JP2017100951A

JP2017100951A - Oxazolidinone and oxazinanone derivatives

Info

Publication number: JP2017100951A
Application number: JP2014077459A
Authority: JP
Inventors: 亮鈴木; Akira Suzuki; 洋平松田; Yohei Matsuda
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-04-04
Filing date: 2014-04-04
Publication date: 2017-06-08
Also published as: WO2015152368A1

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel compound based on orexin (OX) receptor antagonism useful for treating or preventing diseases such as sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer disease, Parkinson disease, Huntington chorea, anorexia, headache, migraine, pain, gastrointestinal disease, epilepsy, inflammation, immunity-related diseases, endocrine-related diseases, and high blood pressure, or pharmaceutically acceptable salt thereof.SOLUTION: The present invention provides a compound represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salt thereof.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬に関する。 The present invention relates to a compound having an orexin (OX) receptor antagonistic action and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and sleep disorders, depressions, anxiety disorders, panic disorders, schizophrenia, drug dependence containing them as active ingredients The present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as infectious diseases, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, headache, migraine, pain, digestive system diseases, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, and hypertension.

オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ−Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ−Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。 Orexin is a neuropeptide spliced from preproorexin that is specifically expressed in the lateral hypothalamic area. So far, OX-A consisting of 33 amino acids and OX-B consisting of 28 amino acids have been identified, both of which are deeply involved in the regulation of sleep / wake patterns and the regulation of food intake. .

ＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑおよびＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。 Both OX-A and OX-B act on the OX receptor. The OX receptor has been cloned so far in two subtypes of OX1 and OX2 receptors, both of which are known to be 7-transmembrane G protein-coupled receptors that are mainly expressed in the brain. . The OX1 receptor is specifically conjugated to Gq in the G protein subclass, while the OX2 receptor is conjugated to Gq and Gi / o (see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
The tissue distribution varies depending on the subtype of the OX receptor. The OX1 receptor has a high density in the locus coeruleus, the origin of noradrenergic nerves, and the OX2 receptor in the nodule papillary nucleus, the origin of histamine neurons. (See Non-Patent Document 3, Non-Patent Document 4 and Non-Patent Document 5). Expression of both the OX1 receptor and the OX2 receptor is observed in the raphe nucleus which is the origin nucleus of the serotonin nerve and the ventral tegmental area which is the origin nucleus of the dopamine nerve (see Non-Patent Document 3). Orexin neurons project to the brain stem and the monoamine nervous system in the hypothalamus and have an excitatory effect on those nerves. Furthermore, the expression of OX2 receptors is also seen in the acetylcholine neurons of the brain stem involved in REM sleep control. It also affects the activity of these nerve nuclei (see Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4).

近年、ＯＸ１およびＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ−Ａをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献６参照）などが認められる。ＯＸ−Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される（非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１およびＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ−ＲＥＭ睡眠量およびＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９および非特許文献１０参照）。
ＯＸ受容体拮抗作用化合物として、特許文献１、２、及び３には種々のスピロピペリジン骨格を有する化合物が開示されているが、本願記載のオキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体についての開示はない。また、ＯＸ受容体拮抗作用化合物としては、例えば総説として非特許文献１１に記載の種々の構造を有する化合物が知られているが、本願記載のオキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体を有する化合物についての開示はない。 In recent years, attention has been focused on the relationship between OX1 and OX2 receptors and sleep / wake regulation, and the usefulness of compounds having OX receptor antagonistic activity has been studied. When OX-A is administered into the cerebral ventricles of rats, the amount of spontaneous exercise is increased (see Non-Patent Document 6 and Non-Patent Document 7), the behavior is increased (see Non-Patent Document 7), and the awakening time is extended (Non-Patent Document) 6). The action of shortening REM sleep time by administration of OX-A is completely antagonized by pretreatment with an OX receptor antagonist (see Non-Patent Document 8). Furthermore, administration of substances that antagonize OX1 and OX2 receptors to the same extent that can be administered orally has been reported to reduce exercise, shorten sleep onset latency, increase non-REM sleep and REM sleep (non-) (See Patent Document 9 and Non-Patent Document 10).
As OX receptor antagonistic compounds, Patent Documents 1, 2, and 3 disclose compounds having various spiropiperidine skeletons, but do not disclose oxazolidinone and oxazinanone derivatives described in the present application. Further, as OX receptor antagonistic compounds, for example, compounds having various structures described in Non-Patent Document 11 are known as a review, but there is no disclosure of compounds having oxazolidinone and oxazinanone derivatives described in the present application.

ＷＯ２０１１／０７６７４７号公報WO2011 / 076747 ＷＯ２０１２／０５５８８８号公報WO2012 / 055888 ＷＯ２０１２／１０１４８７号公報WO2012 / 101487

Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003. Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006.Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006. Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001.Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001. Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998.Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998. Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002.Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002. Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999. Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000. Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003. Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007. Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010. John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.

本発明の目的は、ＯＸ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＯＸ受容体拮抗作用と共に優れた薬物動態及び安全性を示す新規化合物を提供することにある。 The object of the present invention is to find a novel compound having an OX receptor antagonistic action, sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, feeding The object is to provide a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as disorders, headaches, migraines, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune-related diseases, endocrine-related diseases, and hypertension. More specifically, it is to provide a novel compound exhibiting excellent pharmacokinetics and safety as well as excellent OX receptor antagonism.

本発明者らはオレキシン受容体に対し拮抗作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種のオキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体に優れたＯＸ受容体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式（Ｉ） As a result of intensive studies on a novel skeletal compound having an antagonistic action on the orexin receptor, the present inventors have an excellent OX receptor antagonistic action on certain oxazolidinone and oxazinanone derivatives represented by the formulas shown below. As a result, the present invention has been completed.
Hereinafter, the present invention will be described in detail. The embodiment of the present invention (hereinafter referred to as “the compound of the present invention”) is shown below.
(1) Formula (I)

（式中、
環Ａは、ヘテロアリール基（該へテロアリール基はＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ピリジル基（該ピリジル基は、１個のハロゲン原子で置換されても良い）及びピラゾリル基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されても良い）を示し、
環Ｂは、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ¹は、水素原子、又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ²及びＲ³は、同一に又は異なって水素原子、又はＣ_1-6アルキル基を示し、
又は、Ｒ²とＲ³は隣接する炭素原子と一緒になってＣ_3-6シクロアルカン−１，１−ジイル基を形成することもでき、
Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロＣ_1-6アルキル基、又はＣ_3-6シクロアルキル基を示し、
Ｒ⁵は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロＣ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、アセチル基、フェニル基（該フェニル基は、１個のハロゲン原子で置換されても良い）、５員へテロアリール基（該５員ヘテロアリールは、１個のＣ_1-6アルキル基で置換されても良い）、又は６員へテロアリール基を示し、
ｍは、０又は１を示し、
ｎは、０又は１を示す）
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩、
（２）上記式（Ｉ）が下記式（ＩＩ） (Where
Ring A is a heteroaryl group (the heteroaryl group is a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkyl group, a C _3-6 cycloalkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group , A phenyl group, a pyridyl group (which may be substituted with one or two groups selected from the group consisting of a pyrazolyl group).
Ring B represents an aryl group or a heteroaryl group,
R ¹ represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group,
R ² and R ³ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group,
Alternatively, R ² and R ³ can be combined with adjacent carbon atoms to form a C _3-6 cycloalkane-1,1-diyl group,
R ⁴ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkyl group, or a C _3-6 cycloalkyl group,
R ⁵ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkyl group, a halo C _1-6 alkoxy group, or a C _3-6 cycloalkyl group. A C _3-6 cycloalkyloxy group, a hydroxy C _1-6 alkyl group, an acetyl group, a phenyl group (the phenyl group may be substituted with one halogen atom), a 5-membered heteroaryl group (the 5 A membered heteroaryl may be substituted with one C _1-6 alkyl group), or a 6-membered heteroaryl group;
m represents 0 or 1,
n represents 0 or 1)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(2) The above formula (I) is converted to the following formula (II)

（式中、
環Ａは、ヘテロアリール基（該へテロアリール基はＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ピリジル基（該ピリジル基は、１個のハロゲン原子で置換されても良い）及びピラゾリル基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されても良い）を示し、
Ｙは、式ＣＨ、又は窒素原子を示し、
Ｒ¹は、水素原子、又はメチル基を示し、
Ｒ²及びＲ³は、同一に又は異なって水素原子、Ｃ_1-6アルキル基を示し、
又は、Ｒ²とＲ³は隣接する炭素原子と一緒になってシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成することもでき、
Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロＣ_1-6アルキル基、又はＣ_3-6シクロアルキル基を示し、
Ｒ⁵は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロＣ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、ヒドロキシＣ_1-6アルキル基、アセチル基、フェニル基、５員へテロアリール基（該５員ヘテロアリールは、１個のＣ_1-6アルキル基で置換されても良い）、又は６員へテロアリール基を示し、
ｍは、０を示し、
ｎは、０又は１を示す）
で表される（１）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、
（３）上記（１）に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物、
４−（２，５−ジメチルベンジル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−（２−フルオロベンジル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（シクロプロピルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−（２，５−ジメチルベンジル）−８−（キナゾリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
５−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−９−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−５，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−オン、
４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
１１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−４−オキサ−８，１１−ジアザジスピロ［２．１．５．２］ドデカン−１２−オン、
９−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−５−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−５，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−（２−メトキシ−５−メチルベンジル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−（２−エトキシ−５−メチルベンジル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［６−メチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２，２−ジメチル−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−［（６−シクロプロピル−３−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛１−［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］エチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
８−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キナゾリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
８−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
８−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（４−エチル−５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
（２Ｓ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
（２Ｒ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（６−フェニルピリジン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
４−［（３−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
（４）上記（１）〜（３）いずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（５）上記（１）〜（３）いずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。 (Where
Ring A is a heteroaryl group (the heteroaryl group is a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkyl group, a C _3-6 cycloalkyl group, a halogen atom, a cyano group, phenyl A group, a pyridyl group (the pyridyl group may be substituted with one halogen atom) and a 1-2 group selected from the group consisting of a pyrazolyl group),
Y represents the formula CH or a nitrogen atom;
R ¹ represents a hydrogen atom or a methyl group,
R ² and R ³ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group,
Alternatively, R ² and R ³ can be combined with adjacent carbon atoms to form a cyclopropane-1,1-diyl group,
R ⁴ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkyl group, or a C _3-6 cycloalkyl group,
R ⁵ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkyl group, a halo C _1-6 alkoxy group, or a C _3-6 cycloalkyl group. , A C _3-6 cycloalkyloxy group, a hydroxy C _1-6 alkyl group, an acetyl group, a phenyl group, a 5-membered heteroaryl group (the 5-membered heteroaryl is substituted with one C _1-6 alkyl group, Or a 6-membered heteroaryl group,
m represents 0,
n represents 0 or 1)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1),
(3) Any one or a mixture of two or more selected from the following compound group described in (1) above and a pharmaceutically acceptable salt thereof:
4- (2,5-dimethylbenzyl) -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one,
4- (2-fluorobenzyl) -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one,
4-{[3- (Cyclopropyloxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane- 3-on,
4- (2,5-dimethylbenzyl) -8- (quinazolin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one,
5-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -9- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-5,9-diazaspiro [5.5] undecane-4 -On,
4- [5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzyl] -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5 ] Decan-3-one,
4-{[6-Methyl-3- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] methyl} -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4, 8-diazaspiro [4.5] decan-3-one,
11-{[3- (Difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl} -8- (quinoxalin-2-yl) -4-oxa-8,11-diazadispiro [2.1.5.2] dodecane-12 -On,
9- (1,3-Benzoxazol-2-yl) -5-{[3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -1-oxa-5,9-diazaspiro [5. 5] Undecan-4-one,
4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane-3 -On,
4- (2-methoxy-5-methylbenzyl) -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one,
4- (2-ethoxy-5-methylbenzyl) -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one,
4-{[6-Methyl-3- (propan-2-yloxy) pyridin-2-yl] methyl} -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] Decan-3-one,
4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -2,2-dimethyl-8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4 .5] decan-3-one,
4-[(6-Cyclopropyl-3-ethoxypyridin-2-yl) methyl] -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one ,
4- {1- [3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] ethyl} -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane -3-one,
8- (1,3-Benzoxazol-2-yl) -4-{[3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -1-oxa-4,8-diazaspiro [4. 5] Decan-3-one,
4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (quinazolin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane-3 -On,
4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (6,7-difluoroquinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4. 5] Decan-3-one,
8- (6-Chloro-1,3-benzoxazol-2-yl) -4-{[3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -1-oxa-4,8- Diazaspiro [4.5] decan-3-one,
8- (5-Chloro-1,3-benzoxazol-2-yl) -4-{[3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -1-oxa-4,8- Diazaspiro [4.5] decan-3-one,
4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (4-ethyl-5-fluoropyrimidin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [ 4.5] decan-3-one,
4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4. 5] Decan-3-one,
(2S) -4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -2-methyl-8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] Decan-3-one,
(2R) -4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -2-methyl-8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] Decan-3-one,
4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- [6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1-oxa-4,8-diazaspiro [ 4.5] decan-3-one,
4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (6-phenylpyridin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] Decan-3-one,
4- (1H-indol-4-ylmethyl) -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one,
4-[(3-Cyclopropyl-6-methylpyridin-2-yl) methyl] -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one ,
(4) A medicament comprising as an active ingredient the compound according to any one of (1) to (3) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(5) Sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, containing the compound according to any one of (1) to (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, Treatment or prevention of drug dependence, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, headache, migraine, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, or hypertension diseases .

本発明のオキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体はＯＸ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。 It was revealed that the oxazolidinone and oxazinanone derivatives of the present invention have an affinity for the OX receptor and antagonize the stimulation of the receptor by a physiological ligand.

