JP2017119642A - Enteric preparation with controlled release of active ingredient in intestine and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、腸内での有効成分の放出が制御された腸溶性製剤及びその製造方法に関する。 The present invention relates to an enteric preparation in which release of an active ingredient in the intestine is controlled and a method for producing the same.
従来から、医薬品やサプリメント等の健康食品の剤型として、有効成分を腸溶性物質で被覆した形態の腸溶性製剤が用いられている。腸溶性製剤は、経口摂取された後、胃内での胃酸による有効成分の溶出を抑制し、腸到達後に腸内で正しく有効成分を溶出させることができるため、酸に不安定な有効成分を使用する際の剤型として好適である。例えば、これまでに、生理活性物質である被造粒物を、油脂及び賦形剤を含有する層と、油脂含有層と、含水アルコール可溶性タンパク質又はツェイン含有層との３層で被覆した腸溶性造粒物（例えば、特許文献１）や、主薬成分及び薬学的に許容し得る賦形剤からなる核を、腸溶性又は水溶性成分からなる第１層、核内の１以上の成分と反応して溶解する非腸溶性成分からなる第２層、腸溶性成分からなる第３層で被覆した腸内適所放出経口製剤（例えば、特許文献２）等が報告されている。 Conventionally, enteric preparations in the form of an active ingredient coated with an enteric substance have been used as dosage forms for health foods such as pharmaceuticals and supplements. Enteric preparations suppress the elution of active ingredients due to gastric acid in the stomach after ingestion and can be dissolved correctly in the intestines after reaching the intestines. It is suitable as a dosage form for use. For example, an enteric material in which a granulated substance, which is a physiologically active substance, has been coated with three layers of a fat and fat-containing layer, a fat-containing layer, and a hydrous alcohol-soluble protein or zein-containing layer. A granulated product (for example, Patent Document 1), a core composed of an active ingredient component and a pharmaceutically acceptable excipient, and a first layer composed of an enteric or water-soluble component react with one or more components in the nucleus. Intestinal release oral preparations (for example, Patent Document 2) coated with a second layer composed of a non-enteric component that dissolves and a third layer composed of an enteric component have been reported.
また、近年、医薬品やサプリメント等の健康食品に配合される有効成分として、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヒト等の胎盤抽出物であるプラセンタエキスが多く利用されている（例えば、特許文献３）。プラセンタエキスは、抽出液の状態や粉末化した状態で使用されることが多く、消化はよいものの、剤型によっては有用成分が腸に送達される前に胃酸で失活してしまう場合があった。プラセンタエキスはその原料が胎盤であり希少な材料であることから、そこに含まれる有用成分はより効率良く体内に吸収させることが望ましい。有用成分を胃酸で失活させずに、適切に腸内で吸収させることが可能な、医薬製剤やサプリメント製剤の更なる提供が求められているのが現状である。 In recent years, placenta extract, which is a placenta extract of pigs, horses, sheep, humans, etc., has been widely used as an active ingredient blended in health foods such as pharmaceuticals and supplements (for example, Patent Document 3). Placenta extract is often used in the form of an extract or in a powdered state, and digestion is good, but depending on the dosage form, it may be inactivated by gastric acid before it is delivered to the intestine. It was. Since the raw material of placenta extract is a placenta and a rare material, it is desirable to absorb the useful components contained therein more efficiently. At present, there is a demand for further provision of pharmaceutical preparations and supplement preparations that can be appropriately absorbed in the intestine without inactivating the useful ingredients with gastric acid.
また、従来の腸溶性製剤の多くは、小腸に到達した後、有効成分を覆う腸溶性物質が溶解して、一度に多量に有効成分が放出される構造を有する（例えば、特許文献１）。しかしながら、腸内吸収性をより高めるためには、一度に有効成分を放出するのではなく、小腸内で徐々に放出されるような剤型（放出制御型の剤型）として、有用成分が小腸内の全域にわたって吸収されるようにすることが望ましいと考えられる。特に、プラセンタエキスはブタ、ウマ、ヒツジ、ヒト等の胎盤抽出物であり、希少な材料であることから、含まれる有用成分をより効率的に腸内に吸収させることが求められる。 Many of the conventional enteric preparations have a structure in which, after reaching the small intestine, the enteric substance covering the active ingredient dissolves and a large amount of the active ingredient is released at once (for example, Patent Document 1). However, in order to further improve the intestinal absorption, the useful ingredient is not released as an active ingredient at once, but as a dosage form that is gradually released in the small intestine (release controlled dosage form). It would be desirable to allow absorption throughout the region. In particular, the placenta extract is a placenta extract of pigs, horses, sheep, humans, and the like, and is a rare material. Therefore, it is required to more efficiently absorb the useful components contained therein.
したがって本発明は、経口摂取された後、有効成分の胃内での放出を抑制し、更に有効成分を腸で徐々に放出することを可能とした、腸溶性かつ放出制御型の医薬製剤及びサプリメント製剤、並びにそれらの製造方法を提供することを目的とする。 Accordingly, the present invention provides an enteric and controlled-release pharmaceutical preparation and supplement that suppresses the release of an active ingredient in the stomach after ingestion and allows the active ingredient to be gradually released in the intestine. It aims at providing a formulation and those manufacturing methods.
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、有効成分を含有する部分と該部分をコーティングする腸溶性の被膜とからなる腸溶性層を少なくとも３層重ねあわせ、更にその外側に胃溶性の層を設けた構造を有する、経口摂取しても胃では有効成分が放出されずに、小腸に送達された後に小腸内で徐々に有効成分を放出することが可能な、優れた放出制御型の腸溶性製剤を得た。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the inventors of the present invention laminated at least three enteric layers comprising an active ingredient-containing portion and an enteric coating for coating the portion, and further It has a structure with a gastric layer on the outside, and it is possible to release the active ingredient gradually in the small intestine after being delivered to the small intestine without being released in the stomach even if ingested orally. A controlled release enteric preparation was obtained.
すなわち本発明は、腸内での有効成分の放出が制御された腸溶性製剤であって、
前記有効成分を含有する核として形成された第１有効成分部と、前記第１有効成分部を覆う第１被膜とから構成された第１の腸溶性層、
前記第１被膜を覆う層として形成された第２有効成分部と、前記第２有効成分部を覆う第２被膜とから構成された第２の腸溶性層、及び、
前記第２被膜を覆う層として形成された第３有効成分部と、前記第３有効成分部を覆う第３被膜とから構成された第３の腸溶性層
を少なくとも有する腸内放出制御部と、
前記腸内放出制御部を覆う最外層と
を備える、腸溶性製剤に関する。
That is, the present invention is an enteric preparation with controlled release of the active ingredient in the intestine,
A first enteric layer composed of a first active ingredient part formed as a nucleus containing the active ingredient and a first film covering the first active ingredient part,
A second enteric layer composed of a second active ingredient portion formed as a layer covering the first coating, and a second coating covering the second active ingredient portion; and
An intestinal release control unit having at least a third enteric layer composed of a third active ingredient portion formed as a layer covering the second coating and a third coating covering the third active ingredient portion;
The present invention relates to an enteric preparation comprising an outermost layer covering the enteric release control unit.
また本発明は別の側面において、腸内での有効成分の放出が制御された腸溶性製剤の製造方法であって、
前記有効成分を含有する核として第１有効成分部を造粒により形成し、次いで前記第１有効成分部を第１被膜でコーティングすることにより第１の腸溶性層を形成すること、
前記第１被膜を覆うように第２有効成分部を形成し、次いで前記第２有効成分部を第２被膜でコーティングすることにより第２の腸溶性層を形成すること、及び、
前記第２被膜を覆うように第３有効成分部を形成し、次いで前記第３有効成分部を第３被膜でコーティングすることにより第３の腸溶性層を形成すること
を少なくとも含む、前記第１〜第３の腸溶性層を少なくとも有する腸内放出制御部を形成する工程と、
前記腸内放出制御部を覆う最外層を形成する工程と
を含む、腸溶性製剤の製造方法に関する。
In another aspect, the present invention is a method for producing an enteric preparation in which release of an active ingredient in the intestine is controlled,
Forming a first enteric layer by granulating the first active ingredient part as a nucleus containing the active ingredient and then coating the first active ingredient part with a first coating;
Forming a second active ingredient portion so as to cover the first coating, and then forming a second enteric layer by coating the second active ingredient portion with a second coating; and
Forming a third enteric layer by forming a third active ingredient portion so as to cover the second coating, and then coating the third active ingredient portion with the third coating; -Forming an intestinal release controller having at least a third enteric layer;
And forming an outermost layer covering the enteric release control unit.
本発明によれば、経口摂取された後、有効成分の胃内での放出を抑制し、更に有効成分を腸で徐々に放出することを可能とした、腸溶性かつ放出制御型の医薬製剤及びサプリメント製剤、並びにそれらの製造方法を提供することができる。より好適には、有効成分が胃内では放出されず、腸内において例えば２〜６時間、好ましくは３〜５時間にわたって持続的に放出される、医薬製剤及びサプリメント製剤、並びにそれらの製造方法が提供される。 According to the present invention, an enteric and controlled-release pharmaceutical preparation capable of suppressing the release of an active ingredient in the stomach after ingestion and further releasing the active ingredient gradually in the intestine, and Supplement preparations and methods for their production can be provided. More preferably, there are provided pharmaceutical preparations and supplement preparations, and methods for producing them, in which the active ingredient is not released in the stomach but is continuously released in the intestine, for example, for 2 to 6 hours, preferably 3 to 5 hours. Provided.
以下に本発明の腸溶性製剤及びその製造方法の実施形態について説明するが、本発明は下記の実施形態に制限されるものではない。本発明の腸溶性製剤は、有効成分が胃内で放出されず腸内で放出される（腸溶性）ように構成され、かつ腸内で有効成分が徐々に放出される（放出制御型）ように構成された製剤である。よって以下、本発明の腸溶性製剤を「腸溶性放出制御製剤」と称する場合があり、単に「製剤」と称する場合もある。 Embodiments of the enteric preparation of the present invention and the production method thereof will be described below, but the present invention is not limited to the following embodiments. The enteric preparation of the present invention is configured so that the active ingredient is not released in the stomach but released in the intestine (enteric), and the active ingredient is gradually released in the intestine (controlled release type). It is the formulation comprised in this. Therefore, hereinafter, the enteric preparation of the present invention may be referred to as “enteric release-controlling preparation” or simply referred to as “preparation”.
