JP2017500362A - ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＡＸＬおよびｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体およびその使用に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１２月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／９２０，８１９号の優先権を主張し、その全体は参照により本明細書に援用される。

本発明は、ＡＸＬおよびｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体およびその使用に関する。

本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として活性を有する化合物に関する。プロテインキナーゼは、細胞外メディエーターおよび環境の変化に応答して細胞の活性化、成長および分化を制御するシグナル伝達事象に関与する。不適切に高いプロテインキナーゼ活性が、多くの疾患において、直接または間接的に関与する。例えば、高いプロテインキナーゼ活性の結果、キナーゼについての制御機構の機能不全、例えば、酵素の変異、過剰発現もしくは不適切な活性化に関連するもの、またはキナーゼの上流もしくは下流でサイトカインもしくは成長因子の過剰生産もしくは過小生産を生じる可能性がある。これらの例の全てにおいて、キナーゼの活性の選択的阻害は有益な効果を有すると予想される。

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は一般に、受容体二量化、および次に細胞質ドメイン内のチロシン残基の自己リン酸化を促進するリガンドにより活性化される。これらのリン酸化チロシン残基とのシグナル伝達タンパク質の結合により、さらに下流のシグナル伝達が導かれる。ＡＸＬファミリーＲＴＫは、それらが、典型的な成長因子よりむしろ血液凝固因子に似ているビタミンＫ依存性タンパク質ファミリーのメンバーである、ＧＡＳ６により活性化されるという点で特有である。受容体チロシンキナーゼＡＸＬ（ＵｆｏおよびＴｙｒｏ７としても知られている）はＴｙｒｏ３（Ｓｋｙ）およびＭｅｒ（Ｔｙｒｏ１２）を含むチロシン受容体のファミリーに属する。ヒトＡＸＬは８９４アミノ酸ポリペプチドの合成を誘導できる２，６８２−ｂｐのオープンリーディングフレームである。ＧＡＳ６／ＡＸＬの重要な細胞機能には、細胞接着、遊走、貪食、およびアポトーシスの阻害が含まれる。ＧＡＳ６およびＡＸＬファミリー受容体は組織および疾患特異的に高度に調節される。

ＡＸＬは、細胞内領域が受容体チロシンキナーゼの典型的な構造を有し、細胞外ドメインが、カドヘリン型接着分子と類似したフィブロネクチンＩＩＩおよびＩｇモチーフを含有するという点で、特有の分子構造により特徴付けられる。発生の間、ＡＸＬは脳を含む種々の器官において発現され、これにより、このＲＴＫは間葉および神経発生に関与していることが示唆される。成人において、ＡＸＬ発現は低いが、種々の腫瘍において高い発現レベルに戻る。これまで、ＧＡＳ６はＡＸＬについての単一の活性化リガンドである。

ＡＸＬの腫瘍形成の潜在性は慢性骨髄性白血病において最初に発見されたが、それは他のがん種の進行および転移において役割を果たすことが実証されている。ＡＸＬおよび／またはＡＸＬリガンド、Ｇａｓｈの増加した発現が、卵巣、黒色腫、腎細胞がん、子宮平滑筋腫、子宮内膜がん、甲状腺がん、胃がん、乳がん、ＮＳＣＬＣ、ＣＭＬ、ＡＭＬ、大腸がん、前立腺がん、種々のリンパ腫、および食道がんを含む、複数のヒト悪性腫瘍において示されている。ＡＸＬの増加した発現の生化学的作用は、増加した発がん性形質転換、細胞生存、増殖、遊走、血管形成、および細胞接着に関連している。インビボでのがんモデルの標的検証研究により、これらのモデルにおいてＲＮＡｉにより遮断された腫瘍成長によりＡｘｌ発現の阻害が示されている（例えば非特許文献１を参照のこと）。

がんおよび腫瘍形成との関連に加えて、ＲＴＫは複数の他の細胞および生理学的機能に関与している。これらには、血管平滑筋恒常性、血小板機能、血栓安定化、先天性免疫、および炎症の調節が含まれる。

ｃＭＥＴキナーゼはまた、受容体チロシンキナーゼである。ｃＭＥＴに対するリガンドであるＨＧＦ（散乱因子としても知られている肝細胞成長因子）は中胚葉起源の細胞により分泌されるのに対して、ｃＭＥＴはパラクリン上皮−間葉細胞シグナル伝達を生じる上皮／内皮起源の細胞で主に発現される。ｃＭＥＴの細胞外領域に対するＨＧＦの結合により、細胞内ｃＭＥＴチロシンキナーゼ活性が活性化する。

ｃＭＥＴは、細胞増殖、アポトーシス、運動性、および細胞間相互作用の解離、形態形成、血管形成、および上皮−間葉遷移を調節するタンパク質リン酸化事象に関与すると考えられる。ｃＭＥＴの誤調節は調節されていない細胞増殖および生存を導く可能性がある。ｃＭＥＴは、浸潤性成長、腫瘍形成、および転移への進行の重要な調節因子であると考えられる。ｃＭＥＴ遺伝子増幅、変化、変異、およびタンパク質過剰発現または自己分泌もしくはパラクリン機構によるｃＭＥＴの活性化が、広範ながん種において検出されている。例えば、ヒトの胃がん組織において、ｃＭＥＴが過剰発現し、増幅することが見いだされている。ヒトの肺、甲状腺および乳房の膠芽細胞腫およびがん腫において、ｃＭＥＴが、増加したＨＧＦレベルおよび自己分泌シグナル伝達の結果として活性化することが見いだされている。ヒトの肺がん組織において、ｃＭＥＴシグナル伝達が薬物耐性の機構として上方制御されることが見いだされている。一般的でないが、ｃＭＥＴにおける変異の活性化が、散発性および遺伝性乳頭状腎細胞がん、頭頸部扁平上皮がんならびに胃および肺がんにおいて報告されている。さらに、様々なヒト腫瘍（限定されないが、結腸、口腔扁平上皮細胞、食道、胃、膵臓、および前立腺がんの腎臓、卵巣、肝細胞、非小細胞肺、骨、肝転移を含む）において見いだされている増加した発現である、最も一般的なｃＭＥＴ変化は予後不良と相関する。

まとめると、ＡＸＬおよびｃＭＥＴタンパク質は、がんを含む、多くのヒト障害において重要な役割を有するように見える。したがって、これらのタンパク質は、がんおよび他の状態を治療するための新規治療剤の発見および開発に魅力的であり、有益な標的である。ＡＸＬおよびｃＭＥＴにより媒介されるおよび／またはそれらと関連する障害を治療するための特異的および選択的阻害剤を設計する必要がある。

Ｌｉ，Ｙ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００９、２８：３４４２−３４５５

本発明は式Ｉの化合物：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＱは、本明細書に定義される通りである）
に関する。がんを処置するために式Ｉの化合物を使用する方法もまた、記載される。

本発明は式Ｉの化合物：

［式中、Ｒ_１は、Ｈ；ハロ；−Ｃ_１−６アルキル；−Ｃ_１−６アルコキシ；任意に置換されたピリジル；任意に置換されたピリミジニル；任意に置換されたピラジニル；任意に置換されたピラゾリル；任意に置換されたイミダゾリル；任意に置換されたイソオキサゾリル；任意に置換されたオキサゾリル；任意に置換されたチアゾリル；任意に置換されたイソチアゾリル；任意に置換されたモルホリニル；任意に置換されたピペラジニル；任意に置換されたピペリジニル；任意に置換されたテトラヒドロピラニル；任意に置換されたピロリジニル；テトラヒドロチオピラニル１，１−ジオキシド；チオモルホリニル１，１−ジオキシド；ピロリジニル−オン；ピペリジニル−オン；任意に置換された−ＮＨ−アリール；任意に置換された−ＮＨ−ピリジル；任意に置換された−ＮＨ−ピリミジニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２；−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル；−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル；−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル；−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル；−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２；任意に置換された−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペラジニル；または任意に置換された−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−ピペラジニルであり、
Ｒ_２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ−アルカリル、またはトリハロアルキルであり、
Ｒ_３は、Ｈまたはハロであり、
Ａは、ＣＲ_２またはＮであり、
Ｂは、ＣＲ_２またはＮであり、
Ｑは、ハロまたはＣ_１−６アルキルで任意に置換された−Ｓ（Ｏ）_２アリール；ハロまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニルで任意に置換されたピリジル；ピリミジニル；ピラジニル；ハロまたはＣ_１−６アルキルで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アルカリル；ハロまたはＣ_１−６アルキルで任意に置換された−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アルカリル；ハロまたはＣ_１−６アルキルで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−アルカリル；ハロ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール；ハロ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール；あるいは

（式中、ＸはＣＲ_６（ここでＲ_６はＨまたはＣ_１−６アルキルである）またはＮであり、
Ｒ_４は、Ｈ；Ｃ_１−６アルコキシ；ハロ；−ＯＣ_１−６アルキレン−Ｃ_１−６アルコキシ；−ＮＨＣ_１−６アルキル；または−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２であり、
Ｒ_５は、ハロもしくはＣ_１−６アルキルで任意に置換されたアリール；またはハロもしくはＣ_１−６アルキルで任意に置換されたアルカリルである）；あるいは

（式中、ＹはＣまたはＮであり、
Ｒ_７は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ_８は、Ｈ；Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルカリル；またはＣ_１−６アルキレン−ＯＨであり、
Ｒ_９は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル；またはハロである）；あるいは

（式中、Ｒ_１０は、Ｈ；ハロ；またはＣ_１−６アルキルである）；あるいは

（式中、Ｒ_１１は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ_１２は、Ｈ；Ｃ_１−６アルキル；またはハロで任意に置換されたアリールであり；
Ｒ_１３は、Ｈ；Ｃ_１−６アルキル；またはトリハロＣ_１−６アルキルである）；あるいは

（式中、Ｒ_１４は、Ｈ；Ｃ_１−６アルキル；またはハロである）である］
およびその薬学的に許容可能な塩に関する。

本発明の化合物はまた、ケト−エノール互変異性体などの互変異性型を含んでもよい。互変異性型は平衡であってもよいか、または適切な置換により１つの形態に立体的に固定されてもよい。

本発明の好ましい実施形態において、ＡはＣＲ_２である。他の実施形態において、ＡはＮである。本発明のいくつかの実施形態において、ＢはＣＲ_２である。さらに他の実施形態において、ＢはＮである。好ましい実施形態において、ＡはＣＲ_２であり、ＢはＣＲ_２である。他の実施形態において、ＡはＮであり、ＢはＣＲ_２である。他の実施形態において、ＡはＣＲ_２であり、ＢはＮである。さらに他の実施形態において、ＡはＮであり、ＢはＮである。

Ａおよび／またはＢがＣＲ_２であるこれらの実施形態において、各々のＲ_２は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ−アルカリル、またはトリハロアルキルである。好ましくは、Ｒ_２はＨまたはハロ、好ましくはＦである。他の実施形態において、各々のＲ_２は、独立して、−Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。他の実施形態において、各々のＲ_２は、独立して、−Ｃ_１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ_２は−ＯＨである。さらに他の実施形態において、各々のＲ_２は、独立して、−Ｏ−アルカリル、例えば、ベンジルである。あるいは、各々のＲ_２は、独立して、トリハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルである。

本発明の好ましい実施形態において、各々のＲ_２は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ−アルカリル、またはトリハロアルキルである。好ましくは、Ｒ_２はＨまたはハロ、好ましくはＦである。他の実施形態において、各々のＲ_２は、独立して、−Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。他の実施形態において、各々のＲ_２は、独立して、−Ｃ_１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである。さらに他の実施形態において、Ｒ_２は−ＯＨである。さらに他の実施形態において、各々のＲ_２は、独立して、−Ｏ−アルカリル、例えば、ベンジルである。あるいは、各々のＲ_２は、独立して、トリハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３はＨである。他の実施形態において、Ｒ_３はハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。

本発明の好ましい実施形態において、Ｑは、

（式中、ＸはＣＲ_６またはＮである）
である。好ましくは、ＸはＣＲ_６である。特定の実施形態において、Ｒ_６はＨである。他の実施形態において、Ｒ_６はＣ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。本発明の他の実施形態において、ＸはＮである。

これらの実施形態において、Ｒ_４は、好ましくは、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ_４はＣ_１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどである。他の実施形態において、Ｒ_４はハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。さらに他の実施形態において、Ｒ_４は、−ＯＣ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルである。これらの実施形態において、アルキレンは、好ましくは、１、２、または３個の炭素を含み、Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどである。好ましい−ＯＣ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル部分は、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３を含む。他の実施形態において、Ｒ_４は−ＮＨＣ_１−６アルキル、例えば、−ＮＨＣＨ_３または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３である。さらに他の実施形態において、Ｒ_４は−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、例えば、−Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

また、これらの実施形態において、Ｒ_５はアリール、好ましくは、フェニルまたはナフチルである。あるいは、Ｒ_５は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒで置換された、フェニルまたはナフチルなどのアリールである。他の実施形態において、Ｒ_５は、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどで置換された、フェニルまたはナフチルなどのアリールである。他の実施形態において、Ｒ_５は、アルカリル、例えば、ベンジルである。さらに他の実施形態において、Ｒ_５は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒで置換された、アルカリル、例えば、ベンジルである。さらに他の実施形態において、Ｒ_５は、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルで置換された、アルカリル、例えば、ベンジルである。