本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ_1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
「Ｃ_1-6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
「Ｃ_3-6シクロアルキル基」とは、炭素原子数３〜６個の環状のアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基」とは、炭素数３〜６個の環状のアルキルオキシ基であり、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ_3-6シクロアルカン−１，１−ジイル」とは、炭素原子数３〜６個のシクロアルカン−１，１−ジイルを意味し、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイルが挙げられる。
「ハロＣ_1-6アルキル基」とは、１〜１３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１から６個のアルキル基である。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。具体的には、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トルフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基等を挙げることができる。
「ハロＣ_1-6アルコキシ基」とは、１〜１３個のハロゲン原子で置換された、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１〜６個のアルコキシ基である。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。具体的には、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等を挙げることができる。
「ヒドロキシＣ_1-6アルキル基」とは、少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する炭素原子数１〜６個のアルキル基であり、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「アリール基」とは、炭素原子数６〜１８個で構成される単環から４環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、単環式又は縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、ピリドニル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、テトラヒドロシンノリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、２Ｈ−インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリジニル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピラジニル基、ピラゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、イミダゾチアゾリル基等が挙げられる。
「６員ヘテロアリール基」とは、６員環式芳香族複素環基を意味し、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
「５員ヘテロアリール基」とは、５員環式芳香族複素環基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられる。
本明細書中における「睡眠障害」とは、入眠時、睡眠持続相又は覚醒時の障害であり、例えば、不眠症等を挙げることができる。また、不眠症の分類としては、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害等を挙げることができる。 The terms used in the present specification have the following meanings.
The “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
The “C _1-6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl. Group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, neohexyl group, etc. be able to.
The “C _1-6 alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, n- Butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, isopentyloxy group, neopentyloxy group, tert-pentyloxy group, 1-ethylpropoxy group, n-hexyloxy group, etc. Can be mentioned.
The “C _3-6 cycloalkyl group” means a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
The “C _3-6 cycloalkyloxy group” is a cyclic alkyloxy group having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyloxy group and a cyclopentyloxy group.
“C _3-6 cycloalkane-1,1-diyl” means cycloalkane-1,1-diyl having 3 to 6 carbon atoms, and cyclopropane-1,1-diyl, cyclobutane-1, Examples include 1-diyl, cyclopentane-1,1-diyl, and cyclohexane-1,1-diyl.
The “halo C _1-6 alkyl group” is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 13 halogen atoms. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Specifically, fluoromethyl group, chloromethyl group, bromomethyl group, difluoromethyl group, dichloromethyl group, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2- A trichloroethyl group, a pentafluoroethyl group, etc. can be mentioned.
The “halo C _1-6 alkoxy group” is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 13 halogen atoms. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Specifically, fluoromethoxy group, chloromethoxy group, bromomethoxy group, difluoromethoxy group, dichloromethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, pentafluoroethoxy group, etc. Can be mentioned.
The “hydroxy C _1-6 alkyl group” is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having at least one hydroxy substituent, such as a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group. 1-hydroxy-1-methylethyl group, 3-hydroxypropyl group and the like.
The “aryl group” is a monocyclic to tetracyclic aromatic carbocyclic group composed of 6 to 18 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group. It is done.
`` Heteroaryl group '' means a monocyclic or condensed cyclic aromatic heterocyclic group, for example, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, thienyl group, pyrrolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, Pyrazolyl group, pyridonyl group, imidazolyl group, furyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, oxadiazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, tetrazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, naphthyridinyl group Quinoxalinyl group, quinazolinyl group, tetrahydrocinnolyl group, benzofuranyl group, benzothienyl group, indolyl group, benzoxazolyl group, benzisoxazolyl group, 1H-indazolyl group, 2H-indazolyl group, benzoimidazolyl group, indolizinyl group The pyrazo Pyridyl group, imidazopyridyl group, imidazopyrazinyl group, pyrazolopyrimidinyl group, triazolopyrimidinyl group, imidazothiazolyl group, and the like.
The “6-membered heteroaryl group” means a 6-membered aromatic heterocyclic group, and examples thereof include a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, and a pyrazinyl group.
“5-membered heteroaryl group” means a 5-membered aromatic heterocyclic group such as thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl Group, oxadiazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, tetrazolyl group and the like.
The “sleep disorder” in the present specification is a disorder at the time of falling asleep, a sleep continuation phase, or awakening, and examples thereof include insomnia. Examples of insomnia classification include sleep onset disorder, mid-wake awakening, early morning awakening, and deep sleep disorder.

本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。 As used herein, “pharmaceutically acceptable salt” means a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and the acid used includes sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid. Salts with inorganic acids such as acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, malonic acid, mandelic acid, gluconic acid, galactaric acid, glucoheptonic acid, glycol Salts with organic acids such as acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid are included. Conversion from the educt to the salt can be performed by conventional methods.

本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
環Ａは、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノキサリニル基、またはベンゾオキサゾリル基である化合物が好ましく、ピラジニル基、又はキノキサリニル基である化合物がより好ましい。
環Ｂは、フェニル基、又はピリジル基である化合物が好ましい。
Ｒ¹は、水素原子、又はメチル基である化合物が好ましい。
Ｒ²及びＲ³は、同一に又は異なって水素原子、メチル基、又はＲ²、Ｒ³が隣接する炭素原子と一緒になってシクロプロパン−１，１−ジイルを形成する化合物が好ましい。
Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、又はハロゲン原子である化合物が好ましく、メチル基、又はシクロプロピル基である化合物がより好ましい。
Ｒ⁵は、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロＣ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、又は１，２，３−トリアゾリル基である化合物が好ましく、ジフルオロメトキシ基、又は１，２，３−トリアゾリル基である化合物がより好ましい。
ｍは０である化合物が好ましい。 Preferred embodiments of the compound of the present invention are listed below.
Ring A is preferably a compound that is a pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, quinoxalinyl group, or benzoxazolyl group, and more preferably a compound that is a pyrazinyl group or quinoxalinyl group.
The compound in which Ring B is a phenyl group or a pyridyl group is preferable.
R ¹ is preferably a compound that is a hydrogen atom or a methyl group.
R ² and R ³ are the same or different and are preferably a hydrogen atom, a methyl group, or a compound in which R ² and R ³ together with adjacent carbon atoms form cyclopropane-1,1-diyl.
R ⁴ is preferably a C _1-6 alkyl group, a C _3-6 cycloalkyl group, or a halogen atom, and more preferably a methyl group or a cyclopropyl group.
R ⁵ is preferably a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkoxy group, a C _3-6 cycloalkyl group, or a 1,2,3-triazolyl group, preferably a difluoromethoxy group or 1,2 The compound which is a 3-triazolyl group is more preferable.
A compound in which m is 0 is preferred.

なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、ハロゲン原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。 In addition, when this invention compound forms a hydrate or a solvate, they are also contained in the scope of the present invention. Similarly, pharmaceutically acceptable salts of hydrates or solvates of the compounds of the invention are also included within the scope of the invention.
The compounds of the present invention include all enantiomers, diastereomers, equilibrium compounds, mixtures of these in any proportion, racemates and the like.
The compounds according to the present invention also include compounds in which one or more hydrogen atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms and halogen atoms are substituted with radioactive isotopes or stable isotopes. These labeled compounds are useful for metabolic and pharmacokinetic studies, biological ligands, etc. as receptor ligands.
The compound according to the present invention can be administered orally or parenterally. The dosage forms are tablets, capsules, granules, powders, powders, troches, ointments, creams, skin patches, emulsions, suspensions, suppositories, injections, etc., all of which are conventional formulations It can be manufactured by technology (for example, the method prescribed in the 15th revision Japanese Pharmacopoeia). These dosage forms can be appropriately selected according to the patient's symptoms, age, weight, and purpose of treatment.
These formulations are pharmaceutically acceptable carriers for the compositions containing the compounds of the invention, ie excipients (eg crystalline cellulose, starch, lactose, mannitol), binders (eg hydroxypropylcellulose). , Polyvinylpyrrolidone), lubricants (for example, magnesium stearate, talc), disintegrants (for example, carboxymethyl cellulose calcium), and other various pharmacologically acceptable additives.
The compound of the present invention can be orally or parenterally administered to an adult patient in an amount of 0.001 to 500 mg once a day or divided into several times a day. The dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of disease to be treated, the age, weight, symptoms, etc. of the patient.

本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造法を以下のスキームＡ〜Ｈ示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成していてもよい。
スキームＡ The following schemes A to H show typical production methods of the compound (I) of the present invention. The following method is an illustration of the production method of the compound of the present invention, and is not limited thereto. In the following examples of production methods, the compound may form a salt that does not hinder the reaction.
Scheme A

（式中、Ｐｇは、アミノ基の一般的な保護基、例えばJ． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.等に記載されている基を示し、具体的にはベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を示す。X¹は、ハロゲン原子を示し、X²は水酸基、ハロゲン原子、メタンスホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。その他の記号は前記と同義である。） (Wherein Pg is a common protecting group for amino groups such as J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry., And T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective. Groups in Organic Synthesis., Etc., specifically benzyl group, benzyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc. X ¹ represents a halogen atom, X ² represents a hydroxyl group, A halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, or a trifluoromethanesulfonyloxy group, and other symbols are as defined above.

工程Ａ−１：化合物（３）は化合物（１）と化合物（２）の縮合、環化反応により得ることができる。工程Ａ−１における反応は、塩基または酸とモレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下又は非存在下、溶媒中、アミド化合物とケトンを反応させる条件で実施できる。本反応で用いられる塩基としてはピロリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類が挙げられる。本反応で用いられる酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸及びビス(トリフルオロメタン)スルホンイミド、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸等の有機酸が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は０℃〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて行うことができる。
工程Ａ−２：化合物（３）のＰｇがベンジル基またはベンジルオキシカルボニル基等の加水素分解により脱保護される基である場合、化合物（４）は、化合物（３）をパラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応に付すことにより脱保護することができる。化合物（３）のＰｇがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の酸で脱保護される基である場合、化合物（４）は、化合物（３）を、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸と反応させることにより得ることができる。工程Ａ−２における反応に関する包括的概観は、J． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、及びT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.に見出され得る。 Step A-1: Compound (3) can be obtained by condensation and cyclization reaction of compound (1) and compound (2). The reaction in Step A-1 can be carried out under the conditions in which an amide compound and a ketone are reacted in a solvent in the presence or absence of a base or acid and a dehydrating agent such as molecular sieve. Examples of the base used in this reaction include organic amines such as pyrrolidine, pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine. Acids used in this reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, bis (trifluoromethane) sulfonimide, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, Organic acids such as acetic acid can be mentioned. Solvents used in this reaction include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, and aromatics such as toluene. Group hydrocarbon solvents, ethyl acetate or a mixed solvent thereof. This reaction can be carried out under temperature conditions from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
Step A-2: When Pg of the compound (3) is a group that is deprotected by hydrogenolysis such as a benzyl group or a benzyloxycarbonyl group, the compound (4) is obtained by converting the compound (3) into a metal catalyst such as palladium. It can deprotect by attaching | subjecting to a hydrogenolysis reaction using. When Pg of the compound (3) is a group that is deprotected with an acid such as a tert-butoxycarbonyl group, the compound (4) is obtained by converting the compound (3) into hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid It can be obtained by reacting with an acid such as methanesulfonic acid. A comprehensive overview of the reaction in step A-2 can be found in F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry. W. Greene and P.A. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis.

工程Ａ−３：化合物（６）は化合物（４）と化合物（５）の芳香族求核置換反応又はパラジウムを用いたクロスカップリング反応により得ることができる。工程Ａ−３における芳香族求核置換反応は、塩基存在下又は非存在下、溶媒中で実施できる。本反応で用いられる塩基としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の金属低級アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール、１−ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で行うことができる。
また、工程Ａ−３におけるパラジウムを用いたクロスカップリング反応は、パラジウム触媒および塩基存在下、必要に応じて金属触媒の配位子を使用することでアリールハライドとアミンを溶媒中で反応させて得ることができる。本反応で用いられるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられ、パラジウム触媒の配位子としては、トリフェニルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ-２’-(N，N-ジメチルアミノ)ビフェニル等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃で行うことができる。工程Ａ−３におけるパラジウムを用いたクロスカップリング反応に関する包括的概観は、ＣｈｅｍｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，２０１１，２，２７に見出され得る。 Step A-3: Compound (6) can be obtained by aromatic nucleophilic substitution reaction of compound (4) and compound (5) or cross-coupling reaction using palladium. The aromatic nucleophilic substitution reaction in Step A-3 can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base. Examples of the base used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, metal lower alkoxides such as sodium ethoxide and tert-butoxy potassium, and organic such as triethylamine and diisopropylethylamine. A base. Solvents used in this reaction include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 1-butanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile. Examples thereof include polar solvents, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, water, and mixed solvents thereof. This reaction can be performed usually at 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C.
In addition, the cross-coupling reaction using palladium in Step A-3 involves reacting an aryl halide and an amine in a solvent by using a ligand of a metal catalyst as necessary in the presence of a palladium catalyst and a base. Can be obtained. Examples of the palladium catalyst used in this reaction include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and the ligand of the palladium catalyst includes triphenylphosphine, 4,5. -Bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 '-(N, N-dimethylamino ) Biphenyl and the like. Solvents used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile, toluene An aromatic hydrocarbon solvent such as water, water, or a mixed solvent thereof. Examples of the base used in this reaction include potassium carbonate, cesium carbonate, tert-butoxy sodium, lithium hexamethyldisilazide and the like. This reaction can be normally performed at 0 degreeC-150 degreeC. A comprehensive overview on the cross-coupling reaction with palladium in step A-3 can be found in Chemical Science, 2011, 2, 27.

工程Ａ−４：化合物（７）のＸ²がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（６）と化合物（７）の求核置換反応により得ることができる。工程Ａ−４における求核置換反応は、塩基存在下、溶媒中で実施することができる。本反応で用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシドが挙げられ、本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常−８０℃付近〜溶媒の沸点付近、好ましくは０℃〜６０℃で行うことができる。
化合物（７）のＸ²が水酸基の場合、本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（６）と化合物（７）の光延反応により得ることができる。工程Ａ−４における光延反応は、有機リン化合物とアゾ化合物存在下、またはリンイリド試薬存在下、溶媒中で実施することができる。本反応で用いられる有機リン化合物としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、アゾ化合物としてはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等が挙げられる。リンイリド試薬としてはシアノメチルトリブチルホスホラン等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられ、０℃〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。工程Ａ−４における光延反応に関する包括的概観は、ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，２００９，１０９，２５５１−２６５１に見出され得る。
スキームＢ Step A-4: When X ² of the compound (7) is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, or a trifluoromethanesulfonyloxy group, the compound (Ia) of the present invention is transformed with the compound (6) It can be obtained by nucleophilic substitution reaction of compound (7). The nucleophilic substitution reaction in step A-4 can be carried out in a solvent in the presence of a base. Examples of the base used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium ethoxide and potassium tert-butoxide. Examples of the solvent used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, Examples thereof include halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, dimethyl sulfoxide, water, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out usually at about -80 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 0 ° C to 60 ° C.
When X ² of the compound (7) is a hydroxyl group, the compound (Ia) of the present invention can be obtained by Mitsunobu reaction between the compound (6) and the compound (7). The Mitsunobu reaction in step A-4 can be carried out in a solvent in the presence of an organic phosphorus compound and an azo compound or in the presence of a phosphorus ylide reagent. Examples of the organic phosphorus compound used in this reaction include triphenylphosphine and tributylphosphine. Examples of the azo compound include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and ditertbutyl azodicarboxylate. Examples of the phosphorus ylide reagent include cyanomethyltributylphosphorane. Solvents used in this reaction include ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, toluene. And the like, and proceeds under temperature conditions from 0 ° C. to the boiling point of the solvent. A comprehensive overview of the Mitsunobu reaction in Step A-4 can be found in Chemical Reviews, 2009, 109, 2551-2651.
Scheme B

（式中、記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ−ａ）は別法としてスキームＢに示す方法でも製造することができる。
工程Ｂ−１：化合物（９）は化合物（５）と化合物（８）の芳香族求核置換反応により得ることができる。工程Ｂ−１における反応は、工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｂ−２：化合物（６）は化合物（２）と化合物（９）の縮合、環化反応により得ることができる。工程Ｂ−２における反応は、工程Ａ−１と同様の反応条件に従って実施することができる。 (In the formula, the symbols are as defined above.)
The compound (Ia) of the present invention can also be produced by a method shown in Scheme B as an alternative method.
Step B-1: The compound (9) can be obtained by an aromatic nucleophilic substitution reaction of the compound (5) and the compound (8). The reaction in Step B-1 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-3.
Step B-2: Compound (6) can be obtained by condensation and cyclization reaction of compound (2) and compound (9). The reaction in Step B-2 can be carried out according to the same reaction conditions as in Step A-1.

