ブロマイド中間体３ １５０ｍｇの２，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン１０５ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物７４．１ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９３−１．０９（ｍ、１Ｈ）１．３１−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．７９−１．９２（ｍ、１Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）２．３１（ｓ、３Ｈ）２．４１−２．４７（ｍ、３Ｈ）２．５７−２．７０（ｍ、１Ｈ）２．７４−２．８４（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｄ、１Ｈ）６．９４−７．０６（ｍ、３Ｈ）７．５２（ｄ、２Ｈ）７．６０−７．７０（ｍ、２Ｈ）７．８１（ｓ、１Ｈ）８．５６（ｓ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）。
実施例２８：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体３ １５０ｍｇのカリウム［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］（トリフルオロ）ボレート１５０ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物５４．０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７７−１．１３（ｍ、１Ｈ）１．２９−１．７３（ｍ、６Ｈ）１．７７−１．９２（ｍ、１Ｈ）１．９４−２．０６（ｍ、３Ｈ）２．３７−２．４６（ｍ、２Ｈ）２．７８（ｄ、２Ｈ）３．５１−３．６０（ｍ、１Ｈ）６．９３−８．８７（ｍ、９Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）。
実施例２９：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体３ ７５ｍｇの５−ジフルオロメチル−ピリジン−３−ボロン酸３８．９ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物４８．０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７−１．１０（ｍ、１Ｈ）１．３４−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）２．３９−２．４７（ｍ、２Ｈ）２．５９−２．７１（ｍ、１Ｈ）２．８０（ｔ、２Ｈ）３．５６（ｄ、１Ｈ）６．９７−７．０８（ｍ、３Ｈ）７．５８（ｄ、２Ｈ）７．７８（ｄ、２Ｈ）８．２７（ｓ、１Ｈ）８．７７（ｄ、１Ｈ）９．０９（ｄ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例３０：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１と同様にして、中間体３ ５００ｍｇの［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］メタノール３５２ｍｇとの反応、次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物３０９ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５−１．１０（ｍ、１Ｈ）１．３６（ｍ、１５Ｈ）１．８０−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）２．４３（ｍ、２Ｈ）２．５９−２．６６（ｍ、１Ｈ）２．７９（ｍ、２Ｈ）３．４８−３．５９（ｍ、１Ｈ）４．６１（ｄ、２Ｈ）５．３８（ｔ、１Ｈ）６．９５−７．０９（ｍ、３Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７０（ｄ、２Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）８．５１（ｓ、１Ｈ）８．７７（ｄ、１Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）。
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前記アルコール３０９ｍｇのＤＣＭ中溶液に、モレキュラーシーブス１ｇを加え、混合物を冷却して１０℃とした。２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ４−スルファニル）エタンアミン（５０％）０．５０ｍＬを加え、原料が完全に消費されるまで、得られた混合物を室温で撹拌した。混合物を冷却して１０℃とし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を注意深く加え、混合物を１０分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。取得物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）と、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物２０ｍｇを得た。
（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０ｍｇのＴＦＡ（０．１４ｍＬ）およびＤＣＭ（０．４１ｍＬ）中でのエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物１０．４ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９４−１．１３（ｍ、１Ｈ）１．３２−１．７８（ｍ、６Ｈ）１．７９−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）２．３８−２．４７（ｍ、２Ｈ）２．６１−２．６９（ｍ、１Ｈ）２．７５−２．８５（ｍ、２Ｈ）３．５０−３．５９（ｍ、１Ｈ）５．３９−５．７１（ｍ、２Ｈ）７．０３（ｓ、３Ｈ）７．５０−７．６４（ｍ、２Ｈ）７．６８−７．８１（ｍ、２Ｈ）８．１１−８．２３（ｍ、１Ｈ）８．５７−８．７０（ｍ、１Ｈ）８．８７−９．０２（ｍ、１Ｈ）９．４２−９．６４（ｍ、１Ｈ）１１．７３−１２．４５（ｍ、１Ｈ）。
実施例３１：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロプロピル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体４ ２００ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸９９．９ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２８．９ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．１５−０．２６（ｍ、１Ｈ）０．４３−０．７０（ｍ、３Ｈ）１．４６−１．５７（ｍ、１Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）２．４５（ｔ、２Ｈ）２．８３（ｔ、２Ｈ）３．０６（ｄ、１Ｈ）６．９５−７．１５（ｍ、３Ｈ）７．６０（ｄ、２Ｈ）７．７８（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｔ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．４７（ｓ、１Ｈ）１１．６６−１２．６０（ｍ、１Ｈ）。
実施例３２：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロプロピル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体４ ２００ｍｇの［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸１２１．２ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物５０．３ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ０．３０（ｄｄ、１Ｈ）０．５５（ｄｄ、１Ｈ）０．６７（ｄｄ、１Ｈ）０．７２−０．８２（ｍ、１Ｈ）１．６１（ｄ、１Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）２．５４（ｔ、２Ｈ）２．９５（ｔ、２Ｈ）３．０２（ｄ、１Ｈ）７．０５−７．１７（ｍ、３Ｈ）７．６５−７．７２（ｍ、２Ｈ）７．７２−７．８０（ｍ、２Ｈ）８．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）８．８５（ｓ、１Ｈ）９．１０（ｓ、１Ｈ）。
実施例３３：（Ｒ／Ｓ）｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェノキシ｝酢酸
Figure 2017537957
中間体６ ２００ｍｇおよび［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸１０３．３ｍｇを用いる実施例１と同様のスズキカップリング条件、次に溶媒としてＭｅＯＨを用いる段階１．２と同様のエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物１２３．０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７−１．１１（ｍ、１Ｈ）１．３３−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）１．９９（ｓ、３Ｈ）２．５８−２．７２（ｍ、１Ｈ）３．５７（ｄ、１Ｈ）４．６７（ｓ、２Ｈ）６．６７（ｄ、１Ｈ）６．８５（ｄ、１Ｈ）７．０４（ｓ、１Ｈ）７．５９（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．４６（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）９．２２（ｄ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）１２．５８−１３．１７（ｍ、１Ｈ）。
実施例３４：（−）｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェノキシ｝酢酸
Figure 2017537957
ラセミ体酸３３ １２３ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法２；溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸（９９％）７０：３０：０．１（体積）；流量：３０ｍＬ／分；溶液１２３ｍｇ／３．５ｍＬエタノール／ＤＣＭ１：１、注入：５×０．７ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：６．６−７．８分）３０ｍｇを（＋）−エナンチオマー３５（Ｒｔ：５．７−６．６分）３２ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法２：溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸（９９％）７０：３０：０．１（体積）；流量：１ｍＬ／分；溶液１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール１：１、注入：５μＬ；Ｒｔ：４．８８分。
旋光度：−３３．９°（６．６ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例３５：（＋）｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェノキシ｝酢酸
Figure 2017537957
ラセミ体酸３３ １２３ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法２；溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸（９９％）７０：３０：０．１（体積）；流量：３０ｍＬ／分；溶液１２３ｍｇ／３．５ｍＬエタノール／ＤＣＭ１：１、注入：５×０．７ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：５．７−６．６分）３２ｍｇを（−）−エナンチオマー３４ ３０ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法２：Ｒｔ：４．１３分。
旋光度：＋４６．５°（５．８ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例３６：（Ｒ／Ｓ）［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェノキシ］酢酸
Figure 2017537957
実施例３３と同様にして、中間体６ ２００ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸６５．１との反応、次にエステルケン化および次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物３２．０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９０−１．１１（ｍ、１Ｈ）１．５８（ｍ、６Ｈ）１．７９−１．９３（ｍ、１Ｈ）１．９８（ｓ、３Ｈ）２．５７−２．７０（ｍ、１Ｈ）３．５６（ｄ、１Ｈ）４．５５（ｓ、２Ｈ）６．６３（ｄ、１Ｈ）６．８１（ｄ、１Ｈ）６．９５−７．０９（ｍ、１Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｔ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例３７：（−）［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェノキシ］酢酸
Figure 2017537957
ラセミ体酸３６ １１６ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法２；溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸（９９％）７０：３０：０．１（体積）；流量：３０ｍＬ／分；溶液１１６ｍｇ／３．６ｍＬエタノール／ＤＣＭ１：１、注入：３×１．２ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：９．３−１１．３分）４１ｍｇを（＋）−エナンチオマー（Ｒｔ：６．７−８．４分）４３ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法２：溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸（９９％）７０：３０：０．１（体積）；流量：１ｍＬ／分；溶液１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール１：１、注入：５μＬ；Ｒｔ：７．６３分［（＋）−エナンチオマー：５．４分］。
旋光度：−４２．７°（５．４ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例３８：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体７ ６１２ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸２７２ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン／ＥＥ）による精製によって、標題化合物５４０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．３４−１．７３（ｍ、６Ｈ）１．８０−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．００（ｓ、３Ｈ）２．２７（ｄ、２Ｈ）２．５７−２．７０（ｍ、１Ｈ）２．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）３．５０（ｄ、１Ｈ）３．７４（ｓ、３Ｈ）６．７５（ｄ、１Ｈ）６．９４（ｄ、１Ｈ）７．５５（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｔ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．４２（ｓ、１Ｈ）１１．６２−１２．４７（ｍ、１Ｈ）。
実施例３９：（−）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
ラセミ体酸３８ ５４０ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法２；溶媒：エタノール／メタノール／ギ酸（９９％）５０：５０：０．１（体積）；流量：４０ｍＬ／分；溶液５４０ｍｇ／１６ｍＬメタノール／ＤＣＭ、注入：８×２ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：８．８−１２．３分）２００ｍｇを（＋）−エナンチオマー（Ｒｔ：６．２−８．０分）１８０ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法３：溶媒：エタノール／メタノール／ギ酸（９９％）５０：５０：０．１（体積）；流量：１ｍＬ／分；溶液１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール１：１、注入：５μＬ；Ｒｔ：４．４３分［（＋）−エナンチオマー：２．９分］。
旋光度：−６６．６°（１０．２ｍｇ／ｍＬメタノール中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例４０：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−６−メトキシ−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体７ １５０ｍｇの３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン１１６ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物４３ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２−１．１１（ｍ、１Ｈ）１．３２−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８０−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．００（ｓ、３Ｈ）２．１８−２．３２（ｍ、２Ｈ）２．５７−２．６９（ｍ、１Ｈ）２．７８（ｄ、２Ｈ）３．５１（ｄ、１Ｈ）３．７４（ｓ、３Ｈ）６．７５（ｄ、１Ｈ）６．９４（ｄ、１Ｈ）７．５８（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．４７（ｓ、１Ｈ）８．９６（ｓ、１Ｈ）９．２３（ｄ、１Ｈ）９．４６（ｓ、１Ｈ）１０．６２−１２．３９（ｍ、１Ｈ）。
実施例４１：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、ブロマイド中間体８ ２００ｍｇの３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン１０６ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物８４ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１−１．１１（ｍ、１Ｈ）１．３５−１．７３（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０６（ｓ、３Ｈ）２．２７（ｓ、３Ｈ）２．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）２．５９−２．６９（ｍ、１Ｈ）２．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）３．５１（ｓ、１Ｈ）６．９６−７．０３（ｍ、１Ｈ）７．０４−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．３０（ｄ、１Ｈ）７．４１（ｄ、２Ｈ）８．２３（ｓ、１Ｈ）８．９０（ｄ、１Ｈ）８．９７（ｄ、１Ｈ）９．５１（ｓ、１Ｈ）１２．０５−１２．２０（ｍ、１Ｈ）。
実施例４２：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体８ ２００ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸７６ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物４８ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９６−１．１１（ｍ、１Ｈ）１．５９（ｍ、６Ｈ）１．８０−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０５（ｓ、３Ｈ）２．２７（ｓ、３Ｈ）２．４０−２．４８（ｍ、２Ｈ）２．５６−２．７０（ｍ、１Ｈ）２．８２（ｔ、２Ｈ）３．５１（ｄ、１Ｈ）６．９３−７．１０（ｍ、３Ｈ）７．２５（ｄ、１Ｈ）７．３２−７．４５（ｍ、２Ｈ）７．９９（ｔ、１Ｈ）８．５４（ｄ、１Ｈ）８．６３（ｄ、１Ｈ）９．５０（ｓ、１Ｈ）１１．９１−１２．４２（ｍ、１Ｈ）。
実施例４３：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体９ １５０ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸５０ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物６６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５−１．１３（ｍ、１Ｈ）１．３２−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．７９−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０４（ｓ、３Ｈ）２．３６−２．４５（ｍ、２Ｈ）２．５６−２．６８（ｍ、１Ｈ）２．８０（ｔ、２Ｈ）３．５９（ｄ、１Ｈ）６．９４−７．０９（ｍ、３Ｈ）７．３４−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．６５（ｔ、１Ｈ）８．１６（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｄ、１Ｈ）８．７４（ｓ、１Ｈ）９．６０（ｓ、１Ｈ）。
実施例４４：（−）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例４３と同様にして中間体９ ３００ｍｇから製造したラセミ体酸４３ １９６ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法２；溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸（９９％）８０：２０：０．１（体積）；流量：５０ｍＬ／分；溶液１９６ｍｇ／４ｍＬメタノール／ＤＣＭ、注入：４×１ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：８．４−１１．０分）６５ｍｇを（＋）−エナンチオマー４５（Ｒｔ：７．０−８．４分）７８ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法３：溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸（９９％）７０：３０：０．１（体積）；流量：１ｍＬ／分；溶液１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール１：１、注入：５μＬ；Ｒｔ：６．０５分。
旋光度：−２３．１°（３．０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例４５：（＋）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例４３と同様にして中間体９ ３００ｍｇから製造したラセミ体酸４３ １９６ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法２；溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸（９９％）８０：２０：０．１（体積）；流量：５０ｍＬ／分；溶液１９６ｍｇ／４ｍＬメタノール／ＤＣＭ、注入：４×１ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：７．０−８．４分）７８ｍｇを（−）−エナンチオマー４４ ６５ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法３：Ｒｔ：２．９９分。
旋光度：＋２０．５°（３．０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例４６：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体９ １５０ｍｇの３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン７９ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物２８ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８−１．１４（ｍ、１Ｈ）１．３０−１．７４（ｍ、９Ｈ）１．７８−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０５（ｓ、３Ｈ）２．３７−２．４５（ｍ、２Ｈ）２．５７−２．６９（ｍ、１Ｈ）２．８１（ｔ、２Ｈ）３．５８（ｄ、１Ｈ）４．０７−４．２７（ｍ、２Ｈ）６．９４−７．１２（ｍ、３Ｈ）７．３１−７．４５（ｍ、２Ｈ）７．４７−７．６５（ｍ、２Ｈ）８．３２（ｄ、２Ｈ）９．５７（ｓ、１Ｈ）。
実施例４７：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体９ １５０ｍｇの［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸６１ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物３０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８−１．１２（ｍ、１Ｈ）１．３３−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８０−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．００−２．０７（ｍ、３Ｈ）２．２３（ｍ、２Ｈ）２．５６−２．６６（ｍ、１Ｈ）２．７５（ｄ、２Ｈ）３．５９（ｍ、１Ｈ）６．９２−７．０７（ｍ、３Ｈ）７．３６−７．４９（ｍ、２Ｈ）７．７０（ｓ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）９．００（ｓ、１Ｈ）９．０９（ｓ、１Ｈ）９．５９（ｓ、１Ｈ）。
実施例４８：（−）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例４７と同様にして中間体９ ３００ｍｇから製造したラセミ体酸４７ ２５０ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法２；溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸（９９％）８０：２０：０．１（体積）；流量：５０ｍＬ／分；溶液２５０ｍｇ／４．８ｍＬメタノール／ＤＣＭ、注入：６×０．８ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：６．１−８．４分）６５ｍｇを（＋）−エナンチオマー４９（Ｒｔ：５．３−６．１分）７０ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法３：溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸（９９％）７０：３０：０．１（体積）；流量：１ｍＬ／分；溶液１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール１：１、注入：５μＬ；Ｒｔ：３．３８分。
旋光度：−２４．９°（３．０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例４９：（＋）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例４７と同様にして中間体９ ３００ｍｇから製造したラセミ体酸４７ ２５０ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法２；溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸（９９％）８０：２０：０．１（体積）；流量：５０ｍＬ／分；溶液２５０ｍｇ／４．８ｍＬメタノール／ＤＣＭ、注入：６×０．８ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：５．３−６．１分）７０ｍｇを（−）−エナンチオマー４８（Ｒｔ：６．１−８．４分）６５ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法３：Ｒｔ：２．３０分。
旋光度：＋２２．８°（３．０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例５０：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体９ ７５ｍｇの５−ジフルオロメチル−ピリジン−３−ボロン酸３７．５ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物４０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９６−１．１１（ｍ、１Ｈ）１．３２−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０４（ｓ、３Ｈ）２．４４（ｄ、２Ｈ）２．５９−２．６９（ｍ、２Ｈ）２．８０（ｄ、２Ｈ）３．５６−３．６４（ｍ、１Ｈ）６．９７−７．０９（ｍ、４Ｈ）７．３９−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．６６（ｓ、１Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）８．８２（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）９．６０（ｓ、１Ｈ）。
実施例５１：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体１０ １５０ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸５０ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物５３ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９９−１．１３（ｍ、１Ｈ）１．４４−１．６５（ｍ、５Ｈ）１．６７−１．７８（ｍ、１Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０４（ｓ、３Ｈ）２．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）２．５７−２．６４（ｍ、１Ｈ）２．７８（ｄ、２Ｈ）３．９１（ｄ、１Ｈ）７．０２（ｂｒｓ、３Ｈ）７．６２−７．８３（ｍ、３Ｈ）８．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）８．６４（ｓ、１Ｈ）８．９２（ｓ、１Ｈ）９．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
実施例５２：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体１０ １５０ｍｇの３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン７９ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物４５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７（ｍ、１Ｈ）１．３７（ｔ、３Ｈ）１．４２−１．７７（ｍ、６Ｈ）１．８６（ｍ、１Ｈ）２．０５（ｓ、３Ｈ）２．４１（ｔ、、２Ｈ）２．５８（ｍ、１Ｈ）２．８０（ｔ、２Ｈ）３．９０（ｄ、１Ｈ）４．２０（ｑ、２Ｈ）６．９７−７．０９（ｍ、３Ｈ）７．５７−７．７０（ｍ、３Ｈ）７．７１−７．８１（ｍ、１Ｈ）８．２８（ｄ、１Ｈ）８．５２（ｄ、１Ｈ）９．６７（ｓ、１Ｈ）。
実施例５３：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛２−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体１０ １５０ｍｇの［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸６１ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物１６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７（ｍ、１Ｈ）１．４３−１．６５（ｍ、５Ｈ）１．７１（ｍ、１Ｈ）１．８７（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｄ、３Ｈ）２．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）２．５９（ｍ、１Ｈ）２．７４（ｄ、２Ｈ）３．９２（ｄ、１Ｈ）６．９３−７．０６（ｍ、３Ｈ）７．７２（ｄ、１Ｈ）７．７９（ｄ、２Ｈ）８．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）８．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）９．２６（ｓ、１Ｈ）９．６５（ｓ、１Ｈ）。
実施例５４：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロブチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体１１ ３８０ｍｇの［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸２１７ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物３００ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５２−１．７１（ｍ、１Ｈ）１．８６（ｍ、４Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．１２（ｓ、１Ｈ）２．３５−２．４５（ｍ、２Ｈ）２．８０（ｄ、２Ｈ）２．９３−３．１４（ｍ、１Ｈ）３．８２（ｓ、１Ｈ）６．９６−７．１２（ｍ、３Ｈ）７．５５（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．４６（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）９．２１（ｓ、１Ｈ）９．５８（ｓ、１Ｈ）１１．７７−１２．５５（ｍ、１Ｈ）
実施例５５：（−）３−｛３−［（シクロブチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
ラセミ体酸５４ ３００ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法２；溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸（９９％）７０：３０：０．１（体積）；流量：５０ｍＬ／分；溶液３０００ｍｇ／６ｍＬメタノール／ＤＣＭ、注入：６×１．０ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：６．０−８．１分）９１ｍｇを（＋）−エナンチオマー５６（Ｒｔ：４．７−６．０分）９１ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法３：溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸（９９％）７０：３０：０．１（体積）；流量：１ｍＬ／分；溶液１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール１：１、注入：５μＬ；Ｒｔ：５．２３分。
旋光度：−５６．８°（２．８ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例５６：（＋）３−｛３−［（シクロブチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
ラセミ体酸５４ ３００ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法２；溶媒：ヘキサン／エタノール／ギ酸（９９％）７０：３０：０．１（体積）；流量：５０ｍＬ／分；溶液３０００ｍｇ／６ｍＬメタノール／ＤＣＭ、注入：６×１．０ｍＬ）によって分離して、標題化合物（Ｒｔ：４．７−６．０分）９１ｍｇを（−）−エナンチオマー５５（Ｒｔ：６．０−８．１分）９１ｍｇとともに得た。
分析ＨＰＬＣ、方法３：Ｒｔ：２．９３分。
旋光度：＋５４．１°（２．８ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例５７：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体１１ １５０ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸５２ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物６７ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５６−１．６９（ｍ、１Ｈ）１．７９−１．９５（ｍ、４Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．１０−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．４２（ｔ、２Ｈ）２．８０（ｔ、２Ｈ）２．９８−３．１０（ｍ、１Ｈ）３．８３（ｄ、１Ｈ）６．９７−７．０６（ｍ、３Ｈ）７．５２（ｄ、２Ｈ）７．７６（ｄ、２Ｈ）８．２４（ｔ、１Ｈ）８．６０（ｄ、１Ｈ）８．８７（ｄ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例５８：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロブチル［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体１１ １５０ｍｇの３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物６３ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３７（ｔ、３Ｈ）１．６１（ｍ、１Ｈ）１．８６（ｍ、４Ｈ）２．０４（ｓ、３Ｈ）２．１４（ｄ、１Ｈ）２．４２（ｔ、２Ｈ）２．８０（ｔ、２Ｈ）３．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）３．８２（ｄ、１Ｈ）４．２０（ｑ、２Ｈ）６．９７−７．０８（ｍ、３Ｈ）７．５０（ｄ、２Ｈ）７．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）７．７１（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｄ、１Ｈ）８．４７（ｓ、１Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）。
実施例５９：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロブチル［４−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体１１ １５０ｍｇの２，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン８６ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物５４ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５４−１．６８（ｍ、１Ｈ）１．７９−１．９４（ｍ、４Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．１０−２．２０（ｍ、１Ｈ）２．３１（ｓ、３Ｈ）２．４５（ｓ、５Ｈ）２．７５−２．８９（ｍ、２Ｈ）２．９５−３．１２（ｍ、１Ｈ）３．７２−３．８９（ｍ、１Ｈ）７．０３（ｓ、３Ｈ）７．４９（ｓ、２Ｈ）７．６４（ｓ、２Ｈ）７．７６−７．８８（ｍ、１Ｈ）８．４８−８．６４（ｍ、１Ｈ）９．４６−９．６１（ｍ、１Ｈ）１２．０４−１２．２７（ｍ、１Ｈ）。
実施例６０：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロブチル［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体１１ １５０ｍｇの（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸８７ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物６０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５５−１．６８（ｍ、１Ｈ）１．８５（ｍ、４Ｈ）１．９８−２．１７（ｍ、６Ｈ）２．７２（ｂｒｓ、２Ｈ）２．９７−３．１０（ｍ、１Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ、１Ｈ）６．９８（ｓ、３Ｈ）７．５２（ｄ、２Ｈ）７．７６（ｄ、２Ｈ）８．０１−８．１３（ｍ、１Ｈ）８．５６（ｄ、１Ｈ）８．８０（ｓ、１Ｈ）９．５８（ｓ、１Ｈ）。
実施例６１：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体１１ １００ｍｇの３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン７８ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物２７．５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５４−１．６８（ｍ、１Ｈ）１．７８−１．９６（ｍ、４Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．０９−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．４４（ｓ、２Ｈ）２．５８（ｓ、３Ｈ）２．８１（ｓ、２Ｈ）２．９７−３．１１（ｍ、１Ｈ）３．７７−３．８５（ｍ、１Ｈ）７．０３（ｍ、３Ｈ）７．５０（ｄ、２Ｈ）７．７３（ｄ、２Ｈ）８．１６（ｄ、１Ｈ）８．７４（ｄ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例６２：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体１１ １００ｍｇの（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸４８ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物２０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５６−１．６６（ｍ、１Ｈ）１．８７（ｍ、４Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．０９−２．２１（ｍ、１Ｈ）２．８０（ｄ、２Ｈ）２．９６−３．１０（ｍ、１Ｈ）３．８１（ｄ、１Ｈ）６．９３−７．０９（ｍ、３Ｈ）７．５０（ｄ、２Ｈ）７．７２（ｄ、２Ｈ）７．９１−８．０１（ｍ、１Ｈ）８．６５（ｓ、１Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）。
実施例６３：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロブチル｛４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体１１ １５０ｍｇのカリウム［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］（トリフルオロ）ボレート１１６ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物１７．５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５７−１．６８（ｍ、１Ｈ）１．８０−１．９６（ｍ、４Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．１０−２．２３（ｍ、３Ｈ）２．６９−２．７９（ｍ、２Ｈ）２．９９−３．０９（ｍ、１Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ、１Ｈ）６．９９（ｍ、３Ｈ）７．４３（ｔ、１Ｈ）７．５０−７．５６（ｍ、２Ｈ）７．７０−７．７９（ｍ、２Ｈ）７．９１−７．９９（ｍ、１Ｈ）８．４３−８．５１（ｍ、１Ｈ）８．７６−８．８５（ｍ、１Ｈ）９．５０−９．５９（ｍ、１Ｈ）。
実施例６４：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロブチル［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体１１ １５０ｍｇの（５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸８４ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物２２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５５−１．６６（ｍ、１Ｈ）１．７９−１．９４（ｍ、４Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．０９−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．３６（ｓ、３Ｈ）２．４１−２．４６（ｍ、２Ｈ）２．７６−２．８５（ｍ、２Ｈ）２．９７−３．１１（ｍ、１Ｈ）３．７６−３．８５（ｍ、１Ｈ）６．９６−７．０８（ｍ、３Ｈ）７．４７−７．５４（ｍ、２Ｈ）７．６５−７．７２（ｍ、２Ｈ）７．８４−７．９２（ｍ、１Ｈ）８．３５−８．４４（ｍ、１Ｈ）８．６４−８．７２（ｍ、１Ｈ）９．５１−９．６０（ｍ、１Ｈ）１１．９９−１２．３３（ｍ、１Ｈ）。
実施例６５：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロヘキシル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体１２ １００ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸３３ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物４１ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．８９（ｍ、１Ｈ）１．０９−１．３５（ｍ、５Ｈ）１．６０（ｍ、２Ｈ）１．７５（ｄ、１Ｈ）１．９０（ｄ、１Ｈ）２．０１（ｓ、３Ｈ）２．０７（ｄ、１Ｈ）２．４１（ｔ、２Ｈ）２．７９（ｔ、２Ｈ）３．５２（ｄ、１Ｈ）６．９４−７．０８（ｍ、３Ｈ）７．５３（ｄ、２Ｈ）７．７６（ｄ、２Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）８．６０（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｓ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）。
実施例６６：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロヘキシル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体１２ １００ｍｇの［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸４０ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物３９ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．９０（ｍ、１Ｈ）１．０９−１．３６（ｍ、５Ｈ）１．６０（ｍ、２Ｈ）１．７５（ｄ、１Ｈ）１．９０（ｄ、１Ｈ）１．９７−２．１４（ｍ、４Ｈ）２．３７−２．４５（ｍ、２Ｈ）２．７９（ｔ、２Ｈ）３．５３（ｄ、１Ｈ）６．９３−７．１０（ｍ、３Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）９．２２（ｓ、１Ｈ）９．５７（ｓ、１Ｈ）。
