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JP2017520631A - Orally disintegrating tablets - Google Patents

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JP2017520631A JP2017522739A JP2017522739A JP2017520631A JP 2017520631 A JP2017520631 A JP 2017520631A JP 2017522739 A JP2017522739 A JP 2017522739A JP 2017522739 A JP2017522739 A JP 2017522739A JP 2017520631 A JP2017520631 A JP 2017520631A
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ヒロシ タカサキ
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ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
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Abstract

坑高血圧薬テルミサルタンを含む経口崩壊性錠剤の調製方法及び該方法により得られた錠剤を提供する。前記錠剤は、以下のステップ：(a)テルミサルタン、塩基性薬剤及び表面活性剤の水溶液を第一の充填剤及び流動性調節剤に噴霧乾燥して顆粒を得、(b)(a)の顆粒をトウモロコシ澱粉、アルファ化澱粉、ラクトース、D-マンニトール、エリスリトール及び微結晶性セルロースから選ばれた被覆剤で被覆し、(c)(b)の顆粒を乾燥、篩分けし、(d)(c)の顆粒をセルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、エリスリトール、マンニトール、微結晶性セルロース、トウモロコシ澱粉、及びアルファ化澱粉から選ばれた第二の充填剤、流動性調節剤並びにナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドン、トウモロコシ澱粉及びアルファ化澱粉から選ばれた崩壊剤とブレンドし、(e)潤滑剤の存在下で外部潤滑を使用して該ブレンドを錠剤形成することを含む方法により調製される。【選択図】なしA method for preparing an orally disintegrating tablet containing the antihypertensive drug telmisartan and a tablet obtained by the method are provided. The tablets are obtained by spray-drying the following steps: (a) an aqueous solution of telmisartan, a basic drug and a surfactant into a first filler and a fluidity modifier, and (b) the granules of (a) Is coated with a coating agent selected from corn starch, pregelatinized starch, lactose, D-mannitol, erythritol and microcrystalline cellulose, and the granules of (c) (b) are dried and sieved, and (d) (c ) Granules are a second filler selected from cellulose, anhydrous dibasic calcium phosphate, erythritol, mannitol, microcrystalline cellulose, corn starch, and pregelatinized starch, a flow control agent and sodium starch glycolate, crospovidone Blending with a disintegrant selected from corn starch and pregelatinized starch, and (e) tableting the blend using external lubrication in the presence of a lubricant More are prepared. [Selection figure] None

Description

本発明は坑高血圧薬テルミサルタンを含む錠剤の調製方法及びその方法により製造された経口崩壊性錠剤に関する。   The present invention relates to a method for preparing a tablet containing the antihypertensive drug telmisartan and an orally disintegrating tablet produced by the method.

テルミサルタンはEP-A-502314に開示された高血圧及びその他の医療指示の治療のために開発されたアンジオテンシンII受容体アンタゴニストである。その化学名は下記の構造を有する４‘−［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ビフェニル−２−カルボン酸である。

Figure 2017520631
Telmisartan is an angiotensin II receptor antagonist developed for the treatment of hypertension and other medical indications disclosed in EP-A-502314. Its chemical name is 4 ′-[2-n-propyl-4-methyl-6- (1-methylbenzimidazol-2-yl) -benzimidazol-1-ylmethyl] -biphenyl-2-carboxyl having the following structure: It is an acid.
Figure 2017520631

テルミサルタンはその遊離酸形態で製造され、供給される。それはpH１〜７の間の胃腸道の生理pH範囲における水系中のその非常に不充分な溶解性を特徴とする。WO 00/43370に開示されたように、結晶性テルミサルタンは異なる融点を有する二つの多形形態で存在する。熱及び湿度の影響下で、一層低い融点の多形Ｂは一層高い融点の多形Ａへと不可逆的に変換する。
経口崩壊性錠剤（ＯＤＴ）は水なし又は咀嚼しないでｏＥｒ崩壊物を迅速に溶解する固体の医薬剤形である。 Telmisartan is produced and supplied in its free acid form. It is characterized by its very poor solubility in aqueous systems in the physiological pH range of the gastrointestinal tract between pH 1-7. As disclosed in WO 00/43370, crystalline telmisartan exists in two polymorphic forms with different melting points. Under the influence of heat and humidity, the lower melting polymorph B is irreversibly converted to the higher melting polymorph A.
Orally disintegrating tablets (ODT) are solid pharmaceutical dosage forms that rapidly dissolve the oEr disintegrant without water or chewing.

経口崩壊の性質を有するテルミサルタン錠剤の調製方法を提供することにより、本発明はテルミサルタン錠剤を飲み込むのに難点を有する患者又は制限された水摂取の患者のコンプライアンスを促す。   By providing a method for preparing telmisartan tablets with orally disintegrating properties, the present invention facilitates compliance for patients who have difficulty swallowing telmisartan tablets or who have limited water intake.

本発明によれば、トウモロコシ澱粉の存在下でのテルミサルタン顆粒の被覆及びその後の微結晶性セルロース及び崩壊剤とのその顆粒のブレンドは、錠剤（これらは経口崩壊を示す）の圧縮のための外部潤滑を使用することを可能にする。   According to the present invention, the coating of telmisartan granules in the presence of corn starch and subsequent blending of the granules with microcrystalline cellulose and disintegrant is applied externally for compression of tablets (which exhibit oral disintegration). Allows to use lubrication.