本発明の腸溶性製剤は、有効成分の腸内での放出を制御するための腸内放出制御部と、腸内放出制御部を覆い、有効成分を胃酸から保護するための最外層とから構成される。腸内放出制御部は、有効成分部と該有効成分部を覆う被膜とを含む腸溶性層を少なくとも３層重ねあわせた構成を有する。例えば、図１（ａ）には、３層の腸溶性層（１、２、３）からなる腸内放出制御部と、それを覆う最外層（６）とから構成される腸溶性製剤を示す。図１（ｂ）には、４層の腸溶性層（１、２、３、４）からなる腸内放出制御部と、それを覆う最外層（６）とから構成される腸溶性製剤を示す。図１（ｃ）には、５層の腸溶性層（１、２、３、４、５）からなる腸内放出制御部と、それを覆う最外層（６）とから構成される腸溶性製剤を示す。腸溶性製剤における腸内放出制御部は、少なくとも３層以上、好ましくは３〜５層の腸溶性層から構成され（図１（ａ）〜（ｃ））、より好ましくは４層の腸溶性層から構成される（図１（ｂ））。腸内放出制御部を構成する腸溶性層が、２層以下では所望の程度の腸内での徐放性が得られない場合があり、また６層以上では製造が困難となる場合がある。 The enteric preparation of the present invention comprises an intestinal release control part for controlling release of an active ingredient in the intestine and an outermost layer for covering the intestinal release control part and protecting the active ingredient from gastric acid. Is done. The intestinal release control unit has a configuration in which at least three enteric layers including an active ingredient part and a coating covering the active ingredient part are stacked. For example, FIG. 1 (a) shows an enteric preparation comprising an enteric release control unit comprising three enteric layers (1, 2, 3) and an outermost layer (6) covering the enteric release control unit. . FIG. 1 (b) shows an enteric preparation composed of an enteric release control unit comprising four enteric layers (1, 2, 3, 4) and an outermost layer (6) covering the enteric release control unit. . In FIG. 1 (c), an enteric preparation comprising an enteric release control unit comprising five enteric layers (1, 2, 3, 4, 5) and an outermost layer (6) covering the enteric release control unit. Indicates. The enteric release control part in the enteric preparation is composed of at least 3 layers, preferably 3 to 5 enteric layers (FIGS. 1 (a) to (c)), more preferably 4 enteric layers. (FIG. 1B). If the enteric layer constituting the intestinal release control part is 2 layers or less, the desired degree of sustained release in the intestine may not be obtained, and if it is 6 layers or more, production may be difficult.
腸内放出制御部における第１の腸溶性層（図１中、１）は、有効成分を含有する核として形成される第１有効成分部（図１中、１ａ）と、第１有効成分部を覆う第１被膜（１ｂ）とから構成される。第２の腸溶性層（図１中、２）は、第１被膜を覆う層として形成される第２有効成分部（図１中、２ａ）と、前記第２有効成分部を覆う第２被膜（図１中、２ｂ）とから構成される。第３の腸溶性層（図１中、３）は、第２被膜を覆う層として形成される第３有効成分部（図１中、３ａ）と、前記第３有効成分部を覆う第３被膜（図１中、３ｂ）とから構成される。また、腸内放出制御部が４層の腸溶性層から構成される場合、第４の腸溶性層（図１中、４）は、第３被膜を覆う層として形成される第４有効成分部（図１中、４ａ）と、前記第４有効成分部を覆う第４被膜（図１中、４ｂ）とから構成される。更に、腸内放出制御部が５層の腸溶性層から構成される場合、第５の腸溶性層（図１中、５）は、第４被膜を覆う層として形成される第５有効成分部（図１中、５ａ）と、前記第５有効成分部を覆う第５被膜（図１中、５ｂ）とから構成される。このように腸溶性製剤における腸内放出制御部は、少なくとも３つの有効成分部と少なくとも３つの被膜とを有し、好ましくは、腸内放出制御部を構成する有効成分部と被膜の数は同数である。 The first enteric layer (1 in FIG. 1) in the intestinal release control unit includes a first active ingredient part (1a in FIG. 1) formed as a nucleus containing the active ingredient, and a first active ingredient part. And a first film (1b) covering the surface. The second enteric layer (2 in FIG. 1) is a second active ingredient part (2a in FIG. 1) formed as a layer covering the first film, and a second film covering the second active ingredient part. (2b in FIG. 1). The third enteric layer (3 in FIG. 1) is a third active ingredient portion (3a in FIG. 1) formed as a layer covering the second coating, and the third coating covering the third active ingredient portion. (3b in FIG. 1). In addition, when the intestinal release control unit is composed of four enteric layers, the fourth enteric layer (4 in FIG. 1) is formed as a layer covering the third coating. (4a in FIG. 1) and a fourth film (4b in FIG. 1) covering the fourth active ingredient part. Furthermore, when the intestinal release control unit is composed of five enteric layers, the fifth enteric layer (5 in FIG. 1) is formed as a layer covering the fourth coating. (5a in FIG. 1) and a fifth film (5b in FIG. 1) covering the fifth active ingredient part. Thus, the enteric release control part in the enteric preparation has at least three active ingredient parts and at least three coatings, and preferably the same number of active ingredient parts and coatings constitute the enteric release control part. It is.
第１の腸溶性層（図１中、１）は、核として形成される第１有効成分部（図１中、１ａ）と、第１有効成分部を覆う第１被膜（図１中、１ｂ）とから構成される。第１有効成分部は、少なくとも有効成分を含有し、有効成分以外にも、必要に応じて、ジャガイモ、トウモロコシ、コメ、ムギ等を原料とするデンプン、卵、乳、穀類、豆類等を原料とするタンパク質、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、麦芽糖、デキストリン等の糖類（特にはデキストリン等の天然多糖類）などの賦形剤を含有していてもよい。なお、これらの賦形剤は結合剤として使用されてもよい。また、第１有効成分部は、炭酸水素ナトリウム等の崩壊剤を含有していてもよい。また、第１有効成分部を覆う第１被膜は、腸溶性の被膜とすることが好ましい。すなわち、胃液によっては分解せず、腸液によって溶解し得る被膜（例えば、ｐＨ４以下の溶液には実質的に溶解しないが、ｐＨ４．５以上、特にｐＨ５．５〜７．５の溶液には溶解する被膜）とすることが好ましい。このような観点から、第１被膜には、被膜材料として公知の腸溶性物質を含有させることができ、例えば、トウモロコシ、小麦、大豆、米、コラーゲン、ゼラチン等由来の含水アルコール可溶性タンパク質や、キサンタンガム、シェラック、ヒドロキシエチルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸ポリマー等を含有させることができる。これらの被膜材料は１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。より好ましくは、第１被膜には被膜材料としてツェインを含有させる。ツェインはトウモロコシから抽出した、非水溶性、かつ含水アルコール可溶性のタンパク質であり、より耐胃液性に優れる点で有利である。また、第１被膜には、上記した被膜材料以外にも、被膜材料の均一溶解分解性を高めるため、必要に応じて公知の可塑剤を含有させてもよい。可塑剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等の乳化剤や、グリセリン、糖アルコールが挙げられる。
The first enteric layer (1 in FIG. 1) includes a first active ingredient part (1a in FIG. 1) formed as a nucleus and a first coating (1b in FIG. 1) covering the first active ingredient part. ). The first active ingredient portion contains at least an active ingredient, and in addition to the active ingredient, starch, egg, milk, cereals, beans, etc., which are made from potato, corn, rice, wheat, etc., as necessary, May contain excipients such as saccharides such as protein, glucose, lactose, sucrose, maltose and dextrin (especially natural polysaccharides such as dextrin). These excipients may be used as a binder. Moreover, the 1st active ingredient part may contain disintegrating agents, such as sodium hydrogencarbonate. Moreover, it is preferable that the 1st film | membrane which covers a 1st active ingredient part is an enteric film. That is, a film that does not decompose by gastric juice and can be dissolved by intestinal fluid (for example, it does not substantially dissolve in a solution of
第２の腸溶性層（図１中、２）は、第１腸溶性層を覆うように形成された第２有効成分部（図１中、２ａ）と、第２有効成分部を覆う第２被膜（図１中、２ｂ）とから構成される。第２有効成分部は、少なくとも有効成分を含有し、必要に応じて更に、上記の第１有効成分部と同様の賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有してもよい。また、第２有効成分部を覆う第２被膜にも、上記した第１被膜と同様に、被膜材料として公知の腸溶性物質を含有させることができ、より好ましくは、ツェインを含有させる。第２被膜にも、上記第１被膜と同様に、必要に応じて公知の可塑剤を含有させてもよい。 The second enteric layer (2 in FIG. 1) has a second active ingredient part (2a in FIG. 1) formed so as to cover the first enteric layer and a second active ingredient part that covers the second active ingredient part. It is comprised from a film (2b in FIG. 1). The second active ingredient part contains at least an active ingredient, and may further contain the same excipient, binder, disintegrant and the like as the first active ingredient part as necessary. Also, the second coating covering the second active ingredient part can contain a known enteric substance as a coating material, more preferably zein, like the first coating described above. Similarly to the first coating, the second coating may contain a known plasticizer as necessary.
第３の腸溶性層〜第５の腸溶性層（図１中、３〜５）についても、上記した第１、第２の腸溶性層と同様に構成することができる。すなわち、第３〜第５有効成分部（図１中、３ａ〜５ａ）は、少なくとも有効成分を含有し、必要に応じて更に、上記の第１、第２有効成分部と同様の賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有してもよい。また、各有効成分部を覆う第３〜第５被膜（図１中、３ｂ〜５ｂ）にも、上記した第１被膜と同様に、被膜材料として公知の腸溶性物質を含有させることができ、より好ましくは、ツェインを含有させる。第３〜第５被膜にも、上記第１、第２被膜と同様に、必要に応じて公知の可塑剤を含有させてもよい。 The third enteric layer to the fifth enteric layer (3 to 5 in FIG. 1) can also be configured in the same manner as the first and second enteric layers described above. That is, the third to fifth active ingredient parts (3a to 5a in FIG. 1) contain at least an active ingredient and, if necessary, the same excipient as the first and second active ingredient parts described above. , Binders, disintegrants and the like may be included. Moreover, the 3rd-5th film (3b-5b in FIG. 1) which covers each active ingredient part can also contain a known enteric substance as a film material, similar to the first film described above, More preferably, zein is contained. Similarly to the first and second coatings, the third to fifth coatings may contain a known plasticizer as necessary.
上記した３層〜５層の腸溶性層からなる腸内放出制御部を覆う最外層（図１中、６）は、有効成分や腸溶性物質以外の成分を含有する胃溶性の層であり、少なくとも１層からなる。最外層は、好ましくは１〜２層で構成され、より好ましくは１層で構成される。最外層は、例えば医薬品、健康食品において経口摂取をし易くするための公知のコーティング層と同様に形成することができ、好ましくは、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、天然多糖類（例えばデキストリン）等のコーティング基剤や、粉糖、乳糖、香料、結晶セルロ−ス等の添加剤を含有する層とすることができる。これらは１種単独で含有させてもよいし２種以上を含有させてもよい。 The outermost layer (6 in FIG. 1) covering the intestinal release control part composed of the above-mentioned 3 to 5 enteric layers is a gastric layer containing components other than the active ingredients and enteric substances, It consists of at least one layer. The outermost layer is preferably composed of 1 to 2 layers, more preferably 1 layer. The outermost layer can be formed in the same manner as a known coating layer for facilitating oral ingestion in, for example, pharmaceuticals and health foods, and preferably, for example, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPCL), hydroxypropylmethylcellulose, natural It can be set as the layer containing coating bases, such as polysaccharide (for example, dextrin), and additives, such as powdered sugar, lactose, a fragrance | flavor, and a crystal cellulose. These may be contained alone or in combination of two or more.