実施例６７：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロヘキシル［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体１２ １００ｍｇの３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン５２ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物３６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７１−０．８９（ｍ、１Ｈ）１．０９−１．４１（ｍ、８Ｈ）１．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）１．７４（ｍ、１Ｈ）１．８３−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．０１（ｍ、４Ｈ）２．３６−２．４６（ｍ、２Ｈ）２．７９（ｔ、２Ｈ）３．５０（ｄ、１Ｈ）４．１９（ｑ、２Ｈ）６．９５−７．０９（ｍ、３Ｈ）７．５１（ｄ、２Ｈ）７．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）７．７２（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｄ、１Ｈ）８．４７（ｓ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例６８：（２Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１３ １５０ｍｇの３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン７７ｍｇとの反応、次に段階１．２と同様に２Ｎ ＮａＯＨ／エタノールを用いるエチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２１ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８−１．０９（ｍ、４Ｈ）１．３４−１．７７（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｄ、３Ｈ）２．５３−２．６０（ｍ、２Ｈ）２．６１−２．７１（ｍ、１Ｈ）２．８６−３．０１（ｍ、１Ｈ）３．５６（ｄ、１Ｈ）６．９１−６．９９（ｍ、１Ｈ）７．００−７．１０（ｍ、２Ｈ）７．５９（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．４６（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）９．２２（ｄ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）１１．１４−１２．１２（ｍ、１Ｈ）。
実施例６９：３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−２−メチルプロパン酸、立体異性体１
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１３−２ ２５０ｍｇの［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸３８４ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）０．５２ｇ／エタノール／水（３：１）（４ｍＬ）によるエチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、二つのジアステレオマーの混合物２７０ｍｇを得て、それを分取キラルＨＰＬＣ（方法２；溶媒：ヘキサン／エタノール７５：２５（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１５．５ｍＬ／分；溶液：４２ｍｇ／１．５ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：５×０．３ｍＬ）によって二つの立体異性体１（６．４ｍｇ、実施例６９）および２（７．４ｍｇ、実施例７０）に分離した。
分取キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．０−６．８分。
分析ＨＰＬＣ、方法４：溶媒：ヘキサン／エタノール７４：２６（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；溶液１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール１：１、注入：５μＬ；Ｒｔ：２．６６分。
旋光度：＋１５．５°（３．１ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２（ｄ、４Ｈ）１．３３−１．７７（ｍ、６Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．６１−２．６９（ｍ、１Ｈ）２．８９−２．９９（ｍ、１Ｈ）３．５２−３．６０（ｍ、１Ｈ）６．９２−６．９９（ｍ、１Ｈ）７．０４（ｍ、２Ｈ）７．５９（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．４３−８．４９（ｍ、１Ｈ）８．９３−８．９８（ｍ、１Ｈ）９．２０−９．２５（ｍ、１Ｈ）９．５１−９．５７（ｍ、１Ｈ）。
実施例７０：３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−２−メチルプロパン酸、立体異性体２
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１３−２ ２５０ｍｇの［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸３８４ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）０．５２ｇ／エタノール／水（３：１）（４ｍＬ）によるエチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、二つのジアステレオマーの混合物２７０ｍｇを得て、それを、分取キラルＨＰＬＣ（方法２；溶媒：ヘキサン／エタノール７５：２５（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１５．５ｍＬ／分；溶液：４２ｍｇ／１．５ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：５×０．３ｍＬ）によって二つの立体異性体１（６．４ｍｇ、実施例６９）および２（７．４ｍｇ、実施例７０）に分離した。
分取キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．７−８．８分。
分析ＨＰＬＣ、方法４：溶媒：ヘキサン／エタノール７４：２６（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；溶液１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール１：１、注入：５μＬ；Ｒｔ：４．２２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（ｄ、Ｈｚ、４Ｈ）１．３４−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．６３−２．６９（ｍ、１Ｈ）２．８８−２．９９（ｍ、１Ｈ）３．５２−３．５９（ｍ、１Ｈ）６．９３−６．９９（ｍ、１Ｈ）７．０４（ｄ、２Ｈ）７．５９（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．４６（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）９．２２（ｄ、１Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）。
実施例７１：３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−２−メチルプロパン酸、立体異性体３
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１３−１ ３１５ｍｇの［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸１４８ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）０．６３ｇ／エタノール／水（３：１）（４．９ｍＬ）によるエチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、二つのジアステレオマーの混合物２２０ｍｇを得て、それを分取キラルＨＰＬＣ（方法４；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７６：２４（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１５ｍＬ／分；溶液：１７６ｍｇ／３ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）；注入：１５×０．２ｍＬ）によって二つの立体異性体３（６８ｍｇ、実施例７１）および４（６８ｍｇ、実施例７２）に分離した。
分取キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．６−１０．５分。
分析ＨＰＬＣ、方法５：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７６：２４（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；Ｒｔ：２．８１分。
旋光度：＋４３．８°（２．４ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４（ｄ、４Ｈ）１．３５−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８３−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．５３−２．６０（ｍ、２Ｈ）２．６２−２．６９（ｍ、１Ｈ）２．８９−２．９９（ｍ、１Ｈ）３．５２−３．６１（ｍ、１Ｈ）６．９３−７．００（ｍ、１Ｈ）７．０２−７．０７（ｍ、２Ｈ）７．５９（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．４６（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｄ、１Ｈ）９．２２（ｄ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）。
実施例７２：３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−２−メチルプロパン酸、立体異性体４
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１３−１ ３１５ｍｇの［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸１４８ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）０．６３ｇ／エタノール／水（３：１）（４．９ｍＬ）によるエチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、二つのジアステレオマーの混合物２２０ｍｇを得て、それを分取キラルＨＰＬＣ（方法４；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７６：２４（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１５ｍＬ／分；溶液：１７６ｍｇ／３ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）；注入：１５×０．２ｍＬ）によって二つの立体異性体３（６８ｍｇ、実施例７１）および４（６８ｍｇ、実施例７２）に分離した。
分取キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：１２．６−１５．５分。
分析ＨＰＬＣ、方法５：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７６：２４（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；Ｒｔ：５．０４分。
旋光度：−１２．８°（３ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（ｄ、４Ｈ）１．３５−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８３−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．５４（ｍ、２Ｈ）２．６２−２．６９（ｍ、１Ｈ）２．８９−２．９９（ｍ、１Ｈ）３．５５（ｄ、１Ｈ）６．９３−６．９９（ｍ、１Ｈ）７．０２−７．０７（ｍ、２Ｈ）７．５９（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．４６（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｄ、１Ｈ）９．２２（ｄ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）。
実施例７３：（２Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１３ １５０ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸４４ｍｇとの反応、次に段階１．２と同様にして２Ｎ ＮａＯＨ／エタノールを用いるエチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４（ｍ、４Ｈ）１．３４−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｄ、３Ｈ）２．５４（ｍ、２Ｈ）２．６１−２．６９（ｍ、１Ｈ）２．８７−３．００（ｍ、１Ｈ）３．５０−３．６０（ｍ、１Ｈ）６．８８−６．９９（ｍ、１Ｈ）７．０４（ｄ、２Ｈ）７．５７（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．５２（ｓ、１Ｈ）１１．７０−１２．３７（ｍ、１Ｈ）。
実施例７４：３−［３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸、立体異性体１
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１３−２ ２５０ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸９７ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）２６５ｍｇ／エタノール／水（３：１）（４ｍＬ）によるエチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、二つのジアステレオマーの混合物８０ｍｇを得て、それを分取キラルＨＰＬＣ（方法４；溶媒：ヘキサン／エタノール７５：２５（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１５ｍＬ／分；溶液：７０ｍｇ／２ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）；注入：８×０．２５ｍＬ）によって二つの立体異性体１（１１．８ｍｇ、実施例７４）および２（１３．６ｍｇ、実施例７５）に分離した。
分取キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．０−９．５分。
分析ＨＰＬＣ、方法４：溶媒：ヘキサン／エタノール７４：２６（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；溶液１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）、注入：５μＬ；Ｒｔ：３．６１分。
旋光度：＋１５．５°（１．８ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４（ｄ、４Ｈ）１．３４−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．５７−２．６６（ｍ、２Ｈ）２．８７−２．９９（ｍ、１Ｈ）３．５１−３．５８（ｍ、１Ｈ）６．９２−６．９９（ｍ、１Ｈ）７．０２−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｓ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）１１．９８−１２．２４（ｍ、１Ｈ）。
実施例７５：３−［３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸、立体異性体２
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１３−２ ２５０ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸９７ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）２６５ｍｇ／エタノール／水（３：１）（４ｍＬ）によるエチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、二つのジアステレオマーの混合物８０ｍｇを得て、それを分取キラルＨＰＬＣ（方法４；溶媒：ヘキサン／エタノール７５：２５（体積比）＋０，１％ギ酸；流量：１５ｍＬ／分；溶液：７０ｍｇ／２ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）；注入：８×０．２５ｍＬ）によって二つの立体異性体２（１３．６ｍｇ、実施例７５）および１（１１．８ｍｇ、実施例７４）に分離した。
分取キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：１１．５−１５．５分。
分析ＨＰＬＣ、方法４：溶媒：ヘキサン／エタノール７４：２６（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；溶液１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）、注入：５μＬ；Ｒｔ：７．８９分。
旋光度：−４３．８°（１．３ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（ｄ、４Ｈ）１．３４−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）２．５８−２．６７（ｍ、２Ｈ）２．８８−２．９９（ｍ、１Ｈ）３．５２−３．５９（ｍ、１Ｈ）６．９３−６．９９（ｍ、１Ｈ）７．０２−７．０８（ｍ、２Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）。
実施例７６：３−［３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸、立体異性体３
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１３−１ ３１５ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸１２２ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）６２６ｍｇ／エタノール／水（３：１）（９．４ｍＬ）によるエチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、二つのジアステレオマーの混合物２２０ｍｇを得て、それを分取キラルＨＰＬＣ（方法４；溶媒：ヘキサン／エタノール７４：２６（体積比）＋０，１％ギ酸；流量：１５ｍＬ／分；溶液：１７９ｍｇ／３ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）；注入：１５×０．２ｍＬ）によって二つの立体異性体３（７０ｍｇ、実施例７６）および４（７０ｍｇ、実施例７７）に分離した。
分取キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．０−９．５分。
分析ＨＰＬＣ、方法５：溶媒：ヘキサン／エタノール７４：２６（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；Ｒｔ：３．８０分。
旋光度：＋３９．１°（２．３ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４（ｄ、４Ｈ）１．３６−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．５３−２．６６（ｍ、３Ｈ）２．８８−２．９９（ｍ、１Ｈ）３．５１−３．５９（ｍ、１Ｈ）６．９３−６．９９（ｍ、１Ｈ）７．０２−７．０７（ｍ、２Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２１−８．２８（ｍ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．５２（ｓ、１Ｈ）。
実施例７７：３−［３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸、立体異性体４
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１３−１ ３１５ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸１２２ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）６２６ｍｇ／エタノール／水（３：１）（９．４ｍＬ）によるエチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、二つのジアステレオマーの混合物２２０ｍｇを得て、それを分取キラルＨＰＬＣ（方法４；溶媒：ヘキサン／エタノール７４：２６（体積比）＋０，１％ギ酸；流量：１５ｍＬ／分；溶液：１７９ｍｇ／３ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）；注入：１５×０．２ｍＬ）によって二つの立体異性体４（７０ｍｇ、実施例７７）および３（７０ｍｇ、実施例７６）に分離した。
分取キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：１１．５−１５．５分。
分析ＨＰＬＣ、方法５：溶媒：ヘキサン／エタノール７４：２６（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；Ｒｔ：８．３８分。
旋光度：−１５．５°（３．２ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（ｄ、４Ｈ）１．３４−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．５３（ｍ、３Ｈ）２．９０−２．９９（ｍ、１Ｈ）３．５５（ｄ、１Ｈ）６．９３−６．９９（ｍ、１Ｈ）７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｔ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．５２（ｓ、１Ｈ）。
実施例７８：（２Ｒ／２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸
Figure 2017537957
段階７８．１：（２Ｅ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルアクリル酸
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１４ １７７ｍｇの２，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン１２７ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）１９５ｍｇ／エタノール／水（３：１）（６ｍＬ）によるエチルエステルケン化によって、標題化合物５０ｍｇを化合物混合物の主要化合物として得た。
段階７８．２：（２Ｒ／２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸
粗メチルアクリル酸７８．１ ５０ｍｇを、ＴＨＦ／メタノール１：１ １０ｍＬに溶かし、パラジウム／活性炭（１０％）５０ｍｇを加え、反応混合物を１バール水素雰囲気下に室温で変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、濾液を溶媒留去して乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１７．２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（ｄｄ、４Ｈ）１．３３−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｄ、３Ｈ）２．３１（ｓ、３Ｈ）２．４５（ｓ、３Ｈ）２．５８−２．６６（ｍ、２Ｈ）２．８７−２．９９（ｍ、１Ｈ）３．４７−３．５６（ｍ、１Ｈ）６．９３−６．９８（ｍ、１Ｈ）７．０４（ｓ、２Ｈ）７．５２（ｄ、２Ｈ）７．６６（ｄ、２Ｈ）７．７８−７．８５（ｍ、１Ｈ）８．５４−８．５９（ｍ、１Ｈ）９．４４−９．５５（ｍ、１Ｈ）。
実施例７９：（２Ｒ／２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸
Figure 2017537957
段階７９．１：（２Ｅ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルアクリル酸
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１４ ８５ｍｇの３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン６６ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）１６４ｍｇ／エタノール／水（３：１）（６ｍＬ）によるエチルエステルケン化によって、標題化合物５８ｍｇを化合物混合物の主要化合物としてを得た。
段階７９．２：（２Ｒ／２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸
粗メチルアクリル酸７９．１ ５８ｍｇをＴＨＦ／メタノール１：１（１０ｍＬ）に溶かし、パラジウム／活性炭（１０％）５０ｍｇを加え、反応混合物を１バール水素雰囲気下に室温で変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、濾液を溶媒留去して乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１８ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（ｄ、４Ｈ）１．３４−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．７９−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｄ、３Ｈ）２．５６−２．６５（ｍ、３Ｈ）２．８７−３．００（ｍ、１Ｈ）３．４７−３．５８（ｍ、１Ｈ）６．９２−６．９９（ｍ、１Ｈ）７．０４（ｓ、２Ｈ）７．３０−７．３６（ｍ、１Ｈ）７．５４（ｓ、２Ｈ）７．６６（ｓ、２Ｈ）７．９２−８．０１（ｍ、１Ｈ）８．７２−８．７９（ｍ、１Ｈ）９．４７−９．５７（ｍ、１Ｈ）。
実施例８０：（２Ｒ／２Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸
Figure 2017537957
段階８０．１：（２Ｅ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルアクリル酸
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１４ １７７ｍｇのカリウム［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］（トリフルオロ）ボレート１３７ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）１８２ｍｇ／エタノール／水（３：１）（５．６ｍＬ）によるエチルエステルケン化によって、標題化合物７０ｍｇを化合物混合物の主要化合物として得た。
段階８０．２：（２Ｒ／２Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸
粗メチルアクリル酸７９．１ ７０ｍｇをＴＨＦ／メタノール１：１（１０ｍＬ）に溶かし、パラジウム／活性炭（１０％）５０ｍｇを加え、反応混合物を１バール水素雰囲気下に室温で変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、濾液を溶媒留去して乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１９ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７（ｄｄ、４Ｈ）１．３４−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．３８−２．４７（ｍ、２Ｈ）２．５８−２．６６（ｍ、１Ｈ）２．９１−２．９８（ｍ、１Ｈ）３．５５（ｄ、１Ｈ）６．９１−７．０５（ｍ、３Ｈ）７．２３−７．６４（ｍ、３Ｈ）７．７６（ｄ、２Ｈ）７．９５（ｓ、３Ｈ）８．４７（ｄ、１Ｈ）８．８１（ｄ、１Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）。
実施例８１：（２Ｒ／２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸
Figure 2017537957
段階８１．１：（２Ｅ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルアクリル酸
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１４ １７７ｍｇの（５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸７５ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）３５１ｍｇ／エタノール／水（３：１）（６ｍＬ）によるエチルエステルケン化によって、標題化合物８０ｍｇを化合物混合物の主要化合物として得た。
段階８１．２：（２Ｒ／２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸
粗メチルアクリル酸８１．１ ８０ｍｇをＴＨＦ／メタノール１：１（１０ｍＬ）に溶かし、パラジウム／活性炭（１０％）５０ｍｇを加え、反応混合物を１バール水素雰囲気下に室温で変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、濾液を溶媒留去して乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物６．３ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４（ｄｄ、４Ｈ）１．３３−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｄ、３Ｈ）２．３７（ｓ、３Ｈ）２．５８−２．６６（ｍ、２Ｈ）２．８６−３．００（ｍ、１Ｈ）３．４９−３．５９（ｍ、１Ｈ）６．９１−６．９８（ｍ、１Ｈ）７．０５（ｓ、２Ｈ）７．５５（ｓ、２Ｈ）７．６９（ｄ、２Ｈ）７．８７−７．９５（ｍ、１Ｈ）８．３４−８．４３（ｍ、１Ｈ）８．６７−８．７３（ｍ、１Ｈ）９．４８−９．５７（ｍ、１Ｈ）１１．９１−１２．３１（ｍ、１Ｈ）。
実施例８２：（２Ｒ／２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸
Figure 2017537957
段階８２．１：（２Ｅ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルアクリル酸
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１４ ８５ｍｇの（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸４１ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）７３ｍｇ／エタノール／水（３：１）（４ｍＬ）によるエチルエステルケン化によって、標題化合物１６ｍｇを化合物混合物の主要化合物として得た。
段階８２．２：（２Ｒ／２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸
粗メチルアクリル酸８２．１ １６ｍｇをＴＨＦ／メタノール１：１（１０ｍＬ）に溶かし、パラジウム／活性炭（１０％）５０ｍｇを加え、反応混合物を１バール水素雰囲気下に室温で変換完了するまで撹拌した。触媒を濾去し、濾液を溶媒留去して乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物５．１ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９９−１．０８（ｍ、４Ｈ）１．３０−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｄ、３Ｈ）２．５４（ｓ、３Ｈ）２．５９−２．６５（ｍ、２Ｈ）２．８７−２．９８（ｍ、１Ｈ）３．５０−３．５８（ｍ、１Ｈ）６．９０−６．９９（ｍ、１Ｈ）７．００−７．１０（ｍ、２Ｈ）７．５０−７．６１（ｍ、２Ｈ）７．７０−７．７８（ｍ、２Ｈ）７．９３−８．０４（ｍ、１Ｈ）８．６１−８．７１（ｍ、１Ｈ）９．４９−９．５７（ｍ、１Ｈ）１１．９４−１２．３８（ｍ、１Ｈ）。
実施例８３：３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸、立体異性体１
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１３−２ ２５０ｍｇの３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン１５６ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）１４１ｍｇ／エタノール／水（３：１）（４ｍＬ）によるエチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、二つのジアステレオマーの混合物３０ｍｇを得て、それを分取キラルＨＰＬＣ（方法４；溶媒：ヘキサン／エタノール７５：２５（体積比）＋０，１％ギ酸；流量：１５ｍＬ／分；溶液：３０ｍｇ／２ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）；注入：４×０．５ｍＬ）によって二つの立体異性体１（６．３ｍｇ、実施例８３）および２（５．７ｍｇ、実施例８４）に分離した。
分取キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：９．０−１２．５分。
分析ＨＰＬＣ、方法４：溶媒：ヘキサン／エタノール７４：２６（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；溶液１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）、注入：５μＬ；Ｒｔ：３．３９分。
旋光度：＋１８．３°（１．４ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２（ｍ、４Ｈ）１．３４−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０２（ｓ、３Ｈ）２．５８（ｓ、３Ｈ）２．６０−２．６６（ｍ、２Ｈ）２．８７−２．９９（ｍ、１Ｈ）３．４９−３．５８（ｍ、１Ｈ）６．９１−７．０９（ｍ、３Ｈ）７．５４（ｄ、２Ｈ）７．７３（ｄ、２Ｈ）８．１７（ｄ、１Ｈ）８．７５（ｄ、１Ｈ）９．５２（ｓ、１Ｈ）。
実施例８４：３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸、立体異性体２
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１３−２ ２５０ｍｇの３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン１５６ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）１４１ｍｇ／エタノール／水（３：１）（４ｍＬ）によるエチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、二つのジアステレオマーの混合物３０ｍｇを得て、それを分取キラルＨＰＬＣ（方法４；溶媒：ヘキサン／エタノール７５：２５（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１５ｍＬ／分；溶液：３０ｍｇ／２ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）；注入：４×０．５ｍＬ）によって二つの立体異性体２（５．７ｍｇ、実施例８４）および１（６．３ｍｇ、実施例８３）に分離した。
分取キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：１５．１−１９．０分。
分析ＨＰＬＣ、方法４：溶媒：ヘキサン／エタノール７４：２６（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；溶液１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）、注入：５μＬ；Ｒｔ：６．８５分。
旋光度：−４０．３°（１．２ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（ｄ、４Ｈ）１．３５−１．７３（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９２（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）２．５８（ｓ、５Ｈ）２．８８−２．９９（ｍ、１Ｈ）３．４９−３．５７（ｍ、１Ｈ）７．０４（ｍ、３Ｈ）７．５６（ｓ、２Ｈ）７．７３（ｓ、２Ｈ）８．１４−８．２０（ｍ、１Ｈ）８．７１−８．７９（ｍ、１Ｈ）９．４７−９．５６（ｍ、１Ｈ）。
実施例８５：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１５ １５０ｍｇの５−クロロピリジン−３−ボロン酸５０．５ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物６５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７−１．０７（ｍ、１Ｈ）１．１２（ｔ、３Ｈ）１．３５−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０７（ｄ、３Ｈ）２．６２（ｍ、２Ｈ）３．３９（ｍ、２Ｈ）３．５５（ｄ、１Ｈ）６．９５−７．１１（ｍ、３Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｓ、１Ｈ）９．５６（ｓ、１Ｈ）。
実施例８６：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体１
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１５ １２００ｍｇの５−クロロピリジン−３−ボロン酸５５０ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、実施例８５ ８５０ｍｇを得て、それを分取キラルＨＰＬＣによって四つの立体異性体（実施例８６／８７／８８／８９）に分離した。第１のＨＰＬＣ分離（方法５；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：５０ｍＬ／分；溶液：８５０ｍｇ／７ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：７×１ｍＬ）によって、実施例８６／８７混合物３３７ｍｇならびに実施例８８ １７５ｍｇおよび実施例８９ １５５ｍｇを得た。第２のＨＰＬＣ分離（方法４；溶媒：ヘキサン／エタノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：５０ｍＬ／分；溶液：３３７ｍｇ／６ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：６×１ｍＬ）によって、実施例８６ ９５ｍｇおよび実施例８７ １１０ｍｇを得た。
分取キラルＨＰＬＣ、方法４：Ｒｔ：５．４−６．９分。
分析ＨＰＬＣ、方法３：溶媒：ヘキサン／エタノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：３．３８分。
旋光度：＋３５．３°（５．０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７−１．０７（ｍ、１Ｈ）１．０８−１．１８（ｍ、３Ｈ）１．３３−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）２．５８−２．６８（ｍ、１Ｈ）３．３７−３．４７（ｍ、２Ｈ）３．４９−３．６１（ｍ、１Ｈ）６．９４−７．１２（ｍ、３Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２６（ｔ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）１１．５８−１２．２９（ｍ、１Ｈ）。
実施例８７：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体２
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法４：Ｒｔ：７．０−９．１分。
分析ＨＰＬＣ、方法３：溶媒：ヘキサン／エタノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：４．８４分。
旋光度：−２９．９°（５．０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９４−１．０６（ｍ、１Ｈ）１．０７−１．１７（ｍ、３Ｈ）１．３３−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．７９−１．９６（ｍ、１Ｈ）２．０６（ｓ、３Ｈ）２．５７−２．７０（ｍ、１Ｈ）３．３８（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｄ、１Ｈ）６．９６−７．１４（ｍ、３Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２６（ｔ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）１１．７１−１２．３１（ｍ、１Ｈ）。
実施例８８：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体３
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：７．０−９．３分。
分析ＨＰＬＣ、方法３：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：４．１８分。
旋光度：＋２９．３°（５．０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８−１．０６（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｍ、３Ｈ）１．３４−１．７７（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．０６（ｓ、３Ｈ）２．５８−２．７０（ｍ、１Ｈ）３．３８（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｄ、１Ｈ）６．９６−７．１２（ｍ、３Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２６（ｔ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）１１．８３−１２．２６（ｍ、１Ｈ）。
実施例８９：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体４
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：９．３−１２．５分。
分析ＨＰＬＣ、方法３：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：５．９３分。
旋光度：−３０．６°（５．０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８−１．０７（ｍ、１Ｈ）１．１４（ｄ、３Ｈ）１．３４−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）２．５７−２．７０（ｍ、２Ｈ）３．３６−３．４６（ｍ、２Ｈ）３．５０−３．６０（ｍ、１Ｈ）６．９５−７．１２（ｍ、３Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）１１．８３−１２．２５（ｍ、１Ｈ）。
実施例９０：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１５ １５０ｍｇの３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン８０ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物５２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｔ、３Ｈ）１．３７（ｔ、３Ｈ）１．４１−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８８（ｍ、１Ｈ）２．０７（ｄ、３Ｈ）２．４１−２．４７（ｍ、２Ｈ）２．６３（ｄ、１Ｈ）３．４０（ｍ、１Ｈ）３．５４（ｄ、１Ｈ）４．２０（ｑ、２Ｈ）７．０１（ｄｄ、１Ｈ）７．０４−７．１０（ｍ、２Ｈ）７．５４（ｄ、２Ｈ）７．６１（ｓ、１Ｈ）７．７２（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｄ、１Ｈ）８．４８（ｄ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例９１：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１５ １５０ｍｇの３［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸６１ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによって、標題化合物７５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８−１．０７（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｔ、３Ｈ）１．３５−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８３−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０７（ｄ、３Ｈ）２．４６（ｄ、２Ｈ）２．６０−２．６９（ｍ、１Ｈ）３．４０（ｄ、１Ｈ）３．５６（ｄ、１Ｈ）７．００（ｂｒｓ、１Ｈ）７．０７（ｓ、２Ｈ）７．５９（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．４６（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）９．２２（ｓ、１Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）。
実施例９２：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１５ ７５ｍｇの（５−エチルピリジン−３−イル）ボロン酸３３ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物３２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９３−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｔ、３Ｈ）１．２５（ｔ、３Ｈ）１．３３−１．７７（ｍ、６Ｈ）１．７９−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．００−２．１４（ｍ、３Ｈ）２．６９（ｍ、３Ｈ）３．５１−３．５９（ｍ、１Ｈ）６．９５−７．１４（ｍ、３Ｈ）７．５０−７．６０（ｍ、２Ｈ）７．７０（ｄ、２Ｈ）７．９２（ｓ、１Ｈ）８．４３（ｄ、１Ｈ）８．７１（ｄ、１Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）１１．４７−１２．２８（ｍ、１Ｈ）。
実施例９３：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１５ ７５ｍｇの２，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン５１ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．１０−１．１７（ｍ、３Ｈ）１．３３−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０７（ｄ、３Ｈ）２．３１（ｓ、３Ｈ）２．４５（ｓ、３Ｈ）２．５８−２．７１（ｍ、１Ｈ）３．４９−３．５８（ｍ、１Ｈ）６．９４−７．１４（ｍ、３Ｈ）７．５２（ｄ、２Ｈ）７．６６（ｄ、２Ｈ）７．８２（ｄ、１Ｈ）８．５６（ｄ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）１１．６７−１２．２８（ｍ、１Ｈ）。
実施例９４：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１５ ７５ｍｇの（５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸３０ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２８ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｔ、３Ｈ）１．３４−１．７７（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０７（ｄ、３Ｈ）２．３４−２．４０（ｍ、３Ｈ）２．５９−２．７０（ｍ、１Ｈ）３．４８−３．５９（ｍ、１Ｈ）６．９３−７．１３（ｍ、３Ｈ）７．５４（ｄ、２Ｈ）７．６９（ｄ、２Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｄ、１Ｈ）８．６９（ｄ、１Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）１１．５９−１２．３３（ｍ、１Ｈ）。