工程Ｂ−３：化合物（７）のＸ²がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（６）と化合物（７）の求核置換反応により得ることができる。化合物（７）のＸ²が水酸基の場合、本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（６）と化合物（７）の光延反応により得ることができる。工程Ｂ−３における求核置換反応および光延反応は、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＣ Step B-3: When X ² of the compound (7) is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group, the compound (Ia) of the present invention and the compound (6) It can be obtained by nucleophilic substitution reaction of compound (7). When X ² of the compound (7) is a hydroxyl group, the compound (Ia) of the present invention can be obtained by Mitsunobu reaction between the compound (6) and the compound (7). The nucleophilic substitution reaction and Mitsunobu reaction in Step B-3 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-4.
Scheme C

（式中、記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ−ａ）は別法としてスキームＣに示す方法でも製造することができる。
工程Ｃ−１：化合物（７）のＸ²がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、化合物（１０）は化合物（３）と化合物（７）の求核置換反応により得ることができる。化合物（７）のＸ²が水酸基の場合、化合物（１０）は化合物（３）と化合物（７）の光延反応により得ることができる。工程Ｃ−１における求核置換反応および光延反応は、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｃ−２：化合物（１１）は化合物（１０）におけるＰｇの脱保護反応により得ることができる。工程Ｃ−２における反応は、工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｃ−３：本発明化合物（Ｉ−ａ）は、化合物（５）と化合物（１１）の芳香族求核置換反応又はパラジウムを用いたクロスカップリング反応により得ることができる。工程Ｃ−３における反応は、工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＤ (In the formula, the symbols are as defined above.)
The compound (Ia) of the present invention can also be produced by a method shown in Scheme C as an alternative method.
Step C-1: When X ² of the compound (7) is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group, the compound (10) is converted into the compound (3) and the compound (7). Can be obtained by the nucleophilic substitution reaction. When X ² of compound (7) is a hydroxyl group, compound (10) can be obtained by Mitsunobu reaction between compound (3) and compound (7). The nucleophilic substitution reaction and Mitsunobu reaction in Step C-1 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-4.
Step C-2: Compound (11) can be obtained by deprotection of Pg in compound (10). The reaction in Step C-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-2.
Step C-3: The compound (Ia) of the present invention can be obtained by an aromatic nucleophilic substitution reaction of the compound (5) and the compound (11) or a cross-coupling reaction using palladium. The reaction in Step C-3 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-3.
Scheme D

（式中、Ｒ⁶は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、Ｒ⁷はシクロアルキル基又は６員環へテロアリール基を示す。Ｘ³はハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｙは式ＣＨ、又は窒素原子を示し、Ｍ¹はボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、又はトリアルキルスズを示す。その他の記号は前記と同義である。）
工程Ｄ−１：化合物（１２）のＸ²がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、化合物（１３）は化合物（６）と化合物（１２）の求核置換反応により得ることができる。化合物（１２）のＸ²が水酸基の場合、化合物（１３）は化合物（６）と化合物（１２）の光延反応により得ることができる。工程Ｄ−１における求核置換反応および光延反応は、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｄ−２：本発明反応（Ｉ−ｂ）は化合物（１３）と化合物（１４）のＳｕｚｕｋｉカップリング反応又はＳｔｉｌｌｅカップリング反応により得ることができる。工程Ｄ−２におけるＳｕｚｕｋｉカップリング反応は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、パラジウム触媒および必要に応じて配位子の存在下、有機ホウ素化合物と反応させて得ることができる。本反応で用いられるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられ、本反応で用いられる配位子としては、トリフェニルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ-２’-(N，N-ジメチルアミノ)ビフェニル、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’―ジイソプロポキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’―トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）等が挙げられる。Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に関する包括的概観は、例えばChem. Rev. 1995, 95, 2457-2483などに見出し得る。また、工程Ｄ−２おけるＳｔｉｌｌｅカップリング反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、パラジウム触媒および必要に応じて配位子の存在下、有機スズ化合物と反応させて得ることができる。本反応に用いられるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられ、本反応に用いられる配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ(ｏ−トリル)ホスフィン、トリ(２−フリル)ホスフィン等が挙げられる。Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応に関する包括的概観は、例えばAngew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4704などに見出し得る。
スキームＥ (Wherein R ⁶ represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, R ⁷ represents a cycloalkyl group or a 6-membered heteroaryl group, X ³ represents a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group, Y represents formula CH or a nitrogen atom, and M ¹ represents boronic acid, boronic ester, trifluoroborate, or trialkyltin, and other symbols are as defined above.
Step D-1: When X ² of the compound (12) is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group, the compound (13) is converted into the compound (6) and the compound (12). Can be obtained by the nucleophilic substitution reaction. When X ² of the compound (12) is a hydroxyl group, the compound (13) can be obtained by Mitsunobu reaction between the compound (6) and the compound (12). The nucleophilic substitution reaction and Mitsunobu reaction in Step D-1 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-4.
Step D-2: The reaction (Ib) of the present invention can be obtained by a Suzuki coupling reaction or a Stille coupling reaction of the compound (13) and the compound (14). In the step D-2, the Suzuki coupling reaction includes an alcohol solvent such as methanol and ethanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, and toluene. It can be obtained by reacting with an organoboron compound in the presence of a palladium catalyst and optionally a ligand in an aromatic hydrocarbon solvent such as water, water, or a mixed solvent thereof. Examples of the palladium catalyst used in this reaction include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and the ligand used in this reaction includes triphenylphosphine, 4 , 5-Bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 '-(N, N- Dimethylamino) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-diisopropoxybiphenyl (SPhos), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl (XPhos) and the like. . A comprehensive overview of the Suzuki coupling reaction can be found, for example, in Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483. Stille coupling reaction in Step D-2 is carried out by using an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide or acetonitrile, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, or an ether type such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane. It can be obtained by reacting with an organotin compound in a solvent or a mixed solvent thereof in the presence of a palladium catalyst and optionally a ligand. Examples of the palladium catalyst used in this reaction include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and the ligand used in this reaction includes triphenylphosphine, triphenylphosphine. (o-Tolyl) phosphine, tri (2-furyl) phosphine and the like. A comprehensive overview of Stille coupling reactions can be found, for example, in Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4704.
Scheme E

（式中、Ｒ⁸及びＲ⁹は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基を示し、Ｍ²はリチウム、マグネシウム等の有機金属試薬に含まれる金属原子を示す。その他の記号は前記と同義である。）
工程Ｅ−１：化合物（１５）のＸ²がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、化合物（１６）は化合物（６）と化合物（１５）の求核置換反応により得ることができる。化合物（１５）のＸ²が水酸基の場合、化合物（１６）は化合物（６）と化合物（１５）の光延反応により得ることができる。工程Ｅ−１における求核置換反応および光延反応は、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｅ−２：本発明化合物（Ｉ−ｃ）は、化合物（１６）に対して化合物（１７）のような有機金属試薬を反応させることにより得ることができる。工程Ｅ−２における反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、有機金属試薬と反応させて得ることができる。ここで化合物（１７）は有機金属試薬を示し、例えばＲ⁹ＭｇＣｌなどのＧｒｉｇｎａｒｄ反応剤、Ｒ⁹Ｌｉなどの有機リチウム反応剤などを挙げることができる。本反応は通常−８０℃付近〜溶媒の沸点付近で行うことができる。
スキームＦ (Wherein R ⁸ and R ⁹ represent a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, M ² represents a metal atom contained in an organometallic reagent such as lithium or magnesium. Other symbols are as defined above. is there.)
Step E-1: When X ² of compound (15) is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group, compound (16) is compound (6) and compound (15). Can be obtained by the nucleophilic substitution reaction. When X ² of the compound (15) is a hydroxyl group, the compound (16) can be obtained by Mitsunobu reaction between the compound (6) and the compound (15). The nucleophilic substitution reaction and Mitsunobu reaction in Step E-1 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-4.
Step E-2: The compound (Ic) of the present invention can be obtained by reacting the compound (16) with an organometallic reagent such as the compound (17). The reaction in Step E-2 is carried out by using an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide or acetonitrile, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, or the like. It can be obtained by reacting with an organometallic reagent in a mixed solvent. Here, the compound (17) represents an organometallic reagent, and examples thereof include a Grignard reagent such as R ⁹ MgCl and an organolithium reagent such as R ⁹ Li. This reaction can usually be carried out at around -80 ° C to around the boiling point of the solvent.
Scheme F

（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｆ−１：化合物（１８）のＸ²がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、化合物（１９）は化合物（６）と化合物（１８）の求核置換反応により得ることができる。化合物（１８）のＸ²が水酸基の場合、化合物（１９）は化合物（６）と化合物（１８）の光延反応により得ることができる。工程Ｆ−１における求核置換反応および光延反応は、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｆ−２：本発明化合物（Ｉ−ｄ）は、化合物（１９）の脱保護反応により得ることができる。工程Ｆ−２における脱保護反応は、塩基存在下、溶媒中で実施できる。本反応で用いられる塩基としては水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシドが挙げられ、本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃〜溶媒の沸点付近の温度条件下、好ましくは２０℃〜８０℃で行うことができる。
スキームＧ (In the formula, the symbols are as defined above.)
Step F-1: When X ² of compound (18) is a halogen atom, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group or trifluoromethanesulfonyloxy group, compound (19) is compound (6) and compound (18). Can be obtained by the nucleophilic substitution reaction. When X ² of compound (18) is a hydroxyl group, compound (19) can be obtained by Mitsunobu reaction between compound (6) and compound (18). The nucleophilic substitution reaction and Mitsunobu reaction in Step F-1 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-4.
Step F-2: The compound (Id) of the present invention can be obtained by deprotecting the compound (19). The deprotection reaction in step F-2 can be carried out in a solvent in the presence of a base. Examples of the base used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and alkali metal or alkaline earth metal lower alkoxides such as sodium ethoxide and potassium tert-butoxide. Examples of the solvent used in this reaction include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, and dichloromethane. , Halogen-based solvents such as chloroform, dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof. This reaction can be carried out usually under a temperature condition of 0 ° C. to around the boiling point of the solvent, preferably 20 ° C. to 80 ° C.
Scheme G

（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｇ−１：化合物（２０）のＸ²がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、化合物（２１）は化合物（６）と化合物（２０）の求核置換反応により得ることができる。化合物（２０）のＸ²が水酸基の場合、化合物（２１）は化合物（６）と化合物（２０）の光延反応により得ることができる。工程Ｇ−１における求核置換反応および光延反応は、工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｇ−２：本発明化合物（Ｉ−ｅ）は、化合物（２１）の脱保護反応により得ることができる。工程Ｇ−２における反応は、工程Ｆ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＨ (In the formula, the symbols are as defined above.)
Step G-1: When X ² of the compound (20) is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group, the compound (21) is the compound (6) and the compound (20). Can be obtained by the nucleophilic substitution reaction. When X ² of the compound (20) is a hydroxyl group, the compound (21) can be obtained by Mitsunobu reaction between the compound (6) and the compound (20). The nucleophilic substitution reaction and Mitsunobu reaction in Step G-1 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-4.
Step G-2: The compound (Ie) of the present invention can be obtained by deprotecting the compound (21). The reaction in Step G-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step F-2.
Scheme H

（式中、Ｒ¹⁰は、フェニル基を示す。その他の記号は前記と同義である。）
工程Ｈ−１：化合物（２３）は、化合物（１１）と化合物（２２）の芳香族求核置換反応又はパラジウムを用いたクロスカップリング反応により得ることができる。工程Ｈ−１における反応は、工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｈ−２：本発明化合物（Ｉ−ｆ）は、化合物（２３）と化合物（２４）のＳｕｚｕｋｉカップリング反応又はＳｔｉｌｌｅカップリング反応により得ることができる。工程Ｈ−２における反応は、工程Ｄ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。 (In the formula, R ¹⁰ represents a phenyl group. Other symbols are as defined above.)
Step H-1: The compound (23) can be obtained by an aromatic nucleophilic substitution reaction of the compound (11) and the compound (22) or a cross-coupling reaction using palladium. The reaction in Step H-1 can be performed according to the same reaction conditions as in Step A-3.
Step H-2: The compound (If) of the present invention can be obtained by a Suzuki coupling reaction or a Stille coupling reaction of the compound (23) and the compound (24). The reaction in Step H-2 can be performed according to the same reaction conditions as in Step D-2.

以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference examples, examples, and test examples. However, the present invention is not limited to these examples, and may be changed without departing from the scope of the present invention.

以下の参考例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＫＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅＫＰ−Ｓｉｌ、「ＨＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅＨＰ−Ｓｉｌ、「ＳＮＡＰＵｌｔｒａ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅＳＮＡＰＵｌｔｒａ、「ＫＰ−ＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅＫＰ−ＮＨ、「Ｇｒａｃｅ」にはＧｒａｃｅ社ＲｅｖｅｌｅｒｉｓＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣａｒｔｒｉｄｇｅ、「ＧｒａｃｅＮＨ」にはＧｒａｃｅ社ＲｅｖｅｌｅｒｉｓＡｍｉｎｏＦｌａｓｈＣａｒｔｒｉｄｇｅ、「ＹＭＣＮＨ」にはＹＭＣ社ＹＭＣ−ＤｉｓｐｏＰａｃｋＡＴＮＨ２を使用した。 In the following Reference Examples and Examples, "KP-Sil" when purified using column chromatography is Biotage's SNAPPartridge KP-Sil, "HP-Sil" is Biotage's SNAPPartridge HP-Sil, "SNAP Ultra. ”Biotage SNAPCartridge SNAP Ultra,“ KP-NH ”Biotage SNAPCartridge KP-NH,“ Grace ”Grace Revelis Silica Flash Cartridge,“ Grace NH ”Grace NH YMC YMC-DispoPackAT NH2 was used for “NH”.

以下の参考例及び実施例の後処理操作の際の「ＩＳＯＬＵＴＥＰｈａｓｅＳｅｐａｒａｔｏｒ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＩＳＯＬＵＴＥＰｈａｓｅＳｅｐａｒａｔｏｒを使用した。 Biotage's ISOLUTE Phase Separator was used for “ISOLUTE Phase Separator” in the post-processing operations of the following Reference Examples and Examples.