本発明のいくつかの実施形態において、Ｑは、

である。いくつかの実施形態において、ＹはＣである。他の実施形態において、ＹはＮである。

好ましい実施形態において、Ｒ_７はＨである。他の実施形態において、Ｒ_７は、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。

さらに他の実施形態において、Ｒ_８はＨである。他の実施形態において、Ｒ_８はＣ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルである。これらの実施形態において、アルキレンは、好ましくは、１、２、または３個の炭素を含み、Ｏ−Ｃ_１−６アルキルは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどである。好ましい−ＯＣ_１−６アルキレン−Ｃ_１−６アルコキシ部分は、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３を含む。他の実施形態において、Ｒ_８は、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ_８は、Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルカリルである。これらの実施形態において、アルキレンは、好ましくは、１、２、または３個の炭素原子を含み、Ｏ−Ｃ_１−６アルカリルは、例えば、−Ｏ−ベンジルである。さらに他の実施形態において、Ｒ_８はＣ_１−６アルキレン−ＯＨである。これらの実施形態において、アルキレンは、好ましくは、１、２、または４個の炭素を含む。

いくつかの実施形態において、Ｒ_９はＨである。さらに他の実施形態において、Ｒ_９は、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ_９はハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。

本発明のいくつかの実施形態において、Ｑは、

である。これらの実施形態において、Ｒ_１０はＨであってもよい。他の実施形態において、Ｒ_１０はハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。さらに他の実施形態において、Ｒ_１０は、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。

本発明のいくつかの他の実施形態において、Ｑは、

である。このような実施形態において、Ｒ_１１はＨであってもよい。他の実施形態において、Ｒ_１１は、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。

さらに他の実施形態において、Ｒ_１２はＨである。他の実施形態において、Ｒ_１２は、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。他の実施形態において、Ｒ_１２は、アリール、例えば、フェニルまたはナフチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ_１２は、アリール、例えば、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒで置換された、フェニルまたはナフチルである。

他の実施形態において、Ｒ_１３はＨである。他の実施形態において、Ｒ_１３は、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ_１３は、トリハロＣ_１−６アルキル、例えば、トリフルオロメチルである。

本発明の他の実施形態において、Ｑは、

である。これらの実施形態において、Ｒ_１４はＨであってもよい。他の実施形態において、Ｒ_１４は、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ_１４は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。

本発明の他の実施形態において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、例えば、−Ｓ（Ｏ）_２フェニルまたは−Ｓ（Ｏ）_２ナフチルである。他の実施形態において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、例えば、−Ｓ（Ｏ）_２フェニルまたは−Ｓ（Ｏ）_２ナフチルであり、ここで、アリールは、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒで置換される。他の実施形態において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、例えば、−Ｓ（Ｏ）_２フェニルまたは−Ｓ（Ｏ）_２ナフチルであり、ここで、アリールは、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルで置換される。

他の実施形態において、Ｑはピリジルである。さらに他の実施形態において、Ｑは、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒで置換されたピリジルである。さらに他の実施形態において、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニルで置換されたピリジルである。

他の実施形態において、Ｑはピリミジルである。ピリミジルは任意に置換されてもよい。

他の実施形態において、Ｑはピラジニルである。ピラジニルは任意に置換されてもよい。

さらに他の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アルカリルであり、ここで、アルカリルは、例えば、ベンジルである。他の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アルカリルであり、ここで、アルカリル、例えばベンジルは、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒで置換される。さらに他の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アルカリルであり、ここで、アルカリル、例えばベンジルは、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルで置換される。

さらに他の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アルカリルであり、ここで、アルカリルは、例えば、ベンジルである。他の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アルカリルであり、ここで、アルカリル、例えば、ベンジルは、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒで置換される。さらに他の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アルカリルであり、ここで、アルカリル、例えば、ベンジルは、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルで置換される。

他の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−アルカリルであり、ここで、アルカリルは、例えば、ベンジルである。さらに他の実施形態において、ＱはＣ（Ｏ）−アルカリルであり、ここで、アルカリルは、例えば、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒで置換されたベンジルである。他の実施形態において、ＱはＣ（Ｏ）−アルカリルであり、ここで、アルカリルは、例えば、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルで置換されたベンジルである。

他の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールであり、ここで、アリールは、例えば、フェニルまたはナフチルである。さらに他の実施形態において、ＱはＣＯ（ＮＨ）−アリールであり、ここで、アリールは、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒで置換された、例えば、フェニルまたはナフチルである。さらに他の実施形態において、ＱはＣ（Ｏ）ＮＨ−アリールであり、ここで、アリールは、例えば、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルで置換されたフェニルまたはナフチルである。さらに他の実施形態において、ＱはＣ（Ｏ）ＮＨ−アリールであり、ここで、アリールは、例えば、Ｃ_１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどで置換されたフェニルまたはナフチルである。

他の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールであり、ここで、アリールは、例えば、フェニルまたはナフチルである。さらに他の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールであり、ここで、アリールは、ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒで置換された、例えば、フェニルまたはナフチルである。さらに他の実施形態において、ＱはＣ（Ｏ）−Ｏ−アリールであり、ここで、アリールは、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルで置換された、例えば、フェニルまたはナフチルである。さらに他の実施形態において、ＱはＣ（Ｏ）−Ｏ−アリールであり、ここで、アリールは、Ｃ_１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどで置換された、例えば、フェニルまたはナフチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はＨである。

他の実施形態において、Ｒ_１はハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。

さらに他の実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。

他の実施形態において、Ｒ_１は、−Ｃ_１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はピリジルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換されたピリジルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はピリミジニルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換されたピリミジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はピラジニルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換されたピラジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はピラゾリルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換されたピラゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はイミダゾリルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換されたイミダゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はイソオキサゾリルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換されたイソオキサゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はオキサゾリルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換されたオキサゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はチアゾリルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換されたチアゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はイソチアゾリルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換されたイソチアゾリルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はモルホリニルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換されたモルホリニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はピペラジニルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換されたピペラジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はピペリジニルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換されたピペリジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はテトラヒドロピラニルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換されたテトラヒドロピラニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はピロリジニルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換されたピロリジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はテトラヒドロチオピラニル１，１−ジオキシドである。テトラヒドロチオピラニル１，１−ジオキシドは任意に置換されていてもよい。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はチオモルホリニル１，１−ジオキシドである。チオモルホリニル１，１−ジオキシドは任意に置換されていてもよい。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はピロリジニル−オンである。ピロリジニル−オンは任意に置換されていてもよい。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はピペリジニル−オンである。ピペリジニル−オンは任意に置換されていてもよい。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は−ＮＨ−アリール、例えば、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ナフチルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換された−ＮＨ−アリールである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は−ＮＨ−ピリジルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換された−ＮＨ−ピリジルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は−ＮＨ−ピリミジニルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換された−ＮＨ−ピリミジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペラジニルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換された−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペラジニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−ピペラジニルである。他の実施形態において、Ｒ_１は任意に置換された−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−ピペラジニルである。

本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、直鎖または分枝である飽和炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。アルキル基は、１〜約２０個、２〜約２０個、１〜約１０個、１〜約８個、１〜約６個、１〜約４個、または１〜約３個の炭素原子を含有してもよい。例として、「Ｃ_１−６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。

本明細書で使用される場合、「アルキレン」とは、アルキル基の２価の基を指す。例としては、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−などが挙げられる。アルキレン基は任意に置換されていてもよい。

本明細書で使用される場合、「アリール」とは、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどの単環または多環式芳香族炭化水素を含む芳香族カルボシクリル基を指す。いくつかの実施形態において、アリール基は６〜約１８個の炭素原子を有する。

本明細書で使用される場合、「アルカリル」とは、アリール基により置換されたアルキル部分を指す。アラルキル基の例としては、ベンジルおよびナフチルメチル基が挙げられる。いくつかの実施形態において、アラルキル基は７〜１１個の炭素原子を有する。

本明細書で使用される場合、「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」とは、１つまたは複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＨＦ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨＣｌ_２、Ｃ_２Ｃｌ_５などが挙げられる。水素原子の３つがハロゲン原子により置き換えられるアルキル基は「トリハロアルキル」と称され得る。例示的なトリハロアルキル基はＣＦ_３である。

本明細書で使用される場合、「置換された」とは、化学基の少なくとも１つの水素原子が非水素部分により置き換えられていることを指す。例示的な置換基としては、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、アリール、Ｃ_１−６アルカリル、ハロ、ハロＣ_１−６アルキル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−ピペラジニル、またはジオキソラニルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「テトラヒドロチオピラニル１，１−ジオキシド」とは、

である部分を指す。

本明細書で使用される場合、「チオモルホリニル１，１−ジオキシド」とは、

である部分を指す。

上記の化学用語は、化学基の組み合わせを含有する部分を指すように組み合わされてもよい。

本明細書において、「薬学的に許容可能」という語句は、十分な医学的判断の範囲内で、それらの化合物、物質、組成物、および／または剤形が、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を有さずに、妥当な有益性／リスク比に見合っている、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適していることを指すために利用される。

本発明はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」とは、存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾されている、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例としては、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の非毒性塩または例えば非毒性無機もしくは有機酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来の塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中の化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．、１９８５、ｐ．１４１８に見出され、その開示は参照により本明細書に援用される。

本発明の化合物はＡＸＬおよび／またはｃＭｅｔキナーゼを阻害するのに有用である。これらのキナーゼの１つまたは両方の阻害は、がん、例えば、白血病、結腸がん、黒色腫、腎がん、肝がん、胃がん、乳がん、および脳腫瘍の治療と関連している。このように、本発明の化合物、または本発明の１つ以上の化合物を含む組成物はがんの治療に有用である。

薬剤として利用される場合、式（Ｉ）の化合物は医薬組成物の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む、種々の経路によって投与されてもよく、薬剤分野において周知の方法で調製され得る。

本発明はまた、１種以上の薬学的に許容可能な担体と併せて上記の式（Ｉ）の化合物の１つ以上を有効成分として含有する医薬組成物を含む。本発明の組成物を作製する際に、有効成分は、典型的に、賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態でこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、それは、有効成分についてのビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体、または液剤物質であってもよい。このように、組成物は、錠剤、丸薬、粉剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション、液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体としてまたは液剤媒体中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射剤、および滅菌パッケージ化粉剤の形態であってもよい。

製剤を調製する際に、活性化合物は他の成分と組み合わせる前に適切な粒径を提供するように粉砕されてもよい。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは２００メッシュ未満の粒径に粉砕されてもよい。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中で実質的に均一の分布、例えば約４０メッシュを提供するように粉砕することによって調整されてもよい。

適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの防腐剤；甘味剤；および矯味矯臭剤を含んでもよい。本発明の組成物は、当該分野において公知の手順を利用することによって患者への投与後、有効成分の急速、持続性または遅延性放出を提供するように製剤化されてもよい。

組成物は単位剤形で製剤化されてもよく、各剤形は適切な量の有効成分を含有する。例えば、単位剤形は約５〜約５００ｍｇまたは約５〜約１００ｍｇの有効成分を含んでもよい。あるいは、単位剤形は約１０〜約３０ｍｇの有効成分を含んでもよい。

「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物に対する単位投薬形態として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効物質を含有する。

活性化合物は広範な投薬範囲にわたって効果的であり得、一般に薬学的に有効な量で投与される。例えば、本発明の医薬方法に利用される化合物は、一日に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期投薬量で投与されてもよい。別の実施形態において、一日用量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物は一日に１回、２回、３回、または４回投与されてもよい。しかしながら、実際に投与される化合物の量およびタイミングは、通常、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重症度などを含む、関連状況に応じて医師により決定されることは理解されるであろう。

錠剤などの固形組成物の調製に関して、原則となる有効成分は医薬賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固形プレ製剤組成物を形成する。これらのプレ製剤組成物を均一と称する場合、有効成分は典型的に組成物全体にわたって均一に分散され、それにより組成物は、錠剤、丸薬およびカプセル剤などの等しい有効剤形に容易に細分され得る。次いでこの固形プレ製剤は、例えば、０．１〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上記の種類の単位剤形に細分される。

本発明の錠剤または丸薬は長時間作用の利点を与える剤形を提供するように被覆または複合化されてもよい。例えば、錠剤または丸薬は内側投薬成分および外側投薬成分を含んでもよく、後者は前者の上の外皮の形態である。２つの成分は、胃内の崩壊の抵抗に役立ち、内側成分を十二指腸内にインタクトなままで通過させることができるか、または放出を遅延させることができる腸溶性層によって分離されてもよい。このような腸溶性層または被覆のための様々な物質が使用されてもよく、そのような物質は、複数のポリマー酸ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物を含む。

本発明の化合物および組成物が、経口または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水性液剤、適切に風味付けされたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナツ油などの食用油と共に風味付けされたエマルション、ならびにエリキシル剤および同様の医薬ビヒクルが挙げられる。

