JP2017078075A - 対象の選択および治療 - Google Patents

Abstract

【課題】対象を選択する方法、及び抗ＶＬＡ−１抗体を用いて対象を治療する方法の提供。
【解決手段】関節炎等の炎症性疾患を有する患者等の対象が、前もって少なくとも１つの第１の治療剤を用いる治療を受け、場合によって、この第１の治療剤に対する患者の応答が所定の基準を満たさなかった場合に、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受ける候補として選択される方法。例えば、この患者は、２週間、１ヶ月、もしくは２ヶ月、またはそれ以上などにわたる一定期間後に、関節炎の症状の緩和を経験できない可能性がある。この第１の治療剤に対する患者の応答が、所定の基準または応答レベルを満たす場合には、この患者は、一般的に、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受けるために選択されない。第１の治療剤が疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）であり、好ましくはメトトキサート、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン又は金塩である、方法。
【選択図】なし

Description

本出願は、２０１１年２月３日に出願された米国仮出願第６１／４３９，３４８号、および２０１１年６月１７日に出願された米国仮出願第６１／４９８，２６３号の利益を主張する。両方の先行出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、対象を選択する方法、および抗ＶＬＡ−１抗体を用いて対象を治療する方法に関する。

インテグリンは、細胞−細胞接着および細胞−マトリックス接着を媒介する細胞表面受容体のスーパーファミリーである。２つの非共有結合で結合したポリペプチド鎖αおよびβで構成されたこれらのヘテロ二量体タンパク質は、発達および組織修復中に、足場ならびに細胞の増殖、遊走および分化のためのシグナルを提供する。インテグリンは、細胞が血管から出て、組織中および感染部位に向かって漏出することを必要とする免疫および炎症のプロセスにも関与している。

ＶＬＡ−１（α１β１とも呼ばれる）は、ＶＬＡ（「最晩期抗原」）インテグリンと呼ばれるインテグリンのクラスに属する。ＶＬＡ−１は、コラーゲン（タイプＩおよびタイプＩＶの両方）およびラミニンに結合し、コラーゲン上での細胞の接着および遊走、コラーゲンマトリックスの収縮および再構築、ならびに細胞外マトリックスのリモデリングに関与する遺伝子の発現調節に関与している。

ＶＬＡ−１は、関節リウマチ、骨再吸収に関連する慢性炎症性疾患の発症に関与することが示されている。関節炎患者の滑膜における浸潤Ｔ細胞は、高レベルのＶＬＡ−１を発現し、動物モデルにおいてＶＬＡ−１を抗体で遮断すると、炎症反応および関節炎の発症が著しく減少する。

本発明は、少なくとも一部は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いて対象を治療するための新しい、改良された方法の発見に基づく。一態様において、本発明は、関節炎などの炎症性疾患を有する患者などの対象が、前もって少なくとも１つの第１の治療剤を用いる治療を受け、場合によって、この第１の治療剤に対する患者の応答が所定の基準を満たさなかった場合に、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受ける候補として選択される方法を特徴とする。例えば、この患者は、２週間、１ヶ月、もしくは２ヶ月、またはそれ以上などにわたる一定期間後に、関節炎の症状の緩和を経験できない可能性がある。この第１の治療剤に対する患者の応答が、所定の基準または応答レベルを満たす場合には、この患者は、一般的に、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受けるために選択されない。

一実施形態において、（ｉ）患者が、関節炎の症状を改善することができないか、（ｉｉ）患者が、関節炎の症状の改善を停止するか、または（ｉｉｉ）患者が、関節炎の症状の悪化を経験する場合に、この患者は所定の基準を満たさない。関節炎の症状の改善は、例えば、腫脹関節数または圧痛関節数の減少によって明らかにすることができる。関節炎の症状の悪化は、例えば、腫脹関節数または圧痛関節数の増加によって明らかにすることができる。症状の改善または悪化は、第１の薬剤の投与後に患者によって報告される疼痛の量、患者の血液中で確認されたＲＦ（リウマチ因子）の量、または患者から採取した関節滑液の質によって評価することもできる。例えば、症状の改善は、関節滑液中の白血球（ＷＢＣ）または末梢血単核球（ＰＭＮ）の数の減少によって示すことができる。

対象、例えば、本明細書に記載の方法により、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受ける候補として特定された患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を投与することができる。一実施形態において、この患者は、関節リウマチなどの関節炎を有しており、かつこの患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受けるために選択される少なくとも６ヶ月前に、関節炎を有すると診断された。別の実施形態において、この患者は、潰瘍性大腸炎またはクローン病などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有しており、かつこの患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受けるために選択される少なくとも６ヶ月前に、ＩＢＤを有すると診断された。

一実施形態において、この第１の治療剤は、金塩などのＤＭＡＲＤ（疾患修飾抗リウマチ薬（Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ Ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｒｕｇ））、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサートなどの抗葉酸剤、レフルノミドなどのピリミジン合成阻害剤、またはスルファサラジンなどのサルファ薬である。例えば、このＤＭＡＲＤは、２５ｍｇ／週以下の用量で投与されるメトトレキサート、２０ｍｇ／日以下の用量で投与されるレフルノミド、３０００ｍｇ／日以下の用量で投与されるスルファサラジン、または４００ｍｇ／日以下の用量で投与されるヒドロキシクロロキンであり得る。

別の実施形態において、この第１の治療剤は、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、もしくはゴリムマブなどの抗ＴＮＦ−α抗体、または融合タンパク質エタネルセプトなどのＴＮＦ−α阻害剤である。

別の実施形態において、この第１の治療剤は、抗ＶＬＡ−２抗体、例えば、ＧＢＲ５００などのＶＬＡ−２阻害剤である。

さらに別の実施形態において、この第１の治療剤は、ＭＡｄＣＡＭ−１（粘膜血管アドレシン細胞接着分子−１（Ｍｕｃｏｓａｌ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ａｄｄｒｅｓｓｉｎ Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）、α４β７インテグリン）などのインテグリンの阻害剤である。ＭＡｄＣＡＭ−１阻害剤は、ベドリズマブ（ＭＬＮ０００２、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）などの抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体であり得る。例えば、一実施形態において、患者は、炎症性腸疾患を有しており、かつこの患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受ける前に、抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体を用いる治療に対して不十分な応答を有していた。

別の実施形態において、この第１の治療剤は、抗ＣＤ２０抗体などのＢ細胞枯渇剤、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州；およびＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）である。

別の実施形態において、この第１の治療剤は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーメンバーまたは脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）ファミリーメンバーの阻害剤である。ＪＡＫファミリーメンバーには、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２が含まれ、ＳＹＫファミリーメンバーには、ＳＹＫおよびＺＡＰ−７０が含まれる。一実施形態において、この第１の治療剤は、小分子阻害剤ＣＰ−６９０，５５０（トファシチニブ）などのＪＡＫ３阻害剤である。別の実施形態において、この第１の治療剤は、小分子阻害剤Ｒ４０６、またはそのプロドラッグＲ７８８などのＳＹＫ阻害剤である。

一実施形態において、この第１の治療剤の投与は、抗ＶＬＡ−１抗体の投与前に止められる。例えば、この第１の治療剤の投与は、抗ＶＬＡ−１抗体の投与の少なくとも２週間前、少なくとも３週間前、少なくとも４週間前、もしくは少なくとも５週間前、またはそれ以上前に止めることができる。一実施形態において、患者が、体から治療量の第１の治療剤を排除する前には、この患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を投与されない。同様に、この患者が体内に治療レベルの抗ＶＬＡ−１抗体を有している間は、第１の治療剤は投与されない可能性がある。

いくつかの実施形態において、患者は、抗ＶＬＡ−１抗体が投与される時に、第１の治療剤を受け取り続ける。例えば、患者は、抗ＶＬＡ−１抗体が投与される時に、１種類のＤＭＡＲＤ、または２種類以上のＤＭＡＲＤを受け取り続けてもよい。他の実施形態において、患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受けている間に、２種類以上のＤＭＡＲＤを受け取らない。一実施形態において、患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受けている間に、ＤＭＡＲＤおよびヒドロキシクロロキンによる治療を受ける。

一実施形態において、患者は、抗ＶＬＡ−１抗体治療の投与後に第１の治療剤の投与を受けるか、または治療レベルの本抗体および第１の治療剤の両方が患者において維持されるように投与が選択される。例えば、本抗体および第１の治療剤は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも５日間、もしくは少なくとも１０日間、またはそれ以上の間、体内に維持され得る。

一実施形態において、患者は、例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンまたはヒドロキシクロロキンである第１の治療剤による治療を受け続ける一方で、抗ＶＬＡ−１抗体も投与される。例えば、一実施形態において、この第１の治療剤はメトトレキサートであり、このメトトレキサートは、３５ｍｇ／週、３０ｍｇ／週、２５ｍｇ／週、２０ｍｇ／週、もしくは１５ｍｇ／週、またそれ以下の用量で投与される一方で、抗ＶＬＡ−１抗体も投与される。別の実施形態において、この第１の治療剤はレフルノミドであり、このレフルノミド、３０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、またはそれ以下の用量で投与される一方で、抗ＶＬＡ−１抗体も投与される。別の実施形態において、この第１の治療剤はスルファサラジンであり、このスルファサラジンは、４０００ｍｇ／日、３５００ｍｇ／日、３０００ｍｇ／日、２５００ｍｇ／日、２０００ｍｇ／日、またはそれ以下の用量で投与される一方で、抗ＶＬＡ−１抗体も投与される。別の実施形態において、この第１の治療剤はヒドロキシクロロキンであり、このヒドロキシクロロキンは、５００ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、またはそれ以下の用量で投与される一方で、抗ＶＬＡ−１抗体も投与される。

さらに別の実施形態において、この第１の治療剤はヒドロキシクロロキンであり、この患者は、さらに第２のＤＭＡＲＤを投与される一方で、抗ＶＬＡ−１抗体も投与される。

一実施形態において、患者は、ベドリズマブなどの抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体である第１の治療剤による治療を受け続ける一方で、抗ＶＬＡ−１抗体も投与される。例えば、一実施形態において、抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体は、静脈内（ＩＶ）注射などの適切な投与経路により、隔週で２０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、またはそれ以下の用量で投与される一方で、抗ＶＬＡ−１抗体も投与される。

一実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体は、配列番号１の配列を含む軽鎖ポリペプチドおよび配列番号２の配列を含む重鎖ポリペプチドを含む。例えば、抗ＶＬＡ−１抗体は、配列番号３の配列を含む軽鎖ポリペプチドおよび配列番号４の配列を含む重鎖ポリペプチドを含み得る。

一実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体は、配列番号１の配列を含む軽鎖ポリペプチドおよび配列番号２の配列を含む重鎖ポリペプチドを有する抗体と同じエピトープに結合する。

一実施形態において、患者に前もって第１の治療剤を投与し、この第１の治療剤に対する応答を評価して、不十分であると決定した場合に、抗ＶＬＡ−１抗体を用いて患者を治療する方法を提供する。本方法は、有効量の抗ＶＬＡ−１抗体を患者に投与することを含む。例えば、（ｉ）患者が症状を改善することができなかったか、（ｉｉ）患者が、症状の改善を停止したか、または（ｉｉｉ）患者が症状の悪化を経験した場合に、応答は不十分であると決定することができる。

例えば、一実施形態において、この患者は、関節リウマチなどの関節炎を有しており、（ｉ）患者が関節炎の症状を改善することができなかったか、（ｉｉ）患者が関節炎の症状の改善を停止したか、または（ｉｉｉ）患者が関節炎の症状の悪化を経験した場合に、応答は不十分であると決定される。

関節炎の症状の改善は、腫脹関節数または圧痛関節数の減少によって明らかにすることができ、関節炎の症状の悪化は、腫脹関節数または圧痛関節数の増加によって明らかにすることができる。一実施形態において、この患者は、潰瘍性大腸炎またはクローン病などのＩＢＤを有しており、（ｉ）患者がＩＢＤの症状を改善することができなかったか、（ｉｉ）患者がＩＢＤの症状の改善を停止したか、または（ｉｉｉ）患者がＩＢＤの症状の悪化を経験した場合に、応答は不十分であると決定される。

一実施形態において、この第１の治療剤は、金塩などのＤＭＡＲＤ、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサートなどの抗葉酸剤、レフルノミドなどのピリミジン合成阻害剤、またはスルファサラジンなどのサルファ薬である。他の実施形態において、この第１の治療剤は、ＴＮＦ−α阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＧＢＲ ５００などの抗ＶＬＡ−２抗体、ベドリズマブなどの抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体、またはリツキシマブなどの抗ＣＤ−２０抗体である。