本発明の腸溶性製剤に含有される有効成分は、胃内では放出されず腸内で放出されることが望ましい成分であれば特に制限なく広く使用することができ、より好適には小腸内で吸収されて何らかの生理活性を示し得る有効成分を使用することができる。有効成分は、医薬品に配合され得る通常の医薬化合物であってもよいし、サプリメント等の健康食品に配合され得る通常の有効成分（例えば、動植物からの抽出物等）であってもよい。例えば、プラセンタエキス、乳酸菌、酵素等が、本発明における有効成分として好適に利用可能である。また、本発明における有効成分としては粉末状又は顆粒状に加工されたものを使用することが好ましい。各種有効成分の粉末状又は顆粒状への加工は常法により行うことができる。なお、第１〜第５の腸溶性層の各有効成分部（第１〜第５有効成分部）には、いずれも同じ種類の有効成分を含有させることが好ましい。 The active ingredient contained in the enteric preparation of the present invention can be widely used without particular limitation as long as it is desirable to be released in the intestine without being released in the stomach, and more preferably in the small intestine. Any active ingredient that can be absorbed and exhibit some physiological activity can be used. The active ingredient may be a normal pharmaceutical compound that can be blended in a pharmaceutical product, or a normal active ingredient that can be blended in a health food such as a supplement (for example, an extract from animals or plants). For example, placenta extract, lactic acid bacteria, enzymes and the like can be suitably used as active ingredients in the present invention. Moreover, it is preferable to use what was processed into the powder form or the granular form as an active ingredient in this invention. Various active ingredients can be processed into powder or granules by conventional methods. In addition, it is preferable to make each active ingredient part (1st-5th active ingredient part) of the 1st-5th enteric layer contain the same kind of active ingredient all.
中でも、本発明で使用する有効成分の好ましい一例として、プラセンタエキスが挙げられる。プラセンタエキスとしては、ウシ、ブタ、ウマ、ヒト等の哺乳動物の胎盤から水溶性成分を抽出後、更に不純物を除去して得られるものが挙げられ、例えばプラセンタエキス、プラセンタエキス末、プラセンタ原末等として市販され、医薬品やサプリメントの原料として使用されているものを広く使用することができる。 Among these, placenta extract is a preferred example of the active ingredient used in the present invention. Examples of the placenta extract include those obtained by extracting water-soluble components from the placenta of mammals such as cows, pigs, horses, humans, and the like, and further removing impurities, such as placenta extract, placenta extract powder, placenta bulk powder Can be widely used as a raw material for pharmaceuticals and supplements.
特に、プラセンタエキスの中でも、いわゆる「生プラセンタ」と呼ばれる、プラセンタに含まれるサイトカイン等の有用な活性成分（例えばＴＧＦβ１、ＥＧＦ、ＦＧＦ１、ＩＧＦ）を出来る限り損なわないように調製したものを使用することが好ましい。この「生プラセンタ」は、例えば以下のように調製することができる。採取した胎盤をトリミングして不要な組織片や血液等を取り除いた後、低温殺菌等の手法を用いて殺菌し、凍結保存する。その後、解凍することにより（すなわち凍結融解することにより）胎盤抽出液を抽出した後、遠心分離により固液分離する。固液分離して得られた上澄み液については、例えば複数の濾過膜を利用した濾過処理によってウイルスや細菌を除去し、プラセンタエキス原液とする。固液分離して得られた沈殿物は、回収し乾燥する。必要に応じて、固液分離後の沈殿物には加熱蒸気による滅菌処理を施してもよい。得られたプラセンタエキス原液と沈殿物とを混合して、微粉砕することにより、粉末状のプラセンタエキスを得ることができる。このような工程で得られた粉末状のプラセンタエキスは、そのエキス原液の調製段階において加熱や酸による殺菌方法を使用しないため、サイトカイン等の有用な活性成分が多く残存しているという利点を有する。このように加熱や酸による殺菌方法を使用せず調製した粉末状のプラセンタエキスとしては、例えば、北海道プラセンタ製剤株式会社等から販売される製品を使用してもよい。本発明で有効成分として使用する粉末状のプラセンタエキスの平均粒子径（メディアン径）は、例えば０．２〜５０μｍ、好ましくは０．５〜２０μｍ、より好ましくは１．０〜１５μｍ、更に好ましくは１．０〜１０μｍ、特に好ましくは１．０〜５μｍである。ここでの平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置により求めたメディアン径の値である。レーザー回折式粒度分布測定装置としては、例えば、ＳＡＬＤ-２００Ｖ ＥＲ（株式会社島津製作所製）を使用することができる。 In particular, among placenta extracts, so-called “raw placenta”, which is prepared so as not to impair as much as possible active ingredients such as cytokines contained in placenta (eg, TGFβ1, EGF, FGF1, IGF) is used. Is preferred. This “raw placenta” can be prepared, for example, as follows. After trimming the collected placenta to remove unnecessary tissue pieces and blood, the placenta is sterilized using a technique such as pasteurization and cryopreserved. Thereafter, the placenta extract is extracted by thawing (ie, by freezing and thawing), followed by solid-liquid separation by centrifugation. With respect to the supernatant obtained by solid-liquid separation, viruses and bacteria are removed by, for example, filtration using a plurality of filtration membranes to obtain a placenta extract stock solution. The precipitate obtained by solid-liquid separation is recovered and dried. If necessary, the precipitate after solid-liquid separation may be sterilized by heating steam. The obtained placenta extract stock solution and the precipitate are mixed and pulverized to obtain a powdery placenta extract. The powdery placenta extract obtained by such a process has the advantage that many useful active ingredients such as cytokines remain because it does not use a heat or acid sterilization method in the preparation stage of the extract stock solution. . As a powdery placenta extract prepared without using a heat or acid sterilization method as described above, for example, a product sold by Hokkaido Placenta Pharmaceutical Co., Ltd. may be used. The average particle diameter (median diameter) of the powdered placenta extract used as an active ingredient in the present invention is, for example, 0.2 to 50 μm, preferably 0.5 to 20 μm, more preferably 1.0 to 15 μm, and still more preferably. It is 1.0-10 micrometers, Most preferably, it is 1.0-5 micrometers. Here, the average particle diameter is a median diameter value obtained by a laser diffraction particle size distribution measuring apparatus. As a laser diffraction type particle size distribution measuring apparatus, for example, SALD-200V ER (manufactured by Shimadzu Corporation) can be used.
本発明の腸溶性製剤は、例えば、以下のように製造することができる。まず、第１有効成分部とそれを覆う第１被膜とを有する第１の腸溶性層を以下のように形成する。第１有効成分部は、例えば粉末状に加工した有効成分を公知の造粒機を用いて造粒することにより、粒状の核として形成することができる。この粒状に形成した第１有効成分部に、噴霧、浸漬等の公知の手法によって第１被膜をコーティングすることができる。 The enteric preparation of the present invention can be produced, for example, as follows. First, the 1st enteric layer which has a 1st active ingredient part and the 1st film | membrane which covers it is formed as follows. A 1st active ingredient part can be formed as a granular nucleus by granulating the active ingredient processed into the powder form, for example using a well-known granulator. The first active ingredient portion formed into a granular shape can be coated with a first coating by a known method such as spraying or dipping.
具体的には、例えばプラセンタエキス末を有効成分とする場合、まず、プラセンタエキス末を公知の撹拌造粒機に入れて混合し、水を添加して造粒することにより、プラセンタエキス末の核粒子からなる第１有効成分部を形成することができる。造粒時の水の添加量に特に制限はないが、有効成分１００質量部に対して、例えば１〜１００質量部、好ましくは５〜５０質量部、より好ましくは１０〜３０質量部である。形成される核粒子の平均粒子径は、好ましくは０．５ｍｍ〜２．０ｍｍ、より好ましくは１．０ｍｍ〜１．５ｍｍである。ここでの平均粒子径は、マイクロメーター計測により求めた値である。具体的には、製造された核粒子から無作為に１０粒を採取し、これら１０粒の粒径をそれぞれマイクロメーターにより計測した値の平均値として、平均粒子径を求めることができる。撹拌造粒機としては、例えば竪型の容器に水平に回転する３枚羽と垂直回転する羽を設けた造粒機を用いることができる。第１の有効成分部に結合剤、賦形剤、崩壊剤等の任意成分を含有させる場合は、例えば、プラセンタエキス末とこれらの任意成分とを同時に撹拌造粒機に入れ、上記と同様に造粒して核粒子を形成すればよい。 Specifically, for example, when placenta extract powder is used as an active ingredient, placenta extract powder is first put in a known agitation granulator, mixed, and water is added to granulate. The 1st active ingredient part which consists of particle | grains can be formed. Although there is no restriction | limiting in particular in the addition amount of the water at the time of granulation, it is 1-100 mass parts with respect to 100 mass parts of active ingredients, Preferably it is 5-50 mass parts, More preferably, it is 10-30 mass parts. The average particle diameter of the formed core particles is preferably 0.5 mm to 2.0 mm, more preferably 1.0 mm to 1.5 mm. The average particle diameter here is a value determined by micrometer measurement. Specifically, 10 particles are randomly sampled from the produced core particles, and the average particle size can be determined as an average value of values obtained by measuring the particle sizes of these 10 particles with a micrometer. As the agitation granulator, for example, a granulator provided with a bowl-shaped container provided with three horizontally rotating blades and vertically rotating blades can be used. When the first active ingredient part contains optional components such as a binder, an excipient, and a disintegrant, for example, placenta extract powder and these optional components are put into a stirring granulator at the same time, The core particles may be formed by granulation.
