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JP2017537111A - ヘテロ環式誘導体およびその使用 - Google Patents

ヘテロ環式誘導体およびその使用 Download PDF

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JP2017537111A JP2017529772A JP2017529772A JP2017537111A JP 2017537111 A JP2017537111 A JP 2017537111A JP 2017529772 A JP2017529772 A JP 2017529772A JP 2017529772 A JP2017529772 A JP 2017529772A JP 2017537111 A JP2017537111 A JP 2017537111A
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Abstract

ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に対して阻害効果を有し、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患の予防または処置に有用である、式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

Description

発明の分野
本発明は、新規なヘテロ環式化合物、ＳＴＡＴタンパク質、特にＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患の予防または処置のためのその使用、およびそれを含む医薬組成物に関する。
発明の背景
シグナル伝達兼転写活性化（ＳＴＡＴ）タンパク質は、様々な細胞外サイトカインおよび増殖因子から核にシグナルを伝達する転写因子である。ＳＴＡＴタンパク質の７つのサブタイプ（すなわち、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２，ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ，ＳＴＡＴ５ｂおよびＳＴＡＴ６）が現在知られており、一般にそれらは、約７５０〜８５０個のアミノ酸からなる。加えて、ＳＴＡＴタンパク質の各サブタイプは、ＳＴＡＴタンパク質の機能を示す際に重要な役割を果たすいくつかの保存ドメインを含む。具体的には、ＳＴＡＴタンパク質のＮ末端からＣ末端までの５つのドメインが、コイルドコイルドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、リンカードメイン、ＳＨ２ドメインおよびトランス活性化ドメイン（ＴＡＤ）を含めて、報告されている。さらに、１９９８年以来、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２，ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４およびＳＴＡＴ５のＸ線結晶構造が報告されている（Ｂｅｃｋｅｒ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３９４；Ｖｉｎｋｅｒｍｅｉｒ Ｕ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２７９；Ｃｈｅｎ Ｘ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９３；Ｄ．Ｎｅｃｕｌａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００５，２８０）。一般に、サイトカインおよび増殖因子が結合する受容体は、クラスＩおよびクラスＩＩに分類される。ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＬＩＦ、トロンボポエチンなどは、クラスＩ受容体に結合するが、ＩＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−１０などは、クラスＩＩ受容体に結合する（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｕｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９５，６４；Ｎｏｖｉｃｋ Ｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９４，７７；Ｈｏ ＡＳ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９３，９０）。それらの中で、ＳＴＡＴタンパク質の活性化に関与するサイトカイン受容体は、細胞外ドメインのそれらの構造形態に応じて、ｇｐ−１３０ファミリー、ＩＬ−２ファミリー、増殖因子ファミリー、インターフェロンファミリーおよび受容体チロシンキナーゼファミリーに分類することができる。インターロイキン−６ファミリーサイトカインは、様々な生理学的活性を媒介する代表的な多機能性サイトカインである。インターロイキン６サイトカインが、細胞膜表面上に存在するＩＬ−６受容体に結合すると、それは、ｇｐ−１３０受容体を引きつけて、ＩＬ−６−ｇｐ−１３０受容体複合体を形成する。同時に、細胞質内のＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２）は、ｇｐ１３０の細胞質領域に動員されて、リン酸化および活性化される。その後、潜在型細胞質ＳＴＡＴタンパク質は、受容体に引きつけられ、ＪＡＫキナーゼによりリン酸化され、活性化される。ＳＴＡＴタンパク質のＣ末端に位置するＳＨ２ドメインに隣接するチロシン−７０５がリン酸化され、各ＳＴＡＴタンパク質単量体の活性化チロシン−７０５が相互に別の単量体のＳＨ２ドメインに結合し、それにより、ホモ−またはヘテロ二量体を形成する。二量体は、核の中にトランス局在化され、特異的ＤＮＡ結合プロモーターに結合して、転写を促進する。その転写プロセスによって、細胞増殖、生存、血管新生および免疫回避と関連する様々なタンパク質（Ｍｙｃ、サイクリンＤ１／Ｄ２、ＢｃＩ−ｘＬ、Ｍｃｌ、サバイビン、ＶＥＧＦ、ＨＩＦ−１、免疫抑制因子など）が産生される（Ｓｔａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９７，６７：Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００２，３）。
特に、ＳＴＡＴ３タンパク質は、急性炎症性応答ならびにＩＬ−６およびＥＧＦのシグナル伝達経路に決定的役割を果たすことが知られている（Ａｋｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９４，７６；Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６４）。最近の臨床報告によれば、ＳＴＡＴ３タンパク質は、前立腺、胃、乳房、肺、膵臓、腎臓、子宮、卵巣、頭頚部などに生じる固形がんを有する患者、ならびに血液がん（blood cancer）、例えば、急性および慢性白血病、多発性骨髄腫などを有する患者で常に活性化されている。さらに、活性化ＳＴＡＴ３を有する患者群の生存率は、不活性化ＳＴＡＴ３を有する患者群のものよりも顕著に低いことが報告されている（Ｍａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００２，６２：Ｂｅｎｅｋｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００２，９９；Ｙｕｉｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００７，３０）。その一方で、ＳＴＡＴ３は、ＳＴＡＴ３ノックアウトマウスモデルを用いる研究でネズミ胚幹細胞の増殖および維持に必須の因子であることが同定された。また、組織特異的ＳＴＡＴ３欠乏マウスモデルによる研究は、ＳＴＡＴ３が細胞増殖、アポトーシス、および細胞運動性において組織特異的に重要な役割を果たすことを明らかにしている（Ａｋｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９）。さらに、アンチセンスＳＴＡＴ３により誘導されたアポトーシスが様々ながん細胞株で観察されたので、ＳＴＡＴ３は、有望な、新たな抗がん標的と考えられる。ＳＴＡＴ３は、糖尿病、免疫関連疾患、Ｃ型肝炎、黄斑変性症、ヒトパピローマウイルス感染、非ホジキンリンパ腫、結核などを有する患者の処置における潜在的な標的とも考えられる。その一方で、新たに同定されたＴｈ１７細胞は、様々な自己免疫疾患と関連することがいくつかの最近の論文によって報告されている（Ｊａｃｅｋ Ｔａｂａｋｉｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．，２０１５，１１）。これらの報告に基づいて、Ｔｈ１７細胞の分化および機能の制御は、関連疾患の処置における良好な標的と考えられる。特に、ＳＴＡＴ３依存性ＩＬ−６およびＩＬ−２３シグナル伝達はＴｈ１７細胞の分化における重要な因子として知られているので（Ｘｕｅｘｉａｎ Ｏ．Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２；Ｈａｒｒｉｓ Ｔ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７９）、ＳＴＡＴ３の機能の阻害は、Ｔｈ１７細胞と関連する疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、ぶどう膜炎、関節リウマチ、自己免疫性甲状腺疾患、炎症性腸疾患、乾癬および乾癬性関節炎の処置に有効であることが期待される（Ｊａｃｅｋ Ｔａｂａｒｋｉｅｗｉｃｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．，２０１５，１１）。
最近、ＩＬ−６およびＩＬ−２３抗体は、Ｔｈ１７細胞と関連する関節炎および乾癬の処置に関する臨床研究下にあり、臨床効力を示す（Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，２００４，５０；Ｇｅｒａｌｄ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００７，３５６）。これにより、ＳＴＡＴ３シグナル伝達の阻害がこのような疾患のための有効な治療方法であることも確認される。
対照的に、ＳＴＡＴ３のものと同一のサイトカインおよび増殖因子の細胞内応答経路を有しているが、ＳＴＡＴ１は、ＳＴＡＴ３とは違って、炎症ならびに先天的および後天的免疫を増加させて、がん細胞の増殖を阻害するか、またはアポトーシス促進応答を引き起こす（Ｖａｌｅｒｉａ Ｐｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖｉｅｗ，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００９）。
ＳＴＡＴ３阻害剤を開発するために、以下の方法を考慮することができる：ｉ）ＩＬ−６／ｇｐ−１３０／ＪＡＫキナーゼによるＳＴＡＴ３タンパク質のリン酸化の阻害、ｉｉ）活性化ＳＴＡＴ３タンパク質の二量体化の阻害、およびｉｉｉ）核ＤＮＡへのＳＴＡＴ３二量体の結合の阻害。小分子ＳＴＡＴ３阻害剤が、現在開発中である。具体的には、ＯＰＢ−３１１２１およびＯＰＢ−５１６０２が、大塚製薬株式会社により固形がんまたは血液がんを有する患者に対して臨床研究中である。さらに、Ｓ３Ｉ−２０１（Ｓｉｄｄｉｑｕｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００７，１０４）、Ｓ３Ｉ−Ｍ２００１（Ｓｉｄｄｉｑｕｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００７，２）、ＬＬＬ−１２（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２０１０，１２）、Ｓｔａｔｔｉｃ（Ｓｃｈｕｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００６，１３）、ＳＴＡ−２１（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００５，１０２）、ＳＦ−１−０６６（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．，２０１０，７９）およびＳＴＸ−０１１９（Ｍａｔｓｕｎｏ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，１）などが、がん細胞増殖阻害実験および動物モデル（インビボ異種移植片モデル）において有効であることが報告されている。さらに、ＳＨ２ドメインへの結合部位に隣接するｐＹ−７０５（ＳＴＡＴ３）のアミノ酸の配列、またはＪＡＫキナーゼが結合するｇｐ１３０受容体のアミノ酸の配列を模倣するペプチド化合物が研究されたが（Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８）、ペプチド化合物の開発は、問題、例えば、溶解度および膜透過性のために、成功していない。
したがって、本発明の目的は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化の阻害のための新規なヘテロ環式誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患の予防または処置のための、ヘテロ環式誘導体の使用を提供することである。
本発明の一側面によれば、式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物が提供される：
Figure 2017537111
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の１つは、−Ｃ（−Ｒｘ）＝であり、その他は、それぞれ独立して、−Ｃ（−Ｒｘ’）＝または−Ｎ＝であり；
ＹおよびＺの一方は、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、他方は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｒｘは、
Figure 2017537111
であり；
Ｘｓは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり；
Ｌｓは、−Ｃ（−Ｒｓ’）（−Ｒｓ”）−または−Ｎ（−Ｒｓ’）−であり；
Ｒｓは、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、アミノ、アミノＣ1〜6アルキルもしくは５員〜１０員ヘテロシクリルであるか、またはＲｓは、Ｒｓ’に連結されて、鎖を形成し；
Ｒｓ’およびＲｓ”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルキルもしくはジＣ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルキルであるか、またはＲｓ’およびＲｓ”は、一緒に連結されて、鎖を形成するか、もしくはＲｓ’は、Ｒｓに連結されて、鎖を形成し；
Ｒｘ’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、またはＣ1〜6アルキルスルホニルであり；
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、単環式または二環式の飽和または不飽和Ｃ3〜10炭素環または５員〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒｃは、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（−Ｃ1〜6アルキル）、または＝Ｎ（−ＯＨ）であり；
ＲNは、水素もしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲNは、ＲAに連結されて、鎖を形成し；
ＬBは、−［Ｃ（−ＲL）（−ＲL’）］m−、−［Ｃ（−ＲL）（−ＲL’）］n−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＣＨ2）−であり、ここで、ｍは、０〜３の整数であり、ｎは、１〜３の整数であり、ＲLおよびＲL’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲLおよびＲL’は、一緒に連結されて、鎖を形成し；
ＲAは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、シアノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、シアノＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジＣ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、ジＣ1〜6アルキルアミノカルボニル、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、アミノＣ1〜6アルコキシまたは３員〜６員ヘテロシクリルであるか、またはＲAは、ＲNに連結されて、鎖を形成し；
ＲBは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノスルホニル、スルホニルアミド、Ｃ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、シアノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、シアノＣ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜8シクロアルキルオキシ、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルケニルオキシ、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ2〜8アルキニルオキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、ジＣ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、５員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルキル、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルコキシ、または５員〜１０員ヘテロシクリル−オキシであり；
ｐは、０〜４の整数であり、ｐが２以上である場合、ＲA部分は、互いに同じまたは異なり；
ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２以上である場合、ＲB部分は、互いに同じまたは異なり；
前記鎖のそれぞれは、独立して、飽和または不飽和Ｃ2〜10炭化水素鎖（−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ基を鎖中に含まないかまたは含み、無置換であるかまたはハロゲン、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも１個で置換されている）であり；
前記ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ基を独立して含む］。
本発明の別の側面によれば、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための薬剤の製造のための、上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、活性成分として、上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物を含む、ＳＴＡＴ３タンパク質と関連する疾患を予防または処置するための医薬組成物が提供される。
本発明のなおさらなる側面によれば、哺乳動物におけるＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための方法であって、哺乳動物に上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物を投与することを含む方法が提供される。
上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に対して優れた阻害効果を有し、したがって、それは、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患の予防または処置のために使用することができる。
本発明の詳細な説明
本発明は、ここで以下に詳細にさらに説明される。
本発明の明細書において、用語「ハロゲン」は、特に断りのない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
用語「アルキル」は、特に断りのない限り、直鎖状または分枝炭化水素部分を指す。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロフェニル」などは、少なくとも１個のハロゲンで置換されているアルキル、アルコキシ、およびフェニルをそれぞれ指す。
用語「炭素環」は、飽和または不飽和、および単環式または多環式ラジカルであってもよい、芳香族または非芳香族炭化水素環を指す。用語「カルボシクリル」は、「炭素環」のラジカルを指し、「シクロアルキル」および「アリール」を含む用語として使用される。用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式であってもよい、飽和炭化水素ラジカルを指す。用語「アリール」は、単環式または多環式であってもよい、芳香族炭化水素環を指す。
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「シクロアルキル」および「アリール」は、例えば、３〜２０個の炭素原子を有する単環または多環を指してもよく、それぞれ、「Ｃ3〜20炭素環」、「Ｃ3〜20カルボシクリル」、「Ｃ3〜20シクロアルキル」、および「Ｃ3〜20アリール」として示される。
用語「ヘテロ環」は、飽和または不飽和、および単環または多環であってもよい、少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族または非芳香族環を指す。用語「ヘテロシクリル」は、「ヘテロ環」のラジカルを指し、これは、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」を含む用語として使用される。用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式または多環式であってもよい、少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和環ラジカルを指す。用語「ヘテロアリール」は、単環式または多環式であってもよい、少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族環ラジカルを指す。
用語「ヘテロ原子」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されてもよい。
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」は、例えば、３〜２０個のヘテロ原子および／または炭素原子を有する単環または多環を指してもよく、「３員〜２０員ヘテロ環」、「３員〜２０員ヘテロシクリル」、「３員〜２０員ヘテロシクロアルキル」、および「３員〜２０員ヘテロアリール」として示される。
用語「鎖」は、特に断りのない限り、鎖中にまったくヘテロ原子を含まない飽和もしくは不飽和Ｃ2〜10炭化水素鎖、例えば、エチレン、プロピレン、ブチレンおよび−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−；または−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ基を鎖中に含む飽和もしくは不飽和Ｃ2〜10炭化水素鎖、例えば、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−Ｏ−を指す。鎖は、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも１個で置換されていてもよい。
本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物が提供される：
Figure 2017537111
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の１つは、−Ｃ（−Ｒｘ）＝であり、その他は、それぞれ独立して、−Ｃ（−Ｒｘ’）＝または−Ｎ＝であり；
ＹおよびＺの一方は、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、他方は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｒｘは、
Figure 2017537111
であり；
Ｘｓは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり；
Ｌｓは、−Ｃ（−Ｒｓ’）（−Ｒｓ”）−または−Ｎ（−Ｒｓ’）−であり；
Ｒｓは、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、アミノ、アミノＣ1〜6アルキルもしくは５員〜１０員ヘテロシクリルであるか、またはＲｓは、Ｒｓ’に連結されて、鎖を形成し；
Ｒｓ’およびＲｓ”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルキルもしくはジＣ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルキルであるか、またはＲｓ’およびＲｓ”は、一緒に連結されて、鎖を形成するか、もしくはＲｓ’は、Ｒｓに連結されて、鎖を形成し；
Ｒｘ’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、またはＣ1〜6アルキルスルホニルであり；
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、単環式または二環式の飽和または不飽和Ｃ3〜10炭素環または５員〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒｃは、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（−Ｃ1〜6アルキル）、または＝Ｎ（−ＯＨ）であり；
ＲNは、水素もしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲNは、ＲAに連結されて、鎖を形成し；
ＬBは、−［Ｃ（−ＲL）（−ＲL’）］m−、−［Ｃ（−ＲL）（−ＲL’）］n−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＣＨ2）−であり、ここで、ｍは、０〜３の整数であり、ｎは、１〜３の整数であり、ＲLおよびＲL’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲLおよびＲL’は、一緒に連結されて、鎖を形成し；
ＲAは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、シアノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、シアノＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジＣ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、ジＣ1〜6アルキルアミノカルボニル、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、アミノＣ1〜6アルコキシまたは３員〜６員ヘテロシクリルであるか、またはＲAは、ＲNに連結されて、鎖を形成し；
ＲBは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノスルホニル、スルホニルアミド、Ｃ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、シアノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、シアノＣ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜8シクルコアルキルオキシ、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルケニルオキシ、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ2〜8アルキニルオキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、ジＣ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、５員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルキル、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルコキシ、または５員〜１０員ヘテロシクリル−オキシであり；
ｐは、０〜４の整数であり、ｐが２以上である場合、ＲA部分は、互いに同じまたは異なり；
ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２以上である場合、ＲB部分は、互いに同じまたは異なり；
前記鎖のそれぞれは、独立して、飽和または不飽和Ｃ2〜10炭化水素鎖（−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ基を鎖中に含まないかまたは含み、無置換であるかまたはハロゲン、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも１個で置換されている）であり；
前記ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ基を独立して含む］。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、
Ｘ2およびＸ3の一方は、−Ｃ（Ｒｘ）＝であり、他方は、−Ｃ（−Ｒｘ’）＝または−Ｎ＝であり；
Ｘ1およびＸ4は、それぞれ独立して、−Ｃ（−Ｒｘ’）＝または−Ｎ＝であり；
ＹおよびＺの一方は、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、他方は、−ＣＨ＝であり；
ＲｘおよびＲｘ’は、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じであり；
ＲC、ＲN、Ａ、Ｂ、ＬB、ＲA、ＲB、ｐおよびｑは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、
Ｘ2およびＸ3の一方は、−Ｃ（Ｒｘ）＝であり、他方は、−Ｃ（−Ｒｘ’）＝または−Ｎ＝であり；
Ｘ1およびＸ4は、それぞれ独立して、−Ｃ（−Ｒｘ’）＝または−Ｎ＝であり；
ＹおよびＺの一方は、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、他方は、−ＣＨ＝であり；
Ｒｘは、
Figure 2017537111
であり；
Ｘｓは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり；
Ｌｓは、−Ｃ（−Ｒｓ’）（−Ｒｓ”）−または−Ｎ（−Ｒｓ’）−であり；
Ｒｓは、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキルもしくは５員〜６員ヘテロシクリルであるか、またはＲｓは、Ｒｓ’に連結されて、鎖を形成し；
Ｒｓ’およびＲｓ”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲｓ’およびＲｓ”は、一緒に連結されて、鎖を形成するか、もしくはＲｓ’は、Ｒｓに連結されて、鎖を形成し；
Ｒｘ’は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
前記鎖のそれぞれは、独立して、飽和または不飽和Ｃ2〜7炭化水素鎖（Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含まないかまたは含む）であり；
ＲC、ＲN、Ａ、Ｂ、ＬB、ＲA、ＲB、ｐおよびｑは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、
Ｘ2およびＸ3の一方は、−Ｃ（Ｒｘ）＝であり、他方は、−Ｃ（−Ｒｘ’）＝または−Ｎ＝であり；
Ｘ1およびＸ4は、それぞれ独立して、−Ｃ（−Ｒｘ’）＝または−Ｎ＝であり；
ＹおよびＺの一方は、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、他方は、−ＣＨ＝であり；
Ｒｘは、
Figure 2017537111
であり；
Ｘｓは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり；
Ｌｓは、−Ｃ（−Ｒｓ’）（−Ｒｓ”）−または−Ｎ（−Ｒｓ’）−であり；
Ｒｓは、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキルもしくは５員〜１０員ヘテロシクリルであるか、またはＲｓは、Ｒｓ’に連結されて、鎖を形成し；
Ｒｓ’およびＲｓ”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲｓ’およびＲｓ”は、一緒に連結されて、鎖を形成するか、もしくはＲｓ’は、Ｒｓに連結されて、鎖を形成し；
Ｒｘ’は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
前記鎖のそれぞれは、独立して、飽和または不飽和Ｃ2〜7炭化水素鎖（Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含まないかまたは含む）であり；
ＲCおよびＲNは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じであり；
Ａは、ベンゼン、または１〜３個の窒素原子を含む５員〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｂは、単環式または二環式の飽和または不飽和Ｃ6〜10炭素環または５員〜１０員ヘテロ環であり；
ＬBは、−［Ｃ（−ＲL）（−ＲL’）］m−、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）−であり、ここで、ｍは、０または１であり、ＲLおよびＲL’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、もしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲLおよびＲL’は、一緒に連結されて、Ｃ2〜5アルキレンを形成し；
ＲAは、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、アミノＣ1〜6アルコキシ、または３員〜６員ヘテロシクリルであり；
ＲBは、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルキルオキシ、Ｃ2〜6アルケニルオキシ、Ｃ2〜6アルキニルオキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ3〜10カルボシクリル−オキシ、または３員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ1〜3アルコキシであり；
前記ヘテロアリール、ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を独立して含む。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、
Ｘ1およびＸ4は、−ＣＨ＝であり；
Ｘ2は、−Ｃ（−Ｒｘ）＝であり；
Ｘ3は、−Ｎ＝または−Ｃ（−Ｒｘ’）−であり；
Ｙは、−Ｃ＝であり；
Ｚは、−Ｓ−であり；
Ｒｘは、
Figure 2017537111
であり；
Ｌｓは、−Ｃ（−ＣＨ3）（−ＣＨ3）−であり；
Ｒｓは、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、アミノ、アミノＣ1〜6アルキル、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒｘ’は、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、またはＣ1〜6アルキルスルホニルであり；
ＲCは、＝Ｏであり；
ＲNは、水素であり；
Ａ、Ｂ、ＬB、ＲA、ＲB、ｐおよびｑは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、
Ｘ1、Ｘ3およびＸ4は、−ＣＨ＝であり；
Ｘ2は、−Ｃ（−Ｒｘ）＝であり；
Ｙは、−Ｃ＝であり；
Ｚは、−Ｓ−であり；
Ｒｘは、
Figure 2017537111
であり；
Ｌｓは、−Ｃ（−Ｒｓ’）（−Ｒｓ”）−であり；
Ｘｓは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり；
Ｒｓは、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、アミノ、アミノＣ1〜6アルキル、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒｓ’およびＲｓ”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルキルもしくはジＣ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルキルであるか、またはＲｓ’およびＲｓ”は、一緒に連結されて、鎖を形成し、ここで、鎖は、飽和または不飽和Ｃ2〜10炭化水素鎖（−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ基を含まないかまたは含み、無置換であるかまたはハロゲン、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも１個で置換されている）であり；