一実施形態において、本発明は、患者に前もって第１の治療剤を投与し、この第１の治療剤に対する応答が不十分である場合に、抗ＶＬＡ−１抗体を用いて患者を治療する方法を特徴とする。本方法は、有効量の抗ＶＬＡ−１抗体を患者に投与することを含む。

一実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体を用いて患者を治療する方法であって、患者に前もって第１の治療剤を投与し、応答が所定の基準を満たさなかったという評価などの、この第１の治療剤に対する患者の応答のネガティブな評価に対して、患者に有効量の抗ＶＬＡ−１抗体を投与する方法を提供する。このネガティブな評価は、直接的または間接的に得ることができる。

一実施形態において、患者を治療する方法であって、抗ＶＬＡ−１抗体である第１の治療剤および第２の治療剤を投与することを含み、この第１の治療剤および第２の治療剤の投与が患者の関節炎を治療するのに有効である方法を提供する。この第２の治療剤は、例えば、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦ−α阻害剤、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３もしくはＴＹＫ２の阻害剤）、ＳＹＫ阻害剤（例えば、ＳＹＫもしくはＺＡＰ−７０の阻害剤）、ＶＬＡ−２阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−１７阻害剤、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤、ＭＡｄＣＡＭ−１阻害剤、ＣＤ２０阻害剤または別の生物製剤であり得る。例えば、この第２の治療剤は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、ＧＢＲ ５００、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、エタネルセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、アバタセプト、またはベドリズマブであり得る。

一実施形態において、この第２の治療剤はメトトレキサートであり、３５ｍｇ／週、３０ｍｇ／週、２５ｍｇ／週、２０ｍｇ／週、もしくは１５ｍｇ／週、またはそれ以下の用量で投与される。別の実施形態において、この第２の治療剤はレフルノミドであり、３０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、またはそれ以下の用量で投与される。別の実施形態において、この第２の治療剤はスルファサラジンであり、４０００ｍｇ／日、３５００ｍｇ／日、３０００ｍｇ／日、２５００ｍｇ／日、２０００ｍｇ／日、またはそれ以下の用量で投与される。別の実施形態において、この第２の治療剤はヒドロキシクロロキンであり、５００ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、またはそれ以下の用量で投与される。

別の実施形態において、この第２の治療剤は、ベドリズマブなどの抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体などの抗体であり、本抗体は、静脈内（ＩＶ）注射などの適切な投与経路により、例えば、隔週で２０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、またはそれ以下の用量で投与される。

一実施形態において、患者は、例えば、金塩などのＤＭＡＲＤ、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサートなどの抗葉酸剤、レフルノミドなどのピリミジン合成阻害剤、またはスルファサラジンなどのサルファ薬、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブなどの抗ＴＮＦ−α抗体もしくは融合タンパク質エタネルセプトなどのＴＮＦ−α阻害剤、ＧＢＲ ５００などの抗ＶＬＡ−２抗体などのＶＬＡ−２阻害剤、ベドリズマブなどの抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体などのＭＡｄＣＡＭ−１阻害剤、抗ＣＤ−２０抗体、例えば、リツキシマブなどのＣＤ２０阻害剤などのＢ細胞枯渇剤、トファシチニブなどのＪＡＫ阻害剤、またはＲ４０６もしくはプロドラッグＲ７８８などのＳＹＫ阻害剤であり得る第３の治療剤を投与される。一実施形態において、この患者は、潰瘍性大腸炎またはクローン病などのＩＢＤを有しており、この第２の治療剤もしくは第３の治療剤は、ベドリズマブなどの抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体などのＭＡｄＣＡＭ−１阻害剤である。

一実施形態において、この第１の治療剤およびこの第２の治療剤、ならびに任意に、第３の治療剤の投与は、この第１治療剤またはこの第２（もしくは第３）の治療剤のいずれか一方のみの投与後に観察される症状よりも症状が改善される。

一実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受ける候補として患者を選択する方法であって、この患者には前もって第１の治療剤が投与されている方法を提供する。本方法は、この第１の治療剤に対する患者の応答を評価するために患者試料に対して試験を行うこと、かつこの第１の治療剤に対する患者の応答が所定の基準を満たさない場合に、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療の候補として患者を選択することを含む。この第１の治療剤に対する患者の応答が所定の基準を満たす場合には、この患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受ける候補ではないと決定される。この患者は関節炎、例えば、関節リウマチを有していてよい。

（ｉ）患者が、関節炎の症状を改善することができないか、（ｉｉ）患者が、関節炎の症状の改善を停止するか、または（ｉｉｉ）患者が、関節炎の症状の悪化を経験する場合には、この患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療の候補として選択してよい。

関節炎の症状の改善は、腫脹関節数または圧痛関節数の減少によって明らかにすることができ、関節炎の症状の悪化は、腫脹関節数または圧痛関節数の増加によって明らかにすることができる。

一実施形態において、有効量の抗ＶＬＡ−１抗体を、本抗体を用いる治療の候補として選択される患者に投与する。

一態様において、本発明は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受ける候補として患者を選択または分類する方法であって、この患者には前もって第１の治療剤が投与されている方法を特徴とする。本方法は、第１の治療剤に対する患者の応答を評価すること、かつこの応答が所定の基準を満たさない場合に、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療の候補として患者を選択または分類することを含む。この応答が所定の基準を満たす場合には、この患者を、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受ける候補ではないとして選択または分類する。患者の応答を評価することには、患者の組織または関節液試料などの試料を分析することが含まれ得る。

別の実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体である第１の治療剤を患者に投与し、抗炎症剤である第２の治療剤をこの患者にさらに投与することによって患者を治療する方法を提供する。この第１の治療剤および第２の治療剤の投与は、患者の関節炎、例えば、関節リウマチなどの炎症性疾患を治療するのに有効である。

一実施形態において、この第２の治療剤は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンまたはヒドロキシクロロキンである。例えば、この第２の治療剤はメトトレキサートであり、例えば、３５ｍｇ／週、３０ｍｇ／週、２５ｍｇ／週、２０ｍｇ／週、１５ｍｇ／週、またはそれ以下の用量で投与され得る。この第２の治療剤はレフルノミドであり、例えば、３０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、またはそれ以下の用量で投与され得る。この第２の治療剤はスルファサラジンであり、例えば、４０００ｍｇ／日、３５００ｍｇ／日、３０００ｍｇ／日、２５００ｍｇ／日、２０００ｍｇ／日、またはそれ以下の用量で投与され得る。この第２の治療剤はヒドロキシクロロキンであり、例えば、５００ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、またはそれ以下の用量で投与され得る。

別の実施形態において、この患者は、例えば、金塩などのＤＭＡＲＤ、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサートなどの抗葉酸剤、レフルノミドなどのピリミジン合成阻害剤、またはスルファサラジンなどのサルファ薬、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、もしくはゴリムマブなどの抗ＴＮＦ−α抗体もしくは融合タンパク質エタネルセプトなどのＴＮＦ−α阻害剤、ＧＢＲ ５００などの抗ＶＬＡ−２抗体などのＶＬＡ−２阻害剤、ベドリズマブなどの抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体などのＭＡｄＣＡＭ−１阻害剤、抗ＣＤ−２０抗体、例えば、リツキシマブなどのＣＤ２０阻害剤などのＢ細胞枯渇剤、トファシチニブなどのＪＡＫ阻害剤、またはＲ４０６もしくはプロドラッグＲ７８８などのＳＹＫ阻害剤などの第３の治療剤を投与される。一般的に、この第１の治療剤、第２の治療剤、および第３の治療剤は互いに異なる。

一実施形態において、この患者は、潰瘍性大腸炎またはクローン病などのＩＢＤを有しており、この第２の治療剤または第３の治療剤は、ベドリズマブなどの抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体などのＭＡｄＣＡＭ−１阻害剤である。

一実施形態において、この第１の治療剤およびこの第２の治療剤の投与は、この第１治療剤またはこの第２の治療剤のいずれか一方のみを投与した時よりも、関節リウマチまたはＩＢＤの症状などの症状が改善される。

特に定義しない限り、全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載したのと同様または同等の方法および本明細書に記載したのと同様または同等の材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及した全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が支配する。さらに、材料、方法、および実施例は例示にすぎず、限定することを意図するものではない。

本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を、添付の図面および以下の発明を実施するための形態に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。

抗ＶＬＡ−１抗体の軽鎖可変ドメイン配列（配列番号１）である。この配列には、それぞれ、軽鎖ＣＤＲおよび重鎖ＣＤＲが含まれる。 重鎖可変ドメイン配列（配列番号２）である。この配列には、それぞれ、軽鎖ＣＤＲおよび重鎖ＣＤＲが含まれる。 抗ＶＬＡ−１抗体の軽鎖ポリペプチド（配列番号３）の配列である。 重鎖ポリペプチド（配列番号４）の配列である。

本発明は、少なくとも一部は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いて患者を治療する新しい、改良された方法の発見に基づく。したがって、一方法において、ある程度の期間、第１の治療を受けた患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を含む別の治療に切り替えられる。例えば、患者が、第１の治療剤による治療に応答して、事前に選択されたレベルの改善を達成または維持することができないか、または第１の治療剤に応答することをやめる場合に、この患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療のために選択される。例えば、患者は、改善について事前に選択された基準を満たすことができないか、許容できないレベルの症状を示すか、または第１の治療剤の投与後の症状について事前に選択された基準を満たすことができない可能性がある。場合によって、患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療のために選択される前に、２種類以上の治療を受けている。一実施形態において、患者は、２種類以上の前の治療による事前に選択されたレベルの改善を達成または維持することができない。例えば、患者は、事前に選択されたレベルの改善を満たすことができないか、許容できないレベルの症状を示すか、または２種類以上の前の治療による治療後の症状について事前に選択された基準を満たすことができない可能性がある。これらの場合において、患者を、第１の治療、または１つもしくは複数の前の治療に対して不十分な応答者として分類することができるか、あるいは第１の治療、または１つもしくは複数の前の治療の投与後にネガティブな評価を受け取る患者として分類することができる。１つまたは複数の前の治療に応答できない患者を、難治性関節リウマチなどの難治性疾患を有すると診断することができる。

本明細書で使用する、十分な応答を「達成できない」対象とは、その対象が、治療の過程で、事前に選択されたレベルの改善を決して示さなかったことを意味する。本明細書で使用する、事前に選択されたレベルの応答を「示すことを止める」、もしくは「達成することを止める」または「維持できない」とは、その対象が、治療の過程のある時に、事前に選択されたレベルの応答を示したかまたは達成したが、その後に、症状の初期の改善につながった治療を受け続ける間に、例えば、数日後、数週間後、または数ヶ月後に、症状の悪化を経験したことを意味する。

障害
本発明で特徴づけられる方法は、特に、自己免疫性関節炎、例えば、関節リウマチまたは乾癬性関節炎などの関節炎、炎症性腸疾患と関連する関節炎などの炎症性関節炎の他の形態の治療に適する。抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療のために選択される患者は、関節炎、例えば、関節リウマチを有し得、第１の治療もしくは２種類以上の前の治療に対して不十分な応答を示すか、あるいは第１の治療または１つもしくは複数の前の治療の投与後にネガティブな評価を受け取り得る。

自己免疫性関節炎は、体に自身の関節および結合組織への攻撃を開始させる免疫系の異常によって引き起こされる。自己免疫性関節炎の例として、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎が挙げられる。関節リウマチは、非特異的で、通常は、末梢関節に対称的な炎症が生じ、関節および関節周囲の構造に進行性破壊をもたらす可能性があり、全身症状を伴う場合と伴わない場合があることによって特徴づけられる慢性症候群である。若年性関節炎（１６才以下で発症する関節炎）は、成人の関節リウマチと同様であり、大小の関節に影響を及ぼす傾向があり、成長および発達に影響を与え得る。乾癬患者の約７％に起こる乾癬性関節炎は、皮膚または爪の乾癬と関連する炎症性関節炎であり、ＲＦ（リウマチ因子）の試験は陰性である。強直性脊椎炎は、軸骨格および大末梢関節の炎症を特徴とする全身性リウマチ性疾患である