本発明は
(a) テルミサルタン、塩基性薬剤及び表面活性剤の水溶液を第一の充填剤及び流動性調節剤に噴霧して第一の顆粒を得、その顆粒を乾燥させ、
(b) 第一の顆粒をトウモロコシ澱粉の如き被覆剤で一緒に被覆して被覆された顆粒を得、
(c) 前記被覆された顆粒を乾燥させ、篩分け（即ち、解凝集を確実にするために篩分け）、
(d) 乾燥され、篩分けられた顆粒を第二の充填剤、流動性調節剤及び崩壊剤とブレンドし、そして
(e) 潤滑剤の存在下で外部潤滑を使用してそのブレンドを錠剤形成することを含むテルミサルタン錠剤の調製方法に関する。 The present invention
(a) spraying an aqueous solution of telmisartan, a basic drug and a surfactant onto the first filler and flow control agent to obtain a first granule, and drying the granule;
(b) coating the first granules together with a coating such as corn starch to obtain coated granules;
(c) drying and sieving the coated granules (ie sieving to ensure deagglomeration);
(d) blending the dried and sieved granules with a second filler, a flow modifier and a disintegrant; and
(e) relates to a method of preparing telmisartan tablets comprising tableting the blend using external lubrication in the presence of a lubricant.

日本で認可されたテルミサルタン錠剤は侵食型の遅い崩壊を示す。テルミサルタンを含む顆粒はテルミサルタン、メグルミン及びポロキサマー溶液を更なる賦形剤に噴霧して粘着性及び良好な圧縮性を有するテルミサルタン顆粒をもたらすことにより流動床造粒機中で製造される。
予期しないことに、本発明はトウモロコシ澱粉を第一の顆粒に添加する被覆プロセス工程により遅い錠剤崩壊を改良することができ、その工程は顆粒表面を被覆し、第一の顆粒の粘着性を低減する。被覆された顆粒の粒子サイズを調節して良好な含量一様性(CU)を得ることは有益であると判明した。
被覆された顆粒につき、低下された圧縮性が観察されたが、微結晶性セルロース及びクロスポビドンの任意の添加により被覆された顆粒の圧縮性が驚くことに改良し得る。
経口崩壊時間の更なる減少は錠剤形成中のステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤による外部潤滑を使用して達成し得る。
活性成分テルミサルタンは一般にその遊離酸形態で供給されるが、ナトリウム塩の如き医薬上許される塩がまた使用されてもよい。
好適な塩基性薬剤の特別な例はアルカリ金属水酸化物、例えば、NaOH及びKOH ；塩基性アミノ酸、例えば、アルギニン及びリシン；並びにメグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）であり、メグルミンが好ましい。
表面活性剤及び乳化剤はイオン性又はノニオン性であってもよく、後者が好ましい。例はポロキサマー及びプルロニクスである。好適なポロキサマーは6000〜10000 の平均分子量を有する。ポロキサマーの好適な例はポロキサマー182LF 、ポロキサマー188 及びポロキサマー331 である。
第一の充填剤はセルロース、無水二塩基性リン酸カリウム、エリスリトール、マンニトール、微結晶性セルロース、及びアルファ化澱粉（pregelatinized starch）からなる群から選ばれる。好ましい第一の充填剤はエリスリトールである。 Telmisartan tablets approved in Japan show erosive slow disintegration. Granules containing telmisartan are produced in a fluid bed granulator by spraying telmisartan, meglumine and poloxamer solutions onto further excipients to give telmisartan granules with stickiness and good compressibility.
Unexpectedly, the present invention can improve slow tablet disintegration by a coating process step in which corn starch is added to the first granule, which coats the granule surface and reduces the stickiness of the first granule To do. It has proved beneficial to adjust the particle size of the coated granules to obtain good content uniformity (CU).
Although reduced compressibility was observed for the coated granules, the compressibility of the coated granules can be surprisingly improved by the optional addition of microcrystalline cellulose and crospovidone.
Further reduction in oral disintegration time can be achieved using external lubrication with a lubricant such as magnesium stearate during tablet formation.
The active ingredient telmisartan is generally supplied in its free acid form, although pharmaceutically acceptable salts such as sodium salts may also be used.
Specific examples of suitable basic agents are alkali metal hydroxides such as NaOH and KOH; basic amino acids such as arginine and lysine; and meglumine (N-methyl-D-glucamine), with meglumine being preferred.
Surfactants and emulsifiers may be ionic or nonionic, the latter being preferred. Examples are poloxamer and pluronics. Suitable poloxamers have an average molecular weight of 600-10000. Preferred examples of poloxamers are poloxamer 182LF, poloxamer 188 and poloxamer 331.
The first filler is selected from the group consisting of cellulose, anhydrous dibasic potassium phosphate, erythritol, mannitol, microcrystalline cellulose, and pregelatinized starch. A preferred first filler is erythritol.