吸入または吹送のための組成物としては、薬学的に許容可能な水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の液剤または懸濁剤、および粉剤が挙げられる。液体または固形組成物は上記の適切な薬学的に許容可能な賦形剤を含有してもよい。いくつかの実施形態において、組成物は局所または全身効果のために経口または鼻呼吸経路により投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧溶液は噴霧装置から直接吸い込まれてもよいか、または噴霧装置はフェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられてもよい。液剤、懸濁剤、または粉剤組成物は、製剤を適切な様式で送達する装置から経口または鼻腔投与されてもよい。

患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば予防的または治療的、患者の状態、投与様式などに応じて変化するであろう。治療用途において、組成物は、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に停止するのに十分な量で既に疾患を患っている患者に投与されてもよい。これを達成するのに適した量は「治療有効量」と称される。有効量は、処置される疾患状態ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重および全体的な健康などの要因に応じて担当医の判断に依存するであろう。

患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってもよい。これらの組成物は従来の滅菌技術によって滅菌されてもよいか、または濾過滅菌されてもよい。水性液剤は、その状態での使用のためにパッケージ化されてもよいか、または凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥製剤は投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物製剤のｐＨは典型的に３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。前述の特定の賦形剤、担体、または安定剤の使用により、薬学的塩が形成されることは理解されるであろう。

本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、治療をする目的の特定の使用、化合物の投与様式、患者の健康および状態、ならびに医師の判断に応じて変化し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む複数の要因に応じて変化し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性生理学的緩衝液中で提供されてもよい。いくつかの典型的な用量範囲は１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態において、用量範囲は１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の関連する生物学的効果、賦形剤の処方、およびその投与経路のような可変物に依存する可能性が高い。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから導かれる用量反応曲線から推定され得る。

本発明はまた、例えば、炎症性疾患の治療または予防に有用な薬学的キットであって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を含有する１つ以上の容器を含む、キットを含む。このようなキットは、所望の場合、様々な従来の薬学的キット構成要素、例えば、１種以上の薬学的に許容可能な担体を有する容器、さらなる容器などの１つ以上をさらに含んでもよく、当業者に容易に理解されるであろう。投与される成分の量を示す挿入物またはラベルのような指示書、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインもまた、キットに含まれてもよい。

本発明の化合物は、当業者に公知の方法に従って調製できるか、または以下の記述およびスキームを考慮して調製できる。

中間体６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オールの合成（例えば国際公開第１０／０１７０４７号を参照のこと）、および６−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール中間体に対する一般経路は以下のスキーム１に概説される。１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシ−ピリジニウムへのアセチレンメチルエステルの１，３双極子付加により、主要生成物として６−ブロモ−４−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルが得られた。少量の４−ブロモ−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルはカラムクロマトグラフィーにより分離された。６−ブロモ−４−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルは、４８％ＨＢｒ還流でワンポット反応において加水分解し、脱炭酸し、Ｏ−脱メチル化して、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−４−オールを生成した。ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オールは文献の手順（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９６、４３、２２４９）を使用して３−ベンジルオキシピリジンで開始して合成した。

スキーム２〜７は本発明の６−置換ピラゾロピリジン化合物の合成をまとめる。スキーム２は、Ｓｕｚｕｋｉ−またはＳｔｉｌｌｅ−カップリング化学による６−アリールおよびヘテロアリールピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン標的に対する一般経路を記載する。ＤＭＦ中の水素化ナトリウムを用いた１，２−ジフルオロ４−ニトロベンゼンによる６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オールのアルキル化により、６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが生成した。他の置換４−フルオロニトロベンゼン（例えば４−フルオロ−３−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン、４−フルオロ−１−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼンなど）での開始により、中心環置換の実施例へ入る。ＳｔｉｌｌｅまたはＳｕｚｕｋｉカップリング条件下でのアリールまたはヘテロアリールスズまたはボロン酸でのニトロ−ブロモ中間体のカップリングにより、ニトロ中間体１が生成する。中間体ニトロは、触媒水素化（Ｐｄ／Ｃまたは水酸化パラジウム／Ｃ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物または塩化亜鉛および塩化アンモニウムなどの標準的な手順を使用してアニリン中間体２に還元できる。本発明の最後のアミドの実施例は、標的実施例を生成するためにＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＴＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰおよびＤＩＥＡなどのカップリング剤の存在下でカルボン酸を用いて合成されたカップリングアニリン中間体であり得る。酸無水物または酸塩化物と共にアニリンによるなどのさらなる標準的なアミド形成法により標的実施例が生成される。

スキーム３は、モルホリン実施例５６を用いて実証されるようなＢｕｃｈｗａｌｄカップリング化学を使用した６−複素環実施例に対する一般経路を概説している。６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよびモルホリンのＢｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンが生成した。ニトロのアニリン中間体への還元および以前に記載したアミド形成により実施例５６が生成した。モルホリンの代わりの複素環アミンとしては、例えば、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、４，４−ジフルオロピペリジン、３，３−ジフルオロピロリジン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン、チオモルホリン、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンが挙げられ、本発明の標的実施例を生成する。非芳香族複素環の実施例はまた、複素環ビニルボロンまたはスズ試薬（ＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅ反応）；例えば、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルまたは４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランをカップリングすることによって合成できる。

スキーム４は、６−ブロモ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン中間体で開始するＢｕｃｈｗａｌｄ条件を使用してアリールアミンまたはヘテロアリールアミンの実施例に対する一般手順を概説している。アニリン、置換アニリンまたはヘテロアリールアミンは実施例において実証された適切な基質である。

スキーム５は実施例１４７によって例証されるように６−尿素置換の実施例に対する経路を概説している。６−ブロモ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン中間体およびベンゾフェノンイミンを用いたＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応、その後の酸加水分解により、６−アミノ中間体が生成する。アミンと、塩化カルバモイル、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドまたはイソシアネートとの反応により、本発明のニトロ尿素化合物が生成する。ニトロ基の還元、その後の以前に記載されるアミドカップリングにより、本発明の化合物が生成する。スキーム６に示されるように、同様の方法で、中間体６−アミド、カルバメート、スルホンアミド、およびスルファミドもまた、記載される手順を使用して合成できる。

スキーム７は本発明の中心環ピリジル化合物に対する提案される経路を概説している。２−フルオロ−５−ニトロ−ピリジンによる６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オールのアルキル化により、６−ブロモ−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン異性体が生成する。６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オールおよび５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジンの銅触媒によるカップリングにより、６−ブロモ−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン異性体が生成する。アニリン中間体へのニトロ還元およびアミドカップリングにより、例えば、ピリジン位置異性体実施例１１６および実施例１２４が生成する。

アミドカップリングについての２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸はスキーム８に概説されるように合成できる。２−アミノメチレンマロネートで開始し、任意の適切なアリール、ヘテロアリールまたはアルキルイソシアネートと反応させて、ウレイドメチレン−マロン酸エステルが生成する。ウレイドメチレン−マロン酸エステルは、エタノール中のＫＯＨ、ＮａＯＨまたはＮａエトキシドなどの塩基を使用して環化されて、Ｎ１−Ｈ２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エステルを生成できる。Ｎ−置換２−アミノメチレンマロネートでの開始により、Ｎ１置換２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エステルが生成する。メチレンマロネート、例えば２−（１−アミノエチリデン）−マロン酸エステルまたは２−（１−アミノ−２−シクロプロピル−エチリデン）−マロン酸エステルにおける置換での開始により、対応するＣ６置換２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−６−メチル−５−カルボン酸エステルまたは２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−６−シクロプロピルメチル−５−カルボン酸エステルが生成する。Ｎ１−Ｈ中間体は、ＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの溶媒中で塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３を使用して標準的な条件下でアルキル化されて、Ｎ１−置換−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エステルを生成できる。

２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸アミドがＮ１アリールまたはヘテロアリールである実施例はスキーム９に概説されるように合成できる。４−フルオロアニリンと、イソシアン酸エチル、次いでジエチルエトキシメチレンマロネートとの逐次反応により、１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび３−エチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルが生成した。１−（４−フルオロフェニル）異性体は結晶化により混合物から分離できる。２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸は塩基性加水分解または酸性条件下で生成できる。２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エステルが置換されていないＮ１およびＮ３である実施例は、標準的な条件を使用したジ−Ｈ化合物由来のモノ−またはジアルキル化であってもよい。

ａ．イソシアン酸エチル、ＴＨＦ、０℃。ｂ．ジエチルエトキシメチレンマロネート、ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ、室温、４８時間。ｃ．酢酸エチル／ヘキサン。ｄ．１Ｎ ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、６０℃、１８時間。

ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エステルはスキーム１０に概説されるように合成できる。２−オキソ−マロン酸ジエチルエステルおよび４−フルオロフェニルチオセミカルバジド縮合により、４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステルが生成した。例えば、過酸化水素および酢酸による酸化により、４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステルが生成する。２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エステルについて記載される条件下でのアルキル化により、２−置換４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステルが生成した。Ｎ１および／またはＮ４置換３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステルがアルキル化されて、対応する置換３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステルを生成できる。

本発明の化合物はＡＸＬチロシンキナーゼおよび／またはＭＥＴキナーゼを阻害する。したがって、本発明の化合物は患者におけるがんを治療するのに有用である。本発明の化合物で治療できるがんの例としては、例えば、白血病、結腸がん、黒色腫、腎がん、肝がん、胃がん、乳がん、または脳腫瘍が挙げられる。

本明細書に記載されているものに加えて本発明の種々の修飾が前述の説明から当業者に明らかになるであろう。そのような修飾もまた、添付の特許請求の範囲内であることは意図される。本出願に引用される各々の参考文献はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

ＡＸＬキナーゼアッセイ
組換えヒトバキュロウイルスにより発現されたＡＸＬのキナーゼ活性を阻害する化合物の能力を、白色の３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅにおいてＣｉｓｂｉｏ’ｓ ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）アッセイ系を使用して均一ＴＲＦ（ＨＴＲＦ）により測定した。アッセイ緩衝液は、１ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのＭｎＣｌ_２、２％のＤＭＳＯ、５０ｎＭの補足酵素緩衝液および１×の酵素緩衝液を含有した。アッセイ緩衝液中で作製された２×濃度のチロシンキナーゼ（ＴＫ）基質−ビオチン／ＡＴＰ混合物を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して１０μＬ／ウェルにてプレートに加えた。最終濃度は０．３μＭのＴＫ基質−ビオチン、および１．３μＭのＡＴＰであった。Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｅａ、ＣＡ）上で１００％ＤＭＳＯ中で希釈した化合物（１００ｎＬ）を、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ ｐｉｎｔｔｏｌ（アッセイにおいて２．５％の最終ＤＭＳＯ）を使用してアッセイプレートに移した。２×濃度（最終＝１２ｎｇ／ｍＬ）のＧＳＴ−ＡＸＬ（アッセイ緩衝液中で希釈した）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して１０μＬ／ウェルにてプレートに加えた。プレートを密閉し、簡単に振盪させ、２５℃にて３０分間インキュベートした。４×ストックのストレプトアビジン−ＸＬ６６５（最終＝１８．８ｎＭ）および１：１００希釈ストックのＴＫ抗体−クリプテートをＨＴＲＦ検出緩衝液中で作製し、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ上で２０μＬ／ウェルを加える直前に一緒に混合した。プレートを密閉し、簡単に振盪させ、２５℃にて１時間インキュベートした。得られた溶液の蛍光を、３３７ｎｍ（レーザー）の励起波長ならびに５９０および６６５ｎｍの発光波長でＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）２１０２マルチラベルプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して測定した。生データは６６５／５９０×１０，０００の比として表した。

Ｃ−ＭＥＴキナーゼアッセイ
ｃＭＥＴキナーゼアッセイを、アッセイ体積を半分に減少させたことを除いて、ＡＸＬについて上記のＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）アッセイを使用して３８４ウェルＦｌｕｏｔｒａｃ（商標）２００ＨｉＢａｓｅマイクロプレートにおいて実施した。酵素濃度は８ｎｇ／ｍＬの組換えヒトバキュロウイルスにより発現されたｃＭＥＴであったのに対して、基質濃度はビオチン化ペプチドおよびＡＴＰについてそれぞれ０．１μＭおよび０．０２μＭであった。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉの代わりに、ＢｉｏＲＡＰＴＲ（登録商標）ＦＲＤ微小流体ワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｂｒｅａ、ＣＡ）を試薬添加のために利用した。

データ分析
化合物についての阻害曲線を、化合物の濃度のｌｏｇ１０に対して対照活性パーセントをプロットすることによって生成した。ＩＣ_５０値を、以下のＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいてシグモイド型用量反応（可変勾配）式：
ｙ＝ｂｏｔｔｏｍ＋（ｔｏｐ−ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０（ｌｏｇＩＣ_５０−ｘ）＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ）
（式中、ｙは所与の濃度の化合物におけるキナーゼ活性％であり、ｘは化合物の濃度の対数であり、ｂｏｔｔｏｍは試験した最も高い化合物濃度における対照キナーゼ活性の％であり、ｔｏｐは試験した最も低い化合物濃度における対照キナーゼ活性の％である）
を使用して非線形回帰により算出した。ｂｏｔｔｏｍおよびｔｏｐについての値はそれぞれ０および１００に固定した。