次いで、上記で形成した核粒子の表面上に、例えばツェインを含有する被膜として第１被膜を形成する。具体的には、ツェインを含水アルコール中に分散、溶解したツェイン液を、核粒子に公知の手法で噴霧、浸漬等することによって、核粒子をツェイン含有被膜でコーティングする。噴霧、浸漬の際のツェイン液の使用量に特に制限はないが、核粒子１００質量部に対して、例えば１〜１００質量部、好ましくは５〜５０質量部、より好ましくは１０〜３０質量部である。なお、ツェインの分散、溶解に使用する含水アルコールのアルコール濃度は、分散性、溶解性の観点から、５０〜８０体積％程度であることが好ましい。また、ツェイン液におけるツェイン濃度は、分散性、溶解性の観点から、例えば０．０５〜６．０質量％、好ましくは０．１〜５．０質量％、より好ましくは０．１〜２．０質量％程度である。第１被膜に可塑剤を含有させる場合は、ツェインと可塑剤とを含有する含水アルコールを、上記と同様に核粒子のコーティングに使用すればよい。以上のようにして、有効成分を含有する核粒子（第１有効成分部）とそれを覆う被膜（第１被膜）とからなる造粒物（第１の腸溶性層）を形成することができる。 Next, a first film is formed on the surface of the core particles formed as described above, for example, as a film containing zein. Specifically, the core particles are coated with the zein-containing film by spraying, immersing, or the like in the core particles with a zein solution in which zein is dispersed and dissolved in hydrous alcohol. Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of the zein liquid in the case of spraying and immersion, 1-100 mass parts with respect to 100 mass parts of nucleus particles, Preferably it is 5-50 mass parts, More preferably, it is 10-30 mass parts It is. In addition, it is preferable that the alcohol concentration of the hydrous alcohol used for dispersion | distribution and melt | dissolution of a zein is about 50-80 volume% from a dispersibility and a soluble viewpoint. The zein concentration in the zein solution is, for example, from 0.05 to 6.0% by mass, preferably from 0.1 to 5.0% by mass, more preferably from 0.1 to 2%, from the viewpoint of dispersibility and solubility. It is about 0% by mass. When the first film contains a plasticizer, a hydrous alcohol containing zein and a plasticizer may be used for coating the core particles in the same manner as described above. As described above, a granulated product (first enteric layer) composed of core particles containing the active ingredient (first active ingredient part) and a coating (first coating) covering the core particle can be formed. .
次に、第１の腸溶性層を覆う第２有効成分部と、更にそれを覆う第２被膜とからなる第２の腸溶性層を形成する。第２有効成分部は、上記で形成した粒状の第１腸溶性層に対して、例えば粉末状の有効成分を粉掛けしながら公知の造粒機を用いて造粒することにより、第１腸溶性層上に形成することができる。更に、形成した第２有効成分部上に、噴霧、浸漬等の公知の手法によって第２被膜をコーティングすることができる。粉掛けに使用する造粒機としては、例えば竪型の容器に水平に回転する円盤を設けた造粒機を使用することができる。 Next, the 2nd enteric layer which consists of the 2nd active ingredient part which covers a 1st enteric layer, and the 2nd film which covers it further is formed. The second active ingredient part is granulated using a known granulator while, for example, dusting the powdery active ingredient on the granular first enteric layer formed as described above. It can be formed on a soluble layer. Furthermore, the second coating can be coated on the formed second active ingredient part by a known technique such as spraying or dipping. As a granulator used for powdering, for example, a granulator provided with a horizontally rotating disk in a bowl-shaped container can be used.
具体的には、例えばプラセンタエキス末を有効成分とする場合、上記で製造したプラセンタエキス末を含有する粒状の第１の腸溶性層と水とを公知の粉掛け造粒機内で混合し、各粒を水で濡らした後、更にプラセンタエキス末を粉掛けして造粒することによって、粒状の第１の腸溶性層の表面上に、第２のプラセンタエキス末の層（第２有効成分部）を形成することができる。この際の水の使用量にも特に制限はないが、第１の腸溶性層１００質量部に対して、例えば１〜１００質量部、好ましくは５〜５０質量部、より好ましくは１０〜３０質量部である。また、プラセンタエキス末の使用量には特に制限はなく、最終的に製剤中に所望の量の有効成分が含まれるように、製剤の層構造や大きさ等に応じて適宜調整されればよい。更に、第１の腸溶性層の表面上に第２のプラセンタエキス末の層を形成して得られた造粒物に、例えばツェイン液を公知の手法で噴霧、浸漬等することによって、造粒物をツェイン含有被膜でコーティングすることができる。この際に使用するツェイン液は、第１被膜を形成する場合に使用したツェイン液と同じものを使用することができる。この際のツェイン液の使用量にも特に制限はないが、造粒物１００質量部に対して、例えば１〜１００質量部、好ましくは５〜５０質量部、より好ましくは１０〜３０質量部である。以上のようにして、第１の腸溶性層上に第２の腸溶性層を形成することができ、第１及び第２の腸溶性層からなる２層構造の（有効成分部と被膜とをそれぞれ別の層として換算する場合は、４層構造の）造粒物を得ることができる。 Specifically, for example, when placenta extract powder is used as an active ingredient, the granular first enteric layer containing the placenta extract powder produced above and water are mixed in a known powdered granulator, After wetting the grains with water, the placenta extract powder is further dusted and granulated to form a second placenta extract powder layer (second active ingredient part) on the surface of the granular first enteric layer. ) Can be formed. Although there is no restriction | limiting in particular also in the usage-amount of the water in this case, 1-100 mass parts with respect to 100 mass parts of 1st enteric layers, Preferably it is 5-50 mass parts, More preferably, it is 10-30 masses. Part. Moreover, there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of placenta extract powder, What is necessary is just to adjust suitably according to the layer structure of a formulation, a magnitude | size, etc. so that a desired quantity of an active ingredient may be finally contained in a formulation. . Further, the granulated product obtained by forming the second placenta extract powder layer on the surface of the first enteric layer is granulated by spraying, dipping, or the like with a zein solution by a known method, for example. Objects can be coated with a zein-containing film. The zein solution used in this case can be the same as the zein solution used in forming the first film. Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of the zein liquid in this case, For example, 1-100 mass parts with respect to 100 mass parts of granules, Preferably it is 5-50 mass parts, More preferably, it is 10-30 mass parts is there. As described above, the second enteric layer can be formed on the first enteric layer, and the two-layer structure composed of the first and second enteric layers (the active ingredient portion and the coating are formed). When converted as separate layers, a granulated product having a four-layer structure can be obtained.
次に、第２の腸溶性層を覆う第３有効成分部と、更にそれを覆う第３被膜とからなる第３の腸溶性層を形成する。第３有効成分部は、第２有効成分部と同様に、上記で形成された２層構造の造粒物に対して、例えば粉末状の有効成分を粉掛けしながら公知の造粒機を用いて造粒することにより形成することができる。更に、形成した第３有効成分部上に、第２被膜と同様に、噴霧、浸漬等の公知の手法によって第３被膜をコーティングすることができる。このように、第１〜第３の腸溶性層からなる３層構造の（有効成分部と被膜とをそれぞれ別の層として換算する場合は、６層構造の）造粒物を得ることができる。更に、第４の腸溶性層、第５の腸溶性層を設ける場合も、上記の第２の腸溶性層、第３の腸溶性層と同様にして形成することができる。なお、上記のように、プラセンタエキス末を有効成分として使用する場合は、第１〜第３被膜（或いは第１〜第４被膜又は第１〜第５被膜）は特にツェインを含有する被膜とすることが好ましい。ツェインは酸性で溶解せず、中性、アルカリ性で溶解する性質があり、腸溶性コーティング材料として好適であるためである。 Next, the 3rd enteric layer which consists of the 3rd active ingredient part which covers the 2nd enteric layer, and the 3rd coat which covers it further is formed. Similarly to the second active ingredient part, the third active ingredient part uses, for example, a known granulator while dusting the powdery active ingredient on the granulated product having the two-layer structure formed above. And can be formed by granulation. Furthermore, the third coating film can be coated on the formed third active ingredient portion by a known technique such as spraying or dipping in the same manner as the second coating film. In this manner, a granulated product having a three-layer structure composed of the first to third enteric layers (in the case of converting the active ingredient part and the coating as separate layers, a six-layer structure) can be obtained. . Furthermore, when the fourth enteric layer and the fifth enteric layer are provided, they can be formed in the same manner as the second enteric layer and the third enteric layer. In addition, as mentioned above, when using placenta extract powder as an active ingredient, the first to third coatings (or the first to fourth coatings or the first to fifth coatings) are particularly coatings containing zein. It is preferable. This is because zein is acidic and does not dissolve, has a property of being neutral and alkaline, and is suitable as an enteric coating material.
ここで、本発明の腸溶性製剤における腸内放出制御部の最も外側の層を構成する被膜（腸内放出制御部が、３層の腸溶性層からなる場合には第３被膜、４層の腸溶性層からなる場合には第４被膜、５層の腸溶性層からなる場合には第５被膜）を形成する際に使用するツェイン液のツェイン濃度は、他の層における被膜を形成する際のツェイン濃度よりも高いことが望ましく、例えば０．５〜２０質量％、好ましくは１〜１５質量％、より好ましくは２〜１０質量％、更に好ましくは３〜５質量％程度であることが好ましい。腸内放出制御部の最外層の耐胃液性を高め、胃内での有効成分の放出を防止するためである。ツェイン以外の被膜原料を使用する場合も同様に、腸内放出制御部の最も外側の層を構成する被膜については比較的高い濃度のものを使用することが好ましい。以上のようにして３層〜５層の腸溶性層からなる腸内放出制御部を形成することができる。なお、第１〜第５の各腸溶性層の有効成分部及び被膜それぞれの形成後には、形成した層を乾燥する工程を含むことが好ましい。乾燥は公知の手法により行うことができる。腸内放出制御部の平均粒子径は、好ましくは１．５ｍｍ〜４．０ｍｍ、より好ましくは２．５ｍｍ〜３．５ｍｍである。平均粒子径は、製造された核粒子から無作為に１０粒を採取し、これら１０粒の粒径をそれぞれマイクロメーターにより計測した値の平均値として求めることができる。 Here, the coating film constituting the outermost layer of the enteric release control unit in the enteric preparation of the present invention (if the enteric release control unit is composed of three enteric layers, the third coating, four layers The zein concentration of the zein solution used for forming the fourth coating in the case of the enteric layer and the fifth coating in the case of the five enteric layers is the same as that for forming the coating in the other layers. It is desirable that the concentration is higher than the zein concentration of, for example, 0.5 to 20% by mass, preferably 1 to 15% by mass, more preferably 2 to 10% by mass, and still more preferably about 3 to 5% by mass. . This is to increase the gastric juice resistance of the outermost layer of the intestinal release control unit and prevent the release of active ingredients in the stomach. Similarly, when a coating material other than zein is used, it is preferable to use a coating having a relatively high concentration for the outermost layer of the intestinal release control unit. As described above, an intestinal release control unit composed of 3 to 5 enteric layers can be formed. In addition, it is preferable to include the process of drying the formed layer after each formation of the active ingredient part of each 1st-5th enteric layer and a film. Drying can be performed by a known method. The average particle diameter of the intestinal release control part is preferably 1.5 mm to 4.0 mm, more preferably 2.5 mm to 3.5 mm. The average particle diameter can be obtained as an average value of 10 particles randomly collected from the produced core particles and the particle diameters of these 10 particles measured by a micrometer.