以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ
カラム：ＹＭＣＡｃｔｕｓｔｒｉａｒｔＣ１８，５ｕｍ，３０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２〜１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２５４ｎｍ In the following Reference Examples and Examples, purification by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) was performed under the following conditions. However, in the case of a compound having a basic functional group, when trifluoroacetic acid is used in this operation, a neutralization operation for obtaining a free form may be performed.
Machine: Gilson preparative HPLC system
Column: YMC Actus triat C18, 5um, 30x50mm
Solvent: Solution A; 0.1% trifluoroacetic acid-containing water, Solution B; 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile gradient: 0 minutes (A solution / B solution = 90/10), 11 minutes (A solution / B Liquid = 20/80), 12 to 13.5 minutes (liquid A / liquid B = 5/95)
Flow rate: 40 mL / min, detection method: UV 254 nm

以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件のいずれかにより測定した。
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＣＳＨＣ１８１．７μｍ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２〜１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ：ＥｌｅｃｔｒｏｎＳｐｒａｙＩｏｎｉｚａｔｉｏｎ） In the following Reference Examples and Examples, high performance liquid chromatography mass spectrum (LCMS) was measured under any of the following conditions.
Measuring machine: Agilent Agilent 1290 Infinity and Agilent 6150
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7 μm 2.1 × 50 mm
Solvent: A liquid; 0.1% formic acid-containing water, B liquid; 0.1% formic acid-containing acetonitrile gradient: 0 minutes (A liquid / B liquid = 80/20), 1.2 to 1.4 minutes (A liquid / B liquid = 1/99)
Flow rate: 0.8 mL / min, detection method: UV 254 nm
Ionization method: Electrospray ionization (ESI)

以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：島津社ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社ＰｌａｔｆｏｒｍＬＣ In the following Reference Examples and Examples, mass spectra (MS) were measured under the following conditions.
MS measuring instrument: Shimadzu LCMS-2010EV or micromass Platform LC

以下の参考例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０１，ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＩｎｃ．）により命名した。 In the following Reference Examples and Examples, compound names were named by ACD / Name (ACD / Labs 12.01, Advanced Chemistry Development Inc.).

参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ｈｅｘａｎｅ（ヘキサン）、ＣＨＣｌ₃（クロロホルム）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）］、ｂｒｉｎｅ（飽和食塩水）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）。 In the Reference Examples and Examples, the following terms and reagents are expressed as follows.
MeOH (methanol), EtOH (ethanol), THF (tetrahydrofuran), DMF (N, N-dimethylformamide), MeCN (acetonitrile), EtOAc (ethyl acetate), hexane (hexane), CHCl ₃ (chloroform), HATU [O -(7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate], Pd (PPh ₃ ) ₄ [tetrakistriphenylphosphine palladium (0)], Brine (saturated saline), DIPEA (N, N-diisopropylethylamine), TEA (triethylamine), TBME (tert-butyl methyl ether).

参考例１［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノール Reference Example 1 [5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanol

５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（２．０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１．５ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（１．０ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、そのまま1時間攪拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温で１３時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３７ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を追加して更に５時間撹拌した。反応液に氷冷下、１．２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＮＨ１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．３６ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 190 [M+H]+ To a solution of 5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoic acid (2.0 g, 9.84 mmol) in THF (10 ml) under ice cooling, triethylamine (1.5 ml, 10 ml) was added. 0.8 mmol) and ethyl chloroformate (1.0 ml, 10.8 mmol) were added, and the mixture was stirred for 1 hour. Thereafter, an aqueous solution (10 ml) of sodium borohydride (0.75 g, 19.7 mmol) was slowly added dropwise and stirred at room temperature for 13 hours. Sodium borohydride (0.37 g, 9.85 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 5 hours. Under ice-cooling, 1.2N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (Grace NH 12 g, AcOEt / hexane = 20/80 to 80/20) to give the title compound (0.36 g) (colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 190 [M + H] +

参考例２［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノール Reference Example 2 [5-Fluoro-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanol

５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．５０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に氷冷下、ボラン−ＴＨＦコンプレックス（２．４ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ、１．０８ＭＴＨＦ溶液）を加えた後、室温に昇温して１時間攪拌した。更にボラン−ＴＨＦコンプレックス（４．５ｍｌ、４．８２ｍｍｏｌ、１．０８ＭＴＨＦ溶液）を追加した後、３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去する事で表題化合物（０．３９ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 194 [M+H]+ To a solution of 5-fluoro-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoic acid (0.50 g, 2.41 mmol) in THF (5.0 ml) under ice-cooling, borane-THF complex ( 2.4 ml, 2.53 mmol, 1.08 M THF solution) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Further, borane-THF complex (4.5 ml, 4.82 mmol, 1.08 M THF solution) was added, followed by stirring for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.39 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 194 [M + H] +

参考例３メチル３−（｛［（Ｅ）−（１−アミノエチリデン）アミノ］オキシ｝カルボニル）−６−メチルピリジン−２−カルボキシラート Reference Example 3 Methyl 3-({[(E)-(1-aminoethylidene) amino] oxy} carbonyl) -6-methylpyridine-2-carboxylate

２−（メトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（０．９２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．０６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（０．４９ｍｌ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えて１０分撹拌した。この溶液に室温にてＮ−ヒドロキシアセトアミド（０．３８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えて終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＮＨ４０ｇ、ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）にて精製することにより、表題化合物（１．０４ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 252 [M+H]+ To a solution of 2- (methoxycarbonyl) -6-methylpyridine-3-carboxylic acid (0.92 g, 4.70 mmol) in THF (18 ml) under ice-cooling, triethylamine (1.0 ml, 7.06 mmol), ethyl chloroformate (0.49 ml, 5.17 mmol) was added and stirred for 10 minutes. N-hydroxyacetamide (0.38 g, 5.17 mmol) was added to this solution at room temperature and stirred overnight. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by column chromatography (Grace NH 40 g, CHCl ₃ / EtOAc = 70/30) to obtain the title compound (1.04 g) (colorless solid) .
MS (ESI pos.) M / z: 252 [M + H] +

参考例４メチル６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシラート Reference Example 4 Methyl 6-methyl-3- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) pyridine-2-carboxylate

参考例３で得られたメチル３−（｛［（Ｅ）−（１−アミノエチリデン）アミノ］オキシ｝カルボニル）−６−メチルピリジン−２−カルボキシラート（１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２１ｍｌ）溶液に酢酸ナトリウム（０．５１ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を加えた後、終夜加熱還流させた。反応液を室温まで室温で放冷後、ろ過により不溶物をろ別、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより、表題化合物（０．３８ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 234 [M+H]+ Methyl 3-({[((E)-(1-aminoethylidene) amino] oxy} carbonyl) -6-methylpyridine-2-carboxylate (1.0 g, 4.14 mmol) obtained in Reference Example 3 -Sodium acetate (0.51 g, 6.22 mmol) was added to a butanol (21 ml) solution, and the mixture was heated to reflux overnight. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, and the insoluble material was filtered off by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (0.38 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 234 [M + H] +

参考例５［６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］メタノール Reference Example 5 [6-Methyl-3- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-yl] methanol

参考例４で得られたメチル６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボキシラート（０．３５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３．０ｍｌ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝１／１）溶液に、室温にて塩化カルシウム（０．１７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えて完全に溶解させた。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えて、終夜撹拌した。反応液に水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ１２ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃＝０／１００〜８／９２）にて精製することにより、表題化合物（０．１６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 206 [M+H]+ Methyl 6-methyl-3- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) pyridine-2-carboxylate (0.35 g, 1.49 mmol) obtained in Reference Example 4 in THF -To a solution of MeOH (3.0 ml, THF / MeOH = 1/1), calcium chloride (0.17 g, 1.49 mmol) was added and dissolved completely at room temperature. To this solution was added sodium borohydride (0.11 g, 2.98 mmol) and stirred overnight. Water and a saturated aqueous ammonium chloride solution were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The extracted organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (Grace 12 g, MeOH / CHCl ₃ = 0/100 to 8/92) to obtain the title compound (0.16 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 206 [M + H] +

参考例６［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノール Reference Example 6 [6-Methyl-3- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] methanol

メチル６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシラート（０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を原料として参考例５と同様の方法により、表題化合物（０．１６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 191 [M+H]+ In the same manner as in Reference Example 5 using methyl 6-methyl-3- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) pyridine-2-carboxylate (0.20 g, 0.92 mmol) as a starting material, Compound (0.16 g) was obtained (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 191 [M + H] +

参考例７エチル３−エトキシピリジン−４−カルボキシラート Reference Example 7 Ethyl 3-ethoxypyridine-4-carboxylate

エチル３−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシラート（０．５０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．６２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（０．９０ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で７時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別、濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＵｌｔｒａ１０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．３７ｇ）を得た（褐色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 196 [M+H]+ To a solution of ethyl 3-hydroxypyridine-4-carboxylate (0.50 g, 2.99 mmol) in DMF (10 ml), potassium carbonate (0.62 g, 4.49 mmol), ethyl iodide (0.90 ml, 3.59 mmol). ) And stirred at 120 ° C. for 7 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (SNAP Ultra 10 g, AcOEt / hexane = 20/80 to 80/20) to give the title compound (0.37 g) (brown oil).
MS (ESI pos.) M / z: 196 [M + H] +

参考例８〜１２を参考例７と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表１に示す。 Reference Examples 8 to 12 were obtained in the same manner as Reference Example 7. Table 1 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.

参考例１３（３−エトキシピリジン−４−イル）メタノール Reference Example 13 (3-Ethoxypyridin-4-yl) methanol

参考例７で得られたエチル３−エトキシピリジン−４−カルボキシラート（０．３７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（０．２２ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１７時間撹拌した。反応液をＴＨＦ（１０ｍｌ）で希釈後、氷冷下にて硫酸ナトリウム１０水和物（１．０ｇ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）を加え、室温に昇温して１時間撹拌した。得られた懸濁液に無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）、酸酸エチル（３０ｍｌ）を加え、セライトろ過、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．２３ｇ）を得た（褐色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 154 [M+H]+ To a solution of ethyl 3-ethoxypyridine-4-carboxylate (0.37 g, 1.90 mmol) obtained in Reference Example 7 in THF (10 ml) was added lithium aluminum hydride (0.22 g, 5.69 mmol) under ice cooling. ) And then stirred at room temperature for 17 hours. After diluting the reaction solution with THF (10 ml), sodium sulfate decahydrate (1.0 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.0 ml) and water (1.0 ml) were added under ice-cooling to room temperature. The mixture was warmed and stirred for 1 hour. To the obtained suspension were added anhydrous sodium sulfate (10 g) and ethyl acid acid (30 ml), and the mixture was filtered through Celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (Grace 12 g, AcOEt / hexane = 20/80 to 80/20) to obtain the title compound (0.23 g) (brown oil).
MS (ESI pos.) M / z: 154 [M + H] +

参考例１４［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール Reference Example 14 [5- (2-Fluorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-4-yl] methanol

５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．５０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．６３ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（０．２４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応液をＴＨＦ（１０ｍｌ）で希釈後、氷冷下にて硫酸ナトリウム１０水和物（１．０ｇ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）を加え、室温に昇温して１時間撹拌した。得られた懸濁液に無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）、酸酸エチル（３０ｍｌ）を加え、セライトろ過、ろ液を減圧下溶媒留去することにより、表題化合物（０．４２ｇ）を得た（黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 224 [M+H]+ To a solution of 5- (2-fluorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid (0.50 g, 2.11 mmol) in DMF (5.0 ml) was added potassium carbonate (0.44 g, 3 .16 mmol) and methyl iodide (0.63 ml, 2.53 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To a solution of the obtained residue in THF (10 ml) was added lithium aluminum hydride (0.24 g, 6.33 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After diluting the reaction solution with THF (10 ml), sodium sulfate decahydrate (1.0 g), 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.0 ml) and water (1.0 ml) were added under ice-cooling to room temperature. The mixture was warmed and stirred for 1 hour. To the obtained suspension were added anhydrous sodium sulfate (10 g) and ethyl acid acid (30 ml), and the mixture was filtered through Celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound (0.42 g) (yellow). solid).
MS (ESI pos.) M / z: 224 [M + H] +

参考例１５［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノール Reference Example 15 [6-Methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridin-2-yl] methanol

メチル６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシラート（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ホウ素リチウム（０．４４ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ、３ＭＴＨＦ溶液）を加え、終夜撹拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別、濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ４ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃＝０／１００〜１０／９０）にて精製することにより、表題化合物（０．０２０ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 202 [M+H]+ To a solution of methyl 6-methyl-3- (pyrimidin-2-yl) pyridine-2-carboxylate (0.20 g, 0.87 mmol) in THF (2.2 ml) at room temperature, lithium borohydride (0.44 ml). , 1.31 mmol, 3M THF solution) was added and stirred overnight. A 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The extracted organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (Grace 4 g, MeOH / CHCl ₃ = 0/100 to 10/90) to obtain the title compound (0.020 g) (pale yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 202 [M + H] +

参考例１６３−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン Reference Example 16 3- (Benzyloxy) -6-methyl-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] pyridine

参考例８で得られた［３−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール（８．４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０５ｍｌ）溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．３ｍｌ、９１．６ｍｍｏｌ）、１０−カンファースルホン酸（８．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。更に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．７ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）、１０−カンファースルホン酸（１．７ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。氷冷下、反応液に５％炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅ洗浄後、ＩＳＯＬＵＴＥＰｈａｓｅＳｅｐａｒａｔｏｒを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣＮＨ１２０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝３０／７０〜８０／２０）、カラムクロマトグラフィー（ＹＭＣＮＨ１２０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１０／９０〜５０／５０）にて順次精製することにより、表題化合物（８．２ｇ）を得た（黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 314 [M+H]+ 3,4-Dihydro-2H-pyran was added to a solution of [3- (benzyloxy) -6-methylpyridin-2-yl] methanol (8.4 g, 36.6 mmol) obtained in Reference Example 8 in chloroform (105 ml). (8.3 ml, 91.6 mmol), 10-camphorsulfonic acid (8.5 g, 36.6 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 6 hours. Further, 3,4-dihydro-2H-pyran (1.7 ml, 18.3 mmol) and 10-camphorsulfonic acid (1.7 g, 7.33 mmol) were added and heated to reflux for 4 hours. Under ice cooling, the reaction mixture was made basic by adding a 5% aqueous sodium carbonate solution, and then extracted with chloroform. The extracted organic layer was washed with brine, passed through an ISOLUTE Phase Separator, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was sequentially purified by column chromatography (YMC NH 120 g, AcOEt / hexane = 30 / 70-80 / 20) and column chromatography (YMC NH 120 g, AcOEt / hexane = 10 / 90-50 / 50). This gave the title compound (8.2 g) (yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 314 [M + H] +

参考例１７６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−３−オール Reference Example 17 6-methyl-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] pyridin-3-ol