実施例９５：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１５ ７５ｍｇの（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸３１ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２９ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｔ、３Ｈ）１．３３−１．７７（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０７（ｄ、３Ｈ）２．５９−２．７０（ｍ、１Ｈ）３．５１−３．５９（ｍ、１Ｈ）６．９４−７．１５（ｍ、３Ｈ）７．５７（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．０３−８．１２（ｍ、１Ｈ）８．５６（ｄ、１Ｈ）８．８２（ｓ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）１１．３０−１２．３８（ｍ、１Ｈ）。
実施例９６：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１５ ７５ｍｇの（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸６８ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物１１ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｔ、３Ｈ）１．３３−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０７（ｄ、３Ｈ）２．５８−２．６６（ｍ、１Ｈ）３．４９−３．５８（ｍ、１Ｈ）６．９６−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．５４（ｄ、２Ｈ）７．７３（ｄ、２Ｈ）７．９２−８．０３（ｍ、１Ｈ）８．６６（ｓ、１Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）１１．６０−１２．２５（ｍ、１Ｈ）。
実施例９７：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１５ ７５ｍｇの３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン５５ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物３８ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７−１．０７（ｍ、１Ｈ）１．０９−１．１８（ｍ、３Ｈ）１．３１−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９２（ｍ、１Ｈ）２．０３−２．１２（ｍ、３Ｈ）２．５８（ｓ、３Ｈ）２．６１−２．７０（ｍ、１Ｈ）３．５０−３．５６（ｍ、１Ｈ）６．９６−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０４−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．５２−７．６０（ｍ、２Ｈ）７．７０−７．７９（ｍ、２Ｈ）８．１５−８．２２（ｍ、１Ｈ）８．７３−８．８０（ｍ、１Ｈ）９．５０−９．５８（ｍ、１Ｈ）。
実施例９８：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１５ ７５ｍｇの［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸３８ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物３２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．０９−１．１７（ｍ、３Ｈ）１．３５−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０７（ｄ、３Ｈ）２．６０−２．７１（ｍ、１Ｈ）３．５５（ｄ、１Ｈ）６．９７−７．１４（ｍ、３Ｈ）７．１８−７．３９（ｍ、１Ｈ）７．５８（ｄ、２Ｈ）７．７８（ｄ、２Ｈ）８．２７（ｓ、１Ｈ）８．７７（ｄ、１Ｈ）９．０９（ｄ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例９９：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１６ ７５ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸３６ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）１９３ｍｇ／メタノール／水（５．５ｍＬ／２．６ｍＬ）によるメチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６１−０．７５（ｍ、３Ｈ）０．９６−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．５９（ｍ、８Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０７（ｄ、３Ｈ）２．３８−２．４７（ｍ、１Ｈ）２．５９−２．６９（ｍ、１Ｈ）３．５１−３．５８（ｍ、１Ｈ）６．９７−７．１３（ｍ、３Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄｄ、２Ｈ）８．２５（ｔ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．５５（ｄ、１Ｈ）。
実施例１００：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸、立体異性体１
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１６ ３１０ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸１５０ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）９５８ｍｇ／ＴＨＦ／エタノール／水（３：３：１）（２１ｍＬ）によるメチルエステルケン化によって、実施例９９ ３６０ｍｇを得て、それを分取キラルＨＰＬＣによって四つの立体異性体（実施例１００／１０１／１０２／１０３）に分離した。」第１のＨＰＬＣ分離（方法６；溶媒：ヘキサン／エタノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：２５ｍＬ／分；溶液：３６０ｍｇ／３．７５ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：１５×０．２５ｍＬ）によって、実施例１００ ７２ｍｇおよび実施例１０１ ７５ｍｇならびに中実施例１０２／１０３混合物１２８ｍｇを得た。第２のＨＰＬＣ分離（方法４；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：２０ｍＬ／分；溶液：１２８ｍｇ／２．５ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：５×０．５ｍＬ）によって、実施例１０２ ５７ｍｇおよび実施例１０３ ５５ｍｇを得た。
分取キラルＨＰＬＣ、方法６：Ｒｔ：８．８−９．５分。
分析ＨＰＬＣ、方法６：溶媒：ヘキサン／エタノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：４．６９分。
旋光度：−５２．６°（１．８ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６８（ｔ、３Ｈ）０．９４−１．０９（ｍ、１Ｈ）１．３１−１．７６（ｍ、８Ｈ）１．８１−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０７（ｓ、３Ｈ）２．６０−２．７１（ｍ、１Ｈ）３．４７−３．６２（ｍ、１Ｈ）７．０３（ｓ、３Ｈ）７．５７（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）１１．６４−１２．１９（ｍ、１Ｈ）。
実施例１０１：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸、立体異性体２
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法６：Ｒｔ：９．５−１０．５分。
分析ＨＰＬＣ、方法６：溶媒：ヘキサン／エタノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：５．６９分。
旋光度：＋５５．０°（２．５ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７０（ｔ、３Ｈ）０．９８−１．０７（ｍ、１Ｈ）１．３３−１．７３（ｍ、８Ｈ）１．８２−１．９６（ｍ、１Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）２．５９−２．７１（ｍ、１Ｈ）３．５３（ｄ、１Ｈ）６．９６−７．１３（ｍ、３Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｔ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）１１．６５−１２．２２（ｍ、１Ｈ）。
実施例１０２：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸、立体異性体３
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法４：Ｒｔ：５．３−６．７分。
分析ＨＰＬＣ、方法７：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：２．４１分。
旋光度：＋５３．６°（２．３ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６８（ｔ、３Ｈ）０．９８−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．６０（ｍ、８Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０７（ｓ、３Ｈ）２．５９−２．６９（ｍ、１Ｈ）３．５５（ｄ、１Ｈ）７．０６（ｄｄ、３Ｈ）７．５７（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｔ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）１１．７４−１２．１７（ｍ、１Ｈ）。
実施例１０３：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸、立体異性体４
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法４：Ｒｔ：８．０−１０．０分。
分析ＨＰＬＣ、方法７：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：３．９７分。
旋光度：−５６．４°（３．１ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７０（ｔ、３Ｈ）０．９７−１．０７（ｍ、１Ｈ）１．３６−１．７４（ｍ、８Ｈ）１．８３−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）２．６０−２．７１（ｍ、１Ｈ）３．５４（ｄ、１Ｈ）６．９５−７．１３（ｍ、３Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｔ、１Ｈ）８．６０（ｄ、１Ｈ）８．８８（ｄ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）１１．６９−１２．１７（ｍ、１Ｈ）。
実施例１０４：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２ＲＳ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１６ ７５ｍｇの（５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸３２ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）２００ｍｇ／メタノール／水（３：１）（１１ｍＬ）によるメチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９（ｄ、３Ｈ）０．９７−１．０９（ｍ、１Ｈ）１．３４−１．７３（ｍ、８Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０７（ｄ、３Ｈ）２．３７（ｓ、３Ｈ）２．６０−２．６８（ｍ、１Ｈ）３．４９−３．５７（ｍ、１Ｈ）７．０４（ｄ、３Ｈ）７．５５（ｄ、２Ｈ）７．６９（ｄｄ、２Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｄ、１Ｈ）８．６９（ｄ、１Ｈ）９．５０−９．５５（ｍ、１Ｈ）。
実施例１０５：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１６ ７５ｍｇの（５−エチルピリジン−３−イル）ボロン酸３５ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）１９０ｍｇ／メタノール／水（５．６ｍＬ／２．７ｍＬ）によるメチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物１６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９（ｄ、３Ｈ）０．９９−１．０７（ｍ、１Ｈ）１．２５（ｔ、３Ｈ）１．３４−１．７４（ｍ、８Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０７（ｄ、３Ｈ）２．３９−２．４８（ｍ、１Ｈ）２．６９（ｄ、３Ｈ）３．４９−３．５８（ｍ、１Ｈ）７．０５（ｓ、３Ｈ）７．５５（ｄ、２Ｈ）７．７０（ｄｄ、２Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．３９−８．４８（ｍ、１Ｈ）８．６７−８．７６（ｍ、１Ｈ）９．４８−９．５７（ｍ、１Ｈ）１１．６３−１２．２５（ｍ、１Ｈ）。
実施例１０６：３−［３−（｛［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸、立体異性体４
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１６ ７５ｍｇの（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸３３ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）１９９ｍｇ／メタノール／水（５．７ｍＬ／２．７ｍＬ）によるメチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物３２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６３−０．７４（ｍ、３Ｈ）０．９６−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．３４−１．７３（ｍ、８Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０７（ｄ、３Ｈ）２．３８−２．４７（ｍ、１Ｈ）２．６０−２．６８（ｍ、１Ｈ）３．５４（ｄ、１Ｈ）６．９７−７．１２（ｍ、３Ｈ）７．５７（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄｄ、２Ｈ）８．０７（ｄ、１Ｈ）８．５６（ｄ、１Ｈ）８．８１（ｓ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例１０７：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１６ ７５ｍｇの（５−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸３９ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）１８９ｍｇ／メタノール／水（５．４ｍＬ／２．６ｍＬ）によるメチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物３８ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７−１．０７（ｍ、１Ｈ）１．３７（ｔ、３Ｈ）１．５８（ｄ、８Ｈ）１．８２−１．９２（ｍ、１Ｈ）２．０８（ｄ、３Ｈ）２．３５−２．４４（ｍ、１Ｈ）２．５９−２．６８（ｍ、１Ｈ）３．５４（ｄ、１Ｈ）４．２０（ｄ、２Ｈ）７．０５（ｄｄ、３Ｈ）７．５４（ｄ、２Ｈ）７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）７．７２（ｄｄ、２Ｈ）８．２５（ｄ、１Ｈ）８．４８（ｄ、１Ｈ）９．５３（ｄ、１Ｈ）。
実施例１０８：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１７ ７５ｍｇの３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン５３ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物３６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−０．０９−０．０５（ｍ、１Ｈ）０．１１−０．３４（ｍ、２Ｈ）０．３９−０．５３（ｍ、１Ｈ）０．９６−１．１０（ｍ、２Ｈ）１．３３−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８０−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｄ、３Ｈ）２．５８（ｓ、３Ｈ）２．６３−２．７５（ｍ、２Ｈ）３．５１（ｓ、１Ｈ）６．９６−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０５−７．１３（ｍ、１Ｈ）７．１６（ｓ、１Ｈ）７．５４（ｄ、２Ｈ）７．７４（ｄ、２Ｈ）８．１８（ｄ、１Ｈ）８．７５（ｓ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）。
実施例１０９：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１７ ７５ｍｇの［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸４０ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物３５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−０．０６−０．０３（ｍ、１Ｈ）０．１３−０．２１（ｍ、１Ｈ）０．２３−０．３２（ｍ、１Ｈ）０．４１−０．５２（ｍ、１Ｈ）０．９７−１．１０（ｍ、２Ｈ）１．３５−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｄ、３Ｈ）２．５８（ｍ、２Ｈ）２．６０−２．６８（ｍ、１Ｈ）２．６９−２．７７（ｍ、１Ｈ）３．５４（ｄ、１Ｈ）６．９８−７．０５（ｍ、１Ｈ）７．０６−７．１２（ｍ、１Ｈ）７．１６（ｓ、１Ｈ）７．５９（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄｄ、２Ｈ）８．４６（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）９．２２（ｓ、１Ｈ）９．５４（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１０：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１７ ７５ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸３３ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２９ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−０．０８−０．０４（ｍ、１Ｈ）０．１２−０．２２（ｍ、１Ｈ）０．２２−０．３３（ｍ、１Ｈ）０．４２−０．５２（ｍ、１Ｈ）０．９８−１．１１（ｍ、２Ｈ）１．３４−１．７３（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｄ、３Ｈ）２．５６−２．６８（ｍ、３Ｈ）２．６９−２．７６（ｍ、１Ｈ）３．５１−３．５７（ｄ、１Ｈ）６．９８−７．０５（ｍ、１Ｈ）７．０５−７．１３（ｍ、１Ｈ）７．１５−７．２１（ｍ、１Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７６（ｍ、２Ｈ）８．２２−８．２８（ｍ、１Ｈ）８．５８−８．６３（ｍ、１Ｈ）８．８６−８．９１（ｍ、１Ｈ）９．５２−９．５６（ｍ、１Ｈ）。
実施例１１１：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１７ ７５ｍｇの（５−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（３５ｍｇ）との反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２９ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−０．０７−０．０４（ｍ、１Ｈ）０．１３−０．２１（ｍ、１Ｈ）０．２２−０．３１（ｍ、１Ｈ）０．４２−０．５１（ｍ、１Ｈ）０．９８−１．０９（ｍ、２Ｈ）１．３７（ｍ、９Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．００−２．０６（ｍ、３Ｈ）２．５６−２．６５（ｍ、３Ｈ）２．７０−２．７７（ｍ、１Ｈ）３．５０−３．５６（ｄ、１Ｈ）４．１５−４．２４（ｍ、２Ｈ）６．９８−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ、１Ｈ）７．１４−７．２０（ｍ、１Ｈ）７．５５（ｓ、２Ｈ）７．５９−７．６３（ｍ、１Ｈ）７．６８−７．７４（ｍ、２Ｈ）８．２４−８．２７（ｍ、１Ｈ）８．４６−８．４９（ｍ、１Ｈ）９．５０−９．５４（ｍ、１Ｈ）。
実施例１１２：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１７ ７５ｍｇの（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸２９ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２９ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−０．０８−０．０４（ｍ、１Ｈ）０．１２−０．３２（ｍ、２Ｈ）０．４０−０．５２（ｍ、１Ｈ）０．９７−１．１０（ｍ、２Ｈ）１．３５−１．７３（ｍ、６Ｈ）１．８０−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｄ、３Ｈ）２．５８（ｍ、３Ｈ）２．７０−２．７７（ｍ、１Ｈ）３．５４（ｄ、１Ｈ）６．９６−７．０５（ｍ、１Ｈ）７．０９（ｓ、１Ｈ）７．１６（ｓ、１Ｈ）７．５６（ｄ、２Ｈ）７．７７（ｄ、２Ｈ）８．０３−８．１２（ｍ、１Ｈ）８．５６（ｄ、１Ｈ）８．８１（ｓ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１３：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１７ ７５ｍｇの（５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸２９ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２２ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−０．０９−０．０５（ｍ、１Ｈ）０．１２−０．３２（ｍ、２Ｈ）０．４０−０．５３（ｍ、１Ｈ）０．９６−１．１１（ｍ、２Ｈ）１．３３−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｄ、３Ｈ）２．３７（ｓ、３Ｈ）２．５９（ｍ、３Ｈ）２．７０−２．７５（ｍ、１Ｈ）３．５０−３．５６（ｄ、１Ｈ）６．９８−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．１０（ｍ、１Ｈ）７．１５−７．２０（ｍ、１Ｈ）７．５４（ｄ、２Ｈ）７．６９（ｄ、２Ｈ）７．８９−７．９５（ｍ、１Ｈ）８．３８−８．４３（ｍ、１Ｈ）８．６７−８．７３（ｍ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）１１．９０−１２．０６（ｍ、１Ｈ）。
実施例１１４：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１７ ７５ｍｇの（５−エチルピリジン−３−イル）ボロン酸３１ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物３３ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−０．０８−０．０３（ｍ、１Ｈ）０．１２−０．３１（ｍ、２Ｈ）０．４０−０．５２（ｍ、１Ｈ）０．９７−１．０９（ｍ、２Ｈ）１．２５（ｔ、３Ｈ）１．３３−１．７３（ｍ、６Ｈ）１．８０−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｄ、３Ｈ）２．５８（ｍ、２Ｈ）２．６３−２．７５（ｍ、４Ｈ）３．５２（ｄ、１Ｈ）６．９６−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０９（ｓ、１Ｈ）７．１６（ｓ、１Ｈ）７．５４（ｄ、２Ｈ）７．６９（ｄ、２Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）８．７１（ｓ、１Ｈ）９．５３（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１５：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１８ ３３０ｍｇの［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸１５４ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）１８６ｍｇ／エタノール／水（７．５ｍＬ／２．５ｍＬ）によるメチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２３０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９９−１．１０（ｍ、１Ｈ）１．１５（ｔ、３Ｈ）１．３６−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９６（ｍ、１Ｈ）２．１０（ｄ、３Ｈ）２．５９−２．７１（ｍ、１Ｈ）３．４２（ｍ、１Ｈ）３．６１（ｄ、１Ｈ）７．０４（ｄｄ、１Ｈ）７．０７−７．１５（ｍ、２Ｈ）７．３８−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．７１（ｔ、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）９．０２（ｄ、１Ｈ）９．１０（ｓ、１Ｈ）９．６１（ｓ、１Ｈ）１１．９１−１２．２１（ｍ、１Ｈ）。
実施例１１６：３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ブタン酸、立体異性体１
Figure 2017537957
実施例１１５ ２３０ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣによって四つの立体異性体（実施例１１６／１１７／１１８／１１９）に分離した。第１のＨＰＬＣ分離（方法６；溶媒：ヘキサン／エタノール７０：３０（体積比）＋０，１％ギ酸；流量：２５ｍＬ／分；溶液：２３０ｍｇ／３．０ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：１０×０．３ｍＬ）によって、実施例１１６ ４６ｍｇおよび実施例１１７／１１８／１１９混合物１４２ｍｇを得た。第２のＨＰＬＣ分離（方法４；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：２０ｍＬ／分；溶液：１４２ｍｇ／２．４ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：４×０．６ｍＬ）によって、実施例１１７ ４４ｍｇおよび実施例１１８／１１９混合物９２ｍｇを得た。第３のＨＰＬＣ分離（方法５；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール８０：２０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：２５ｍＬ／分；溶液：９２ｍｇ／２．０ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：２×１．０ｍＬ）によって、実施例１１８ ３０ｍｇおよび実施例１１９ ２５ｍｇを得た。
分取キラルＨＰＬＣ、方法６：Ｒｔ：８．３−９．５分。
分析ＨＰＬＣ、方法６：溶媒：ヘキサン／エタノール８０：２０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：６．００分。
旋光度：−４６．０°（３．２ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２−１．０９（ｍ、１Ｈ）１．１０−１．１７（ｍ、３Ｈ）１．３５−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．０９（ｓ、３Ｈ）２．６１−２．６８（ｍ、１Ｈ）３．３８−３．４５（ｍ、１Ｈ）３．６０（ｄ、１Ｈ）７．０４（ｓ、１Ｈ）７．０６−７．１５（ｍ、２Ｈ）７．３８−７．５１（ｍ、２Ｈ）７．７１（ｓ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、１Ｈ）９．０９（ｓ、１Ｈ）９．６０（ｓ、１Ｈ）１１．７６−１２．２４（ｍ、１Ｈ）。
実施例１１７：３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ブタン酸、立体異性体２
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法４：Ｒｔ：６．２−８．０分。
分析ＨＰＬＣ、方法７：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール８０：２０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：４．５９分。
旋光度：−４０．５°（２．８ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２−１．０９（ｍ、１Ｈ）１．１５（ｄ、３Ｈ）１．３４−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．１０（ｓ、３Ｈ）２．６２−２．６９（ｍ、１Ｈ）３．３９−３．４５（ｍ、１Ｈ）３．５６−３．６５（ｍ、１Ｈ）６．９７−７．０５（ｍ、１Ｈ）７．０６−７．１５（ｍ、２Ｈ）７．３６−７．５１（ｍ、２Ｈ）７．７１（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｄ、１Ｈ）９．０９（ｓ、１Ｈ）９．６０（ｓ、１Ｈ）１１．６２−１２．２０（ｍ、１Ｈ）。
実施例１１８：３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ブタン酸、立体異性体３
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：２．５−３．７分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール８０：２０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：１．８４分。
旋光度：＋５５．４°（２．２ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１−１．０９（ｍ、１Ｈ）１．１５（ｄ、３Ｈ）１．６０（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．１０（ｓ、３Ｈ）２．６１−２．６９（ｍ、１Ｈ）３．４１（ｍ、１Ｈ）３．６０（ｄ、１Ｈ）７．０２（ｄ、１Ｈ）７．０６−７．１５（ｍ、２Ｈ）７．３８−７．５１（ｍ、２Ｈ）７．７１（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｄ、１Ｈ）９．０９（ｓ、１Ｈ）９．６０（ｓ、１Ｈ）１１．８４−１２．２２（ｍ、１Ｈ）。
実施例１１９：３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ブタン酸、立体異性体４
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：５．１−６．４分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール８０：２０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：４．２３分。
旋光度：＋５５．２°（２．７ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２−１．０９（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｄ、３Ｈ）１．６０（ｍ、７Ｈ）１．８３−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０９（ｓ、３Ｈ）２．６１−２．６８（ｍ、１Ｈ）３．３８−３．４４（ｍ、１Ｈ）３．６０（ｄ、１Ｈ）７．０４（ｄ、１Ｈ）７．０６−７．１６（ｍ、２Ｈ）７．３８−７．５１（ｍ、２Ｈ）７．７１（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、１Ｈ）９．０９（ｓ、１Ｈ）９．６０（ｓ、１Ｈ）１１．７８−１２．３１（ｍ、１Ｈ）。
実施例１２０：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１８ ３３０ｍｇの３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン２０５ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）３７２ｍｇ／エタノール／水（７．５ｍＬ／２．５ｍＬ）によるメチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物１３０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９９−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．１４（ｔ３Ｈ）１．３３−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０９（ｄ、３Ｈ）２．６０（ｓ、４Ｈ）３．５４−３．６２（ｄ、１Ｈ）６．９７−７．０５（ｍ、１Ｈ）７．０６−７．１４（ｍ、２Ｈ）７．３９（ｄ、２Ｈ）７．６２（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）８．６０−８．６６（ｍ、１Ｈ）９．５９（ｓ、１Ｈ）１１．７６−１２．２８（ｍ、１Ｈ）。
実施例１２１：３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体１
Figure 2017537957
実施例１２０ １３０ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣによって四つの立体異性体（実施例１２１／１２２／１２３／１２４）に分離した。第１のＨＰＬＣ分離（方法５；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：５０ｍＬ／分；溶液：１３０ｍｇ／３．０ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：３×１．０ｍＬ）によって、実施例１２１ ２８ｍｇ、実施例１２２ ２８ｍｇおよび実施例１２３／１２４混合物６４ｍｇを得た。第２のＨＰＬＣ分離（方法４；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール８０：２０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：５０ｍＬ／分；溶液：６４ｍｇ／２．０ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：２×１．０ｍＬ）によって、実施例１２３ ２０ｍｇおよび実施例１２４ １９ｍｇを得た。
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：６．７−８．４分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：４．４９分。
旋光度：＋３６．６°（１．４ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｄ、３Ｈ）１．３４−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９２（ｍ、１Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）２．４７（ｓ、１Ｈ）２．６０（ｍ、４Ｈ）３．５４−３．６２（ｄ、１Ｈ）６．９９−７．０５（ｍ、１Ｈ）７．０６−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．３４−７．４４（ｍ、２Ｈ）７．６２（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）８．６２（ｓ、１Ｈ）９．５７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１２２：３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体２
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：９．１−１１．２分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：７．３５分。
旋光度：−５２．１°（１．８ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４（ｓ、１Ｈ）１．１４（ｄ、３Ｈ）１．３２−１．７３（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９２（ｍ、１Ｈ）２．１０（ｓ、３Ｈ）２．４５（ｍ、２Ｈ）２．６０（ｍ、４Ｈ）３．５４−３．６１（ｄ、１Ｈ）６．９８−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０６−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）７．６２（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）８．６２（ｓ、１Ｈ）９．５７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１２３：３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体３
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法４：Ｒｔ：５．８−７．２分。
分析ＨＰＬＣ、方法７：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：３．６８分。
旋光度：＋４３．０°（１．４ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．１５（ｄ、３Ｈ）１．３５−１．７３（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９２（ｍ、１Ｈ）２．１０（ｓ、３Ｈ）２．４７（ｍ、１Ｈ）２．６０（ｍ、４Ｈ）３．３８−３．４５（ｍ、１Ｈ）３．５５−３．６１（ｄ、１Ｈ）６．９９−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０６−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ、２Ｈ）７．６２（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）８．６２（ｓ、１Ｈ）９．５７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１２４：３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体４
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法４：Ｒｔ：９．２−１１．２分。
分析ＨＰＬＣ、方法７：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：６．４４分。
旋光度：−４０．５°（２．０ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｄ、３Ｈ）１．３４−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）２．６０（ｍ、４Ｈ）３．３７−３．４４（ｍ、１Ｈ）３．５７（ｄ、１Ｈ）７．０４（ｓ、１Ｈ）７．０６−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．３４−７．４３（ｍ、２Ｈ）７．６２（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）８．６２（ｓ、１Ｈ）９．５７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１２５：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１８ ３３０ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸１２７ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）６４５ｍｇ／エタノール／水（７．５ｍＬ／２．５ｍＬ）によるメチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２３０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．００−１．０７（ｍ、１Ｈ）１．１４（ｔ、３Ｈ）１．３４−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．０９（ｄ、３Ｈ）２．５７−２．７０（ｍ、１Ｈ）３．３９−３．４５（ｍ、１Ｈ）３．５９（ｄ、１Ｈ）６．９８−７．０６（ｍ、１Ｈ）７．０６−７．１５（ｍ、２Ｈ）７．３５−７．４７（ｍ、２Ｈ）７．６５（ｔ、１Ｈ）８．１６（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｄ、１Ｈ）８．７５（ｓ、１Ｈ）９．５９（ｓ、１Ｈ）１２．０４（ｓ、１Ｈ）。
実施例１２６：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体１
Figure 2017537957
実施例１２５ ２００ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣによって四つの立体異性体（実施例１２６／１２７／１２８／１２９）に分離した。第１のＨＰＬＣ分離（方法５；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０，１％ギ酸；流量：５０ｍＬ／分；溶液：２００ｍｇ／４．４ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：４×１．１ｍＬ）によって、実施例１２６ ５７ｍｇ、実施例１２７ ６６ｍｇおよび実施例１２８／１２９混合物１４０ｍｇを得た。第２のＨＰＬＣ分離（方法４；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール８０：２０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：５０ｍＬ／分；溶液：１４０ｍｇ／３．０ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：４×０．７５ｍＬ）によって、実施例１２８ ３５ｍｇおよび実施例１２９ ４７ｍｇを得た。
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：３．５−５．５分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：４．９０分。
旋光度：＋３９．２°（２．３ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｄ、３Ｈ）１．３５−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）２．５７−２．６９（ｍ、１Ｈ）３．５９（ｄ、１Ｈ）７．０４（ｓ、１Ｈ）７．０６−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．３７−７．４５（ｍ、２Ｈ）７．６５（ｓ、１Ｈ）８．１６（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｄ、１Ｈ）８．７４（ｓ、１Ｈ）９．５８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１２７：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体２
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：８．５−１０．１分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：６．０７分。
旋光度：−４０．１°（２．０ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．１５（ｄ、３Ｈ）１．３４−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．１０（ｓ、３Ｈ）２．５７−２．６９（ｍ、１Ｈ）３．５９（ｄ、１Ｈ）７．０２（ｓ、１Ｈ）７．０６−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．３６−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．６４（ｓ、１Ｈ）８．１６（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｄ、１Ｈ）８．７５（ｓ、１Ｈ）９．５８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１２８：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体３
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法４：Ｒｔ：６．６−８．０分。
分析ＨＰＬＣ、方法７：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール８０：２０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：４．２１分。
旋光度：＋５６．０°（２．３ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１−１．０８（ｍ、１Ｈ）１．１５（ｄ、３Ｈ）１．６０（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）２．１０（ｓ、３Ｈ）２．５６−２．６９（ｍ、１Ｈ）３．４１（ｍ、１Ｈ）３．５９（ｄ、１Ｈ）７．０２（ｄ、１Ｈ）７．０６−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．３６−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．６０−７．６９（ｍ、１Ｈ）８．１６（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｄ、１Ｈ）８．７５（ｓ、１Ｈ）９．５８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１２９：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体４
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法４：Ｒｔ：８．０−１０．０分。
分析ＨＰＬＣ、方法７：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール８０：２０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：５．５０分。