上記のように、いずれの腸溶性層の有効成分部にも、有効成分以外に、必要に応じて公知の賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させることができるが、徐放性の観点からは、各有効成分部は、有効成分のみを実質的に含有することが好ましい。すなわち、各有効成分部の形成時には、有効成分及び水のみを用いて形成させることが好ましい。また、上記のように、いずれの腸溶性層の被膜にも、必要に応じて公知の可塑剤等を含有させることができるが、徐放性の観点からは、各被膜は、ツェイン等の被膜材料のみを実質的に含有することが好ましい。すなわち、各被膜の形成時には、ツェイン等の被膜材料及び含水アルコールのみを用いて形成させることが好ましい。 As described above, the active ingredient portion of any enteric layer can contain known excipients, binders, disintegrants, etc. in addition to the active ingredients, if necessary. From the viewpoint, it is preferable that each active ingredient part substantially contains only the active ingredient. That is, it is preferable to form each active ingredient part using only the active ingredient and water. In addition, as described above, any enteric layer coating may contain a known plasticizer or the like as necessary. From the viewpoint of sustained release, each coating is a coating such as zein. It is preferable to substantially contain only the material. That is, it is preferable to form each film using only a film material such as zein and hydrous alcohol.
次に、腸内放出制御部を覆う最外層を形成する。例えば、上記で形成した、少なくとも３層の腸溶性層が積層した多層構造の造粒物（腸内放出制御部）に、ＨＰＣＬ液（水にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＬ）を溶解させた液）や天然多糖類を水に溶解させた液等のコーティング基剤液を噴霧し、更にセルロース、粉糖、乳糖、香料等の添加剤を粉末混合した混合粉末を公知の粉掛け造粒機を用いて粉掛けする。この際に使用するＨＰＣＬ液のＨＰＣＬ濃度は、１０〜２５質量％程度であることが好ましい。他のコーティング基剤液を用いる場合も同様である。この噴霧、粉掛けの工程を繰り返すことにより最外層を形成することができる。最外層の形成後には、形成した層を乾燥する工程を含むことが好ましい。乾燥は公知の手法により行うことができる。 Next, an outermost layer that covers the intestinal release control unit is formed. For example, an HPCL solution (a solution obtained by dissolving hydroxypropyl cellulose (HPCL) in water) in a granulated product having a multi-layer structure (enteric release control unit) formed by laminating at least three enteric layers formed as described above, Using a known powdered granulator, a mixed powder obtained by spraying a coating base solution such as a solution obtained by dissolving a natural polysaccharide in water and further mixing additives such as cellulose, powdered sugar, lactose, and fragrance is used. Powder. The HPCL concentration of the HPCL liquid used at this time is preferably about 10 to 25% by mass. The same applies when other coating base solutions are used. The outermost layer can be formed by repeating this spraying and dusting process. After the formation of the outermost layer, it is preferable to include a step of drying the formed layer. Drying can be performed by a known method.
以上のようにして、第１〜第３、第１〜第４、又は第１〜第５の腸溶性層からなる腸内放出制御部を、最外層で覆うことができ、これにより、プラセンタエキス末等を有効成分とする本発明の腸溶性製剤を製造することができる。なお、プラセンタエキス末以外の有効成分を使用する場合も、上記と同様にして腸溶性製剤を製造することができる。有効成分部に含有させる賦形剤、結合剤、崩壊剤や、被膜を形成するための材料等は、有効成分等の種類に応じて適宜選択されればよい。製造時の温度や時間等の条件も、公知の造粒技術、製剤技術に沿って適宜選択することができる。また、有効成分の種類等に応じて、腸内での所望の徐放性が得られるように、各層の厚みを変化させることもできる。 As described above, the intestinal release control unit composed of the first to third, first to fourth, or first to fifth enteric layers can be covered with the outermost layer. The enteric preparation of the present invention containing the powder or the like as an active ingredient can be produced. Even when an active ingredient other than placenta extract powder is used, an enteric preparation can be produced in the same manner as described above. The excipient, binder, disintegrant, material for forming the film, and the like to be contained in the active ingredient part may be appropriately selected according to the type of the active ingredient. Conditions such as temperature and time during production can also be appropriately selected according to known granulation techniques and formulation techniques. In addition, the thickness of each layer can be changed so as to obtain a desired sustained release property in the intestine according to the type of active ingredient.
本発明の腸溶性製剤の各層の被覆量は、特に制限はないが、第１被膜が、第１有効成分部（核粒子）に対して、例えば０．１〜１０．０質量％であり、第２有効成分部が、第１の腸溶性層（第１有効成分部＋第１被膜）からなる造粒物に対して、例えば１００〜５００質量％、好ましくは１００〜４００質量％であり、第２被膜が、第２有効成分部に被覆された第１の腸溶性層からなる造粒物に対して、例えば０．１〜１０．０質量％であり、第３有効成分部が、第１及び第２の腸溶性層（第１及び第２有効成分部＋第１及び第２被膜）からなる造粒物に対して、例えば１００〜４００質量％、好ましくは１００〜２００質量％であり、第３被膜が、第３有効成分部に被覆された第１及び第２の腸溶性層からなる造粒物に対して、例えば０．１〜１０．０質量％である。また、本発明の腸溶性製剤が４層又は５層の腸溶性層を有する場合、各層の被覆量は、第４有効成分部が、第１〜第３の腸溶性層（第１〜第３有効成分部＋第１〜第３被膜）からなる造粒物に対して、例えば１００〜３００質量％、好ましくは１００〜１５０質量％であり、第４被膜が、第４有効成分部に被覆された第１〜第３の腸溶性層からなる造粒物に対して、例えば０．１〜１０．０質量％であり、第５有効成分部が、第１〜第４の腸溶性層（第１〜第４有効成分部＋第１〜第４被膜）からなる造粒物に対して、例えば１００〜３００質量％、好ましくは１００〜１５０質量％であり、第５被膜が、第５有効成分部に被覆された第１〜第４の腸溶性層からなる造粒物に対して、例えば０．１〜１０．０質量％である。また、最外層の被覆量は、好ましくは、第１〜第３（或いは、第１〜第４、又は第１〜第５）の腸溶性層からなる造粒物（腸内放出制御部）に対して、例えば１００〜６００質量％、好ましくは１００〜４００質量％である。各層の被覆量を適宜選択することにより、腸内での有効成分の徐放性の程度を調整することができる。各層の被覆量の調整は、上記の製造過程で使用する有効成分量や被膜材料量等を適宜調整することにより行うことができる。 The coating amount of each layer of the enteric preparation of the present invention is not particularly limited, but the first coating is, for example, 0.1 to 10.0% by mass with respect to the first active ingredient part (core particle), The second active ingredient part is, for example, 100 to 500% by mass, preferably 100 to 400% by mass with respect to the granulated product composed of the first enteric layer (first active ingredient part + first coating). The second coating is, for example, 0.1 to 10.0% by mass with respect to the granulated product composed of the first enteric layer coated on the second active ingredient part, and the third active ingredient part is the first active ingredient part. For example, 100 to 400% by mass, preferably 100 to 200% by mass, based on the granulated product composed of the first and second enteric layers (first and second active ingredient portions + first and second coatings). For a granulated product composed of the first and second enteric layers coated with the third active ingredient portion, the third coating is, for example, 0. 10.0% by mass. In addition, when the enteric preparation of the present invention has four or five enteric layers, the coating amount of each layer is such that the fourth active ingredient part is the first to third enteric layers (first to third). For example, 100 to 300% by mass, preferably 100 to 150% by mass, and the fourth coating is coated on the fourth active ingredient part. The first to third enteric layers are, for example, 0.1 to 10.0% by mass, and the fifth active ingredient part is the first to fourth enteric layers (first 1 to 4 active ingredient part + 1st to 4th coating), for example, 100 to 300% by mass, preferably 100 to 150% by mass, and the fifth coating is the 5th active ingredient. It is 0.1-10.0 mass% with respect to the granulated material which consists of the 1st-4th enteric layer coat | covered by the part, for example. Moreover, the coating amount of the outermost layer is preferably a granulated product (intestinal release control unit) composed of the first to third (or first to fourth, or first to fifth) enteric layers. On the other hand, it is 100-600 mass%, for example, Preferably it is 100-400 mass%. By appropriately selecting the coating amount of each layer, the degree of sustained release of the active ingredient in the intestine can be adjusted. Adjustment of the coating amount of each layer can be performed by appropriately adjusting the amount of active ingredients and the amount of coating material used in the above production process.
本発明の腸溶性製剤の形状は、好ましくは粒状（球状）である。本発明の腸溶性製剤の性質は、好ましくは以下の通りである。製剤の平均粒子径は、例えば２〜８ｍｍ、好ましくは４〜６ｍｍである。ここでの平均粒子径は、製造された製剤から無作為に１０粒を採取し、これら１０粒の粒径をそれぞれマイクロメーターにより計測した値の平均値として求めることができる。製剤の１粒あたりの重量は、例えば５０〜１５０ｍｇ、好ましくは８０〜１２０ｍｇである。製剤の１粒あたりの有効成分の含有量は、例えば５〜５０ｍｇ、好ましくは１５〜３０ｍｇである。製剤中の有効成分の含有量は、例えば５〜５０質量％、好ましくは１５〜３０質量％である。製剤中の水分含量は、例えば１０質量％以下、好ましくは７質量％以下である。 The shape of the enteric preparation of the present invention is preferably granular (spherical). The properties of the enteric preparation of the present invention are preferably as follows. The average particle diameter of a formulation is 2-8 mm, for example, Preferably it is 4-6 mm. The average particle size here can be obtained as an average value of values obtained by randomly collecting 10 particles from the prepared preparation and measuring the particle size of each of these 10 particles with a micrometer. The weight per grain of the preparation is, for example, 50 to 150 mg, preferably 80 to 120 mg. The content of the active ingredient per tablet of the preparation is, for example, 5 to 50 mg, preferably 15 to 30 mg. Content of the active ingredient in a formulation is 5-50 mass%, for example, Preferably it is 15-30 mass%. The water content in the preparation is, for example, 10% by mass or less, preferably 7% by mass or less.
なお、本発明の腸溶性製剤の好ましい一態様では、有効成分としてプラセンタエキス末を使用し、第１〜第３（或いは、第１〜第４、又は第１〜第５）の被膜材料としてツェインを使用し、最外層におけるコーティング基剤としてＨＰＣＬを、添加剤として粉糖、セルロース、乳糖、及び香料を使用する。この態様における製剤中の各成分の好ましい含有量としては、プラセンタエキス末が、例えば５〜５０質量％、好ましくは１５〜３０質量％であり、ツェインが、例えば０．０５〜５質量％、好ましくは０．１〜２質量％であり、ＨＰＣＬが、例えば０．０１〜５質量％、好ましくは０．０５〜２質量％であり、粉糖が、例えば５〜４９質量％、好ましくは１５〜３０質量％であり、セルロースが、例えば５〜４９質量％、好ましくは１５〜３０質量％であり、乳糖が、例えば５〜４９質量％、好ましくは１５〜３０質量％であり、香料が、例えば０．０１〜５質量％、好ましくは１．０〜３質量％である。ただし、本発明の腸溶性製剤の組成はこれに限定されず、所望に応じて適宜選択されればよい。 In a preferred embodiment of the enteric preparation of the present invention, placenta extract powder is used as an active ingredient, and zein is used as the first to third (or first to fourth, or first to fifth) coating materials. And HPCL is used as the coating base in the outermost layer, and powdered sugar, cellulose, lactose, and fragrance are used as additives. As preferable content of each component in the preparation in this embodiment, the placenta extract powder is, for example, 5 to 50% by mass, preferably 15 to 30% by mass, and the zein is, for example, 0.05 to 5% by mass, preferably Is 0.1-2% by mass, HPCL is, for example, 0.01-5% by mass, preferably 0.05-2% by mass, and powdered sugar is, for example, 5-49% by mass, preferably 15- 30% by mass, cellulose is, for example, 5-49% by mass, preferably 15-30% by mass, lactose is, for example, 5-49% by mass, preferably 15-30% by mass, and the fragrance is, for example, It is 0.01-5 mass%, Preferably it is 1.0-3 mass%. However, the composition of the enteric preparation of the present invention is not limited thereto, and may be appropriately selected as desired.