２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸についての一般的合成法
方法Ａ：１−シクロプロピルメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
ａ）１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）中の２−アミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル（１６．７ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルイソシアネート（１０．６ｍＬ、９３．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．１ｍＬ、９８．１ｍｍｏｌ）に加え、１００℃にて６時間加熱した。混合物を氷浴上で冷却し、固体を回収し、エーテルで洗浄して尿素（２４．５ｇ、８５％）を得た。ｍｐ＝１９８−２００℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋２３）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），Ｊ＝１２．４５Ｈｚ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２−１．２８（ｍ，６Ｈ）。

ｂ）２−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイドメチレン］マロン酸ジエチルエステル（２４ｇ；７０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、ＥｔＯＨ（４１．７ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）中の２１％ＮａＯＥｔを室温にて滴下して加えた。混合物を４時間撹拌すると、その時に混合物は厚いスラリーになった。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍのクエン酸との間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。固体をエーテル−ヘキサン（１／３）で粉砕して３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。ｍｐ２０６−８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

ｃ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（３．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルブロミド（３．３９ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を６５℃にて１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと、１ＮのＮａ_２ＣＯ_３、水およびブラインとの間に分配し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ_３）：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ），０．４２（ｍ，２Ｈ）。

ｄ）工程ｃからの油をメタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍの水酸化リチウム（１０．６ｍＬ）を加えた。室温にて６時間撹拌した後、混合物を濃縮し、１ＮのＮａ_２ＣＯ_３（２×）で抽出した。塩基性の層を氷浴上で１ＮのＨＣｌにより酸性にし、生成物を回収し、乾燥させて、１−シクロプロピルメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４２（ｍ，２Ｈ）。

方法Ｂ：３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（１０．８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を７０℃にて１２時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、濾過した。ＥｔＯＡｃ層を１ＮのＮａ_２ＣＯ_３、水およびブラインで洗浄し、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ−エーテル−ヘキサンから結晶化させて、［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを白色固体（１５．５ｇ、９０％）として得た。ｍｐ １４２−４℃；ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１），^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．３５（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，４Ｈ），（４．９１（ｈ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３５（ｑ，２，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

ｂ）［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１８．７ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに加え、７０℃にて一晩加熱した。冷却すると生成物が沈殿し、さらなる水（約１０ｍＬ）を加え、生成物を回収し、乾燥させて、３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を白色固体として得た。ｍｐ １６８−９℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３９（Ｍ，４Ｈ），４．７２（ｈ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

ｃ）以下の２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸は合成を実証する。

３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．５６（ｂ，１Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３８（Ｍ，４Ｈ）。

１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ｍｐ＝１６６−８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＮＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６（ｂｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。

１−アリル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，４Ｈ），５．８９−５．９９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．３５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ）。

３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

１−（２−エトキシエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．５０９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３９（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．４７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，９Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。

３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸の一般合成
４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸。

工程ａ．４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル。エタノール（６０ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）中の２−オキソ−マロン酸ジエチルエステル（２．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルチオセミカルバジド（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を３日間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、分離した固体を濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させて３．４４ｇ（７１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．３５（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

工程ｂ．４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）および酢酸（４０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）中の４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（１１ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に５０％過酸化水素水溶液（１１ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２日間撹拌し、溶媒を除去し、生成物を酢酸エチル中に取り、水およびブラインで連続して洗浄した。乾燥後、溶媒を蒸発させた。得られた固体をエーテルで粉砕し、濾過し、冷エーテルで洗浄して９．８５ｇ（９５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１３．１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２８（２ｍ，４Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

工程ｃ．４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（１０００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（０．７２ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を６５℃にて６０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して白色固体（１．１ｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．４１−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３１−１．２６（重複およびｄ，９Ｈ）。

工程ｄ．４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸。硫酸（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を、４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（１１００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）の混合物に注意深く加えた。混合物は数分後均一になった。反応混合物を４０℃にて一晩撹拌し、室温に冷却し、氷に注意深く加えた。混合物を固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（３×）から繰り返し抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して泡状物（１００％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール ｄ４）δ：７．３５−７．３１（２ｍ，４Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸についての方法を使用して、２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸を合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．３４−７．１８（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

実施例１

工程１．４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール（１．００ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）に０℃にて水素化ナトリウム（鉱油中に６０％ｄｉｓｐ．、０．４４７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、４−フルオロニトロベンゼン（１．１６ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで１ｍＬの水を加え、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍの炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）、水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させた。生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２５％〜６０％）により精製した。ニトロ中間体をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ（１：１、２５ｍＬ）に溶解し、Ｐａｒｒ装置上で一晩、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、５０％湿潤（０．１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で水素化した。触媒を濾過し、溶媒を濃縮して白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋１）．６．６６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６７（ｂｓ，２Ｈ）。

工程２．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（０．０９９４ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．０８０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて２０時間撹拌し、濃縮した。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、２ＮのＮａ_２ＣＯ_３溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。生成物をＭｅＯＨ−エーテルで粉砕して白色固体を得た。ｍｐ＝１７２−４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋１）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．９４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．０（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４−７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５８（ｍ，２Ｈ）。

実施例２

工程１．４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンについての方法を使用して３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを合成した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋１）。

工程２．２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ＝２２０−２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．５５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５６（ｓ，１Ｈ）。

実施例３

２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸［３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この実施例は、実施例１の方法によって３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ＝２０９−１０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，６Ｈｚ），７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

実施例４

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ＝２１４−５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．７−６．８（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

実施例５

シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド［３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸を使用して合成した。生成物をエーテル−ヘキサンから結晶化させて白色固体を得た。ｍｐ＝７８−８０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．３（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．６（ｂｓ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ）。

実施例６

１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−３−［３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−チオ尿素。酢酸エチル（２ｍＬ）中のチオシアン酸ナトリウム（０．０３４５５ｇ、０．４２６２ｍｍｏｌ）の溶液に（４−フルオロ−フェニル）アセチルクロリド（０．０５８４ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて１時間撹拌し、塩化メチレン（２ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．０８６４ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２ＮのＮａ_２ＣＯ_３、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２５％〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して実施例６および実施例７を得た。

実施例６データ：ｍｐ＝１４３−５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．４２（ｓ，１Ｈ），１１．７９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．３６−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．３．８（ｓ，２Ｈ）。

実施例７

２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド。ｍｐ＝１６０−２℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．３２−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ，７．６Ｈｚ），３．６７（ｓ，２Ｈ）。

実施例８

１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ＝１９２−４℃；ＬＣＭｓ ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７（ｍ，２Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３（ｓ，２Ｈ）。

実施例９

１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ１９５−７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．０−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．６９−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３４（ｓ，２Ｈ）。

実施例１０

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ１６２−３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．６９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．３８−２．４４（ｍ，２Ｈ）。

実施例１１

３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸を使用して合成した。生成物をＭｅＯＨから結晶化させて白色固体を得た。ｍｐ＞３００℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．４（ｂｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｍ，２Ｈ），７．９５−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，６Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

実施例１２

１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ＝９０−２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．４−７．６（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７５−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．２（ｂｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

実施例１３

４−エトキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミドＴＦＡ塩。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）中の実施例１２（０．０５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）にエタノール（０．０４３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）中の４Ｍのナトリウムエトキシドを加えた。室温にて４時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、２ＮのＮａ_２ＣＯ_３、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製してＴＦＡ塩として白色固体を得た。ｍｐ＝２３０−２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７，１３．５Ｈｚ）

実施例１４

４−（２−エトキシ−エトキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この実施例は、実施例１２および実施例１３についての方法によって２−エトキシエタノールを使用して合成した。ｍｐ７６−８０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），４．３（ｂｓ，２Ｈ），３．６６（ｂ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），１．０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４，１４Ｈｚ）。

実施例１５

４−エチルアミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この実施例は、実施例１２および実施例１３についての方法によってエチルアミンを使用して合成した。白色固体ｍｐ＝１１４−１１８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１３．０（ｓ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．７（ｄ，１Ｈ，ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），３．４２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。

実施例１６

１−［３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−尿素。塩化メチレン（３ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および３’−イソシアナート−２−メトキシ−ビフェニル（０．０５６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温にて４８時間撹拌した。固体沈殿物を回収し、乾燥させて白色固体を得た。ｍｐ＝１９３−４℃；ＬＣＭＳ ｍｚ＝４６９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．６７（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．５（ｍ，３Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｂ，２Ｈ），７．４５（ｂ，２Ｈ），７．３２（ｂｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。

実施例１７

１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ９２−３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ），６．５４−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）。

以下の実施例１８〜２１は、実施例１７についての方法および適切なピラゾール酸を使用して合成した。

実施例１８

１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。ｍｐ＝１７２−３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．９４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１６Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１４．６Ｈｚ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５（ｓ，３Ｈ）。

実施例１９

１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。ｍｐ＝１９５−６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ），６．５６−６．５９（ｍ，２Ｈ）。

実施例２０

３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。ｍｐ＝２０６−７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．９２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４７−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。

実施例２１

５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。ｍｐ＝２０４−５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．９５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ−８．２Ｈｚ），７．５１−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１４Ｈｚ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。

実施例２２

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−（６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ＝１７４−８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．０３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。

実施例２３

工程１．３−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール。アセトニトリル（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）にＮ−クロロスクシンイミド（１．９９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４８時間撹拌した。沈殿した固体を回収して灰色の固体として９００ｍｇを得た。溶媒を濃縮し、固体をＡＣＮで粉砕し、回収して３００ｍｇを得た。その物質を合わせた（１．２ｇ、９０％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

工程２．３−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、０℃にて鉱油中の水素化ナトリウム（６０％ｄｉｓｐ．）（０．４３ｇ、１１ｍｍｏｌ）に加えた。０．５時間後、１，２−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温にて１４時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＮａ_２ＣＯ_３、水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカゲルカラム）により精製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７０（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ）。

工程３．４−（３−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミン。０℃にてメタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．８００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）に亜鉛（１．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．６９５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を同時に加えた。氷浴を取り除き、反応物を室温にて８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａ_２ＣＯ_３溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して黄褐色の固体を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１）。

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−（３−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。４−（３−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を、実施例１についての方法を使用してカップリングした。ｍｐ＝１３９−１４０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．０１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８４（ｔ，１Ｈ，７Ｈｚ），６．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

実施例２４

工程１−６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）中の６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（０．５６４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて０．５時間撹拌した後、１，２−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１．１４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温にて２０時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍの炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．０２ｇ、６１％）を黄色の固体として得た。ｍｐ＝１３２−１３３℃，ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０５（ｔ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｑ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ）。

工程２．４−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミン。テトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２００ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）に亜鉛（０．３７１４ｇ、５．６８０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１５２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩撹拌した後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、濃縮して、黄色の固体として４−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミン（０．０７５ｇ；４１％）を得た。ｍｐ１３２−１３３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１），^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０５（ｔ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｑ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ）７．１６（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ）。

工程３．（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって４−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ２６５−２６６℃，ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｍ，１Ｈ），８．５７，８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，７．２Ｈｚ），８．１２，８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，６．６Ｈｚ），８．０２−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，２．４Ｈｚ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ）。

実施例２５

工程１．３−フルオロ−４−（６−ピリジン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン。窒素雰囲気下でシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）フラスコ内に１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の酢酸パラジウム（０．０１２８ｇ、０．０５６８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０５９６ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例２４、工程１からの中間体；０．２００ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（０．０８７３ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）および１．０Ｍの炭酸ナトリウム（１．７０ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を７０℃にて１８時間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトで濾過した。ＤＣＭ層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（ヘキサン中に３０％〜７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−ピリジン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１８０ｇ、９１％）を得た。ニトロ中間体をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、４０ｐｓｉにて一晩、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、５０％湿潤（５０ｍｇ）により水素雰囲気下で水素化した。触媒を濾過し、溶媒を濃縮して黄色の固体として３−フルオロ−４−（６−ピリジン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．１６０ｇ；８８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１）。この物質を次の工程において使用した。

工程２．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸３−フルオロ−４−（６−ピリジン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−（６−ピリジン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。白色固体、ｍｐ２２３−２２５℃、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１２，６．４９Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．４１（ｍ，５Ｈ）６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ）。

実施例２６

工程１．３−フルオロ−４−［６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン。この中間体は、実施例２５の工程１についての手順によって４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−モルホリンおよび６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例２４、工程１からの中間体）を使用して合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４ｈｚ），７．７６−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．４１−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ）。

工程２．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−［６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。白色固体、ｍｐ２６５−２６６℃．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，７．３Ｈｚ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，６．３Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５０，１２．９Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５０，９．３Ｈｚ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．６９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）３．４７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０９，９．８Ｈｚ）。

実施例２７

工程１．３−フルオロ−４−（６−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン。この中間体は、実施例２５の工程１についての手順によって４−ピリジルボロン酸および６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例２４、工程１からの中間体）を使用して合成した。黄褐色の固体、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８４，４．１５Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．１０（ｔ，１Ｈ，９．９Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，２．２Ｈｚ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，１３．３Ｈｚ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ，２．７，８．８Ｈｚ），５．４７（ｓ，２Ｈ）。

工程２．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−（６−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。黄褐色の固体、ｍｐ２０９−２１０℃，ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋１）；ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３０，１２．９６Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５０，４．４３Ｈｚ），２．６０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ）。