被覆剤はトウモロコシ澱粉、アルファ化澱粉、ラクトース、Ｄ−マンニトール、エリスリトール又は微結晶性セルロースから選ばれる。
被覆された顆粒とブレンドするための第二の充填剤はセルロース、エリスリトール、マンニトール、微結晶性セルロース及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれる。好ましい第二の充填剤は微結晶性セルロースである。
好適な流動性調節剤は無水ケイ酸、コロイド二酸化ケイ素及びタルクである。軽質無水ケイ酸、特に無水のコロイドシリカが特に好ましい。
崩壊剤はナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドン（架橋されたポリビニルピロリドン）、トウモロコシ澱粉及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれる。好ましい崩壊剤はクロスポビドンである。
好適な潤滑剤はステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムであり、後者が好ましい。
好ましくは、上記方法のプロセス工程 (a)において、流動床造粒機が使用され、これは必要により第一の顆粒の乾燥に同様に使用し得る。また、トレイ乾燥機が第一の顆粒を乾燥するのに使用し得る。
流動床造粒機がプロセス工程 (a)で使用される場合、被覆された顆粒がプロセス工程 (b)でトウモロコシ澱粉を流動床造粒機に入れ、水を噴霧することにより第一の顆粒をトウモロコシ澱粉で一緒に被覆することにより得られる。また、水性トウモロコシ澱粉懸濁液がプロセス工程 (b)で流動床造粒機中で第一の顆粒に噴霧し得る。
続いて、被覆された顆粒が流動床造粒機又はトレイ乾燥機中で乾燥し得る。 The coating agent is selected from corn starch, pregelatinized starch, lactose, D-mannitol, erythritol or microcrystalline cellulose.
The second filler for blending with the coated granules is selected from the group consisting of cellulose, erythritol, mannitol, microcrystalline cellulose and pregelatinized starch. A preferred second filler is microcrystalline cellulose.
Suitable flow control agents are silicic anhydride, colloidal silicon dioxide and talc. Light anhydrous silicic acid, especially anhydrous colloidal silica is particularly preferred.
The disintegrant is selected from the group consisting of sodium starch glycolate, crospovidone (crosslinked polyvinyl pyrrolidone), corn starch and pregelatinized starch. A preferred disintegrant is crospovidone.
Suitable lubricants are sodium stearyl fumarate and magnesium stearate, the latter being preferred.
Preferably, in process step (a) of the above method, a fluid bed granulator is used, which can likewise be used for drying the first granule if necessary. A tray dryer can also be used to dry the first granule.
If a fluid bed granulator is used in process step (a), the coated granules are put into the fluidized bed granulator in process step (b) and the first granules are sprayed with water. Obtained by coating together with corn starch. Alternatively, an aqueous corn starch suspension can be sprayed onto the first granules in a fluid bed granulator in process step (b).
Subsequently, the coated granules can be dried in a fluid bed granulator or tray dryer.

本発明の更なる実施態様は
アンジオテンシンII受容体アンタゴニストテルミサルタン20-80 mg、
アルカリ金属水酸化物、塩基性アミノ酸及びメグルミンからなる群から選ばれた塩基性賦形剤20-80 mg、例えば、NaOH2-33mg又はKOH 3-46mg又はNaHCO3、KHCO3 、Na2CO3、K2CO3 、Na2HPO4 もしくはK2HPO4 4-80mg、
セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、エリスリトール、マンニトール、微結晶性セルロース及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれた第一の充填剤20-350mg
トウモロコシ澱粉、アルファ化澱粉、ラクトース、D-マンニトール、エリスリトール又は微結晶性セルロースからなる群から選ばれた第一の顆粒の被覆剤20-150mg
ナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドン、トウモロコシ澱粉及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれた崩壊剤5-50mg 、
表面活性剤／乳化剤ポロキサマー188 2-20mg、
甘味料0.5-10mg、
流動性調節剤軽質無水ケイ酸0.12-1.2mg、
潤滑剤0.01-1.0mg、及び
染料又は顔料0.01-1.0mg
を含む経口崩壊性錠剤である。
前記錠剤は150-740mg、好ましくは300-700mg、更に好ましくは約340 又は680mgの質量を有する。 A further embodiment of the invention is an angiotensin II receptor antagonist telmisartan 20-80 mg,
20-80 mg basic excipient selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, basic amino acids and meglumine, for example NaOH 2-33 mg or KOH 3-46 mg or NaHCO 3 , KHCO 3 , Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Na 2 HPO 4 or K 2 HPO 4 4-80 mg,
First filler 20-350 mg selected from the group consisting of cellulose, anhydrous dibasic calcium phosphate, erythritol, mannitol, microcrystalline cellulose and pregelatinized starch
Coating agent for the first granule selected from the group consisting of corn starch, pregelatinized starch, lactose, D-mannitol, erythritol or microcrystalline cellulose 20-150 mg
5-50 mg disintegrant selected from the group consisting of sodium starch glycolate, crospovidone, corn starch and pregelatinized starch,
Surfactant / emulsifier poloxamer 188 2-20mg,
Sweetener 0.5-10mg,
Fluidity modifier light anhydrous silicic acid 0.12-1.2mg,
0.01-1.0mg of lubricant and 0.01-1.0mg of dye or pigment
Is an orally disintegrating tablet.
The tablet has a mass of 150-740 mg, preferably 300-700 mg, more preferably about 340 or 680 mg.