旋光度：−３７．２°（３．４ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１−１．０９（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｄ、３Ｈ）１．３４−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ、１Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）２．４６（ｍ、１Ｈ）２．５８−２．６８（ｍ、１Ｈ）３．３８−３．４５（ｍ、１Ｈ）３．５９（ｄ、１Ｈ）７．０４（ｄ、１Ｈ）７．０７−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．３７−７．４５（ｍ、２Ｈ）７．６１−７．６９（ｍ、１Ｈ）８．１６（ｄ、１Ｈ）８．６６（ｄ、１Ｈ）８．７５（ｔ、１Ｈ）９．５８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３０：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロブチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１９ ３７５ｍｇの［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸２３４ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）８１０ｍｇ／エタノール／水（１７．５ｍＬ／５．８ｍＬ）によるメチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物３００ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｄｄ、３Ｈ）１．５８−１．６８（ｍ、１Ｈ）１．８０−１．９５（ｍ、４Ｈ）２．０９（ｄ、３Ｈ）２．１２−２．２０（ｍ、１Ｈ）２．９８−３．１２（ｍ、１Ｈ）３．３５−３．４７（ｍ、１Ｈ）３．８４（ｄ、１Ｈ）７．０１（ｄｄ、１Ｈ）７．０６−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．５５（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｄ、１Ｈ）９．２１（ｄ、１Ｈ）９．５７（ｓ、１Ｈ）１１．９２−１２．１３（ｍ、１Ｈ）。
実施例１３１：３−｛３−［（シクロブチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ブタン酸、立体異性体１
Figure 2017537957
実施例１３０ ３００ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣによって四つの立体異性体（実施例１３１／１３２／１３３／１３４）に分離した。第１のＨＰＬＣ分離（方法５；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０，１％ギ酸；流量：５０ｍＬ／分；溶液：３００ｍｇ／６ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：６×１．０ｍＬ）によって、実施例１３１ ７２ｍｇ、実施例１３２ ６３ｍｇおよび実施例１３３／１３４混合物１６５ｍｇを得た。第２のＨＰＬＣ分離（方法４；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：２０ｍＬ／分；溶液：１６５ｍｇ／１．５ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：１×１．５ｍＬ）によって、実施例１３３ ４９ｍｇおよび実施例１３４ ６３ｍｇを得た。
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：６．０−８．１分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：４．１０分。
旋光度：＋５３．２°（２．１ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｄ、３Ｈ）１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ）１．８７（ｍ、４Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）２．１１−２．２０（ｍ、１Ｈ）２．９９−３．１１（ｍ、１Ｈ）３．８４（ｄ、１Ｈ）６．９８−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０６−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．５５（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｄ、１Ｈ）９．２１（ｄ、１Ｈ）９．５６（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３２：３−｛３−［（シクロブチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ブタン酸、立体異性体２
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：８．８−１１．４分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：７．５８分。
旋光度：−６０．５°（２．１ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｄ、３Ｈ）１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ）１．８６（ｍ、４Ｈ）２．０９（ｓ、３Ｈ）２．１２−２．２０（ｍ、１Ｈ）２．９７−３．１１（ｍ、１Ｈ）３．８４（ｄ、１Ｈ）７．００（ｄ、１Ｈ）７．０６−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．５５（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）９．２２（ｓ、１Ｈ）９．５７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３３：３−｛３−［（シクロブチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ブタン酸、立体異性体３
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法４：Ｒｔ：６．３−７．８分。
分析ＨＰＬＣ、方法７：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール８０：２０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：４．５３分。
旋光度：＋６６．５°（２．２ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５（ｄ、３Ｈ）１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ）１．７８−１．９５（ｍ、４Ｈ）２．０９（ｓ、３Ｈ）２．１２−２．２０（ｍ、１Ｈ）２．９９−３．１２（ｍ、１Ｈ）３．３８−３．４５（ｍ、１Ｈ）３．８４（ｄ、１Ｈ）６．９７−７．０３（ｍ、１Ｈ）７．０６−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．５５（ｄ、２Ｈ）７．８２（ｄ、２Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｄ、１Ｈ）９．２１（ｄ、１Ｈ）９．５７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３４：３−｛３−［（シクロブチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ブタン酸、立体異性体４
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法４：Ｒｔ：７．８−１１．８分。
分析ＨＰＬＣ、方法７：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール８０：２０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：６．２９分。
旋光度：−５３．６°（２．２ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｄ、３Ｈ）１．５７−１．６８（ｍ、１Ｈ）１．８７（ｍ、４Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）２．１２−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．９７−３．１２（ｍ、１Ｈ）３．３７−３．４５（ｍ、１Ｈ）３．８４（ｄ、１Ｈ）７．０２（ｓ、１Ｈ）７．０５−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．５５（ｄ、２Ｈ）７．８３（ｄ、２Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）８．９５（ｄ、１Ｈ）９．２１（ｄ、１Ｈ）９．５６（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３５：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１９ ３７５ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸１９３ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）８１５ｍｇ／エタノール／水（７．５ｍＬ／２．５ｍＬ）によるメチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２６０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｄｄ、３Ｈ）１．５５−１．７０（ｍ、１Ｈ）１．８０−１．９８（ｍ、４Ｈ）２．０８（ｄ、３Ｈ）２．１２−２．２１（ｍ、１Ｈ）２．９７−３．１１（ｍ、１Ｈ）３．８２（ｄ、１Ｈ）６．９５−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０５−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．５２（ｄ、２Ｈ）７．７６（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｔ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８７（ｄ、１Ｈ）９．５７（ｓ、１Ｈ）１１．８６−１２．２４（ｍ、１Ｈ）。
実施例１３６：（３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体１
Figure 2017537957
実施例１３５ ２６０ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法５；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：５０ｍＬ／分；溶液：２６０ｍｇ／３ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：６×０．５ｍＬ）によって四つの立体異性体（実施例１３６／１３７／１３８／１３９）に分離して、実施例１３６ ５２ｍｇ、実施例１３７ ５８ｍｇ、実施例１３８ ５５ｍｇおよび実施例１３９ ４９ｍｇを得た。
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：４．７−５．７分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：２．３７分。
旋光度：＋７１．５°（２．７ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｄ、３Ｈ）１．５７−１．６８（ｍ、１Ｈ）１．７９−１．９６（ｍ、４Ｈ）２．０９（ｓ、３Ｈ）２．１１−２．２０（ｍ、１Ｈ）２．９６−３．１１（ｍ、１Ｈ）３．８２（ｄ、１Ｈ）７．００（ｄ、１Ｈ）７．０５−７．１４（ｍ、２Ｈ）７．５２（ｄ、２Ｈ）７．７６（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｔ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８７（ｄ、１Ｈ）９．５７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３７：（３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体２
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：５．７−７．０分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：２．９４分。
旋光度：−４１．５°（２．４ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｄ、３Ｈ）１．５６−１．６８（ｍ、１Ｈ）１．８７（ｍ、４Ｈ）２．０３−２．１０（ｍ、３Ｈ）２．１１−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．９５−３．１１（ｍ、１Ｈ）３．８２（ｄ、１Ｈ）７．０１（ｄ、１Ｈ）７．０４−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．５２（ｄ、２Ｈ）７．７６（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｔ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８７（ｄ、１Ｈ）９．５７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３８：（３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体３
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：８．５−１０．３分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：４．８０分。
旋光度：＋５８．８°（２．２ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｄ、３Ｈ）１．５７−１．６６（ｍ、１Ｈ）１．７９−１．９４（ｍ、４Ｈ）２．０７（ｓ、３Ｈ）２．１１−２．２０（ｍ、１Ｈ）２．９６−３．１０（ｍ、１Ｈ）３．８２（ｄ、１Ｈ）７．０１（ｄ、１Ｈ）７．０５−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．５２（ｄ、２Ｈ）７．７６（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｔ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８７（ｄ、１Ｈ）９．５７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３９：（３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体４
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：１８．０−２０．６分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：１１．４８分。
旋光度：−６４．４°（２．５ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｄ、３Ｈ）１．５６−１．６９（ｍ、１Ｈ）１．７８−１．９５（ｍ、４Ｈ）２．０９（ｓ、３Ｈ）２．１１−２．２１（ｍ、１Ｈ）２．９７−３．１１（ｍ、１Ｈ）３．８２（ｄ、１Ｈ）７．００（ｄ、１Ｈ）７．０４−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．５２（ｄ、２Ｈ）７．７６（ｄ、２Ｈ）８．２５（ｔ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）８．８７（ｄ、１Ｈ）９．５７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４０：（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体１９ ３７５ｍｇの３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン３１１ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）３４６ｍｇ／エタノール／水（７．５ｍＬ／２．５ｍＬ）によるメチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物１１０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｄｄ、３Ｈ）１．５６−１．６６（ｍ、１Ｈ）１．８６（ｍ、４Ｈ）２．０８（ｄ、３Ｈ）２．１１−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．５８（ｓ、３Ｈ）２．９７−３．１０（ｍ、１Ｈ）３．８０（ｄ、１Ｈ）６．９７−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０５−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．５０（ｄ、２Ｈ）７．７３（ｄ、２Ｈ）８．１７（ｄ、１Ｈ）８．７４（ｄ、１Ｈ）９．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４１：３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体１
Figure 2017537957
実施例１４０ １１０ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法５；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：５０ｍＬ／分；溶液：１１０ｍｇ／１．５ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：３×０．５ｍＬ）によって四つの立体異性体（実施例１４１／１４２／１４３／１４４）に分離し、実施例１４１ ２０ｍｇ、実施例１４２ ２１ｍｇ、実施例１４３ ２１ｍｇおよび実施例１４４ １７ｍｇを得た。
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：４．６−５．７分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：２．２３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｄ、３Ｈ）１．５７−１．６６（ｍ、１Ｈ）１．８０−１．９４（ｍ、４Ｈ）２．０９（ｍ、４Ｈ）２．５８（ｓ、３Ｈ）２．９６−３．１１（ｍ、１Ｈ）３．７６−３．８５（ｄ、１Ｈ）６．９４−７．０２（ｍ、１Ｈ）７．０４−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．５０（ｄ、２Ｈ）７．７３（ｄ、２Ｈ）８．１７（ｄ、１Ｈ）８．７４（ｄ、１Ｈ）９．５６（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４２：３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体２
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：６．４−７．８分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：３．５５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｄ、３Ｈ）１．５６−１．６７（ｍ、１Ｈ）１．８０−１．９４（ｍ、４Ｈ）２．０７（ｓ、３Ｈ）２．１０−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．５８（ｓ、３Ｈ）２．９６−３．１０（ｍ、１Ｈ）３．７６−３．８５（ｄ、１Ｈ）６．９６−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．５０（ｄ、２Ｈ）７．７３（ｄ、２Ｈ）８．１７（ｄ、１Ｈ）８．７４（ｄ、１Ｈ）９．５６（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４３：３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体３
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：８．２−９．９分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：４．６３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｄ、３Ｈ）１．５６−１．６６（ｍ、１Ｈ）１．８６（ｍ、４Ｈ）２．０７（ｓ、３Ｈ）２．１１−２．１８（ｍ、１Ｈ）２．５８（ｓ、３Ｈ）２．９７−３．１１（ｍ、１Ｈ）３．７５−３．８７（ｄ、１Ｈ）６．９６−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．０４−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．５０（ｄ、２Ｈ）７．７３（ｄ、２Ｈ）８．１７（ｄ、１Ｈ）８．７４（ｄ、１Ｈ）９．５６（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４４：３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体４
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：３０．０−３７．７分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：２１．０２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｄ、３Ｈ）１．５７−１．６６（ｍ、１Ｈ）１．７９−１．９４（ｍ、４Ｈ）２．０９（ｎ、４Ｈ）２．５８（ｓ、３Ｈ）２．９５−３．０９（ｍ、１Ｈ）３．７６−３．８７（ｄ、１Ｈ）６．９４−７．０２（ｍ、１Ｈ）７．０４−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．５０（ｄ、２Ｈ）７．７３（ｄ、２Ｈ）８．１７（ｄ、１Ｈ）８．７４（ｄ、１Ｈ）９．５６（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４５：（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロブチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体２０ ３２０ｍｇの［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸１５４ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）５０７ｍｇ／エタノール／水（７．５ｍＬ／２．５ｍＬ）によるメチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物２００ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｄｄ、３Ｈ）１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）１．８２−１．９５（ｍ、４Ｈ）２．０６−２．１８（ｍ、４Ｈ）３．００−３．１０（ｍ、１Ｈ）３．３８−３．４７（ｍ、１Ｈ）３．８７（ｄ、１Ｈ）６．９６−７．０５（ｍ、１Ｈ）７．０７−７．１５（ｍ、２Ｈ）７．３６−７．４４（ｍ、２Ｈ）７．７０（ｔ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｄ、１Ｈ）９．０８（ｓ、１Ｈ）９．６３（ｓ、１Ｈ）１１．９４−１２．１６（ｍ、１Ｈ）。
実施例１４６：３−｛３−［（シクロブチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ブタン酸、立体異性体混合物１
Figure 2017537957
実施例１４５ ２００ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣ（方法５；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：５０ｍＬ／分；溶液：２００ｍｇ／４．４ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：４×１．１ｍＬ）によって二つの立体異性体ならびに別の二つの立体異性体の立体異性体混合物（実施例１４６／１４７／１４８）に分離して、実施例１４７ ４３ｍｇ、実施例１４８ ４０ｍｇおよび実施例１４６（立体異性体混合物１）８５ｍｇを得た。
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：３．２−５．３分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：１．９４／２．１３分。
旋光度：＋１．４°（２．８ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｄｄ、３．４９Ｈｚ、３Ｈ）１．５８−１．７３（ｍ、１Ｈ）１．９０（ｍ、４Ｈ）２．１０（ｍ、４Ｈ）２．９９−３．１３（ｍ、１Ｈ）３．３８−３．４６（ｍ、１Ｈ）３．７８−３．９４（ｄ、１Ｈ）６．９６−７．０５（ｍ、１Ｈ）７．０６−７．１４（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｓ、２Ｈ）７．７０（ｓ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、１Ｈ）９．０８（ｓ、１Ｈ）９．６３（ｓ、１Ｈ）１１．７８−１２．２１（ｍ、１Ｈ）。
実施例１４７：３−｛３−［（シクロブチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ブタン酸、立体異性体１
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：６．７−８．４分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：４．１４分。
旋光度：＋４１．３°（２．０ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｄ、３Ｈ）１．５９−１．７０（ｍ、１Ｈ）１．８９（ｍ、４Ｈ）２．１０（ｍ、４Ｈ）２．９７−３．１２（ｍ、１Ｈ）３．８８（ｄ、１Ｈ）７．０３（ｄ、１Ｈ）７．０７−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．３４−７．４４（ｍ、２Ｈ）７．７０（ｓ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、１Ｈ）９．０８（ｓ、１Ｈ）９．６３（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４８：３−｛３−［（シクロブチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ブタン酸、立体異性体２
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：９．９−１２．２分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：６．０９分。
旋光度：−５４．１°（２．５ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５（ｄ、３Ｈ）１．５８−１．７０（ｍ、１Ｈ）１．８９（ｍ、４Ｈ）２．１１（ｍ、４Ｈ）２．９８−３．１１（ｍ、１Ｈ）３．８５（ｄ、１Ｈ）７．０１（ｄ、１Ｈ）７．０６−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．３４−７．４４（ｍ、２Ｈ）７．７０（ｓ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、１Ｈ）９．０８（ｓ、１Ｈ）９．６３（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４９：（（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸
Figure 2017537957
実施例１におけるスズキカップリング条件と同様にして、中間体２０ ３２０ｍｇの（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸１２７ｍｇとの反応、次にＮａＯＨ（３２％）５６５ｍｇ／エタノール／水（７．５ｍＬ／２．５ｍＬ）によるメチルエステルケン化、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物１９０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｄｄ、３Ｈ）１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）１．８２−１．９５（ｍ、４Ｈ）２．０６−２．１８（ｍ、４Ｈ）２．９９−３．１１（ｍ、１Ｈ）３．４１（ｓ、１Ｈ）３．８６（ｄ、１Ｈ）６．９７−７．０５（ｍ、１Ｈ）７．０６−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．３２−７．４１（ｍ、２Ｈ）７．６４（ｔ、１Ｈ）８．１６（ｄ、１Ｈ）８．６６（ｄ、１Ｈ）８．７４（ｔ、１Ｈ）９．６２（ｓ、１Ｈ）１１．９７−１２．１３（ｍ、１Ｈ）。
実施例１５０：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体１
Figure 2017537957
実施例１４９ １９０ｍｇを、分取キラルＨＰＬＣによって四つの立体異性体（実施例１５０／１５１／１５２／１５３）に分離した。第１のＨＰＬＣ分離（方法５；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：５０ｍＬ／分；溶液：１９０ｍｇ／３．６ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：３×１．２ｍＬ）によって、実施例１５０ ３８ｍｇ、実施例１５１ ３８ｍｇおよび実施例１５２／１５３混合物９０ｍｇを得た。第２のＨＰＬＣ分離（方法４；溶媒：ヘキサン／２−プロパノール８０：２０（体積比）＋０．１％ギ酸；流量：５０ｍＬ／分；溶液：９０ｍｇ／３．６ｍＬ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；注入：２×１．８ｍＬ）によって、実施例１５２ ２７ｍｇおよび実施例１５３ ３６ｍｇを得た。
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：９．５−１０．５分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：４．７６分。
旋光度：＋５２．６°（２．１ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｄ、３Ｈ）１．５９−１．６９（ｍ、１Ｈ）１．８２−１．９６（ｍ、４Ｈ）２．０９（ｓ、３Ｈ）２．１２−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．９６−３．０９（ｍ、１Ｈ）３．３８−３．４５（ｍ、１Ｈ）３．８６（ｄ、１Ｈ）７．０３（ｄ、１Ｈ）７．０７−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．３３−７．４１（ｍ、２Ｈ）７．５９−７．６８（ｍ、１Ｈ）８．１５（ｄ、１Ｈ）８．６６（ｄ、１Ｈ）８．７４（ｔ、１Ｈ）９．６０（ｓ、１Ｈ）。
実施例１５１：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体２
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法５：Ｒｔ：１１．１−１２．６分。
分析ＨＰＬＣ、方法８：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール７０：３０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：８．９８分。
旋光度：−５８．１°（２．６ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５（ｄ、３Ｈ）１．６０−１．６９（ｍ、１Ｈ）１．８２−１．９５（ｍ、４Ｈ）２．１１（ｍ、４Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ、２Ｈ）２．９８−３．０９（ｍ、１Ｈ）３．３８−３．４６（ｍ、１Ｈ）３．８６（ｄ、１Ｈ）７．０１（ｄ、１Ｈ）７．０７−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．３３−７．４１（ｍ、２Ｈ）７．６４（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｄ、１Ｈ）８．７４（ｓ、１Ｈ）９．６１（ｓ、１Ｈ）。
実施例１５２：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体３
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法４：Ｒｔ：６．５−７．８分。
分析ＨＰＬＣ、方法７：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール８０：２０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：４．１９分。
旋光度：＋６５．１°（２．３ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５（ｄ、３Ｈ）１．５９−１．７０（ｍ、１Ｈ）１．８１−１．９７（ｍ、４Ｈ）２．１０（ｍ、４Ｈ）２．９７−３．１０（ｍ、１Ｈ）３．８６（ｄ、１Ｈ）７．０１（ｄ、１Ｈ）７．０６−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．３１−７．４１（ｍ、２Ｈ）７．６４（ｓ、１Ｈ）８．１６（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｄ、１Ｈ）８．７４（ｓ、１Ｈ）９．６２（ｓ、１Ｈ）。
実施例１５３：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸、立体異性体４
Figure 2017537957
分取キラルＨＰＬＣ、方法４：Ｒｔ：７．８−１０．４分。
分析ＨＰＬＣ、方法７：溶媒：ヘキサン／２−プロパノール８０：２０（体積比）＋０．１％ＴＦＡ；流量：１ｍＬ／分；注入：５μＬ；１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール（１：１）；Ｒｔ：５．４２分。
旋光度：−３１．４°（３．１ｍｇ／ｍＬメタノール、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｄ、３Ｈ）１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）１．８１−１．９６（ｍ、４Ｈ）２．０６−２．１１（ｓ、３Ｈ）２．１２−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．９６−３．１０（ｍ、１Ｈ）３．３８−３．４５（ｍ、１Ｈ）３．８６（ｄ、１Ｈ）７．０３（ｄ、１Ｈ）７．０７−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．３３−７．４２（ｍ、２Ｈ）７．６４（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｄ、１Ｈ）８．６６（ｄ、１Ｈ）８．７４（ｔ、１Ｈ）９．６０（ｓ、１Ｈ）。
実施例１５４：２−［３−（｛２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure 2017537957
中間体２１に従って製造した２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル３７ｍｇ（７８μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させて、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）１２４８μＬによるメチルエステルケン化および次に後処理および精製後に、標題化合物２７ｍｇ（６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０３−１．８７（１０Ｈ）、２．０９（３Ｈ）、２．２４−２．３９（１Ｈ）、２．５７（３Ｈ）、２．７０（１Ｈ）、３．５３（２Ｈ）、６．８２−６．９３（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．５３（２Ｈ）、７．６５−７．７７（２Ｈ）、８．１７（１Ｈ）、８．７４（１Ｈ）、９．６０（１Ｈ）、１２．３２（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５５：２−［３−（｛２−シクロペンチル−２−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure 2017537957
中間体２１に従って製造した２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル３７ｍｇ（７８μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させて、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）１２４８μＬによるメチルエステルケン化および次に後処理および精製後に、標題化合物１３ｍｇ（２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０４（１Ｈ）、１．３６（３Ｈ）、１．５６（５Ｈ）、１．６７（２Ｈ）、１．７９−１．９４（２Ｈ）、２．０９（３Ｈ）、２．２５−２．４５（１Ｈ）、２．７０（１Ｈ）、２．８８（１Ｈ）、３．５３（１Ｈ）、４．１９（２Ｈ）、６．８８（１Ｈ）、６．９９−７．０９（２Ｈ）、７．１２−７．２３（１Ｈ）、７．３１−７．６５（３Ｈ）、７．６５−７．８４（１Ｈ）、８．２５（１Ｈ）、８．４７（１Ｈ）、９．５９（１Ｈ）、１２．３２（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５６：２−（３−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
Figure 2017537957
中間体２１に従って製造した２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル３７ｍｇ（７８μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）１２４８μＬによるメチルエステルケン化および次に後処理および精製後に、標題化合物９ｍｇ（２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０２（１Ｈ）、１．２７−１．６４（９Ｈ）、１．６８（１Ｈ）、１．７６−１．９４（２Ｈ）、２．０８（３Ｈ）、２．２２−２．４７（１Ｈ）、２．７３（１Ｈ）、２．８８（１Ｈ）、３．５７（１Ｈ）、６．８７（１Ｈ）、７．０５（２Ｈ）、７．４６−７．６２（２Ｈ）、７．８３（２Ｈ）、８．４６（１Ｈ）、８．９２−８．９７（１Ｈ）、９．２１（１Ｈ）、９．６１（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５７：−２−（３−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［５−クロロピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
Figure 2017537957
中間体２１に従って製造した２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル２８ｍｇ（６０μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）７８０μＬによるメチルエステルケン化および次に後処理および精製後に、標題化合物９ｍｇ（２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９２−１．２７（１Ｈ）、１．２９−１．６４（９Ｈ）、１．６８（１Ｈ）、１．７６−１．９７（１Ｈ）、２．０８（３Ｈ）、２．３３（２Ｈ）、２．５３−２．７２（１Ｈ）、３．５２（１Ｈ）、６．８４−６．９５（１Ｈ）、７．００−７．２１（２Ｈ）、７．４５−７．６３（２Ｈ）、７．７６（２Ｈ）、８．２５（１Ｈ）、８．６０（１Ｈ）、８．８７（１Ｈ）、９．６０（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５８：２−［３−（｛２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェノキシ］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体２３に従って製造した２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）プロパン酸メチル１４２ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）１５００μＬによるメチルエステルケン化および次に後処理および精製後に、標題化合物１０２ｍｇ（６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０１（１Ｈ）、１．３３−１．７１（６Ｈ）、１．７９−１．９０（１Ｈ）、１．９０−２．００（３Ｈ）、２．０６（２Ｈ）、２．５２−２．７２（２Ｈ）、３．５５（１Ｈ）、４．７２−４．８２（１Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、６．８４（１Ｈ）、６．９８−７．０６（１Ｈ）、７．４７−７．６６（２Ｈ）、７．７６（２Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、８．６０（１Ｈ）、８．８７（１Ｈ）、９．５３（１Ｈ）、１２．９６（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５９：２−［３−（｛２−シクロペンチル−２−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェノキシ］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体２３に従って製造した２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）プロパン酸メチル１４２ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させて、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）１５００μＬによるメチルエステルケン化および次に後処理および精製後に、標題化合物１１ｍｇ（７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９４−１．１６（１Ｈ）、１．３１−１．６９（１１Ｈ）、１．７５−２．０２（４Ｈ）、２．５２−２．７２（２Ｈ）、３．５４（１Ｈ）、４．１９（２Ｈ）、４．７６（１Ｈ）、６．６０（１Ｈ）、６．８４（１Ｈ）、７．０２（１Ｈ）、７．４７−７．６５（３Ｈ）、７．７１（２Ｈ）、８．２５（１Ｈ）、８．４７（１Ｈ）、９．５２（１Ｈ）、１２．９６（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６０：２−［３−（｛２−シクロペンチル−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェノキシ］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体２３に従って製造した２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）プロパン酸メチルメチル１４２ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させて、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）１５００μＬによるメチルエステルケン化および次に後処理および精製後に、標題化合物４９ｍｇ（３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０３（１Ｈ）、１．３４−１．５４（５Ｈ）、１．５４−１．６５（２Ｈ）、１．６９（１Ｈ）、１．７９−１．９３（１Ｈ）、１．９８（３Ｈ）、２．０８（１Ｈ）、２．５３−２．６８（６Ｈ）、３．５６（１Ｈ）、４．７８（１Ｈ）、６．６２（１Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、７．０３（１Ｈ）、７．５５（２Ｈ）、７．７４（２Ｈ）、８．１８（１Ｈ）、８．７６（１Ｈ）、９．５３（１Ｈ）、１２．９６（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６１：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［｛２−クロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸
Figure 2017537957
中間体２に従って製造した３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル２４ｍｇ（１００μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、中間体３３に従って製造した｛２−クロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝（シクロペンチル）酢酸と反応させて、ｔＢｕエステル保護生成物を得て、それについて分取ＨＰＬＣを行った。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）による得られた固体のｔＢｕエステル脱保護および次に後処理後に、標題化合物９ｍｇ（９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９３−１．２４（２Ｈ）、１．４４−１．６５（４Ｈ）、１．６７−１．７９（１Ｈ）、１．８２−１．９３（１Ｈ）、２．０５（３Ｈ）、２．４４（２Ｈ）、２．５９−２．７１（１Ｈ）、２．８１（２Ｈ）、４．０７（１Ｈ）、６．９５−７．０８（３Ｈ）、７．８１−７．８８（２Ｈ）、８．００（１Ｈ）、８．５４（１Ｈ）、８．９７（１Ｈ）、９．２４（１Ｈ）、９．６４（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６２：２−（３−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）プロパン酸
Figure 2017537957
中間体２３に従って製造した２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）プロパン酸メチル１４２ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸と反応させて、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）１５００μＬによるメチルエステルケン化および次に後処理および精製後に、標題化合物１１１ｍｇ（７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９４−１．１８（１Ｈ）、１．３４−１．５４（６Ｈ）、１．５４−１．７５（３Ｈ）、１．８０−１．９３（１Ｈ）、１．９４−２．０３（３Ｈ）、２．３３−２．４７（１Ｈ）、２．５３−２．７０（２Ｈ）、３．５８（１Ｈ）、４．７８（１Ｈ）、６．６２（１Ｈ）、６．８５（１Ｈ）、６．９９−７．１２（１Ｈ）、７．５１−７．６７（２Ｈ）、７．８４（２Ｈ）、８．４７（１Ｈ）、８．９３−９．００（１Ｈ）、９．２３（１Ｈ）、９．５５（１Ｈ）、１２．９４（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６３：［３−（｛２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェノキシ］（シクロプロピル）エタン酸
Figure 2017537957
中間体２５に従って製造した２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）プロパン酸メチル１５４ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）１５００μＬによるエチルエステルケン化および次に後処理および精製後に、標題化合物１３ｍｇ（８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．４３−０．６４（４Ｈ）、１．０１（１Ｈ）、１．２８−１．６４（５Ｈ）、１．６７（１Ｈ）、１．８６（１Ｈ）、１．９７（３Ｈ）、２．０６（１Ｈ）、２．５２−２．７２（１Ｈ）、３．５５（１Ｈ）、４．１６（１Ｈ）、６．５３（１Ｈ）、６．７９−６．８８（１Ｈ）、７．００（１Ｈ）、７．５５（２Ｈ）、７．７６（２Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、８．６０（１Ｈ）、８．８７（１Ｈ）、９．５３（１Ｈ）、１２．９３（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６４：［３−（｛２−シクロペンチル−２−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェノキシ］（シクロプロピル）エタン酸
Figure 2017537957
中間体２５に従って製造した２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）プロパン酸エチルメチル１５４ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させて、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）１５００μＬによるエチルエステルケン化および次に後処理および精製後に、標題化合物１１ｍｇ（６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．４４−０．６４（４Ｈ）、１．０１（１Ｈ）、１．２９−１．６３（８Ｈ）、１．６７（１Ｈ）、１．７４−２．０４（４Ｈ）、２．５１−２．７２（２Ｈ）、３．５４（１Ｈ）、４．１２−４．２６（３Ｈ）、６．５３（１Ｈ）、６．８３（１Ｈ）、７．００（１Ｈ）、７．４３−７．６５（３Ｈ）、７．７１（２Ｈ）、８．２５（１Ｈ）、８．４７（１Ｈ）、９．５２（１Ｈ）、１２．９４（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６５：［３−（｛２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェノキシ］（シクロプロピル）エタン酸