実施例２８

３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−（６−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸を使用して合成した。白色固体、ｍｐ３５７−３５８℃，ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．３９（ｓ，１Ｈ）１１．００（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｍ，１Ｈ）８．５９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，４．９Ｈｚ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，１３．１Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ），７．３１−７．４７（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，２．３Ｈｚ）。

実施例２９

工程１．３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン。窒素雰囲気下でシュレンクフラスコ内に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の酢酸パラジウム（０．０１５９ｇ、０．０７１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０７４５ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１８５ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）および１．０Ｍの炭酸ナトリウム溶液（２．１３ｍＬ）を連続して加えた。反応物を７０℃にて１８時間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（ヘキサン中に３０〜７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２０ｇ；８０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋１）。ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ（１：１；３０ｍＬ）中のニトロ中間体および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、５０％湿潤（１０：４０：５０）（５０ｍｇ）を、窒素雰囲気下で一晩、４０ｐｓｉにてＰａｒｒで水素化した。触媒を濾過し、溶媒を濃縮して油を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋１）。この物質を次の工程に使用した。

工程２．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ＝２０４−６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５７，８．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，７．３Ｈｚ），８．１２−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０１，８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１２．６Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。

実施例３０

３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ（ＨＣｌ塩）２４８−２５０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．５４（ｄ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ）。

実施例３１

１−（２−エトキシ−エチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−（２−エトキシ−エチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ＝２１６−８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

実施例３２

シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド。この実施例は、実施例１についての方法によって３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸を使用して合成した。ｍｐ＞１２５（ｄｅｃ）℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．８２（ｓ，４Ｈ），１．４６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。

実施例３３

１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の１−エチル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（０．０４４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１５分間撹拌した後、３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａ_２ＣＯ_３溶液、水およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させた。生成物をＭｅＯＨ粉砕により精製し、回収し、真空下で６５℃にて乾燥させて白色固体として６０ｍｇ（６０％）を得た。ｍｐ＝２６０−２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

実施例３４

１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この実施例は、実施例３３についての方法によって３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ＝２１６−８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．０５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７１−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。

実施例３５

工程１．３−フルオロ−４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン。この中間体は、実施例２９の工程１についての手順によって２−メトキシピリジン−５−ボロン酸および６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例２４、工程１からの中間体）を使用して合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋１）。

工程２．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この実施例は、実施例３３についての方法によって３−フルオロ−４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ＝１６７−９℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．０１−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．７２（ｍ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）。

実施例３６

工程１．３−フルオロ−４−｛６−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ｝−フェニルアミン。この中間体は、実施例２９の工程１についての手順によって１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジンおよび６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例２４、工程１からの中間体）を使用して合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．７２，７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，９．８Ｈｚ），７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４２−６．５４（ｍ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。

工程２．シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（３−フルオロ−４−｛６−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド。この実施例は、実施例３３についての方法によって３−フルオロ−４−｛６−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ｝−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸を使用して合成した。ｍｐ＞８０℃（ｄｅｃ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．３９（ｂｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９３，７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，９．４Ｈｚ），８．８５，８．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１３ｚ），７．６１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。

実施例３７

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−｛６−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−アミド。この実施例は、実施例３３についての方法によって３−フルオロ−４−｛６−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ｝−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ＝２２８−３０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．０（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５６，８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１２，８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，７Ｈｚ），７．９６−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．４４（ｄ，２Ｈ，１２Ｈｚ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８（ｄ，３Ｈ），１．４６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。

実施例３８

工程１．３−フルオロ−４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン。窒素雰囲気下でシュレンクフラスコ内に、キシレン（８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（０．０４４７ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２００ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．１２６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１２８ｇ、０．０５６８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８１９ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を加えた。管を窒素で３回パージし、次いで１２０℃にて一晩加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、濾液を濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＮａ_２ＣＯ_３、水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させた。生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（ヘキサン中に２５％〜９０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。画分を濃縮し、その物質を次の工程において直接使用した。ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ（１：１；３０ｍＬ）中のニトロ中間体および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、５０％湿潤（１０：４０：５０）（２５ｍｇ）を窒素雰囲気下で一晩、４０ｐｓｉにてＰａｒｒで水素化した。触媒を濾過し、溶媒を濃縮して油を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋１）。

工程２．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この実施例は、実施例３３についての方法によって３−フルオロ−４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．１（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。

実施例３９

工程１．４−［６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニルアミン。この中間体は、実施例２９の工程１についての手順によって１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例２４、工程１からの中間体）を使用して合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋１）。

工程２．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛４−［６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド。この実施例は、実施例３３についての方法によって４−［６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ１２４−６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．１（ｓ，１Ｈ），８．５７，８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，７．５Ｈｚ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１１，８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，６．６Ｈｚ），８．００−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

実施例４０

工程１．３−フルオロ−４−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン。この中間体は、実施例２９の工程１についての手順によって３−１Ｈ−ピラゾールボロン酸および６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例２４、工程１からの中間体）を使用して合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）。

工程２．１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この実施例は、実施例３３についての方法によって３−フルオロ−４−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−エチル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ＞１７５℃（ｄｅｃ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．８３（ｓ，１Ｈ），１１．０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４９（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

実施例４１

工程１．６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。窒素雰囲気下で０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）に、鉱油中の水素化ナトリウム、６０％分散（３：２、水素化ナトリウム：鉱油）（０．９４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて０．５時間撹拌した後、１，２−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１．１ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、さらに室温にて４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して２．６ｇ、７７％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。

工程２．４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。シュレンクフラスコに酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、および１．４−ジオキサン（２ｍＬ）を入れ、それが明るい黄色に変わるまで５分間撹拌した。６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）ボロン酸（０．０９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１．１ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を連続して加え、反応物を窒素雰囲気下で８０℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して０．０８ｇ、４１％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋１）。

工程３．３−フルオロ−４−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン。窒素雰囲気下で酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、５０％湿潤（１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）（０．０７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、Ｐａｒｒで４０ｐｓｉにて一晩水素化した。反応物をセライトのパッドで濾過し、ジクロロメタン／メタノールで洗浄し、濃縮して０．０８ｇ（定量的）を得た；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋１）。

工程４．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（０．０６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて撹拌した。０．５時間後、３−フルオロ−４−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、６５〜８０℃にて２時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．０４ｇ、２８％を得た。ｍｐ＝１４２−１４５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４６（ｂｍ，４Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。

実施例４２

工程１．４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。化合物は、実施例４１の工程２に記載されるｓｕｓｕｋｉ法を使用して６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）。

工程２．４−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。窒素雰囲気下でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応物を１Ｎの炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．１７ｇ、９７％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋１）。

工程３．４−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。化合物は、実施例４１の工程３に記載される水素化法を使用して４−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、５０％湿潤（１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋１）。

工程４．４−［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して４−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２５（Ｍ＋１）。

工程５．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２５〜４０℃にて１時間撹拌し、濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、１Ｎの炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（１０％メタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．０６ｇ、４２％を得た。ｍｐ＝２１０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１３．００（ｓ，１Ｈ），１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｂｒｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ）。

実施例４３

工程１．６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。化合物は、実施例４１の工程１に記載される方法を使用して６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オールおよび１，２−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。

工程２．４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。化合物は、実施例４１の工程２に記載されるｓｕｓｕｋｉ法を使用して６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）ボロン酸から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋１）。

工程３．３−フルオロ−４−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン。化合物は、実施例４１の工程３に記載される還元法を使用して４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、５０％湿潤（１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋１）。

工程４．シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド−（４−フルオロ−フェニル）−アミド。
化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して合成した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて撹拌した。０．５時間後、３−フルオロ−４−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．０９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて一晩撹拌し、室温に冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．０１ｇ、７％を得た。ｍｐ＝７０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ）。

実施例４４

工程１．４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。化合物は、実施例４１の工程２に記載されるｓｕｓｕｋｉ法を使用して６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋１）。

工程２．４−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。化合物は、実施例４２の工程２に記載されるｂｏｃ保護法を使用して４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋１）。

工程３．４−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。化合物は、実施例４１の工程３に記載される水素化法を使用して４−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、５０％湿潤（１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋１）。

工程４．４−［４−（２−フルオロ−４｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して４−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋１）。

工程５．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。化合物は、実施例４２の工程５に記載されるｂｏｃ−保護法を使用して４−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１７３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．７３（ｍ，１Ｈ），１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，３Ｈ）。

実施例４５

工程１．４−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。この化合物は、実施例４１の工程２に記載されるｓｕｓｕｋｉ法を使用して６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋１）。

工程２．４−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。この化合物は、実施例４１の工程３に記載される水素化法を使用して４−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、５０％湿潤（１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋１）。

工程３．４−［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ）−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して４−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６４２（Ｍ＋１）。

工程４．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−ピペリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例４２の工程５に記載されるｂｏｃ−保護法を使用して４−［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ）−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から合成した。ｍｐ＝９４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ）。

実施例４６

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例４５に記載される方法を使用して合成した。窒素雰囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）／メタノール（４ｍＬ）／酢酸（０．０２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−ピペリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ホルムアルデヒド（０．０１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１５分間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．０２ｇ、３９％を得た。ｍｐ＝８３−８５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）。

実施例４７

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例４１に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝９０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ）。

実施例４８

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛４−［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例４１に記載される方法を使用して４−［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝９７−１００℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。

実施例４９

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−アミド。この化合物は、実施例４５に記載される方法を使用して合成した。メタノール（５ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−ピペリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にエチレンオキシド（０．０３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）（液体として−７８℃に冷却した）を加え（過剰に加えた）、反応物を室温にて１時間撹拌し、濃縮した（ＬＣＭＳによりモニターした）。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％メタノール／ＤＣＭ）を使用して精製し、濃縮して、０．０４ｇ、５０％を得た。ｍｐ＝９２−９４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。

実施例５０

１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛４−［６−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例４１に記載される方法を使用して合成した。窒素雰囲気下で０℃にてジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、７７％ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸：（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ））を加え、室温にて３０分間加温した。反応物を１Ｎの炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．０４ｇ、２８％を得た。ｍｐ＞２８０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｂｒｍ，５Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）。

実施例５１

工程１．４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−オキサゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。化合物は、実施例４１の工程２に記載されるｓｕｓｕｋｉ法を使用して６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−オキサゾールから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋１）。

工程２．３−フルオロ−４−（６−オキサゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン。窒素雰囲気下で酢酸エチル（５ｍＬ）／エタノール（１ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−オキサゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．６９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．０９ｇ、８１％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋１）。

工程３．１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−オキサゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して３−フルオロ−４−（６−オキサゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１１３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｍ，６Ｈ），６．７８（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。

実施例５２

１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−オキサゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例５１に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−オキサゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２７６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｂｒｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｂｒｍ，５Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ）６．７５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

実施例５３

工程１．４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−イソチアゾール。６−ブロモ−イソチアゾール（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４，４，５，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（０．８５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、続いて１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた、オーブンで乾燥させたシュレンクフラスコを窒素雰囲気下で５分間脱気した。反応物を１００℃にて一晩加熱し、室温に冷却した。反応物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋１）。

工程２．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−イソチアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例５１に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−イソチアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２１３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０８（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４５（ｂｒｍ，４Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ）。

実施例５４

１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−イソチアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例５３に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−イソチアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２４２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．９９（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４７（ｂｒｍ，６Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

実施例５５

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−イソチアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例５３に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−イソチアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１２５−１２８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４７（ｂｒｍ，６Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例５６

工程１．４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。オーブンで乾燥させたシュレンクフラスコに、６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（２’ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびキシレン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で５分間脱気し、１３８℃にて一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドで濾過し、１Ｎの炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（０．５〜１％のメタノール／ジクロロメタン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．０７ｇ、２５％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋１）。

工程２．３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン。化合物は、実施例４１の工程３に記載される水素化法を使用して４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、５０％湿潤（１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋１）。

工程３．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝９２−９５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ）。

実施例５７

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−ピペリジン−１−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。以下の化合物は、実施例５６に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−ピペリジン−１−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝９３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）。

実施例５８

１−（２−エトキシ−エチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は実施例５６に記載される方法を使用して合成した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−１−エトキシエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（０．０４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて撹拌した。０．５時間後、３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｄ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．０２ｇ、２０％を得た。ｍｐ＝７９−８３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｂｒｍ，３Ｈ），６．４９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９６（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例５９

１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛４−［６−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デシ−８−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド（０．０４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に２Ｍの塩酸（１ｍＬ）を加え、６５℃にて１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと１Ｎの炭酸ナトリウムとの間に分配し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．０２ｇ、１６％を得た。ｍｐ＝９０−９４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。

実施例６０

１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。化合物は、実施例５６の工程３に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｄ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２０９℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｍ，５Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）

実施例６１

１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。化合物は、実施例４１の工程４または実施例５６に記載されるアミドカップリング法を使用して３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１０７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｂｒｍ，６Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

実施例６２

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例５６に記載されるアミドカップリング法を使用して３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１２５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｂｒｍ，６Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例６３

シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド。化合物は実施例５６に記載される方法を使用して合成した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（１．３６ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリド（過剰）を滴下して加えながら混合物を室温にて撹拌した。反応物を室温にてさらに３０分間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．０７ｇ、５４％を得た。ｍｐ＝８５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ）。