こうして、錠剤が
３〜50質量％、好ましくは５〜35質量％のテルミサルタン、
0.25〜20質量％、好ましくは0.40〜15質量％の塩基性薬剤、及び
30〜95質量％、好ましくは10〜80質量％の第一の充填剤及び第二の充填剤、
1-50質量％、好ましくは5-25質量％の崩壊剤、
0.1-10質量％、好ましくは10質量％の表面活性剤、例えば、ポロキサマー188、
0.1-5質量％、好ましくは0.5-2質量％の甘味料、
0.01-1質量％、好ましくは0.05-0.5質量％の流動性調節剤、
0.1 質量％未満、即ち、痕跡量の潤滑剤、及び
0.1 質量％未満、即ち、痕跡量の染料又は顔料
を含む。
その他の（任意の）成分は、例えば、下に示される量の一種以上の下記の賦形剤及び／又はアジュバントから選ばれてもよい。
１〜10質量％、好ましくは２〜８質量％の結晶化遅延剤、
１〜10質量％、好ましくは２〜８質量％の可溶化剤、
0.5 〜10質量％、好ましくは２〜８質量％のpH調節剤。
錠剤は無定形テルミサルタン10-160mg、好ましくは20-80 mg又は40-80 mgを含む。
好ましい塩基性賦形剤はメグルミンである。
好ましい充填剤はエリスリトール及び微結晶性セルロースである。
好ましい崩壊剤はクロスポビドン（架橋されたポリビニルピロリドン）、トウモロコシ澱粉及びアルファ化澱粉である。
好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
好ましい甘味料はサッカリンナトリウムである。
好ましい染料又は顔料は鉄酸化物、例えば、酸化鉄ブラックである。
本発明に従って得られた錠剤は迅速に（例えば、10-30 秒以内に）崩壊する。
本発明の錠剤の吸湿性を最小にするために、それらはアルミニウムパウチ、アルミニウムサッシェ又はガラスびん、ポリプロピレン管及びHDPEびん（これらは乾燥剤を含むことが好ましい）中でPVC/PVDCブリスターの如き耐湿性包装材料を使用して包装し得る。 Thus, telmisartan containing 3-50% by weight, preferably 5-35% by weight of tablets,
0.25-20% by weight, preferably 0.40-15% by weight of a basic drug, and
30 to 95% by weight, preferably 10 to 80% by weight of the first filler and the second filler,
1-50% by weight, preferably 5-25% by weight disintegrant,
0.1-10% by weight, preferably 10% by weight of a surfactant, such as poloxamer 188,
0.1-5% by weight, preferably 0.5-2% by weight sweetener,
0.01-1% by weight, preferably 0.05-0.5% by weight fluidity modifier,
Less than 0.1% by weight, ie a trace amount of lubricant, and
Contains less than 0.1% by weight, i.e. trace amounts of dyes or pigments.
Other (optional) ingredients may be selected from, for example, one or more of the following excipients and / or adjuvants in the amounts shown below.
1 to 10% by weight, preferably 2 to 8% by weight of a crystallization retarder,
1-10% by weight, preferably 2-8% by weight of solubilizer,
0.5-10 mass%, preferably 2-8 mass% pH regulator.
The tablets contain amorphous telmisartan 10-160 mg, preferably 20-80 mg or 40-80 mg.
A preferred basic excipient is meglumine.
Preferred fillers are erythritol and microcrystalline cellulose.
Preferred disintegrants are crospovidone (crosslinked polyvinyl pyrrolidone), corn starch and pregelatinized starch.
A preferred lubricant is magnesium stearate.
A preferred sweetener is saccharin sodium.
A preferred dye or pigment is an iron oxide, such as iron oxide black.
Tablets obtained according to the present invention disintegrate rapidly (eg, within 10-30 seconds).
In order to minimize the hygroscopicity of the tablets of the present invention, they are resistant to moisture such as PVC / PVDC blisters in aluminum pouches, aluminum sachets or glass bottles, polypropylene tubes and HDPE bottles, which preferably contain a desiccant. May be packaged using an adhesive packaging material.

上記方法は単独で、又は慢性安定アンギーナ、血管痙攣性アンギーナ、卒中、心筋梗塞、一時的虚血性発作、鬱血性心不全、心血管疾患、糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常、前糖尿病、２型真性糖尿病、糖尿病性腎症、代謝症候群（症候群Ｘ）、肥満、脂質異常、高トリグリセライド血、C-反応性タンパク質の上昇された血清濃度、リポタンパク質(a) の上昇された血清濃度、ホモシステインの上昇された血清濃度、低密度リポタンパク質(LDL)-コレステロールの上昇された血清濃度、リポタンパク質関連ホスホリパーゼ(A2)の上昇された血清濃度、高密度リポタンパク質(HDL)-コレステロールの低下された血清濃度、HDL(2b)- コレステロールの低下された血清濃度、アジポネクチンの低下された血清濃度、鬱血性消耗性疾患及び痴呆からなる群から選ばれた症状の治療又は予防と組み合わせて高血圧を治療するための本発明の経口崩壊性錠剤の製造に使用し得る。
慢性安定アンギーナ、血管痙攣性アンギーナ、卒中、心筋梗塞、鬱血性心不全、糖尿病、脂質異常又は痴呆の付加的な治療又は予防が特に好ましい。
上昇された血圧（高血圧）を低下することに加えて、錠剤が慢性安定アンギーナ、血管痙攣性アンギーナ、卒中、心筋梗塞、鬱血性心不全、糖尿病、脂質異常又は痴呆を治療又は予防するための方法に使用し得る。
本発明を更に説明するために、下記の非限定実施例が示される。 The above methods are independent or chronic stable angina, vasospastic angina, stroke, myocardial infarction, temporary ischemic stroke, congestive heart failure, cardiovascular disease, diabetes, insulin resistance, impaired glucose tolerance, prediabetes, type 2 intrinsic Diabetes, diabetic nephropathy, metabolic syndrome (syndrome X), obesity, dyslipidemia, hypertriglyceride blood, elevated serum concentration of C-reactive protein, elevated serum concentration of lipoprotein (a), homocysteine Elevated serum concentration, low density lipoprotein (LDL) -cholesterol elevated serum concentration, lipoprotein-related phospholipase (A2) elevated serum concentration, high density lipoprotein (HDL) -cholesterol reduced serum Concentration, HDL (2b) -reduced serum concentration of cholesterol, reduced serum concentration of adiponectin, congestive wasting disease and dementia Can be used in the manufacture of an orally disintegrating tablet of the present invention for treating hypertension in combination with the treatment or prevention of selected symptoms.
Particularly preferred is additional treatment or prevention of chronic stable angina, vasospastic angina, stroke, myocardial infarction, congestive heart failure, diabetes, dyslipidemia or dementia.
In addition to lowering elevated blood pressure (hypertension), tablets are a method for treating or preventing chronic stable angina, vasospastic angina, stroke, myocardial infarction, congestive heart failure, diabetes, dyslipidemia or dementia Can be used.
In order to further illustrate the present invention, the following non-limiting examples are presented.