他の種類の関節炎、特に、炎症性関節炎は、本発明で特徴づけられる方法による治療に適する。例えば、炎症性腸疾患に関連する関節炎は、第１の治療が関節炎の症状を緩和できないか、その緩和が止まる場合に、抗ＶＬＡ−１抗体を用いて治療することができる。

関節炎の治療剤の有効性を、例えば、圧痛関節数または腫脹関節数を測定することを含む身体検査、関節のＸ線、血液検査、または影響を受けた関節から収集した体液の検査を含むが、これらに限定されない多数の利用可能な診断ツールによって測定してもよい。Ｘ線は、慢性関節リウマチで発症し得るびらん、嚢胞および関節裂隙狭小化を明らかにすることができる。上昇したＥＳＲ（赤血球沈降速度）レベルまたは改変されたγ−グロブリンに対する抗体（すなわち、リウマチ因子、「ＲＦ」）の存在は関節リウマチを示し、血液検査によって明らかにされる。関節リウマチ患者の関節の滑液は、一般的に、曇っているが、無菌で、粘性が低下しており、通常、１μＬあたりの白血球（ＷＢＣ）は、３，０００〜５０，０００個である。

関節リウマチなどの関節炎の症状には、関節痛、関節腫脹、関節の変形、関節を動かす能力の低下、関節の周りの皮膚の赤み、こわばり、関節の周りの暖かさ、朝のこわばり、および滲出（関節内の液体の集まり）が含まれる。関節リウマチの診断基準については、Ａｌｅｔａｈａら、「２０１０ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ６２：２５６９−２５８１、２０１０に記載されており、この基準には、対象に影響を与えている大小関節の数、血清中のＲＦ（リウマチ因子）およびＡＣＰＡ（抗シトルリン化タンパク質抗体）のレベル、ＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）およびＥＳＲ（赤血球沈降速度）のレベルの評価、ならびに対象の症状が少なくとも６週間または６週間未満の間持続しているか否かの評価が含まれる。症状の持続期間は、評価の際に臨床的に関与している任意の関節の滑膜炎の徴候および症状（痛み、腫れ、および圧痛）の持続期間についての患者の自己報告によって決定される。これらの各要因はスコア化され、（０〜１０のスケールで）６以上の合計スコアは、関節リウマチを示す。

「大関節」には、肩、肘、腰、膝および足首が含まれ、「小関節」には、中手指節関節、近位指節間（ＰＩＰ）関節、中足指節（ＭＴＰ）の第２関節から第５関節、および親指節間（ＩＰ）関節、ならびに手首が含まれる。

ＲＦおよびＡＣＰＡのレベルは、通常、ＩＵ（国際単位）で報告される。それぞれの実験室の試験およびアッセイの正常上限（ＵＬＮ）に基づき、以下の定義を行うことができる：ネガティブ＝実験室の試験およびアッセイのＵＬＮ以下；低レベルのポジティブ＝実験室の試験およびアッセイのＵＬＮより高いが、ＵＬＮの３倍以下；高レベルのポジティブ＝実験室の試験およびアッセイのＵＬＮの３倍を超える。

ＣＲＰおよびＥＳＲのレベルが、ローカル実験室の基準に基づき正常または異常としてスコア化される。これら２つの試験のうちの少なくとも一方の結果が異常である場合には、患者は、異常な急性期応答を有するとしてスコア化される。

関節炎、例えば、関節リウマチを有する患者は、ＶＬＡ−１^＋Ｔ細胞または単球などのＶＬＡ−１^＋細胞のレベルの増加を有する場合も多い。

本発明で特徴づけられる方法は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）などの自己免疫疾患の治療にも適する。一実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療のために選択される患者は、ＩＢＤを有し、第１の治療もしくは２種類以上の前の治療に不十分な応答を示しているか、あるいは第１の治療または１つもしくは複数の前の治療の投与後にネガティブな評価を受けている。

ＩＢＤの治療剤の有効性を、例えば、一日あたりの尿または軟便の回数、腹痛、腹部腫瘤の存在、男性における０．４７未満のヘマトクリットおよび女性における０．４２未満のヘマトクリット、標準体重からのずれ、裂肛、瘻または膿瘍、ならびに虹彩もしくはブドウ膜炎の炎症を含むが、これらに限定されない多数のパラメータによって監視してもよい。

クローン病活動指数は、上記に記載のものなどの症状を用いて疾患の重症度の定量的評価をもたらす（Ｂｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ７０：４３９−４４４，１９７６）。一般的に、２２０〜４００のＣＤＡＩは、中程度から重度のクローン病を示す。一般的に、４５０を超えるＣＤＡＩは、重度の疾患を示す。クローン病の寛解は、一般的に、１５０を超えるＣＤＡＩの減少として定義される。治療への応答は、一般的に、７０ポイントを超えるＣＤＡＩの減少として認識される。

ＣＤＡＩ（または他の類似の活動スケール、Ｄ’Ｈａｅｎｓ ｅｔ ａｌ．“Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｉｃｅｓ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｅｎｄ Ｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ”Ｇａｓｔｒｏｅｎｅｔｅｒｏｌｏｇｙ １３２：７６３−７８６，２００７参照）によって提供される定量分析は、クローン病の患者の生活の質に取り組む炎症性腸疾患のアンケート（ＩＢＤＱ）によって提供される定性分析と併せて頻繁に用いられる（Ｉｒｖｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ：ａ Ｖａｌｉｄ ａｎｄ Ｒｅｌｉａｂｌｅ Ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｒｅｌａｐｓｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｔｒｉａｌ Ｓｔｕｄｙ ｇｒｏｕｐ”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０６：２８７−９６，１９９４）。ＩＢＤＱは、社会的、全身的、および感情的な症状、ならびに腸関連の症状の要素を活動指数に取り入れた３２項目のアンケートである。このアンケートは、腸機能、感情機能、全身症状および社会的機能に取り組み、自己管理され得る。この指数の合計スコアは３２〜２２４の範囲であり、スコアが高いほど生活の質が良好であることを示す。患者の寛解のスコアは、通常、１７０〜１９０の範囲である。応答は、一般的に、１５ポイント、１６ポイント、１７ポイント、もしくは１８ポイント、またはそれ以上のスコアの増加として定義される。

第１の治療
第１の治療は、当技術分野で公知の任意の治療であり得る。例えば、この第１の治療は、例えば、巨大分子（生物製剤）もしくは小分子、または細胞内シグナル伝達の経口阻害剤もしくは非経口阻害剤である治療剤であり得る。

いくつかの実施形態において、この第１の治療は治療剤であり、この薬剤は、メトトレキサートなどの小分子阻害剤ＤＭＡＲＤであり、他の実施形態において、この第１の治療は、ＴＮＦ−α阻害剤などのＴＮＦ阻害剤などの生物製剤、またはＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−１７阻害剤もしくはＩＬ−１２／ＩＬ−１３阻害剤などのインターロイキン阻害剤である。ＴＮＦ−α阻害剤には、例えば、抗ＴＮＦ抗体のインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、および融合タンパク質エタネルセプトが含まれる。エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））は、可溶性ＴＮＦ受容体２と免疫グロブリンＧ１のＦｃ成分の融合物である。抗ＩＬ−６抗体のトシリズマブは、ＩＬ−６阻害剤の一例である。関節炎の治療のための他の生物学的治療薬には、抗ＣＤ２０抗体リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州；およびＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）などのＢ細胞枯渇剤、ならびにＣＴＬＡ−４の細胞外ドメインに融合された免疫グロブリンで構成される融合タンパク質であるアバタセプトなどのＴ細胞共刺激ブロッキング剤が含まれる。

いくつかの実施形態において、第１の治療は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーまたは脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）ファミリーのメンバー（複数可）の小分子阻害剤などの阻害剤などの治療剤である。これらのファミリーのメンバーは、様々なサイトカインのシグナル伝達経路に不可欠であり、関節リウマチ（ＲＡ）、代表的な自己免疫炎症性疾患の発病に関与している。ＪＡＫファミリーのメンバーには、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴｙｋ２が含まれる。例示的なＪＡＫ阻害剤は、経口投与可能であるＪＡＫ３阻害剤のＣＰ−６９０，５５０（トファシチニブ）である。ＳＹＫファミリーのメンバーには、ＳＹＫおよび鎖関連タンパク質キナーゼ（ＺＡＰ−７０）が含まれる。例示的なＳＹＫ阻害剤は、Ｒ４０６およびそのプロドラッグＲ７８８（フォスタマチニブ二ナトリウム（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）である。

第１の治療は、ＧＢＲ ５００（Ｓａｎｏｆｉ社、ブリッジウォーター、ニュージャージー州）などの抗最晩期抗原−２（ＶＬＡ−２）抗体、ベドリズマブなどの抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体、またはリツキシマブなどの抗ＣＤ２０抗体でもあり得る。

一実施形態において、患者は関節炎を有しており、この第１の治療には、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦ−α阻害剤、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）阻害剤、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−１７阻害剤、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤、ＶＬＡ−２阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、または別の生物学的治療剤による治療が含まれる。ＤＭＡＲＤには、例えば、メトトレキサート、金塩、レフルノミド、スルファサラジン、または、ヒドロキシクロロキンが含まれる。

さらに別の実施形態において、患者は、クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患を有し、この第１の治療には、ベドリズマブなどの抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体を用いる治療が含まれる。

関節炎の治療のための第１の治療には、例えば、熱治療および冷却治療、関節を支持し、整列させるために用いられる副木または装具も含まれる。関節炎患者は、水療法、氷マッサージ、または経皮神経刺激（ＴＥＮＳ）も受けてもよい。カプサイシンクリームも、疼痛緩和をもたらすために、関節を覆っている皮膚に適用することができ、患者は、グルコサミンおよびコンドロイチンを取得することができる。患者は、緩和のためのアセトアミノフェン、またはアスピリン、イブプロフェンもしくはナプロキセンなどのＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）を取得することができる。患者（特に、自己免疫性関節炎の患者）も、コルチコステロイド、セレコキシブなどのＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤、アザチオプリンまたはシクロホスファミドなどの免疫抑制剤も受け取ることができる。患者は、関節を再構築（関節形成）するか、または関節を交換するための手術が行われてもよい。患者は、持久力を構築または維持するための関節に負荷がかからない有酸素活動、柔軟性のための様々な範囲の運動訓練、および筋緊張のための筋力トレーニングなどの運動療法が行われてもよい。

治療、例えば、第１もしくは第２の治療剤の「有効量」は、有益な、または所望の臨床結果をもたらすのに十分な量で送達される。有効量の治療剤は、１回または複数の投与で送達することができる。第１の治療の「有効量」は、「適切な応答」を生じさせる。「適切な応答」は、腫脹関節数および／もしくは圧痛関節数の減少、または関節痛の減少などの症状の改善として現れる。抗ＶＬＡ−１抗体の「有効量」は、臨床的に許容できる基準に準拠して、関節炎の症状を緩和するか、寛解させるか、安定化するか、逆戻りさせるか、関節炎の進行を遅くするかまたは遅らせるのに十分な量である。

対象を、第１または第２の治療剤による治療の際に、関節炎の症状の改善について監視することができる。例えば、対象を、ＡＣＲ（米国リウマチ学会）スコアを測定することにより監視することができる。例えば、ＡＣＲ２０のスコアは、圧痛関節および腫脹関節の総数が少なくとも２０％減少し、以下の５つのパラメータのうちの３つが２０％減少することを示す：医師による全体的な疾患評価、患者による全体的な疾患評価、患者の疼痛の評価、Ｃ−反応性タンパク質または赤血球沈降速度、および健康評価アンケート（ＨＡＱ）スコアにおける能力障害の程度。一般的に、ＡＣＲ２０のスコアは、患者が、治療剤の投与後の関節炎症状に顕著な改善を有することを示す。例えば、ＡＣＲ５０またはＡＣＲ７０のスコアを有する患者は、より顕著な改善を示すことができる。

患者が、治療の投与後に、少なくともＡＣＲ２０のスコア、例えば、少なくともＡＣＲ５０またはＡＣＲ７０のスコアを示さない場合には、この患者は、ネガティブな評価を受ける、すなわちその治療に対して不十分な応答を有すると決定され得る。いくつかの実施形態において、患者のＡＣＲスコアを、１週間もしくは２週間、１ヶ月もしくは２ヶ月、またはそれ以上にわたって監視する。いくつかの実施形態において、患者が、第１の治療剤による治療後に、ＡＣＲ２０、ＡＲＣ５０、またはＡＣＲ７０のＡＣＲスコアを必要とする所定の基準を満たさない場合には、この患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療のために選択される。