Figure 2017537957
中間体２５に従って製造した２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）プロパン酸メチル１５４ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させて、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）１５００μＬによるエチルエステルケン化および次に後処理および精製後に、標題化合物１３ｍｇ（８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．４４−０．６３（４Ｈ）、０．９４−１．０９（１Ｈ）、１．２９−１．６３（６Ｈ）、１．８５（１Ｈ）、１．９８（３Ｈ）、２．５２−２．７１（５Ｈ）、３．５４（１Ｈ）、４．１６（１Ｈ）、６．５４（１Ｈ）、６．８３（１Ｈ）、７．００（１Ｈ）、７．５３（２Ｈ）、７．７２（２Ｈ）、８．１６（１Ｈ）、８．７４（１Ｈ）、９．５３（１Ｈ）、１２．９３（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６６：（３−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）（シクロプロピル）エタン酸
Figure 2017537957
中間体２５に従って製造した２−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）プロパン酸メチル１５４ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）１５００μＬによるエチルエステルケン化および次に後処理および精製後に、標題化合物１０ｍｇ（６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．４４−０．６３（４Ｈ）、１．０２（１Ｈ）、１．２８−１．６４（６Ｈ）、１．６８（１Ｈ）、１．８６（１Ｈ）、１．９３−２．０４（３Ｈ）、２．５２−２．７２（２Ｈ）、３．５８（１Ｈ）、３．５４（１Ｈ）、４．１６（１Ｈ）、６．５４（１Ｈ）、６．８３（１Ｈ）、７．００（１Ｈ）、７．５８（２Ｈ）、７．８２（２Ｈ）、８．４６（１Ｈ）、８．９２−８．９８（１Ｈ）、９．２１（１Ｈ）、９．５５（１Ｈ）、１２．８５（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６７：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−５−フルオロ−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
中間体２７に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１７５ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、ＴＦＡ ７０００μＬおよび水１００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物１３１ｍｇ（８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９５−１．１９（１Ｈ）、１．３３−１．５４（３Ｈ）、１．５４−１．６５（２Ｈ）、１．６６−１．７６（１Ｈ）、１．８１−１．９５（１Ｈ）、２．０２（３Ｈ）、２．５３−２．５９（１Ｈ）、２．５９−２．７１（１Ｈ）、２．８１（２Ｈ）、３．３４（１Ｈ）、３．６２（１Ｈ）、６．８６（１Ｈ）、７．０２（１Ｈ）、７．６０（２Ｈ）、７．８４（２Ｈ）、８．４７（１Ｈ）、８．９６（１Ｈ）、９．１９−９．２８（１Ｈ）、９．６２（１Ｈ）、１２．２０（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６８：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体２７に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５５ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、ＴＦＡ ４０００μＬおよび水１００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物９５ｍｇ（６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０３（１Ｈ）、１．２７−１．４６（２Ｈ）、１．４９（１Ｈ）、１．５３−１．６４（２Ｈ）、１．６８（１Ｈ）、１．８７（１Ｈ）、２．０２（３Ｈ）、２．３３−２．４９（２Ｈ）、２．５３−２．５８（１Ｈ）、２．６４（１Ｈ）、２．８１（２Ｈ）、３．６１（１Ｈ）、６．８６（１Ｈ）、７．００（１Ｈ）、７．５７（２Ｈ）、７．７８（２Ｈ）、８．２５（１Ｈ）、８．６１（１Ｈ）、８．８８（１Ｈ）、９．６１（１Ｈ）、１２．１９（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６９：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体２７に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５５ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させて、ＴＦＡ ４０００μＬおよび水１００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物１２９ｍｇ（８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９４−１．１７（１Ｈ）、１．３２−１．５３（３Ｈ）、１．５３−１．６５（２Ｈ）、１．６６−１．７６（１Ｈ）、１．８０−１．９５（１Ｈ）、２．０２（３Ｈ）、２．３２−２．６８（６Ｈ）、２．８１（２Ｈ）、３．６０（１Ｈ）、６．８６（１Ｈ）、７．０２（１Ｈ）、７．５５（２Ｈ）、７．７４（２Ｈ）、８．１８（１Ｈ）、８．７５（１Ｈ）、９．６０（１Ｈ）、１２．１９（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７０：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体２７に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５５ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させて、ＴＦＡ ３０００μＬおよび水１００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物６ｍｇ（４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０４（１Ｈ）、１．３１−１．６９（９Ｈ）、１．８４（１Ｈ）、２．００（３Ｈ）、２．４１−２．６７（３Ｈ）、２．８０（２Ｈ）、３．５８（１Ｈ）、４．１８（２Ｈ）、６．８４（１Ｈ）、７．０１（１Ｈ）、７．３５−７．６５（３Ｈ）、７．７１（２Ｈ）、８．２５（１Ｈ）、８．４７（１Ｈ）、９．５９（１Ｈ）、１２．２０（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７１：（Ｒ／Ｓ）Ｎ−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝グリシン
Figure 2017537957
中間体２９に従って製造した（Ｒ／Ｓ）メチルＮ−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）グリシネート１３８ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）１５００μＬによるメチルエステルケン化および次に後処理および精製後に、標題化合物４ｍｇ（１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８６−１．０５（１Ｈ）、１．１０（１Ｈ）、１．３３−１．７１（６Ｈ）、１．７６−１．９２（４Ｈ）、２．５１−２．７２（１Ｈ）、３．５４（２Ｈ）、６．２０（１Ｈ）、６．３８（１Ｈ）、６．８４−７．０１（１Ｈ）、７．５８（２Ｈ）、７．８２（２Ｈ）、８．４６（１Ｈ）、８．９４（１Ｈ）、９．２１（１Ｈ）、９．５１（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７２：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［２−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体３１に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル４９６ｍｇ（９００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、ＴＦＡ ２５０００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物１２０ｍｇ（２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９６−１．１２（１Ｈ）、１．４０−１．６８（６Ｈ）、１．７４（１Ｈ）、１．８０−１．９７（１Ｈ）、２．０８（３Ｈ）、２．２１−２．２９（４Ｈ）、２．４１−２．．５５（１Ｈ）、２．８３（２Ｈ）、４．０４（１Ｈ）、７．００−７．１８（３Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．７０（１Ｈ）、８．０６（１Ｈ）、８．５８（１Ｈ）、８．６６（１Ｈ）、９．６２（１Ｈ）、１２．１９（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７３：（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［｛２−クロロ−５−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸
Figure 2017537957
中間体３１に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル４９６ｍｇ（９００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、ＴＦＡ ２５０００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物１４４ｍｇ（２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９６−１．１２（１Ｈ）、１．２４（１Ｈ）、１．３２−１．４９（１Ｈ）、１．５１−１．６７（４Ｈ）、１．７５（１Ｈ）、１．８０−１．９７（１Ｈ）、２．０９（３Ｈ）、２．２５（３Ｈ）、２．４１−２．４９（１Ｈ）、２．６８（１Ｈ）、２．８３（２Ｈ）、４．０７（１Ｈ）、７．００−７．１１（２Ｈ）、７．４７（１Ｈ）、７．７２（１Ｈ）、８．３１（１Ｈ）、８．９３（１Ｈ）、９．０１（１Ｈ）、９．６３（１Ｈ）、１２．２１（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７４：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［２−クロロ−４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体３１に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル４９６ｍｇ（９００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させて、ＴＦＡ ２５０００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物１２８ｍｇ（２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０５（１Ｈ）、１．４１−１．６７（５Ｈ）、１．７４（１Ｈ）、１．８８（１Ｈ）、２．０８（３Ｈ）、２．２５（３Ｈ）、２．３３（１Ｈ）、２．４１−２．４９（１Ｈ）、２．５３−２．６９（４Ｈ）、２．８３（２Ｈ）、４．０３（１Ｈ）、７．００−７．１３（３Ｈ）、７．３７（１Ｈ）、７．６８（１Ｈ）、７．９７（１Ｈ）、８．４５（１Ｈ）、９．６１（１Ｈ）、１２．１６（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７５：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［３−クロロ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体３５に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル５５０ｍｇ（１０２８μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、ＴＦＡ ２５０００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物８３ｍｇ（１０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０２−１．１６（１Ｈ）、１．３３−１．４３（１Ｈ）、１．４４−１．５６（２Ｈ）、１．５６−１．６５（２Ｈ）、１．６６−１．７６（１Ｈ）、１．８８（１Ｈ）、２．０６（３Ｈ）、２．４４（２Ｈ）、２．５７−２．６９（１Ｈ）、２．８２（２Ｈ）、３．６０（１Ｈ）、６．９９−７．１０（３Ｈ）、７．５２−７．６０（２Ｈ）、７．６９（１Ｈ）、８．３１−８．３６（１Ｈ）、８．９７−９．０５（２Ｈ）、９．５９（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７６：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［３−クロロ−４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体３５に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル５５０ｍｇ（１０２８μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させて、ＴＦＡ ２５０００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物１５８ｍｇ（２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９８−１．１２（１Ｈ）、１．２２−１．７６（６Ｈ）、１．８０−１．９４（１Ｈ）、２．０６（３Ｈ）、２．４１−２．４９（２Ｈ）、２．５３−２．７０（４Ｈ）、２．８３（２Ｈ）、３．５８（１Ｈ）、７．０６（２Ｈ）、７．３５−７．５５（３Ｈ）、７．６６（１Ｈ）、８．０１（１Ｈ）、８．５１（１Ｈ）、９．５９（１Ｈ）、１２．１８（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７７：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［３−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体３５に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル５５０ｍｇ（１０２８μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、ＴＦＡ ２５０００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物８４％を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０４（１Ｈ）、１．１９−１．７１（６Ｈ）、１．８４（２Ｈ）、２．０４（３Ｈ）、２．３６−２．４６（２Ｈ）、２．８１（２Ｈ）、３．５７（１Ｈ）、６．９６−７．２１（２Ｈ）、７．４０−７．５９（３Ｈ）、７．６６（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．５７−８．７２（２Ｈ）、９．５９（１Ｈ）、１２．２１（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７８：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体３７に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル５２３ｍｇ（９７５μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、ＴＦＡ ２５０００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後、標題化合物９４ｍｇ（１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（１Ｈ）、１．５１−１．６６（４Ｈ）、１．６７−１．７８（１Ｈ）、１．８０−１．９３（１Ｈ）、２．０８（３Ｈ）、２．４１−２．４９（２Ｈ）、２．５３−２．６８（２Ｈ）、２．８３（２Ｈ）、３．９３（１Ｈ）、７．００−７．２２（３Ｈ）、７．４４−７．６９（２Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、８．７０（１Ｈ）、８．７８（１Ｈ）、９．７５（１Ｈ）、１２．１６（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７９：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛２，５−ジフルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
中間体３７に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル５２３ｍｇ（９７５μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、ＴＦＡ ２５０００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物８７ｍｇ（１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（１Ｈ）、１．４６−１．６７（５Ｈ）、１．６８−１．７９（１Ｈ）、１．８８（１Ｈ）、２．０８（３Ｈ）、２．４２−２．４９（３Ｈ）、２．８３（２Ｈ）、３．９４（１Ｈ）、７．０１−７．２４（３Ｈ）、７．５１−７．７６（２Ｈ）、８．４６（１Ｈ）、９．０１−９．０８（１Ｈ）、９．１２（１Ｈ）、９．７６（１Ｈ）、１２．１６（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８０：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体３７に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル５２３ｍｇ（９７５μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させて、ＴＦＡ ２５０００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物８９ｍｇ（１６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（１Ｈ）、１．４６−１．６６（５Ｈ）、１．７２（１Ｈ）、１．７９−１．９６（１Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．４１−２．４８（３Ｈ）、２．６１（３Ｈ）、２．８３（２Ｈ）、３．９２（１Ｈ）、７．００−７．１２（３Ｈ）、７．６０（２Ｈ）、８．１４（１Ｈ）、８．６６（１Ｈ）、９．７５（１Ｈ）、１２．１６（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８１：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体３９に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル５４３ｍｇ（１０２０μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、ＴＦＡ ２５０００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物１２９ｍｇ（２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（１Ｈ）、１．４３−１．６７（５Ｈ）、１．６８−１．７９（１Ｈ）、１．８０−１．９５（１Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．２３（３Ｈ）、２．４２−２．６４（３Ｈ）、２．８３（２Ｈ）、３．８８（１Ｈ）、７．００−７．１１（３Ｈ）、７．２０（１Ｈ）、７．６２（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．５８（１Ｈ）、８．６６（１Ｈ）、９．６５（１Ｈ）、１２．１６（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８２：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体３９に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル５４３ｍｇ（１０２０μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させて、ＴＦＡ ２５０００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物１４８ｍｇ（２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（１Ｈ）、１．４３−１．６６（６Ｈ）、１．６６−１．７８（１Ｈ）、１．７９−１．９３（１Ｈ）、２．０７（３Ｈ）、２．２３（３Ｈ）、２．４１−２．４８（１Ｈ）、２．６０（３Ｈ）、２．６８（１Ｈ）、２．８３（２Ｈ）、３．８８（１Ｈ）、７．００−７．１１（３Ｈ）、７．１６（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．９１−８．０１（１Ｈ）、８．４１−８．４９（１Ｈ）、９．６４（１Ｈ）、１２．１６（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８３：（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛２−フルオロ−５−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
中間体３９に従って製造した（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル５４３ｍｇ（１０２０μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、ＴＦＡ ２５０００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物７４ｍｇ（１２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（１Ｈ）、１．３４−１．６５（５Ｈ）、１．７１（１Ｈ）、１．７８−１．９６（１Ｈ）、２．０６（３Ｈ）、２．１６−２．３４（１Ｈ）、２．３６−２．５３（３Ｈ）、２．８１（２Ｈ）、３．８８（１Ｈ）、６．９６−７．１２（３Ｈ）、７．２３（１Ｈ）、７．６２（１Ｈ）、８．２８（１Ｈ）、８．９２（１Ｈ）、８．９９（１Ｈ）、９．６５（１Ｈ）、１２．１６（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８４：３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体４１に従って製造した３−（３−アミノ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル３８ｍｇ（１５０μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、中間体４２に従って製造した（２Ｒ）−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）エタン酸と反応させて、ｔＢｕエステル保護生成物を得て、それについて分取ＨＰＬＣを行った。得られた固体のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）によるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物３１ｍｇ（４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９５−１．１７（１Ｈ）、１．３４−１．６３（５Ｈ）、１．６６−１．７２（１Ｈ）、１．８０−１．９３（１Ｈ）、２．０６（３Ｈ）、２．３２−２．４９（２Ｈ）、２．５９（３Ｈ）、２．８１−２．８９（２Ｈ）、３．３２（１Ｈ）、３．５２（１Ｈ）、６．９４（１Ｈ）、７．０４（１Ｈ）、７．５４（１Ｈ）、７．６８−７．７８（２Ｈ）、８．１５−８．２０（１Ｈ）、８．７３−８．７７（１Ｈ）、９．５７（１Ｈ）、１２．２３（１Ｈ）ｐｐｍ。
分析ＨＰＬＣ、方法１１：溶媒：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、１４分で勾配２０％から９０％アセトニトリル；流量：１ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ、注入容量：５μＬ；Ｒｔ：８．６５分。
旋光度：−３４．８°（９．４ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例１８５：３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体４１に従って製造した３−（３−アミノ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル３８ｍｇ（１５０μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、中間体４５に従って製造した（２Ｒ）−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）エタン酸と反応させて、ｔＢｕエステル保護生成物を得て、それについて分取ＨＰＬＣを行った。得られた固体のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）によるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物３７ｍｇ（４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９７−１．１２（１Ｈ）、１．３５−１．６４（５Ｈ）、１．６６−１．７３（１Ｈ）、１．８０−１．９３（１Ｈ）、２．０５（３Ｈ）、２．３３−２．４０（２Ｈ）、２．５８−２．７２（１Ｈ）、２．７９−２．９０（２Ｈ）、３．５２（１Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、７．０４（１Ｈ）、７．５６（２Ｈ）、７．７２−７．８１（２Ｈ）、８．２６（１Ｈ）、８．６２（１Ｈ）、８．８６−８．９２（１Ｈ）、９．５８（１Ｈ）、１２．２２（１Ｈ）ｐｐｍ。
分析ＨＰＬＣ、方法１２：溶媒：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、１４分で勾配２０％から９０％アセトニトリル；流量：１ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ、注入容量：５μＬ；Ｒｔ：１０．８８分。
旋光度：−３４．０°（１０．１ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例１８６：Ｎ−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−Ｎ−メチルグリシン
Figure 2017537957
中間体４９に従って製造したメチルＮ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルグリシネート４０ｍｇ（１９２μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、中間体４５に従って製造した（２Ｒ）−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）エタン酸と反応させて、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）７５０μＬによるメチルエステルケン化および次に後処理および精製後に、標題化合物２９ｍｇ（３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９６−１．０７（１Ｈ）、１．３３−１．６２（５Ｈ）、１．６４−１．７１（１Ｈ）、１．８６（１Ｈ）、２．００（３Ｈ）、２．５８−２．７６（４Ｈ）、３．５１−３．６１（３Ｈ）、６．８８（２Ｈ）、７．００−７．０６（１Ｈ）、７．５５（２Ｈ）、７．７２−７．７８（２Ｈ）、８．２２−８．２５（１Ｈ）、８．５８−８．６１（１Ｈ）、８．８４−８．８９（１Ｈ）、９．４８（１Ｈ）、１２．３６（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８７：Ｎ−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−Ｎ−メチルグリシン
Figure 2017537957
中間体４９に従って製造したメチルＮ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルグリシネート４０ｍｇ（１９２μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、中間体４２に従って製造した（２Ｒ）−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）エタン酸と反応させて、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）９６０μＬによるメチルエステルケン化および次に後処理および精製後に、標題化合物３９ｍｇ（３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９５−１．０６（１Ｈ）、１．３２−１．７０（６Ｈ）、１．８０−１．９１（１Ｈ）、２．００（３Ｈ）、２．５１−２．６１（４Ｈ）、２．６１−２．７６（３Ｈ）、３．４９−３．６２（３Ｈ）、６．８５−６．９１（２Ｈ）、６．９９−７．０６（１Ｈ）、７．５３（２Ｈ）、７．６８−７．７５（２Ｈ）、８．１５−８．１８（１Ｈ）、８．７２−８．７５（１Ｈ）、９．５０（１Ｈ）、１２．３８（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１８８：（−）Ｎ−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルグリシン、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体４９に従って製造したメチルＮ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルグリシネート５２ｍｇ（２４７μｍｏｌ）を、中間体と同様にして、中間体５０に従って製造した（−）−シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エタン酸と反応させて、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）１２３５μＬによるメチルエステルケン化および次に後処理および精製後に、標題化合物３８ｍｇ（２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０５（１Ｈ）、１．３５−１．６３（５Ｈ）、１．６８（１Ｈ）、１．７７−１．９５（１Ｈ）、２．０２（３Ｈ）、２．５３−２．６８（１Ｈ）、２．７１（３Ｈ）、３．４３−３．６９（３Ｈ）、６．８９（２Ｈ）、７．０３（１Ｈ）、７．３２−７．５４（２Ｈ）、７．６９（１Ｈ）、８．３８（１Ｈ）、８．９９（１Ｈ）、９．０８（１Ｈ）、９．５３（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−−７．９°（９ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例１８９：３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸
Figure 2017537957
中間体４３に従って製造した３−（３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５０ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして［５−（２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、ＴＦＡ ２００００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物４０ｍｇ（２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９０（６Ｈ）、１．０４（１Ｈ）、１．３３−１．５３（３Ｈ）、１．６０（２Ｈ）、１．７０（１Ｈ）、１．８２−１．９９（２Ｈ）、２．０３（３Ｈ）、２．４５−２．５５（４Ｈ）、２．６４（１Ｈ）、２．８１（２Ｈ）、３．５４（１Ｈ）、６．９７−７．０９（３Ｈ）、７．５５（２Ｈ）、７．７１（２Ｈ）、７．８８（１Ｈ）、８．３７（１Ｈ）、８．７３（１Ｈ）、９．５４（１Ｈ）、１２．１５（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−−３３．９°（１０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例１９０：３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸
Figure 2017537957
中間体４３に従って製造した３−（３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５０ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして［５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、ＴＦＡ ２００００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物５８ｍｇ（４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０２（１Ｈ）、１．２８−１．５２（９Ｈ）、１．５２−１．６４（２Ｈ）、１．６５−１．７４（１Ｈ）、１．８７（１Ｈ）、２．０２（３Ｈ）、２．４３（２Ｈ）、２．５７−２．６８（１Ｈ）、２．８０（２Ｈ）、３．５３（１Ｈ）、４．８３（１Ｈ）、６．９６−７．０７（３Ｈ）、７．５０−７．６３（３Ｈ）、７．７０（２Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、８．４５（１Ｈ）、９．５１（１Ｈ）、１２．１３（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−２８．０°（９ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例１９１：３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸
Figure 2017537957
中間体４３に従って製造した３−（３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５０ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジンと反応させて、ＴＦＡ １５０００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物５５ｍｇ（３５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０３（１Ｈ）、１．３２−１．５３（３Ｈ）、１．５３−１．６３（２Ｈ）、１．６９（１Ｈ）、１．８７（１Ｈ）、１．９５−２．０８（３Ｈ）、２．３４−２．５３（２Ｈ）、２．５７−２．７２（１Ｈ）、２．８１（２Ｈ）、３．５４（１Ｈ）、３．８０（２Ｈ）、６．９５−７．０８（３Ｈ）、７．５７（３Ｈ）、７．６９（２Ｈ）、８．０９（１Ｈ）、８．５６（１Ｈ）、８．８９（１Ｈ）、９．５３（１Ｈ）、１２．１２（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−２６．３°（８．５９ｍｇ／２ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例１９２：３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸
Figure 2017537957
中間体４３に従って製造した３−（３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５０ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンと反応させて、ＴＦＡ １５０００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物８ｍｇ（６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９７−１．１０（１Ｈ）、１．３３−１．５２（３Ｈ）、１．５２−１．６３（２Ｈ）、１．６８（１Ｈ）、１．８２−１．９２（１Ｈ）、２．０２（３Ｈ）、２．４３（２Ｈ）、２．５１−２．６９（４Ｈ）、２．８０（２Ｈ）、３．５５（１Ｈ）、６．９７−７．０６（３Ｈ）、７．５６（２Ｈ）、７．７８（２Ｈ）、８．２９（１Ｈ）、９．０３（１Ｈ）、９．５２（１Ｈ）、１２．１１（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−４３．３°（１０ｍｇ／ｍＬメタノール中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例１９３：３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−ヒドロキシプロパン酸
Figure 2017537957
中間体５１に従って製造した３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル７５ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、中間体３と同様にして、中間体４５に従って製造した（２Ｒ）−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）酢酸と反応させて、ＴＦＡ ５０００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物８５ｍｇ（５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０２（１Ｈ）、１．３４−１．５３（３Ｈ）、１．５３−１．６４（２Ｈ）、１．６８（１Ｈ）、１．８２−１．９１（１Ｈ）、２．０２−２．０７（３Ｈ）、２．３１−２．４７（２Ｈ）、２．５１−２．５７（１Ｈ）、２．５７−２．６７（１Ｈ）、３．５５（１Ｈ）、５．１４（１Ｈ）、５．３０（１Ｈ）、７．０４−７．１４（２Ｈ）、７．２９（１Ｈ）、７．５６（２Ｈ）、７．７６（２Ｈ）、８．２４（１Ｈ）、８．６０（１Ｈ）、８．８７（１Ｈ）、９．５２（１Ｈ）、１２．１１（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−３１．９°（９．４ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例１９４：３−［３−（｛シクロペンチル［３−フルオロ−４−（５−イソブチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体５２に従って製造した３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸、単一エナンチオマー１５０ｍｇ（３０６μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして［５−（２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物５８ｍｇ（３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６５−０．７４（３Ｈ）、０．８８（６Ｈ）、０．９９−１．１４（１Ｈ）、１．３７（１Ｈ）、１．４２−１．６３（６Ｈ）、１．６７−１．７０（１Ｈ）、１．８２−１．９５（２Ｈ）、２．０５−２．１１（３Ｈ）、２．４０−２．４７（１Ｈ）、２．５１−２．６６（２Ｈ）、３．１７−３．２８（１Ｈ）、３．５６（２Ｈ）、７．００−７．１２（３Ｈ）、７．３５−７．４３（２Ｈ）、７．５７（１Ｈ）、７．７１−７．７９（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、８．５８（１Ｈ）、９．５６（１Ｈ）、１１．９５（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−１０．０°（９．９ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例１９５：３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−エチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体５２に従って製造した３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸、単一エナンチオマー１５０ｍｇ（３０６μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、（５−エチルピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物３６ｍｇ（２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６０−０．６９（３Ｈ）、０．９８−１．１０（１Ｈ）、１．２３（３Ｈ）、１．３４−１．５１（４Ｈ）、１．５３−１．７１（２Ｈ）、１．７５（１Ｈ）、１．８１−１．９３（１Ｈ）、２．０５−２．１３（３Ｈ）、２．１３−２．３２（２Ｈ）、２．５６−２．７２（３Ｈ）、３．２５（１Ｈ）、３．６０（１Ｈ）、６．９４−７．０６（３Ｈ）、７．３５−７．４２（２Ｈ）、７．５５（１Ｈ）、７．８１（１Ｈ）、８．４３−８．４７（１Ｈ）、８．５７（１Ｈ）、９．６５−９．７１（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−２．６°（９ｍｇ／４ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例１９６：（−）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体５５に従って製造した３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸、単一エナンチオマー１３８ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジンと反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物８２ｍｇ（４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（１Ｈ）、１．３６−１．９３（５Ｈ）、２．００−２．０９（３Ｈ）、２．４０（２Ｈ）、２．５３−２．５８（１Ｈ）、２．６４（１Ｈ）、２．８０（２Ｈ）、３．６０（１Ｈ）、３．８３（２Ｈ）、６．９９−７．０７（３Ｈ）、７．３８−７．４５（２Ｈ）、７．５９（１Ｈ）、８．０２（１Ｈ）、８．６０（１Ｈ）、８．７７（１Ｈ）、９．６０（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−３１．１°（５ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例１９７：（−）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体５５に従って製造した３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸、単一エナンチオマー１３８ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンと反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物８３ｍｇ（４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．００−１．２４（１Ｈ）、１．３６−１．６５（５Ｈ）、１．６６−１．７６（１Ｈ）、１．８２−１．９３（１Ｈ）、２．０５（３Ｈ）、２．４３（２Ｈ）、２．５８−２．７２（４Ｈ）、２．８１（２Ｈ）、３．６０（１Ｈ）、６．９９−７．０８（３Ｈ）、７．３８−７．５１（２Ｈ）、７．６８（１Ｈ）、８．２５（１Ｈ）、８．９３（１Ｈ）、９．６０（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−９．５°（６ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例１９８：（−）３−［３−（｛シクロペンチル［３−フルオロ−４−（５−イソブチル−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体５５に従って製造した３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸、単一エナンチオマー１３８ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、［５−（２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物７３ｍｇ（４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（６Ｈ）、１．０４（１Ｈ）、１．３４−１．６３（５Ｈ）、１．６５−１．７７（２Ｈ）、１．８０−１．９４（２Ｈ）、２．００−２．１７（３Ｈ）、２．４３（２Ｈ）、２．５１−２．６６（３Ｈ）、２．８１（２Ｈ）、３．５４−３．６２（２Ｈ）、６．９８−７．０７（３Ｈ）、７．３５−７．４４（２Ｈ）、７．５６（１Ｈ）、７．６９−７．７９（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、８．５８（１Ｈ）、９．５６（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−１６．５°（１０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例１９９：（−）３−［３−（｛シクロペンチル［３−フルオロ−４−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸、単一エナンチオマー１３８ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、［５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物６５ｍｇ（４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９８−１．２１（１Ｈ）、１．３０−１．３４（６Ｈ）、１．３６−１．６４（４Ｈ）、１．６６−１．７３（１Ｈ）、１．８０−１．９６（１Ｈ）、２．０１−２．０９（３Ｈ）、２．４５（２Ｈ）、２．５３−２．６８（１Ｈ）、２．８２（２Ｈ）、３．５９（１Ｈ）、４．７９（１Ｈ）、６．９９−７．０８（３Ｈ）、７．３４−７．４３（２Ｈ）、７．５０−７．６３（２Ｈ）、８．２６−８．３４（２Ｈ）、９．５９（１Ｈ）、１２．１２（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−１６．５°（１０ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例２００：３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体５６に従って製造した３−（３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸、単一エナンチオマー酸１４２ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジンと反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物９６ｍｇ（５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６３−０．７０（３Ｈ）、１．０２（１Ｈ）、１．３５−１．５３（３Ｈ）、１．５３−１．７２（３Ｈ）、１．８２−１．９１（２Ｈ）、２．０４−２．１０（３Ｈ）、２．３１−２．４７（１Ｈ）、２．５６−２．７７（１Ｈ）、３．１６−３．３９（１Ｈ）、３．５５（１Ｈ）、３．８０（３Ｈ）、６．９７−７．０９（３Ｈ）、７．５７（２Ｈ）、７．６９（２Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．５３−８．５６（１Ｈ）、８．８８（１Ｈ）、９．５２（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−９．２°（９ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例２０１：３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体５６に従って製造した３−（３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸、単一エナンチオマー１４２ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンと反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物１１５ｍｇ（６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６３−０．７２（３Ｈ）、１．０１（１Ｈ）、１．３５−１．６２（７Ｈ）、１．６８（１Ｈ）、１．８２−１．９２（１Ｈ）、２．０２−２．１１（３Ｈ）、２．３１−２．４７（１Ｈ）、２．５２−２．５７（１Ｈ）、２．５８−２．７０（４Ｈ）、３．１２−３．３９（１Ｈ）、３．５４（１Ｈ）、６．９８−７．１０（３Ｈ）、７．５７（２Ｈ）、７．７８（２Ｈ）、８．２７−８．３１（１Ｈ）、９．０３（１Ｈ）、９．５２（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−１０．６°（７ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例２０２：３−［３−（｛（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−イソブチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体５６に従って製造した３−（３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸、単一エナンチオマー１４２ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、［５−（２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物８５ｍｇ（５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６６（３Ｈ）、０．８３−０．９４（６Ｈ）、０．９６−１．１２（１Ｈ）、１．３３−１．５３（４Ｈ）、１．５３−１．６３（３Ｈ）、１．６８（１Ｈ）、１．８１−１．９９（３Ｈ）、２．００−２．１０（３Ｈ）、２．３１−２．４７（２Ｈ）、２．５１−２．５７（４Ｈ）、２．５８−２．７３（１Ｈ）、３．１４−３．３９（１Ｈ）、３．５３（１Ｈ）、６．９７−７．０９（２Ｈ）、７．５４（２Ｈ）、７．６９（２Ｈ）、７．８６（１Ｈ）、８．３４−８．４５（１Ｈ）、８．７１（１Ｈ）、９．５１（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−１６．７°（７ｍｇ／３ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例２０３：３−［３−（｛（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体５６に従って製造した３−（３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸、単一エナンチオマー１４２ｍｇ（３００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、［５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物１３２ｍｇ（７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６２−０．７１（３Ｈ）、１．０２（１Ｈ）、１．２５−１．５２（１０Ｈ）、１．５３−１．７５（４Ｈ）、１．７８−１．９５（２Ｈ）、２．００−２．１２（３Ｈ）、２．２２−２．３９（１Ｈ）、２．４２（１Ｈ）、２．５３（１Ｈ）、２．５７−２．６９（１Ｈ）、３．２５（１Ｈ）、３．５４（１Ｈ）、４．８３（１Ｈ）、６．９７−７．０９（３Ｈ）、７．４８−７．６２（３Ｈ）、７．７０（２Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、８．４５（１Ｈ）、９．５１（１Ｈ）ｐｐｍ。