実施例１：表面活性剤及び塩基性薬剤とのテルミサルタンの最初の造粒
造粒液体の調製
ポロキサマー188 を精製水に撹拌しながら溶解する。
撹拌しながら、透明な溶液が得られるまでメグルミンをその溶液に添加する。
均一な溶液が得られるまで、撹拌を続けてテルミサルタンを添加する。
得られる溶液は透明であることを必要とする。
最初の造粒
エリスリトール、軽質無水ケイ酸及び顔料を流動床造粒機に移す。
素早く予備混合し、造粒液体中で噴霧する。
乾燥
造粒方法の完結後に、顆粒を乾燥させる。 Example 1: Initial granulation of telmisartan with surfactant and basic agent
Preparation of granulation liquid Poloxamer 188 is dissolved in purified water with stirring.
With stirring, meglumine is added to the solution until a clear solution is obtained.
Continue stirring and add telmisartan until a homogeneous solution is obtained.
The resulting solution needs to be clear.
The first granulation erythritol, light silicic acid anhydride and pigment are transferred to a fluid bed granulator.
Quickly premix and spray in granulation liquid.
After completion of the dry granulation method, the granules are dried.

実施例２：トウモロコシ澱粉による第一の顆粒の被覆
実施例１の顆粒、トウモロコシ澱粉及び顔料を流動床造粒機に移し、精製水中で噴霧する。
実施例３：被覆された顆粒の篩分け
1-5 mmのメッシュサイズを有する篩を使用して実施例２の顆粒を篩分ける。
実施例４：崩壊剤、第二の充填剤及び流動性調節剤との篩分けられた顆粒のブレンド
実施例３の篩分けられた顆粒を微結晶性セルロース、甘味料、顔料、流動性調節剤及び崩壊剤と混合する。
実施例５：外部潤滑を使用する錠剤形成
実施例４で得られたブレンドを外部潤滑システムを備えた錠剤プレスで錠剤に圧縮する。 Example 2: Coating of first granules with corn starch The granules, corn starch and pigment of Example 1 are transferred to a fluid bed granulator and sprayed in purified water.
Example 3: Screening of coated granules
The granules of Example 2 are sieved using a sieve having a mesh size of 1-5 mm.
Example 4: Blending of sieved granules with disintegrant, second filler and fluidity modifier. The sieved granules of Example 3 are microcrystalline cellulose, sweetener, pigment, fluidity modifier. And mix with disintegrant.
Example 5: Tablet formation using external lubrication The blend obtained in Example 4 is compressed into tablets in a tablet press equipped with an external lubrication system.

実施例６：テルミサルタンODT 40mg

Figure 2017520631
Example 6: Telmisartan ODT 40mg
Figure 2017520631

実施例７：テルミサルタンODT 20mg

Figure 2017520631
Example 7: Telmisartan ODT 20mg
Figure 2017520631

実施例８：テルミサルタンODT 80mg

Figure 2017520631
Example 8: Telmisartan ODT 80mg
Figure 2017520631

本発明は
(a) テルミサルタン、塩基性剤及び表面活性剤の水溶液を第一の充填剤及び流動性調節剤に噴霧して第一の顆粒を得、その顆粒を乾燥させ、
(b) 第一の顆粒をトウモロコシ澱粉の如き被覆剤で一緒に被覆して被覆された顆粒を得、
(c) 前記被覆された顆粒を乾燥させ、篩分け（即ち、解凝集を確実にするために篩分け）、
(d) 乾燥され、篩分けられた顆粒を第二の充填剤、流動性調節剤及び崩壊剤とブレンドし、そして
(e) 潤滑剤の存在下で外部潤滑を使用してそのブレンドを錠剤形成することを含むテルミサルタン錠剤の調製方法に関する。 The present invention
(a) spraying an aqueous solution of telmisartan, a basic agent and a surfactant onto the first filler and fluidity modifier to obtain a first granule, and drying the granule;
(b) coating the first granules together with a coating such as corn starch to obtain coated granules;
(c) drying and sieving the coated granules (ie sieving to ensure deagglomeration);
(d) blending the dried and sieved granules with a second filler, a flow modifier and a disintegrant; and
(e) relates to a method of preparing telmisartan tablets comprising tableting the blend using external lubrication in the presence of a lubricant.