実施例６４

工程１．６−ブロモ−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。窒素雰囲気下で０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）に鉱油中の水素化ナトリウム、６０％分散（３：２、水素化ナトリウム：鉱油）（０．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて０．５時間撹拌した後、１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（３．３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１００℃にて一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（５〜１０％の酢酸エチル／ヘキサン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、１．９ｇ、７７％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）。

工程２．３−メチル−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン。この化合物は、実施例５６の工程２から還元手順を使用して６−ブロモ−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋１）。

工程３．１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−メチル−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例４１に記載される方法を使用して３−メチル−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｄ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１１８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

実施例６５

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−メチル−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。化合物は、実施例６４に記載される方法を使用して３−メチル−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｄ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１２１−１２４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例６６

工程１．１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルクロリド。ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジクロロメタン（１．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）中の２Ｍの塩化オキサリルを滴下して加えながら窒素雰囲気下で０℃にて冷却し、室温にて１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、３回蒸発させ、真空下で乾燥させ、次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋１）。

工程２．１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．０４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えながら、窒素雰囲気下で０℃にて撹拌した。５分後、ジクロロメタン（５．２ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルクロリド（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温にて一晩撹拌し、濃縮した。反応物を酢酸エチルと水とに間に分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６７０（Ｍ＋１）。

工程３．４−エトキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）中の鉱油中の水素化ナトリウム、６０％分散（３：２、水素化ナトリウム：鉱油）（０．０１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．１ｍＬ）を室温にて１０分間ゆっくり加えながら撹拌した。このナトリウムエトキシド溶液に、テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）およびエタノール（０．８２ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を加え、室温にて１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと水との間に分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．０５ｇ、４３％を得た。ｍｐ＝９５−１００℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．５４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．４７（ｂｒｍ，６Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例６７

１−４−（フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛４−［６−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デシ−８−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例４１および５６に記載される方法を使用して４−［６−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デシ−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝８６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ）。

実施例６８

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は実施例５９に記載される方法を使用して実施例６７から合成した。窒素雰囲気下で０℃にてメタノール（５ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をこの温度にて１５分間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．０１ｇ、１５％を得た。ｍｐ＝１００℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）。

実施例６９

工程１．６−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。この化合物は、実施例６２の工程１に記載されるブッフバルト（ｂｕｃｈｗａｌｄ）法を使用して６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび４，４−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）。

工程２．４−［６−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニルアミン。６−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを、実施例４１の工程３に記載される方法を使用して水素および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、５０％湿潤（１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）により水素化した。

工程３．３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［６−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例４１の工程４に記載される方法を使用して４−［６−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１１５−１１９℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４６（ｂｒｍ，６Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例７０

１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例６９に記載される方法を使用して４−［６−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２４５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４５（ｂｒｍ，５Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例７１

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例６９に記載される方法を使用して４−［６−３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２２２−２２５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４４（ｂｒｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例７２

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛４−［６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例１または４１に記載される方法を使用して４−［６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１２５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ）。

実施例７３

１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例６９について記載される方法を使用して４−［６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１３３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４５（ｂｒｍ，６Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

実施例７４

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例６９について記載される方法を使用して４−［６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２５２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６５１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４４（ｂｒｍ，６Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例７５

工程１．４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−ピロリジン−１−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。オーブンで乾燥させたシュレンクフラスコに、６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．９５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ．−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、続いてキシレン（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で５分脱気し、１２０℃にて２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドで濾過し、１Ｎの炭酸ナトリウム、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（０．５〜１％のメタノール／ジクロロメタン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．０４ｇ、２０％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋１）。

工程２．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−ピロリジン−１−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例４１の工程３および工程４に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−ピロリジン−１−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１９０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ）。

実施例７６

工程１．１−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−２−オン。オーブンで乾燥させたシュレンクフラスコに、６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（０．０９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で５分間脱気した。混合物を１００℃にて一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１〜２％のメタノール／ジクロロメタン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．１２ｇ、５７％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋１）。

工程２．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例４１の工程３および工程４に記載される方法を使用して１−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］ピロリジン−２−オンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１９３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４８（ｂｒｍ，４Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）。

実施例７７

１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例７６に記載される方法を使用して１−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］ピロリジン−２−オンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１５５−１５９℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．５０（ｂｒｍ，６Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例７８

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例７６に記載される方法を使用して１−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］ピロリジン−２−オンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１１９−１２２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．５０（ｂｒｍ，６Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例７９

工程１．［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミン。オーブンで乾燥させたシュレンクフラスコに、６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン；塩酸塩（０．１５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、続いて１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で５分間脱気し、１００℃にて２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドで濾過し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１〜５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．０９ｇ、４２％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋１）。

工程２．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例４１の工程３および４に記載される方法を使用して［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝９８−１００℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．７６（ｂｒｍ，５Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。

実施例８０

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−フェニルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例７９に記載される方法を使用して［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル−アミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝９３−９５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ）。

実施例８１

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例７９に記載される方法を使用して［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピリジン−２−イル−アミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１７６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．１０（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｂｒｍ，４Ｈ），６．７９（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ）。

実施例８２

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛４−［６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例７９に記載される方法を使用して［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１０５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。

実施例８３

１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例７９の工程１に記載されるブッフバルト法ならびに実施例６１の工程２および工程３に記載される方法を使用して［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２２４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０７（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｍ，７Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。

実施例８４

工程１．［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン。オーブンで乾燥させたシュレンクフラスコに、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、続いて１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で５分間脱気し、１００℃にて一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドで濾過し、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１〜２％のメタノール／ジクロロメタン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．１６ｇ、７１％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋１）。

工程２．１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（ピリミジン−２−イルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例６１の工程２および工程３に記載される方法を使用して［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピリミジン−２−イル−アミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１３６−１３９℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５２（ｂｒｍ，６Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例８５

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（ピリミジン−２−イルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例８４に記載される方法を使用して［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピリミジン−２−イル−アミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２０７−２１０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５２（ｂｒｍ，６Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例８６

１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例８４に記載される方法を使用して［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピリジン−２−イル−アミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１９１℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５９（ｂｒｍ，７Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例８７

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例８４に記載される方法を使用して［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピリジン−２−イル−アミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１８９℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５８（ｂｒｍ，７Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例８８

工程１．４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。オーブンで乾燥させたシュレンクフラスコに、６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−トリブチルスタンニル−１Ｈ−イミダゾール（０．７９ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で３回脱気し、１３０℃にて１時間加熱し、室温に冷却した。反応物を酢酸エチル／１Ｎ炭酸ナトリウムの間分け、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１〜５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、ヘキサンで粉砕して、０．１ｇ、６６％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。

工程２．３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン。４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを、実施例４１の工程３についての手順を使用して還元した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。

工程３．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例４１の工程４に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２２６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。

実施例８９

工程１．６−ブロモ−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。０℃にて窒素雰囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、鉱油中の水素化ナトリウム、６０％分散（３：２、水素化ナトリウム：鉱油）（０．０６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて０．５時間撹拌した後、２−フルオロ−５−ニトロ−ピリジン（０．０９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温にて４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．０８ｇ、４３％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋１）。

工程２．６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。この化合物は、実施例４１の工程２に記載されるｓｕｓｕｋｉ法を使用して６−ブロモ−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋１）。

工程３．６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−３−イルアミン。この化合物は、実施例６１の工程２に記載される還元法を使用して６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび塩化スズ（ＩＩ）二水和物から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋１）。

工程４．１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−アミド。化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−３−イルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２１３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。

実施例９０

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例８８に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２０５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）。

実施例９１

１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２４５−２５０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒｍ，６Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。

実施例９２

１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例８８に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−［６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１０４−１０６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ；１２．０７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒｍ，５Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。

実施例９３

１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例８８に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１４３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｍ，５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例９４

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例８８の工程４に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１５８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｂｒｍ，５Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド；塩酸塩。酢酸エチル（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（０．２５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、エタノール（０．０４ｍＬ）中の２Ｍの塩酸を加え、濃縮した。ＨＣｌ塩をＭｅＯＨ−酢酸エチル−エーテルから結晶化して、０．０３ｇ、９４％を得た。ｍｐ＝１８０℃。

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド；トリフルオロ酢酸塩。酢酸エチル（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．０１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、濃縮した。ＴＦＡ塩をエタノール−エーテルから結晶化した。ｍｐ＝１９５℃。

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド；メタンスルホン酸塩。酢酸エチル（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、濃縮した。塩をＭｅＯＨ−酢酸エチル−エーテルから結晶化して、０．０２ｇ、６２％を得た。ｍｐ＝２７８℃。

実施例９５

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例８８に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１５３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｂｒｍ，５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）。

実施例９６

１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例８８に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２１３−２１５℃；ＬＣＭＳｍ／ｚ＝６９０（Ｍ＋１）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｂｒｍ，１０Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。

実施例９７

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。酢酸エチル（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の実施例９６（０．１１ｇ、１５ｍｍｏｌ）に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、５０％湿潤（１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、続いて４滴の濃塩酸を加え、Ｐａｒｒで一晩４０ｐｓｉにて水素化した。反応物をセライトのパッドで濾過し、ジクロロメタン／メタノールで洗浄し、濃縮し、ジクロロメタンと１Ｎの炭酸ナトリウム溶液との間に分配し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（８％のメタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．０２ｇ、１２％を得た。ｍｐ＝２３７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ；１１．００（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｂｒｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｂｒｍ，５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ）６．６８（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。

実施例９８

１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例８８に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１１８−１２０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ；１２．１４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｍ，６Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。

実施例９９

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例８８および９３に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−オキサゾール−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２５５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．５３（ｂｒｍ，７Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１００

１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例８８に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−［６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１５１℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｍ，６Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例１０１

１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−チアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例９３に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−チアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１４７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｍ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．５１（ｂｒｍ，６Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例１０２

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−チアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例９３に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−チアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２５８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．１０（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．１４（ｂｒｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．５０（ｂｒｍ，４Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ）。

実施例１０３

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−チアゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例９３に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−チアゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１１０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４８（ｂｒｍ，６Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１０４

１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−チアゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例９３に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−チアゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２４６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４８（ｂｒｍ，６Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例１０５

１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−チアゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例９３に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−チアゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２１２−２１５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．０９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．１４（ｂｒｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４８（ｂｒｍ，４Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｍ，２Ｈ）。

実施例１０６

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−チアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例９３に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−チアゾール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１５０−１５５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５１（ｂｒｍ，６Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１０７

３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は実施例９３に記載される方法を使用して合成した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（０．０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて撹拌した。０．５時間後、３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］フェニルアミン（０．０４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、６５℃にて１時間撹拌し、室温に冷却した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、水層中の沈殿物を回収し、乾燥させて、０．０２ｇ、２７％を得た。ｍｐ＝２２５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３２（ｂｒｍ，６Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。

実施例１０８

シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド。テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えながら、室温にて炭酸カリウム（０．０８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用して精製して、０．０５ｇ、４９％を得た。ｍｐ＝９５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．３４（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，４Ｈ）。

実施例１０９

工程１．６−ブロモ−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。この化合物は、実施例４１の工程１について記載される方法を使用して６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オールおよび１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼンから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）。

工程２．６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。この中間体は、実施例８８の工程１について記載される方法を使用して６−ブロモ−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび１−メチル−４−トリブチルスタンニル−１Ｈ−イミダゾールから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋１）。

工程３．３−メチル−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン。実施例８８の工程２についての方法を使用した６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの還元により、標的化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋１）。

工程４．１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−メチル−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。これらの化合物は、実施例８８に記載される方法を使用して３−メチル−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１６０−１６４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例１１０

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−メチル−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例１０９について記載される方法を使用して３−メチル−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１３６−１４０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１１１

シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド｛３−メチル−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例１０８について記載される方法を使用して３−メチル−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドから合成した。ｍｐ＝８５−９０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．１１（ｂｒｍ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６７（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，４Ｈ）。

実施例１１２

工程１．１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルクロリド。ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジクロロメタン（１．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）中の２Ｍの塩化オキサリルを滴下して加えながら、窒素雰囲気下で℃にて冷却し、室温にて１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、３回蒸発させた。次いで酸塩化物を真空下で乾燥させ、次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋１）。

工程２．１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］フェニルアミン（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．０８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴下して加えながら、窒素雰囲気下で℃にて撹拌した。５分後、ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニルクロリド（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温にて２時間撹拌し、濃縮した。反応物を酢酸エチルと水との間に分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１〜３％のメタノール／ジクロロメタン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６６５（Ｍ＋１）。

工程３．４−エトキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（６０％分散鉱油；３：２、水素化ナトリウム：鉱油）（０．０１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．１ｍＬ）をゆっくり加えながら撹拌し、室温にて１０分間撹拌した。このナトリウムエトキシド溶液に、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）およびエタノール（０．９ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと水との間に分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．０７ｇ、６５％を得た。ｍｐ＝１２８−１３１℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４８（ｂｒｍ，６Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例１１３

工程１．６−ブロモ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。０℃にて窒素雰囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール（０．５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散；３：２、水素化ナトリウム：鉱油）（０．２４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて０．５時間撹拌した後、４−フルオロニトロベンゼン（０．４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１００℃にて一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１０％の酢酸エチル／ヘキサン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．４３ｇ、５５％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）。