Ｒｃは、＝Ｏであり；
ＲNは、水素であり；
Ａ、Ｂ、ＬB、ＲA、ＲB、ｐおよびｑは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、
Ｘ1、Ｘ3およびＸ4は、−ＣＨ＝であり；
Ｘ2は、−Ｃ（−Ｒｘ）＝であり；
Ｙは、−Ｃ＝であり；
Ｚは、−Ｓ−であり；
Ｒｘは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じであり；
Ｒｃは、＝Ｏであり；
ＲNは、水素であり；
Ａ、Ｂ、ＬB、ＲA、ＲB、ｐおよびｑは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、
Ｘ1、Ｘ2およびＸ4は、−ＣＨ＝であり；
Ｘ3は、−Ｃ（−Ｒｘ）＝であり；
Ｙは、−Ｃ＝であり；
Ｚは、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
Ｒｘは、
Figure 2017537111
であり；
Ｘｓは、＝Ｏであり；
Ｌｓは、−Ｃ（−ＣＨ3）（−ＣＨ3）−であり；
Ｒｓは、メチルであり；
Ｒｃは、＝Ｏであり；
ＲNは、水素であり；
Ａ、Ｂ、ＬB、ＲA、ＲB、ｐおよびｑは、式（Ｉ）において上で定義されたのと同じである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、Ａが５員ヘテロ環である場合、ｍは、１〜３の整数である。５員ヘテロ環は、好ましくは、無置換であるかまたはハロゲン、Ｃ1〜10アルキルおよびハロＣ1〜10アルキルからなる群から選択される少なくとも１個で置換されている５員芳香族環である。５員ヘテロ環は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む。
本発明による化合物の好ましい例は、以下に列挙され、その薬学的に許容される塩および立体異性体も、本発明の範囲に含まれる：
１） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−プロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３） Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４） Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６） Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９） Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０） Ｎ−（３−（２−（３−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソブトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１３） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１４） Ｎ−（３−（２−（３−（アリルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１５） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１６） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１７） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１８） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１９） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２０） Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２１） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２２） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２３） ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２４） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２５） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２６） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
２７） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２８） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−イソプロピルチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
２９） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３０） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（２−メトキシチオフェン−３−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３１） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３２） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−メチルチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３３） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３４） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３５） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３６） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３７） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３８） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３９） Ｎ−（３−ブロモ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４０） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４１） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４２） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４３） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４４） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−６−フルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４５） ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４６） Ｎ−（３−（４−クロロフェノキシ）−５−メトキシフェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４７） Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４８） Ｎ−（３−クロロ−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４９） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５０） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
５１） Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５２） Ｎ−（３−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５３） Ｎ−（３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５４） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５５） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５６） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５７） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５８） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
５９） Ｎ−（３−（アゼチジン−１−イル）−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６０） Ｎ−（３−クロロ−５−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６１） Ｎ−（３−クロロ−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６２） Ｎ−（２−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６３） Ｎ−（６−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６４） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６５） Ｎ−（２−クロロ−６−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６６） Ｎ−（４−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６７） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６８） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
６９） Ｎ−（２−ブロモ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７０） Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７１） Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７２） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７３） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７４） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７５） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７６） Ｎ−（６−クロロ−２−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７７） Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）−６−フルオロピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７８） Ｎ−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ）−６−クロロピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
７９） Ｎ−（２−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８０） Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８１） Ｎ−（２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８２） Ｎ−（２−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８３） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８４） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８５） Ｎ−（２−クロロ−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８６） Ｎ−（２−クロロ−６−（（４−クロロベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８７） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８８） Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
８９） Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９０） Ｎ−（２−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９１） Ｎ−（４−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９２） Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９３） ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−クロロフェノキシ）−５−（５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エチル）カルバメート；
９４） Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９５） Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９６） （８−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）（５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン；
９７） Ｎ−（３−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９８） Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
９９） Ｎ−（３−クロロ−５−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１００） Ｎ−（２−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０１） Ｎ−（２−クロロ−６−（（４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０２） Ｎ−（２−クロロ−６−（（オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０３） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシイミドアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
１０４） Ｎ−（２−クロロ−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０５） Ｎ−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−１−イル）−６−クロロピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０６） Ｎ−（２−クロロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０７） Ｎ−（２−クロロ−６−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０８） Ｎ−（２−クロロ−６−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１０９） Ｎ−（２−クロロ−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１０） Ｎ−（２−クロロ−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１１） Ｎ−（２−クロロ−６−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１２） Ｎ−（２−クロロ−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１３） Ｎ−（２−クロロ−６−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１４） Ｎ−（２−クロロ−６−（（５−メチルチオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１５） Ｎ−（２−クロロ−６−（（２−メチルチオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１６） Ｎ−（２−クロロ−６−（（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１７） Ｎ−（２−クロロ−６−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１１８） メチル３−（（６−クロロ−４−（５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）オキシ）イソオキサゾール−５−カルボキシレート；
１１９） Ｎ−（２−クロロ−６−（（４−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１２０） Ｎ−（２−クロロ−６−（（５−メチルチオフェン−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；および
１２１） Ｎ−（２−クロロ−６−（（２−クロロチオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド
上に列挙された化合物の名称は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａソフトウェア（バージョン１３．０．０．３０１５）により提供される命名法に従って記載される。
本発明は、上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体の薬学的に許容される塩を提供する。薬学的に許容される塩は、ヒトに対して低い毒性を有すべきであり、親化合物の生物学的活性および物理化学的特性に対していかなる負の影響も有すべきでない。薬学的に許容される塩の例には、薬学的に使用可能な遊離酸と式（Ｉ）により表される塩基性化合物との間の酸付加塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（カリウム塩など）、有機塩基と式（Ｉ）により表されるカルボン酸との間の有機塩基付加塩、アミノ酸付加塩などが含まれてもよい。
本発明による塩の好適な形態の例は、無機酸または有機酸との塩であってもよく、ここで、無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、臭素酸などであってもよく、有機酸は、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、エンボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などであってもよい。有機塩基付加塩の調製に使用されてもよい有機塩基には、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどが含まれてもよい。アミノ酸付加塩の調製に使用されてもよいアミノ酸には、天然アミノ酸、例えば、アラニン、およびグリシンが含まれてもよい。
塩は、従来方法を使用して調製されてもよい。例えば、塩は、式（Ｉ）により表される化合物を水混和性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、および１，４−ジオキサンに溶解させ、遊離酸または遊離塩基を添加し、次いで、その後に得られたものを結晶化させることによって調製されてもよい。
追加的に、本発明の化合物は、キラル炭素中心を有してもよく、したがって、それらは、ＲまたはＳ異性体、ラセミ化合物、個別のエナンチオマーまたは混合物、個別のジアステオマーまたは混合物の形態で存在してもよく、これらの立体異性体およびその混合物はすべて、本発明の範囲に属してもよい。
追加的に、本発明の化合物はまた、式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体の水和物または溶媒和物を含んでもよい。水和物または溶媒和物は、公知の方法を使用して調製されてもよく、それらは、非毒性および水溶性であることが好ましく、特に、それらは、好ましくは１〜５個のアルコール性溶媒（特にエタノールなど）分子がそれらに結合した水和物または溶媒和物である。
本発明はまた、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患の予防または処置のための薬剤の製造のための、上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物の使用を提供する。
さらに、本発明は、哺乳動物におけるＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための方法であって、上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に挙用される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に挙用される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物を活性成分として含む、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための医薬組成物を提供する。
具体的には、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患は、固形がん、血液学的がん（hematological cancer）または血液がん、放射線耐性または化学療法耐性がん、転移がん、炎症性疾患、免疫学的疾患、糖尿病、黄斑変性、ヒトパピローマウイルス感染および結核からなる群から選択される。
より具体的には、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患は、乳がん、肺がん、胃がん、前立腺がん、子宮がん、卵巣がん、腎がん、膵臓がん、肝がん、結腸がん、皮膚がん、頭頚部がん、甲状腺がん、骨肉腫、急性または慢性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ−またはＴ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、関節リウマチを含む自己免疫疾患、乾癬、肝炎、炎症性腸疾患、クローン病、糖尿病、黄斑変性、ヒトパピローマウイルス感染、および結核からなる群から選択される。
特に、上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化に対して優れた阻害効果を有し、したがって、本発明はまた、ＳＴＡＴ３タンパク質の阻害のための組成物であって、活性成分としてそれを含む組成物を提供する。
上記式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、その薬学的に許容される塩、またはその立体異性体に加えて、本発明の医薬組成物は、活性成分として、従来方法によって製剤中に製剤化される一般的なおよび非毒性の薬学的に許容される添加剤、例えば、担体、賦形剤、希釈剤、アジュバントなどをさらに含んでもよい。
本発明の医薬組成物は、経口投与のための様々な形態、例えば、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、または乳濁液剤、または非経口投与のための製剤の様々な形態、例えば、筋内、静脈内もしくは皮下注射などに、好ましくは経口投与のための製剤の形態で、製剤化されてもよい。
本発明の医薬組成物に使用される添加剤の例には、甘味料、結合剤、溶媒、可溶化助剤、湿潤剤、乳化剤、等張剤、吸収剤、崩壊剤、抗酸化剤、保存剤、滑沢剤、フィラー、香味剤などが含まれてもよい。例えば、それらには、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、アルミノケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、ストロベリーエッセンス、バニラフレーバーなどが含まれてもよい。
本発明の医薬組成物は、活性成分に添加剤を添加することによって経口投与のための製剤に製剤化されてもよく、ここで、添加剤には、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤などが含まれてもよい。
本発明の医薬組成物は、活性成分に添加剤、例えば、水、食塩溶液、グルコース溶液、水性グルコース溶液アナログ、アルコール、グリコール、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤などを添加することによって注射のための製剤に製剤化されてもよい。
本発明の化合物は、好ましくは、７０ｋｇ体重を有する成人対象に基づいて、０．１〜２，０００ｍｇ／日の範囲の量で投与されてもよい。本発明の化合物は、１日１回または数回に分けた用量で投与されてもよい。本発明の化合物の投与量は、対象の健康状態、年齢、体重、性、投与経路、疾病の重症度などに依存して変わってもよく、本発明の範囲は、上に示唆された用量に限定されない。
［実施例］
以下、本発明を以下の実施例によってより具体的に説明するが、これらは、例証の目的だけのために提供され、本発明は、それらに限定されない。
以下の実施例で使用される略語の定義は、以下のとおりである：
Figure 2017537111
Figure 2017537111
Figure 2017537111
中間体１）６−フルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロ−５−メチルベンゼンの合成
パラホルムアルデヒド（２４７．０ｍｇ、７．８１ミリモル）をＨＢｒのＡｃＯＨ中３３％溶液（４．０ｍＬ）に溶解させ、２，４−ジフルオロ−１−メチルベンゼン（１．０ｇ、７．８１ミリモル）およびＺｎＢｒ2（８８０．０ｍｇ、３．９１ミリモル）を添加した。この反応混合物を１２０℃で４時間攪拌し、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、無色の液体として１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロ−５−メチルベンゼン（１．１ｇ、６４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20 (t, 1H, J=8.4Hz), 6.77 (t, 1H, J=9.5Hz), 4.46 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)
（ｂ）１，５−ジフルオロ−２−メチル−４−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゼンの合成
１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロ−５−メチルベンゼン（２６０．０ｍｇ、１．１８ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）に溶解させ、メタンスルフィン酸ナトリウム（１２０．０ｍｇ、１．１８ミリモル）を添加した。この反応混合物を２時間還流させ、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏで再結晶化させて、白色の固体として１，５−ジフルオロ−２−メチル−４−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゼン（１６０．０ｍｇ、６１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.32 (t, 1H, J=8.3Hz), 6.86 (t, 1H, J=9.5Hz), 4.24 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
（ｃ）１，５−ジフルオロ−２−メチル−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼンの合成
１，５−ジフルオロ−２−メチル−４−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゼン（３．４ｇ、１５．４０ミリモル）を無水ＤＭＦ（２２．４ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯｔ−Ｂｕ（３．７ｇ、３８．６０ミリモル）およびＣＨ3Ｉ（４．８ｍＬ、７７．２０ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、白色の固体として１，５−ジフルオロ−２−メチル−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（３７０．０ｍｇ、１０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38 (t, 1H, J=9.2Hz), 6.75 (t, 1H, J=9.2Hz), 2.70-2.81 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.74 (d, 6H, J=7.2Hz)
（ｄ）１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン
１，５−ジフルオロ−２−メチル−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（３７０．０ｍｇ、１．４９ミリモル）を無水１，２−ジクロロエタン（１５．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６５．０ｍｇ、１．４９ミリモル）およびＡＩＢＮ（２５．０ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加した。この反応混合物を１００℃で１５時間還流させ、室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、白色の固体として１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（３６７．０ｍｇ、６６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.60 (t, 1H, J=8.5Hz), 6.88 (dd, 1H, J=12.4, 9.2Hz), 4.28 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.93 (d, 6H, J=2.6Hz)
（ｅ）２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成
１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（３６７．０ｍｇ、１．１２モル）を無水ＣＨ3ＣＮ（１１．０ｍＬ）に溶解させ、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２６３．０ｍｇ、２．２４ミリモル）およびモレキュラーシーブ（１．０ｇ）を添加した。この反応混合物を室温で９０分間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2およびｎ−Ｈｅｘで再結晶化させて、白色の固体として２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンズアルデヒド（２００．０ｍｇ、６６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.16 (s, 1H), 8.07 (t, 1H, J=8.6Hz), 7.56 (dd, 1H, J=12.6, 10.6Hz), 2.90 (s, 3H), 1.87 (d, 6H, J=2.5Hz)
（ｆ）メチル６−フルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
２，４−ジフルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンズアルデヒド（１７０．０ｍｇ、０．６５ミリモル）を無水ＤＭＦ（１１．０ｍＬ）に溶解させ、メチル２−メルカプトアセテート（５８．０μＬ、０．６５ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１７９．６ｍｇ、１．３０ミリモル）を添加した。この反応混合物を８０℃で５時間攪拌し、室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、白色の固体としてメチル６−フルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１６５．０ｍｇ、７７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, 1H, J=7.6Hz), 8.03 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=12.8Hz), 3.96 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.00 (d, 6H, J=2.6Hz)
（ｇ）６−フルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
メチル６−フルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１６５．０ｍｇ、０．５０ミリモル）をＴＨＦ（３．４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１．６ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２１０．０ｍｇ、４．９９ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2およびｎ−Ｈｅｘで再結晶化させて、白色の固体として６−フルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１５０．０ｍｇ、定量的）を得た。
LC/MS ESI (-): 315 (M-1)
中間体２）５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）メチル５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
出発原料として２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒド（３００．０ｍｇ、２．１７ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｆの合成手順を繰り返して、メチル５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１６４．０ｍｇ、３７％）を得た。
LC/MS (ESI+): 207 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.67 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H, J=8.3, 1.3Hz), 3.94 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
（ｂ）メチル５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
出発原料としてメチル５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．４９ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｄの合成手順を繰り返して、メチル５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（４６．５ｍｇ、３４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.5Hz), 4.63 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
（ｃ）メチル５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