分析ＨＰＬＣ、方法４：溶媒／勾配：１０分でヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン９５：５：０．１（体積）から５０：５０：０．１（体積）；流量：１．０ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール２：１；注入容量：５．０μＬ；Ｒｔ：８．４６分。
実施例２０４：３−［３−（｛（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体５６に従って製造した３−（３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸、単一エナンチオマー２００ｍｇ（４２３μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、（５−エチルピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物１５５ｍｇ（７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６０−０．８２（３Ｈ）、０．９４−１．１３（１Ｈ）、１．２４（３Ｈ）、１．３３−１．５４（４Ｈ）、１．５９（２Ｈ）、１．６８（１Ｈ）、１．７５（１Ｈ）、１．８０−１．９６（１Ｈ）、２．０６（３Ｈ）、２．４１（１Ｈ）、２．５７−２．７７（２Ｈ）、３．２６（１Ｈ）、３．３９−３．６３（３Ｈ）、６．９７−７．１２（３Ｈ）、７．５４（２Ｈ）、７．６９（２Ｈ）、７．９０（１Ｈ）、８．４２（１Ｈ）、８．７０（１Ｈ）、９．５１（１Ｈ）、１１．８７（１Ｈ）ｐｐｍ。
分析ＨＰＬＣ、方法４：溶媒／勾配：１０分でヘキサン／イソプロパノール／ＴＦＡ９５：５：０．１（体積）から５０：５０：０．１（体積）；流量：１．０ｍＬ／分；溶液：１ｍｇ／ｍＬエタノール／メタノール２：１；注入容量：５．０μＬ；Ｒｔ：９．２１分。
実施例２０５：３−｛３−［（シクロブチル｛３−フルオロ−４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体５７に従って製造した３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸、単一エナンチオマー６７ｍｇ（１５０μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジンと反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物４１ｍｇ（４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６３（１Ｈ）、１．７８−１．９６（５Ｈ）、１．９９−２．０９（４Ｈ）、２．０９−２．３２（１Ｈ）、２．４４（２Ｈ）、２．６６−２．９１（３Ｈ）、３．０３（１Ｈ）、３．７５−３．８８（３Ｈ）、６．９９−７．１８（３Ｈ）、７．２６−７．４６（２Ｈ）、７．５７（１Ｈ）、７．９９（１Ｈ）、８．５６−８．６３（１Ｈ）、８．７５（１Ｈ）、９．５５−９．６３（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２０６：（−）３−｛３−［（シクロブチル｛３−フルオロ−４−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体５７に従って製造した３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸、単一エナンチオマー６７ｍｇ（１５０μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンと反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物２８ｍｇ（３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６４（１Ｈ）、１．７９−１．９６（４Ｈ）、２．０１−２．０９（３Ｈ）、２．０９−２．２０（１Ｈ）、２．３０−２．４８（２Ｈ）、２．６４−２．７１（３Ｈ）、２．８１（２Ｈ）、３．０３（１Ｈ）、３．８６（１Ｈ）、６．９９−７．０７（３Ｈ）、７．３１−７．５１（２Ｈ）、７．６６（１Ｈ）、８．２３（１Ｈ）、８．９０（１Ｈ）、９．５９（１Ｈ）、１２．１３（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−２４．９°（８．４ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例２０７：３−［３−（｛シクロブチル［３−フルオロ−４−（５−イソブチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体５７に従って製造した３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸、単一エナンチオマー６７ｍｇ（１５０μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、［５−（２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物１１ｍｇ（１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８４−０．９１（６Ｈ）、１．６４（１Ｈ）、１．８０−１．９６（５Ｈ）、２．０１−２．０８（３Ｈ）、２．１２（１Ｈ）、２．４０−２．４７（２Ｈ）、２．５１−２．５６（２Ｈ）、２．８１（２Ｈ）、３．０２（１Ｈ）、３．８４（１Ｈ）、６．９９−７．０７（３Ｈ）、７．３１−７．３８（２Ｈ）、７．５６（１Ｈ）、７．７６（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、８．５７（１Ｈ）、９．５８（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２０８：（−）３−｛３−［（シクロブチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体５７に従って製造した３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸、単一エナンチオマー６７ｍｇ（１５０μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物３２ｍｇ（３５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６５（１Ｈ）、１．７９−１．９６（４Ｈ）、１．９８−２．１０（３Ｈ）、２．１０−２．２７（１Ｈ）、２．３３−２．４９（３Ｈ）、２．６７−２．９３（２Ｈ）、３．０４（１Ｈ）、３．８８（１Ｈ）、６．９９−７．２０（３Ｈ）、７．３３−７．５５（２Ｈ）、７．５５−７．７３（１Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、９．０１（１Ｈ）、９．０９（１Ｈ）、９．５７−９．６６（１Ｈ）、１２．１６（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−２２．５°（８．５ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例２０９：（−）３−［３−（｛シクロブチル［３−フルオロ−４−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体５７に従って製造した３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸、単一エナンチオマー６７ｍｇ（１５０μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして［５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物１８ｍｇ（２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３１（６Ｈ）、１．６５（１Ｈ）、１．８０−１．９７（４Ｈ）、２．０６（３Ｈ）、２．１４（１Ｈ）、２．４６（２Ｈ）、２．８２（２Ｈ）、２．９７−３．０９（１Ｈ）、３．８５（１Ｈ）、４．７９（１Ｈ）、７．００−７．０９（３Ｈ）、７．３１−７．３９（２Ｈ）、７．４８−７．６３（２Ｈ）、８．２５−８．３３（２Ｈ）、９．６３（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−２４．４°（８．７ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例２１０：（−）３−［３−（｛シクロブチル［４−（５−エチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸、単一エナンチオマー
Figure 2017537957
中間体５７に従って製造した３−（３−｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸、単一エナンチオマー８９ｍｇ（２００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、（５−エチルピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、その後の後処理および精製後に、標題化合物２０ｍｇ（２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（３Ｈ）、１．５２−１．７６（１Ｈ）、１．８０−１．９７（４Ｈ）、２．０６（３Ｈ）、２．１３（１Ｈ）、２．４１−２．４９（２Ｈ）、２．７０（２Ｈ）、２．８３（２Ｈ）、２．９７−３．１０（１Ｈ）、３．８６（１Ｈ）、６．９７−７．１４（３Ｈ）、７．２５−７．４５（２Ｈ）、７．５８（１Ｈ）、７．８２（１Ｈ）、８．４７（１Ｈ）、８．５８（１Ｈ）、９．６２（１Ｈ）、１２．１８（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−２６．３°（８．２ｍｇ／３ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例２１１：（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
実施例１と同様にして、中間体３ ７５ｍｇの（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸３４．８ｍｇとの反応、次にｔｅｒｔ−ブチルエステル開裂、次にＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物３１．５ｍｇ（４７％）を得た。
実施例２１２：３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メトキシフェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体６０に従って製造した３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル９０ｍｇ（１４５μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、脱保護ＴＦＡ １１００μＬ／ＤＣＭ １４００μＬによるｔＢｕエステルおよび次に後処理および精製後に、標題化合物２８ｍｇ（３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９７（１Ｈ）、１．２７−１．４１（２Ｈ）、１．４３−１．５９（３Ｈ）、１．６０−１．７０（１Ｈ）、１．８１（１Ｈ）、２．４４（１Ｈ）、２．５５−２．６８（１Ｈ）、２．７７（２Ｈ）、３．４８（３Ｈ）、３．７８（１Ｈ）、６．９０−６．９６（２Ｈ）、７．５５（２Ｈ）、７．６３（１Ｈ）、７．７２（２Ｈ）、８．１９（１Ｈ）、８．５６（１Ｈ）、８．８３（１Ｈ）、９．４６（１Ｈ）、１２．０９（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２１３：３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝プロパン酸
Figure 2017537957
中間体６０に従って製造した３−（３−｛［（４−ブロモフェニル）（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル９０ｍｇ（１４５μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンと反応させて、ＴＦＡ １１００μＬ／ＤＣＭ １３００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物３５ｍｇ（４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９１−１．０５（１Ｈ）、１．２８−１．４２（２Ｈ）、１．４４−１．５９（３Ｈ）、１．６５（１Ｈ）、１．７４−１．８７（１Ｈ）、２．６３（２Ｈ）、２．７７（２Ｈ）、３．３０−３．５４（３Ｈ）、３．８０（１Ｈ）、６．８９−６．９８（２Ｈ）、７．４３−７．６７（３Ｈ）、７．７８（２Ｈ）、８．４０（１Ｈ）、８．９１（１Ｈ）、９．１７（１Ｈ）、９．４８（１Ｈ）、１２．０９（１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２１４：３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体６２に従って製造した３−［３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１１１ｍｇ（２００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させて、ＴＦＡ ６０００μＬ／ＤＣＭ １００００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物３５ｍｇ（３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９５−１．０６（１Ｈ）、１．２７−１．４３（２Ｈ）、１．４６（１Ｈ）、１．５１−１．６３（２Ｈ）、１．６７（１Ｈ）、１．８４（１Ｈ）、２．５６−２．７９（２Ｈ）、２．９７（２Ｈ）、３．５３（２Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、７．３３（１Ｈ）、７．４４−７．５５（４Ｈ）、７．７６（２Ｈ）、８．２５（１Ｈ）、８．６０（１Ｈ）、８．８８（１Ｈ）、９．８５（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−４１．４°（９．５ｍｇ／２ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
実施例２１５：３−［３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
Figure 2017537957
中間体６２に従って製造した３−［３−｛［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル１１１ｍｇ（２００μｍｏｌ）を、実施例１と同様にして、［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸と反応させて、ＴＦＡ １０００μＬ／ＤＣＭ ５０００μＬによるｔＢｕエステル脱保護および次に後処理および精製後に、標題化合物３８ｍｇ（３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０１（１Ｈ）、１．２７−１．５１（３Ｈ）、１．５２−１．６４（２Ｈ）、１．６７（１Ｈ）、１．７８−１．９０（１Ｈ）、２．５１（１Ｈ）、２．５６−２．６８（１Ｈ）、２．９７（２Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、７．０６（１Ｈ）、７．３１−７．３６（１Ｈ）、７．４７−７．５７（４Ｈ）、７．８３（２Ｈ）、８．４６（１Ｈ）、８．９４（１Ｈ）、９．２２（１Ｈ）、９．８６（１Ｈ）ｐｐｍ。
旋光度：−３９．０°（９．８ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中溶液、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ）。
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた１以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を用いて、処置を必要とする患者に投与することにより所望の薬理効果を達成することができる。患者は、本発明に関して、特定の状態または疾患の治療を必要とするヒトなどの哺乳動物である。従って、本発明は、医薬として許容される担体および医薬として有効量の本発明の化合物またはその塩からなる医薬組成物を含む。医薬として許容される担体は好ましくは、担体が原因である副作用が有効成分の有益な効果を損ねないように、有効成分の有効活性と調和する濃度で患者に比較的非毒性かつ無害である担体である。医薬として有効量の化合物は、好ましくは処置される特定の状態に対してある結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当分野で公知の医薬として許容される担体と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の単位製剤を使用して、経口投与、非経口投与、局所投与、経鼻投与、眼球投与、経耳投与、舌下投与、直腸投与、膣投与等することができる。
経口投与のために、本化合物を固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融物、粉剤、液剤、懸濁液または乳濁液に製剤でき、医薬組成物の製造のための当分野で公知の方法に従って製造できる。固体単位製剤は、例えば界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンを含む、通常の硬殻または軟殻ゼラチン型であることができるカプセル剤であり得る。
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびトウモロコシデンプンと共に、結合剤、例えばアカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、投与後に錠剤の破壊および溶解を助けるための崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤物質の錠剤の型や抜き型表面への付着を防ぐための滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の見た目を高め、患者に受け入れやすくするための色素、着色料および香味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味剤を組み合わせて打錠してよい。経口液体製剤での使用に適した添加物は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールを、医薬として許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤を伴いまたは伴わずに含む。種々の他の物質がコーティングとしてまたは他の方法で投与単位の物理的形態を変えるために存在してよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセル剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングしてよい。
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造に適している。それらは、有効成分を分散剤または湿展剤、懸濁剤および１種以上の保存料との混合物で提供する。適当な分散剤または湿展剤および懸濁剤は、すでに上に記載したものによって例示される。また、さらなる添加物、例えば上記甘味剤、香味剤および着色料が存在してもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であってよい。油相は、植物油、例えば液体パラフィンまたは複数植物油の混合物であってよい。適当な乳化剤は、（１）天然ガム、例えばアラビアガムおよびトラガカントガム、（２）天然リン脂質、例えば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、（４）エチレンオキシドと当該部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。乳濁液はまた、甘味剤および香味剤を含んでよい。
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココナッツ油、または、鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤することができる。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含んでよい。懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１種以上の着色料；１種以上の香味剤および１種以上の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンを含んでよい。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤することができる。このような製剤はまた、粘滑剤および保存料、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン、および、香味剤および着色料を含んでよい。
本発明の化合物はまた、非経口で、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、化合物の注射用投与として、好ましくは、医薬として許容される界面活性剤、例えば石鹸または界面活性剤、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースまたは乳化剤および他の医薬補助剤を伴うまたは伴わない、滅菌液体または液体混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる生理的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として投与し得る。
本発明の非経口製剤に使用できる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油および鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸などがある。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩を含み、適当な界面活性剤は、カチオン系界面活性剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよびアルキルアミンアセテート；アニオン系界面活性剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリールおよびスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテルおよび硫酸モノグリセリド、およびスルホスクシネート；ノニオン系界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、および、ポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー；および、両性界面活性剤、例えばβ−アミノプロピオン酸アルキルおよび２−アルキルイミダゾリンの４級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
本発明の非経口組成物は、代表的には、約０．５重量％から約２５重量％の有効成分を溶液中に含む。保存料および緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小としたり無くすために、このような組成物は、好ましくは約１２から約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有するノニオン系界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％から約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。
非経口製剤に使用される界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁液の形態であってよい。このような懸濁液は、既知の方法に従って、適当な分散剤または湿展剤および懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガム；天然リン脂質、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る分散剤または湿展剤を使用して製剤することができる。
滅菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってよい。用いられ得る希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性ブドウ糖溶液である。さらに、滅菌固定油が、従来のように、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用い得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸を注射剤の製造に使用できる。
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与してよい。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物と混合することによって製造できる。このような物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
本発明で用いられる別の製剤は、経皮送達機器（「貼付剤」）を用いる。そのような経皮貼付剤を用いて、制御された量での本発明の化合物の連続もしくは不連続注入を提供することができる。医薬品の送達のための経皮貼付剤の構築および使用は、当業界で公知である（例えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号（参照によって本明細書に組み込まれる）を参照する。）。そのような貼付剤は、医薬品の連続、パルス的、またはオンデマンド送達のために構築することができる。
非経口投与のための徐放製剤は、当分野で既知のリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。
医薬組成物を機械的送達を介して患者に導入することが望ましいまたは必要である場合がある。薬剤送達用の機械的送達装置の構築および使用は、当分野で周知である。例えば、薬物の脳への直接投与法は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬物の輸送に使用される一つのこのような埋込可能な送達系は、米国特許第５，０１１，４７２号（１９９１年４月３０日発行）に記載されている。
本発明の組成物はまた、必要に応じてもしくは所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の医薬として許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適切な製剤で製造する慣用の方法を利用できる。このような成分および方法は、次の参考文献に記載されたものを含む：Ｐｏｗｅｌｌ， Ｍ．Ｆ． ｅｔ ａｌ．， ″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ″， ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９８， ５２（５）， ２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ， Ｒ．Ｇ， ″Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｍａｒｋｅｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ （１９９９） Ｐａｒｔ １″， ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９９， ５３（６）， ３２４−３４９；および Ｎｅｍａ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， ″Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ″， ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７， ５１（４）， １６６−１７１（それぞれ引用により本明細書に組み込まれる）。
組成物を所期の投与経路用に製剤するのに適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は、次のものなどがある。
酸性化剤（例としては、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
アルカリ化剤（例としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
吸着剤（例としては粉末セルロースおよび活性炭などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
空気置換剤（例としては、窒素およびアルゴンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗真菌保存料（例としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗微生物保存料（例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗酸化剤（例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
結合物質（例としては、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
緩衝剤（例としては、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
輸送剤（例としては、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
キレート剤（例としては、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
着色料（例としては、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ２０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ． ６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ． ２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ． ５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ． ５、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ． ８、カラメルおよび酸化第二鉄赤色などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
清澄剤（例としてはベントナイトなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
乳化剤（例としては、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン５０モノステアレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
封入剤（例としてはゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
香味剤（例としては、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例としては、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
研和剤（例としては、鉱油およびグリセリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
油（例としては、落花生油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ごま油および植物油などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
軟膏基剤（例としては、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレアなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
可塑剤（例としては、フタル酸ジエチルおよびグリセロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
溶媒（例としては、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
硬化剤（例としては、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ロウおよび黄色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
坐薬基剤（例としては、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
界面活性剤（例としては、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
懸濁剤（例としては、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびｖｅｅｇｕｍなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
甘味剤（例としては、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤抗付着剤（例としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤結合剤（例としては、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤コーティング剤（例としては、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤直接圧縮添加物（例としては、リン酸水素カルシウムなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
錠剤崩壊剤（例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑剤（例としては、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑沢剤（例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例としては、二酸化チタンなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
錠剤艶出し剤（例としては、カルナウバロウおよび白色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
増粘剤（例としては、蜜ロウ、セチルアルコールおよびパラフィンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
等張化剤（例としてはデキストロースおよび塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
粘度上昇剤（例としては、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；および
湿展剤（例としては、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）。
併用療法
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定された組み合わせ、固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツとして提供され得る。
本発明における「固定された組み合わせ」は当業者に知られているように使用され、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が一つの単位用量中にまたは単一の物に一緒に存在する組み合わせと定義される。「固定された組み合わせ」の１例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が同時投与のために混合されて、例えば一つの製剤で存在する医薬組成物である。「固定された組み合わせ」の別の例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が混合されずに１単位で存在する医薬組み合わせである。
本発明における「固定されていない組み合わせ剤」または「キット・オブ・パーツ」は当業者に知られているように使用され、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が複数のユニットで存在する組み合わせと定義される。固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツの一つの例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定されていない組み合わせまたはキット・オブ・パーツの構成成分は、別個に、順次に、同時に、一挙にまたは経時的に交互に投与することができる。
本発明の化合物は、単独の医薬品として、または組み合わせが許容できない副作用を全く引き起こさない１以上の他の医薬品と組み合わせて投与することができる。本発明は、そのような組み合わせに関するものでもある。
例えば、本発明の化合物は、公知のホルモン療法剤と組み合わせることができる。
特に、本発明の化合物は、ホルモン避妊薬と併用投与、または同時投与することができる。ホルモン避妊薬は、経口、皮下、経皮、子宮内または膣内経路を介して、例えば併用経口避妊薬（ＣＯＣ類）またはプロゲステロンオンリーピル（ＰＯＰ類）またはホルモン含有機器、例えばインプラント、貼付剤もしくは膣内リングとして投与することができる。
ＣＯＣ類には、エストロゲン（エストラジオール）およびプロゲストゲン（プロゲスチン）の組み合わせを含む経口避妊薬または避妊方法などがあるが、これらに限定されるものではない。エストロゲン部分が、ＣＯＣ類エチニルエストラジオールのほとんどにある。一部のＣＯＣ類は、エストラジオールまたは吉草酸エストラジオールを含む。
前記ＣＯＣ類は、プロゲスチン類ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、酢酸エチノジオール、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピレノン、ジエノゲスト、または酢酸ノメゲストロールを含む。
経口避妊薬には、例えば、ヤスミン、ヤーズ（いずれもエチニルエストラジオールおよびドロスピレノンを含む）；レボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールを含むマイクロジノンまたはミラノバ（Ｍｉｒａｎｏｖａ）；エチニルエストラジオールおよびデソゲストレルを含むマーベロン；エチニルエストラジオールおよびジエノゲストを含むバレット（Ｖａｌｅｔｔｅ）；エチニルエストラジオールおよび酢酸クロルマジノンを含むベララおよびエンリカ（Ｅｎｒｉｑａ）；有効成分として吉草酸エストラジオールおよびジエノゲストを含むクライラ；およびエストラジオールおよびノルメゲストロール（ｎｏｒｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）を含むゾエリー（Ｚｏｅｌｙ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
ＰＯＰ類は、合成プロゲストゲン類（プロゲスチン類）のみを含み、エストロゲンを含まない経口避妊薬である。それらは、口語的にミニピルとして知られている。
ＰＯＰ類には、デソゲストレルを含むセラゼッタ；レボノルゲストレルを含むミクロルト（Ｍｉｃｒｏｌｕｔ）；およびノルエチンドロンを含むミクロノル（Ｍｉｃｒｏｎｏｒ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
他のプロゲストン・オンリー形態は、子宮内機器（ＩＵＤ）、例えばレボノルゲストレルを含むミレーナ、または注射剤、例えば酢酸メドロキシプロゲステロンを含むデポプロベラ、またはインプラント、例えばエトノゲストレルを含むインプラノンである。
本発明の化合物との組み合わせに好適な他の避妊効果を有するホルモン含有機器は、膣リング、例えばエチニルエストラジオールおよびエトノゲストレルを含むヌーバリング、または避妊パッチのような経皮系、例えばエチニルエストラジオールおよびノルエルゲストロミンを含むオーソ・エブラ、またはエチニルエストラジオールおよびゲストデンを含むアプリーク（Ａｐｌｅｅｋ）（リスビー（Ｌｉｓｖｙ））である。
本発明の好ましい実施形態は、ＣＯＣまたはＰＯＰその他のプロゲスチン・オンリー形態ならびに膣リングまたは上記のような避妊パッチと組み合わせた一般式（Ｉ）の化合物の投与である。
さらに、本発明の化合物は、すでに承認されているか、ＰＴＧＥＳ関連のまたはそれが介在する疾患の治療および／または予防のために現在開発中である治療剤または有効成分と組み合わせることができる。
尿路疾患の治療および／または予防のために、本発明の化合物を、次の適応症：膀胱排尿障害関連の尿路疾患状態；尿失禁状態、例えば膀胱容量の減少、排尿頻度上昇、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、または膀胱過敏症；良性前立腺肥大症；前立腺過形成；前立腺炎；排尿筋過反射；過敏性膀胱および過敏性膀胱関連の症状（その症状は、特に頻尿、夜尿症、尿意逼迫または急迫性尿失禁である。）；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎、特に間質性膀胱炎；特発性膀胱過敏症における治療剤として使用可能な物質と併用投与または同時投与することができる。
過敏性膀胱および過敏性膀胱関連の症状の治療および／または予防のために、本発明の化合物を、食事、生活様式または膀胱トレーニングのような行動療法に加えて、抗コリン作用薬、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジン；β−３作動薬、例えばミラベグロン；神経毒、例えばオナボツリヌス毒素Ａ；または抗鬱薬、例えばイミプラミン、デュロキセチンと併用投与または同時投与することができる。
間質性膀胱炎の治療および／または予防のために、本発明の化合物を、食事、生活様式または膀胱トレーニングのような行動療法に加えて、ペントサン類、例えばエルミロン；抗鬱薬、例えばアミトリプチリン、イミプラミン；または抗ヒスタミン剤、例えばロラタジンとともに投与することができる。
婦人科疾患の治療および／または予防のために、本発明の化合物を、次の適応症：月経困難症（原発性および続発性を含む）；性交疼痛；子宮内膜症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（その症状は、特に月経困難症、性交疼痛、排尿障害または排便障害である。）における治療剤として使用可能な物質と併用投与または同時投与することができる。
月経困難症（原発性および続発性を含む）；性交疼痛；子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛の治療および／または予防のために、本発明の化合物を、排卵阻害処置、特に上記のＣＯＣ類または避妊パッチ、例えばオーソ・エブラまたはアプリーク（Ａｐｌｅｅｋ）（リスビー（Ｌｉｓｖｙ））と；またはプロゲストゲン類、例えばジエノゲスト（ビザンヌ）と；またはＧｎＲＨ類縁体、特にＧｎＲＨ作動薬および拮抗薬、例えばリュープロレリン、ナファレリン、ゴセレリン、セトロレリックス、アバレリクス、ガニレリクス、デガレリクスと；またはアンドロゲン類：ダナゾールと併用投与することができる。
疼痛または疼痛症候群関連の疾患の治療および／または予防のために、本発明の化合物を、次の適応症：疼痛関連の疾患もしくは障害、例えば痛覚過敏、異痛症、機能性腸疾患（例えば、過敏性大腸症候群）および関節炎（例えば、骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎）、口腔しゃく熱症候群、火傷、片頭痛もしくは群発頭痛、神経損傷、外傷性神経損傷、外傷後損傷（例えば、骨折およびスポーツでの怪我）、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、ウィルス性、三叉神経痛、小径線維ニューロパシー、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連する神経痛、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療誘発神経障害における治療剤として使用可能な物質と併用投与または同時投与することができる。
本発明の化合物は、炎症疾患、炎症性疼痛または全身痛状態を治療するための他の薬理剤および化合物と組み合わせることができる。
すでに承認されて上市されている公知の医薬に加えて、本発明の化合物を、Ｐ２×プリン受容体ファミリー（Ｐ２×３、Ｐ２×４）の阻害剤と、ＩＲＡＫ４の阻害剤と、およびプロスタノイドＥＰ４受容体の拮抗薬と併用投与することができる。
特に、本発明の化合物は、炎症疾患、炎症性疼痛または全身痛状態を治療するためのおよび／または子宮内膜症増殖および子宮内膜症関連症状を妨害する薬理的子宮内膜症剤と、すなわちアルド・ケト還元酵素１Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３）の阻害剤と、そしてプロラクチン受容体の機能阻害抗体と併用投与することができる。
本発明の化合物は、癌の治療、予防または管理のための他の医薬および化合物と組み合わせることができる。
特に、本発明の化合物は、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、イアソコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンと併用投与することができる。