ＨＡＱは、有効なアンケートであり、患者によって自己管理され、機能に関する２０項目ならびに補助器具およびデバイスに関連する４項目を含む。質問には、８つの下位尺度：更衣動作および身繕い、起きること、衛生、伸ばすこと、食べること、歩くこと、グリップ、ならびに活動が含まれる。項目は、０（難なく機能することができる）〜３（機能できない）にスコア化される。ＨＡＱ疾患指数はスケールスコアの加重和であり、スコアが高いと、機能が乏しいことを示す。−０．１９から−０．２２（例えば、−０．２または−０．２１）を超えるＨＡＱ疾患指数の減少は、臨床的に重要であると考えられている。

患者のＨＡＱスコアが、治療の投与後に、少なくとも０．１９、例えば、少なくとも０．２２以上の改善（増加）を示さない場合には、この患者は、ネガティブな評価を受ける、すなわちその治療に対して不十分な応答を有すると決定され得る。いくつかの実施形態において、患者を、ＨＡＱの改善について、１週間もしくは２週間、１ヶ月もしくは２ヶ月、またはそれ以上にわたって監視する。いくつかの実施形態において、患者が、少なくとも０．１９または０．２２以上のＨＡＱスコアの改善を必要とする所定の基準を満たさない場合には、この患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療のために選択される。

患者を、ＤＡＳ（疾患活動性スコア）の改善についてアッセイすることにより、第１または第２の治療剤による治療の際に、関節炎症状の改善について監視することもできる。ＤＡＳは、以下のパラメータを組み込んだ関節リウマチの活動の尺度である：圧痛関節および腫脹関節の総数、ＥＳＲ、および患者の疾患活動性評価（Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｊｕｄｇｍｅｎｔ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｂｙ ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｉｓｔｓ”Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０：５７９−８１，１９９３）。患者のＤＡＳが、治療の投与後に、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．５、少なくとも３．０、少なくとも３．２、少なくとも３．６、またはそれ以上の、ＤＡＳの減少などのＤＡＳの改善を示さない場合には、この患者は、ネガティブな評価を受ける、すなわちその治療に対して不十分な応答を有すると決定され得る。いくつかの実施形態において、患者を、ＤＡＳの改善について、１週間もしくは２週間、１ヶ月もしくは２ヶ月、またはそれ以上にわたって監視する。いくつかの実施形態において、患者が、少なくとも１．６、少なくとも２．０、少なくとも２．２、少なくとも２．８、少なくとも３．２、少なくとも３．６、またはそれ以上のＤＡＳの改善（ＤＡＳの減少）を必要とする所定の基準を満たさない場合には、この患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療のために選択される。一般的に、２．６以下のＤＡＳスコアはＲＡの寛解を示し、３．２以下のＤＡＳスコアは、低疾患活動性を示す。一実施形態において、患者は、ＤＡＳが２．６以下である所定の基準を満たさないか、または患者は、ＤＡＳが３．２以下である所定の基準を満たさない。

２８関節数のＤＡＳ（ＤＡＳ２８−ＣＲＰ測定）は、４つの変数：２８関節の中の圧痛関節の数、２８関節の中の腫脹関節の数、ＣＲＰ（ｍｇ／Ｌ）、および１００ミリメーター（ｍｍ）の視覚アナログスケール（ＶＡＳ）における対象の疾患活動性尺度の評価で構成される。ＤＡＳ２８−ＣＲＰ値は、０〜９．３１に及び、スコアが高いほど、疾患活動性が高いことを示す。一般的に、２．６以下のＤＡＳ２８−ＣＲＰスコアは、ＲＡの寛解を示し、３．２以下のＤＡＳ２８−ＣＲＰスコアは、より低い疾患活動性を示す。一実施形態において、患者は、ＤＡＳが２．６以下である所定の基準を満たさないか、または患者は、ＤＡＳ２８が３．２以下である所定の基準を満たさない。

患者を、圧痛関節および膨張関節の総数の数によって、関節炎症状の改善について監視することもできる。圧痛関節および膨張関節の総数が、治療の投与後に、例えば、１個、２個、３個を超えるか、またはそれ以上減少しない場合には、患者は、ネガティブな評価を受ける、すなわちその治療に対して不十分な応答を有すると決定され得る。いくつかの実施形態において、患者を、膨張関節数または圧痛関節数の減少について、１週間もしくは２週間、１ヶ月もしくは２ヶ月、またはそれ以上にわたって監視する。いくつかの実施形態において、患者が、１個、２個、３個、またはそれ以上の膨張関節数または圧痛関節数の減少を必要とする所定の基準を満たさない場合には、この患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療のために選択される。いくつかの実施形態において、患者が、１５％、２０％、もしくは３０％、またはそれ以上の膨張関節数または圧痛関節数の減少を必要とする所定の基準を満たさない場合には、この患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療のために選択される。

患者を、ＭＲＩ、超音波またはＸ線などの放射線の方法によって、関節炎症状の改善について監視することもできる。これらの方法は、滑膜炎、びらん性変化、および浮腫の程度を明らかにすることができる画像を提供する。例えば、１週間もしくは２週間、１ヶ月もしくは２ヶ月、またはそれ以上にわたって、滑膜炎の程度の減少、関節内の侵食速度の低下、または浮腫の減少を観察できないことは、この患者が治療に対して不十分な応答を有することを示し得る。いくつかの実施形態において、患者が、滑膜炎の程度の減少、関節内の侵食速度の低下、または１５％、２０％、３０％、もしくはそれ以上の「骨浮腫」もしくは「骨炎」の減少を必要とする所定の基準を満たさない場合には、この患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療のために選択される。

患者を、血液または滑液中のＶＬＡ−１^＋Ｔ細胞もしくは単球などのＶＬＡ−１^＋細胞の数についてアッセイすることによって、第１もしくは第２の治療剤による治療の際に関節炎症状の改善について監視することもできる。ＶＬＡ−１^＋細胞の数が、治療の投与後に、例えば、１５％、２０％、もしくは３０％を超えるか、またはそれ以上減少しない場合には、この患者は、ネガティブな評価を受ける、すなわちその治療に対して不十分な応答を有すると決定され得る。いくつかの実施形態において、患者を、１週間もしくは２週間、１ヶ月もしくは２ヶ月、またはそれ以上にわたって、ＶＬＡ−１^＋細胞の減少について監視する。いくつかの実施形態において、患者が、１５％、２０％、３０％、またはそれ以上のＶＬＡ−１^＋細胞の減少を必要とする所定の基準を満たさない場合には、この患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療のために選択される。

いくつかの実施形態において、患者は、圧痛関節数と膨張関節数の両方において少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、またはそれ以上の改善を必要とし、かつ以下の残りの５つのコア測定のうちの３つにおいて少なくとも１５％、少なくとも２０％、もしくは少なくとも３０％、またはそれ以上の改善を必要とする所定の基準を満たさない：患者の疼痛の評価（１〜１００の範囲の視覚アナログスケールに基づく、スコアが高いほど疼痛が多いことを示す）、ＣＲＰなどの急性期反応物質のレベル、ＨＡＱスコア、患者および医師の全体的評価。患者および医師の全体的評価は、０〜１００のスケールで評価され、数が高いほど、疾患がより重症であることを示す。

いくつかの実施形態において、患者を、例えば、７日間などの期間にわたって、１日あたりの尿または軟便の回数を決定するか、腹痛の程度または腹部腫瘤の大きさもしくは存在を決定するか、ヘマトクリットレベルを決定するか、標準体重からのずれを監視するか、または裂肛、瘻孔もしくは膿瘍の存在および大きさを決定することにより、第１または第２の治療剤による治療の際のＩＢＤ症状の改善について監視する。一実施形態において、症状を検査し、ＣＤＡＩなどの活性スケールに適用する。ＣＤＡＩスコアが、第１または第２の治療剤の投与後に、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、もしくは少なくとも８０、またはそれ以上減少しない場合には、この患者は、ネガティブな評価を受ける、すなわちその治療に対して不十分な応答を有すると決定され得る。いくつかの実施形態において、患者のＣＤＡＩスコアを、１週間もしくは２週間、１ヶ月もしくは２ヶ月、またはそれ以上にわたって監視する。いくつかの実施形態において、患者が、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、または少なくとも８０のＣＤＡＩスコアの減少を必要とする所定の基準を満たさない場合には、この患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療のために選択される。

いくつかの実施形態において、第１または第２の治療剤による治療に応答する患者のＩＢＤＱのスコアを監視する。例えば、ＩＢＤＱスコアが、第１または第２の治療の投与後に、少なくとも１５ポイント、少なくとも１６ポイント、少なくとも１７ポイント、もしくは少なくとも１８ポイント、またはそれ以上増加しない場合には、この患者は、ネガティブな評価を受け得る、すなわちその治療に対して不十分な応答を有すると決定され得る。いくつかの実施形態において、患者のＩＢＤＱスコアを、１週間もしくは２週間、１ヶ月もしくは２ヶ月、またはそれ以上にわたって監視する。いくつかの実施形態において、患者が、少なくとも１５ポイント、少なくとも１６ポイント、少なくとも１７ポイント、もしくは少なくとも１８ポイント、またはそれ以上のＩＢＤＱスコアの増加を必要とする所定の基準を満たさない場合には、この患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療のために選択される。

第１の治療に対する患者の応答に関する情報は、直接的にまたは間接的に取得することができる。例えば、患者の応答に関する情報は、第１の治療の投与後に、症状の改善について患者を直接検査する臨床医または介護士が評価することができる。もう１つの方法として、情報は、病院もしくは診療所の記録、臨床医もしくは介護士から取得される患者の記録、またはオンライン・データベースなどのデータベースなどから間接的に取得することができる。

本明細書で使用する「取得（ａｃｑｕｉｒｅ）」または「取得（ａｃｑｕｉｒｉｎｇ）」という用語は、物理的実体または値を「直接取得する」かまたは「間接的に取得する」ことによって、物理的実体または数値などの値を得ることを表す。「直接取得する」とは、物理的実体または値を得るためのプロセスを行う（例えば、患者または患者試料を検査する）ことを意味する。「間接的に取得する」とは、物理的実体または値を直接取得した第３のグループの研究室などの別のグループもしくは供給源から物理的実体または値を受け取ることを表す。

物理的実体を直接取得することには、出発物質などの物理的物質中の物理的変化を含むプロセスを行うことが含まれる。例示的な変化には、２種類以上の出発物質からの物理的実体を作製すること、物質を剪断するかまたは断片化すること、物質を分離するかまたは精製すること、２種類以上の別々の実体を組み合わせて混合物にすること、共有結合もしくは非共有結合を切断するかまたは形成することを含む化学反応を行うことが含まれる。

値を直接取得することには、試料または別の物質中の物理的変化を含むプロセスを行うこと、例えば、物質、例えば、試料、検体または試薬中の物理的変化を含む分析プロセス（本明細書で「物理分析」と呼ばれることもある）を行うこと、以下のもののうちの１つまたは複数を含む方法などの分析法を行うことが含まれる：別の物質から検体またはそのフラグメントもしくは他の誘導体などの物質を分離または精製すること、検体またはそのフラグメントもしくは他の誘導体を、緩衝液、溶媒、もしくは反応物質などの別の物質と組み合わせること、検体の第１原子と第２原子の間の共有結合もしくは非共有結合を切断または形成することなどの、検体またはそのフラグメントもしくは他の誘導体の構造を変化させること、あるいは試薬の第１原子と第２原子の間の共有結合もしくは非共有結合を切断または形成することなどの、試薬またはそのフラグメントもしくは他の誘導体の構造を変化させること。

試料を「分析する」ことには、試料または出発物質などの別の物質中の物理的変化を伴うプロセスを行うことが含まれる。例示的な変化には、２種類以上の出発物質からの物理的実体を作製すること、物質を剪断するかまたは断片化すること、物質を分離するかまたは精製すること、２種類以上の別々の実体を組み合わせて混合物にすること、共有結合もしくは非共有結合を切断または形成することを含む化学反応を行うことが含まれる。試料を分析することには、試料、検体または試薬などの物質中の物理的変化を含む分析プロセス（本明細書で「物理分析」と呼ばれることもある）を行うこと、分析法、例えば、以下のもののうちの１つまたは複数を含む方法を行うことが含まれ得る：物質、例えば、検体またはそのフラグメントもしくは他の誘導体を別の物質から分離または精製すること、検体またはそのフラグメントもしくは他の誘導体を、緩衝液、溶媒、もしくは反応物質などの別の物質と組み合わせること、検体の第１原子と第２原子の間の共有結合もしくは非共有結合を切断または形成することなどの、検体またはそのフラグメントもしくは他の誘導体の構造を変化させること、あるいは試薬の第１原子と第２原子の間の共有結合もしくは非共有結合を切断または形成することなどの、試薬またはそのフラグメントもしくは他の誘導体の構造を変化させること。