出発原料としてメチル５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（４５．０ｍｇ、０．１６ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｂの合成手順を繰り返して、メチル５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（４５．０ｍｇ、定量的）を得た。
LC/MS (ESI+): 285 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.37 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)
（ｄ）５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（４５．０ｍｇ、０．１６ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｇの合成手順を繰り返して、５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３９．３ｍｇ、９０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.50 (brs, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.5Hz), 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=8.5Hz), 4.62 (s, 2H), 2.94 (s, 3H)
中間体３）５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）メチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
メチル５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２６３．０ｍｇ、０．９２ミリモル）およびトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（２１６．０ｍｇ、１．３８ミリモル）をプロピオニトリル（４．６ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を１６時間還流させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、白色の固体としてメチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１７１．８ｍｇ、５５％）を得た。
LC/MS (ESI+): 339 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.94-7.96 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J=8.5, 1.6Hz), 4.61 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
（ｂ）５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２１０．０ｍｇ、０．６２ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｇの合成手順を繰り返して、精製することなく５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１５１．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.62 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J=8.5Hz), 8.12 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J=8.5, 1.6Hz), 5.41 (s, 2H)
中間体４）５−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）２−メチル−４−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ニトロベンゼンの合成
出発原料として４−（ブロモメチル）−２−メチル−１−ニトロベンゼン（２．０ｇ、８．６９ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｂの合成手順を繰り返して、２−メチル−４−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ニトロベンゼン（１．７ｇ、８６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.40-7.42 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)
（ｂ）４−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）−２−メチル−１−ニトロベンゼンの合成
２−メチル−４−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ニトロベンゼン（７６０．０ｍｇ、３．３２ミリモル）およびＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．１ｇ、６．６４ミリモル）を無水ＴＨＦ（１６．６ｍＬ）に溶解させ、ｎ−ＢｕＬｉのｎ−Ｈｅｘ中１．６Ｍ溶液（４．２ｍＬ、６．６４ミリモル）を−７８℃でゆっくりと滴下した。この反応混合物を９時間攪拌し、Ｈ2Ｏを室温で添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、茶色の固体として４−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）−２−メチル−１−ニトロベンゼン（１７５．０ｍｇ、２１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.94 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.09 (d, 1H, J=46.8Hz), 3.04 (d, 3H, J=1.6Hz), 2.65 (s, 3H)
（ｃ）２−（ブロモメチル）−４−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）−１−ニトロベンゼンの合成
出発原料として４−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）−２−メチル−１−ニトロベンゼン（１６８，０ｍｇ、０．６８ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｄの合成手順を繰り返して、２−（ブロモメチル）−４−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）−１−ニトロベンゼン（１２９．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H, J=8.9Hz), 7.95 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 6.10 (d, 1H, J=46.8Hz), 4.84 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)
（ｄ）５−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）−２−ニトロベンズアルデヒドの合成
出発原料として２−（ブロモメチル）−４−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）−１−ニトロベンゼン（１２７．０ｍｇ）を使用すること以外は、中間体１−ｅの合成手順を繰り返して、５−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）−２−ニトロベンズアルデヒド（１３．５ｍｇ、２工程収率：８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.44 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J=8.5Hz), 8.13 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.97 (dd, 1H, J=8.5, 2.0Hz), 6.21 (d, 1H, J=47.0Hz), 3.10 (d, 3H, J=1.7Hz)
（ｅ）メチル５−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
出発原料として５−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）−２−ニトロベンズアルデヒド（１０．０ｍｇ、０．０４ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｆの合成手順を繰り返して、メチル５−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１１．０ｍｇ、定量的）を得た。
LC/MS (ESI+): 303 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.63 (dd, 1H, J=8.5, 1.6Hz), 6.17 (d, 1H, J=46.2Hz), 3.97 (s, 3H), 3.02 (d, 3H, J=1.4Hz)
（ｆ）５−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル５−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１１．０ｍｇ、０．０４ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｇの合成手順を繰り返して、５−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６．７ｍｇ、６４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1H), 8.17-8.20 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H, J=8.5, 1.6Hz), 6.93 (d, 1H, J=45.2Hz), 3.19 (d, 3H, J=1.2Hz)
中間体５）５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）２−メチル−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１−ニトロベンゼンの合成
出発原料として２−メチル−４−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ニトロベンゼン（５００．０ｍｇ、２．１８ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｃの合成手順を繰り返して、２−メチル−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１−ニトロベンゼン（３０８．０ｍｇ、５５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.62-7.63 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.88 (s, 6H)
（ｂ）２−（ブロモメチル）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１−ニトロベンゼンの合成
出発原料として２−メチル−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１−ニトロベンゼン（２７０．０ｍｇ、１．０５ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｄの合成手順を繰り返して、２−（ブロモメチル）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１−ニトロベンゼン（２７２．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.84 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.77 (dd, 1H, J=8.7, 2.2Hz), 4.86 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.91 (s, 6H)
（ｃ）５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−２−ニトロベンズアルデヒドの合成
出発原料として２−（ブロモメチル）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１−ニトロベンゼン（２７０．０ｍｇ）を使用すること以外は、中間体１-ｅの合成手順を繰り返して、５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−２−ニトロベンズアルデヒド（１３９．０ｍｇ、２工程収率：４９％）を得た。
LC/MS (ESI+): 272 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.46 (s, 1H), 8.10-8.18 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.93 (s, 6H)
（ｄ）メチル５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
出発原料として５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−２−ニトロベンズアルデヒド（１３７．０ｍｇ、０．５１ミリモル）を使用すること以外は、中間体１-ｆの合成手順を繰り返して、メチル５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１４０．０ｍｇ、８９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 1H, J=1.8Hz), 8.08 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.79 (dd, 1H, J=8.7, 1.9Hz), 3.96 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.93 (s, 6H)
（ｅ）５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１５５．０ｍｇ、０．５０ミリモル）を使用すること以外は、中間体１-ｇの合成手順を繰り返して、５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１１５．０ｍｇ、７８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.55 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.8, 1.7Hz), 2.73 (s, 3H), 1.83 (s, 6H)
中間体６）５−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）２−メチル−４−（１−メチルスルホニル）シクロプロピル）−１−ニトロベンゼンの合成
２−メチル−４−（（メチルスルホニル）メチル）−１−ニトロベンゼン（５００．０ｍｇ、２．１８ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（０．３ｍＬ、３．２７ミリモル）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（７０．３ｍｇ、０．２２ミリモル）をトルエン（２２．０ｍＬ）に溶解させ、１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．７ｍＬ、６．５４ミリモル）をゆっくりと添加した。この反応混合物を４０℃で１６時間加熱し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、黄色の油として２−メチル−４−（１−メチルスルホニル）シクロプロピル）−１−ニトロベンゼン（９２．０ｍｇ、１７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.58 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.89-1.92 (m, 2H), 1.30-1.33 (m, 2H)
（ｂ）２−（ブロモメチル）−４−（１−メチルスルホニル）シクロプロピル）−１−ニトロベンゼンの合成
出発原料として２−メチル−４−（１−メチルスルホニル）シクロプロピル）−１−ニトロベンゼン（９５．０ｍｇ、０．３７ミリモル）を使用すること以外は、中間体１-ｄの合成手順を繰り返して、２−（ブロモメチル）−４−（１−メチルスルホニル）シクロプロピル）−１−ニトロベンゼン（１０２．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.79 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.69 (dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 4.83 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.90-1.95 (m, 2H), 1.34-1.37 (m, 2H)
（ｃ）５−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）−２−ニトロベンズアルデヒドの合成
出発原料として２−（ブロモメチル）−４−（１−メチルスルホニル）シクロプロピル）−１−ニトロベンゼン（１００．０ｍｇ）を使用すること以外は、中間体１-ｅの合成手順を繰り返して、５−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）−２−ニトロベンズアルデヒド（４０．６ｍｇ、２工程収率：４１％）を得た。
LC/MS (ESI+): 270 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.43 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J=8.2Hz), 8.03-8.07 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.96-1.99 (m, 2H), 1.35-1.39 (m, 2H)
（ｄ）メチル５−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
出発原料として５−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）−２−ニトロベンズアルデヒド（４０．０ｍｇ、０．１５ミリモル）を使用すること以外は、中間体１-ｆの合成手順を繰り返して、メチル５−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３５．９ｍｇ、７８％）を得た。
LC/MS (ESI+): 311 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.04-8.07 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.90-1.91 (m, 2H), 1.34-1.36 (m, 2H)
（ｅ）５−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル５−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３３．０ｍｇ、０．１１ミリモル）を使用すること以外は、中間体１-ｇの合成手順を繰り返して、５−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２１．９ｍｇ、７０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 297 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.57 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.9Hz), 2.88 (s, 3H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.35-1.38 (m, 2H)
中間体７）６−クロロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）エタン−１−オンの合成
ＡｌＣｌ3（５．８ｇ、４３．３ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（３４．６ｍＬ）に溶解させ、塩化アセチル（３．１ｍＬ、４３．３ミリモル）を０℃で滴下した。４−クロロ−２−フルオロ−１−メチルベンゼン（５．０ｇ、３４．６ミリモル）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間、次いで、６０℃で１６時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を滴下し、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、黄色の油として１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）エタン−１−オン（４．９ｇ、７５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 187 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.10 (d, 1H, J=9.1Hz), 2.64 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
（ｂ）２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−オールの合成
１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）エタン−１−オン（４．９ｇ、２６．００ミリモル）をＴＨＦ（２６０．０ｍＬ）に溶解させ、メチルマグネシウムブロミドのＥｔ2Ｏ中３．０Ｍ溶液（２６．０ｍＬ）を−８℃で滴下した。この反応混合物を１６時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を０℃で滴下して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、無色の油として２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−オール（４．３ｇ、８２％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.04 (d, 1H, J=9.1Hz), 2.44 (s, 1H), 2.25 (d, 3H, J=1.7Hz), 1.70 (s, 6H)
（ｃ）２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−チオールの合成
２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−オール（４．３ｇ、２１．４０ミリモル）およびローソン試薬（５．２ｇ、１２．８０ミリモル）をトルエン（１０７．０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１６時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝４：１）により精製して、淡黄色の油として２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−チオール（２．７ｇ、５９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.08 (d, 1H, J=9.1Hz), 2.89 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.92 (s, 6H)
（ｄ）（２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル）（メチル）スルファンの合成
ＮａＯＨ（３５７．０ｍｇ、８．９２ミリモル）をＥｔＯＨ（３４．３ｍＬ）に溶解させ、硫酸ジメチル（１．０ｍＬ、１０．２９ミリモル）を滴下した。２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−チオール（１．５ｇ、６．８６ミリモル）を添加し、この反応混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝６：１）により精製して、無色の油として（２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル）（メチル）スルファン（１．５ｇ、９３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.08 (d, 1H, J=9.2Hz), 2.25 (d, 3H, J=1.7Hz), 1.81-1.83 (m, 9H)
（ｅ）１−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼンの合成
（２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル）（メチル）スルファン（１．５ｇ、６．３６ミリモル）をＡｃＯＨ（３１．８ｍＬ）に溶解させ、３５重量％Ｈ2Ｏ2水溶液（６．４ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、白色の固体として１−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（１．６ｇ、９５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 265 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.09 (d, 1H, J=9.0Hz), 2.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (s, 6H)
（ｆ）１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼンの合成
出発原料として１−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（１．７ｇ、６．３５ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｄの合成手順を繰り返して、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（２．２ｇ）を得た。
LC/MS ESI (+): 343 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.18 (d, 1H, J=9.1Hz), 4.47 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.06 (s, 6H)
（ｇ）４−クロロ−２−フルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成
出発原料として１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（２．２ｇ）を使用すること以外は、中間体１−ｅの合成手順を繰り返して、４−クロロ−２−フルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、２工程収率：５７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.29 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=7.4Hz), 7.34 (d, 1H, J=9.6Hz), 2.78 (s, 3H), 2.09 (s, 6H)
（ｈ）メチル６−クロロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
出発原料として４−クロロ−２−フルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、３．５９ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｆの合成手順を繰り返して、メチル６−クロロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、９１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.14 (s, 6H)
（ｉ）６−クロロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル６−クロロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、３．２６ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｇの合成手順を繰り返して、６−クロロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（９９８．０ｍｇ、９２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.67 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.04 (s, 6H)
中間体８）５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
（ａ）２−（ブロモメチル）−４−メチル−５−ニトロピリジンの合成
出発原料として２，４−ジメチル−５−ニトロピリジン（２．５ｇ、１６．４３ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｄの合成手順を繰り返して、２−（ブロモメチル）−４−メチル−５−ニトロピリジン（１．１ｇ、２８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 231 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.11 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)
（ｂ）４−メチル−２−（（メチルスルホニル）メチル）−５−ニトロピリジンの合成
出発原料として２−（ブロモメチル）−４−メチル−５−ニトロピリジン（１．１ｇ、４．７６ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｂの合成手順を繰り返して、４−メチル−２−（（メチルスルホニル）メチル）−５−ニトロピリジン（９８０．０ｍｇ、８９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 231 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.15 (s, 1H) 7.50 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
（ｃ）４−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロピリジンの合成
４−メチル−２−（（メチルスルホニル）メチル）−５−ニトロピリジン（９８０．０ｍｇ、４．２５ミリモル）を無水ＤＭＦ（２１．２ｍＬ）に溶解させ、６０重量％ＮａＨ（４２６．０ｍｇ、１０．６４ミリモル）およびＣＨ3Ｉ（０．８ｍＬ、１２．７５ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、Ｈ2Ｏを０℃で添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、白色の固体として４−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロピリジン（２９０．０ｍｇ、２６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 259 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.14 (s, 1H) 7.65 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.92 (s, 6H)
（ｄ）（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロピリジン−４−イル）エテン−１−アミンの合成
４−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロピリジン（２５０．０ｍｇ、０．９７ミリモル）を無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．３ｍＬ、９．６８ミリモル）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、赤色の固体として（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロピリジン−４−イル）エテン−１−アミン（２５０．０ｍｇ、８２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H) 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=13.2Hz), 5.98 (d, 1H, J=13.2Hz), 3.05 (s, 6H), 2.95 (s, 3H), 1.87 (s, 6H)
（ｅ）２−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロイソニコチンアルデヒドの合成
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロピリジン−４−イル）エテン−１−アミン（２５０．０ｍｇ、０．８０ミリモル）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４．０ｍＬ）に溶解させ、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（５１２ｍｇ、２．３９ミリモル）を添加した。この反応混合物を４０℃で５時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、黄色の固体として２−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロイソニコチンアルデヒド（１３０．０ｍｇ、６０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 273 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.55 (s, 1H) 9.41 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.95 (s, 6H)
（ｆ）メチル５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートの合成
出発原料として２−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロイソニコチンアルデヒド（１３０．０ｍｇ、０．４８ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｆの合成手順を繰り返して、メチル５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（１１０．０ｍｇ、７４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 314 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H) 8.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.98 (s, 6H)
（ｇ）５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（１１０．０ｍｇ、７．６４ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｇの合成手順を繰り返して、５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１００．０ｍｇ、９５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 300 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 1H) 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.86 (s, 6H)
中間体９）６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）２−フルオロ−１−メチル−４−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゼンの合成