さらに、本発明の化合物は、癌性疼痛および慢性疼痛の治療用に公知である有効成分と組み合わせることができる。そのような組み合わせには、段階ＩＩオピオイド（ｏｐｉｏｄｓ）、例えばリン酸コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロ−コデイン，トラマドール）、段階ＩＩＩオピオイド（ｏｐｉｏｄｓ）、例えばモルヒネ、フェンタニル、ブプレノルフィン、オキシモルフォン、オキシコドンおよびヒドロモルフォン；および癌疼痛治療に使用される他の医薬、例えばデキサメタゾンおよびメチルプレドニゾロンとしてのステロイド類；ビスホスホネート類、例えばエチドロネート、クロドロネート、アレンドロネート、リセドロネートおよびゾレドロネート；三環系抗鬱薬、例えばアミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミンおよびドクサピン；クラスＩ抗不整脈剤、例えばメキシレチンおよびリドカイン；抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、フェニトイン、プレガバリン、トピラマート、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ペントバルビタールおよびフェノバルビタールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
治療方法
本発明は、本発明の化合物およびその組成物を使用して、ヒトＰＴＧＥＳ酵素を選択的に阻害してＰＧＥ２形成を低下させる方法に関する。
本発明は、本発明の化合物およびその組成物を用いて、下記のもの（これらに限定されるものではない）などの哺乳動物およびヒトの障害および疾患を治療する方法に関する。
・泌尿生殖器、消化管、呼吸器、増殖ならびに疼痛関連の疾患、状態および障害；
・婦人科疾患、例えば原発性および続発性月経困難症、性交疼痛、子宮内膜症、および腺筋症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（その症状は、特に月経困難症、性交疼痛、排尿障害または排便障害である。）；子宮内膜症関連増殖；骨盤過敏症；
・膀胱排尿障害関連の尿路疾患状態；尿失禁状態、例えば膀胱容量の減少、排尿頻度上昇、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、または膀胱過敏症；良性前立腺肥大症；前立腺過形成；前立腺炎；排尿筋過反射；過敏性膀胱および過敏性膀胱関連の症状（その症状は特に頻尿、夜尿症、尿意逼迫または急迫性尿失禁である）；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎、特に間質性膀胱炎；特発性膀胱過敏症；腎臓疾患、例えば高プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群；
・癌、癌性疼痛および癌悪液質；
・癲癇、部分および全身性発作；
・呼吸器障害、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、気管支痙攣；
・消化管障害、例えば過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛および他の胆道疾患、腎疝痛、下痢主徴（ｄｉａｒｒｈｅａ−ｄｏｍｉｎａｎｔ）ＩＢＳ；胃食道逆流、消化管膨満、クローン病など；
・脂肪肝障害、特にＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）；線維症、例えば肺線維症、心臓線維症、腎臓線維症および他の臓器の線維症；代謝症候群、例えば、インスリン耐性、高血圧、難治性高血圧、異リポタンパク血症および肥満、真性糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、心筋梗塞；アテローム性動脈硬化；脂質障害；
・神経変性障害、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷；
・掻痒症。
本発明は、本発明の化合物およびその組成物を用いて、下記のもの（これらに限定されるものではない）などの疼痛関連哺乳動物の障害および疾患を治療する方法に関するものである。
・痛覚過敏、異痛症、機能性腸疾患（例えば、過敏性大腸症候群）、痛風、関節炎（例えば、骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎）、口腔しゃく熱症候群、火傷、片頭痛もしくは群発頭痛、神経損傷、外傷性神経損傷、外傷後損傷（例えば、骨折およびスポーツでの怪我）、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌、三叉神経痛、小径線維ニューロパシー、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連する神経痛、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療誘発神経障害、掻痒症；創傷治癒障害および骨格の疾患、例えば関節変性からなる群から選択される疼痛関連の疾患もしくは障害。
本発明は、本発明の化合物およびその組成物を用いて、下記のものである疼痛または疼痛症候群関連の哺乳動物およびヒトの障害および疾患を治療する方法に関するものである。
・疼痛症候群（急性、慢性、炎症性および神経障害性の疼痛など）、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前痛、子宮内膜症関連疼痛、線維症関連疼痛、中心性疼痛、口腔しゃく熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、癌疼痛、ウィルス、寄生虫もしくは細菌感染による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷（例えば、骨折およびスポーツでの怪我）による疼痛、三叉神経痛による疼痛、小径線維ニューロパシーによる疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛、ヘルペス後神経痛、慢性腰痛、頸部疼痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、消化管膨満関連の疼痛、慢性関節痛および関連する神経痛、および癌関連疼痛、モルヒネ抵抗性疼痛、化学療法関連疼痛、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療誘発神経障害；および痛覚過敏、異痛症、機能性腸疾患（例えば、過敏性大腸症候群）および関節炎（例えば、骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎）からなる群から選択される疾患もしくは障害関連の疼痛。
従って、本発明の化合物は、炎症の治療において有用であるものと予想される。「炎症」という用語は、あらゆる炎症性の疾患、障害もしくは状態自体、それに関連する炎症成分を有するあらゆる状態、および／または特には急性、慢性、潰瘍性、特異性、アレルギー性、病原体による感染、過敏症による免疫反応、異物侵入、物理的傷害、および壊死性炎症、および当業者には公知の他の形態の炎症などの症状としての炎症を特徴とするあらゆる状態を含むものとも理解される。従ってその用語は、本発明に関して、炎症性疼痛、疼痛全般および／または発熱も含む。本発明の化合物は、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染（例えばインフルエンザ、風邪、帯状疱疹、Ｃ型肝炎およびＡＩＤＳ）、細菌感染、真菌感染、外科手術もしくは歯科処置、悪性腫瘍（例えば、乳癌、結腸癌および前立腺癌）、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、若年発症関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、血管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、脳卒中、真性糖尿病、自己免疫疾患、アレルギー性障害、鼻炎、潰瘍、軽度ないし中等度活動性潰瘍性大腸炎、家族性大腸腺腫症、冠動脈性心疾患、サルコイドーシスおよび炎症成分を含む他の疾患の治療においても有用であり得る。本発明の化合物は、対象者における骨量減少の低下でのように、炎症機序と関連しない効果も有し得る。この点で挙げることができる状態には、骨粗鬆症、骨関節炎、ページェット病および／または歯周病などがある。
本発明の化合物のＰＴＧＥＳ阻害活性に基づくと、当該化合物は、リウマチ熱、インフルエンザその他のウィルス感染、風邪、腰痛および頸部疼痛関連の症状、月経困難症、頭痛、片頭痛（急性および予防処置）、歯痛、捻挫および筋違い、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、例えば関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節疾患（骨関節炎）、急性痛風および強直性脊椎炎、急性、亜急性および慢性筋骨格痛症候群、例えば滑液包炎、火傷、怪我、および手術（術後疼痛）および歯科処置後の疼痛ならびに術後疼痛の先制的治療などの各種状態の疼痛、発熱および炎症の緩和に有用である。その疼痛は、軽度疼痛、中等度疼痛、重度疼痛、筋骨格痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、腰痛、例えば急性内臓痛、神経障害、急性外傷、化学療法誘発単神経障害疼痛状態、多発神経障害疼痛状態（例えば、糖尿病性末梢神経障害および／または化学療法誘発神経障害）、自律性神経障害疼痛状態、末梢神経系（ＰＮＳ）病変または中枢神経系（ＣＮＳ）病変または疾患関連疼痛状態、頸部、腰部または坐骨神経痛型の多発神経根症、馬尾症候群、梨状筋症候群、対麻痺、四肢麻痺、各種の感染、化学傷害、放射線曝露、基礎疾患もしくは欠乏状態（脚気、ビタミン欠乏症など）の基礎となる各種多発性神経炎関連の疼痛状態、甲状腺機能低下症、ポルフィリン症、癌、ＨＩＶ、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症および脊髄損傷、線維筋痛、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、卒中後疼痛、炎症障害、食道炎、胃食道逆流障害（ＧＥＲＤ）、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、過敏性膀胱、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、胃、十二指腸潰瘍、筋肉痛、疝痛による疼痛および関連痛であることができる。本発明の化合物は、血友病性関節症およびパーキンソン病の治療または予防に有用でもあり得る。
本発明は、本発明の化合物およびその組成物を用いて、収縮プロスタノイド類の合成を防止することでプロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害することによって治療可能な状態を治療する方法に関するものであることから、月経困難症、早産および喘息の治療での使用に関連するものであることができる。
本発明は、本発明の化合物およびその組成物を用いて癌および過剰増殖性障害を治療する方法に関するものである。過剰増殖性障害には、例えば、乾癬、ケロイドおよび他の皮膚に影響する過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、固体腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠位転移などがあるが、これらに限定されるものではない。それらの障害は、リンパ腫、肉腫および白血病も含む。
乳癌の例には、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、および上皮内小葉癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
気道の癌の例には、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
脳癌の例には、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣細胞腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
男性生殖器の腫瘍には、前立腺癌および睾丸癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、および腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
眼球癌には、眼球内メラノーマおよび網膜芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層板状変異型を有するまたは持たない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、および混合型肝細胞胆管癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、メルケル細胞皮膚癌、および非メラノーマ皮膚癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
頭頸部癌には、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮などがあるが、これらに限定されるものではない。
リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の好ましい実施形態は、本発明の化合物およびその組成物を用いて、婦人科疾患、好ましくは月経困難症、性交疼痛または子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状（その症状は特に、月経困難症、性交疼痛、排尿障害、または排便障害である。）を治療する方法に関するものである。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の化合物およびその組成物を用いて、尿路疾患、特に過敏性膀胱または膀胱炎、好ましくは間質性膀胱炎を治療する方法に関するものである。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の化合物およびその組成物を用いて、呼吸器障害、好ましくは咳、特に慢性咳を治療する方法に関するものである。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の化合物およびその組成物を用いて、関節炎、特に関節リウマチおよび強直性脊椎炎を治療する方法に関するものである。
これらの障害については、ヒトにおいて十分に特徴が確認されているだけでなく、他の哺乳動物でも同様の病因で存在するものであり、本発明の医薬組成物を投与することで治療することが可能である。
本書類の全体を通して記述されている「治療する」または「治療」という用語は、慣用的に用いられ、例えば、子宮内膜症もしくは癌のような望ましくない増殖に関連する疾患などの疾患または障害の病状などを根絶、緩和、低減、軽減、改善することを目的とする対象の管理またはケアである。
用量および投与
ＰＴＧＥＳによって影響される障害および／または疾患の治療のために有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、および哺乳類における上記で特定されている病状の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、およびこれらの結果とこれらの状態を治療するために用いられる公知の薬剤の結果との比較により、各々の所望の適応症の治療のための本発明の化合物の有効用量を容易に決定することができる。これらの状態のうちの一つの治療において投与される有効成分の量は、利用される特定の化合物および用量単位、投与の様式、治療の期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度といった考慮すべき事項に応じて、広範囲に変えることができる。
投与される有効成分の総量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与計画は、１日に１から３回の投薬から４週間毎に１回の投薬の範囲である。加えて、患者が一定期間薬を服用しない「休薬日」は、薬理効果と耐容性との全体的バランスに有益であり得る。単位用量は、約０．５ｍｇから約１５００ｍｇの有効成分を含有し得るものであり、１日あたり１回もしくは複数回または１日あたり１回未満、投与することができる。本発明の化合物に投与のための好ましい経口単位用量には、０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、１日１〜３回から週１回などがあるが、これに限定されるものではない。静脈、筋肉、皮下および非経口の注射などの注射ならびに点滴技術の使用による投与のための平均１日用量は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは、１日１から４回の間の投与で０．１から２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するために必要とされるものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
当然のことながら、各患者のための特定の初期および連続投与法は、担当診断医により決定される状態の性質および重度、利用される特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物排出速度、併用薬剤などに応じて変わるものである。所望の処置様式および本発明の化合物またはその医薬として許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の投薬回数は、当業者が慣用的な処置試験を用いて確認することができる。
好ましくは、前記方法によって治療される疾患は、婦人科障害、より好ましくは月経困難症、性交疼痛または子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状（その症状は、特に月経困難症、性交疼痛、排尿障害、または排便障害である。）である。前記方法によって治療可能なさらなる疾患は、骨関節炎、糖尿病性神経障害、口腔しゃく熱症候群、胃食道逆流、片頭痛障害、慢性咳、喘息、掻痒症、過敏性大腸疾患、過敏性膀胱、前立腺過形成、間質性膀胱炎である。
好ましくは、前記疾患を治療する方法は、前記疾患の治療に限られるものではなく、前記疾患に関するもしくはそれに関連する疼痛の治療も含む。
本発明の化合物は、特に、泌尿生殖器、消化管、呼吸器または疼痛関連の疾患、状態もしくは障害の治療および防止、すなわち予防で用いることができる。
特定の薬理特性または医薬特性を調べる方法は、当業者に周知である。
本明細書に記載の試験実験例は、本発明を説明するのに役立つものであって、本発明は提供の例に限定されるものではない。
生物アッセイ
実施例について、選択された生物アッセイで１回または複数回試験を行った。複数回試験を行う場合、データは、平均値としてまたは中央値として報告され、
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の合計を試験された回数で割ったものを表し、および
・中央値は、昇順または降順で並べた時の値の群の中央数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は２つの中央の値の算術平均である。
実施例は、１回または複数回合成した。複数回合成された場合、生物アッセイからのデータは、１以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを使って計算された平均値または中央値を表す。
ヒトＰＴＧＥＳ生化学酵素阻害アッセイ：
ＰＴＧＥＳ（ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ１）は、還元グルタチオン（ＧＳＨ）の存在下にプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）をプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）に変換する酵素である。
バキュロウィルス感染昆虫細胞（Ｈｉ−５）で発現され、アフィニティクロマトグラフィーによって精製したＦＬＡＧ標識を含むＰＴＧＥＳの組換えタンパク質（ヒトアイソフォーム）を、当該アッセイにおける酵素として用いた。基質は、プロスタグランジンＨ２（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）とした。
アッセイのため、１００倍濃度の試験化合物のＤＭＳＯ中溶液５０ｎＬを、黒色マイクロタイタープレート（３８４または１５３６、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ， Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れた。ヒトＰＴＧＥＳのアッセイ緩衝液［１００ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．２、２．５ｍＭ還元グルタチオン、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ＢＳＡ、０．４ｍＭ ＤＴＴ、０，１５ｍＭｎ−ドデシルマルトシド］中溶液４μＬを、試験化合物を含むウェルに加え、１５から２０分間インキュベートして、酵素反応前に化合物を酵素に結合させた。氷冷したＰＧＨ２を含む溶液（４０ｎＭアッセイ緩衝液中溶液、アッセイにおいて最終濃度８ｎＭ ＰＧＨ２となった。）１μＬを加えることで反応を開始した。混合物の反応時間は、室温で６０秒であった（水溶液中のＰＧＨ２は、急速に非酵素的に、短い半減期でＰＧＥ２に変換する。ＰＴＧＥＳの各アイソフォームの濃度を、個々の酵素調製物の活性に適応させて、反応時間内で直線的反応特性を維持した。代表的な濃度は、ほぼ０．７５ｎＭであった。１５ｍＭ ＳｎＣｌ２および４００ｍＭ ＫＦを含む水溶液１μＬを加えることで反応停止した。ＳｎＣｌ２は、残りの不安定なＰＧＨ２を安定なＰＧＦ２αに変換する。次に、ＰＧＥ２−Ｄ２を含む第１の検出溶液（Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、ＴＲ−ＦＲＥＴ試薬、製造者の推奨に従って希釈、代表的には再生緩衝液で１：２０希釈）３μＬを加えた。最後に、ランタニド−クリプテート標識抗ＰＧＥ２抗体を含む第２の検出溶液（Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、製造者の推奨に従って希釈、代表的には再生緩衝液で１：２０希釈）３μＬを混合物に加えた。得られた混合物を４℃で終夜インキュベートして、ＰＧＥ２および検出試薬の複合体の形成を可能とした。次に、ＰＧＨ２からＰＴＧＥＳによって産生されたＰＧＥ２の量を、ランタニド−クリプテート標識抗ＰＧＥ２抗体のＰＧＥ２−Ｄ２への共鳴エネルギー移動を調べることで求めた。それによって、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥ適合性マイクロプレート読取装置（代表的には、ＢＭＧ ＰｈｅｒａｓｔａｒまたはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＬｕｘ）での３３７から３５０ｎｍでの励起後に測定した。６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでの発光の比率を用いて、酵素によって触媒されたＰＧＥ２の量を求めた。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素なしで設定したアッセイ＝１００％阻害）。１０種類までの濃度で（例えば２０μＭ、５，７μＭ、１，６μＭ、０，４７μＭ、０，１３μＭ、３８ｎＭ、１１ｎＭ、３，１ｎＭ、０．８９ｎＭ、０．２５ｎＭおよび０．０７３ｎＭ）、二連で化合物を調べた。連続希釈による１００倍濃度型でのアッセイの前に、連続希釈を行った。ＩＣ５０値を、４パラメータ適合によって計算した。
表１：ＰＧＨ２のＰＧＥ２への酵素的変換
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生化学酵素阻害アッセイの結果は、これら実施例が強力なヒトＰＴＧＥＳ阻害剤であることを示している。
子宮内膜症疾患モデル（性交疼痛モデル）
雌ＳＤラットについて、発情期に子宮内膜症手術を行った。４個の子宮断片を腸間膜動脈弓（小腸近く（ｃｌｏｓｅｄ ｔｏ））に縫いつけ、他の断片数個（＞２）を、遠位結腸壁に縫いつけた。並行して、後の筋電図検査（ＥＭＧ）記録のための電極を腹壁に埋め込んで、内臓運動応答の記録を可能とした。トレーニング後、内臓運動応答（ＶＭＲ）／膣膨満（ＶＤ）試験を、術後５および６週で発情前期に行った。膣膨満セッションのため、膨らんでいない風船を潤滑し、膣管中央部に挿入し、位置決めして、膨らました時であってもそれが子宮頸部に当たらないようにした。コンピュータ制御ポンプを用いて各種容量の水で風船を膨らませることで、膣管を拡張させた。並行して、ＥＭＧ記録を収集して、膨満関連のＶＭＲを測定した。第６週で、術後子宮内膜症病変および子宮内膜を切除して、病変分析を行った。病変および子宮内膜のＲＮＡ発現分析を行った。ＤＮａｓｅ消化を行うＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてグアニジニウム・チオシアネート中で組織を均質化した後、病変および子宮内膜のＲＮＡを単離した。ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩＩ Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用い、ＲＮＡ １μｇを、ランダム六量体で逆転写した。リアルタイムＴａｑｍａｎ ＰＣＲ分析を、７９００ＨＴ Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ ＰＣＲ−Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて行った。バリデーション済みプローブおよびＭｋｉ６７（モノクローナル抗体Ｋｉ−６７によって確認された抗原；カタログ番号Ｒｎ０１４５１４４６＿ｍ１）および内因性対照ＴＢＰ＊（図１Ａ参照；ＴＡＴＡボックス結合タンパク質；カタログ番号Ｒｎ０１４５５６４６＿ｍ１）用プライマーを、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。ＲＱ−Ｍａｎａｇｅｒソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いる比較ＣＴ法を用いて、相対ｍＲＮＡレベルを計算した。
実施例１７（０、７５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、経口）を、術後２週末に開始して術後５週まで１日２回投与した。
実施例１７の繰り返し経口投与（０、７５ｍｇ／ｋｇ、１日２回；ｎ＝１８／群；媒体）によって、媒体処理動物と比べて膣痛覚過敏が有意に低下した。第６週の処置のない期間において、効果は維持された。実施例１７による処置により、第６週でのＴａｑｍａｎにおけるハウスキーピング対照と比較した増殖マーカーＫｉ６７の遺伝子発現低下によって測定される、媒体処置動物と比較しての病変での増殖も有意に低下した。従って、性交疼痛モデルでのデータは、実施例１７がイン・ビボで抗増殖性であり、膣痛覚過敏を低下させることを示している。抗増殖データは、持続性ＰＴＧＥＳ阻害後の鎮痛効果を超える疾患修飾成分を示す（図１参照）。
図１でわかるように、実施例１７は、ラットでの子宮内膜症性交疼痛モデルにおける持続的疼痛軽減を誘発した。実施例１７は、媒体処理動物と比較して子宮内膜症病変の増殖も有意に低下させた。
ヒト化ＫＩマウスを用いるＣＦＡ炎症モデルでのＰＧＥ２測定
ヒトＰＴＧＥＳ酵素を発現する雌トランスジェニックマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｘｕ ｅｔ ａｌ． ２００８）に対して、イソフルラン麻酔下に左後足に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）（３０μＬ、１ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）の足底内注射を行った。動物には、実施例２、１７、４４、４８、５５、８７の単回経口投与を行った。実験終了後（ＣＦＡから４８時間後、投与から１時間後）、後足組織を採取して、ＰＧＥ２レベルの分析を行う（ＥＬＩＳＡ、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ品番５１４５３１）。データは、調べた全ての化合物が同側の炎症を起こした後足でのＣＦＡ誘発ＰＧＥ２形成を有意に阻害したことを示している（表２参照）。図２は、足へのＣＦＡ注射後のｈｕ ＫＩマウスの足におけるＰＧＥ２３放出の阻害に対する実施例１７および実施例４４の強い効力を示しており、さらに、実施例１７および実施例４４処理動物において、ＰＧＥ２放出は完全には遮断されていない。実施例１７および実施例４４による処理後のＰＧＥ２レベルはなお、ＰＢＳ処理動物のＰＧＥ２レベルの範囲内であり、それは、ＰＴＧＥＳ阻害後に残留ＰＧＥ２レベルが維持されることを示している。一元配置分散分析と、次にＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェア、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１を用いる媒体対照と比較したボンフェローニの多重比較検定によって統計解析を行う。
表２：ヒトＫＩマウス（ヒトＰＴＧＥＳを発現）の同側炎症後足でのＣＦＡ誘発ＰＧＥ２放出の阻害
Figure 2017537957
疼痛読み取りによるＣＦＡ炎症モデルでの効力
野生型（ＷＴ）雌ｃ５７ｂｌ／６マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ）に対して、イソフルラン麻酔下に左後足に、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）（３０μＬ、１ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）の足底内注射を行った。動物には、ＣＦＡ注射後第２日に、実施例１７（３０、１００ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１０／群）および実施例４４（３０、７５ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１０／群）の単回経口投与を行った。公開およびバリデーションされたプロトコール：Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ｉ， Ｓａｒｇｅｎｔ Ｂ， Ｈａｔｃｈｅｒ ＪＰ， Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ． ２０１２ Ａｕｇ３０；５２４（２）：１０７−１０． Ｕｓｅ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｃ ｗｅｉｇｈｔ ｂｅａｒｉｎｇ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｅｎｄ−ｐｏｉｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ａｄｊｕｖａｎｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ； Ｔｅｔｒｅａｕｌｔ Ｐ． Ｄａｎｓｅｒｅａｕ ＭＡ， Ｄｏｒｅ−Ｓａｖａｒｄ Ｌ， Ｂｅａｕｄｅｔ Ｎ， Ｓａｒｒｅｔ Ｐ． Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｅｈａｖ． ２０１１ Ｓｅｐ １；１０４（３）：４９５−５０２ Ｗｅｉｇｈｔ ｂｅａｒｉｎｇ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ， ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ ｉｎ ｆｒｅｅｌｙ ｍｏｖｉｎｇ ｒａｔｓ； Ｇｒｕｅｎ Ｍ， Ｌａｕｘ−Ｂｉｅｈｌｍａｎｎ Ａ， Ｚｏｌｌｎｅｒ ＴＭ， Ｎａｇｅｌ Ｊ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ． ２０１４ Ｊｕｌ ３０；２３２：１１８−２４． Ｕｓｅ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｃ ｗｅｉｇｈｔ ｂｅａｒｉｎｇ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｅｎｄ−ｐｏｉｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ＬＰＳ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ ｍｏｄｅｌ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔに従って、自動ダイナミック体重負荷装置（ＤＷＢ， Ｂｉｏｓｅｂ， Ｆｒａｎｃｅ）を用いて、自由に動く動物での自発的疼痛関連行動を評価した。行動試験のため、動物をプレキシグラスチャンバ内部に入れ、装置内を５分間自由に動かせ、その後、さらに５分間の試験期間にわたり、疼痛行動を記録する。実施例１７および実施例４４の両方が、有意かつ用量依存的に、ＣＦＡ誘発炎症後ＤＷＢによって評価した疼痛行動を低減させた（図３参照）。
一元配置分散分析と、次にＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェア、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１を用いる媒体対照と比較したボンフェローニの多重比較検定によって統計解析を行う。
結論として、図３からわかる通り、実施例１７および実施例４４は用量依存的に、ＣＦＡ誘発炎症後のＷＴマウスでの自発的疼痛行動を減少させた。
イン・ビボＮＡＳＨマウスモデル
ＮＡＳＨを実験的に誘発させるため、雄２日齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス４５匹において、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）２００μｇをそれぞれ注射する。４週齢から開始して、これらの動物に高脂肪飼料（ＨＦＤ；５７ｋｃａｌ％脂肪、ＣＬＥＡ（日本）からの＃ＨＦＤ３２）を自由に摂取させる。６週齢で、動物を無作為に３群に分ける（各群１５匹）。これらの群のうちの一つには全く処置を施さず、他の２群には、４週間かけて１日１回、媒体または試験物質を経口投与する。４週間の処置後、全ての動物を麻酔下に無痛で屠殺し、肝臓を摘出し、ブアン固定液での組織学試験のために固定する（Ｈ． Ｄｅｎｋ、″Ｆｉｘｉｅｒｕｎｇ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｓｃｈｅｒ Ｐｒａｐａｒａｔｅ″［Ｆｉｘｉｎｇ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ］， ｉｎ： Ｐ． Ｂｏｅｃｋ （ｅｄ．）：″Ｒｏｍｅｉｓ Ｍｉｋｒｏｓｋｏｐｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｉｋ″ ［Ｒｏｍｅｉ′ｓ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ］、Ｕｒｂａｎ＆Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｒｇ、Ｍｕｎｉｃｈ−Ｖｉｅｎｎａ−Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ １９８９， １７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐａｇｅ９７， ＩＳＢＮ３−５４１−１１２２７−１）。その後、肝臓サンプルをパラフィンに包埋し、厚さ５μｍのパラフィン切片を作る。各肝臓の組織切片を、ａ）ヘマトキシリン・エオジン（ＨＣ）によるＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）の測定のため、およびｂ）ピクロシリウスレッド（Ｗａｌｄｅｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）による肝臓線維症の測定のために染色する。ＮＡＦＬＤ活性スコアを、Ｄ．Ｅ． Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４１（２００５）， １３１３−１３２１によって推奨された基準に基づいてヘマトキシリン・エオジン切片で求める（表１）。線維性領域の組織学的定量のため、顕微鏡倍率２００倍下で各切片についてデジタル写真５枚（ＤＦＣ２８０；Ｌｅｉｃａ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を撮り、ＩｍａｇｅＪソフトウェア（国立衛生研究所、ＵＳＡ）を用いて線維症のパーセントを求める。
イン・ビボｄｂ／ｄｂマウスモデル
３０雄８週齢ｄｂ／ｄｂマウス３０匹を用いる。このモデルは、肥満、インスリン耐性および２型糖尿病の一般に認められているモデルである（Ａｉｌｅｅｎ ＪＦ Ｋｉｎｇ； Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ； Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １６６ （２０１２）， ８７７−８９４）。実験中、動物には、標準的な飼料（ＲＭ１（Ｅ）８０１４９２、ＳＤＳ）および水道水を自由に摂取させる。動物を３群に無作為に分け（群当たり１０匹）、６週にわたり試験物質を経口投与する。試験期間中、異なる時間点（処理開始前、処理開始３週間後、および処理終了２日前）で動物から採血を行って、インシュリン感受性パラメータ（例えばＨｂＡ１ｃ、グルコース含有量、インシュリン含有量）を測定する。さらに、インシュリン感受性を求めるためのパラメータとしてのＯＧＴＴ（経口ブドウ糖負荷試験）を、処理開始１日前および処理終了２日前に行う。さらに、ＨＯＭＡ−ＩＲ指数（空腹時インシュリンレベル（ｍＵ／Ｌ）×空腹時グルコースレベル（ｍｍｏｌ／Ｌ）／２２．５）を計算する。
イン・ビボアジュバント誘発関節炎モデル
試験化合物の抗炎症活性を求めるため、試験化合物について、関節炎モデルでのそれらのイン・ビボ効力を調べる。このために、第０日に、雄ルイスラットそれぞれに、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）溶液（不完全フロイントアジュバント［Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂ、カタログ番号−２６３９１０］に溶かしたＭ． ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７Ｒａ ［Ｄｉｆｏ Ｌａｂ、カタログ番号−２３１１４１］）１００μＬを尾根に皮下投与する。健常対照群および疾患対照群の両方を試験に含める。各対照群に、試験物質の媒体のみを経口投与する。各種用量の試験物質による処理を、予防的に、すなわち第０日から出発して、経口投与によって行う。第０日に、動物の開始条件を、疾患活性スコア（点数システムに基づいて関節炎の重度を評点）でさらに決定する。ここで、関節炎症の程度に従って、両方の後足についての関節腫脹を含めた紅斑の存在に関して０から４のポイントを与え（０＝なし；１＝軽度；２＝中等度；３＝明瞭；４＝重度）、合計する。試験化合物の抗炎症効力を求めるため、評点動物が最初に関節炎の徴候を示す第８日から出発して、その後は１週当たり３回、終了まで（第２０日）、動物の疾患活性を疾患活性評点によって評点する。単一因子分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用い、多重比較解析（ダネット検定）による対照群との比較によって、統計解析を行う。
ラットでのＣＦＡの皮下投与によって、ラットにおける遠位関節炎症を伴う急性関節炎を生じさせる。
マウスでのイン・ビボコラーゲン抗体誘発関節炎モデル
試験化合物の抗炎症効果を、更なるマウス関節炎モデルで調べる。このために、第０日に、雌Ｂａｌｂ／ｃマウスそれぞれに、コラーゲン抗体カクテル（１０ｍｇ／ｍＬ；ＡｒｔｈｒｉｔｏＭａｂ、ＭＤ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）２００μＬを尾静脈に静注する（試験に含まれる対照群を除く）。第６日に、これらのマウスそれぞれに、ＬＰＳ ２００μＬのさらなる腹腔内注射を行う。健常対照群および疾患対照群の両方を試験に含める。各対照群に、試験物質の媒体のみを経口投与する。異なる用量の試験物質投与を、予防的に、すなわち第０日から出発して、経口投与によって行う。実験期間にわたり、４本の足全てでの疾患活性スコアについてのポイント付与システムに基づいて、疾患程度を評点する。このポイント付与においては、下記に示すように、健常な足にはポイントは付与せず、つま先から中足関節を通り足首関節までに生じた関節炎症の特定の程度について、各場合で１［例えばつま先の軽度炎症］から４［足全体に広がる重度の炎症］のポイントを付与する。
・０＝正常
・１＝足根または足首またはつま先に限定される紅斑および軽度腫脹
・２＝足首から中足まで広がる紅斑および軽度腫脹（２節）
・３＝足首から中足関節という遠くまで広がる
・４＝中足、足部分およびつま先を包含する紅斑および重度腫脹。
このパラメータに関して、開始条件を実験開始１日前（第−１日）に決定し、次に、この疾患活性スコアを第８日以降、週３回評点する。単一因子分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用い、多重比較解析（ダネット検定）による対照群との比較によって、統計解析を行う。
マウスでのコラーゲン抗体カクテルの静脈投与とそれに続くＬＰＳの腹腔内投与により、遠位関節炎症を伴う急性関節炎を生じさせる。
癌悪液質疾患モデル（Ｃ２６腫瘍モデル）
本試験の目的は、癌悪液質のマウスモデルに対する試験化合物の効力を示すことにある。標準実験室条件下にマウスを飼育する。感受性ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃ２６マウス）でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶かしたＣ２６細胞（Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｓｅｒｖｉｃｅ、ＣＬＳ、Ｅｐｐｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の片側皮下接種によってＣ２６腫瘍モデルを誘発する。シャム対照マウスには、代わりにＰＢＳの片側皮下注射を行う（シャムマウス）。
予防設定：Ｃ２６接種またはシャム誘発当日に開始して、Ｃ２６マウスおよびシャムマウスに、１日１回経口で試験化合物［用量：エタノール／Ｓｏｌｕｔｏｌ／水（１０／４０／５０（体積比））に溶かした０／１／３／１０／３０／７５／１００／１５０ｍｇ／ｋｇ］を投与する。治療設定：Ｃ２６接種またはシャム誘発後７日に開始して、Ｃ２６マウスおよびシャムマウスに、１日１回経口で試験化合物［用量：エタノール／Ｓｏｌｕｔｏｌ／水（１０／４０／５０（体積比））に溶かした０／１／３／１０／３０／７５／１００／１５０ｍｇ／ｋｇ］を投与する。両方の実験設定で、実験を腫瘍接種後第２１日まで続ける。
実験中、体重、腫瘍増殖、飼料および水摂取をモニタリングし、総体脂肪および除脂肪体重に関しての身体組成を、定量的超音波磁気共鳴撮像法または二重エネルギーＸ線吸収測定法を用いてＣ２６接種もしくはシャム誘発の前、および実験終了後に測定する。ロータロッド試験、把持試験、オープン・フィールド試験およびホームケージでモニタリングした総活動によって身体活動を評価する。実験終了後、動物の体重を測定し、屠殺し、腫瘍を摘出し、腫瘍のない屠体を再度体重測定する。採血を行い、肝臓、心臓、精巣上体脂肪体および末梢筋肉などの内臓を新鮮な状態で摘出し、秤量する。全ての採取組織の半量を液体窒素で一気に冷凍し、その半量を組織分析に供する。筋繊維断面積を測定することで、筋萎縮の程度を分析する（Ｚｅｉｓｓ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ Ｚ１ ｍｉｋｒｏｓｋｏｐｅ、ｚｅｎ ｓｏｆｔｗａｒｅ）。ＲＴ−ＰＣＲおよびウェスタンブロット技術を用いて、末梢筋肉でのアポトーシス（例えばＣａｓｐａｓｅ ３、ＢＡＸ、ＢＣＬ−ＸＬ）およびユビキチン−タンパク質分解経路（例えばＭｕＲＦ１、ＭＡＦｂｘ）によるタンパク質分解を評価する。全血から得られる血漿中のグルコース、トリグリセリド類、アルブミン、および総タンパク質の含有量を測定することで、代謝症状を評価する（ｃｏｂａｓ ｃ１１１、Ｒｏｃｈｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。炎症性サイトカイン、例えばインターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）のレベルを、ＭｅｓｏｓｃａｌｅおよびＭＳＤ（登録商標）９６ウェルＭＵＬＴＩ−ＡＲＲＡＹ（登録商標）およびＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）を用いて分析する。血液および筋肉中のＰＧＥ代謝物およびＰＧＥ２の濃度を、それぞれ、プロスタグランジンＥ代謝物ＥＩＡキットまたはＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）ｘＭＡＰ（登録商標）プロスタグランジンＥ２キット（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）を用いて測定する。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６プログラムを用いて統計値を計算する。一元配置または二元ＡＮＯＶＡを用いて、群間の比較を行う。ボンフェローニの事後検定を用いて、個々の群間の有意差を求める。
シクロホスファミド誘発過敏性膀胱（ラット）／シクロホスファミド誘発膀胱炎（ラット）
この試験の目的は、シクロホスファミド処理ラットでの過敏性膀胱ならびに膀胱炎に対するＰ２×３受容体拮抗薬の効力を調べることにある。
実験設定は、既報のプロトコールに適合させる（Ｌｅｃｃｉ Ａ ｅｔ ａｌ、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １３０：３３１−３８、２０００）。
すなわち、雌スプレーグドーリーラット（約２００ｇ）を、１２：１２時間明：暗サイクルで実験ラットに一般的な条件下に飼育する。静脈注射によるシクロホスファミド（１００ｍｇ／ｋｇ）の投与の１時間前に、試験化合物を経口強制投与によって投与する（３０ｍｇ／ｋｇ）。シクロホスファミド投与からさらに１．５時間後、各ラットを代謝ケージに移し、その後１５時間にわたり排尿頻度を記録する。排尿／時間を記録し、排尿の平坦期時のＡＵＣ（代謝ケージへの移動から４から１０時間後）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６プログラムによって各動物について計算する。
図１：性交疼痛ラットモデルでの病変および子宮内膜での増殖（Ａ）および膣痛覚過敏（Ｂ）に対する実施例１７の効果。
図２：ＣＦＡ後のｈｕ ＫＩマウスにおけるＰＧＥ２レベルに対する実施例１７および実施例４４の効果。
図３：ＷＴマウスでのＣＦＡ誘発疼痛（ＤＷＢ）に対する実施例１７および実施例４４の効果。

Claims (26)

  1. 下記一般式（Ｉ）の化合物または該化合物の互変異体、異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
    Figure 2017537957
     ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）を表し、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）は１から５個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良く；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）を表し、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）は１から５個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良く；
    Ｘは、−Ｃ２Ｈ４、−ＣＨ２−Ｙ−、−ＣＨ２−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７−ＣＨ２−または１，２−シクロプロピリデンであり；
    Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、それは１以上の置換基で置換されていても良く、その置換基は、同一もしくは異なっており、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、（ＣＨ２）ｎ−ＯＨを表し、
    前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルは１以上の置換基で置換されていても良く、その置換基は、同一もしくは異なっており、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
    Ｒ５はピリジンであり、それは１個もしくは２個の置換基で置換されており、その置換基は、同一もしくは異なっており、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）、３から７員の複素環アルキル−、および−Ｏ−（３から７員の複素環アルキル）からなる群から選択され、
    前記Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）は、１から５個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換されていても良く；
    Ｒ６およびＲ７は異なっており、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
    Ｙは、ＯまたはＮＲ８を表し；
    ｎは０、１または２である。］
  2. Ｒ４ａがＲ５に対してオルト位である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が水素またはハロゲンを表す、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、置換されていないＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. ｎが１である請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ４ａおよびＲ４ｂが水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ４ｂがＲ５に対してメタ位にある請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ５が、１個もしくは２個の置換基で置換されたピリジン−３−イルを表し、その置換基が同一もしくは異なっており、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、および−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ５が、ハロゲンで置換されているピリジン−３−イルを表す、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ５がＣ１−Ｃ４−アルキルでさらに置換されている、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、置換されていないＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルを表し；