参考例１６で得られた３−（ベンジルオキシ）−６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン（８．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２８ｍｌ）溶液に、５％パラジウム−炭素（１．２ｇ）を加え、水素置換下、室温で４時間攪拌した。窒素置換後、反応液を酢酸エチル（２６０ｍＬ）で希釈、セライトろ過、濾液を減圧下溶媒留去することにより、表題化合物（５．５ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 224 [M+H]+ A solution of 3- (benzyloxy) -6-methyl-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] pyridine (8.0 g, 25.5 mmol) obtained in Reference Example 16 in EtOH (128 ml). Was added with 5% palladium-carbon (1.2 g), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours while purging with hydrogen. After purging with nitrogen, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (260 mL), filtered through Celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound (5.5 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 224 [M + H] +

参考例１８３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン Reference Example 18 3- (Difluoromethoxy) -6-methyl-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] pyridine

参考例１７で得られた６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−３−オール（４．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９０ｍｌ）懸濁液に、炭酸カリウム（５．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を加えて５分加熱還流した。得られた懸濁液を室温まで放冷後、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３．３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、更に４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル（１８０ｍｌ）を加え、得られた懸濁液をセライトろ過、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ８０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２５／７５〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（２．１ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 274 [M+H]+ To a suspension of 6-methyl-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] pyridin-3-ol (4.0 g, 17.9 mmol) obtained in Reference Example 17 in MeCN (90 ml). , Potassium carbonate (5.0 g, 35.8 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 5 minutes. The resulting suspension was allowed to cool to room temperature, sodium chlorodifluoroacetate (3.3 g, 21.5 mmol) was added, and the mixture was further heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (180 ml) was added to the residue, the resulting suspension was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (Grace 80 g, AcOEt / hexane = 25/75 to 80/20) to obtain the title compound (2.1 g) (pale yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 274 [M + H] +

参考例１９［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール Reference Example 19 [3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methanol

参考例１８で得られた３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン（２．５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９１ｍｌ）溶液に、ピリジニウムパラトルエンスルホナート（２．５ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロホルム（８０ｍｌ）に溶かし、２％炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を加えて塩基性にした後、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層をＩＳＯＬＵＴＥＰｈａｓｅＳｅｐａｒａｔｏｒに通した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ４０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２５／７５〜７０／３０）にて精製することにより、表題化合物（１．５ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 190 [M+H]+ 3- (difluoromethoxy) -6-methyl-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] pyridine (2.5 g, 9.08 mmol) obtained in Reference Example 18 in EtOH (91 ml) Was added pyridinium p-toluenesulfonate (2.5 g, 9.98 mmol) and heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform (80 ml), basified with 2% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (80 ml), and extracted with chloroform. The extracted organic layer was passed through ISOLUTE Phase Separator, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (Grace 40 g, AcOEt / hexane = 25/75 to 70/30) to obtain the title compound (1.5 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 190 [M + H] +

参考例２０［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール Reference Example 20 [3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methanol

参考例１９で得られた［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール（０．１０ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．０ｍｌ）溶液に、室温にて塩化チオニル（０．０４６ｍｌ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去することにより、表題化合物（０．１１ｇ）得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 208 [M+H]+ To a solution of [3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methanol (0.10 g, 0.529 mmol) obtained in Reference Example 19 in chloroform (2.0 ml) at room temperature was thionyl chloride ( 0.046 ml, 0.634 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the title compound (0.11 g) (pale yellow solid).
MS (ESI pos.) M / z: 208 [M + H] +

参考例２１６−クロロ−３−エトキシ−２−メチルピリジン１−オキシド Reference Example 21 6-Chloro-3-ethoxy-2-methylpyridine 1-oxide

参考例９で得られた６−クロロ−３−エトキシ−２−メチルピリジン（０．５０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７．３ｍｌ）溶液に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（０．８５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、純度６５％）を加えた後、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍｌ）、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（７ｍｌ）を加えて反応を停止させた。得られた溶液をクロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層をＩＳＯＬＵＴＥＰｈａｓｅＳｅｐａｒａｔｏｒに通した後、減圧下溶媒留去することにより、表題化合物（０．５３ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 188 [M+H]+ To a solution of 6-chloro-3-ethoxy-2-methylpyridine (0.50 g, 2.91 mmol) obtained in Reference Example 9 in chloroform (7.3 ml) was added metachloroperbenzoic acid (0.85 g) under ice cooling. 3.20 mmol, purity 65%), and then stirred at room temperature overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (7 ml) and 1M aqueous sodium thiosulfate solution (7 ml) were added to the reaction solution to stop the reaction. The resulting solution was extracted with chloroform. The extracted organic layer was passed through an ISOLUTE Phase Separator, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.53 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 188 [M + H] +

参考例２２（６−クロロ−３−エトキシピリジン−２−イル）メタノール Reference Example 22 (6-Chloro-3-ethoxypyridin-2-yl) methanol

参考例２０で得られた６−クロロ−３−エトキシ−２−メチルピリジン１−オキシド（０．５０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．７ｍｌ）懸濁液に、氷冷下で無水トリフルオロ酢酸（０．４８ｍｌ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えて１０分撹拌した。得られた溶液を７０℃で４５分加熱した。反応液にＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、更に５０℃で１時間加熱後、室温まで放冷し、炭酸カリウム（０．９６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２５／７５〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．３５ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 188 [M+H]+ To a suspension of 6-chloro-3-ethoxy-2-methylpyridine 1-oxide (0.50 g, 2.67 mmol) obtained in Reference Example 20 in ethyl acetate (2.7 ml) was added anhydrous trichloride under ice-cooling. Fluoroacetic acid (0.48 ml, 3.46 mmol) was added and stirred for 10 minutes. The resulting solution was heated at 70 ° C. for 45 minutes. MeOH (0.5 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was further heated at 50 ° C. for 1 hour, allowed to cool to room temperature, potassium carbonate (0.96 g, 6.93 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (Grace 12 g, AcOEt / hexane = 25 / 75-80 / 20) to obtain the title compound (0.35 g) (pale yellow solid).
MS (ESI pos.) M / z: 188 [M + H] +

参考例２３６−クロロ−３−エトキシ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン Reference Example 23 6-Chloro-3-ethoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] pyridine

参考例２２で得られた（６−クロロ−３−エトキシピリジン−２−イル）メタノール（０．３５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を原料として、参考例１６と同様の方法により、表題化合物（０．４６ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 272 [M+H]+ The title compound (0.46 g) was prepared in the same manner as in Reference Example 16 using (6-chloro-3-ethoxypyridin-2-yl) methanol (0.35 g, 1.84 mmol) obtained in Reference Example 22 as a starting material. ) Was obtained (colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 272 [M + H] +

参考例２４６−シクロプロピル−３−エトキシ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン Reference Example 24 6-Cyclopropyl-3-ethoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] pyridine

参考例２３で得られた６−クロロ−３−エトキシ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン（０．１０ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３．０ｍｌ）、水（３．０ｍｌ）の混合溶液に、シクロプロピルトリフルオロほう酸カリウム（０．０７１ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４１ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（０．０１７ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．５６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で４時間加熱した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣＮＨ１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝５／９５〜３０／７０）にて精製することにより、表題化合物（０．０２５ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 278 [M+H]+ 6-Chloro-3-ethoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] pyridine (0.10 g, 0.368 mmol) obtained in Reference Example 23 (3.0 ml) , Water (3.0 ml) in a mixed solution of potassium cyclopropyltrifluoroborate (0.071 g, 0.478 mmol), palladium (II) acetate (0.0041 g, 0.018 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-Diisopropoxybiphenyl (0.017 g, 0.037 mmol) and tripotassium phosphate (0.56 g, 2.65 mmol) were added, and the mixture was heated at 110 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (YMC NH 12 g, AcOEt / hexane = 5/95 to 30/70) to obtain the title compound (0.025 g) (colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 278 [M + H] +

参考例２５（６−シクロプロピル−３−エトキシピリジン−２−イル）メタノール Reference Example 25 (6-Cyclopropyl-3-ethoxypyridin-2-yl) methanol

参考例２４で得られた６−シクロプロピル−３−エトキシ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン（０．１４ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を原料として、参考例１９と同様の方法により、表題化合物（０．０９７ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 194 [M+H]+ Using 6-cyclopropyl-3-ethoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] pyridine (0.14 g, 0.505 mmol) obtained in Reference Example 24 as a starting material, In the same manner, the title compound (0.097 g) was obtained (colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 194 [M + H] +

参考例２６４−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジメチルピリジン１−オキシド Reference Example 26 4- (Difluoromethoxy) -2,6-dimethylpyridine 1-oxide

４−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジメチルピリジン（０．５０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を原料として、参考例２１と同様の方法により、表題化合物（０．４４ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 190 [M+H]+ The title compound (0.44 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 21 using 4- (difluoromethoxy) -2,6-dimethylpyridine (0.50 g, 2.89 mmol) as a starting material (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 190 [M + H] +

参考例２７［４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール Reference Example 27 [4- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methanol

参考例２６で得られた４−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ジメチルピリジン１−オキシド（０．４４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を原料として、参考例２２と同様の方法により、表題化合物（０．２６ｇ）を得た（淡褐色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 190 [M+H]+ Using the 4- (difluoromethoxy) -2,6-dimethylpyridine 1-oxide (0.44 g, 2.30 mmol) obtained in Reference Example 26 as a starting material, the title compound (0. 26 g) was obtained (light brown solid).
MS (ESI pos.) M / z: 190 [M + H] +

参考例２８エチル５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−カルボキシラート Reference Example 28 Ethyl 5-ethoxy-2-methylpyridine-4-carboxylate

参考例１０で得られたエチル２−ブロモ−５−エトキシピリジン−４−カルボキシラート（０．３０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、トリメチルアルミニウムのヘキサン溶液（１．３ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ、１Ｍヘキサン溶液）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、４時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトろ過した。ろ液にｂｒｉｎｅを加えた後、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＵｌｔｒａ１０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１０／９０〜６０／４０）にて精製することにより、表題化合物（０．２３ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 210 [M+H]+ To a solution of ethyl 2-bromo-5-ethoxypyridine-4-carboxylate (0.30 g, 1.09 mmol) obtained in Reference Example 10 in THF (5.0 ml), trimethylaluminum in hexane (1.3 ml, After adding 1.31 mmol, 1M hexane solution) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.13 g, 0.11 mmol), the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was filtered through celite. After adding brine to the filtrate, extraction was performed using ethyl acetate. The extracted organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (SNAP Ultra 10 g, AcOEt / hexane = 10/90 to 60/40) to give the title compound (0.23 g) (pale yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 210 [M + H] +

参考例２９（５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）メタノール Reference Example 29 (5-Ethoxy-2-methylpyridin-4-yl) methanol

参考例２８で得られたエチル５−エトキシ−２−メチルピリジン−４−カルボキシラート（０．２３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、１．５時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ１０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜６０／４０）にて精製することにより、表題化合物（０．０５０ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 168 [M+H]+ To a solution of ethyl 5-ethoxy-2-methylpyridine-4-carboxylate (0.23 g, 1.10 mmol) obtained in Reference Example 28 in MeOH (3.0 ml) at room temperature, sodium borohydride (0. 13 g, 3.30 mmol) was added, followed by heating to reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (KP-NH 10 g, AcOEt / hexane = 20/80 to 60/40) to obtain the title compound (0.050 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 168 [M + H] +

参考例３０［６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノール Reference Example 30 [6-Methyl-3- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] methanol

メチル６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート（０．２７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を原料として、参考例２９と同様の方法により、表題化合物（０．２３ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 192 [M+H]+ The title compound (0.23 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 29 using methyl 6-methyl-3- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylate (0.27 g, 1.22 mmol) as a starting material. (Light yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 192 [M + H] +

参考例３１２−（クロロメチル）−６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン Reference Example 31 2- (Chloromethyl) -6-methyl-3- (trifluoromethyl) pyridine

参考例３０で得られた［６−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノール（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を原料として、参考例２０と同様の方法により、表題化合物（０．２５ｇ）得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 210 [M+H]+ The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 20 using [6-methyl-3- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] methanol (0.23 g, 1.20 mmol) obtained in Reference Example 30 as a starting material. (0.25 g) was obtained (pale yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 210 [M + H] +

参考例３２２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（２−クロロエトキシ）−６−メチルピリジン Reference Example 32 2-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -3- (2-chloroethoxy) -6-methylpyridine

参考例１１で得られた［３−（２−クロロエトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール（４．４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．４ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＵｌｔｒａ２５ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１０／９０〜６０／４０）にて精製することにより、表題化合物（５．３ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 316 [M+H]+ To a solution of [3- (2-chloroethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methanol (4.4 g, 21.5 mmol) obtained in Reference Example 11 in N, N-dimethylformamide (100 ml), tert. -After adding butyldimethylchlorosilane (3.9 g, 25.9 mmol) and imidazole (4.4 g, 64.7 mmol), the mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (SNAP Ultra 25 g, AcOEt / hexane = 10/90 to 60/40) to obtain the title compound (5.3 g) (colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 316 [M + H] +

参考例３３２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（シクロプロピルオキシ）−６−メチルピリジン Reference Example 33 2-({[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -3- (cyclopropyloxy) -6-methylpyridine

参考例３２で得られた２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（２−クロロエトキシ）−６−メチルピリジン（５．３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、室温にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、１９時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＵｌｔｒａ１０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝０／１００〜２０／８０）にて精製することにより、２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（エテニルオキシ）−６−メチルピリジンを得た。ジエチル亜鉛（１３ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ、１．１Ｍトルエン溶液）のジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下にてクロロヨードメタン（２．１ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ）を加えて５分撹拌した。この溶液に、上記操作で得られた２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（エテニルオキシ）−６−メチルピリジン（２．０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液を加え、室温に昇温して１８時間撹拌した。ジエチル亜鉛（１３ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ、１．１Ｍトルエン溶液）、クロロヨードメタン（２．１ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ）を追加したのち、室温にて更に３時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＵｌｔｒａ１０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝０／１００〜２０／８０）にて精製することにより、表題化合物（０．６０ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 294 [M+H]+ 2-({[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -3- (2-chloroethoxy) -6-methylpyridine (5.3 g, 16.8 mmol) obtained in Reference Example 32 in tetrahydrofuran ( 50 ml), potassium tert-butoxide (3.8 g, 33.6 mmol) was added to the solution at room temperature, and the mixture was stirred for 19 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (SNAP Ultra 10 g, AcOEt / hexane = 0/100 to 20/80) to give 2-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl)- 3- (Ethenyloxy) -6-methylpyridine was obtained. To a solution of diethylzinc (13 ml, 14.3 mmol, 1.1 M toluene solution) in dichloroethane (50 ml) was added chloroiodomethane (2.1 ml, 28.6 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred for 5 minutes. To this solution, a dichloroethane solution of 2-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -3- (ethenyloxy) -6-methylpyridine (2.0 g, 7.16 mmol) obtained by the above operation. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. Diethyl zinc (13 ml, 14.3 mmol, 1.1 M toluene solution) and chloroiodomethane (2.1 ml, 28.6 mmol) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (SNAP Ultra 10 g, AcOEt / hexane = 0/100 to 20/80) to give the title compound (0.60 g) (pale yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 294 [M + H] +