本発明の腸溶性製剤は、例えば、第１６改正日本薬局方の規定する崩壊試験法における、崩壊試験第１液（人工胃液）中での有効成分の溶出の有無、また崩壊試験第２液（人工腸液）に代表される中性緩衝液での崩壊時間を測定することにより、その腸溶性及び徐放性を評価することができる。本発明の腸溶性製剤は、第１液中では最外層のみが溶解し、腸内放出制御部の最も外側の腸溶性層の被膜（第３、第４、又は第５被膜）は膨潤するものの、有効成分は溶出しないことが好ましい。より好ましくは、少なくとも第１液中に浸漬して２時間後の状態で有効成分は溶出しない。第２液中では時間経過とともに腸内放出制御部が徐々に崩壊し、有効成分が徐々に溶出することが好ましい。より好ましくは、第２液中に浸漬して４時間後に有効成分は完全に溶出する。本発明の腸溶性製剤における「胃内での放出抑制」は、例えば上記の第１液中で有効成分が溶出しないことを、第１液の色の変化を観察する等の目視及び下記実施例に示す崩壊性試験により確認することができる。また、「腸内での放出制御」は、第２液中で腸内放出制御部が時間経過とともに崩壊し、有効成分が徐々に溶出する様子を、第２液の色の変化を観察する等の目視及び下記実施例に示す崩壊性試験により確認することができる。本発明における放出制御とは、有効成分が核粒子（最内層）のみに含有されている製剤に比べて、少なくとも有効成分の徐放性が高まっていればよく（例えば、第２液中において有効成分が完全溶出するまでの時間が遅くなっていればよく）、その徐放性の程度が制限されるものではない。製剤の溶出率としては、最外層が残存している状態での人工胃液中１２０分後の有効成分の溶出率が０％〜５％であることが望ましく、最外層が溶解した後、腸内放出制御部（第１〜第３、第１〜第４、又は第１〜第５の腸溶性層）が露出した状態での人工腸液中２４０分後の有効成分の溶出率が９０％〜１００％であることが好ましい。また、各腸溶性層ごとの有効成分の溶出率としては、例えば人工腸液中６０分で９０〜１００％であることが好ましい。具体的には、腸溶性層が４層の場合は、人工腸液にさらされている最も外側の層の第４の腸溶性層についての溶出率が例えば６０分で９０〜１００％であることが好ましく、全ての層（第１〜第４の腸溶性層）についての溶出率が例えば２４０分で９０〜１００％であることが好ましい。溶出率は、例えば、第１６改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に従って測定することができる。 The enteric preparation of the present invention is, for example, the presence or absence of the elution of the active ingredient in the disintegration test first liquid (artificial gastric fluid) in the disintegration test method prescribed by the 16th revision Japanese Pharmacopoeia, and the disintegration test second liquid ( By measuring the disintegration time in a neutral buffer represented by (artificial intestinal fluid), its enteric properties and sustained release properties can be evaluated. In the enteric preparation of the present invention, only the outermost layer dissolves in the first liquid, and the coating (third, fourth, or fifth coating) of the outermost enteric layer of the intestinal release control part swells. The active ingredient is preferably not eluted. More preferably, the active ingredient does not elute at least two hours after being immersed in the first liquid. In the second liquid, it is preferable that the intestinal release control part gradually collapses with time and the active ingredient gradually elutes. More preferably, the active ingredient is completely eluted after 4 hours of immersion in the second liquid. “Inhibition of release in the stomach” in the enteric preparation of the present invention means that, for example, the active ingredient does not elute in the first liquid, the visual observation such as observing the color change of the first liquid, and the following examples It can confirm by the disintegration test shown in. In addition, “intestinal release control” means that the intestinal release control unit in the second liquid collapses over time and the active ingredient gradually elutes, and the change in the color of the second liquid is observed. And the disintegration test shown in the following examples. The controlled release in the present invention means that at least the sustained release of the active ingredient is increased as compared with the preparation containing the active ingredient only in the core particle (innermost layer) (for example, effective in the second liquid) It is sufficient that the time until the components are completely eluted) is not limited. As the dissolution rate of the preparation, the dissolution rate of the active ingredient after 120 minutes in the artificial gastric juice in the state where the outermost layer remains is desirably 0% to 5%. The elution rate of the active ingredient after 240 minutes in the artificial intestinal fluid with the release control part (first to third, first to fourth, or first to fifth enteric layers) exposed is 90% to 100 % Is preferred. Moreover, as an elution rate of the active ingredient for every enteric layer, it is preferable that it is 90 to 100% in 60 minutes in artificial intestinal fluid, for example. Specifically, when the number of enteric layers is 4, the elution rate for the fourth enteric layer of the outermost layer exposed to the artificial intestinal fluid may be 90 to 100% in 60 minutes, for example. Preferably, the elution rate for all layers (first to fourth enteric layers) is, for example, 90 to 100% in 240 minutes. The dissolution rate can be measured, for example, according to the dissolution test method (paddle method) of the 16th revised Japanese Pharmacopoeia.
本発明の腸溶性製剤は、そのまま経口摂取に使用されてもよく、或いは、更なるコーティングを施したり、健康食品に配合する等の加工を施した後に経口摂取に使用されてもよい。本発明の腸溶性製剤は、特に酸に不安定な有効成分を使用する際の剤型として、医薬品やサプリメント等の健康食品に好適に利用可能である。 The enteric preparation of the present invention may be used for oral intake as it is, or may be used for oral intake after processing such as further coating or blending into health food. The enteric preparation of the present invention can be suitably used for health foods such as pharmaceuticals and supplements, particularly as a dosage form when using an acid-labile active ingredient.
次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated further more concretely, this invention is not limited to these Examples.
＜実施例１：プラセンタエキス末を有効成分とする腸溶性放出制御製剤の製造＞
プラセンタエキス末を有効成分とする、４層の腸溶性層と１層の最外層とから構成される腸溶性放出制御製剤を以下のように製造した。
<Example 1: Manufacture of enteric controlled release preparation containing placenta extract powder as active ingredient>
An enteric-release controlled preparation composed of four enteric layers and one outermost layer containing placenta extract powder as an active ingredient was produced as follows.
プラセンタエキス末としては、ブタ胎盤由来のプラセンタエキス末（平均粒子径２μｍ、北海道プラセンタ製剤株式会社製）を使用した。このプラセンタエキス末は、具体的には以下のように製造されたものである。採取したブタの胎盤をトリミングして不要な組織片や血液等を取り除いた後、低温殺菌し、凍結保存した。その後解凍することにより細胞を破壊して、胎盤抽出液を抽出した後、遠心分離により固液分離した。固液分離して得られた上澄み液については、前処理後、ポリエーテルスルフォン（ＰＥＳ）のフィルター（５０ＫＤ、７ｎｍ）を用いたろ過処理によりウイルスや細菌を除去し、プラセンタエキス原液とした。固液分離して得られた沈殿物は回収して、加熱蒸気による滅菌処理を施した後、乾燥させた。得られたプラセンタエキス原液と沈殿物（質量比で、エキス原液９５：沈殿物５）とを混合して、微粉砕することにより、粉末状のプラセンタエキス（プラセンタエキス末、平均粒子径２μｍ）を得た。プラセンタエキス末の平均粒子径はレーザ−回折式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ-２００Ｖ ＥＲ、株式会社島津製作所製）により求めたメディアン径の値である。得られたプラセンタエキス末は、その大部分を構成するエキス原液について、上記のように加熱や酸による殺菌方法を使用せず調製したものであり、そのためサイトカイン等の有用成分の失活が少なく、一般に「生プラセンタ」とも呼ばれるものである。
As placenta extract powder, placenta extract powder derived from pig placenta (
（１）第１の腸溶性層の形成
プラセンタエキス末を撹拌造粒機（商品名ハイスピードグラニュレーター、Ｇ−Ｌａｂｏ社製）に入れて混合し、プラセンタエキス末１００質量部に対して水３０質量部をバインダーとして添加して造粒することにより、プラセンタエキス末の核粒子を得た。得られた核粒子を５０℃で乾燥させた。乾燥後の核粒子の球径は１．０〜１．４ｍｍ、１球あたりの質量は１．０〜１．５ｍｇであった。核粒子の球径、重量は、乾燥後の核粒子から無作為に１０粒を採取し、これら１０粒をそれぞれマイクロメーター、電子天秤を用いて計測した。
(1) Formation of first enteric layer Placenta extract powder is mixed in an agitation granulator (trade name High Speed Granulator, manufactured by G-Labo), and water is added to 100 parts by mass of placenta extract powder. By adding a mass part as a binder and granulating, core particles of placenta extract powder were obtained. The obtained core particles were dried at 50 ° C. The spherical particle diameter after drying was 1.0 to 1.4 mm, and the mass per sphere was 1.0 to 1.5 mg. The sphere diameter and weight of the core particles were randomly collected from the dried core particles, and these 10 particles were measured using a micrometer and an electronic balance, respectively.
次いで、噴霧器を用いて、核粒子１００質量部に対して、ツェイン０．１％液を１０質量部噴霧し、核粒子上にツェイン含有被膜を形成した。ツェイン０．１％液としては、水：エタノール＝３０：７０（体積比）の含水エタノールに対し０．１質量％のツェイン粉末（商品名：小林ツェインＤＰ、小林香料株式会社製）を溶解させた液を使用した。上記の工程により、プラセンタエキス末からなる第１有効成分部がツェイン０．１％液から形成された第１被膜にコーティングされた球状の第１の腸溶性層が得られた。得られた球状の第１の腸溶性層を５０℃で水分含有量が７％以下になるまで乾燥させた。 Next, using a nebulizer, 10 parts by mass of a 0.1% zein solution was sprayed on 100 parts by mass of the core particles to form a zein-containing film on the core particles. As the zein 0.1% solution, 0.1% by mass of zein powder (trade name: Kobayashi Zein DP, manufactured by Kobayashi Fragrance Co., Ltd.) is dissolved in water-ethanol = 30: 70 (volume ratio) hydrous ethanol The solution was used. Through the above steps, a spherical first enteric layer was obtained in which the first active ingredient portion made of placenta extract powder was coated on the first film formed from the 0.1% zein solution. The obtained spherical first enteric layer was dried at 50 ° C. until the water content became 7% or less.