工程２．６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。この化合物は、実施例８８の工程１に記載されるスティル（ｓｔｉｌｌｅ）法を使用して６−ブロモ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび１−メチル−４−トリブチルスタンナニル（ｔｒｉｂｕｔｙｌｓｔａｎｎａｎｙｌ）−１Ｈ−イミダゾールから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋１）。

工程３．４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン。この化合物は、実施例５１の工程２に記載される還元法を使用して６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび塩化スズ（ＩＩ）二水和物から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋１）。

工程４．１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して３−メチル−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１５２−１５６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４４（ｂｒｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例１１４

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例１１３に記載される方法を使用して３−メチル−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１４８−１５２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４４（ｂｒｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１１５

工程１．６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。この化合物は、実施例４１の工程２に記載されるｓｕｓｕｋｉ法を使用して６−ブロモ−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例８９の工程２）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋１）。

工程２．６−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−３−イルアミン。６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、実施例５１の工程２についての方法を使用して還元した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋１）。

工程３．１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−アミド。この化合物は、実施例９３に記載される方法を使用して６−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−３−イルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２１７−２２０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｂｒｍ，５Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈ）。

実施例１１６

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−アミド。この化合物は、実施例１１５について記載される方法を使用して６−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−３−イルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１３４−１３５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｂｒｍ，５Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１１７

工程１．６−ブロモ−４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。０℃にて窒素雰囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール（０．３５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散；３：２、水素化ナトリウム：鉱油）（０．１６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて０．５時間撹拌した後、１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（０．３４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１００℃にて一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（５〜１０％の酢酸エチル／ヘキサン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．３３ｇ、５５％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋１）。

工程２．４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。この化合物は、実施例８８の工程１に記載されるスティル法を使用して６−ブロモ−４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび１−メトキシ−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾールから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋１）。

工程３．３−メトキシ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン。この化合物は、実施例５１の工程２に記載される還元法を使用して４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび塩化スズ（ＩＩ）二水和物から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋１）。

工程４．３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−メトキシ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して３−メトキシ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１５５−１５８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｂｒｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１１８

４−エトキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例１１２の工程２〜３について記載される方法を使用して１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミドから合成した。ｍｐ＝１８９−１９３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例１１９

工程１．４−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。この化合物は、実施例１１７の工程１に記載される方法を使用して６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オールおよび２−ベンジルオキシ−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋１）。

工程２．４−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。この化合物は、実施例８８の工程１に記載されるスティル法を使用して４−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび１−メチル−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾールから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋１）。

工程３．３−ベンジルオキシ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン。実施例５１の工程２に記載される方法を使用した塩化スズ（ＩＩ）二水和物による４−（２−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの還元により、標的化合物が得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。

工程４．１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−ベンジルオキシ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して３−ベンジルオキシ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２４０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６７２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．５０（ｂｒｍ，６Ｈ），７．１３（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

実施例１２０

１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。窒素雰囲気下でエタノール（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−ベンジルオキシ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ−フェニル｝−アミド（実施例１１９）（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、５滴の濃塩酸および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、５０％湿潤（１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、５０ｐｓｉにて一晩、Ｐａｒｒ装置で水素化した。反応物をセライトのパッドで濾過し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、濃縮した。残渣をジクロロメタンと水との間に分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１〜５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．０３ｇ、３３％を得た。ｍｐ＝２７８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４４（ｂｒｍ，４Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例１２１

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−ベンジルオキシ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例１１９に記載される方法を使用して３−ベンジルオキシ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１１８−１２１℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６８６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．４７（ｂｒｍ，６Ｈ），７．１３（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１２２

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例１２０に記載される方法を使用して３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−ベンジルオキシ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（実施例１２１）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０％湿潤；１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）から合成した。ｍｐ＝２７５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１２３

３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例８８に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび１−ペンチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１８１℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５１（ｂｒｍ，６Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｍ，３Ｈ）。

実施例１２４

工程１．６−ブロモ−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。オーブンで乾燥させたシュレンクフラスコに、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール（０．３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン（０．４３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（０．０４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＳＯ（８ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で５分間脱気し、次いで１００℃にて一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．２１ｇ、４３％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋１）。

工程２．６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。この化合物は、実施例８８の工程１に記載されるスティル法を使用して６−ブロモ−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび１−メチル−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾールから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋１）。

工程３．５−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−イルアミン。６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを、実施例５１の工程２に記載される方法を使用して塩化スズ（ＩＩ）二水和物により還元した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋１）。

工程４．３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛５−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−アミド。この化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して５−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−イルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１２０−１２４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１２５

工程１．６−ブロモ−４−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。この化合物は、実施例４１の工程１に記載される方法を使用して６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オールおよび１−フルオロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋１）。

工程２．６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。この化合物は、実施例８８の工程１に記載されるスティル法を使用して６−ブロモ−４−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび１−メチル−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾールから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋１）。

工程３．４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン。６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを、実施例４１の工程３についての方法を使用して還元した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋１）。

工程４．１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例８８または９３に記載される方法を使用して４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２６３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｂｒｍ，５Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

実施例１２６

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例１２６に記載される方法を使用して４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチル−フェニルアミドおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１４９−１５１℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６４８（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ；１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｂｒｍ，５Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１２７

工程１．６−ブロモ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。この化合物は、実施例４１の工程１に記載される方法を使用して６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オールおよび４−フルオロ−１−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋１）。

工程２．６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。この化合物は、実施例８８の工程１に記載されるスティル法を使用して６−ブロモ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび１−メチル−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾールを使用して合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋１）。

工程３．４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン。６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを、実施例４１の工程３についての方法を使用して還元した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋１）。

工程４．３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例８８または９３に記載される方法を使用して４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１１３−１１５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６４８（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５２（ｂｒｍ，５Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１２８

２−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（０．０４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて０．５時間撹拌した後、３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］フェニルアミン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．０５ｇ、５５％を得た。ｍｐ＝１４７−１５０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｂｒｍ，５Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例１２９

４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例１２８に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１７１−１７３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｂｒｍ，５Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

実施例１３０

２−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸｛５−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−アミド。この化合物は、実施例１２８に記載されるアミドカップリング法を使用して５−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−イルアミンおよび２−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１００℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

実施例１３１

４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸｛５−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−アミド。この化合物は、実施例１２８および１３０に記載される方法を使用して５−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−イルアミンおよび４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１１３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

実施例１３２

工程１．４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−ピリミジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。オーブンで乾燥させたシュレンクフラスコに、６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンナニル−ピリミジン（０．５２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で３回脱気し、次いで１３０℃にて１時間加熱し、室温で冷却した。反応物をジクロロメタンと１Ｎの炭酸ナトリウムとの間に分配し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．１４ｇ、５６％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋１）。

工程２．３−フルオロ−４−（６−ピリミジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン。この化合物は、実施例５１の工程２に記載される還元法を使用して４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−ピリミジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび塩化スズ（ＩＩ）二水和物から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋１）。

工程３．１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−ピリミジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して３−フルオロ−４−（６−ピリミジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２９０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５７（ｂｒｍ，７Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）

実施例１３３

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−ピリミジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例１３２に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−ピリミジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２４８−２５０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．５６（ｂｒｍ，７Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１３４

１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−ピラジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例１３２に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−ピラジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２６３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５４（ｂｒｍ，６Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例１３５

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−ピラジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例１３５に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−（６−ピラジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２４２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５４（ｂｒｍ，６Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１３６

１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例１３２に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２６６−２６７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５０（ｂｒｍ，６Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例１３７

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例１３２に記載される方法を使用して３−フルオロ−４−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２２２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５０（ｂｒｍ，６Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１３８

工程１．４−ベンジルオキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル。オーブンで乾燥させたシュレンクフラスコに、４−ベンジルオキシ−６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．３９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、続いてＮ−メチルピロリジノン（４０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で３回脱気し、１４０℃にて２時間加熱し、室温で冷却した。反応物を酢酸エチルと水との間に分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（５〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．３ｇ、７２％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋１）。

工程２．４−ベンジルオキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸。エタノール（３ｍＬ）および５Ｍの水酸化ナトリウム（３ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（０．２８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を１００℃にて２時間加熱し、濃縮して有機物を除去した。１ＮのＨＣｌを滴下して加えて酸性ｐＨにし、ジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標題化合物０．２３ｇ、７５％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋１）。

工程３．４−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０．２１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）、続いてテトラヒドロフラン（０．４３ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）中の２Ｍのジメチルアミンを加え、７０℃にて４時間加熱し、室温に冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−ベンジルオキシ（ｂｅｎｙｌｏｘｙ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド０．２１ｇ、９３％を得た；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）。窒素雰囲気下でエタノール（１０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド（０．２１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０％湿潤；１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１滴のＨＣｌを加え、Ｐａｒｒで４０ｐｓｉにて一晩水素化した。反応物をセライトのパッドで濾過し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．１２ｇ、７９％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋１）。

工程４．４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。この化合物は、実施例４１の工程１に記載される方法を使用して４−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミドおよび１，２−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼンから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）。

工程５．４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。この化合物は、実施例４１の工程３に記載される還元法を使用して４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミドおよび２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０％湿潤；１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋１）。

工程６．４−（２−フルオロ−４−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。この化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミドおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１０９℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５０（ｂｒｍ，６Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１３９

４−（４−｛［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。この化合物は、実施例１３８に記載される方法を使用して４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミドおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝９９−１０２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５１（ｂｒｍ，６Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例１４０

工程１．４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン。オーブンで乾燥させたシュレンクフラスコに、６−ブロモ−４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．３２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ｒａｃ．−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、およびベンゾフェノンイミン（０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。トルエン（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で３回脱気し、次いで１００℃にて一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドで濾過し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、ベンズヒドリリデン−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミン０．３７ｇ、９１％を得た；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋１）。ベンズヒドリリデン−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミンをテトロヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍの塩化水素（５ｍＬ）を加え、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、２Ｎの水酸化ナトリウムを加えてｐＨを約９〜１０に調整し、ジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１％のメタノール／ジクロロメタン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．１８ｇ、７１％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋１）。

工程２．Ｎ−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６イル］−メタンスルホンアミド。窒素雰囲気下でピリジン（３ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン（０．０８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）にメタンスルホニルクロリド（０．０４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて１５分間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和クエン酸水溶液３回、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．１００ｇ、９５％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋１）。

工程３．Ｎ−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−メタンスルホンアミド。この化合物は、実施例４１の工程３に記載される還元法を使用してＮ−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６イル］−メタンスルホンアミドおよび２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０％湿潤；１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋１）。

工程４．１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−メタンスルホニルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用してＮ−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−メタンスルホンアミドおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１２７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．５１（ｂｒｍ，６Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

実施例１４１

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（６−メタンスルホニルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例１４０に記載される方法を使用してＮ−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−メタンスルホンアミドおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１２５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．５２（ｂｒｍ，６Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１４２

工程１．Ｎ−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アセトアミド。窒素雰囲気下で０℃にてジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン（０．０９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．０４ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間加温した。反応物を１Ｎの炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物０．１ｇ（１００％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋１）。

工程２．Ｎ−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アセトアミド。この化合物は、実施例４１の工程３に記載される還元法を使用してＮ−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アセトアミドおよび２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０％湿潤、１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋１）。

工程３．１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６−アセチルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用してＮ−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アセトアミドおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２９０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｂｒｍ，５Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

実施例１４３

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６−アセチルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。この化合物は、実施例１４２に記載される方法を使用してＮ−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アセトアミドおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝＞２９０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｂｒｍ，５Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１４４

工程１．Ｎ−［４−（２−フルオロ−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド。窒素雰囲気下で０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アセトアミド（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、３：２、水素化ナトリウム：鉱油）（０．０１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．０３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、この温度にて３０分間撹拌した。反応物を酢酸エチルと１Ｎの炭酸ナトリウムとの間に分配し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１％のメタノール／ジクロロメタン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．０８ｇ、９７％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）。

工程２．Ｎ−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド。この化合物は、実施例４１の工程３に記載される還元法を使用してＮ−［４−（２−フルオロ−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドおよび２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０％湿潤、１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋１）。

工程３．１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［６−（アセチル−メチル−アミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用してＮ−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２０５−２０８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４９（ｂｒｍ，６Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例１４５

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［６−（アセチル−メチル−アミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例１４４に記載される方法を使用してＮ−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２３３−２３６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４８（ｂｒｍ，６Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１４６

工程１．３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−１，１−ジメチル−尿素。窒素雰囲気下でピリジン（３ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン（実施例１４０の工程１）（０．０９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（０．０６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、クエン酸水溶液３回、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１〜２％のメタノール／ジクロロメタン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．０９ｇ、７９％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋１）。

工程２．３−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−１，１−ジメチル−尿素。３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−１，１−ジメチル−尿素を、実施例４１の工程３に記載される方法を使用して２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０％湿潤；１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）により還元した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋１）。

工程３．１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［６−（３，３−ジメチル−尿素）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して３−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−１，１−ジメチル−尿素および１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１６５−１７０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｂｒｍ，５Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例１４７

３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［６−（３，３−ジメチル−ウレイド）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド。この化合物は、実施例１４６に記載される方法を使用して３−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−１，１−ジメチル−尿素および３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１７４−１７８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｂｒｍ，５Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１４８