日本で認可されたテルミサルタン錠剤は侵食型の遅い崩壊を示す。テルミサルタンを含む顆粒はテルミサルタン、メグルミン及びポロキサマー溶液を更なる賦形剤に噴霧して粘着性及び良好な圧縮性を有するテルミサルタン顆粒をもたらすことにより流動床造粒機中で製造される。
予期しないことに、本発明はトウモロコシ澱粉を第一の顆粒に添加する被覆プロセス工程により遅い錠剤崩壊を改良することができ、その工程は顆粒表面を被覆し、第一の顆粒の粘着性を低減する。被覆された顆粒の粒子サイズを調節して良好な含量一様性(CU)を得ることは有益であると判明した。
被覆された顆粒につき、低下された圧縮性が観察されたが、微結晶性セルロース及びクロスポビドンの任意の添加により被覆された顆粒の圧縮性が驚くことに改良し得る。
経口崩壊時間の更なる減少は錠剤形成中のステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤による外部潤滑を使用して達成し得る。
活性成分テルミサルタンは一般にその遊離酸形態で供給されるが、ナトリウム塩の如き医薬上許される塩がまた使用されてもよい。
好適な塩基性剤の特別な例はアルカリ金属水酸化物、例えば、NaOH及びKOH ；塩基性アミノ酸、例えば、アルギニン及びリシン；並びにメグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）であり、メグルミンが好ましい。
表面活性剤及び乳化剤はイオン性又はノニオン性であってもよく、後者が好ましい。例はポロキサマー及びプルロニクスである。好適なポロキサマーは6000〜10000 の平均分子量を有する。ポロキサマーの好適な例はポロキサマー182LF 、ポロキサマー188 及びポロキサマー331 である。
第一の充填剤はセルロース、無水二塩基性リン酸カリウム、エリスリトール、マンニトール、微結晶性セルロース、及びアルファ化澱粉（pregelatinized starch）からなる群から選ばれる。好ましい第一の充填剤はエリスリトールである。 Telmisartan tablets approved in Japan show erosive slow disintegration. Granules containing telmisartan are produced in a fluid bed granulator by spraying telmisartan, meglumine and poloxamer solutions onto further excipients to give telmisartan granules with stickiness and good compressibility.
Unexpectedly, the present invention can improve slow tablet disintegration by a coating process step in which corn starch is added to the first granule, which coats the granule surface and reduces the stickiness of the first granule To do. It has proved beneficial to adjust the particle size of the coated granules to obtain good content uniformity (CU).
Although reduced compressibility was observed for the coated granules, the compressibility of the coated granules can be surprisingly improved by the optional addition of microcrystalline cellulose and crospovidone.
Further reduction in oral disintegration time can be achieved using external lubrication with a lubricant such as magnesium stearate during tablet formation.
The active ingredient telmisartan is generally supplied in its free acid form, although pharmaceutically acceptable salts such as sodium salts may also be used.
Specific examples of suitable basic agents are alkali metal hydroxides such as NaOH and KOH; basic amino acids such as arginine and lysine; and meglumine (N-methyl-D-glucamine), with meglumine being preferred.
Surfactants and emulsifiers may be ionic or nonionic, the latter being preferred. Examples are poloxamer and pluronics. Suitable poloxamers have an average molecular weight of 600-10000. Preferred examples of poloxamers are poloxamer 182LF, poloxamer 188 and poloxamer 331.
The first filler is selected from the group consisting of cellulose, anhydrous dibasic potassium phosphate, erythritol, mannitol, microcrystalline cellulose, and pregelatinized starch. A preferred first filler is erythritol.

こうして、錠剤が
３〜50質量％、好ましくは５〜35質量％のテルミサルタン、
0.25〜20質量％、好ましくは0.40〜15質量％の塩基性剤、及び
30〜95質量％、好ましくは10〜80質量％の第一の充填剤及び第二の充填剤、
1-50質量％、好ましくは5-25質量％の崩壊剤、
0.1-10質量％、好ましくは10質量％の表面活性剤、例えば、ポロキサマー188、
0.1-5質量％、好ましくは0.5-2質量％の甘味料、
0.01-1質量％、好ましくは0.05-0.5質量％の流動性調節剤、
0.1 質量％未満、即ち、痕跡量の潤滑剤、及び
0.1 質量％未満、即ち、痕跡量の染料又は顔料
を含む。
その他の（任意の）成分は、例えば、下に示される量の一種以上の下記の賦形剤及び／又はアジュバントから選ばれてもよい。
１〜10質量％、好ましくは２〜８質量％の結晶化遅延剤、
１〜10質量％、好ましくは２〜８質量％の可溶化剤、
0.5 〜10質量％、好ましくは２〜８質量％のpH調節剤。
錠剤は無定形テルミサルタン10-160mg、好ましくは20-80 mg又は40-80 mgを含む。
好ましい塩基性賦形剤はメグルミンである。
好ましい充填剤はエリスリトール及び微結晶性セルロースである。
好ましい崩壊剤はクロスポビドン（架橋されたポリビニルピロリドン）、トウモロコシ澱粉及びアルファ化澱粉である。
好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
好ましい甘味料はサッカリンナトリウムである。
好ましい染料又は顔料は鉄酸化物、例えば、酸化鉄ブラックである。
本発明に従って得られた錠剤は迅速に（例えば、10-30 秒以内に）崩壊する。
本発明の錠剤の吸湿性を最小にするために、それらはアルミニウムパウチ、アルミニウムサッシェ又はガラスびん、ポリプロピレン管及びHDPEびん（これらは乾燥剤を含むことが好ましい）中でPVC/PVDCブリスターの如き耐湿性包装材料を使用して包装し得る。 Thus, telmisartan containing 3-50% by weight, preferably 5-35% by weight of tablets,
0.25-20% by weight, preferably 0.40-15% by weight of basic agent , and
30 to 95% by weight, preferably 10 to 80% by weight of the first filler and the second filler,
1-50% by weight, preferably 5-25% by weight disintegrant,
0.1-10% by weight, preferably 10% by weight of a surfactant, such as poloxamer 188,
0.1-5% by weight, preferably 0.5-2% by weight sweetener,
0.01-1% by weight, preferably 0.05-0.5% by weight fluidity modifier,
Less than 0.1% by weight, ie a trace amount of lubricant, and
Contains less than 0.1% by weight, i.e. trace amounts of dyes or pigments.
Other (optional) ingredients may be selected from, for example, one or more of the following excipients and / or adjuvants in the amounts shown below.
1 to 10% by weight, preferably 2 to 8% by weight of a crystallization retarder,
1-10% by weight, preferably 2-8% by weight of solubilizer,
0.5-10 mass%, preferably 2-8 mass% pH regulator.
The tablets contain amorphous telmisartan 10-160 mg, preferably 20-80 mg or 40-80 mg.
A preferred basic excipient is meglumine.
Preferred fillers are erythritol and microcrystalline cellulose.
Preferred disintegrants are crospovidone (crosslinked polyvinyl pyrrolidone), corn starch and pregelatinized starch.
A preferred lubricant is magnesium stearate.
A preferred sweetener is saccharin sodium.
A preferred dye or pigment is an iron oxide, such as iron oxide black.
Tablets obtained according to the present invention disintegrate rapidly (eg, within 10-30 seconds).
In order to minimize the hygroscopicity of the tablets of the present invention, they are moisture resistant such as PVC / PVDC blisters in aluminum pouches, aluminum sachets or glass bottles, polypropylene tubes and HDPE bottles, which preferably contain a desiccant. May be packaged using an adhesive packaging material.