（２）第２の腸溶性層の形成
上記で得られた球状の第１の腸溶性層を粉掛け造粒機（商品名ＧＣＦグラニュレーター、Ｇ−Ｌａｂｏ社製）に入れ、当該第１の腸溶性層１００質量部に対して水３０質量部をバインダーとして添加して各粒を濡らしながら、プラセンタエキス末を粉掛けして造粒することにより、第２有効成分部を形成した。得られた造粒物を５０℃で乾燥させた。乾燥後の当該造粒物は、１球あたりの質量が核粒子に対して３ｍｇ増加していた。
(2) Formation of second enteric layer The spherical first enteric layer obtained above is put in a powder granulator (trade name GCF granulator, manufactured by G-Labo), and the first enteric layer is obtained. By adding 30 parts by weight of water as a binder to 100 parts by weight of the enteric layer and wetting each grain, the placenta extract powder was sprinkled and granulated to form a second active ingredient part. The obtained granulated product was dried at 50 ° C. The granulated product after drying had a mass per sphere increased by 3 mg with respect to the core particles.
得られた第１の腸溶性層に第２有効成分部が被覆された造粒物の質量は４．０〜４．５ｍｇであった。この造粒物１００質量部に対して、ツェイン０．１％液を１０質量部、噴霧器を用いて噴霧し、各造粒物をツェイン液でコーティングし、被膜を形成した。上記の工程により、球状の第１の腸溶性層を第２有効成分部と第２被膜とからなる第２の腸溶性層で被覆した、第１及び第２の腸溶性層からなる造粒物が得られた。得られた造粒物を５０℃で乾燥させた。 The mass of the resulting granulated product obtained by coating the first enteric layer with the second active ingredient part was 4.0 to 4.5 mg. With respect to 100 parts by mass of this granulated product, 10 parts by mass of zein 0.1% solution was sprayed using a sprayer, and each granulated product was coated with the zein solution to form a film. A granulated product composed of the first and second enteric layers, in which the spherical first enteric layer is coated with the second enteric layer composed of the second active ingredient part and the second film by the above-described steps. was gotten. The obtained granulated product was dried at 50 ° C.
（３）第３の腸溶性層の形成
上記で得られた第１及び第２の腸溶性層からなる造粒物を粉掛け造粒機（商品名ＧＣＦグラニュレーター、Ｇ−Ｌａｂｏ社製）に入れて、この造粒物１００質量部に対して水３０質量部をバインダーとして添加して各粒を濡らしながら、プラセンタエキス末を粉掛けして造粒することにより、第３有効成分部を形成した。得られた造粒物を５０℃で乾燥させた。乾燥後の当該造粒物は、１球当りの質量が、第１の腸溶性層に第２有効成分部が被覆された造粒物に対して、７ｍｇ増加していた。
(3) Formation of the third enteric layer The granulated product composed of the first and second enteric layers obtained above is put into a powdered granulator (trade name GCF granulator, manufactured by G-Labo). Put 3 parts of water by adding 30 parts by weight of water as a binder to 100 parts by weight of this granulated product and wetting each grain, and then granulating it by powdering the placenta extract powder to form the third active ingredient part. did. The obtained granulated product was dried at 50 ° C. In the granulated product after drying, the mass per sphere increased by 7 mg with respect to the granulated product in which the second enteric component was coated on the first enteric layer.
得られた第１及び第２の腸溶性層からなる造粒物に第３有効成分部が被覆された造粒物の質量は１１．０〜１１．５ｍｇであった。この造粒物１００質量部に対して、ツェイン０．１％液１０質量部を、噴霧器を用いて噴霧し、各造粒物をツェイン液でコーティングし、被膜を形成した。上記の工程により、第１及び第２の腸溶性層からなる造粒物を、第３有効成分部と第３被膜とからなる第３の腸溶性層で被覆した、第１〜第３の腸溶性層からなる造粒物が得られた。得られた造粒物を５０℃で乾燥させた。 The mass of the granulated product obtained by coating the obtained granulated product comprising the first and second enteric layers with the third active ingredient part was 11.0 to 11.5 mg. With respect to 100 parts by mass of the granulated product, 10 parts by mass of zein 0.1% solution was sprayed using a sprayer, and each granulated product was coated with the zein solution to form a film. 1st-3rd intestine which coat | covered the granulated material which consists of a 1st and 2nd enteric layer by said process with the 3rd enteric layer which consists of a 3rd active ingredient part and a 3rd film. A granulated product consisting of a soluble layer was obtained. The obtained granulated product was dried at 50 ° C.
（４）第４の腸溶性層の形成
上記で得られた第１〜第３の腸溶性層からなる造粒物を粉掛け造粒機（商品名ＧＣＦグラニュレーター、Ｇ−Ｌａｂｏ社製）に入れ、当該造粒物１００質量部に対して水３０質量部をバインダーとして添加して各粒を濡らしながら、プラセンタエキス末を粉掛けして造粒することにより、第４有効成分部を形成した。得られた造粒物を５０℃で乾燥させた。乾燥後の当該造粒物は、１球当りの質量が、第１及び第２の腸溶性層からなる造粒物に第３有効成分部が被覆された造粒物に対して、１４ｍｇ増加していた。
(4) Formation of the 4th enteric layer The granulated material which consists of the 1st-3rd enteric layer obtained above in a powder granulator (brand name GCF granulator, G-Labo company make) The fourth active ingredient part was formed by adding and granulating the powder of placenta extract while adding 30 parts by weight of water as a binder to 100 parts by weight of the granulated product and wetting each grain. . The obtained granulated product was dried at 50 ° C. The granulated product after drying has an increase of 14 mg in mass per sphere compared to the granulated product in which the third active ingredient part is coated on the granulated product comprising the first and second enteric layers. It was.
得られた第１〜第３の腸溶性層からなる造粒物に第４有効成分部が被覆された造粒物の１球当りの質量は２５〜２５．５ｍｇであった。当該造粒物１００質量部に対して、ツェイン３．０％液１０質量部を、噴霧器を用いて噴霧し、各造粒物をツェイン液でコーティングし、被膜を形成した（第４被膜）。ツェイン３．０％液としては、水：エタノール＝３０：７０（体積比）の含水エタノールに対し３．０質量％のツェイン粉末（商品名：小林ツェインＤＰ、小林香料株式会社製）を溶解させた液を使用した。第４被膜の形成には、第１被膜〜第３被膜よりも高濃度のツェイン液を用いることで、耐胃酸性を向上させ、胃での有効成分の溶出をより抑制することができる。上記の工程により、第１〜第３の腸溶性層からなる造粒物を、第４有効成分部と第４被膜とからなる第４の腸溶性層で被覆した、第１〜第４の腸溶性層からなる造粒物（腸内放出制御部）が得られた。得られた造粒物を５０℃で乾燥させた。この段階での造粒物の球径は２．０〜３．６ｍｍ、１球あたりの重量は２５〜２５．５ｍｇであった。球径、重量は、得られた造粒物から無作為に１０粒を採取し、これら１０粒をそれぞれマイクロメーター、電子天秤を用いて計測した。 The mass of the granulated product obtained by coating the obtained granulated product composed of the first to third enteric layers with the fourth active ingredient portion was 25 to 25.5 mg. With respect to 100 parts by mass of the granulated product, 10 parts by mass of a zein 3.0% solution was sprayed using a sprayer, and each granulated product was coated with a zein solution to form a film (fourth film). As the zein 3.0% solution, 3.0 mass% zein powder (trade name: Kobayashi Zein DP, manufactured by Kobayashi Fragrance Co., Ltd.) is dissolved in water-containing ethanol of water: ethanol = 30: 70 (volume ratio). The solution was used. For the formation of the fourth coating, by using a zein solution having a concentration higher than that of the first coating to the third coating, it is possible to improve the acid resistance of the stomach and to further suppress the elution of the active ingredient in the stomach. 1st-4th intestine which coat | covered the granulated material which consists of a 1st-3rd enteric layer by said process with the 4th enteric layer which consists of a 4th active ingredient part and a 4th film. A granulated product (intestinal release control part) comprising a soluble layer was obtained. The obtained granulated product was dried at 50 ° C. The sphere diameter of the granulated product at this stage was 2.0 to 3.6 mm, and the weight per sphere was 25 to 25.5 mg. The sphere diameter and weight were measured by randomly collecting 10 grains from the obtained granulated product and using these 10 grains using a micrometer and an electronic balance, respectively.
（５）最外層の形成
上記で得られた第１〜第４の腸溶性層からなる造粒物（腸内放出制御部）の１球当りの質量は２５〜２５．５ｍｇであった。当該造粒物１００質量部に対して、ＨＰＣＬ１５％液３０質量部を、噴霧器を用いて噴霧した。ＨＰＣＬ１５％液としては水に対し１５質量％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＬ）粉末を溶解させた液を使用した。噴霧後、造粒物にセルロース、粉糖、乳糖、及び香料を、質量比がセルロース：粉糖：乳糖：香料＝２４．２：２４．５：２４．０：２．０となるように混合して得られた混合粉末を粉掛けした。粉掛けには粉掛け造粒機（商品名ＧＣＦグラニュレーター、Ｇ−Ｌａｂｏ社製）を使用した。噴霧及び粉掛けの工程を繰り返し、ミルク風味の最外層を形成した。得られた造粒物を乾燥温度５０℃で乾燥させ、水分含有量が５質量％以下となるように調製した。
(5) Formation of outermost layer The mass per one sphere of the granulated product (intestinal release control part) comprising the first to fourth enteric layers obtained above was 25 to 25.5 mg. With respect to 100 parts by mass of the granulated product, 30 parts by mass of HPCL 15% liquid was sprayed using a sprayer. As the HPCL 15% solution, a solution in which 15% by mass of hydroxypropylcellulose (HPCL) powder was dissolved in water was used. After spraying, the granulated product is mixed with cellulose, powdered sugar, lactose, and fragrance so that the mass ratio is cellulose: powder sugar: lactose: fragrance = 24.2: 24.5: 24.0: 2.0 The mixed powder thus obtained was dusted. For powdering, a powdering granulator (trade name GCF granulator, manufactured by G-Labo) was used. The spraying and dusting steps were repeated to form the outermost layer of milk flavor. The obtained granulated product was dried at a drying temperature of 50 ° C., and the water content was adjusted to 5% by mass or less.
上記の工程により、プラセンタエキス末を有効成分として含有する４層の腸溶性層と、１層の最外層とから構成された球状の腸溶性放出制御製剤を得た。得られた製剤の球径は５．０〜５．５ｍｍ、１球あたりの重量は９５〜１０５ｍｇ（重量平均１００ｍｇ）であった。球径、重量は、得られた製剤から無作為に１０粒を採取し、これら１０粒をそれぞれマイクロメーター、電子天秤を用いて計測した。 Through the above steps, a spherical enteric controlled-release preparation composed of four enteric layers containing placenta extract powder as an active ingredient and one outermost layer was obtained. The resulting preparation had a sphere diameter of 5.0 to 5.5 mm and a weight per sphere of 95 to 105 mg (weight average 100 mg). The spherical diameter and weight were measured by randomly collecting 10 particles from the obtained preparation and measuring these 10 particles using a micrometer and an electronic balance, respectively.