出発原料として４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−メチルベンゼン（１．０ｇ、４．９２ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｂの合成手順を繰り返して、２−フルオロ−１−メチル−４−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゼン（８１３．０ｍｇ、８２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.23 (t, 1H, J=8.1Hz), 7.07-7.10 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
（ｂ）２−フルオロ−１−メチル−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼンの合成
出発原料として２−フルオロ−１−メチル−４−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゼン（８１３．０ｍｇ、４．０２ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｃの合成手順を繰り返して、２−フルオロ−１−メチル−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（６２０．０ｍｇ、６７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.26-7.32 (m, 2H), 7.21 (t, 1H, J=8.4Hz), 2.54 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.82 (s, 6H)
（ｃ）１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼンの合成
出発原料として２−フルオロ−１−メチル−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（６２０．０ｍｇ、２．６９ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｄの合成手順を繰り返して、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（６８０．０ｍｇ、７９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35-7.46 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.84 (s, 6H)
（ｄ）２−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成
出発原料として１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（６５０．０ｍｇ、２．１０ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｅの合成手順を繰り返して、２−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンズアルデヒド（３３０．０ｍｇ、６４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.23 (s, 1H), 7.88 (t, 1H, J=8.3Hz), 7.60-7.64 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.78 (s, 6H)
（ｅ）メチル６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
出発原料として２−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンズアルデヒド（３５０．０ｍｇ、１．４３ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｆの合成手順を繰り返して、メチル６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２６５．０ｍｇ、５９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.73 (dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 3.90 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.84 (s, 6H)
（ｆ）６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２６５．０ｍｇ、０．８５ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｇの合成手順を繰り返して、６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２３０．０ｍｇ、９１％）を得た。
LC/MS ESI (-): 297 (M-1)
中間体１０）５−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
４−ブロモ−１−フルオロ−２−メチルベンゼン（１．０ｇ、５．２９ミリモル）を無水ＴＨＦ（２６．０ｍＬ）に溶解させ、ｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ中１．６Ｍ溶液（３．５ｍＬ、５．５５ミリモル）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５５６．０ｍｇ、５．５５ミリモル）を−７８℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、白色の固体として４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（８００．０ｍｇ、７２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31 (dd, 1H, J=7.3, 2.2Hz), 7.26 (m, 1H), 6.99 (t, 1H, J=8.9Hz), 3.84-3.98 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 3H)
（ｂ）４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオールの合成
出発原料として４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（８００．０ｍｇ、３．８０ミリモル）を使用すること以外は、中間体７−ｃの合成手順を繰り返して、４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオール（４５０．０ｍｇ、５２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ, 7.40 (dd, 1H, J=7.4, 2.4Hz), 7.32 (m, 1H), 7.10 (t, 1H, J=8.9Hz), 3.76-3.82 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.08-2.18 (m, 4H)
（ｃ）４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
出発原料として４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオール（４５０．０ｍｇ、１．９９ミリモル）を使用すること以外は、中間体７−ｄの合成手順を繰り返して、４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３００．０ｍｇ、６３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.33 (d, 1H, J=7.4Hz), 7.25 (m, 1H), 7.09 (t, 1H, J=9.0Hz), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.04-2.12 (m, 4H), 1.60 (s, 3H)
（ｄ）４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
出発原料として４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３００．０ｍｇ、１．２５ミリモル）を使用すること以外は、中間体７−ｅの合成手順を繰り返して、４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３００．０ｍｇ、８９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39 (dd, 1H, J=7.0, 2.4Hz), 7.33 (m, 1H), 7.10 (t, 1H, J=8.8Hz), 3.98-4.02 (m, 2H), 3.40 (t, 2H, J=11.7Hz), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.42-2.47 (m, 5H), 2.33 (s, 3H)
（ｅ）４−（３−（ブロモメチル）−４−フルオロフェニル−４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
出発原料として４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３００．０ｍｇ、１．１０ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｄの合成手順を繰り返して、４−（３−（ブロモメチル）−４−フルオロフェニル−４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３４０．０ｍｇ、８８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59 (dd, 1H, J=6.9, 2.6Hz), 7.50 (m, 1H), 7.19 (t, 1H, J=8.9Hz), 4.54 (s, 2H), 3.98-4.02 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 5H)
（ｆ）２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアルデヒドの合成
出発原料として４−（３−（ブロモメチル）−４−フルオロフェニル−４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３５０．０ｍｇ、１．００ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｅの合成手順を繰り返して、２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアルデヒド（２２０．０ｍｇ、７６％）を得た。
LC/MS ESI (-): 285 (M-1)
（ｇ）メチル５−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
出発原料として２−フルオロ−５−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアルデヒド（１１０．０ｍｇ、０．３８ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｆの合成手順を繰り返して、メチル５−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１２４．０ｍｇ、９１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ, 8.06-8.09 (m, 2H), 7.97 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.66 (dd, 1H, J=8.7, 1.9Hz), 4.03-4.06 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.43 (t, 2H, J=11.6Hz), 2.56-2.72 (m, 4H), 2.49 (s, 3H)
（ｈ）５−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル５−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１２４．０ｍｇ、０．３５ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｇの合成手順を繰り返して、５−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１０４．０ｍｇ、８７％）を得た。
LC/MS ESI (-): 339 (M-1)
中間体１１）６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
（ａ）２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オールの合成
出発原料として１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（１．０ｇ、４．６９ミリモル）を使用すること以外は、中間体７−ｂの合成手順を繰り返して、２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（１．０ｇ、９６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.31 (dd, 1H, J=7.9, 1.8Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.9Hz), 2.38 (s, 3H), 1.70 (s, 1H), 1.56 (s, 6H)
（ｂ）２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−２−チオールの合成
出発原料として２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール（１．０ｇ、４．５０ミリモル）を使用すること以外は、中間体７−ｃの合成手順を繰り返して、２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−２−チオール（１．０ｇ、９２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.18 (d, 1H, J=8.0Hz), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 1.79 (s, 6H)
（ｃ）（２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−２−イル）（メチル）スルファンの合成
出発原料として２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−２−チオール（１．０ｇ、４．０８ミリモル）を使用すること以外は、中間体７−ｄの合成手順を繰り返して、（２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−２−イル）（メチル）スルファン（８７２．７ｍｇ、８３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.36 (dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 7.18 (d, 1H, J=8.0Hz), 2.37 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.66 (s, 6H)
（ｄ）２−ブロモ−１−メチル−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼンの合成
出発原料として（２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−２−イル）（メチル）スルファン（８７１．０ｍｇ、３．３６ミリモル）を使用すること以外は、中間体７−ｅの合成手順を繰り返して、２−ブロモ−１−メチル−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（９７３．７ｍｇ、定量的）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.1Hz), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.82 (s, 6H)
（ｅ）２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼンの合成
出発原料として２−ブロモ−１−メチル−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（９７２．０ｍｇ、３．３４ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｄの合成手順を繰り返して、２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（８９４．４ｍｇ、７２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.61 (dd, 1H, J=8.2, 2.0Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.2Hz), 4.59 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.84 (s, 6H)
（ｆ）２−ブロモ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成
出発原料として２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（８９０．０ｍｇ、２．４１ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｅの合成手順を繰り返して、２−ブロモ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンズアルデヒド（４７５．９ｍｇ、６５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.36 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.92 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.74 (dd, 1H, J=8.3, 1.2Hz), 2.62 (s, 3H), 1.88 (s, 6H)
（ｇ）メチル（Ｚ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（２−ブロモ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）フェニル）アクリレートの合成
２−ブロモ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンズアルデヒド（４４１．０ｍｇ、１．４５ミリモル）、メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（６２２．０ｍｇ、１．８８ミリモル）およびＤＢＵ（３３０．０ｍｇ、２．１７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１４．５ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、メチル（Ｚ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（２−ブロモ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）フェニル）アクリレート（５７０．０ｍｇ、７７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 510 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 2H), 6.55 (brs, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.82 (s, 6H)
（ｈ）メチル６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの合成
メチル（Ｚ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（２−ブロモ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）フェニル）アクリレート（５７０．０ｍｇ、１．１２ミリモル）、ＣｕＩ（４２．５ｍｇ、０．２２ミリモル）、Ｌ−プロリン（５１．４ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（４６３．０ｍｇ、３．３５ミリモル）を１，４−ジオキサン（５．６ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を１００℃で２日間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、メチル６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２２７．０ｍｇ、６９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz), 7.16 (d, 1H, J=1.5Hz), 3.88 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.80 (s, 6H)
（ｉ）６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩の合成
出発原料としてメチル６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２２７．０ｍｇ、０．７７ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｇの合成手順を繰り返して、６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（１７０．０ｍｇ、７９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (brs, 1H), 11.82 (s, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H, J=8.8, 1.6Hz), 7.07 (d, 1H, J=1.6Hz), 2.67 (s, 3H), 1.80 (s, 6H)
中間体１２）５−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−オールの合成
出発原料として１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エタン−１−オン（１．０ｇ、６．５７ミリモル）を使用すること以外は、中間体７−ｂの合成手順を繰り返して、
２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール（８７２．０ｍｇ、７９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31 (dd, 1H, J=7.4, 2.1Hz), 7.25 (m, 1H), 6.95 (t, 1H, J=8.9Hz), 2.28 (s, 3H), 1.71 (s, 1H), 1.57 (s, 6H)
（ｂ）２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−チオールの合成
出発原料として２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール（８７２．０ｇ、５．１８ミリモル）を使用すること以外は、中間体７−ｃの合成手順を繰り返して、２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−チオール（９５５．０ｍｇ、８５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.37 (dd, 1H, J=7.1, 2.3Hz), 7.32 (m, 1H), 6.93 (t, 1H, J=8.9Hz), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 1.81 (s, 6H)
（ｃ）（２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−イル）（２−メトキシエチル）スルファンの合成
２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−チオール（４００．０ｍｇ、２．１７ミリモル）を無水ＤＭＦ（１６．３ｍＬ）に溶解させ、１−ブロモ−２−メトキシエタン（３９２．０ｍｇ、２．８２ミリモル）およびＣｓ2ＣＯ3（１．４ｇ、４．３４ミリモル）を添加した。この反応混合物を７０℃で５時間攪拌し、室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、白色の固体として（２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−イル）（２−メトキシエチル）スルファン（４２０．０ｍｇ、８０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.34 (dd, 1H, J=7.4, 2.3Hz), 7.29 (m, 1H), 6.92 (t, 1H, J=8.9Hz), 3.32 (t, 2H, J=6.7Hz), 3.26 (s, 3H), 2.43 (t, 2H, J=6.7Hz), 2.27 (s, 3H), 1.68 (s, 6H)
（ｄ）１−フルオロ−４−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）−２−メチルベンゼンの合成
出発原料として（２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−イル）（２−メトキシエチル）スルファン（４２０．０ｍｇ、１．７３ミリモル）を使用すること以外は、中間体７−ｅの合成手順を繰り返して、１−フルオロ−４−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）−２−メチルベンゼン（４１０．０ｍｇ、８６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.32-7.40 (m, 2H), 7.02 (t, 1H, J=8.9Hz), 3.64 (t, 2H, J=6.7Hz), 3.29 (s, 3H), 2.91 (t, 2H, J=6.7Hz), 2.30 (s, 3H), 1.82 (s, 6H)
（ｅ）２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−４−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼンの合成
出発原料として１−フルオロ−４−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）−２−メチルベンゼン（４１０．０ｍｇ、１．４９ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｄの合成手順を繰り返して、２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−４−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（４０．０ｍｇ、８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65 (dd, 1H, J=7.0, 2.6Hz), 7.58 (m, 1H), 7.10 (t, 1H, J=9.0Hz), 4.52 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.29 (s, 3H), 2.93 (t, 2H, J=6.5Hz), 1.84 (s, 6H)
（ｆ）２−フルオロ−５−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成
出発原料として２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−４−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（６０．０ｍｇ、０．１７ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｅの合成手順を繰り返して、２−フルオロ−５−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）ベンズアルデヒド（３６．０ｍｇ、７４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.30 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H, J=6.4, 2.7Hz), 7.93 (m, 1H), 7.17 (t, 1H, J=9.2Hz), 3.62 (t, 2H, J=6.4Hz), 3.23 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J=6.4Hz), 1.80 (s, 6H)
（ｇ）メチル５−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
出発原料として２−フルオロ−５−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）ベンズアルデヒド（３６．０ｍｇ、０．１３ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｆの合成手順を繰り返して、メチル５−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、６７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.78 (dd, 1H, J=8.7, 2.0Hz), 3.96 (s, 3H), 3.63 (t, 2H, J=6.4Hz), 3.25 (s, 3H), 2.91 (t, 2H, J=6.4Hz), 1.93 (s, 6H)
（ｈ）５−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル５−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０８ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｇの合成手順を繰り返して、５−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２７．０ｍｇ、９４％）を得た。
LC/MS ESI (-): 341 (M-1)
中間体１３）５−（（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）（４−フルオロ−３−メチルベンジル）（メチル）スルファンの合成
４−（ブロモメチル）−１−フルオロ−２−メチルベンゼン（１．０ｇ、４．９２ミリモル）およびメタンチオール酸ナトリウム（３８０．０ｍｇ、５．４２ミリモル）をＤＭＦ（２４．６ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＣＨ2Ｃｌ2＝４：１）により精製して、無色の液体として（４−フルオロ−３−メチルベンジル）（メチル）スルファン（７０９．０ｍｇ、８５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.06 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)
（ｂ）（Ｅ）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−メチルベンジル）（メチル）−λ4−スルファニリデン）−４−ニトロベンゼンスフホンアミドの合成
（４−フルオロ−３−メチルベンジル）（メチル）スルファン（６００．０ｍｇ、３．５２ミリモル）、４−ニトロベンゼンスルホンアミド（８６９．０ｍｇ、４．３９ミリモル）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．７ｇ、５．３７ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（３５．８ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を９０℃で１６時間攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ）により精製して、（Ｅ）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−メチルベンジル）（メチル）−λ4−スルファニリデン）−４−ニトロベンゼンスフホンアミド（６０６ｍｇ、４６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 371 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.01-7.05 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.16 (d, 1H, J=12.8Hz), 4.07 (d, 1H, J=12.8Hz), 2.66 (s, 3H), 2.20 (d, 3H, J=1.9Hz)
（ｃ）Ｎ−（（４−フルオロ−３−メチルベンジル）（メチル）（オキソ）−λ6−スルファニリデン）−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
（Ｅ）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−メチルベンジル）（メチル）−λ4−スルファニリデン）−４−ニトロベンゼンスフホンアミド（６００．０ｍｇ、１．６２ミリモル）、ＲｕＣｌ3・Ｈ2Ｏ（３６．５ｍｇ、０．１６ミリモル）およびＮａＩＯ4（５２０．０ｍｇ、２．４３ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏの混合物（１６．３ｍＬ、１０／３ｖ／ｖ）に溶解させた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、Ｎ−（（４−フルオロ−３−メチルベンジル）（メチル）（オキソ）−λ6−スルファニリデン）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（５４６．０ｍｇ、８７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 2H, J=9.0Hz), 8.14 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.30 (dd, 1H, J=6.9, 1.9Hz), 7.25 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.31 (d, 3H, J=1.8Hz)
（ｄ）Ｎ−（（３−（ブロモメチル）−４−フルオロベンジル）（メチル）（オキソ）−λ6−スルファニリデン）−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
出発原料としてＮ−（（４−フルオロ−３−メチルベンジル）（メチル）（オキソ）−λ6−スルファニリデン）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（５４６．０ｍｇ、１．４１ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｄの合成手順を繰り返して、Ｎ−（（３−（ブロモメチル）−４−フルオロベンジル）（メチル）（オキソ）−λ6−スルファニリデン）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（６５７．０ｍｇ、定量的）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 2H, J=9.0Hz), 8.13 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.52 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.13 (s, 3H)
（ｅ）Ｎ−（（４−フルオロ−３−ホルミルベンジル）（メチル）（オキソ）−λ6−スルファニリデン）−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
出発原料としてＮ−（（３−（ブロモメチル）−４−フルオロベンジル）（メチル）（オキソ）−λ6−スルファニリデン）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（６５７．０ｍｇ、１．４１ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｅの合成手順を繰り返して、Ｎ−（（４−フルオロ−３−ホルミルベンジル）（メチル）（オキソ）−λ6−スルファニリデン）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（３５７．７ｍｇ、６３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.38 (s, 1H), 8.33 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.14 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.92 (dd, 1H, J=6.2, 2.4Hz), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.75-4.83 (m, 2H), 3.14 (s, 3H)
