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JP2016536367A - タペンタドールの新規中間体 - Google Patents

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JP2016536367A JP2016551114A JP2016551114A JP2016536367A JP 2016536367 A JP2016536367 A JP 2016536367A JP 2016551114 A JP2016551114 A JP 2016551114A JP 2016551114 A JP2016551114 A JP 2016551114A JP 2016536367 A JP2016536367 A JP 2016536367A
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ラジャマンナル トヘンナティ
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Abstract

本発明は式IIの新規カルバマート中間体、式IIの新規カルバマート中間体の製造方法、及び式IIの新規カルバマート中間体の3-[(1R,2R)-3-(ジメチルアミノ)-1-エチル-2-メチルプロピル]フェノール、すなわちタペンタドール及びその医薬として許容し得る塩への変換方法に関する。【化１】【選択図】 なし

Description

（発明の技術分野）
本発明は、式IIの新規中間体、式IIの新規中間体の製造方法、及び式IIの新規中間体の3-[(1R,2R)-3-(ジメチルアミノ)-1-エチル-2-メチルプロピル]フェノール、すなわち式Iのタペンタドール及びその医薬として許容し得る塩への変換方法に関する。
Figure 2016536367
（発明の背景）
3-[(1R,2R)-3-(ジメチルアミノ)-1-エチル-2-メチルプロピル]フェノールは、タペンタドール（式I）のIUPAC名である。3-[(1R,2R)-3-(ジメチルアミノ)-1-エチル-2-メチルプロピル]フェノールは、μ-オピオイド受容体のアゴニストとして、かつノルエピネフリン再取り込み阻害剤としての2つの作用機序を有する中枢性鎮痛剤である。
USRE39593として再発行された米国特許第6,248,737号には、種々の1-フェニル-3-ジメチルアミノプロパン化合物、それらの製造方法、該化合物を含む医薬組成物、及びそれらの使用方法が開示されている。それらの中で、タペンタドール塩酸塩は鎮痛活性を有する1化合物である。
USRE39593（本明細書では、以後'593特許と呼ぶこととする）中に例示されている方法に従い、(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)-フェノール塩酸塩は、(-)-(2S,3S)-1-ジメチルアミノ3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンタン-3-オール塩酸塩を塩化チオニルと反応させて(-)-(2S,3S)-[3-クロロ-3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンチル]-ジメチルアミン塩酸塩を生成し；続いて亜鉛ボロヒドリド、亜鉛シアノボロヒドリド又は錫シアノボロヒドリドでの処理により塩素置換基を除去して(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンチル]-ジメチルアミン塩酸塩を生成し；次いでこの(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンチル]-ジメチルアミン塩酸塩を還流条件での濃臭化水素酸との反応により(-)-(1R,2R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチルプロピル)フェノール塩酸塩へと変換することにより製造される。ジアステレオ異性体、すなわち2つの鏡像異性体対の分離を、2-ブタノン中のトリメチルクロロシラン/水を用いて塩酸塩を沈殿することにより行う。(2R,3R)配置及び(2S,3S)配置の2つの鏡像異性体のラセミ混合物の分割を、キラルHPLCカラム上での分離により進める。
WO2004/108658には、タペンタドール製造のための最後から2番目の中間体である(2R,3R)-3-(3-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチルペンタン-1-アミンの製造方法が記載され、ここでは、化合物(2S,3S)-1-ジメチルアミノ3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンタン-3-オールを酸性媒体中で加熱して中間体化合物(Z,E)-(S)-[3-(3-メトキシフェニル)-2-メチル-ペンタ-3-エニル]-ジメチルアミン HClを得る。この(Z,E)-(S)-[3-(3-メトキシフェニル)-2-メチル-ペンタ-3-エニル]-ジメチルアミン HClは、接触水素化に際し(2R,3R)-3-(3-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチルペンタン-1-アミン及び(2R,3S))-3-(3-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチルペンタン-1-アミンの鏡像異性体混合物を生じる。求める立体異性体を分離して(2R,3R)-3-(3-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチルペンタン-1-アミンを得、この(2R,3R)-3-(3-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチルペンタン-1-アミンを濃臭化水素酸で処理してタペンタドールを得る。