参考例３４［３−（シクロプロピルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール Reference Example 34 [3- (Cyclopropyloxy) -6-methylpyridin-2-yl] methanol

参考例３３で得られた２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（シクロプロピルオキシ）−６−メチルピリジン（０．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（１０ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えた後、１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＵｌｔｒａ２５ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．３７ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 180 [M+H]+ To a solution of 2-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -3- (cyclopropyloxy) -6-methylpyridine (0.60 g) obtained in Reference Example 33 in tetrahydrofuran (10 ml), After adding tetrabutylammonium fluoride (10 ml, 10.2 mmol, 1.0 M tetrahydrofuran solution) at room temperature, the mixture was stirred for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (SNAP Ultra 25 g, AcOEt / hexane = 20/80 to 80/20) to give the title compound (0.37 g) (pale yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 180 [M + H] +

参考例３５［２−（クロロメチル）−３−（シクロプロピルオキシ）−６−メチルピリジン Reference Example 35 [2- (Chloromethyl) -3- (cyclopropyloxy) -6-methylpyridine

参考例３４で得られた［３−（シクロプロピルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール（０．２５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を原料として、参考例２０と同様の方法により、表題化合物（０．２８ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 198 [M+H]+ The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 20 using [3- (cyclopropyloxy) -6-methylpyridin-2-yl] methanol (0.25 g, 1.39 mmol) obtained in Reference Example 34 as a starting material. (0.28 g) was obtained (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 198 [M + H] +

参考例３６２−（ブロモメチル）−３−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン Reference Example 36 2- (Bromomethyl) -3-ethoxy-6- (trifluoromethyl) pyridine

参考例１２で得られた３−エトキシ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１５ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２．０ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１４ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビス(イソブチロニトリル)（０．０１２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた後、９０℃で２時間加熱した。反応液を四塩化炭素（３．０ｍｌ）、ヘキサン（１．０ｍｌ）で希釈後、セライトろ過、ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物（０．２５ｇ）を得た（黄色油状）。
MS (ESI pos.) m/z : 284 [M+H]+ To a solution of 3-ethoxy-2-methyl-6- (trifluoromethyl) pyridine (0.15 g, 0.716 mmol) obtained in Reference Example 12 in carbon tetrachloride (2.0 ml), N-bromosuccinimide (0 .14 g, 0.788 mmol) and 2,2′-azobis (isobutyronitrile) (0.012 g, 0.072 mmol) were added, followed by heating at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with carbon tetrachloride (3.0 ml) and hexane (1.0 ml), filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.25 g) (yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 284 [M + H] +

参考例３７６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート Reference Example 37 6-Methyl-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] pyridin-3-yl trifluoromethanesulfonate

参考例１７で得られた６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−３−オール（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．６８ｍｌ、６．７２ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９０ｍｌ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて３日間撹拌した。反応液に水、クロロホルムを加え、有機層を分離した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、フェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＵｌｔｒａ２５ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１０／９０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（１．０ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 356 [M+H]+ Triethylamine was added to a solution of 6-methyl-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] pyridin-3-ol (1.0 g, 4.48 mmol) obtained in Reference Example 17 in chloroform (10 ml). (0.68 ml, 6.72 mmol) and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.90 ml, 5.37 mmol) were added, followed by stirring at room temperature for 3 days. Water and chloroform were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The separated organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, passed through a phase separator, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (SNAP Ultra 25 g, AcOEt / hexane = 10/90 to 80/20) to give the titled compound (1.0 g) (colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 356 [M + H] +

参考例３８１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３−イル］エタノン Reference Example 38 1- [2- (hydroxymethyl) -6-methylpyridin-3-yl] ethanone

参考例３７で得られた６−メチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（０．２０ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、ブチルビニルエーテル（０．３６ｍｌ、２．８１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ、０．０５６３ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０４６ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）、水（２．０ｍｌ）を加えた後、７０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をアセトンに溶解後、１．２Ｎ塩酸を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に2N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＵｌｔｒａ１０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．０６０ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 166 [M+H]+ 6-Methyl-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] pyridin-3-yl trifluoromethanesulfonate (0.20 g, 0.563 mmol) obtained in Reference Example 37 To a dimethylformamide (2.0 ml) solution, butyl vinyl ether (0.36 ml, 2.81 mmol), palladium (II) acetate (0.013 g, 0.0563 mmol), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (0 0.046 g, 0.113 mmol), triethylamine (0.24 ml, 1.69 mmol) and water (2.0 ml) were added, followed by stirring at 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in acetone, 1.2N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (SNAP Ultra 10 g, AcOEt / hexane = 20/80 to 80/20) to give the title compound (0.060 g) (colorless oil).
MS (ESI pos.) M / z: 166 [M + H] +

参考例３９１−［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］エタノール Reference Example 39 1- [3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] ethanol

３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−カルバルデヒド（０．２１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）溶液に、氷冷下にてヨウ化メチルマグネシウム（１．６ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ、１Ｍジエチルエーテル溶液）を加えて２時間撹拌後、室温に昇温して更に１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨＹＭＣ１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１０／９０〜７０／３０）にて精製することにより、表題化合物（０．１７ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 204 [M+H]+ To a solution of 3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridine-2-carbaldehyde (0.21 g, 1.12 mmol) in tetrahydrofuran (4.5 ml) under ice-cooling methylmagnesium iodide (1.6 ml, 1 .68 mmol, 1M diethyl ether solution) was added and the mixture was stirred for 2 hours, then warmed to room temperature and further stirred for 1 hour. A saturated ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (NH YMC 12 g, AcOEt / hexane = 10/90 to 70/30) to obtain the title compound (0.17 g) (pale yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 204 [M + H] +

参考例４０８−ベンジル−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Reference Example 40 8-benzyl-1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one

１−ベンジルピペリジン−４−オン（２６．５ｇ、１３９．９ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液に２−ヒドロキシアセトアミド（３．５ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．３８ｍｌ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で６時間撹拌した。更にディーンスターク装置をつけた後、８時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＵｌｔｒａ５０ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃＝０／１００〜１０／９０）にて精製することにより、表題化合物（１０．０ｇ）を得た（褐色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 247 [M+H]+ To a solution of 1-benzylpiperidin-4-one (26.5 g, 139.9 mmol) in toluene (80 ml) was added 2-hydroxyacetamide (3.5 g, 46.6 mmol) and pyrrolidine (0.38 ml, 4.66 mmol). , And stirred at 90 ° C. for 6 hours. Furthermore, after attaching a Dean-Stark apparatus, it heated and refluxed for 8 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (SNAP Ultra 50 g, MeOH / CHCl ₃ = 0/100 to 10/90) to obtain the title compound (10.0 g) (brown solid).
MS (ESI pos.) M / z: 247 [M + H] +

参考例４１１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Reference Example 41 1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one

参考例４０で得られた８−ベンジル−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１０．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を原料として、参考例１７と同様の方法により、表題化合物（６．０ｇ）を得た（褐色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 157 [M+H]+ The same method as in Reference Example 17 using 8-benzyl-1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one (10.0 g, 40.6 mmol) obtained in Reference Example 40 as a raw material Gave the title compound (6.0 g) (brown solid).
MS (ESI pos.) M / z: 157 [M + H] +

参考例４２ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート Reference Example 42 tert-butyl 3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate

二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、参考例４１で得られた１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して１８時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去する事で、表題化合物（２．６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 279 [M+Na]+ To a solution of di-tert-butyl dicarbonate (2.3 g, 10.6 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) under ice-cooling, 1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane obtained in Reference Example 41 was obtained. -3-one (2.0 g, 12.8 mmol) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (2.6 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 279 [M + Na] +

参考例４３８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Reference Example 43 8- (Quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one

参考例４１で得られた１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１．０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、２−クロロキノキサリン（１．６ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＵｌｔｒａ２５ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．９５ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 285 [M+H]+ To a solution of 1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one (1.0 g, 6.40 mmol) obtained in Reference Example 41 in N, N-dimethylformamide (20 ml) was added potassium carbonate. (1.8 g, 12.8 mmol) and 2-chloroquinoxaline (1.6 g, 9.60 mmol) were added, followed by stirring at 120 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (SNAP Ultra 25 g, AcOEt / hexane = 20/80 to 80/20) to obtain the title compound (0.95 g) (pale yellow solid).
MS (ESI pos.) M / z: 285 [M + H] +

参考例４４〜５３を参考例４３と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表２に示す。 Reference Examples 44 to 53 were obtained in the same manner as Reference Example 43. Table 2 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.

参考例５４２，２−ジメチル−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Reference Example 54 2,2-Dimethyl-8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one

参考例５１で得られた１−（キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−オン（０．２０ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．２７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物（０．０８４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加え、ディーンスターク装置をつけた後、２時間加熱還流した。反応液にｂｒｉｎｅを加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＵｌｔｒａ１０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．０５０ｇ）を得た（黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 313 [M+H]+ To a solution of 1- (quinoxalin-2-yl) piperidin-4-one (0.20 g, 0.880 mmol) obtained in Reference Example 51 in toluene (10 ml) was added 2-hydroxy-2-methylpropanamide (0.27 g). 2.64 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.084 g, 0.440 mmol) was added, and a Dean-Stark apparatus was attached, followed by heating under reflux for 2 hours. Brine was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (SNAP Ultra 10 g, AcOEt / hexane = 20/80 to 80/20) to obtain the title compound (0.050 g) (yellow solid).
MS (ESI pos.) M / z: 313 [M + H] +

参考例５５９−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−５，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−オン Reference Example 55 9- (Quinoxalin-2-yl) -1-oxa-5,9-diazaspiro [5.5] undecan-4-one

参考例５１で得られた１−（キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−オン（０．２０ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシプロパンアミド（０．２４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を原料として、参考例５４と同様の方法により、表題化合物（０．０５０ｇ）を得た（褐色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 299 [M+H]+ Using 1- (quinoxalin-2-yl) piperidin-4-one (0.20 g, 0.880 mmol) and 3-hydroxypropanamide (0.24 g, 2.64 mmol) obtained in Reference Example 51 as raw materials, In the same manner as in Example 54, the title compound (0.050 g) was obtained (brown solid).
MS (ESI pos.) M / z: 299 [M + H] +

参考例５６ベンジル３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート Reference Example 56 Benzyl 3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate

ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）懸濁液に２−ヒドロキシアセトアミド（６．４ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）、ビス(トリフルオロメタン)スルホンイミド（１．２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた後、１０時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。得られた濾液にアミノシリカゲルを加え、室温で終夜撹拌した。アミノシリカゲルを濾別、酢酸エチルで洗い込んだ後、減圧化溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテルで撹拌洗浄、ろ取、減圧下乾燥する事で表題化合物（８．８ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 291 [M+H]+ To a suspension of benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (10.0 g, 42.9 mmol) in tetrahydrofuran (5.0 ml) was added 2-hydroxyacetamide (6.4 g, 85.7 mmol), bis (trifluoromethane) sulfone. After adding imide (1.2 g, 4.29 mmol), the mixture was heated to reflux for 10 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the desiccant was filtered off. Amino silica gel was added to the obtained filtrate, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The amino silica gel was separated by filtration and washed with ethyl acetate, and then the solvent under reduced pressure was distilled off. The resulting residue was stirred and washed with diethyl ether, collected by filtration, and dried under reduced pressure to give the title compound (8.8 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 291 [M + H] +

参考例５７〜６１を参考例５６と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表３に示す。 Reference Examples 57 to 61 were obtained in the same manner as Reference Example 56. Table 3 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.

参考例６２４−［（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Reference Example 62 4-[(3-Bromo-6-methylpyridin-2-yl) methyl] -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane-3 -ON

参考例４３で得られた８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．３０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（０．０６４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えて３０分撹拌後、３−ブロモ−２−（クロロメチル）−６−メチルピリジン（０．２６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えて１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＮＨ１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．２２ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+ 8- (Quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one (0.30 g, 1.06 mmol) of N, N- obtained in Reference Example 43 Sodium hydride (0.064 g, 1.59 mmol, purity 60%) was added to a dimethylformamide (5.0 ml) solution, and the mixture was stirred for 30 minutes, and then 3-bromo-2- (chloromethyl) -6-methylpyridine (0 .26 g, 1.17 mmol) was added and stirred for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (Grace NH 12 g, AcOEt / hexane = 20/80 to 80/20) to obtain the title compound (0.22 g) (pale yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 468 [M + H] +

参考例６３〜６５を参考例６２と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表４に示す。 Reference Examples 63 to 65 were obtained in the same manner as Reference Example 62. Table 4 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.

参考例６６ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート Reference Example 66 tert-butyl 4-{[3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8 -Carboxylate

参考例１９で得られた［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール（０．２７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４．７ｍｌ）溶液に、氷冷下にてトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１３ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ｂｒｉｎｅで順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去することにより粗生成物を得た。参考例４２で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．３０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．９ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（０．０７０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えて２０分撹拌後、上記操作にて得られた粗生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．３ｍｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＮＨ１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１０／９０〜５０／５０）にて精製することにより、表題化合物（０．３７ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 428 [M+H]+ To a solution of [3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methanol (0.27 g, 1.40 mmol) obtained in Reference Example 19 in ethyl acetate (4.7 ml) under ice-cooling. Triethylamine (0.25 ml, 1.82 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.13 ml, 1.68 mmol) were added and stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and then washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine. The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. N, N-Dimethylformamide of tert-butyl 3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (0.30 g, 1.17 mmol) obtained in Reference Example 42 (3.9 ml) To the solution, sodium hydride (0.070 g, 1.76 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 20 minutes. The N, N-dimethylformamide solution of the crude product obtained by the above operation was then added. (1.3 ml) was added and stirred at room temperature overnight. An aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (Grace NH 12 g, AcOEt / hexane = 10/90 to 50/50) to obtain the title compound (0.37 g) (colorless solid).
MS (ESI pos.) M / z: 428 [M + H] +

参考例６７〜６８を参考例６６と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表５に示す。 Reference Examples 67 to 68 were obtained in the same manner as in Reference Example 66. Table 5 shows the structural formula, compound name, and MS data of the obtained compound.