（ｆ）メチル５−（（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
出発原料としてＮ−（（４−フルオロ−３−ホルミルベンジル）（メチル）（オキソ）−λ6−スルファニリデン）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（３０６．０ｍｇ、０．７７ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｆの合成手順を繰り返して、メチル５−（（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１３９．０ｍｇ、６５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 284 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H, J=8.5, 1.7Hz), 4.52 (d, 1H, J=13.1Hz), 4.36 (d, 1H, J=13.1Hz), 3.97 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 2.97 (s, 3H)
（ｇ）５−（（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル５−（（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１３７．０ｍｇ、０．４８ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｇの合成手順を繰り返して、５−（（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（９３．４ｍｇ、４６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 270 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.04 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H, J=8.4, 1.4Hz), 4.55-4.57 (m, 3H), 2.86 (d, 3H, J=3.5Hz)
中間体１４）５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）メチル５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（１２４．０ｍｇ、１．０３ミリモル）を無水ＴＨＦ（７．３ｍＬ）に溶解させ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１．５ｍＬ、１．５５ミリモル）を−２０℃で添加した。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、ＺｎＣｌ2（２１１．０ｍｇ、１．５５ミリモル）を−２０℃で添加した。この反応混合物を室温にゆっくりと加温し、メチル５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．７４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（８．３ｍｇ、０．０４ミリモル）およびＸＰｈｏｓ（３５．２ｍｇ、０．０７ミリモル）を添加し、６５℃で５時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、オフホワイトの固体としてメチル５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、２６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 4.30 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.95-3.35 (m, 3H), 2.22-2.58 (m, 3H)
（ｂ）５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．２３ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｇの合成手順を繰り返して、白色固体として５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６０．０ｍｇ、９０％）を得た。
LC/MS ESI (-): 295 (M-1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.55 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.5Hz), 8.02 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.50 (m, 1H), 3.17-3.36 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 2H)
中間体１５）５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
（ａ）メチル５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの合成
出発原料としてメチル５−ブルモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（９５．０ｍｇ、０．３５ミリモル）およびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（６６．０ｍｇ、０．４９ミリモル）を使用すること以外は、中間体１４−ａの合成手順を繰り返して、オフホワイトの固体としてメチル５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２６．０ｍｇ、２３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.53 (d, 1H, J=8.5Hz), 4.15 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.09-3.29 (m, 2H), 1.56-2.59 (m, 6H)
（ｂ）５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
出発原料としてメチル５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２６．０ｍｇ、０．０８ミリモル）を使用すること以外は、中間体１−ｇの合成手順を繰り返して、白色の固体として５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２２．０ｍｇ、８８％）を得た。
LC/MS ESI (-): 309 (M-1)
例１）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）３−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロリドの合成
３−クロロ−５−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２４．８１ミリモル）をＳＯＣｌ2（１０．０ｍＬ、１３７．００ミリモル）に溶解させ、触媒量の無水ＤＭＦを添加した。この反応混合物を１１０℃で２時間還流させ、減圧下で濃縮して、精製することなく黄色の液体として３−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロリド（５．３ｇ、定量的）を得た。
（ｂ）（３−クロロ−５−ニトロフェニル）（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノンの合成
３−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロリド（５．０ｇ、２２．７０ミリモル）を無水Ｅｔ2Ｏ（２３０．０ｍＬ）に溶解させ、（３−メトキシ−５−（トリフルオロエトキシ）フェニル）ボロン酸（５．４ｇ、２２．７０ミリモル）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（１．３ｇ、２．２７ミリモル）、ＰＰｈ3（１．２ｇ、４．５４ミリモル）および銅チオフェン−２−カルボキシレート（４．３ｇ、２２．７０ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間攪拌し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、黄色の油として（３−クロロ−５−ニトロフェニル）（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン（４．２ｇ、４１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)
（ｃ）１−クロロ−３−（ジクロロ（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−５−ニトロベンゼンの合成
（３−クロロ−５−ニトロフェニル）（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン（４．０ｇ、１０．６５ミリモル）を１，２−ブロモエタン（１０６．０ｍＬ）に溶解させ、ＰＣｌ5（１１．１ｇ、５３．２４ミリモル）を添加した。この反応混合物を１１０℃で２４時間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物をＮａＨＣＯ3の氷水中溶液に注ぎ入れ、激しく攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、黄色の油として１−クロロ−３−（ジクロロ（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−５−ニトロベンゼン（１．４ｇ、３０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.84 (s, 3H)
（ｄ）１−クロロ−３−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼンの合成
ＴｉＣｌ4のＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ溶液を、ジメチル亜鉛のトルエン中１．２Ｍ溶液（７．８ｍＬ、９．４１ミリモル）に−４０℃で添加し、１時間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１１．４ｍＬ）中１−クロロ−３−（ジクロロ（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−５−ニトロベンゼン（１．４ｇ、３．１４ミリモル）を−４０℃でゆっくりと滴下し、この反応混合物を０℃に加温し、１８時間攪拌した。Ｈ2Ｏを添加し、この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、黄色の固体として１−クロロ−３−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（７５０．０ｍｇ、６１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.62-6.65 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)
（ｅ）３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェノールの合成
１−クロロ−３−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（４５０．０ｍｇ、１．１５ミリモル）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（８．０ｍＬ）に溶解させ、ＢＢｒ3のＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ溶液（３．５ｍＬ、３．４６ミリモル）を０℃でゆっくりと滴下した。この反応混合物を室温で８時間攪拌し、Ｈ2Ｏを０℃で添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、無色の油として３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェノール（３８０．０ｍｇ、８８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 1.69 (s, 6H)
（ｆ）１−クロロ−３−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼンの合成
３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェノール（３７０．０ｍｇ、０．９８ミリモル）を無水ＤＭＦ（９．８ｍＬ）に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3（４０６．０ｍｇ、２．９４ミリモル）およびヨードエタン（１５８．０ｍＬ、１．９７ミリモル）を添加した。この反応混合物を４０℃で１５時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、無色の油として１−クロロ−３−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（３８６ｍｇ、９７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.60-6.63 (m, 3H), 3.98 (q, 2H, J=7.0Hz), 1.69 (s, 6H), 1.40 (t, 3H, J=7.0Hz)
（ｇ）３−クロロ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アニリンの合成
１−クロロ−３−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（３８０．０ｍｇ、０．９４ミリモル）をＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの混合物（１０．０ｍＬ、９／１ｖ／ｖ）に溶解させ、Ｚｎ（６１６．０ｍｇ、９．４３ミリモル）およびＮＨ4Ｃｌ（５０４．０ｍｇ、９．４３ミリモル）を室温で添加した。この反応混合物を４０℃で４０分間超音波処理し、室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、白色の固体として３−クロロ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アニリン（３５０．０ｍｇ、９８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 374 (M+1)
（ｈ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３８．８ｍｇ、０．１３ミリモル）、３−クロロ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アニリン（４８．６ｍｇ、０．１３ミリモル）およびＨＡＴＵ（５３．０ｍｇ、０．１４ミリモル）を無水ＤＭＦ（１．３ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（４４．０μＬ、０．２４ミリモル）を添加した。この反応混合物を４０℃で３時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の固体としてＮ−（３−クロロ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３５．０ｍｇ、４１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 654 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.52 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.01 (q, 2H, J=6.9 Hz), 2.73 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 1.64 (s, 6H), 1.29 (t, 3H, J=6.9 Hz)
例２〜例１６の化合物を、例１の合成経路によって合成し、これらの化合物の
データを以下のとおり列挙する。
Figure 2017537111
Figure 2017537111
Figure 2017537111
例１７）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）１−クロロ−３−（２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼンの合成
１−（２−ブロモプロパン−２−イル）−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（３０．０ｍｇ、０．１１ミリモル）およびアニソール（０．１ｍＬ、１．０７ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１．１ｍＬ）に溶解させ、ＡｌＣｌ3（４４．０ｍｇ、０．３３ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、黄色固体として１−クロロ−３−（２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（４０．０ｍｇ、９０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.11 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.6Hz), 3.81 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)
（ｂ）３−クロロ−５−（２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）アニリンの合成
出発原料として１−クロロ−３−（２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−ニトロベンゼン（８４．２ｍｇ、０．２４ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｇの合成手順を繰り返して、３−クロロ−５−（２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）アニリン（２０．０ｍｇ、５８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 276 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.64 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
（ｃ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
出発原料として３−クロロ−５−（２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）アニリン（８１．０ｍｇ、０．２７ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｈの合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（４０．０ｍｇ、２７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 556 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.87 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J=8.4, 1.6Hz), 7.54 (s, 1H), 7.17 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.00 (s, 1H), 6.88 (d, 2H, J=8.8Hz), 3.74 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.64 (s, 6H)
例１８〜例３６の化合物を、例１７の合成経路によって合成し、これらの化合物のデータを以下のとおり列挙する。
Figure 2017537111
Figure 2017537111
Figure 2017537111
Figure 2017537111
例３７）Ｎ−（３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）１−クロロ−３−ニトロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゼンの合成
１−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（２００．０ｍｇ、０．８４ミリモル）、４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２２０．０ｍｇ、１．６９ミリモル）、ＣｕＩ（８０．６ｍｇ、０．４２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（８７．２ｍｇ、０．４２ミリモル）およびＣｓ2ＣＯ3（８２６．９ｍｇ、２．５３ミリモル）を無水１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を１２０℃で１５時間攪拌し、室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ）により精製して、黄色の油として１−クロロ−３−ニトロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゼン（１６０，０ｍｇ、６１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, J=8.8Hz)
（ｂ）３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アニリンの合成
出発原料として１−クロロ−３−ニトロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゼン（１６０．０ｍｇ、０．５２ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｇの合成手順を繰り返して、３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アニリン（１３０．０ｍｇ、７９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 304 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.95 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.41 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.76 (brs, 2H)
（ｃ）Ｎ−（３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
出発原料として３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アニリン（１３０．０ｍｇ、０．４２ミリモル）および５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１５０．０ｍｇ、０．５５ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｈの合成手順を繰り返して、白色の固体としてＮ−（３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（７５．０ｍｇ、４７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 584 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.40 (t, 1H, J=1.8 Hz), 7.26 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.96 (t, 1H, J=1.8 Hz), 2.73(s, 3H), 1.85 (s, 6H)
例３８〜例６１の化合物を、例３７の合成経路によって合成し、これらの化合物のデータを以下のとおり列挙する。
Figure 2017537111
Figure 2017537111
Figure 2017537111
Figure 2017537111
例６２）Ｎ−（２−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−４−アニリンの合成
２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（２００．０ｍｇ、１．２２ミリモル）および３，５−ジクロロフェノール（４００．０ｍｇ、２．４５ミリモル）をスルホラン（６．１ｍＬ）に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3（３３９．０ｍｇ、２．４５ミリモル）を添加した。この反応混合物を１６０℃で１６時間攪拌し、室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の固体として２−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−４−アニリン（１２１．０ｍｇ、３４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 289 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J=1.8Hz), 6.63 (brs, 2H), 6.35 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.00 (d, 1H, J=1.6Hz)
（ｂ）Ｎ−（２−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１６ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１．６ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（１．２μＬ、０．０１ミリモル）および（ＣＯＣｌ）2（１６．１μＬ、０．１８ミリモル）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、減圧下で濃縮して、５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリドを得た。この残留物に、２−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−４−アニリン（５０．９ｍｇ、０．１７ミリモル）およびピリジン（５５０．０μＬ）を添加し、３０℃で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の固体としてＮ−（２−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（６２．０ｍｇ、６５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 569 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (brs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=2.8Hz), 8.13 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.77 (dd, 1H, J=8.7, 1.8Hz), 7.71 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.56 (t, 1H, J=1.8Hz), 7.44 (d, 2H, J=1.8Hz), 7.39 (d, 1H, J=1.4Hz), 2.74 (s, 3H), 1.86 (s, 6H)
例６３〜例８６の化合物を例６２の合成経路によって合成し、これらの化合物のデータを以下のとおり列挙する。
Figure 2017537111
Figure 2017537111
Figure 2017537111
Figure 2017537111
例８７）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１００．０ｍｇ、０．２７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（２．７ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（１０９．０μＬ、１．３５ミリモル）およびＴｆ2Ｏ（４５．０μＬ、０．２７ミリモル）を０℃でゆっくりと滴下した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、無色の液体として３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１２０．０ｍｇ、８８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.13 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.99 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.45 (t, 1H, J=1.8Hz), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.04 (t, 1H, J=1.9Hz), 1.75 (s, 6H)
（ｂ）１−クロロ−３−ニトロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ベンゼンの合成
３−（２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２８０．０ｍｇ、０．５５ミリモル）を無水ＤＭＦ（５．５ｍＬ）に溶解させ、１−（トリメチルシリル）−１−プロピン（１２３．０μＬ、０．８３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６４．０ｍｇ、０．０６ミリモル）、ＣｕＩ（２１．０ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（４８０．０μＬ、２．７５ミリモル）を室温で添加した。この反応混合物を９０℃で１５時間攪拌し、室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＣＨ2Ｃｌ2＝４：１）により精製して、無色の液体として１−クロロ−３−ニトロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（１２０．０ｍｇ、５５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.99 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.46 (t, 1H, J=1.8Hz), 7.11-7.13 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)
（ｃ）３−クロロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アニリンの合成
出発原料として１−クロロ−３−ニトロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（１２０．０ｍｇ、０．３２ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｇの合成手順を繰り返して、３−クロロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アニリン（９３．０ｍｇ、８４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 368 (M+1)
（ｄ）Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
出発原料として３−クロロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アニリン（５５．０ｍｇ、０．１５ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｈの合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２３．５ｍｇ、３３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 648 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.50 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 1.65 (s, 6H)
例８８）Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）４−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソペンタンニトリルの合成
２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸（５００．０ｍｇ、２．５２ミリモル）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、カルボニルジイミダゾール（４９０．０ｍｇ、３．０２ミリモル）を添加し、２時間攪拌した。この反応混合物に、ＣＨ3ＣＮ（０．２ｍＬ、８．３１ミリモル）を溶解させ、ｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ中１．６Ｍ溶液（４．７ｍＬ、７．５６ミリモル）を−７８℃でゆっくりと滴下し、１時間攪拌することによって調製した溶液（１０．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：２）により精製して、オフホワイトの油として４−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソペンタンニトリル（３３３．０ｍｇ、５９％）を得た。
LC/MS ESI (-): 220 (M-1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.19 (d, 2H, J=8.8Hz), 3.30 (s, 2H), 1.53 (s, 6H)
（ｂ）１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンクロリド（４６３．０ｍｇ、３．７２ミリモル）をＥｔＯＨ（１．９ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（１１９．０ｇ、２．９７ミリモル）を添加した。この反応混合物に、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中４−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−オキソペンタンニトリル（３３０．０ｍｇ、１．４９ミリモル）を滴下した。この反応混合物を８０℃で１２時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、白色の固体として１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３０．０ｍｇ、３０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 292 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.19 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.24 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.59 (s, 6H)
（ｃ）Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
出発原料として１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００．０ｍｇ、０．３４ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｈの合成手順を繰り返して、Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（７８．０ｍｇ、４０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 572 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.76 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.30-7.35 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.57 (s, 9H).