また、得られた腸溶性放出制御製剤の成分割合は以下の通りであった。
［腸溶性放出制御製剤の成分割合（１球あたりの含有量）］
プラセンタエキス末 ２５．０質量％（２５．０ｍｇ）
粉糖 ２４．５質量％（２４．５ｍｇ）
セルロース ２４．２質量％（２４．２ｍｇ）
乳糖 ２４．０質量％（２４．０ｍｇ）
香料 ２．０質量％ （２．０ｍｇ）
ＨＰＣＬ ０．１質量％ （０．１ｍｇ）
ツェイン ０．２質量％ （０．２ｍｇ）
Moreover, the component ratio of the obtained enteric-release controlled preparation was as follows.
[Ingredient ratio of enteric controlled-release preparation (content per sphere)]
Placenta extract powder 25.0% by mass (25.0mg)
Powdered sugar 24.5% by mass (24.5mg)
Cellulose 24.2% by mass (24.2 mg)
Lactose 24.0% by mass (24.0 mg)
Fragrance 2.0% by mass (2.0mg)
HPCL 0.1% by mass (0.1 mg)
Zein 0.2% by mass (0.2mg)
＜試験例１：腸溶性確認試験（崩壊性試験）＞
実施例１で得られた腸溶性放出制御製剤が、有効成分を胃で溶出せず、腸で徐々に溶出することを以下のように確認した。胃内通過時間を２時間、腸内吸収時間を４時間と設定して試験を行った。試験前の製剤の断面の様子を確認したところ、有効成分を含む４層の腸溶性層からなる茶色の部分が、白色の最外層にコーティングされていた。
<Test Example 1: Enteric solubility confirmation test (disintegration test)>
It was confirmed as follows that the enteric controlled release preparation obtained in Example 1 did not elute the active ingredient in the stomach but gradually eluted in the intestine. The test was conducted with the gastric transit time set at 2 hours and the intestinal absorption time set at 4 hours. When the state of the cross section of the preparation before the test was confirmed, a brown portion composed of four enteric layers containing the active ingredient was coated on the white outermost layer.
（１）胃内条件下での溶出確認
２５０ｍｌの第１液（崩壊試験第１液、ｐＨ１．２／溶出試験第１液、ｐＨ１．２、和光純薬工業株式会社製）を３００ｍｌ容量のビーカー（直径７０ｍｍ）に入れ、３５℃に保持した。回転子（全長６０×直径８ｍｍ）をビーカー内に入れ、５０ｒｐｍで回転させた中に、実施例１で得られた腸溶性放出制御製剤を２０球（１球あたり１００ｍｇ）入れ、２時間撹拌した。２時間後に固液分離し、各球を取り出した。
(1) Elution confirmation under gastric conditions 250 ml of the first liquid (disintegration test first liquid, pH 1.2 / dissolution test first liquid, pH 1.2, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 300 ml capacity beaker (Diameter 70 mm) and kept at 35 ° C. A rotator (total length 60 × diameter 8 mm) was placed in a beaker and rotated at 50 rpm, and 20 enteric-release controlled preparations obtained in Example 1 (100 mg per sphere) were placed and stirred for 2 hours. . After 2 hours, solid-liquid separation was performed and each sphere was taken out.
取り出した各球を確認したところ、胃内条件下に２時間曝露した腸溶性放出制御製剤は、最外層の最外層（ミルク風味の部分）が溶解し、第４被膜部（ツェイン３％液で形成された部分）が膨潤していたが、これより内層の有効成分部（プラセンタエキス末含有部）はいずれの球においても露出していなかった。また、固液分離後の液体についても観察したところ、液体は白濁しており、最外層（ミルク風味の部分）が溶解したことが確認できた。一方、液体は茶濁しておらず、このことから有効成分部（プラセンタエキス末含有部）が溶出していないことも確認できた。この段階での各球の重量平均は乾燥重量として２５ｍｇであった。
As a result of confirming each extracted sphere, the enteric controlled release preparation exposed for 2 hours under the gastric condition was dissolved in the outermost layer (milk-flavored portion) of the outermost layer, and the fourth coating portion (with
（２）腸内条件下での溶出確認
２５０ｍｌの第２液（崩壊試験第２液、ｐＨ６．８、和光純薬工業株式会社製）を３００ｍｌ容量のビーカー（直径７０ｍｍ）に入れ、３５℃に保持した。回転子（全長６０×直径８ｍｍ）をビーカー内に入れ、５０ｒｐｍで回転させた中に、上記の胃内条件下での溶出確認後の各球（最外層が溶出し第１〜第４の腸溶性層が残存したもの）を入れ、４時間撹拌した。
(2) Confirmation of elution under intestinal conditions 250 ml of the second liquid (disintegration test second liquid, pH 6.8, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was placed in a 300 ml beaker (diameter 70 mm), and the temperature reached 35 ° C. Retained. A rotator (total length 60 × diameter 8 mm) was placed in a beaker and rotated at 50 rpm. The soluble layer remained) was added and stirred for 4 hours.
各球を第２の試験液に入れた後、約３０分後から各球が崩壊し始め、プラセンタエキス末が徐々に溶出して試験液が茶濁していく様子が確認された。６０分後の試験液の様子は３０分後よりも茶濁濃度が濃くなっており、９０分後の試験液の様子は、崩壊途中の各球（１層〜３層程度のもの）や、崩壊して各球から分離した粒径１００μｍ程度の粒子から原料粒子である粒径２μｍ程度の粒子まで、様々なサイズの粒子が混在している状態であった。その後も各球は徐々に崩壊し、４時間後には全ての球が完全に崩壊して、粒径２μｍ程度の原料粒子のみが浮遊している状態となった。４時間後に撹拌を停止した２分後でもプラセンタエキス末は沈降せず、粒径２μｍ程度の原料粒子だけが浮遊しており、完全溶出したことが確認できた。溶出率としては１００％であった。溶出率は、第１６改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に従って求めた。 After putting each sphere into the second test solution, it was confirmed that each sphere started to disintegrate about 30 minutes later, and the placenta extract powder gradually eluted and the test solution became cloudy. The state of the test liquid after 60 minutes is darker than that after 30 minutes, and the state of the test liquid after 90 minutes is as follows. From particles that collapsed and separated from each sphere to a particle size of about 100 μm to raw material particles having a particle size of about 2 μm, various sizes of particles were mixed. After that, each sphere gradually collapsed, and after 4 hours, all the spheres were completely disintegrated, and only raw material particles having a particle diameter of about 2 μm were suspended. Even 2 minutes after stirring was stopped after 4 hours, the placenta extract powder did not settle, and only the raw material particles having a particle size of about 2 μm were floating and confirmed to be completely eluted. The elution rate was 100%. The dissolution rate was determined according to the 16th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test method (paddle method).
上記の試験結果から、本発明の腸内放出制御製剤は、胃内では最外層が溶解し、更に腸内放出制御部の最外層である第４被膜が露出して膨潤するものの、その内側にある有効成分部は溶解せず、胃液に侵されることなく胃を通過できると考察された。また、胃を通過後、腸内では第１層〜第４層の腸溶性層が外側から徐々に崩壊して、有効成分が時間をかけて溶出することにより、腸内の全域にわたって、有用成分が吸収されることが考察された。 From the above test results, the intestinal release controlling preparation of the present invention dissolves in the outermost layer in the stomach and further swells by exposing the fourth coating which is the outermost layer of the intestinal release controlling part, but on the inside thereof It was considered that some active ingredients did not dissolve and could pass through the stomach without being attacked by gastric juice. In addition, after passing through the stomach, the enteric layers of the first layer to the fourth layer gradually collapse from the outside in the intestine, and the active ingredient elutes over time. Is considered to be absorbed.
１ 第１の腸溶性層
１ａ 第１有効成分層
１ｂ 第１被膜
２ 第２の腸溶性層
２ａ 第２有効成分層
２ｂ 第２被膜
３ 第３の腸溶性層
３ａ 第３有効成分層
３ｂ 第３被膜
４ 第４の腸溶性層
４ａ 第４有効成分層
４ｂ 第４被膜
５ 第５の腸溶性層
５ａ 第５有効成分層
５ｂ 第５被膜
６ 最外層
DESCRIPTION OF
Claims (5)
前記有効成分を含有する核として形成された第１有効成分部と、前記第１有効成分部を覆う第１被膜とから構成された第１の腸溶性層、
前記第１被膜を覆う層として形成された第２有効成分部と、前記第２有効成分部を覆う第２被膜とから構成された第２の腸溶性層、及び、
前記第２被膜を覆う層として形成された第３有効成分部と、前記第３有効成分部を覆う第３被膜とから構成された第３の腸溶性層
を少なくとも有する腸内放出制御部と、
前記腸内放出制御部を覆う最外層と
を備える、腸溶性製剤。 An enteric preparation with controlled release of the active ingredient in the intestine,
A first enteric layer composed of a first active ingredient part formed as a nucleus containing the active ingredient and a first film covering the first active ingredient part,
A second enteric layer composed of a second active ingredient portion formed as a layer covering the first coating, and a second coating covering the second active ingredient portion; and
An intestinal release control unit having at least a third enteric layer composed of a third active ingredient portion formed as a layer covering the second coating and a third coating covering the third active ingredient portion;
An enteric preparation comprising an outermost layer covering the enteric release control unit.
前記有効成分を含有する核として第１有効成分部を造粒により形成し、次いで前記第１有効成分部を第１被膜でコーティングすることにより第１の腸溶性層を形成すること、
前記第１被膜を覆うように第２有効成分部を形成し、次いで前記第２有効成分部を第２被膜でコーティングすることにより第２の腸溶性層を形成すること、及び、
前記第２被膜を覆うように第３有効成分部を形成し、次いで前記第３有効成分部を第３被膜でコーティングすることにより第３の腸溶性層を形成すること
を少なくとも含む、前記第１〜第３の腸溶性層を少なくとも有する腸内放出制御部を形成する工程と、
前記腸内放出制御部を覆う最外層を形成する工程と
を含む、腸溶性製剤の製造方法。 A method for producing an enteric preparation with controlled release of an active ingredient in the intestine,
Forming a first enteric layer by granulating the first active ingredient part as a nucleus containing the active ingredient and then coating the first active ingredient part with a first coating;
Forming a second active ingredient portion so as to cover the first coating, and then forming a second enteric layer by coating the second active ingredient portion with a second coating; and
Forming a third enteric layer by forming a third active ingredient portion so as to cover the second coating, and then coating the third active ingredient portion with the third coating; -Forming an intestinal release controller having at least a third enteric layer;
Forming an outermost layer that covers the intestinal release control unit.
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