参考例６９ベンジル（２Ｓ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート Reference Example 69 benzyl (2S) -4-{[3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro [4 .5] Decane-8-carboxylate

参考例５７で得られたベンジル（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．４０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍｌ）溶液に、参考例１９で得られた［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール（０．２７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（０．５２ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で５時間加熱した。反応液を室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＵｌｔｒａ２５ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜６０／４０）にて精製することにより、表題化合物（０．３０ｇ）を得た（黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 476 [M+H]+ Of benzyl (2S) -2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (0.40 g, 1.31 mmol) obtained in Reference Example 57 To a toluene (2.0 ml) solution, [3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methanol (0.27 g, 1.45 mmol) obtained in Reference Example 19, cyanomethylenetributylphosphorane ( 0.52 ml, 1.97 mmol) and then heated at 110 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (SNAP Ultra 25 g, AcOEt / hexane = 20/80 to 60/40) to obtain the title compound (0.30 g) (yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 476 [M + H] +

参考例７０ベンジル（２Ｒ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート Reference Example 70 benzyl (2R) -4-{[3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro [4 .5] Decane-8-carboxylate

参考例５８で得られたベンジル（２Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．４０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と参考例１９で得られた［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール（０．２７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を原料として、参考例６９と同様の方法により、表題化合物（０．１２ｇ）を得た（黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 476 [M+H]+ The benzyl (2R) -2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (0.40 g, 1.31 mmol) obtained in Reference Example 58 Using [3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methanol (0.27 g, 1.45 mmol) obtained in Reference Example 19 as a starting material, the title compound ( 0.12 g) was obtained (yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 476 [M + H] +

参考例７１４−（２，５−ジメチルベンジル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Reference Example 71 4- (2,5-dimethylbenzyl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one

参考例６３で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジメチルベンジル）−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（４．４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた後、室温にて１７時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣に水、酢酸エチルを加えて暫く撹拌した。水層を分取した後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。更に水層をクロロホルム−メタノールを用いて抽出した。抽出した有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下溶媒留去する事により、表題化合物（１．２ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 275 [M+H]+ Tert-Butyl 4- (2,5-dimethylbenzyl) -3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate obtained in Reference Example 63 (4.4 g, 4N Hydrochloric acid-ethyl acetate (10 ml) was added to a solution of 11.7 mmol) in chloroform (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure. Water and ethyl acetate were added to the resulting residue and stirred for a while. The aqueous layer was separated, 8N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. Further, the aqueous layer was extracted with chloroform-methanol. The extracted organic layer was passed through a phase separator, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.2 g) (pale yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 275 [M + H] +

参考例７２４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Reference Example 72 4-{[3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one

参考例６６で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を原料として、参考例７１と同様の方法により、表題化合物（１．１ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 328 [M+H]+ Tert-Butyl 4-{[3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] obtained in Reference Example 66 The title compound (1.1 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 71 using decane-8-carboxylate (1.5 g, 3.49 mmol) as a starting material (pale yellow oil).
MS (ESI pos.) M / z: 328 [M + H] +

参考例７３（２Ｓ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Reference Example 73 (2S) -4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -2-methyl-1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane- 3-on

参考例６９で得られたベンジル（２Ｓ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．３０ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（０．０３０ｇ）を加え、水素置換下、室温で１６時間攪拌した。窒素置換後、セライトろ過、濾液を減圧下溶媒留去することにより、表題化合物（０．１０ｇ）を得た（褐色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 342 [M+H]+ Benzyl (2S) -4-{[3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8 obtained in Reference Example 69 -To a solution of diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (0.30 g, 0.631 mmol) in ethanol (5.0 ml) was added 10% palladium-carbon (0.030 g), and hydrogen substitution was performed at room temperature. For 16 hours. After purging with nitrogen, the title compound (0.10 g) was obtained (brown oil) by celite filtration and distilling off the solvent under reduced pressure.
MS (ESI pos.) M / z: 342 [M + H] +

参考例７４（２Ｒ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Reference Example 74 (2R) -4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -2-methyl-1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane- 3-on

参考例７０で得られたベンジル（２Ｒ）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−２−メチル−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を原料として、参考例７３と同様の方法により、表題化合物（０．１０ｇ）を得た（褐色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 342 [M+H]+ Benzyl (2R) -4-{[3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -2-methyl-3-oxo-1-oxa-4,8 obtained in Reference Example 70 -The title compound (0.10 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 73 using diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (0.12 g, 0.25 mmol) as a starting material (brown oil) .
MS (ESI pos.) M / z: 342 [M + H] +

実施例１４−（２，５−ジメチルベンジル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Example 1 4- (2,5-Dimethylbenzyl) -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one

参考例４４で得られた８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．２０ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ナトリウム（０．０４２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えて３０分撹拌した後、２−（クロロメチル）−１，４−ジメチルベンゼン（０．１２ｍｌ、０．８４４ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．１９ｇ）を得た（淡黄色非晶質）。
LCMS retention time 1.07 min.
MS (ESI pos.) m/z : 403 [M+H]+ 8- (Quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one (0.20 g, 0.703 mmol) of N, N- obtained in Reference Example 44 Sodium hydride (0.042 g, 1.06 mmol, purity 60%) was added to a dimethylformamide (10 ml) solution at room temperature and stirred for 30 minutes, and then 2- (chloromethyl) -1,4-dimethylbenzene ( 0.12 ml, 0.844 mmol) was added and stirred for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (Grace 12 g, AcOEt / hexane = 20/80 to 80/20) to obtain the title compound (0.19 g) (light yellow amorphous).
LCMS retention time 1.07 min.
MS (ESI pos.) M / z: 403 [M + H] +

実施例２〜２３を実施例１と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表６−１〜６−３に示す。 Examples 2 to 23 were obtained in the same manner as in Example 1. The structural formulas, compound names, and LCMS data of the obtained compounds are shown in Tables 6-1 to 6-3.

実施例２４８−（キノキサリン−２−イル）−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル］−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Example 24 8- (Quinoxalin-2-yl) -4- [2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzyl] -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] Decan-3-one

［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノール（０．０５７ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．０ｍｌ）溶液に、氷冷下にてトリエチルアミン（０．０６８ｍｌ、０．４８８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０３０ｍｌ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。反応液に水を加えて暫く撹拌後、有機層を分取した。分取した有機層をフェーズセパレーターに通した後、ろ液を減圧下溶媒留去することにより粗生成物を得た。参考例４４で得られた８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０９３ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えて３０分撹拌後、上記操作にて得られた粗生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、その後室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅ水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．０５９ｇ）を得た（淡黄色非晶質）。
LCMS retention time 0.95 min.
MS (ESI pos.) m/z : 442 [M+H]+ To a solution of [2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanol (0.057 g, 0.325 mmol) in chloroform (5.0 ml) was added triethylamine (0.068 ml) under ice cooling. 0.488 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.030 ml, 0.390 mmol) were added and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction solution and stirred for a while, and then the organic layer was separated. The separated organic layer was passed through a phase separator, and then the filtrate was evaporated to obtain a crude product. 8- (Quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one (0.093 g, 0.325 mmol) N, N- obtained in Reference Example 44 Sodium hydride (0.020 g, 0.488 mmol, purity 60%) was added to a dimethylformamide (5.0 ml) solution at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes, and then the crude product N, N-dimethylformamide solution was added and then stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with an aqueous brine solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (Grace 12 g, AcOEt / hexane = 20/80 to 80/20) to obtain the title compound (0.059 g) (light yellow amorphous).
LCMS retention time 0.95 min.
MS (ESI pos.) M / z: 442 [M + H] +

実施例２５〜３４を実施例２４と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表７−１〜７−２に示す。 Examples 25 to 34 were obtained in the same manner as in Example 24. The structural formulas, compound names, and LCMS data of the obtained compounds are shown in Tables 7-1 to 7-2.

実施例３５４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Example 35 4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] Decan-3-one

参考例４４で得られた８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０８０ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のトルエン（１．４ｍｌ）溶液に、参考例１９で得られた［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メタノール（０．０５９ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（０．１０２ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃にて２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ｂｒｉｎｅで順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィー（ＹＭＣＮＨ１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２５／７５〜８０／２０）、（ＳＮＡＰＵｌｔｒａ１０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝４０／６０〜１００／０）で順次精製することにより、表題化合物（０．０４１ｇ）を得た（淡黄色油状）。
LCMS retention time 0.95 min.
MS (ESI pos.) m/z : 456 [M+H]+ 8- (Quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one (0.080 g, 0.281 mmol) obtained in Reference Example 44 in toluene (1. 4 ml), [3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methanol (0.059 g, 0.310 mmol) obtained in Reference Example 19, cyanomethylenetributylphosphorane (0.102 g, 0.422 mmol) was added, followed by stirring at 100 ° C. for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and then washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine. The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was sequentially purified by preparative HPLC and column chromatography (YMC NH 12 g, AcOEt / hexane = 25 / 75-80 / 20), (SNAP Ultra 10 g, AcOEt / hexane = 40 / 60-100 / 0). This gave the title compound (0.041 g) (pale yellow oil).
LCMS retention time 0.95 min.
MS (ESI pos.) M / z: 456 [M + H] +

実施例３６〜５９を実施例３５と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表８−１〜８−３に示す。 Examples 36 to 59 were obtained in the same manner as in Example 35. The structural formulas, compound names, and LCMS data of the obtained compounds are shown in Tables 8-1 to 8-3.

実施例６０４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Example 60 4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (6,7-difluoroquinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] Decan-3-one

参考例７３で得られた４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０４０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６０ｍｌ）溶液に、２−クロロキナゾリン（０．０２２ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２６ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロウェーブ照射下１５０℃で０．５時間加熱撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、不溶物をろ過、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣおよびカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣＮＨ１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜６０／４０）にて順次精製することにより、表題化合物（０．０２７ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time 0.92 min.
MS (ESI pos.) m/z : 456 [M+H]+ 4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one obtained in Reference Example 73 ( To a solution of 0.040 g, 0.122 mmol) in N, N-dimethylformamide (0.60 ml) was added 2-chloroquinazoline (0.022 g, 0.134 mmol) and potassium carbonate (0.026 g, 0.184 mmol). Then, the mixture was heated and stirred at 150 ° C. for 0.5 hours under microwave irradiation. The reaction solution was diluted with chloroform, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified successively by preparative HPLC and column chromatography (YMC NH 12 g, AcOEt / hexane = 20/80 to 60/40) to obtain the title compound (0.027 g) (colorless non-colored). Crystalline).
LCMS retention time 0.92 min.
MS (ESI pos.) M / z: 456 [M + H] +

実施例６１〜８４を実施例６０と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表９−１〜９−３に示す。 Examples 61 to 84 were obtained in the same manner as in Example 60. Tables 9-1 to 9-3 show structural formulas, compound names, and LCMS data of the obtained compounds.

実施例８５２−（４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−３−オキソ−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル Example 85 2- (4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] dec-8 -Yl) pyrimidine-4-carbonitrile

参考例７３で得られた４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０５０ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（０．３０ｍｌ）溶液に２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（０．０２８ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４０ｍｌ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃にて１時間加熱した。反応液を室温まで放冷後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ４ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝３５／６５〜７５／２５）にて精製することにより、表題化合物（０．０６０ｇ）を得た（淡黄色非晶質）。
LCMS retention time 0.97 min.
MS (ESI pos.) m/z : 431 [M+H]+ 4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one obtained in Reference Example 73 ( To a solution of 0.050 g, 0.153 mmol) in 1-butanol (0.30 ml) was added 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile (0.028 g, 0.199 mmol) and diisopropylethylamine (0.040 ml, 0.229 mmol). After the addition, it was heated at 110 ° C. for 1 hour. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (Grace 4 g, AcOEt / hexane = 35/65 to 75/25) to obtain the title compound (0.060 g) (light yellow amorphous).
LCMS retention time 0.97 min.
MS (ESI pos.) M / z: 431 [M + H] +

実施例８６〜８９を実施例８５と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表１０に示す。 Examples 86 to 89 were obtained in the same manner as in Example 85. Table 10 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.

実施例９０４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Example 90 4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- [2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] -1-oxa-4,8 -Diazaspiro [4.5] decan-3-one

参考例７３で得られた４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０５０ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．８ｍｌ）溶液に、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．０５２ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４４ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（ジメチルアミノ）ビフェニル（０．００３０ｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロウェーブ照射下１１０℃で０．５時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣＮＨ１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２５／７５〜７０／３０）、（Ｇｒａｃｅ４ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃＝０／１００〜１０／９０）で順次精製することにより、表題化合物（０．０１６ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time 0.98 min.
MS (ESI pos.) m/z : 473 [M+H]+ 4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one obtained in Reference Example 73 ( To a solution of 0.050 g, 0.153 mmol) in 1,4-dioxane (0.8 ml) was added 5-bromo-2- (trifluoromethyl) pyrimidine (0.052 g, 0.229 mmol), sodium tert-butoxide (0 .044 g, 0.459 mmol), 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′-(dimethylamino) biphenyl (0.0030 g, 0.0076 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (0.014 g, 0.0153 mmol) was added, followed by heating and stirring at 110 ° C. for 0.5 hours under microwave irradiation. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and washed successively with water and brine. The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. By sequentially purifying the obtained residue by column chromatography (YMC NH 12 g, AcOEt / hexane = 25/75 to 70/30), (Grace 4 g, MeOH / CHCl ₃ = 0/100 to 10/90), The title compound (0.016 g) was obtained (colorless solid).
LCMS retention time 0.98 min.
MS (ESI pos.) M / z: 473 [M + H] +

実施例９１〜９８を実施例９０と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表１１に示す。 Examples 91 to 98 were obtained in the same manner as in Example 90. Table 11 shows the structural formula, compound name, and LCMS data of the obtained compound.