実施例１：表面活性剤及び塩基性剤とのテルミサルタンの最初の造粒
造粒液体の調製
ポロキサマー188 を精製水に撹拌しながら溶解する。
撹拌しながら、透明な溶液が得られるまでメグルミンをその溶液に添加する。
均一な溶液が得られるまで、撹拌を続けてテルミサルタンを添加する。
得られる溶液は透明であることを必要とする。
最初の造粒
エリスリトール、軽質無水ケイ酸及び顔料を流動床造粒機に移す。
素早く予備混合し、造粒液体中で噴霧する。
乾燥
造粒方法の完結後に、顆粒を乾燥させる。 Example 1: Initial granulation of telmisartan with surfactant and basic agent
Preparation of granulation liquid Poloxamer 188 is dissolved in purified water with stirring.
With stirring, meglumine is added to the solution until a clear solution is obtained.
Continue stirring and add telmisartan until a homogeneous solution is obtained.
The resulting solution needs to be clear.
The first granulation erythritol, light silicic acid anhydride and pigment are transferred to a fluid bed granulator.
Quickly premix and spray in granulation liquid.
After completion of the dry granulation method, the granules are dried.

Claims (15)

(a) テルミサルタン、塩基性薬剤及び表面活性剤の水溶液を第一の充填剤及び流動性調節剤に噴霧して第一の顆粒を得、その顆粒を乾燥させ、
(b) 第一の顆粒をトウモロコシ澱粉、アルファ化澱粉、ラクトース、D-マンニトール、エリスリトール及び微結晶性セルロースからなる群から選ばれた被覆剤で被覆して被覆された顆粒を得、
(c) 被覆された顆粒を乾燥させ、篩分け、
(d) 乾燥され、篩分けられた顆粒をセルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、エリスリトール、マンニトール、微結晶性セルロース、トウモロコシ澱粉、及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれた第二の充填剤、流動性調節剤並びにナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドン、トウモロコシ澱粉及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれた崩壊剤とブレンドし、そして
(e) 潤滑剤の存在下で外部潤滑を使用してそのブレンドを錠剤形成することを含むテルミサルタン錠剤の調製方法。 (a) spraying an aqueous solution of telmisartan, a basic drug and a surfactant onto the first filler and flow control agent to obtain a first granule, and drying the granule;
(b) coating the first granule with a coating agent selected from the group consisting of corn starch, pregelatinized starch, lactose, D-mannitol, erythritol and microcrystalline cellulose to obtain a coated granule;
(c) drying the coated granules, sieving,
(d) a second filler selected from the group consisting of cellulose, anhydrous dibasic calcium phosphate, erythritol, mannitol, microcrystalline cellulose, corn starch, and pregelatinized starch; Blended with a property modifier and a disintegrant selected from the group consisting of sodium starch glycolate, crospovidone, corn starch and pregelatinized starch; and
(e) A method for preparing a telmisartan tablet comprising tableting the blend using external lubrication in the presence of a lubricant. 塩基性薬剤がアルカリ金属水酸化物、塩基性アミノ酸、メグルミン、NaOH、KOH 、NaHCO3、KHCO3 、Na2CO3、K2CO3 、Na2HPO4 及びK2HPO4からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。 The basic agent is selected from the group consisting of alkali metal hydroxide, basic amino acid, meglumine, NaOH, KOH, NaHCO 3 , KHCO 3 , Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Na 2 HPO 4 and K 2 HPO 4 The method of claim 1. 表面活性剤がノニオン表面活性剤の群から選ばれる、請求項１記載の方法。   The method of claim 1 wherein the surfactant is selected from the group of nonionic surfactants. 第一の充填剤がセルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、エリスリトール、マンニトール、微結晶性セルロース、及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。   The method of claim 1, wherein the first filler is selected from the group consisting of cellulose, anhydrous dibasic calcium phosphate, erythritol, mannitol, microcrystalline cellulose, and pregelatinized starch. 流動性調節剤が軽質無水ケイ酸である、請求項１記載の方法。   The method of claim 1, wherein the flow modifier is light anhydrous silicic acid. プロセス工程 (b)で、第一の顆粒をトウモロコシ澱粉でその表面に被覆する、請求項１記載の方法。   The process according to claim 1, wherein in process step (b) the first granules are coated on their surface with corn starch. 第二の充填剤が微結晶性セルロースである、請求項１記載の方法。   The method of claim 1, wherein the second filler is microcrystalline cellulose. 崩壊剤がナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドン、トウモロコシ澱粉及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。   