一実施形態において、患者が、関節炎症状の改善を有するか否かを決定することには、患者を評価すること、患者由来の試料を分析すること、患者の評価もしくは試料の分析を要求すること、患者の評価もしくは試料の分析の結果を要求すること、または患者の評価もしくは試料の分析の結果を受け取ることのうちの１つまたは複数が含まれる。一般に、分析には、基本的な方法を実行すること（例えば、患者試料中のＶＬＡ−１^＋細胞もしくは単球の数を測定すること）または基本的な方法を実行している別のヒトからデータ受け取ることの一方または両方が含まれ得る。

抗ＶＬＡ−１抗体
ＶＬＡ−１のαサブユニット、βサブユニット、または両方のサブユニットなどのＶＬＡ−１に対する抗体は、本明細書に記載の方法で使用するのに適する。一実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体は、ＶＬＡ−１のα１サブユニットに結合する。例示的な抗ＶＬＡ−１抗体は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第７，３５８，０５４号に開示されている。本明細書に記載の方法で使用するのに適する抗体には、以下のものが含まれる：１つ、２つ、または３つの軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲおよび１つ、２つまたは３つの重鎖（ＨＣ）ＣＤＲを有し、一実施形態において、米国特許第７，３５８，０５４号に開示されている抗体の配列を有する全６つのＣＤＲを有する抗体、ＣＤＲのそれぞれが、米国特許第７，３５８，０５４号に開示されている抗体のＣＤＲと１個または２個以下のアミノ酸が異なる抗体（この文脈で使用される場合、変異アミノ酸は、非保存的変化において、独立して、またはグループとして保存的であり得る）。

一実施形態において、本明細書に記載の方法に有用な抗ＶＬＡ−１抗体は、米国特許第７，３５８，０５４号に開示されている抗体、米国特許第７，３５８，０５４号に開示されている抗体と重複するエピトープに結合するか、またはその抗体と結合に関して競合する抗体、米国特許第７，３５８，０５４号に開示されている抗体の対応する部分と少なくとも９０％、９５％、または９９％のアミノ酸相同性を有するＬＣ可変領域、ＨＣ可変領域、またはその両方を有する抗体、米国特許第７，３５８，０５４号に開示されている抗体の対応する部分と１０個以下、５個以下、または１個以下のアミノ酸残基が異なるＬＣ可変領域を有し、米国特許第７，３５８，０５４号に開示されている抗体の対応する部分と１０個以下、５個以下、または１個以下のアミノ酸残基が異なるＨＣ可変領域を有する抗体、またはそのようなＬＣ可変領域とＨＣ可変領域の両方を有する抗体のＬＣ可変領域、ＨＣ可変領域、またはその両方を含む。

一実施形態において、本明細書に記載の方法に有用な抗ＶＬＡ−１抗体は、配列番号１（図１Ａ）の配列と同じか、または１０個以下、５個以下、３個以下、もしくは１個以下のアミノ酸が異なる軽鎖可変領域、および配列番号２（図１Ｂ）の配列と同じか、または１０個以下、５個以下、３個以下、もしくは１個以下のアミノ酸が異なる重鎖可変領域を含む。

一実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体は、配列番号３（図２Ａ）の配列と同じか、または１０個以下、５個以下、３個以下、もしくは１個以下のアミノ酸が異なる軽鎖配列、および配列番号４（図２Ｂ）の配列と同じか、または１０個以下、５個以下、３個以下、もしくは１個以下のアミノ酸が異なる重鎖配列を有する。

本明細書で論じる、本明細書に記載の方法に有用な、例示的な抗ＶＬＡ−１抗体には、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第７，３５８，０５４号に記載の抗体が含まれる。米国特許第７，３５８，０５４号に記載の抗体には、例えば、モノクローナル抗体ＡＪＨ１０（ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３５８０；２００１年８月２日に寄託され、アメリカ培養細胞系統保存機関、１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ、マナッサス、バージニア州２０１１０−２２０９が所有している）、ｈＡＱＣ２（ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３２７５；２００１年４月１８日に寄託された）、ｈａＡＱＣ２（ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３２７４；２００１年４月１８日に寄託された）、ｈｓＡＱＣ２（ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３３５６；２００１年５月４日に寄託された）およびｍＡＱＣ２（ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３２７３）が含まれる。これらの抗体の全ては、ブダペスト条約の下で寄託された。

一実施形態において、本明細書に記載の方法に有用な抗ＶＬＡ−１抗体は、配列番号１（図１Ａ）の配列を含む軽鎖ポリペプチド、および配列番号２（図１Ｂ）の配列を含む重鎖ポリペプチドを含む。

一実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体は、配列番号３（図２Ａ）の配列を含む軽鎖配列および配列番号４（図２Ｂ）の配列を含む重鎖配列を有する。他の抗ＶＬＡ−１抗体には、例えば、米国特許第５，３９１，４８１号および同第５，７８８，９６６号に記載されているモノクローナル抗体１Ｂ３（ＡＴＣＣ ＨＢ−１０５３６）、ならびにＨａ３１／８が含まれる。

一実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体は、例えば、物理的に相互作用を遮断するか、ＶＬＡ−１のその対応物に対する親和性を低下させるか、ＶＬＡ−１複合体を破壊するかまたは不安定化させるか、ＶＬＡ−１を隔離するか、またはＶＬＡ−１を分解の標的にすることによって、ＶＬＡ−１とコラーゲンなどのＶＬＡ−１リガンドの間の相互作用を阻害する。一実施形態において、本抗体は、ＶＬＡ−１／リガンド結合界面に関与する１つまたは複数のアミノ酸残基においてＶＬＡ−１に結合することができる。かかるアミノ酸残基は、例えば、アラニンスキャニングによって同定することができる。別の実施形態において、本抗体は、ＶＬＡ−１／リガンド結合に関与しない残基に結合することができる。例えば、本抗体は、ＶＬＡ−１の立体構造を変えることができるので、結合親和性を低下させることができるか、または本抗体は、立体的に、ＶＬＡ−１／リガンド結合を妨げてもよい。一実施形態において、本抗体は、ＶＬＡ−１によって媒介される事象または活性の活性化を低下させることができる。

併用療法
関節炎の治療用の抗ＶＬＡ抗体は、関節炎のための他の治療の代わりに、または関節炎のための他の治療に加えて投与することができる。

一実施形態において、患者が、例えば、ＤＭＡＲＤ、ＴＮＦ−α阻害剤、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）阻害剤（例えば、ＪＡＫ１阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤またはＪＡＫ３阻害剤）、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−１７阻害剤、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤、ＶＬＡ−２阻害剤、ＭＡｄＣＡＭ−１阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、またはアバタセプトなどの別の抗リウマチ療法の生物製剤の投与に応答しないか、応答するのを止めるか、または応答して改善するのを止める場合に、抗ＶＬＡ−１抗体を投与する。例示的なＤＭＡＲＤには、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、金塩、およびペニシラミンが含まれる。例示的なＴＮＦ−α阻害剤には、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、およびエタネルセプトが含まれる。例示的なＶＬＡ−２阻害剤は、抗ＶＬＡ−２抗体のＧＢＲ ５００であり、例示的なＭＡｄＣＡＭ−１阻害剤は、抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体のベドリズマブであり、例示的なＣＤ２０阻害剤は、抗ＣＤ２０抗体のリツキシマブである。

患者が、第１の治療としてＤＭＡＲＤ、抗ＴＮＦ−α治療、または本明細書に記載の別の治療剤を受け取ることができる場合には、この患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受ける前に、第１の治療を受け取るのを止めることができる。一実施形態において、患者が、抗ＶＬＡ−１治療を受け始める時に、第１の治療剤を受け取り続ける。例えば、患者は、抗ＶＬＡ−１抗体治療の投与後に第１の治療剤の投与を受けるか、または治療レベルの本抗体および第１の治療剤の両方が、患者において維持されるように投与が選択される。本抗体および第１の治療剤は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも５日間、少なくとも１０日間、またはそれ以上の間、患者において維持され得る。

一実施形態において、患者が、抗ＴＮＦ−α治療およびＤＭＡＲＤ治療を受け、その後、この患者が、抗ＴＮＦ−α治療およびＤＭＡＲＤ治療のいずれか一方またはその両方による治療を受けることを止めると、抗ＶＬＡ−１抗体を投与される。

一実施形態において、患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受ける間に、関節炎の他の治療を受けるか、または受け続ける。例えば、患者は、熱治療および冷却治療を受けてもよく、または副木もしくは装具を用いて、関節を支持し、整列させることができる。関節炎患者は、水療法、氷マッサージ、または経皮神経刺激（ＴＥＮＳ）も受けてもよい。カプサイシンクリームも、疼痛緩和をもたらすために、関節を覆っている皮膚に適用することができ、患者は、グルコサミンおよびコンドロイチンを取得することができる。患者は、アセトアミノフェン、またはアスピリン、イブプロフェンもしくはナプロキセンなどのＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）を取得することもできる。患者（特に、自己免疫性関節炎の患者）も、コルチコステロイド、セレコキシブなどのＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤、アザチオプリンまたはシクロホスファミドなどの免疫抑制剤も受け取ることができる。患者は、関節を再構築（関節形成）するか、または関節を交換するための手術も行われてよい。患者は、持久力を構築または維持するための関節に負荷がかからない有酸素活動、柔軟性のための様々な範囲の運動訓練、および筋緊張のための筋力トレーニングなどの運動療法が行われてもよい。

抗体
本明細書で使用する「抗体」という用語は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変領域、例えば、免疫グロブリン可変ドメインをもたらすアミノ酸配列または免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質を表す。例えば、抗体は、重（Ｈ）鎖可変領域（本明細書でＶＨと省略する）、および軽（Ｌ）鎖可変領域（本明細書でＶＬと省略する）を含み得る。別の例において、抗体は、２つの重（Ｈ）鎖可変領域および２つの軽（Ｌ）鎖可変領域を含む。「抗体」という用語は、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、およびｄＡｂ断片、ならびにタイプＩｇＡ、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、ＩｇＭ、およびそれらのサブタイプのインタクトかつ／または全長の免疫グロブリンなどの完全抗体を含む抗体の抗原結合断片を包含する。免疫グロブリンの軽鎖は、κタイプまたはλタイプのものであってよい。一実施形態において、本抗体はグリコシル化される。抗体は、抗体依存性細胞傷害および／または補体媒介性細胞傷害に機能的であり得るか、またはこれらの活性の一方または両方に対して非機能的であってよい。

ＶＨ領域およびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域と共に散在する「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）と呼ばれる超可変領域にさらに細分することができる。ＦＲおよびＣＤＲの範囲は、正確に定義されている（Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、米国保健社会福祉省、ＮＩＨ出版番号９１−３２４２，１９９１；およびＣｈｏｔｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７，１９８７参照）。カバット定義を本明細書で使用する。それぞれのＶＨおよびＶＬは、一般的に、以下の順番でアミノ末端からカルボキシ末端に配置されている３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成されている：ＦＲｌ、ＣＤＲｌ、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。「免疫グロブリンドメイン」は、免疫グロブリン分子の可変ドメインまたは定常ドメインのドメインを表す。免疫グロブリンドメインは、一般的に、約７つのβ鎖で形成される２つのβシート、および保存されたジスルフィド結合を含む（例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｂａｒｃｌａｙ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：３８１−４０５，１９８８参照）。「免疫グロブリン可変ドメイン配列」は、抗原結合に適する立体構造にＣＤＲ配列を位置づけるのに十分な構造を形成することができるアミノ酸配列を表す。例えば、この配列は、天然の可変ドメインのアミノ酸配列の全てまたは一部を含んでもよい。例えば、この配列は、１個、２個、もしくはそれ以上のＮ末端アミノ酸またはＣ末端アミノ酸を取り除いてもよく、内部のアミノ酸は、１個もしくは複数の挿入または追加の末端アミノ酸を含むか、または他の変化を含んでもよい。一実施形態において、免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むポリペプチドは、別の免疫グロブリン可変ドメイン配列と結合し、ＶＬＡ−１と相互作用する構造などの標的結合構造（または「抗原結合部位」）を形成することができる。