実施例９９４−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Example 99 4- (1H-Indol-4-ylmethyl) -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one

参考例６５で得られた４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０５０ｇ、０．０８８１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５０ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（０．１２９ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃にて７時間加熱した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、フェーズセパレーターを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＮＨ１２ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝２０／８０〜８０／２０）にて精製することにより、表題化合物（０．０４０ｇ）を得た（淡黄色非晶質）。
LCMS retention time 0.90 min.
MS (ESI pos.) m/z : 414 [M+H]+ 4-({1-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-indol-4-yl} methyl) -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4, obtained in Reference Example 65 Cesium carbonate (0.129 g, 0.396 mmol) was added to a solution of 8-diazaspiro [4.5] decan-3-one (0.050 g, 0.0881 mmol) in methanol (0.50 ml), and then heated to 80 ° C. For 7 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The extracted organic layer was washed with brine, passed through a phase separator, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (Grace NH 12 g, AcOEt / hexane = 20/80 to 80/20) to obtain the title compound (0.040 g) (light yellow amorphous).
LCMS retention time 0.90 min.
MS (ESI pos.) M / z: 414 [M + H] +

実施例１００４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Example 100 4- (1H-Indol-3-ylmethyl) -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one

参考例６６で得られた４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．１１ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を原料として、参考例９９と同様の方法により、表題化合物（０．０２８ｇ）を得た（淡黄色固体）。
LCMS retention time 0.92 min.
MS (ESI pos.) m/z : 414 [M+H]+ 4-({1-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-indol-3-yl} methyl) -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4, obtained in Reference Example 66 The title compound (0.028 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 99 using 8-diazaspiro [4.5] decan-3-one (0.11 g, 0.194 mmol) as a starting material (pale yellow solid) .
LCMS retention time 0.92 min.
MS (ESI pos.) M / z: 414 [M + H] +

実施例１０１４−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンジル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Example 101 4- [5-Methyl-2- (pyrimidin-2-yl) benzyl] -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane-3- on

参考例６９で得られた４−（２−ヨード−５−メチルベンジル）−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．１０ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）溶液に、トリブチル（ピリミジン−２−イル）スタンナン（０．０８６ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０２２ｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００３７ｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．０５９ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロウェーブ照射下１２０℃で０．５時間加熱撹拌した。反応液にフッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより、表題化合物（０．０２５ｇ）を得た（淡黄色非晶質）。
LCMS retention time 0.97min.
MS (ESI pos.) m/z : 467 [M+H]+ 4- (2-Iodo-5-methylbenzyl) -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one obtained in Reference Example 69 ( To a solution of 0.10 g, 0.194 mmol) in N, N-dimethylformamide (3.0 ml), tributyl (pyrimidin-2-yl) stannane (0.086 g, 0.233 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.022 g, 0.0194 mmol), copper (I) iodide (0.0037 g, 0.0194 mmol), and cesium fluoride (0.059 g, 0.389 mmol) were added at 120 ° C. under microwave irradiation. The mixture was heated and stirred for 0.5 hour. An aqueous potassium fluoride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (0.025 g) (light yellow amorphous).
LCMS retention time 0.97min.
MS (ESI pos.) M / z: 467 [M + H] +

実施例１０２４−［（３−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Example 102 4-[(3-Cyclopropyl-6-methylpyridin-2-yl) methyl] -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane- 3-on

参考例６３で得られた４−［（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．１０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５．０ｍｌ）、水（５．０ｍｌ）溶液に、シクロプロピルトリフルオロほう酸カリウム（０．０４１ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２４ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（０．０１０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で５時間加熱した。反応液を室温まで放冷後、水および酢酸エチルを加えて暫く撹拌後、セライトろ過した。ろ液より有機層を分取後、ｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより、表題化合物（０．０１０ｇ）を得た（淡黄色固体）。
LCMS retention time 0.82 min.
MS (ESI pos.) m/z : 430 [M+H]+ 4-[(3-Bromo-6-methylpyridin-2-yl) methyl] -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] obtained in Reference Example 63 ] To a solution of decan-3-one (0.10 g, 0.214 mmol) in tert-butanol (5.0 ml) and water (5.0 ml), potassium cyclopropyltrifluoroborate (0.041 g, 0.278 mmol), Palladium (II) acetate (0.0024 g, 0.011 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-diisopropoxybiphenyl (0.010 g, 0.021 mmol), tripotassium phosphate (0.33 g, 1.54 mmol) and then heated at 100 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water and ethyl acetate were added, and the mixture was stirred for a while and then filtered through celite. The organic layer was separated from the filtrate, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (0.010 g) (pale yellow solid).
LCMS retention time 0.82 min.
MS (ESI pos.) M / z: 430 [M + H] +

実施例１０３４−｛［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Example 103 4-{[3- (2-hydroxypropan-2-yl) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8- Diazaspiro [4.5] decan-3-one

実施例３０で得られた４−［（３−アセチル−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノキサリン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０５０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液に、氷冷下で臭化メチルマグネシウム（０．０５８ｍｌ、０．１７４ｍｍｏｌ、３Ｍジエチルエーテル溶液）を加えた後、室温に昇温して１時間撹拌した。臭化メチルマグネシウム（０．０５８ｍｌ、０．１７４ｍｍｏｌ、３Ｍジエチルエーテル溶液）を追加して１時間撹拌後、更に２時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより、表題化合物（０．００２ｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time 0.71 min.
MS (ESI pos.) m/z : 448 [M+H]+ 4-[(3-acetyl-6-methylpyridin-2-yl) methyl] -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] obtained in Example 30. ] To a solution of decan-3-one (0.050 g, 0.116 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 ml) was added methylmagnesium bromide (0.058 ml, 0.174 mmol, 3M diethyl ether solution) under ice-cooling. Then, it heated up to room temperature and stirred for 1 hour. Methyl magnesium bromide (0.058 ml, 0.174 mmol, 3M diethyl ether solution) was added, and the mixture was stirred for 1 hour, and further heated to reflux for 2 hours. After allowing to cool to room temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (0.002 g) (colorless solid).
LCMS retention time 0.71 min.
MS (ESI pos.) M / z: 448 [M + H] +

実施例１０４４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−８−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン Example 104 4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (5-phenylpyrimidin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4 .5] Decan-3-one

実施例７１で得られた８−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（０．０４４ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２９ｍｌ）、水（０．２０ｍｌ）溶液に、フェニルボロン酸（０．０１８ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４２ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００１１ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．００４１ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロウェーブ照射下１１０℃で１時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈した後、セライトろ過した。得られたろ液をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製することにより、表題化合物（０．０１２ｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time 1.12 min.
MS (ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+ 8- (5-chloropyrimidin-2-yl) -4-{[3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -1-oxa-4,8 obtained in Example 71 -Diazaspiro [4.5] decan-3-one (0.044 g, 0.100 mmol) in acetonitrile (0.29 ml) and water (0.20 ml) in phenylboronic acid (0.018 g, 0.150 mmol) , Potassium carbonate (0.042 g, 0.300 mmol), palladium (II) acetate (0.0011 g, 0.005 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (0.0041 g, 0.010 mmol) Then, the mixture was heated and stirred at 110 ° C. for 1 hour under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and filtered through celite. The obtained filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (0.012 g) (colorless amorphous).
LCMS retention time 1.12 min.
MS (ESI pos.) M / z: 482 [M + H] +

試験例（オレキシン拮抗活性の測定）
試験化合物のヒトオレキシン１型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性は文献（ＴｏｓｈｉｋａｔｓｕＯｋｕｍｕｒａｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ２８０，９７６−９８１，２００１）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＣｈｉｎｅｓｅｈａｍｓｔｅｒｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を９６ｗｅｌｌのＢｌａｃｋｃｌｅａｒｂｏｔｔｏｍプレート（Ｎｕｎｃ）の各ウェルに２４，０００個となるように播種し、０．１ｍＭＭＥＭ非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍｌＧ４１８、１０％牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓＦ−１２培地（以上インビトロジェン）で、３７℃、５％ＣＯ₂の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、０．５μＭＦｌｕｏ−３ＡＭエステル（同仁）を含むアッセイ用緩衝液（２５ｍＭＨＥＰＥＳ（同仁）、Ｈａｎｋｓ’ ｂａｌａｎｃｅｄｓａｌｔｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％牛血清アルブミン、２．５ｍＭプロベネシド、２００μｇ／ｍｌＡｍａｒａｎｔｈ（以上Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し６０分間、３７℃、５％ＣＯ₂にインキュベートした。Ｆｌｕｏ−３ＡＭエステルを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解してアッセイ用緩衝液で希釈後、１５０μＬを添加し、３０分間インキュベートした。
リガンドであるヒトオレキシン−Ａの２アミノ酸を置換したペプチド（Ｐｙｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；ペプチド研究所）はｈＯＸ１Ｒに対しては終濃度５００ｐＭ、ｈＯＸ２Ｒに対しては１ｎＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、このリガンド溶液５０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＤｒｕｇＳｃｒｅｅｎｉｎｇＳｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ；浜松ホトニクス社製）を用いて各ｗｅｌｌの蛍光値を１秒毎に３分間測定し、最大蛍光値を細胞内Ｃａ２＋濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を１００％、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀値）を求めた。本発明化合物のＩＣ₅₀値を表１２に示す。 Test example (measurement of orexin antagonistic activity)
The antagonistic activity of test compounds against human orexin type 1 receptor (hOX1R) and orexin type 2 receptor (hOX2R) has been described in the literature (Toshikata Okumura et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 280, 976-981, 2001). The method was modified. Chinese hamster ovary (CHO) cells forcibly expressing hOX1R and hOX2R were seeded in each well of a 96-well Black clear bottom plate (Nunc) at 24,000 cells, 0.1 mM MEM non-essential amino acids, 0. The cells were cultured in Ham's F-12 medium (Invitrogen) containing 5 mg / ml G418, 10% fetal calf serum for 16 hours under conditions of 37 ° C. and 5% CO ₂ . After removing the medium, assay buffer containing 25 μM Fluo-3AM ester (Dojin) (25 mM HEPES (Dojin), Hanks' balanced salt solution (Invitrogen), 0.1% bovine serum albumin, 2.5 mM probenecid, 100 μL of 200 μg / ml Amaranth (above Sigma-Aldrich), pH 7.4) was added and incubated for 60 minutes at 37 ° C., 5% CO ₂ . After removing the assay buffer containing Fluo-3AM ester, the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide to 10 mM, diluted with assay buffer, 150 μL was added, and the mixture was incubated for 30 minutes.
Peptide (Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu) substituted with 2 amino acids of human orexin-A which is a ligand -Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2 (Peptide Institute) is a final concentration of 500 pM for hOX1R, hOX2R The reaction was started by diluting with an assay buffer to 1 nM and adding 50 μL of this ligand solution. For the reaction, the fluorescence value of each well was measured for 3 minutes every second using a Functional Drug Screening System (FDSS; manufactured by Hamamatsu Photonics), and the antagonistic activity was determined using the maximum fluorescence value as an index of intracellular Ca 2+ concentration. The antagonistic activity of the test compound was calculated by setting the fluorescence value of the well to which only the dilution buffer was added to 100% and the fluorescence value of the well to which the buffer solution containing no ligand and compound was added to 0%. The 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ value) was determined from the fluorescence value upon addition. The IC ₅₀ values of the compounds of the present invention are shown in Table 12.

本発明化合物は、ＯＸ受容体拮抗作用を有することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＯＸ受容体拮抗作用によって調節される病気、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。 The compound of the present invention was shown to have OX receptor antagonistic action. Therefore, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a disease modulated by OX receptor antagonism, such as sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease , Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, headache, migraine, pain, digestive disorders, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, hypertension, etc. .

Claims

Formula (I)

(Where
Ring A is a heteroaryl group (the heteroaryl group is a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkyl group, a C _3-6 cycloalkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group , A phenyl group, a pyridyl group (which may be substituted with one or two groups selected from the group consisting of a pyrazolyl group).
Ring B represents an aryl group or a heteroaryl group,
R ¹ represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group,
R ² and R ³ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group,
Alternatively, R ² and R ³ can be combined with adjacent carbon atoms to form a C _3-6 cycloalkane-1,1-diyl group,
R ⁴ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkyl group, or a C _3-6 cycloalkyl group,
R ⁵ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkyl group, a halo C _1-6 alkoxy group, or a C _3-6 cycloalkyl group. A C _3-6 cycloalkyloxy group, a hydroxy C _1-6 alkyl group, an acetyl group, a phenyl group (the phenyl group may be substituted with one halogen atom), a 5-membered heteroaryl group (the 5 A membered heteroaryl may be substituted with one C _1-6 alkyl group), or a 6-membered heteroaryl group;
m represents 0 or 1,
n represents 0 or 1)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The above formula (I) is represented by the following formula (II)

(Where
Ring A is a heteroaryl group (the heteroaryl group is a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkyl group, a C _3-6 cycloalkyl group, a halogen atom, a cyano group, phenyl A group, a pyridyl group (the pyridyl group may be substituted with one halogen atom) and a 1-2 group selected from the group consisting of a pyrazolyl group),
Y represents the formula CH or a nitrogen atom;
R ¹ represents a hydrogen atom or a methyl group,
R ² and R ³ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group,
Alternatively, R ² and R ³ can be combined with adjacent carbon atoms to form a cyclopropane-1,1-diyl group,
R ⁴ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkyl group, or a C _3-6 cycloalkyl group,
R ⁵ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halo C _1-6 alkyl group, a halo C _1-6 alkoxy group, or a C _3-6 cycloalkyl group. , A C _3-6 cycloalkyloxy group, a hydroxy C _1-6 alkyl group, an acetyl group, a phenyl group, a 5-membered heteroaryl group (the 5-membered heteroaryl is substituted with one C _1-6 alkyl group, Or a 6-membered heteroaryl group,
m represents 0,
n represents 0 or 1)
The compound of Claim 1 represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt.

Any 1 type, or 2 or more types of mixtures chosen from the following compound group described in Claim 1, and its pharmaceutically acceptable salt.
4- (2,5-dimethylbenzyl) -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one,
4- (2-fluorobenzyl) -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one,
4-{[3- (Cyclopropyloxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane- 3-on,
4- (2,5-dimethylbenzyl) -8- (quinazolin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one,
5-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -9- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-5,9-diazaspiro [5.5] undecane-4 -On,
4- [5-Methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzyl] -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5 ] Decan-3-one,
4-{[6-Methyl-3- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) pyridin-2-yl] methyl} -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4, 8-diazaspiro [4.5] decan-3-one,
11-{[3- (Difluoromethoxy) pyridin-2-yl] methyl} -8- (quinoxalin-2-yl) -4-oxa-8,11-diazadispiro [2.1.5.2] dodecane-12 -On,
9- (1,3-Benzoxazol-2-yl) -5-{[3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -1-oxa-5,9-diazaspiro [5. 5] Undecan-4-one,
4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane-3 -On,
4- (2-methoxy-5-methylbenzyl) -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one,
4- (2-ethoxy-5-methylbenzyl) -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one,
4-{[6-Methyl-3- (propan-2-yloxy) pyridin-2-yl] methyl} -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] Decan-3-one,
4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -2,2-dimethyl-8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4 .5] decan-3-one,
4-[(6-Cyclopropyl-3-ethoxypyridin-2-yl) methyl] -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one ,
4- {1- [3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] ethyl} -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane -3-one,
8- (1,3-Benzoxazol-2-yl) -4-{[3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -1-oxa-4,8-diazaspiro [4. 5] Decan-3-one,
4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (quinazolin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decane-3 -On,
4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (6,7-difluoroquinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4. 5] Decan-3-one,
8- (6-Chloro-1,3-benzoxazol-2-yl) -4-{[3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -1-oxa-4,8- Diazaspiro [4.5] decan-3-one,
8- (5-Chloro-1,3-benzoxazol-2-yl) -4-{[3- (difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -1-oxa-4,8- Diazaspiro [4.5] decan-3-one,
4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (4-ethyl-5-fluoropyrimidin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [ 4.5] decan-3-one,
4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4. 5] Decan-3-one,
(2S) -4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -2-methyl-8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] Decan-3-one,
(2R) -4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -2-methyl-8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] Decan-3-one,
4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- [6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1-oxa-4,8-diazaspiro [ 4.5] decan-3-one,
4-{[3- (Difluoromethoxy) -6-methylpyridin-2-yl] methyl} -8- (6-phenylpyridin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] Decan-3-one,
4- (1H-indol-4-ylmethyl) -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one,
4-[(3-Cyclopropyl-6-methylpyridin-2-yl) methyl] -8- (quinoxalin-2-yl) -1-oxa-4,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one .

The pharmaceutical which contains the compound of any one of Claims 1-3, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.

A sleep disorder, depression, anxiety disorder, panic disorder, schizophrenia, drug dependence, Alzheimer's disease comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient , Parkinson's disease, Huntington's disease, eating disorders, headache, migraine, pain, gastrointestinal disease, epilepsy, inflammation, immune related diseases, endocrine related diseases, or hypertensive diseases.