例８９）Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．０５ミリモル）をギ酸（４．０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を８０℃で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（ｐＨ＝９）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の固体としてＮ−（３−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１７．０ｍｇ、６７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 516 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.50 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.67 (s, 6H)
例９０および例９１）Ｎ−（２−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドおよびＮ−（４−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）４，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミドの合成
４，６−ジクロロイソニコチン酸（３．０ｇ、１５．６ミリモル）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（１００．０ｍＬ）に溶解させ、（ＣＯＣｌ）2（２．１ｍＬ、２３．４０ミリモル）および無水ＤＭＦを触媒量で滴下し、続いて、０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で１時間乾燥させ、残留物を無水ＣＨ2Ｃｌ2（１００．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（４．６ｇ、４６．８０ミリモル）およびピリジン（７．５ｍＬ、９３．６０ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：４）により精製して、白色の固体として４，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（３．５ｇ、８３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 235 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56 (brs, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)
（ｂ）（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノンの合成
１−ブロモ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５．０ｇ、１８．４５ミリモル）をＴＨＦ（９０．０ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉのペンタン中１．７Ｍ溶液（１１．４ｍＬ、１９．３０ミリモル）を−７８℃で滴下し、１時間攪拌した。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中４，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（３．５ｇ、１４．８８ミリモル）をゆっくりと添加し、この反応混合物を０℃で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：１０）により精製して、黄色の固体として（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン（２．４ｇ、４４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 366 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.89 (s, 3H)
（ｃ）２，４−ジクロロ−６−（ジクロロ（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）ピリジンの合成
出発原料として（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン（２．４ｇ、６．５５ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｃの合成手順を繰り返して、２，４−ジクロロ−６−（ジクロロ（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）ピリジン（２．１ｇ、７６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 420 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.84 (s, 3H)
（ｄ）２，４−ジクロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジンの合成
出発原料として２，４−ジクロロ−６−（ジクロロ（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）ピリジン（２．１ｇ、４．９８ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｄの合成手順を繰り返して、オフホワイトの油として２，４−ジクロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン（１．３ｇ、６９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 380 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.19 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)
（ｅ）２−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−４−アミンの合成および（ｆ）４−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
２，４−ジクロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン（５０．０ｍｇ、０．１３ミリモル）、ＮａＮ3（１７．０ｍｇ、０．２６ミリモル）、Ｃｕ2Ｏ（１８．７ｍｇ、０．１３１ミリモル）およびＬ−プロリン（１９．５ｍｇ、０．１７ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を１００℃で１２時間攪拌し、室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、オフホワイトの油として２−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−４−アミン（１４．０ｍｇ、３０％）および４−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４．０ｍｇ、８％）を得た。
（ｅ）LC/MS ESI (+): 361 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.74 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.37 (d, 1H, J=1.2Hz), 6.14 (d, 1H, J=1.2Hz), 4.13 (brs, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)
（ｆ）LC/MS ESI (+): 361 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.72 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.43 (brs, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.62 (s, 6H)
（ｇ）Ｎ−（２−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
出発原料として２−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−４−アミン（３８．０ｍｇ、０．１１ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｈの合成手順を繰り返して、白色の固体としてＮ−（２−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、３０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 641 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.56 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.68 (s, 6H)
（ｈ）Ｎ−（４−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
出発原料として４−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２０．０ｍｇ、０．０６ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｈの合成手順を繰り返して、白色の固体としてＮ−（４−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１２．０ｍｇ、３４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 641 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.09 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.77 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79-6.81 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.74 (s, 6H)
例９２）Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの合成
１−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（２００．０ｍｇ、０．４２ミリモル）を無水ＤＭＦ（２．１ｍＬ）に溶解させ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール（６６．０ｍｇ、０．４２ミリモル）および６０重量％ＮａＨ（５０．４ｍｇ、１．２６ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、オフホワイトの油として４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１６０．０ｍｇ、５４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 346 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.09 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 14H)
（ｂ）３−クロロ−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成
出発原料として４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３４．０ｍｇ、０．１０ミリモル）を使用すること以外は、例９１−ｅの合成手順を繰り返して、３−クロロ−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）アニリン（１６．０ｍｇ、５８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 283 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.31 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.70 (brs, 2H), 2.03-2.05 (m, 2H), 1.18-1.23 (m, 14H)
（ｃ）Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
出発原料として３−クロロ−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）アニリン（１６．０ｍｇ、０．０６ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｈの合成手順を繰り返して、白色固体としてＮ−（３−クロロ−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（９．０ｍｇ、２８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 563 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.68 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 1.88 (dd, 2H, J=12.4, 4.0Hz), 1.79 (s, 6H), 1.14 (s, 6H), 1.07-1.10 (m, 2H), 1.02 (s, 6H)
例９３）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−クロロフェノキシ）−５−（５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
（ａ）１−（４−クロロフェノキシ）−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンの合成
出発原料として１−ブロモ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン（５００．０ｍｇ、１．７１ミリモル）を使用すること以外は、例４０−ａの合成手順を繰り返して、１−（４−クロロフェノキシ）−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン（４００．０ｍｇ、６６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 280 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.48 (t, 1H, J=2.2Hz), 7.37 (t, 1H, J=2.1Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.83 (t, 1H, J=2.1Hz), 3.87 (s, 3H)
（ｂ）３−（４−クロロフェノキシ）−５−ニトロフェノールの合成
出発原料として１−（４−クロロフェノキシ）−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン（３９６．０ｍｇ、１．４２ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｅの合成手順を繰り返して、３−（４−クロロフェノキシ）−５−ニトロフェノール（３０７．０ｍｇ、８２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 266 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39 (t, 1H, J=2.2Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.33 (t, 1H, J=2.1Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.74 (t, 1H, J=2.2Hz)
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−クロロフェノキシ）−５−ニトロフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
３−（４−クロロフェノキシ）−５−ニトロフェノール（２９７．０ｍｇ、１．１１ミリモル）を無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3（２３１．０ｍｇ、１．６８ミリモル）を添加し、室温で１０分間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（３００．０ｍｇ、１．３４ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−クロロフェノキシ）−５−ニトロフェノキシ）エチル）カルバメート（４３５．０ｍｇ、９５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 409 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.44 (t, 1H, J=2.1Hz), 7.37 (t, 1H, J=2.1Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.79 (t, 1H, J=2.2Hz), 4.90 (brs, 1H), 4.04 (t, 2H, J=5.1Hz), 3.51-3.55 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
出発原料としてｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−クロロフェノキシ）−５−ニトロフェノキシ）エチル）カルバメート（４２５．０ｍｇ、１．０４ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｇの合成手順を繰り返して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ）エチル）カルバメート（３６０．０ｍｇ、９２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 379 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.9Hz), 5.98 (t, 1H, J=2.0Hz), 5.91-5.94 (m, 2H), 3.92 (t, 2H, J=5.0Hz), 3.73 (brs, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−クロロフェノキシ）−５−（５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エチル）カルバメートの合成
出発原料としてｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ）エチル）カルバメート（２１１．０ｍｇ、０．５６ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｈの合成手順を繰り返して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−クロロフェノキシ）−５−（５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エチル）カルバメート（３６０．０ｍｇ、９８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 682 (M+Na)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.53 (brs, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.73 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.29 (s, 1H), 7.12 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.02-7.04 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.94-3.97 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 1.38 (s, 9H)
例９４）Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−クロロフェノキシ）−５−（５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エチル）カルバメート（１８７．０ｍｇ、０．２８ミリモル）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（３．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２２０．０μＬ、２．８４ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、白色の固体としてＮ−（３−（２−アミノエトキシ）−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（８１．０ｍｇ、５１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 559 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.54 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.50 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.32 (s, 1H), 7.12 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.04 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.90-3.94(t, 2H, J=5.6Hz), 2.87-2.90 (t, 2H, J=5.6Hz), 2.51 (s, 3H), 2.00 (brs, 2H), 1.85 (s, 6H)
例９５）Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）３’−クロロ−２，４−ジフルオロ−５’−ニトロ−１，１’−ビフェニルの合成
１−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．２３ミリモル）、（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．７ｇ、４．２３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４９０．０ｍｇ、０．４２ミリモル）およびＮａ2ＣＯ3（１．４ｇ、１２．７０ミリモル）をＤＭＥ／Ｈ2Ｏの混合物（４２．０ｍＬ、４／１ｖ／ｖ）に添加した。この反応混合物を９０℃で３時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、白色の固体として３’−クロロ−２，４−ジフルオロ−５’−ニトロ−１，１’−ビフェニル（１．１ｇ、９６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26-7.46 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H)
（ｂ）５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンの合成
出発原料として３’−クロロ−２，４−ジフルオロ−５’−ニトロ−１，１’−ビフェニル（１．１ｇ、４．０８ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｇの合成手順を繰り返して、５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（８３０．０ｍｇ、８５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.33-7.37 (m, 1H), 6.85-6.93 (m, 3H), 6.68 (m, 2H), 3.81 (brs, 2H)
（ｃ）Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
出発原料として５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（４０．０ｍｇ、０．１７ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｈの合成手順を繰り返して、Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３０．８ｍｇ、４１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 492 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.06 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.94 (s, 3H)
例９６）（８−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）（５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノンの合成
（ａ）６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロフェノール（１００．０ｍｇ、０．４５ミリモル）、ジブロモエタン（０．１ｍＬ、１．１２ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１８６．０ｍｇ、１．３５ミリモル）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を１２５℃で１５時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、白色の固体として６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７０．０ｍｇ、６３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 248 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.84 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.31-4.33 (m, 2H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.97 (brs, 1H)
（ｂ）８−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６０．０ｍｇ、０．２４ミリモル）、４−クロロフェノール（６２ｍｇ、０．４８ミリモル）、ＣｕＩ（２３．０ｍｇ、０．１２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２４．９ｍｇ、０．２４ミリモル）およびＣｓ2ＣＯ3（２３６．０ｍｇ、０．７２ミリモル）を無水１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）に添加した。この反応混合物を１２０℃で１５時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、８−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（４２．０ｍｇ、４２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 296 (M+1)
（ｃ）（８−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）（５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノンの合成
出発原料として８−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２０．０ｍｇ、０．０７ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｈの合成手順を繰り返して、白色の固体として（８−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）（５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン（１３．０ｍｇ、３３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 576 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.02-7.09 (m, 4H), 6.79 (d, 2H, J=8.3Hz), 4.46-4.51 (m, 2H), 4.10-4.16 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.84 (s, 6H)
例９７）Ｎ−（３−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）（３−クロロ−５−ニトロフェニル）（４−クロロフェニル）メタノンの合成
３−クロロ−５−ニトロ安息香酸（２．０ｇ、９．９２ミリモル）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ、０．９９ミリモル）をＳＯＣｌ2（３．６ｍＬ、４９．６０ミリモル）に溶解させた。この反応混合物を８０℃で３時間攪拌し、減圧下で濃縮して、３−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロリドを得た。残留物をクロロベンゼン（２０．０ｍＬ）に溶解させ、ＡｌＣｌ3（４．０ｇ、２９．８０ミリモル）を０℃で添加し、５０℃で５時間攪拌した。Ｈ2Ｏを０℃で添加し、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝４：１）により精製して、黄色の固体として（３−クロロ−５−ニトロフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（２．８ｇ、９６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.46 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.75 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.5Hz)
（ｂ）１−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）ビニル）−５−ニトロベンゼンの合成
ブロモ（メチル）トリフェニルホスホラン（５．３ｇ、１９．１０ミリモル）をＴＨＦ（２５．０ｍＬ）に溶解させ、ｎ−ＢｕＬｉのｎ−Ｈｅｘ中１．６Ｍ溶液（１２．０ｍＬ、１９．１０ミリモル）を０℃で滴下し、３０分間攪拌した。この反応混合物を（３−クロロ−５−ニトロフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（２．８ｇ、９．５６ミリモル）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中溶液に０℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で１２時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝４：１）により精製して、着色固体（ｃｏｌｏｒ ｓｏｌｉｄ）として１−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）ビニル）−５−ニトロベンゼン（１．８ｇ、６５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.18 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.36 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.22 (d, 2H, J=8.4Hz), 5.63 (s, 1H), 5.60 (s, 1H)
（ｃ）１−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−５−ニトロベンゼンの合成
１−クロロ−３−（１−（４−クロロフェニル）ビニル）−５−ニトロベンゼン（１．８ｇ、６．１９ミリモル）、ＣＨＢｒ3（７３５μＬ、８．４２ミリモル）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２５４．０ｍｇ、１．１１ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（６．２ｍＬ）に溶解させ、Ｈ2Ｏ（９．４ｍＬ）中ＮａＯＨ（９．４ｇ、２３５ミリモル）を添加した。この反応混合物を４０℃で１６時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝４：１）により精製して、黄色の油として１−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−５−ニトロベンゼン（２．２ｇ、７５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.4Hz), 2.50-2.55 (m, 2H)
（ｄ）３−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アニリンの合成
出発原料として１−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−５−ニトロベンゼン（２．２ｇ、４．６１ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｇの合成手順を繰り返して、黄色の油として３−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アニリン（１．２ｇ、９５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 278 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.66 (brs, 2H), 1.20-1.28 (m, 4H)
（ｅ）Ｎ−（３−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
出発原料として３−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アニリン（４６．７ｍｇ、０．１７ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｈの合成手順を繰り返して、Ｎ−（３−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（４４．１ｍｇ、４７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 558 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.84 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J=8.7, 1.8Hz), 7.54 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.02 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 1.30-1.32 (m, 4H)
例９８）Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）Ｎ−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−２，４−ジフルオロアニリンの合成