The method of claim 1, wherein the disintegrant is selected from the group consisting of sodium starch glycolate, crospovidone, corn starch and pregelatinized starch. 崩壊剤がクロスポビドンである、請求項８記載の方法。   The method of claim 8, wherein the disintegrant is crospovidone. 潤滑剤がステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。   The method of claim 1, wherein the lubricant is selected from the group consisting of sodium stearyl fumarate and magnesium stearate. 潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１０記載の方法。   The method of claim 10, wherein the lubricant is magnesium stearate. プロセス工程(a) 及び(b) で流動床造粒機を使用し、造粒機中で顆粒を乾燥させる、請求項１記載の方法。   The process of claim 1, wherein a fluidized bed granulator is used in process steps (a) and (b) to dry the granules in the granulator. アンジオテンシンII受容体アンタゴニストテルミサルタン20-80 mg、
アルカリ金属水酸化物、塩基性アミノ酸及びメグルミンからなる群から選ばれた塩基性賦形剤20-80 mg、
セルロース、無水塩基性リン酸カルシウム、エリスリトール、マンニトール、微結晶性セルロース、トウモロコシ澱粉、及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれた充填剤20-350mg、
トウモロコシ澱粉、アルファ化澱粉、ラクトース、D-マンニトール、エリスリトール又は微結晶性セルロースから選ばれた第一の顆粒の被覆剤20-150mg、
ナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドン、トウモロコシ澱粉及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれた崩壊剤5-50mg 、
表面活性剤／乳化剤ポロキサマー188 2-20mg、
甘味料0.5-10mg、
流動性調節剤軽質無水ケイ酸0.12-1.2mg、
潤滑剤0-0.01 mg、
染料又は顔料0-0.01 mg
を含み、
塩基性賦形剤がメグルミンであり、
充填剤がセルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、エリスリトール、マンニトール、微結晶性セルロース、トウモロコシ澱粉及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれ、
崩壊剤がナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドン（架橋されたポリビニルピロリドン）、トウモロコシ澱粉及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれ、
第一の顆粒の被覆剤がトウモロコシ澱粉又はアルファ化澱粉から選ばれ、
潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであり、
甘味料がサッカリンナトリウムであり、
染料又は顔料が鉄酸化物であることを特徴とする、150-740mgを有する経口崩壊性錠剤。 Angiotensin II receptor antagonist telmisartan 20-80 mg,
20-80 mg basic excipient selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, basic amino acids and meglumine,
20-350 mg of a filler selected from the group consisting of cellulose, anhydrous basic calcium phosphate, erythritol, mannitol, microcrystalline cellulose, corn starch, and pregelatinized starch,
A first granule coating 20-150 mg selected from corn starch, pregelatinized starch, lactose, D-mannitol, erythritol or microcrystalline cellulose;
5-50 mg disintegrant selected from the group consisting of sodium starch glycolate, crospovidone, corn starch and pregelatinized starch,
Surfactant / emulsifier poloxamer 188 2-20mg,
Sweetener 0.5-10mg,
Fluidity modifier light anhydrous silicic acid 0.12-1.2mg,
Lubricant 0-0.01 mg,
Dye or pigment 0-0.01 mg
Including
The basic excipient is meglumine,
The filler is selected from the group consisting of cellulose, anhydrous dibasic calcium phosphate, erythritol, mannitol, microcrystalline cellulose, corn starch and pregelatinized starch;
The disintegrant is selected from the group consisting of sodium starch glycolate, crospovidone (crosslinked polyvinylpyrrolidone), corn starch and pregelatinized starch;
The first granule coating is selected from corn starch or pregelatinized starch;
The lubricant is magnesium stearate,
The sweetener is saccharin sodium,
Orally disintegrating tablet having 150-740 mg, characterized in that the dye or pigment is iron oxide. 錠剤が無定形テルミサルタン20mg、40mg又は80mgを含む、請求項１３記載の錠剤。   14. A tablet according to claim 13, wherein the tablet comprises amorphous telmisartan 20 mg, 40 mg or 80 mg. 高血圧、慢性安定アンギーナ、血管痙攣性アンギーナ、卒中、心筋梗塞、鬱血性心不全、糖尿病、脂質異常又は痴呆の治療又は予防方法であって、それを要する患者に請求項１３記載の経口崩壊性錠剤を投与することを特徴とする、方法。   A method for treating or preventing hypertension, chronic stable angina, vasospastic angina, stroke, myocardial infarction, congestive heart failure, diabetes, dyslipidemia or dementia, wherein the orally disintegrating tablet according to claim 13 is applied to a patient in need thereof. Administering a method.
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