工程１．［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸メチルエステル。窒素雰囲気下でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン（実施例１４０の工程１）（０．２１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて冷却した。クロロギ酸メチル（０．１１ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて１時間撹拌し、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（０．５〜１％のメタノール／ジクロロメタン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．１４ｇ、５８％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋１）。

工程２．［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸メチルエステル。［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸メチルエステルを、実施例４１の工程３に記載される還元法を使用して２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、５０％湿潤（１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）により水素化した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。

工程３．［４−（４−｛［１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸メチルエステル。この化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸メチルエステルおよび１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１４３−１４６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｂｒｍ，５Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

実施例１４９

［４−（２−フルオロ−４−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸メチルエステル。この化合物は、実施例１４８に記載される方法を使用して［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸メチルエステルおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝２３４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｂｒｍ，５Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１５０

工程１．４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド。窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン（０．２５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド塩酸塩（０．５２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて一晩加熱した。反応物を室温にて冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１０％のメタノール／ジクロロメタン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．１７ｇ、４７％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋１）。

工程２．４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド。４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミドを、実施例４１の工程３に記載される還元法を使用して２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０％湿潤；１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水）により水素化した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋１）。

工程３．３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（３−フルオロ−４−｛６−［（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−アミド。この化合物は、実施例４１の工程４に記載されるアミドカップリング法を使用して４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミドおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸から合成した。ｍｐ＝１３７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６５９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５３（ｂｒｍ，６Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

実施例１５１

Ｎ−｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−オキサルアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−４（フルオロ−フェニル）−オキサミド酸（０．０８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて撹拌した。０．５時間後、３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２時間撹拌し、室温にて冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．０２ｇ、２１％を得た。ｍｐ＝２６２−２６５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．２１（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。

実施例１５２

｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ピリミジン−２−イルアミン。この化合物は、実施例８４の工程１に記載されるブッフバルト法を使用して３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミンおよび２−クロロピリミジンから合成した。ｍｐ＝２２８−２３０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。

実施例１５３

４−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド。窒素雰囲気下でピリジン（３ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．０６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、クエン酸水溶液３回、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（３〜５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、０．０３ｇ、４０％を得た。ｍｐ＝２２９−２３１℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。

実施例１５４

１−｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素。窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．００４ｇ、２０％を得た。ｍｐ＝２００−２０３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｂｒｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。

実施例１５５

｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル。窒素雰囲気下でジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて冷却した。４−フルオロフェニルクロロホルメート（０．０３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．０１ｇ、１８％を得た。ｍｐ＝１５４−１５７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．４５（ｂｒｍ，６Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。

実施例１５６

工程１．２−｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−ニコチン酸。オーブンで乾燥させたシュレンクフラスコに、３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ニコチン酸エチルエステル（０．１３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、続いて１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で５分間脱気し、１００℃にて一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドで濾過し、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一工程カラム（１〜３％のメタノール／ジクロロメタン）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフし、濃縮して、２−｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−ニコチン酸エチルエステル０．１ｇ、４７％を得た；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋１）。２−｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−ニコチン酸エチルエステルをエタノール（５ｍＬ）および１Ｎの水酸化ナトリウム（１ｍＬ）中でスラリーにし、室温にて１時間撹拌し、濃縮した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．０８ｇ、８５％を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋１）。

工程２．２−｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の２−｛３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミノ｝−ニコチン酸（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、続いてアニリン（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣプレート（５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮して、０．０４ｇ、３８％を得た。ｍｐ＝１３２−１３５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．５１（ｓ，２Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４７（ｂｒｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。

実施例１５７

１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミド。この実施例は、実施例１についての方法によって４−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミンおよび１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して合成した。ｍｐ＝９２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．０７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｂｒｍ，６Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。

本発明の特定の化合物についての生物学データを以下の表１に示す。表１において他に特定しない限り、Ａ、ＢまたはＣとして指定したＩＣ_５０ナノモル値範囲は以下の範囲を示す：
ＩＣ_５０＜１０ｎＭ Ａ；
ＩＣ_５０ １０ｎＭ〜１００ｎＭ Ｂ；
ＩＣ_５０ １０１ｎＭ〜１，０００ｎＭ Ｃ；および
ＩＣ_５０ １，００１ｎＭ〜１０，０００ｎＭ。
「ＮＴ」は非試験を示す。

他に特定しない限り、全ての値は２回以上の測定の平均である。

Claims (95)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   ［式中、Ｒ_１は、Ｈ；ハロ；−Ｃ_１−６アルキル；−Ｃ_１−６アルコキシ；任意に置換されたピリジル；任意に置換されたピリミジニル；任意に置換されたピラジニル；任意に置換されたピラゾリル；任意に置換されたイミダゾリル；任意に置換されたイソオキサゾリル；任意に置換されたオキサゾリル；任意に置換されたチアゾリル；任意に置換されたイソチアゾリル；任意に置換されたモルホリニル；任意に置換されたピペラジニル；任意に置換されたピペリジニル；任意に置換されたテトラヒドロピラニル；任意に置換されたピロリジニル；テトラヒドロチオピラニル１，１−ジオキシド；チオモルホリニル１，１−ジオキシド；ピロリジニル−オン；ピペリジニル−オン；任意に置換された−ＮＨ−アリール；任意に置換された−ＮＨ−ピリジル；任意に置換された−ＮＨ−ピリミジニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２；−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル；−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル；−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル；−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル；−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２；任意に置換された−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペラジニル；または任意に置換された−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−ピペラジニルであり、
   各々のＲ_２は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ−アルカリル、またはトリハロアルキルであり、
   Ｒ_３は、Ｈまたはハロであり、
   Ａは、ＣＲ_２またはＮであり、
   Ｂは、ＣＲ_２またはＮであり、
   Ｑは、ハロまたはＣ_１−６アルキルで任意に置換された−Ｓ（Ｏ）_２アリール；ハロまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニルで任意に置換されたピリジル；ピリミジニル；ピラジニル；ハロまたはＣ_１−６アルキルで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アルカリル；ハロまたはＣ_１−６アルキルで任意に置換された−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アルカリル；ハロまたはＣ_１−６アルキルで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−アルカリル；ハロ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール；ハロ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール；あるいは
   

   

   （式中、ＸはＣＲ_６（ここでＲ_６はＨまたはＣ_１−６アルキルである）またはＮであり、
   Ｒ_４は、Ｈ；Ｃ_１−６アルコキシ；ハロ；−ＯＣ_１−６アルキレン−Ｃ_１−６アルキル；−ＮＨＣ_１−６アルキル；または−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２であり、
   Ｒ_５は、ハロもしくはＣ_１−６アルキルで任意に置換されたアリール；またはハロもしくはＣ_１−６アルキルで任意に置換されたアルカリルである）；あるいは
   

   

   （式中、ＹはＣまたはＮであり、
   Ｒ_７は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ_８は、Ｈ；Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルカリル；Ｃ_１−６アルキレン−ＯＨであり、
   Ｒ_９は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル；またはハロである）；あるいは
   

   

   （式中、Ｒ_１０は、Ｈ；ハロ；またはＣ_１−６アルキルである）；あるいは
   

   

   （式中、Ｒ_１１は、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ_１２は、Ｈ；Ｃ_１−６アルキル；またはハロで任意に置換されたアリールであり；
   Ｒ_１３は、Ｈ；Ｃ_１−６アルキル；またはトリハロＣ_１−６アルキルである）；あるいは
   

   

   （式中、Ｒ_１４は、Ｈ；Ｃ_１−６アルキル；またはハロである）である］
   またはその薬学的に許容可能な塩。
2. ＡがＣＲ_２である、請求項１に記載の化合物。
3. ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
4. ＢがＣＲ_２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. ＢがＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
6. 各々のＲ_２が独立してＨまたはハロである、請求項２または４のいずれか一項に記載の化合物。
7. ハロがＦである、請求項６に記載の化合物。
8. 各々のＲ_２が独立して−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ−アルカリル、またはトリハロアルキルである、請求項２または４のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ_３がＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ_３がハロである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｑが
    

    

    である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. ＸがＣＲ_６である、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｒ_６がＨである、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ_６がＣ_１−６アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
15. ＸがＮである、請求項１１に記載の化合物。
16. Ｒ_４がＨ；Ｃ_１−６アルコキシ；またはハロである、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
17. Ｒ_４が−ＯＣ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル；または−ＮＨＣ_１−６アルキル；または−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２である、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
18. Ｒ_５がアリールである、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
19. Ｒ_５がハロまたはＣ_１−６アルキルで置換されたアリールである、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
20. Ｒ_５がアルカリルである、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
21. Ｒ_５がハロまたはＣ_１−６アルキルで置換されたアルカリルである、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
22. Ｑが、
    

    

    である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
23. ＹがＣである、請求項２２に記載の化合物。
24. ＹがＮである、請求項２２に記載の化合物。
25. Ｒ_７がＨである、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
26. Ｒ_７がＣ_１−６アルキルである、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
27. Ｒ_８がＨ；Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルである、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
28. Ｒ_８がＣ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルカリルまたはＣ_１−６アルキレン−ＯＨである、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
29. Ｒ_９がＨである、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
30. Ｒ_９がＣ_１−６アルキルである、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
31. Ｒ_９がハロである、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
32. Ｑが、
    

    

    である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
33. Ｒ_１０がＨである、請求項３２に記載の化合物。
34. Ｒ_１０がハロである、請求項３２に記載の化合物。
35. Ｒ_１０がＣ_１−６アルキルである、請求項３２に記載の化合物。
36. Ｑが、
    

    

    である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
37. Ｒ_１１がＨである、請求項３６に記載の化合物。
38. Ｒ_１１がＣ_１−６アルキルである、請求項３６に記載の化合物。
39. Ｒ_１２がＨである、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
40. Ｒ_１２がＣ_１−６アルキルである、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
41. Ｒ_１２がアリールである、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
42. Ｒ_１２がハロで置換されたアリールである、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
43. Ｒ_１３がＨである、請求項３６〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
44. Ｒ_１３がＣ_１−６アルキルである、請求項３６〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
45. Ｒ_１３がトリハロＣ_１−６アルキルである、請求項３６〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
46. Ｑが、
    

    

    である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
47. Ｒ_１４がＨである、請求項４６に記載の化合物。
48. Ｒ_１４がＣ_１−６アルキルである、請求項４６に記載の化合物。
49. Ｒ_１４がハロである、請求項４６に記載の化合物。
50. ＱがハロまたはＣ_１−６アルキルで任意に置換された−Ｓ（Ｏ）_２アリールである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
51. Ｑがハロまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニルで任意に置換されたピリジル；ピリミジニル；またはピラジニルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
52. ＱがハロまたはＣ_１−６アルキルで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アルカリルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
53. ＱがハロまたはＣ_１−６アルキルで任意に置換された−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＣ（Ｏ）−アルカリルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
54. ＱがハロまたはＣ_１−６アルキルで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−アルカリルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
55. Ｑがハロ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
56. Ｑがハロ、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
57. Ｒ_１がＨである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
58. Ｒ_１がハロである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
59. Ｒ_１が−Ｃ_１−６アルキルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
60. Ｒ_１が−Ｃ_１−６アルコキシである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
61. Ｒ_１が任意に置換されたピリジルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
62. Ｒ_１が任意に置換されたピリミジニルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
63. Ｒ_１が任意に置換されたピラジニルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
64. Ｒ_１が任意に置換されたピラゾリルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
65. Ｒ_１が任意に置換されたイミダゾリルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
66. Ｒ_１が任意に置換されたイソオキサゾリルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
67. Ｒ_１が任意に置換されたオキサゾリルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
68. Ｒ_１が任意に置換されたチアゾリルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
69. Ｒ_１が任意に置換されたイソチアゾリルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
70. Ｒ_１が任意に置換されたモルホリニルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
71. Ｒ_１が任意に置換されたピペラジニルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
72. Ｒ_１が任意に置換されたピペリジニルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
73. Ｒ_１が任意に置換されたテトラヒドロピラニルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
74. Ｒ_１が任意に置換されたピロリジニルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
75. Ｒ_１がテトラヒドロチオピラニル１，１−ジオキシドである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
76. Ｒ_１がチオモルホリニル１，１−ジオキシドである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
77. Ｒ_１がピロリジニル−オンである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
78. Ｒ_１がピペリジニル−オンである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
79. Ｒ_１が任意に置換された−ＮＨ−アリールである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
80. Ｒ_１が任意に置換された−ＮＨ−ピリジルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
81. Ｒ_１が任意に置換された−ＮＨ−ピリミジニルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
82. Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
83. Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
84. Ｒ_１が−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
85. Ｒ_１が−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
86. Ｒ_１が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
87. Ｒ_１が−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
88. Ｒ_１が−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
89. Ｒ_１が−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
90. Ｒ_１が−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
91. Ｒ_１が−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
92. Ｒ_１が任意に置換された−ＮＨＣ（Ｏ）−ピペラジニルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
93. Ｒ_１が任意に置換された−ＮＣ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−ピペラジニルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
94. 請求項１〜９３のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、患者におけるがんを治療する方法。
95. 前記がんが、白血病、結腸がん、黒色腫、腎がん、肝がん、胃がん、乳がん、または脳腫瘍である、請求項９４に記載の方法。