本抗体のＶＨ鎖またはＶＬ鎖は、重鎖定常領域または軽鎖定常領域の全部または一部をさらに含み、それによって、それぞれ、免疫グロブリン重鎖または免疫グロブリン軽鎖を形成することができる。一実施形態において、本抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖および２つの免疫グロブリン軽鎖の四量体である。免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖は、ジスルフィド結合により結合することができる。重鎖定常領域は、一般的に、３つの定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。軽鎖定常領域は、一般的に、ＣＬドメインを含む。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。本抗体の定常領域は、一般的に、エフェクター細胞などの免疫系の様々な細胞、および古典的な補体系の第１成分（ＣＩｑ）を含む宿主の組織または因子への本抗体の結合を媒介する。

抗体の１つまたは複数の領域は、ヒト、効果的にはヒトであり得るか、またはヒト化することができる。例えば、可変領域のうちの１つまたは複数は、ヒトまたは効果的にはヒトであり得る。例えば、一般的に、ヒト化抗体において、ＣＤＲ、例えば、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２およびＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つまたは複数は、齧歯類、例えば、マウスなどの非ヒトであり、本抗体の他の部分はヒトである。一般的に、フレームワーク領域の１つまたは複数は、ヒト、例えば、ＨＣまたはＬＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４であり得る。一実施形態において、全てのフレームワーク領域はヒトであり、免疫グロブリンを産生する造血細胞または非造血細胞などのヒト体細胞などに由来する。一実施形態において、ヒト配列は、生殖系列配列であるので、生殖系列の核酸によってコードされる。定常領域の１つまたは複数は、ヒト、効果的にはヒトであり得るか、またはヒト化することができる。別の実施形態において、フレームワーク領域の少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９８％（例えば、集合的にＦＲ１、ＦＲ２、およびＦＲ３、または集合的にＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４）、または抗体の全体は、ヒト、効果的にはヒトであり得るか、またはヒト化することができる。例えば、集合的にＦＲ１、ＦＲ２、およびＦＲ３は、ヒト生殖系列セグメントによってコードされるヒト配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、または９９％同一であるか、または完全に同一であり得る。「効果的にはヒト」の免疫グロブリン可変領域は、免疫グロブリン可変領域が正常なヒトにおいて免疫原性応答を誘発しないような、十分な数のヒトフレームワークのアミノ酸位置を含む免疫グロブリン可変領域である。「効果的にはヒト」の抗体は、抗体が、正常なヒトにおいて免疫原性応答を誘発しないように、十分な数のヒトのアミノ酸位置を含む抗体である。

「ヒト化」免疫グロブリン可変領域は、改変型が、非改変型よりもヒトにおいてそれほど免疫応答を誘発しないように改変された、例えば、免疫グロブリン可変領域が、正常なヒトにおいて免疫原性応答を誘発しないように十分な数のヒトフレームワークアミノ酸位置を含むように改変された免疫グロブリン可変領域である。「ヒト化」免疫グロブリンは、例えば、米国特許第６，４０７，２１３号および同第５，６９３，７６２号に記載されている。場合によって、ヒト化免疫グロブリンは、１つまたは複数のフレームワークアミノ酸位置で非ヒトアミノ酸を含むことができる。抗ＶＬＡ−１抗体は、キメラ抗体であるので、マウス、ラットまたはウサギの抗体などの同族抗体を遺伝子操作することによって産生することもできる。例えば、同族抗体は、重鎖および／もしくは軽鎖のヒンジならびに／または重鎖および／もしくは軽鎖の定常領域の一部または全部が、ヒトなどの別の種由来の抗体の対応する構成要素と置き換えられるように、組換えＤＮＡ技術によって改変することができる。一般的には、遺伝子操作された抗体の可変ドメインは、同族抗体の可変ドメインと同一または実質的に同一のままである。かかる遺伝子操作された抗体は、キメラ抗体と呼ばれ、ヒンジおよび／または定常領域が由来する生物種の個体に投与される場合に、同族抗体よりも抗原性が低い。例えば、ヒトのヒンジおよび／または定常領域、ならびにマウス抗体のフレームワーク領域を有するキメラ抗体は、そのＦＲ領域が由来するマウス抗体よりも、ヒトにおいて抗原性が低い。キメラ抗体を作製する方法は、当技術分野で周知である。好ましい定常領域には、ＩｇＧ１およびＩｇＧ４に由来するものが含まれるが、これらに限定されない。

抗体産生
ＶＬＡ−１に結合する抗体は、動物の免疫化、ファージディスプレイなどのインビトロ法を含む様々な方法で産生することができる。ＶＬＡ−１の全てまたは一部は、免疫原として、または選択のための標的として使用することができる。例えば、ＶＬＡ−１またはその断片、例えば、ＶＬＡ−１のα１サブユニットの全部または一部、例えば、α１−Ｉドメインは、免疫原として使用することができる。一実施形態において、免疫動物は、天然の、ヒトまたは部分的にヒトの免疫グロブリン遺伝子座を有する免疫グロブリン産生細胞を含む。一実施形態において、非ヒト動物は、ヒト免疫グロブリン遺伝子の少なくとも一部を含む。例えば、ヒトＩｇ遺伝子座の巨大断片を用いて、マウス抗体産生が欠損しているマウス系統を遺伝子操作することができる。ハイブリドーマ技術を用いて、所望の特異性を有する遺伝子に由来する抗原特異的モノクローナル抗体を産生し、選択してもよい。例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎ．７；１３−２１，１９９４；米国特許公開第２００３―００７０１８５号；米国特許第５，７８９，６５０号；およびＷＯ９６／３４０９６を参照されたい。

ＶＬＡ−１に対する非ヒト抗体も、齧歯類で産生することができる。この非ヒト抗体は、例えば、ＥＰ２３９４００（Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，５０３号、同第５，６９３，７６１号、および同第６，４０７，２１３号に記載の方法などによりヒト化することができる。もう１つの方法として、この非ヒト抗体は脱免疫化することができるか、またはそうでなければ、改変し、それらを効果的にヒトにさせることができる。

ＥＰ２３９４００は、一方の種の相補性決定領域（ＣＤＲ）を別の種のＣＤＲと（所定の可変領域内で）置換することによって改変する抗体について記載している。一般的に、マウス抗体などの非ヒト抗体のＣＤＲは、所望の置換された抗体をコードする配列を生成するように組換え核酸技術を用いて、ヒト抗体の対応する領域に置換される。所望のアイソタイプ（通常、ＣＨのγＩおよびＣＬのκ）のヒト定常領域遺伝子セグメントを加えることができ、ヒト化された重鎖および軽鎖の遺伝子を哺乳類細胞中で共発現させ、可溶性のヒト化抗体を産生することができる。抗体をヒト化するための他の方法も使用することができる。例えば、他の方法によって、抗体の三次元構造、結合している決定因子に近接している三次元のフレームワークの位置、および免疫原性ペプチド配列を説明することができる。例えば、ＷＯ９０／０７８６１、米国特許第５，６９３，７６２号、同第５，６９３，７６１号、同第５，５８５，０８９号、および同第５，５３０，１０１号；Ｔｅｍｐｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：２６６−２７１，１９９１、ならびに米国特許第６，４０７，２１３号を参照されたい。

時には、ヒトフレームワークへのＣＤＲの直接移動は、得られる抗体の抗原結合親和性の喪失をもたらす。これは、いくつかの同族抗体において、フレームワーク領域内の特定のアミノ酸がＣＤＲと相互作用することにより、抗体の全体的な抗原結合親和性に影響を及ぼすからである。このような場合には、同族抗体の抗原結合活性を保持するために、アクセプター抗体のフレームワーク領域に「逆突然変異」を導入することが重要である。逆突然変異を起こす一般的な方法は、当技術分野で知られている。例えば、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９−１００３３，１９８９；Ｃｏ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：２８６９−２８７３，１９９１；およびＷＯ９０／０７８６１（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ Ｉｎｃ．）は、２つの重要なステップを含むアプローチについて記載している。最初に、ヒトＶフレームワーク領域を、同族マウス抗体のＶ領域フレームワークに相同性のある最適なタンパク質配列についてコンピュータ解析により選択する。その後、マウスＶ領域の三次構造は、マウスＣＤＲと相互作用する可能性があるフレームワークのアミノ酸残基を可視化するためにコンピュータによってモデル化され、その後、これらのマウスアミノ酸残基は、相同なヒトフレームワークの上に重ねられる。この２段階のアプローチの下では、ヒト化抗体を設計するためのいくつかの基準がある。第１の基準は、通常、非ヒトドナーの免疫グロブリンに相同である特定のヒト免疫グロブリン由来のフレームワークをヒトアクセプターとして使用するか、または多くのヒト抗体のコンセンサスフレームワークを使用することである。第二の基準は、ヒトアクセプターの残基が独特であり、ドナーの残基が、フレームワークの特定残基においてヒト配列に典型的である場合に、アクセプターよりはむしろドナーのアミノ酸を使用することである。第三の基準は、ＣＤＲに直接隣接した位置において、アクセプターよりはむしろドナーのフレームワークアミノ酸残基を使用することである。

Ｔｅｍｐｅｓｔ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：２６６−２７１，１９９１に記載されているものなどの異なるアプローチも使用してよい。このアプローチでは、ＮＥＷＭの重鎖および軽鎖ならびにＲＥＩの重鎖および軽鎖由来のＶ領域フレームワークそれぞれを、マウス残基にラジカルを導入することなく、ＣＤＲ−移植用に使用する。このアプローチを使用する利点は、ＮＥＷＭ可変領域およびＲＥＩ可変領域の三次元構造が、Ｘ線結晶学から知られているので、ＣＤＲとＶ領域のフレームワーク残基との間の特異的相互作用を容易にモデル化できることである。

ＶＬＡ−１に結合する完全ヒトモノクローナル抗体は、例えば、Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８６−９５，１９９１に記載されるようなインビトロで刺激したヒト脾細胞を用いて産生することができる。ＶＬＡ−１に結合する完全ヒトモノクローナル抗体は、Ｐｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：２４３２−２４３６，１９９１、またはＨｕａｎｇ ａｎｄ Ｓｔｏｌｌａｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １４１：２２７−２３６，１９９１、および米国特許第５，７９８，２３０号に記載されるようなレパートリークローニングによって調製してもよい。標準的なファージ技術を用いてヒトの治療薬として開発することができる高親和性抗体を単離するために、非免疫ラージヒトファージディスプレイライブラリーを用いてもよい（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ４：１−２０，１９９８；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ ２：３７１−８，２０００；および米国特許公開第２００３−０２３２３３３号を参照されたい）。完全ヒト抗体を産生するための他の方法は、内因性Ｉｇ遺伝子座を不活化し、再配列されないヒト抗体の重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子についてトランスジェニックである非ヒト動物の使用を伴う。かかるトランスジェニック動物は、α１−Ｉドメインまたはその所望の抗原性断片で免疫化することができ、その後、ハイブリドーマは、それに由来するＢ細胞から作られる。これらの方法は、例えば、米国特許第５，７８９，６５０号などのヒトＩｇミニ遺伝子座を含むトランスジェニックマウスに関する様々なＧｅｎＰｈａｒｍ／Ｍｅｄａｒｅｘ（パロアルト、カリフォルニア州）の刊行物／特許、ＸＥＮＯＭＩＣＥに関する様々なＡｂｇｅｎｉｘ社（フレモント、カリフォルニア州）の刊行物／特許（例えば、米国特許第６，０７５，１８１号、同第６，１５０，５８４号および同第６，１６２，９６３号；Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：１３−２１，１９９４；およびＭｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１５：１４６−５６，１９９７）、ならびに「トランソミック（ｔｒａｎｓｏｍｉｃ）」マウスに関する様々なキリン（株）（日本）の刊行物／特許（例えば、ＥＰ８４３９６１、およびＴｏｍｉｚｕｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １６：１３３−１４４３，１９９７）に記載されている。