１−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（１００．０ｍｇ、０．４２ミリモル）、２，４−ジフルオロアニリン（３５．６μＬ、０．３５ミリモル）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3・ＣＨＣｌ3（１８．３ｍｇ、０．０２ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（２１．９ｍｇ、０．０４ミリモル）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（４７．５ｍｇ、０．４９ミリモル）を無水トルエン（３．５ｍＬ）に添加した。この反応混合物を１５０Ｗのマイクロ波中１１０℃で３０分間反応させた。この反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、黄色の固体としてＮ−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−２，４−ジフルオロアニリン（７６．６ｍｇ、７６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 285 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 5.79 (s, 1H)
（ｂ）Ｎ−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリンの合成
Ｎ−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−２，４−ジフルオロアニリン（１６７．１ｍｇ、０．５９ミリモル）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解させ、６０重量％ＮａＨ（３５．２ｍｇ、０．８８ミリモル）およびＣＨ3Ｉ（７３．１μＬ、１．１７ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製して、黄色の固体としてＮ−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリン（１７２．４ｍｇ、９８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.58 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.31 (s, 3H)
（ｃ）５−クロロ−Ｎ1−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ1−メチルベンゼン−１，３−ジアミンの合成
出発原料としてＮ−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリン（１７２．４ｍｇ、０．５８ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｇの合成手順を繰り返して、赤色の油として５−クロロ−Ｎ1−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ1−メチルベンゼン−１，３−ジアミン（１４８．４ｍｇ、９６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.22 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.60 (brs, 2H), 3.18 (s, 3H)
（ｄ）Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
出発原料として５−クロロ−Ｎ1−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ1−メチルベンゼン−１，３−ジアミン（３５．６ｍｇ、０．１３ミリモル）を使用すること以外は、例１−ｈの合成手順を繰り返して、白色の固体としてＮ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（５７．２ｍｇ、７９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 549 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.73 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.84 (s, 6H)
例９９および例１００からの化合物を、例９８の合成経路によって合成し、これらの化合物のデータを以下のとおり列挙する。
Figure 2017537111
例１０１）Ｎ−（２−クロロ−６−（（４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）４−アミノ−６−クロロピリジン−２−オールの合成
２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（１．０ｇ、６．１３ミリモル）をｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（３０．７ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（５１６．０ｍｇ、９．２０ミリモル）を添加した。この反応混合物を１５０℃で１５時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：１０）により精製して、オフホワイトの固体として４−アミノ−６−クロロピリジン−２−オール（１２０．０ｍｇ、１４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 145 (M+1)
（ｂ）４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イルベンゾエートの合成
４−オキソシクロヘキシルベンゾエート（１．１ｇ、４．７６ミリモル）をトルエン（５５．０ｍＬ）に溶解させ、ＰＣｌ5（１．３ｇ、６．０５ミリモル）を−４０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、オフホワイトの油として４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イルベンゾエート（８５０．０ｍｇ、６５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.57 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.44 (t, 2H, J=7.6Hz), 5.76 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 2.34-2.61 (m, 4H), 2.05-2.10 (m, 2H)
（ｃ）４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−オールの合成
４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イルベンゾエート（４００．０ｍｇ、１．６９ミリモル）をＭｅＯＨ（８．４ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中０．５Ｍ溶液（３．８ｍＬ、１．８６ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を２時間攪拌し、ＮａＨＳＯ4およびＮａＨ2ＰＯ4、緩衝溶液を添加し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、オフホワイトの油として４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−オール（９０．０ｍｇ、４０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.69 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 2H)
（ｄ）２−クロロ−６−（（４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）オキシ）ピリジン−４−アミンの合成
４−アミノ−６−クロロピリジン−２−オール（８０．０ｍｇ、０．５５ミリモル）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させ、２−４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−オール（８１．０ｍｇ、０．６１ミリモル）、ＤＥＡＤのトルエン中２．２Ｍ溶液（３７７．０μＬ、０．８３ミリモル）およびＰＰｈ3（１８９．０ｍｇ、０．７２ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、黄色の油として２−クロロ−６−（（４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）オキシ）ピリジン−４−アミン（５１．０ｍｇ、３６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 259 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.21 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.43-2.51 (m, 4H), 1.98-2.02 (m, 2H)
（ｅ）Ｎ−（２−クロロ−６−（（４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
出発原料として２−クロロ−６−（（４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）オキシ）ピリジン−４−アミン（４０．０ｍｇ、０．１５ミリモル）を使用すること以外は、例６７−ｂの合成手順を繰り返して、Ｎ−（２−クロロ−６−（（４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３５．０ｍｇ、４２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 539 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.46 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.43-2.68 (m, 4H), 2.01-2.03 (m, 2H)
例１０２）Ｎ−（２−クロロ−６−（（オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）オクタヒドロインドリジン−７−オールの合成
ヘキサヒドロインドリジン−７（１Ｈ）−オン（２２０．０ｍｇ、１．５８ミリモル）をＴＨＦ（１２．５ｍＬ）に溶解させ、それにＴＨＦ中１．０ＭＬｉＡｌＨ4（３．９５ｍｌ、３．９５ミリモル）を室温で添加した。この混合物を８０℃で３０分間攪拌し、水を０℃で添加した。得られた反応混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発させて、無色の液体としてオクタヒドロインドリジン−７−オール（２２０．０ｍｇ、９９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 142 (M+1)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 4.63-4.64 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 3H), 1.56-1.79 (m, 5H), 1.25-1.40 (m, 2H), 0.98-1.07 (m, 1H)
（ｂ）２−クロロ−６−（（オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ）ピリジン−４−アミンの合成
オクタヒドロインドリジン−７−オール（２００．０ｍｇ、１．４２ミリモル）および２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（４６２ｍｇ、２．８３ミリモル）をスルホラン（７．０ｍｌ）に溶解させ、それに６０重量％ＮａＨ（１１３．０ｍｇ、２．８３ミリモル）を室温で添加した。この混合物を１６０℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、無色の液体として２−クロロ−６−（（オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ）ピリジン−４−アミン（２００．０ｍｇ、５２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 268 (M+1)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 6.28 (s, 2H), 6.18 (d, 1H, J=1.6Hz), 5.74-5.76 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 2.89-3.01 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 1H), 1.86-2.06 (m, 4H), 1.62-1.83 (m, 3H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.27-1.37 (m, 1H), 1.15-1.27 (m, 1H)
（ｃ）Ｎ−（２−クロロ−６−（（オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
出発原料として２−クロロ−６−（（オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ）ピリジン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．１９ミリモル）を使用すること以外は、例６２−ｂの合成手順を繰り返して、Ｎ−（２−クロロ−６−（（オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１１．１ｍｇ、１０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 548 (M+1)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.12-8.16 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H, J=8.8, 1.6Hz), 7.45 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.20 (d, 1H, J=1.2Hz), 4.88-4.94 (m, 1H), 2.94-3.08 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.95-1.96 (m, 4H), 1.79-1.90 (m, 6H), 1.60-1.76 (m, 3H), 1.23-1.42 (m, 3H)
例１０３）Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシイミドアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
（ａ）５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１１１．０ｍｇ、０．３７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（３．６ｍＬ）に溶解させ、（ＣＯＣｌ）2（５０．８ｍｇ、０．４０ミリモル）およびＤＭＦ（触媒）を滴下した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮して、５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリドを得た。残留物を１，４−ジオキサン（３．７ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ3のＭｅＯＨ中２Ｎ溶液（１．８ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温で４０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ）により精製して、５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１１０．０ｍｇ、定量的）を得た。
LC/MS ESI (+): 298 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (brs, 1H), 8.11 (d, 1H, J=1.7Hz), 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.70 (dd, 1H, J=8.7, 2.0Hz), 7.66 (brs, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.83 (s, 6H)
（ｂ）エチル５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボイミデートの合成
５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（８５．０ｍｇ、０．２９ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（６．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートのＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ溶液（１０９．０ｍＬ、０．５７ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して、エチル５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボイミデート（６３．９ｍｇ、６９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 326 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=1.5Hz), 8.03 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.70 (dd, 1H, J=8.9, 1.8Hz), 4.27 (q, 2H, J=7.1Hz), 2.72 (s, 3H), 1.83 (s, 6H), 1.33 (t, 3H, J=7.1Hz)
（ｃ）Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシイミドアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
エチル５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボイミデート（６３．９ｍｇ、０．２０ミリモル）および３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）アニリン（５９．９ｍｇ、０．２４ミリモル）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１９．９ｍｇ、０．２０ミリモル）を滴下した。この反応混合物を６０℃で１６時間、次いで、１００℃で１６時間攪拌した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、白色の固体としてＮ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシイミドアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（２．４ｍｇ、２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 533 (M+1), 遊離型
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.79 (brs, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.80 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.49 (d, 2H, J=7.7Hz), 7.26 (brs, 1H), 7.18 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.14 (brs, 1H), 6.96 (brs, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.86 (s, 6H)
例１０４）Ｎ−（２−クロロ−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）２−クロロ−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−アミンの合成
２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．３１ミリモル）およびオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（７７．６ｍｇ、０．６１ミリモル）をスルホラン（０．５ｍＬ）に溶解させ、続いて、１５０℃で一晩加熱した。オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．８０ミリモル）をさらに添加した。この反応混合物を１５０℃で１日間追加的に攪拌し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝７：１）により精製して、淡黄色の非晶質として２−クロロ−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−アミン（６６．０ｍｇ、８５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.00 (s, 1H), 5.71 (s, 1H) 4.31 (d, 1H, J=11.9Hz), 4.07 (d, 1H, J=12.2Hz), 4.02 (s, 2H), 3.11-3.15 (m, 2H), 2.94-3.01 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.15-2.19 (m, 1H), 2.03-2.08 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.47-1.50 (m, 1H)
（ｂ）Ｎ−（２−クロロ−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
２−クロロ−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−アミン（６２．０ｍｇ、０．２５ミリモル）を使用すること以外は、例６２−ｂの合成手順を繰り返して、Ｎ−（２−クロロ−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２８．４ｍｇ、２２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 533 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.12 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.7, 1.8Hz), 7.22 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.23 (d, 1H, J=11.1Hz), 4.08 (d, 1H, J=12.4Hz), 3.00-3.09 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 8H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.33-1.43 (m, 1H)
例１０５〜例１０８の化合物を例１０４の合成経路によって合成し、これらの化合物の結果を以下のとおり列挙する。
Figure 2017537111
例１０９）Ｎ−（２−クロロ−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
（ａ）４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン１−オキシドの合成
４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン（５．０ｇ、２２．０４ｍＬ）をＴＦＡ（２３．８ｍｌ、３０９．００ミリモル）に溶解させ、Ｈ2Ｏ2（４．８ｍｌ、５５．１０ミリモル）を室温で添加した。この混合物を１００℃で攪拌しながら１４時間還流させ、続いて、室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発させて、黄色の固体として４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン１−オキシド（２．７ｇ、４９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 244 (M+1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.61 (s, 2H)
（ｂ）４−ブロモ−２−クロロ−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン１−オキシドの合成
４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン１−オキシド（１１２．０ｍｇ、０．４６ミリモル）をＤＭＦ（４．０ｍｌ）に溶解させ、５−メチルチアゾール−２−オール（５３．０ｍｇ、０．４６ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（３００．０ｍｇ、０．９２ミリモル）を室温で添加した。この混合物を４０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、黄色の固体として４−ブロモ−２−クロロ−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン１−オキシド（５０．０ｍｇ、３３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 321 (M+1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, 1H, J=2.8Hz), 7.67 (d, 1H, J=2.8Hz), 6.77-6.78 (m, 1H), 2.02 (d, 3H, J=1.6Hz)
（ｃ）２−（（４−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−５−メチルチアゾールの合成
４−ブロモ−２−クロロ−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン１−オキシド（４０．０ｍｇ、０．１２ミリモル）をＣＨＣｌ3（１．２ｍｌ）に溶解させ、それにＰＣｌ3（３３．０μｌ、０．３７ミリモル）を０℃で添加した。この混合物を室温で６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発させて、アイボリーの固体として２−（（４−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−５−メチルチアゾール（３５．０ｍｇ、９２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 305 (M+1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 2.21 (s, 3H)
（ｄ）２−クロロ−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン−４−アミンの合成
２−（（４−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）５−メチルチアゾール（３０．０ｍｇ、０．１０ミリモル）をＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）に溶解させ、Ｃｕ2Ｏ（１６．９ｍｇ、０．１２ミリモル）、アジ化ナトリウム（１２．８ｍｇ、０．２０ミリモル）を室温で添加した。この混合物を１００℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−シリカゲル、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸：Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）により精製して、オフホワイトの固体として２−クロロ−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン−４−アミン（４．０ｍｇ、１６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 242 (M+1)
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.38 (d, 1H, J=1.2Hz), 6.42 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.44 (brs, 2H), 2.18 (d, 3H, J=1.2Hz)
（ｅ）Ｎ−（２−クロロ−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの合成
２−クロロ−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン−４−アミン（４．０ｍｇ、０．０２ミリモル）を使用すること以外は、例６２−ｂの合成手順を繰り返して、白色の固体としてＮ−（２−クロロ−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１．１ｍｇ、１３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 522 (M+1)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.33 (brs, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.00 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.77 (dd, 1H, J=8.8, 1.6Hz), 7.48 (d, 1H, J=1.2Hz), 2.74 (s, 3H), 2.22 (d, 3H, J=0.8Hz), 1.86 (s, 6H)
例１１０〜例１２１の化合物を例１０９の合成経路によって合成し、これらの化合物のデータを以下のとおり列挙する。
Figure 2017537111
Figure 2017537111
Figure 2017537111
実験例
実験は、上記例で調製した化合物について以下に示すとおりに行った。
実験例１）レポーター遺伝子アッセイによるＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ１活性の阻害に関する実験
１−１）ＳＴＡＴ３活性の阻害に関する実験
安定に作動するＳＴＡＴ３プロモーターを含む、ヒト前立腺がん細胞株（ＬＮＣａＰ安定細胞株；プラスミドｐＳＴＡＴ３−ＴＡ−ｌｕｃ）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（カタログ番号ＳＨ３０３９６、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および１５０μｇ／ｍＬ Ｇ−４１８溶液（カタログ番号０４７２７８９４００１、Ｒｏｃｈｅ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（カタログ番号１１８７５、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で培養した。ＬＮＣａＰ安定細胞株を使用するレポーター遺伝子アッセイを、Ｇ−４１８溶液なしで３％ＤＣＣ−ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で行った。ＬＮＣａＰ安定細胞を各ウェル中３０，０００個細胞／５０μＬで２つの白色９６ウェルプレートに播種した。細胞を、５％ＣＯ2下３７℃で２４時間培養し、次いで、様々な濃度に希釈した例に列挙した化合物で処理した。その後、ＩＬ−６を各ウェルに最終濃度１０ｎｇ／ｍＬで加えた。化合物およびＩＬ−６による処理の完了後、細胞を５％ＣＯ2下３７℃で２４時間培養した。プレートを顕微鏡下で観察し、薬物沈殿および特定の所見を調査および記録した。
ルシフェラーゼアッセイおよび細胞生存率アッセイをそれぞれ２つのプレートの一方で行った。ルシフェラーゼアッセイについて、９６ウェルプレート中液体培地を除去し、次いで、各ウェルに２０μＬの受動的細胞溶解緩衝液を添加した。プレートを３０分間振とう後、各ウェルのルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼアッセイシステム（カタログ番号Ｅ１５０１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＰＨＥＲＡｓｔａｒ（商標）マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）で測定した。細胞生存率アッセイについて、９６ウェルプレートを室温で３０分間置き、２０μ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液（カタログ番号Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、１０分振とうして、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（商標）マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）を用いて例に列挙した化合物により生じた細胞毒性を測定した。０．１％ＤＭＣＯおよび刺激なしのウェルを陰性対照として使用し、０．１％ＤＭＳＯおよび刺激有りのウェルを陽性対照として使用した。
１−２）ＳＴＡＴ１活性の阻害に関する実験
安定に作動するＳＴＡＴ１プロモーターを含む、ヒト骨肉腫細胞株（Ｕ２ＯＳ安定細胞株；ｐＧＬ４−ＳＴＡＴ１−ＴＡ−ｌｕｃ）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（カタログ番号ＳＨ３０３９６、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および１０００μｇ／ｍＬ Ｇ−４１８溶液（カタログ番号０４７２７８９４００１、Ｒｏｃｈｅ）を含有するＭｃＣｏｙ５’Ａ培地（カタログ番号１６６００、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で培養した。Ｕ２ＯＳ安定細胞株を使用するレポーター遺伝子アッセイを、Ｇ−４１８溶液なしで１０％ＦＢＳを含有するＭｃＣｏｙ ５’Ａ培地で行った。Ｕ２ＯＳ安定細胞を、各ウェル中２５，０００個細胞／５０μＬで２つの白色９６ウェルプレートに播種した。細胞を５％ＣＯ2下３７℃で２４時間培養し、次いで、様々な濃度に希釈した例に列挙した化合物で処理した。その後、ＩＦＮ−γを各ウェルに最終濃度５０ｎｇ／ｍＬで添加した。化合物およびＩＦＮ−γによる処理の完了後、細胞を５％ＣＯ2下３７℃で８時間培養した。プレートを顕微鏡下で観察し、薬物沈殿および特定の所見を調査および記録した。
ルシフェラーゼアッセイおよび細胞生存率アッセイをそれぞれ２つのプレートの一方で行った。ルシフェラーゼアッセイについて、９６ウェルプレート中液体培地を除去し、次いで、各ウェルに２０μＬの受動的細胞溶解緩衝液を添加した。プレートを３０分間振とう後、各ウェルのルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼアッセイシステム（カタログ番号Ｅ１５０１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＰＨＥＲＡｓｔａｒ（商標）マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）で測定した。細胞生存率アッセイに関して、９６ウェルプレートを室温で３０分間置き、２０μ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液（カタログ番号Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、１０分振とうして、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（商標）マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）を用いて例に列挙した化合物により生じた細胞毒性を測定した。０．１％ＤＭＣＯおよび刺激なしのウェルを陰性対照として使用し、０．１％ＤＭＳＯおよび刺激有りのウェルを陽性対照として使用した。
ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ１レポーター遺伝子アッセイによって得た、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ１の二量体化に対する例に列挙した化合物の阻害効果に関する評価の結果を、以下の表９に示す。
Figure 2017537111
Figure 2017537111
表９に示すとおりに、本発明による化合物は、ＳＴＡＴ３タンパク質の活性に対して優れた阻害効果を示したが、ＳＴＡＴ１タンパク質の活性に対しては阻害効果をほとんど示さなかった。
実験例２）細胞増殖阻害アッセイ
がん細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害効果を以下に示すとおりに評価した。前立腺がん細胞株（ＬＮＣａＰ、ＤＵ−１４５）、胃がん細胞株（ＮＣＩ−Ｎ８７）、および乳がん細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−４６８）を含むがん細胞株を、各供給者により提供されたプロトコル下で培養した。薬物で処理したとき、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６で補充した培地をＬＮＣａＰ、前立腺がん細胞株に対して使用した。Ｔａｌｉ（商標）Ｉｍａｇｅ−ｂａｓｅｄ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して細胞の正確な数を計数することによって、実験で使用される各型の細胞を９６ウェルプレートで継代培養した。９６ウェルプレート中、ＤＵ−１４５を３，０００個細胞／ウェルで用い；ＮＣＩ−Ｎ８７を５，０００個細胞／ウェルで用い；ならびにＬＮＣａＰおよびＭＤＡ−ＭＢ−４６８を１０，０００個細胞／ウェルで用いた。様々な濃度に希釈した例に列挙した化合物で細胞を処理した。化合物処理の完了後、ＬＮＣａＰ、ＤＵ−１４５、ＮＣＩ−Ｎ８７細胞を５％ＣＯ2下３７℃で９６時間培養し、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を空気中３７℃で９６時間培養した。その後、細胞を顕微鏡下で観察し、薬物沈殿および特定の所見を調査および記録した。次いで、９６ウェルプレートを室温で３０分間置き、２０μＬ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液（カタログ番号Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、１０分間振とうし、続いて、供給者の一般ルミノメータプロトコルに従ってＰＨＥＲＡｓｔａｒ（商標）マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）を使用して測定にかけた。細胞播種なしで培養液だけを添加したウェルを陰性対照として使用し、培養液が例に列挙した化合物の代わりに０．１％ＤＭＳＯを含有するウェルを陽性対照として使用した。
がん細胞の増殖に対する例で調製した化合物の阻害効果の結果を、以下の表１０〜表１３に示す。
Figure 2017537111
Figure 2017537111
Figure 2017537111
Figure 2017537111
表１０〜表１３に示すように、本発明による化合物は、様々な種類のがん細胞の増殖に対して優れた阻害効果を示した。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）により表されるヘテロ環式誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体からなる群から選択される化合物：
    Figure 2017537111
     ［式中、
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の１つは、−Ｃ（−Ｒｘ）＝であり、その他は、それぞれ独立して、−Ｃ（−Ｒｘ’）＝または−Ｎ＝であり；
    ＹおよびＺの一方は、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、他方は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
    Ｒｘは、
    Figure 2017537111
     であり；
    Ｘｓは、＝Ｏまたは＝ＮＨであり；
    Ｌｓは、−Ｃ（−Ｒｓ’）（−Ｒｓ”）−または−Ｎ（−Ｒｓ’）−であり；
    Ｒｓは、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、アミノ、アミノＣ1〜6アルキルもしくは５員〜１０員ヘテロシクリルであるか、またはＲｓは、Ｒｓ’に連結されて、鎖を形成し；
    Ｒｓ’およびＲｓ”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルキルもしくはジＣ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルキルであるか、またはＲｓ’およびＲｓ”は、一緒に連結されて、鎖を形成するか、もしくはＲｓ’は、Ｒｓに連結されて、鎖を形成し；
    Ｒｘ’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、またはＣ1〜6アルキルスルホニルであり；
    ＡおよびＢは、それぞれ独立して、単環式または二環式の飽和または不飽和Ｃ3〜10炭素環または５員〜１２員ヘテロ環であり；
    Ｒｃは、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ（−Ｃ1〜6アルキル）、または＝Ｎ（−ＯＨ）であり；
    ＲNは、水素もしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲNは、ＲAに連結されて、鎖を形成し；
    ＬBは、−［Ｃ（−ＲL）（−ＲL’）］m−、−［Ｃ（−ＲL）（−ＲL’）］n−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＣＨ2）−であり、ここで、ｍは、０〜３の整数であり、ｎは、１〜３の整数であり、ＲLおよびＲL’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲLおよびＲL’は、一緒に連結されて、鎖を形成し；
    ＲAは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、シアノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、シアノＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジＣ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、ジＣ1〜6アルキルアミノカルボニル、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、アミノＣ1〜6アルコキシまたは３員〜６員ヘテロシクリルであるか、またはＲAは、ＲNに連結されて、鎖を形成し；
    ＲBは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソ、アミノスルホニル、スルホニルアミド、Ｃ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、シアノＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、シアノＣ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜8シクルコアルキルオキシ、Ｃ2〜8アルケニル、Ｃ2〜8アルケニルオキシ、Ｃ2〜8アルキニル、Ｃ2〜8アルキニルオキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、ジＣ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、５員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルキル、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルコキシ、または５員〜１０員ヘテロシクリル−オキシであり；
    ｐは、０〜４の整数であり、ｐが２以上である場合、ＲA部分は、互いに同じまたは異なり；
    ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２以上である場合、ＲB部分は、互いに同じまたは異なり；
    前記鎖のそれぞれは、独立して、飽和または不飽和Ｃ2〜10炭化水素鎖（−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ基を前記鎖中に含まないかまたは含み、無置換であるかまたはハロゲン、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも１個で置換されている）であり；
    前記ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ基を独立して含む］。
  2. Ｘ2およびＸ3の一方が、−Ｃ（Ｒｘ）＝であり、他方が、−Ｃ（−Ｒｘ’）＝または−Ｎ＝であり；
    Ｘ1およびＸ4が、それぞれ独立して、−Ｃ（−Ｒｘ’）＝または−Ｎ＝であり；
    ＹおよびＺの一方が、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、他方が、−ＣＨ＝であり；
    ＲｘおよびＲｘ’が、請求項１で定義されたのと同じである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒｘが、
    Figure 2017537111
     であり；
    Ｘｓが、＝Ｏまたは＝ＮＨであり；
    Ｌｓが、−Ｃ（−Ｒｓ’）（−Ｒｓ”）−または−Ｎ（−Ｒｓ’）−であり；
    Ｒｓが、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキルもしくは５員〜６員ヘテロシクリルであるか、またはＲｓが、Ｒｓ’に連結されて、鎖を形成し；
    Ｒｓ’およびＲｓ”が、それぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲｓ’およびＲｓ”が、一緒に連結されて、鎖を形成するか、もしくはＲｓ’が、Ｒｓに連結されて、鎖を形成し；
    Ｒｘ’が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
    前記鎖のそれぞれは、独立して、飽和または不飽和Ｃ2〜7炭化水素鎖（Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含まないかまたは含む）である、
    請求項２に記載の化合物。
  4. Ａが、ベンゼン、または１〜３個の窒素原子を含む５員〜１０員ヘテロアリールであり；
    Ｂが、単環式または二環式の飽和または不飽和Ｃ6〜10炭素環または５員〜１０員ヘテロ環であり；
    ＬBが、−［Ｃ（−ＲL）（−ＲL’）］m−、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）−であり、ここで、ｍは、０または１であり、ＲLおよびＲL’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、もしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲLおよびＲL’は、一緒に連結されて、Ｃ2〜5アルキレンを形成し；
    ＲAが、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ1〜6アルコキシ、アミノＣ1〜6アルコキシ、または３員〜６員ヘテロシクリルであり；
    ＲBが、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルキルオキシ、Ｃ2〜6アルケニルオキシ、Ｃ2〜6アルキニルオキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ3〜10カルボシクリル−オキシ、または３員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ1〜3アルコキシであり；
    前記ヘテロアリール、ヘテロ環およびヘテロシクリル部分のそれぞれが、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を独立して含む、
    請求項３に記載の化合物。
  5. Ｘ1およびＸ4が、−ＣＨ＝であり；
    Ｘ2が、−Ｃ（−Ｒｘ）＝であり；
    Ｘ3が、−Ｎ＝または−Ｃ（−Ｒｘ’）−であり；
    Ｙが、−Ｃ＝であり；
    Ｚが、−Ｓ−であり；
    Ｒｘが、
    Figure 2017537111
     であり；
    Ｌｓが、−Ｃ（−ＣＨ3）（−ＣＨ3）−であり；
    Ｒｓが、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、アミノ、アミノＣ1〜6アルキル、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜１０員ヘテロシクリルであり；
    Ｒｘ’が、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、またはＣ1〜6アルキルスルホニルであり；
    ＲCが、＝Ｏであり；
    ＲNが、水素である、
    請求項１に記載の化合物。
  6. Ｘ1、Ｘ3およびＸ4が、−ＣＨ＝であり；
    Ｘ2が、−Ｃ（−Ｒｘ）＝であり；
    Ｙが、−Ｃ＝であり；
    Ｚが、−Ｓ−であり；
    Ｒｘが、
    Figure 2017537111
     であり；
    Ｌｓが、−Ｃ（−Ｒｓ’）（−Ｒｓ”）−であり；
    Ｘｓが、＝Ｏまたは＝ＮＨであり；
    Ｒｓが、Ｃ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、アミノ、アミノＣ1〜6アルキル、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜１０員ヘテロシクリルであり；
    Ｒｓ’およびＲｓ”が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、カルバモイル−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルキルもしくはジＣ1〜6アルキルアミノ−Ｃ1〜6アルキルであるか、またはＲｓ’およびＲｓ”が、一緒に連結されて、鎖を形成し、ここで、前記鎖は、飽和または不飽和Ｃ2〜10炭化水素鎖（−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ基を含まないかまたは含み、無置換であるかまたはハロゲン、Ｃ1〜6アルキルおよびＣ1〜6アルコキシからなる群から選択される少なくとも１個で置換されている）であり；
    Ｒｃが、＝Ｏであり；
    ＲNが、水素である、
    請求項１に記載の化合物。
  7. Ｘ1、Ｘ3およびＸ4が、−ＣＨ＝であり；
    Ｘ2が、−Ｃ（−Ｒｘ）＝であり；
    Ｙが、−Ｃ＝であり；
    Ｚが、−Ｓ−であり；
    Ｒｘが、請求項１で定義されたのと同じであり；
    Ｒｃが、＝Ｏであり；
    ＲNが、水素である、
    請求項１に記載の化合物。
  8. Ｘ1、Ｘ2およびＸ4が、−ＣＨ＝であり；
    Ｘ3が、−Ｃ（−Ｒｘ）＝であり；
    Ｙが、−Ｃ＝であり；
    Ｚが、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
    Ｒｘが、
    Figure 2017537111
     であり；
    Ｘｓが、＝Ｏであり；
    Ｌｓが、−Ｃ（−ＣＨ3）（−ＣＨ3）−であり；
    Ｒｓが、メチルであり；
    Ｒｃが、＝Ｏであり；
    ＲNが、水素である、
    請求項１に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、
    １） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ２） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−プロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ３） Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ４） Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ５） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ６） Ｎ−（３−メトキシ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ７） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ８） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ９） Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １０） Ｎ−（３−（２−（３−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １１） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソブトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １２） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １３） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １４） Ｎ−（３−（２−（３−（アリルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−５−クロロフェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １５） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １６） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １７） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １８） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １９） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−フルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ２０） Ｎ−（３−ブロモ−５−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ２１） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ２２） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ２３） ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ２４） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ２５） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（フルオロ（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ２６） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ２７） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ２８） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−イソプロピルチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ２９） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（５−メトキシチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ３０） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（２−メトキシチオフェン−３−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ３１） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ３２） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−メチルチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ３３） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ３４） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ３５） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ３６） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ３７） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ３８） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ３９） Ｎ−（３−ブロモ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ４０） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    ４１） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ４２） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ４３） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ４４） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−６−フルオロ−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ４５） ６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ４６） Ｎ−（３−（４−クロロフェノキシ）−５−メトキシフェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ４７） Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ４８） Ｎ−（３−クロロ−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ４９） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ５０） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５１） Ｎ−（３−クロロ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ５２） Ｎ−（３−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ５３） Ｎ−（３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ５４） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ５５） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ５６） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ５７） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（（２−メトキシエチル）スルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ５８） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ５９） Ｎ−（３−（アゼチジン−１−イル）−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ６０） Ｎ−（３−クロロ−５−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ６１） Ｎ−（３−クロロ−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ６２） Ｎ−（２−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ６３） Ｎ−（６−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ６４） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ６５） Ｎ−（２−クロロ−６−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ６６） Ｎ−（４−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ６７） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ６８） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ６９） Ｎ−（２−ブロモ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ７０） Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロ−５−メトキシフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ７１） Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ７２） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ７３） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ７４） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ７５） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ７６） Ｎ−（６−クロロ−２−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ７７） Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）−６−フルオロピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ７８） Ｎ−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ）−６−クロロピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ７９） Ｎ−（２−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ８０） Ｎ−（２−クロロ−６−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ８１） Ｎ−（２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ８２） Ｎ−（２−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ８３） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ８４） Ｎ−（２−クロロ−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ８５） Ｎ−（２−クロロ−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ８６） Ｎ−（２−クロロ−６−（（４−クロロベンジル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ８７） Ｎ−（３−クロロ−５−（２−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ８８） Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ８９） Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ９０） Ｎ−（２−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ９１） Ｎ−（４−クロロ−６−（２−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ９２） Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ９３） ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−クロロフェノキシ）−５−（５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エチル）カルバメート；
    ９４） Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ９５） Ｎ−（５−クロロ−２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ９６） （８−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）（５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン；
    ９７） Ｎ−（３−クロロ−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ９８） Ｎ−（３−クロロ−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    ９９） Ｎ−（３−クロロ−５−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １００） Ｎ−（２−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １０１） Ｎ−（２−クロロ−６−（（４−クロロシクロヘキサ−３−エン−１−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １０２） Ｎ−（２−クロロ−６−（（オクタヒドロインドリジン−７−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １０３） Ｎ−（３−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシイミドアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
    １０４） Ｎ−（２−クロロ−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １０５） Ｎ−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−１−イル）−６−クロロピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １０６） Ｎ−（２−クロロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １０７） Ｎ−（２−クロロ−６−（７−エチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １０８） Ｎ−（２−クロロ−６−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １０９） Ｎ−（２−クロロ−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １１０） Ｎ−（２−クロロ−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １１１） Ｎ−（２−クロロ−６−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １１２） Ｎ−（２−クロロ−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １１３） Ｎ−（２−クロロ−６−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １１４） Ｎ−（２−クロロ−６−（（５−メチルチオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １１５） Ｎ−（２−クロロ−６−（（２−メチルチオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １１６） Ｎ−（２−クロロ−６−（（４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １１７） Ｎ−（２−クロロ−６−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １１８） メチル３−（（６−クロロ−４−（５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）オキシ）イソオキサゾール−５−カルボキシレート；
    １１９） Ｎ−（２−クロロ−６−（（４−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
    １２０） Ｎ−（２−クロロ−６−（（５−メチルチオフェン−２−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；および
    １２１） Ｎ−（２−クロロ−６−（（２−クロロチオフェン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための医薬組成物であって、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
  11. 前記ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患が、固形がん、血液学的がんまたは血液がん、放射線耐性または化学療法耐性がん、転移がん、炎症性疾患、免疫学的疾患、糖尿病、黄斑変性、ヒトパピローマウイルス感染および結核からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患が、乳がん、肺がん、胃がん、前立腺がん、子宮がん、卵巣がん、腎がん、膵臓がん、肝がん、結腸がん、皮膚がん、頭頚部がん、甲状腺がん、骨肉腫、急性または慢性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ−またはＴ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、関節リウマチを含む自己免疫疾患、乾癬、肝炎、炎症性腸疾患、クローン病、糖尿病、黄斑変性、ヒトパピローマウイルス感染、および結核からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. ＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための薬剤の製造のための、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物の使用。
  14. 哺乳動物におけるＳＴＡＴ３タンパク質の活性化と関連する疾患を予防または処置するための方法であって、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
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