    Ｒ２が水素を表す、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、置換されていないＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
    Ｒ２が、水素を表し；
    Ｒ３が、置換されていないＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表す、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、置換されていないＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
    Ｒ２が、水素を表し；
    Ｒ３が、置換されていないＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表し；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂが両方とも水素を表す、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、置換されていないＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルを表し；
    Ｒ２が、水素を表し；
    Ｒ３が、置換されていないＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、好ましくはシクロペンチルを表し；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂが両方とも水素を表し；
    Ｒ５が、１個のハロゲン、好ましくは塩素で置換されているピリジン−３−イルを表す、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. １）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例１）
    ２）（−）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例２）
    ３）（＋）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例３）
    ４）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例４）
    ５）（−）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例５）
    ６）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例６）
    ７）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（６−シアノピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例７）
    ８）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例８）
    ９）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例９）
    １０）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例１０）
    １１）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１１）
    １２）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１２）
    １３）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−エチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１３）
    １４）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１４）
    １５）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例１５）
    １６）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１６）
    １７）（−）（Ｒ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１７）
    １８）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１８）
    １９）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１９）
    ２０）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２０）
    ２１）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２１）
    ２２）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２２）
    ２３）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチル−フェニル］プロパン酸（実施例２３）
    ２４）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２４）
    ２５）（＋）（Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２５）
    ２６）（−）（Ｒ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２６）
    ２７）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２７）
    ２８）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例２８）
    ２９）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例２９）
    ３０）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例３０）
    ３１）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロプロピル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例３１）
    ３２）３−｛３−［（シクロプロピル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）−アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例３２）
    ３３）（Ｒ／Ｓ）｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェノキシ｝酢酸（実施例３３）
    ３４）（−）｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェノキシ｝酢酸（実施例３４）
    ３５）（＋）｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェノキシ｝酢酸（実施例３５）
    ３６）（Ｒ／Ｓ）［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（実施例３６）
    ３７）（−）［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（実施例３７）
    ３８）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝−アミノ）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例３８）
    ３９）（−）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例３９）
    ４０）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−６−メトキシ−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例４０）
    ４１）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例４１）
    ４２）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例４２）
    ４３）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例４３）
    ４４）（−）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例４４）
    ４５）（＋）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸
    ４６）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例４６）
    ４７）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例４７）
    ４８）（−）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例４８）
    ４９）（＋）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例４９）
    ５０）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例５０）
    ５１）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例５１）
    ５２）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例５２）
    ５３）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛２−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例５３）
    ５４）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロブチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例５４）
    ５５）（−）３−｛３−［（シクロブチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）−アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例５５）
    ５６）（＋）３−｛３−［（シクロブチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）−アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例５６）
    ５７）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例５７）
    ５８）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロブチル［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例５８）
    ５９）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロブチル［４−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例５９）
    ６０）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロブチル［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例６０）
    ６１）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例６１）
    ６２）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロブチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例６２）
    ６３）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロブチル｛４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例６３）
    ６４）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロブチル［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例６４）
    ６５）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロヘキシル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例６５）
    ６６）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロヘキシル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例６６）
    ６７）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロヘキシル［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例６７）
    ６８）（２Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例６８）
    ６９）（２Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例６９）
    ７０）（２Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例７０）
    ７１）（２Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例７１）
    ７２）（２Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例７２）
    ７３）（２Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチル−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例７３）
    ７４）（２Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例７４）
    ７５）（２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例７５）
    ７６）（２Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例７６）
    ７７）（２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例７７）
    ７８）（２Ｒ／２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例７８）
    ７９）（２Ｒ／２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例７９）
    ８０）（２Ｒ／２Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例８０）
    ８１）（２Ｒ／２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）−フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例８１）
    ８２）（２Ｒ／２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例８２）
    ８３）（２Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例８３）
    ８４）（２Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例８４）
    ８５）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチル−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例８５）
    ８６）（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例８６）
    ８７）（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例８７）
    ８８）（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例８８）
    ８９）（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例８９）
    ９０）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸
    ９１）（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例９１）
    ９２）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エチルピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例９２）
    ９３）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例９３）
    ９４）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例９４）
    ９５）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例９５）
    ９６）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例９６）
    ９７）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例９７）
    ９８）（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例９８）
    ９９）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチル−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例９９）
    １００）（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１００）
    １０１）（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１０１）
    １０２）（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１０２）
    １０３）（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１０３）
    １０４）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２ＲＳ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１０４）
    １０５）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エチルピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１０５）
    １０６）３−［３−（｛［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１０６）
    １０７）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１０７）
    １０８）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸（実施例１０８）
    １０９）（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸（実施例１０９）
    １１０）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチル−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸（実施例１１０）
    １１１）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸（実施例１１１）
    １１２）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸（実施例１１２）
    １１３）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸（実施例１１３）
    １１４）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エチルピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−シクロプロピルプロパン酸（実施例１１４）
    １１５）（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１１５）
    １１６）（３Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１１６）
    １１７）（３Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１１７）
    １１８）（３Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１１８）
    １１９）（３Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１１９）
    １２０）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２０）
    １２１）（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２１）
    １２２）（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２２）
    １２３）（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２３）
    １２４）（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２４）
    １２５）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２５）
    １２６）（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２６）
    １２７）（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２７）
    １２８）（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２８）
    １２９）（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１２９）
    １３０）（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロブチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１３０）
    １３１）（３Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロブチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１３１）
    １３２）（３Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロブチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１３２）
    １３３）（３Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｓ）−２−シクロブチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１３３）
    １３４）（３Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロブチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１３４）
    １３５）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチル−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１３５）
    １３６）（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１３６）
    １３７）（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１３７）
    １３８）（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１３８）
    １３９）（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１３９）
    １４０）（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−ｃ（実施例１４０）
    １４１）（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１４１）
    １４２）（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１４２）
    １４３）（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１４３）
    １４４）（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１４４）
    １４５）（３Ｒ／Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ／Ｓ）−２−シクロブチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１４５）
    １４６）３−｛３−［（シクロブチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ブタン酸（実施例１４６）
    １４７）（３Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロブチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１４７）
    １４８）（３Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロブチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ブタン酸（実施例１４８）
    １４９）（（３Ｒ／Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１４９）
    １５０）（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１５０）
    １５１）（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１５１）
    １５２）（３Ｒ）−３−［３−（｛（２Ｓ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１５２）
    １５３）（３Ｓ）−３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−２−シクロブチルアセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸（実施例１５３）
    １５４）２−［３−（｛２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝（実施例１５４）
    １５５）２−［３−（｛２−シクロペンチル−２−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］シクロプロパンカルボン酸（実施例１５５）
    １５６）２−（３−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（実施例１５６）
    １５７）２−（３−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［５−クロロピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（実施例１５７）
    １５８）（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［｛２−クロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸（実施例１６１）
    １５９）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−５−フルオロ−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例１６７）
    １６０）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝−アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１６８）
    １６１）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１６９）
    １６２）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝−アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１７０）
    １６３）（Ｒ／Ｓ）Ｎ−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝グリシン（実施例１７１）
    １６４）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［２−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルフェニル］−（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１７２）
    １６５）（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［｛２−クロロ−５−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝（シクロペンチル）アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸（実施例１７３）
    １６６）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［２−クロロ−４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチル−フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１７４）
    １６７）（Ｒ／Ｓ）３−（３−｛［（２Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝−２−シクロペンチルアセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸（実施例１７５）
    １６８）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［３−クロロ−４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１７６）
    １６９）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［３−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１７７）
    １７０）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］（シクロペンチル）−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１７８）
    １７１）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛２，５−ジフルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例１７９）
    １７２）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］−（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１８０）
    １７３）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル］−（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１８１）
    １７４）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メチル−フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１８２）
    １７５）（Ｒ／Ｓ）３−｛３−［（シクロペンチル｛２−フルオロ−５−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例１８３）
    １７６）３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチル−アセチル｝アミノ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１８４）
    １７７）３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝−アミノ）−６−フルオロ−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１８５）
    １７８）Ｎ−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］−Ｎ−メチルグリシン（実施例１８６）
    １７９）Ｎ−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチル−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−Ｎ−メチルグリシン（実施例１８７）
    １８０）Ｎ−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルグリシン（実施例１８８）
    １８１）３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（２−メチルプロピル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸（実施例１８９）
    １８２）３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸（実施例１９０）
    １８３）３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸（実施例１９１）
    １８４）３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパン酸（実施例１９２）
    １８５）３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］−３−ヒドロキシプロパン酸（実施例１９３）
    １８６）３−［３−（｛シクロペンチル［３−フルオロ−４−（５−イソブチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１９４）
    １８７）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−エチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例１９５）
    １８８）（−）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例１９６）
    １８９）（−）３−｛３−［（シクロペンチル｛３−フルオロ−４−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例１９７）
    １９０）（−）３−［３−（｛シクロペンチル［３−フルオロ−４−（５−イソブチル−６−メチルピリジン−３−イル）−フェニル］アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１９８）
    １９１）（−）３−［３−（｛シクロペンチル［３−フルオロ−４−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例１９９）
    １９２）３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸（実施例２００）
    １９３）３−（３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ペンタン酸（実施例２０１）
    １９４）３−［３−（｛（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−イソブチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例２０２）
    １９５）３−［３−（｛（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例２０３）
    １９６）３−［３−（｛（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−［４−（５−エチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］ペンタン酸（実施例２０４）
    １９７）３−｛３−［（シクロブチル｛３−フルオロ−４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３−イル］−フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例２０５）
    １９８）（−）３−｛３−［（シクロブチル｛３−フルオロ−４−［６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例２０６）
    １９９）３−［３−（｛シクロブチル［３−フルオロ−４−（５−イソブチルピリジン−３−イル）フェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２０７）
    ２００）（−）３−｛３−［（シクロブチル｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（実施例２０８）
    ２０１）（−）３−［３−（｛シクロブチル［３−フルオロ−４−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２０９）
    ２０２）（−）３−［３−（｛シクロブチル［４−（５−エチルピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］アセチル｝−アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２１０）
    ２０３）（Ｒ／Ｓ）３−［３−（｛シクロペンチル［４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−アセチル｝アミノ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（実施例２１１）
    ２０４）３−［３−（｛［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］（シクロペンチル）アセチル｝アミノ）−２−メトキシフェニル］プロパン酸（実施例２１２）
    ２０５）３−｛３−［（シクロペンチル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセチル）−アミノ］−２−メトキシフェニル｝プロパン酸（実施例２１３）
    ２０６）３−［３−（｛（２Ｒ）−２−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−２−シクロペンチルアセチル｝−アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（実施例２１４）
    ２０７）３−［３−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−アセチル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（実施例２１５）
    である請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物、および医薬として許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
  18. 疾患の予防または治療のための、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
  19. 疾患の予防もしくは治療のための医薬製造のための、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
  20. 前記疾患が、泌尿生殖器、消化管、増殖または疼痛関連の疾患、状態もしくは障害；癌；線維症、例えば肺線維症、心臓線維症、腎臓線維症および他の臓器の線維症；婦人科疾患、例えば月経困難症、性交疼痛、子宮内膜症および腺筋症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（その症状は、特に子宮内膜症関連増殖、月経困難症、性交疼痛、排尿障害、または排便障害である。）；子宮内膜症関連増殖；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎；特発性膀胱過敏症；消化管障害、例えば過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛および他の胆道疾患、腎疝痛、下痢主徴（ｄｉａｒｒｈｅａ−ｄｏｍｉｎａｎｔ）ＩＢＳ、胃食道逆流、消化管膨満、クローン病など；パーキンソン病；アルツハイマー病；心筋梗塞；アテローム性動脈硬化；脂質障害；および痛覚過敏、異痛症、機能性腸疾患（例えば、過敏性大腸症候群）、関節炎（例えば、骨関節炎および関節リウマチ）、火傷、片頭痛もしくは群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌、外傷性神経損傷、外傷後損傷（例えば、骨折およびスポーツでの怪我）、三叉神経痛、小径線維ニューロパシー、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連する神経痛、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療誘発神経障害、掻痒症からなる群から選択される疼痛関連疾患；創傷治癒障害および骨格の疾患、例えば関節変性、強直性脊椎炎である請求項１８または１９に記載の使用。
  21. 前記疾患が、婦人科疾患、好ましくは月経困難症、性交疼痛または子宮内膜症、腺筋症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状（その症状は、特に子宮内膜症関連増殖、月経困難症、性交疼痛、排尿障害、または排便障害である。）である、請求項１８から２０のいずれか１項に記載の使用。
  22. 前記疾患が、疼痛症候群（急性、慢性、炎症性および神経障害性の疼痛など）、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、子宮内膜症関連疼痛、線維症関連疼痛、中心性疼痛、口腔しゃく熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、癌疼痛、ウィルス、寄生虫もしくは細菌感染による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷（例えば、骨折およびスポーツでの怪我）による疼痛、三叉神経痛による疼痛、小径線維ニューロパシーによる疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛、慢性腰痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、消化管膨満関連の疼痛、慢性関節痛および関連する神経痛、および癌関連疼痛、化学療法関連疼痛、ＨＩＶ関連疼痛およびＨＩＶ治療誘発神経障害関連疼痛；および痛覚過敏、異痛症、機能性腸疾患（例えば、過敏性大腸症候群）および関節炎（例えば、骨関節炎および関節リウマチ）からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛に関連するものである請求項１８から２１のいずれか１項に記載の使用。
  23. 医薬製造のための、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物。
  24. 泌尿生殖器、消化管、増殖または疼痛関連の疾患、状態もしくは障害；癌；線維症、例えば肺線維症、心臓線維症、腎臓線維症および他の臓器の線維症；婦人科疾患、例えば月経困難症、性交疼痛および子宮内膜症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（その症状は、特に子宮内膜症関連増殖、月経困難症、性交疼痛、排尿障害、または排便障害である。）；子宮内膜症関連増殖；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎；特発性膀胱過敏症；消化管障害、例えば過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛および他の胆道疾患、腎疝痛、下痢主徴（ｄｉａｒｒｈｅａ−ｄｏｍｉｎａｎｔ）ＩＢＳ、胃食道逆流、消化管膨満、クローン病など；パーキンソン病；アルツハイマー病；心筋梗塞；アテローム性動脈硬化；脂質障害；および痛覚過敏、異痛症、機能性腸疾患（例えば、過敏性大腸症候群）、関節炎（例えば、骨関節炎および関節リウマチ）、火傷、片頭痛もしくは群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌、外傷性神経損傷、外傷後損傷（例えば、骨折およびスポーツでの怪我）、三叉神経痛、小径線維ニューロパシー、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連する神経痛、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療誘発神経障害、掻痒症からなる群から選択される疼痛関連疾患；創傷治癒障害および骨格の疾患、例えば関節変性、強直性脊椎炎の治療用の、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物。
  25. 疼痛症候群（急性、慢性、炎症性および神経障害性の疼痛など）、好ましくは炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、子宮内膜症関連疼痛、線維症関連疼痛、中心性疼痛、口腔しゃく熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、癌疼痛、ウィルス、寄生虫もしくは細菌感染による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷（例えば、骨折およびスポーツでの怪我）による疼痛、三叉神経痛による疼痛、小径線維ニューロパシーによる疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛、慢性腰痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、消化管膨満関連の疼痛、慢性関節痛および関連する神経痛、および癌関連疼痛、化学療法関連疼痛、ＨＩＶ関連疼痛およびＨＩＶ治療誘発神経障害関連疼痛；および痛覚過敏、異痛症、機能性腸疾患（例えば、過敏性大腸症候群）および関節炎（例えば、骨関節炎および関節リウマチ）からなる群より選択される疾患または障害に関連する疼痛の治療用の、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物。
  26. 婦人科疾患、好ましくは月経困難症、性交疼痛または子宮内膜症、腺筋症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状（その症状は、特に子宮内膜症関連増殖、月経困難症、性交疼痛、排尿障害、または排便障害である。）の治療用の、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物。
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