本明細書に記載の抗体は、原核細胞および真核細胞で産生することができる。一実施形態において、抗体（例えば、ｓｃＦｖ）を、ピキア（例えば、Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２５１：１２３−３５，２００１を参照されたい）、ハンゼヌラ、またはサッカロミセスなどの酵母細胞で発現させる。抗体、特に、全長ＩｇＧ抗体などの全長抗体は、哺乳類細胞で産生することができる。組換え発現のための例示的な哺乳類宿主細胞には、Ｋａｕｆｍａｎ ａｎｄ Ｓｈａｒｐ，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１−６２１（１９８２）などに記載されているＤＨＦＲ選択マーカーと共に用いられる（Ｕｒｌａｕｂ ａｎｄ Ｃｈａｓｉｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６−４２２０，１９８０に記載のｄｈｆｒ⁻ＣＨＯ細胞を含む）チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）、ＮＳＯ骨髄腫細胞およびＳＰ２細胞などのリンパ球細胞株、ＣＯＳ細胞、Ｋ５６２、トランスジェニック哺乳類などのトランスジェニック動物の細胞が含まれる。例えば、この細胞は、乳腺上皮細胞であり得る。

免疫グロブリンドメインをコードする核酸配列に加えて、組換え発現ベクターは、宿主細胞内でベクターの複製を調節する配列（例えば、複製開始点）および選択マーカー遺伝子などの追加の核酸配列を有していてもよい。選択マーカー遺伝子は、ベクターが導入される宿主細胞の選択を容易にする（例えば、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、および同第５，１７９，０１７号を参照されたい）。例示的な選択マーカー遺伝子には、メトトレキサート選択／増幅と共にｄｈｆｒ宿主細胞などにおいて使用するためのジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子、およびＧ４１８選択などのためのｎｅｏ遺伝子が含まれる。

全長抗体またはその抗原結合部分などの抗体の組換え発現のための例示的なシステムにおいて、抗体重鎖および抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターは、リン酸カルシウムによって媒介されるトランスフェクションによりｄｈｆｒ⁻ＣＨＯ細胞に導入される。組換え発現ベクター内で、抗体の重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子を、それぞれ、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントまたはＳＶ４０エンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントなどのＳＶ４０、ＣＭＶ、およびアデノウイルスなどに由来するエンハンサー／プロモーター調節エレメントに作動可能に連結し、高レベルの遺伝子の転写を促進する。この組換え発現ベクターは、メトトレキサート選択／増幅を用いて、このベクターでトランスフェクトしたＣＨＯ細胞の選択を可能にするＤＨＦＲ遺伝子も保有する。選択した形質転換宿主細胞を培養し、抗体の重鎖および軽鎖の発現を可能にし、インタクトな抗体を培地から回収する。標準的な分子生物学的技術を用いて、組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞にトランスフェクトして、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養して、培地から抗体を回収する。例えば、いくつかの抗体は、プロテインＡまたはプロテインＧを有するアフィニティークロマトグラフィーにより単離することができる。

抗体は、例えば、Ｆｃ受容体またはＣＩｑとの相互作用を減少もしくは除去するか、またはその両方を行うようにＦｃ機能を変える改変などの改変も含んでもよい。例えば、ヒトＩｇＧ１定常領域は、１つまたは複数の残基、例えば、（米国特許第５，６４８，２６０号の番号付けに従う）残基２３４および残基２３７のうちの１つまたは複数において変異させることができる。他の例示的な改変には、米国特許第５，６４８，２６０号に記載のものが含まれる。

Ｆｃドメインを含むいくつかの抗体については、抗体産生システムを設計し、Ｆｃ領域がグリコシル化された抗体または他のタンパク質を合成してもよい。例えば、ＩｇＧ分子のＦｃドメインは、ＣＨ２ドメイン中のアスパラギン２９７でグリコシル化されている。このＦｃドメインは、他の真核生物の翻訳後修飾も含み得る。他の場合において、タンパク質を、グリコシル化されていない形態で産生する。抗体は、トランスジェニック動物によって産生することもできる。例えば、米国特許第５，８４９，９９２号には、トランスジェニック哺乳類の乳腺で抗体を発現させるための方法が記載されている。乳汁特異的プロモーター、および本明細書に記載の抗体などの目的の抗体をコードする核酸配列、ならびに分泌のためのシグナル配列を含む導入遺伝子を構築する。かかるトランスジェニック哺乳類のメスが産生する乳汁には、その中に分泌された目的のタンパク質、例えば、抗体が含まれる。このタンパク質を乳汁から精製するか、またはいくつかのアプリケーションでは、直接使用することができる。

抗ＶＬＡ−１抗体は、所望の機能を達成するために、他の部分をさらに含んでもよい。例えば、本抗体は、抗体が標的とする細胞を死滅させるためなどの、破傷風トキソイドもしくはリシンなどの毒素部分、または^１１１Ｉｎもしくは^９０Ｙなどの放射性核種を含んでもよい（例えば、米国特許第６，３０７，０２６号を参照されたい）。これらの抗体は、簡単に単離または検出するために、ビオチンなどの部分、蛍光部分、放射性部分、ヒスチジンタグなどを含んでもよい。これらの抗体は、それらの血清半減期を延ばすことができる部分は、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分も含んでもよい。

医薬組成物
抗ＶＬＡ−１抗体は、関節炎、例えば、関節リウマチ性を治療するために対象に投与するための医薬組成物として製剤化することができる。一般的に、医薬組成物には、薬学的に許容される担体が含まれる。本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」には、生理学的に適合性のある任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。この組成物は、酸付加塩または塩基付加塩などの薬学的に許容される塩を含み得る（例えば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９，１９７７を参照されたい）。ＶＬＡ−１アンタゴニストは、標準的な方法に従って製剤化することができる。医薬製剤は、十分に確立された技術であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（編集），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；およびＫｉｂｂｅ（編集），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，第３版（２０００）（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）にさらに説明されている。

一実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体は、塩化ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、一塩基性リン酸ナトリウム、および安定剤などの賦形剤物質で製剤化することができる。本抗体を、例えば、適当な濃度の緩衝液で提供することができ、２℃〜８℃で保存することができる。医薬組成物は、種々の形態であってもよい。これらには、例えば、注射可能もしくは注入可能な液体溶液などの液体、半固体および固体剤形、分散液または懸濁液、錠剤、丸剤、散剤、リポソームおよび坐薬が含まれる。好ましい形態は、投与および治療適用の意図された形態に依存し得る。一般的に、本明細書に記載の薬剤用の組成物は、注射可能または注入可能な溶液形態である。

本明細書に記載され得るかかる抗ＶＬＡ−１抗体組成物は、静脈内注射、皮下注射、腹腔内注射、または筋肉内注射などによって、経口投与または非経口投与することができる。

本明細書で使用する「非経口投与（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」および「非経口投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｌｙ）」という語句は、経腸投与および局所投与以外の投与形態（通常は注射による）を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外、大脳内、頭蓋内、頚動脈内および胸骨内への注射および注入を含むが、これらに限定されない。

本組成物は、溶液、マイクロエマルション、分散液、リポソーム、または高濃度の安定保存に適する他の整った構造として製剤化することができる。本明細書に記載の、適切な溶媒中の必要量の薬剤を上記に列挙した成分の１つまたは組合せに組み込み、その後、必要に応じて、ろ過滅菌することにより、滅菌注射溶液を調製することができる。一般的に、分散液は、塩基性分散媒体および上記に列挙したものの中から必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクル中に、本明細書に記載の薬剤を組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合において、好ましい調製方法は、予め滅菌ろ過したその溶液から本明細書に記載の薬剤と任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持することができる。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含めることによってもたらされ得る。

特定の実施形態において、ＶＬＡ−１アンタゴニストを、インプラントを含む放出制御製剤およびマイクロカプセル化送達システムなどの急速な放出に対して化合物を保護する担体を用いて調製してもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。かかる製剤の調製のための多くの方法が特許化されているか、または一般に知られている。例えば、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，編、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７８を参照されたい。

抗ＶＬＡ−１抗体は、例えば、血液、血清、または他の組織などの循環中のその安定性および／または保持を、例えば、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または少なくとも５０倍改善する部分を用いて改変することができる。改変抗体が、関節炎の関節などの損傷部位に到達できるか否かを評価するために、例えば、抗体の標識形態を用いることによって改変抗体を評価することができる。

例えば、抗ＶＬＡ−１抗体を、ポリマー、例えば、ポリアルキレンオキシドまたはポリエチレンオキシドなどの実質的に非抗原性のポリマーと結合させることができる。適切なポリマーは、重量によって大きく変化する。２００〜３５，０００ダルトンの範囲（または約１，０００ダルトン〜１５，０００ダルトンの範囲、もしくは約２，０００ダルトン〜１２，５００ダルトンの範囲）の数平均分子量を有するポリマーを用いることができる。

一実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体は、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンなどの親水性ポリビニルポリマーなどの水溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーの非限定的なリストには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコールなどのポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらのコポリマーおよびそれらのブロックコポリマーが含まれ、その際、ブロックコポリマーの水溶性が維持されることを条件とする。さらなる有用なポリマーには、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマー、例えば、プルロニックなどのポリオキシアルキレン、ポリメタクリレート、カルボマー、および分枝状多糖類または分枝していない多糖類が含まれる。

抗ＶＬＡ−１抗体を、抗炎症剤などの第２の薬剤、またはＤＭＡＲＤと組み合わせて使用する場合、これらの２つの薬剤は、別々にまたは一緒に製剤化することができる。例えば、それぞれの医薬組成物を、投与の直前などに混合するか、一緒に投与するか、または別々に投与することができる。それぞれの医薬組成物は、別々に、同時に、または異なる時点で投与することができる。

投与
本発明で特徴づけられる抗ＶＬＡ−１抗体は、様々な方法によって、ヒト対象などの対象に投与することができる。多くのアプリケーションでは、投与経路は、静脈内注射または点滴（ＩＶ）、皮下注射（ＳＣ）、腹腔内投与（ＩＰ）、または筋肉注射のうちの１つである。場合によって、髄腔内、脳室内（ＩＣＶ）、脳内または頭蓋内投与などにより、ＣＮＳに直接投与してもよい。アンタゴニストは、固定用量として、または例えば、ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。

用量は、アンタゴニストに対する抗体の産生を減少または回避するために選択することもできる。

ブロッキング剤の投与経路および／または投与形態を、個々のケースに合わせて調整することもできる。投薬計画を、所望の応答、例えば、治療応答または組合せ治療効果をもたらすように調整する。

一般に、生物学的に利用可能な量で薬剤を対象に提供するために、抗ＶＬＡ−１抗体（および任意に、第２の薬剤）の任意の用量の組合せ（別々かまたは同時処方のいずれか一方）を使用することができる。例えば、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または０．３ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を投与することができる。他の適切な投与量レベルには、例えば、１投与あたり０．００１ｍｇ／体重ｋｇから１００ｍｇ／体重ｋｇの間、１投与あたり０．１ｍｇ／体重ｋｇから５０ｍｇ／体重ｋｇの間、１投与あたり０．１ｍｇ／体重ｋｇから２０ｍｇ／体重ｋｇの間、例えば、１投与あたり０．１ｍｇ／体重ｋｇから１０ｍｇ／体重ｋｇの間が含まれる。他の実施形態において、本抗体を、１投与あたり０．３ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇ〜１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。

別の態様において、本発明は、関節炎の対象を治療する方法であって、以下のものから選択される投与計画に従って、本明細書に記載の抗ＶＬＡ−１抗体などの抗ＶＬＡ−１抗体を対象に投与することを含む方法を特徴とする：０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、および０．３ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ。

別の態様において、本発明は、関節炎の対象を治療する方法であって、以下のものから選択される投与計画に従って、抗ＶＬＡ−１抗体、例えば、本明細書に記載の抗ＶＬＡ−１抗体を対象に投与することを含む方法を特徴とする：５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ〜９ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜９ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、および８ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ。

別の態様において、本発明は、関節炎の対象を治療する方法であって、以下のものから選択される投与計画に従って、抗ＶＬＡ−１抗体、例えば、本明細書に記載の抗ＶＬＡ−１抗体を対象に投与することを含む方法を特徴とする：０．０３ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ未満、０．０３ｍｇ／ｋｇ〜０．９ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ〜０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ〜０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ〜０．０７ｍｇ／ｋｇ、または０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ未満。

別の態様において、本発明は、関節炎の対象を治療する方法であって、以下のものから選択される投与計画に従って、抗ＶＬＡ−１抗体、例えば、本明細書に記載の抗ＶＬＡ−１抗体を対象に投与することを含む方法を特徴とする：１．０ｍｇ／ｋｇを超え５．０ｍｇ／ｋｇ未満、１．０ｍｇ／ｋｇを超え２．０ｍｇ／ｋｇまで、１．０ｍｇ／ｋｇを超え３．０ｍｇ／ｋｇまで、１．０ｍｇ／ｋｇを超え４．０ｍｇ／ｋｇまで、２．０ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ未満、３．０ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ未満、４．０ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ未満、２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、または３．５ｍｇ／ｋｇ／日〜４．５ｍｇ／ｋｇ。

別の態様において、本発明は、関節炎の対象を治療する方法であって、以下のものから選択される投与計画に従って、抗ＶＬＡ−１抗体、例えば、本明細書に記載の抗ＶＬＡ−１抗体を対象に投与することを含む方法を特徴とする：１投与あたり０．０３ｍｇ／ｋｇ、１投与あたり０．１ｍｇ／ｋｇ、１投与あたり０．２ｍｇ／ｋｇ、１投与あたり０．３ｍｇ／ｋｇ、１投与あたり０．５ｍｇ／ｋｇ、１投与あたり０．６ｍｇ／ｋｇ、１投与あたり０．８ｍｇ／ｋｇ、１投与あたり１ｍｇ／ｋｇ、１投与あたり３ｍｇ／ｋｇ、１投与あたり５ｍｇ／ｋｇ、１投与あたり７ｍｇ／ｋｇ、１投与あたり８ｍｇ／ｋｇ、１投与あたり１０ｍｇ／ｋｇ、および１投与あたり１２．５ｍｇ／ｋｇ。

特定の実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体を有する組成物を、少なくとも１μｇ／ｍｌの血漿レベルの抗体を提供するのに有効な量で投与する。この用量は、例えば、１投与あたりまたは１日あたりであり得る。

いくつかの実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体を、３〜１０日に一度、例えば、３日に一度、４日に一度、５日に一度、もしくは６日に一度、８〜１６日に一度、または１２〜３０日に一度投与する。いくつかの実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体を、４０日ごと、４５日ごと、５０日ごと、５５日ごとに、６０日ごと、７０日ごと、８０日ごと、９０日ごとに、１００日ごとまたは１２０日ごとに投与する。

いくつかの実施形態において、患者は、休薬または休止する前に、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の投与を受ける。

投与は単回投与であり得るか、または投与は、治療計画の一部などの間隔があってもよい。例えば、抗ＶＬＡ−１抗体は、１日に１回、２回もしくは３回、週に１回、２回もしくは３回、２週間に一回、３週間に１回もしくは４週間に１回、または１ヶ月に１回、２回もしくは３回投与することができる。一実施形態において、本抗体を、１〜１４日ごとに投与する。

いくつかの実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体を、週に１回もしくは２回、または１ヶ月に１回もしくは２回皮下投与、筋肉内投与または静脈内投与する。一実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体を、週に２回皮下投与する。

いくつかの実施形態において、最初に負荷量を提供し、その後、一連の維持量が続く。負荷量についての抗体濃度および投与経路は、維持量の抗体濃度および投与経路と同じか、または異なり得る。例えば、負荷量を静脈内投与することができ、維持量を皮下に提供することができる。

本明細書で使用する投与単位形態または「固定用量」は、治療される対象のための単位投与量として適する物理的に別々の単位を表す。各単位は、必要な医薬担体、および任意に、他の薬剤と関連して所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含む。

単回投与量または複数回投与量を、関節炎患者に与えてもよい。一実施形態において、抗ＶＬＡ−１抗体を、持続注入により投与してもよい。治療は、関節炎の症状を管理するか、または疾患の進行を防ぐために数日間、数週間、数ヶ月間または数年間続けることができる。

医薬組成物は、治療有効量の抗ＶＬＡ−１抗体を含んでもよい。かかる有効量は、投与抗体の効果、または第２の薬剤が使用される場合は、本抗体と第２の薬剤の組合せ効果に基づいて決定することができる。抗体の治療有効量は、疾患状態、年齢、性別、および個々の体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する化合物の能力、例えば、影響を受けた関節の痛みまたは腫脹の減少などの少なくとも１つの障害パラメータの改善などの要因に従って変化してもよい。治療有効量は、組成物の任意の毒性作用または有害作用を治療的に有益な効果が上回る量でもある。

キット
抗ＶＬＡ−１抗体は、キットで提供することができる。例えば、このキットは、（ａ）抗ＶＬＡ−１抗体を含む組成物を含む容器、および任意に（ｂ）情報資料を含み得る。この情報資料は、本明細書に記載の方法および／または治療効果のための抗体の使用に関する記述的、教育的、マーケティング用または他の資料であり得る。場合によって、このキットは、関節炎を治療するためのＤＭＡＲＤまたはＴＮＦ−α阻害剤などの第２の薬剤を含むことができる。例えば、このキットは、抗ＶＬＡ−１抗体を含む組成物を含む第１の容器および第２の薬剤を含む第２の容器を含む。

本抗体に加えて、キット中の組成物は、溶媒、緩衝剤、安定化剤、または防腐剤などの他の成分を含むことができる。抗ＶＬＡ−１抗体は、液体形態、乾燥形態または凍結乾燥形態などの任意の形態で提供され得、製剤は、一般的に、実質的に純粋および／または無菌である。これらの薬剤が液体溶液中に提供される場合には、この液体溶液は、一般的に、水溶液である。これらの薬剤が乾燥形態として提供される場合には、一般に、適切な溶媒を添加することによって再構成される。溶媒、例えば、滅菌水または緩衝液を、場合によって、キットの中に提供することができる。

このキットは、組成物または薬剤を含む組成物のための１つまたは複数の容器を含み得る。例えば、このキットは、組成物（複数可）および情報資料のために別々の容器、仕切りまたは区画を含み得る。一例において、抗体組成物は、ボトル、バイアル、または注射器に含まれ、情報資料は、プラスチックスリーブまたはパケットに含まれ得る。いくつかの実施形態において、このキットの別々の要素は、単一の非分割容器内に含まれる。例えば、組成物は、ラベルの形態で情報資料を付着した瓶、バイアルまたは注射器に含まれる。いくつかの実施形態において、キットには、例えば、個々の容器の複数のパックが含まれ、それぞれは、抗ＶＬＡ−１抗体の１つまたは複数の単位剤形、例えば、本明細書に記載の１つまたは複数の投薬形態を含む。これらの容器は、場合によって、組合せ単位用量、例えば、所望の比率などで、抗ＶＬＡ−１抗体と第２の薬剤の両方を含む単位剤形を含む。例えば、このキットは、複数の注射器、アンプル、ホイルパケット、ブリスターパック、または医療機器を含み得、それぞれは、単一の組合せ単位用量を含む。これらのキットの容器は、気密であり、水分もしくは蒸発の変化に対して防水、例えば不透過性であり、かつ／または遮光性であり得る。

キットに含まれている情報資料には、抗体の産生、抗体の分子量、濃度、有効期限、およびバッチについての情報または製造地の情報などが含まれ得る。この情報資料は、関節炎を有する対象を治療するために、本明細書に記載の用量、剤形、もしくは投与形態などの適切な用量、剤形、もしくは投与形態などで抗ＶＬＡ−１抗体を投与する方法にも関し得る。この情報は、関節炎治療として、誰が抗ＶＬＡ−１抗体を受け取るべきか、または受け取るべきではないかについての情報を含むことができる。例えば、情報資料は、患者が、抗ＶＬＡ−１抗体治療による治療を開始する前に、一定の期間、例えば、３週間、４週間、５週間、一ヶ月間、またはそれ以上の間、ＤＭＡＲＤまたは抗ＴＮＦ−α治療を受けないということを指定してもよい。

このキットの情報資料は、その形態に限定されるものではない。この情報資料は、ラベルまたは印刷されたシート上などに印刷された文章、図、もしくは写真を含む様々な形式で提供することができる。他の適切な形式には、コンピュータが読める資料、ビデオ録画、またはオーディオ録音が含まれる。この情報材料は、キットのユーザーが、抗ＶＬＡ−１抗体および／または本明細書に記載の方法におけるその使用に関する実質的な情報を得ることができる実際の住所、電子メールアドレス、ウェブサイト、または電話番号などの連絡先情報を含み得る。

このキットは、場合によって、組成物の投与に適する装置、例えば、注射器または他の適切な送達装置を含む。この装置には、１つまたは複数の治療剤が最初から組み込まれているか、または空のままであるが、充填に適し得る。

他の実施形態は、特許請求の範囲の中にある。

Claims (20)

1. 抗ＶＬＡ−１抗体を用いて患者を治療する方法であって、前記患者には前もって第１の治療剤が投与され、前記第１の治療剤に対する前記患者の応答が不十分であった場合に、前記患者に有効量の抗ＶＬＡ−１抗体を投与し、それによって前記患者を治療することを含む方法。
2. （ｉ）前記患者が、関節炎の症状を改善することができなかったか、（ｉｉ）前記患者が、関節炎の症状の改善を停止したか、または（ｉｉｉ）前記患者が、関節炎の症状の悪化を経験したために、前記応答が不十分であると決定された、請求項１に記載の方法。
3. 改善が、腫脹関節数または圧痛関節数の減少を含む、請求項２に記載の方法。
4. 関節炎の症状の悪化が、腫脹関節数または圧痛関節数の増加を含む、請求項２に記載の方法。
5. 前記患者が関節炎を有する、請求項１に記載の方法。
6. 前記第１の治療剤がＤＭＡＲＤである、請求項１に記載の方法。
7. 前記ＤＭＡＲＤが、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、または金塩である、請求項５に記載の方法。
8. 前記患者が、少なくとも６ヶ月間関節リウマチを有すると診断された、請求項１に記載の方法。
9. 前記患者が前記抗ＶＬＡ−１抗体を投与される前に、前記第１の治療剤の投与が停止された、請求項１に記載の方法。
10. 前記患者が前記抗ＶＬＡ−１抗体を投与される少なくとも４週間前に、前記第１の治療剤の投与が停止された、請求項１に記載の方法。
11. 前記患者が、前記抗ＶＬＡ−１抗体を投与される間に、前記第１の治療剤の投与が継続される、請求項１に記載の方法。
12. 前記第１の治療剤がＤＭＡＲＤであり、前記ＤＭＡＲＤが、２５ｍｇ／週以下の用量で投与されるメトトレキサート、２０ｍｇ／日以下の用量で投与されるレフルノミド、３０００ｍｇ／日以下の用量で投与されるスルファサラジン、または４００ｍｇ／日以下の用量で投与されるヒドロキシクロロキンである、請求項１１に記載の方法。
13. 前記第１の治療剤がＤＭＡＲＤであり、前記患者は、前記抗ＶＬＡ−１抗体を投与されている間は、２種類以上のＤＭＡＲＤ治療は投与されない、請求項１１に記載の方法。
14. 前記第１の治療剤がヒドロキシクロロキンであり、前記患者は、前記抗ＶＬＡ−１抗体を投与されている間に、さらに第２のＤＭＡＲＤを投与される、請求項１１に記載の方法。
15. 前記第１の治療剤がＴＮＦ−α阻害剤である、請求項１に記載の方法。
16. 前記抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号１の配列を含む軽鎖および配列番号２の配列を含む重鎖を含む、請求項１に記載の方法。
17. 前記抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号３の配列を含む軽鎖および配列番号４の配列を含む重鎖を含む、請求項１に記載の方法。
18. 前記抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号１の配列を含む軽鎖および配列番号２の配列を含む重鎖を含む抗体と同じエピトープに結合する、請求項１に記載の方法。
19. 抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受ける候補として患者を選択する方法であって、前記患者には前もって第１の治療剤が投与され、
    ａ）前記第１の治療剤に対する患者の応答を評価するために患者試料に対して試験を行うことと、
    ｂ）前記第１の治療剤に対する前記患者の応答が、所定の基準を満たさない場合には、前記患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療の候補として選択され、前記反応が所定の基準を満たす場合には、前記患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受ける候補ではないと決定することと、
    を含む方法。
20. 抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受ける候補として患者を選択または分類する方法であって、前記患者には前もって第１の治療剤が投与され、
    ａ）前記第１の治療剤に対する患者の応答を評価することと（その際、前記評価は、前記患者由来の試料を分析することを含む）、
    ｂ）前記応答が所定の基準を満たさない場合には、前記患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療の候補として選択または分類され、前記応答が所定の基準を満たす場合には、前記患者は、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受ける候補ではないとして選択または分類されることと、
    それによって、抗ＶＬＡ−１抗体を用いる治療を受ける候補として前記患者を選択または分類することと、
    を含む方法。

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