WO2005/000788にはタペンタドールを製造する別の方法が記載され、ここでは化合物(2S,3S)-1-(ジメチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)-2-メチル-3-ペンタノールを不均一触媒を用いた脱水反応に付し、中間体化合物(Z,E)-(S)-[3-(3-メトキシフェニル)-2-メチル-ペンタ-3-エニル]-ジメチルアミン塩酸塩を得る。この(Z,E)-(S)-[3-(3-メトキシフェニル)-2-メチル-ペンタ-3-エニル]-ジメチルアミン塩酸塩は、触媒還元に際し、(2R,3R)-3-(3-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチルペンタン-1-アミン及び(2R,3S))-3-(3-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチルペンタン-1-アミンの鏡像異性体混合物を生じる。求める立体異性体を分離して(2R,3R)-3-(3-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチルペンタン-1-アミンを得る。
WO2008/012046にはタペンタドールを製造する別の方法が記載され、ここでは1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン-1-オンを、塩化アセチル及び溶媒のアセトニトリルの存在下N-メチル-N-メチレン-メタンアミニウムクロライドと反応させて化合物1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オンを得る。この化合物をL-(-)-ジベンゾイル酒石酸を用いて分割し、(S)-1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オンを得る。単離された化合物を続いて臭化エチルマグネシウムと反応させてグリニャール反応を行い、(2S,3R)-3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-(ジメチルアミノ)-2-メチルペンタン-3-オールを単離する。この(2S,3R)-3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-(ジメチルアミノ)-2-メチルペンタン-3-オールは、酢酸中でのトリフルオロ酢酸無水物との反応に際し、アセチル化化合物を生じる。このアセチル化化合物を水素化分解すると、式Iの化合物3-[(1R,2R)-3-(ジメチルアミノ)-1-エチル-2-メチルプロピル]フェノールが生じる。
WO2008012047には、タペンタドールの製造方法が開示されており、ここでは、1-(3-メトキシフェニル)プロパン-1-オンを出発物質として使用し、この1-(3-メトキシフェニル)プロパン-1-オンを、逐次反応を介してヒドロキシル中間体化合物(2S,3R)-1-(ジメチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンタン-3-オールへと変換した。続いてこの化合物を脱水すると化合物(R)-3-(3-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチルペンタ-3-エン-1-アミンを生じ、この(R)-3-(3-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチルペンタ-3-エン-1-アミンは水素化後に化合物(2R,3R))-3-(3-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチルペンタン-1-アミン及び(2R,3S)-3-(3-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチルペンタン-1-アミンの混合物を生じる。求める化合物(2R,3R)-3-(3-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチルペンタン-1-アミンを、塩酸塩をつくることにより該混合物から分離する。単離された塩をメタンスルホン酸に溶解させ、メチオニンで処理して化合物3-[(1R,2R)-3-(ジメチルアミノ)-1-エチル-2-メチルプロピル]フェノールを得る。この3-[(1R,2R)-3-(ジメチルアミノ)-1-エチル-2-メチルプロピル]フェノールは、タペンタドール塩酸塩の塩酸塩として単離される。
US20130137890には、グリニャール条件下で(S)-1-(ジメチルアミノ)-2-メチルペンタン-3-オンを3-ブロモアニソールと反応させて化合物(2S,3R)-1-(ジメチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールを得、この(2S,3R)-1-(ジメチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールをスルホン酸エステルに変換し、続いて還元的脱酸素化により(2R,3R)-3-(3-メトキシフェニル)-N,N,2-トリメチルペンタン-1-アミンを生じさせ、かつ脱メチル化により化合物3-[(2R,3R)-1-(ジメチルアミノ)-2-メチルペンタン-3-イル]フェノール（タペンタドール）を得ることを介したタペンタドールの製造が開示されている。
また、US20130096346には、鏡像異性体対(2R,3R)/(2S,3S)-1-ジメチルアミノ3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンタン-3-オール又はその酸付加塩を第一溶媒中でトリフルオロ酢酸無水物と反応させて反応塊（reaction mass）を生成し、該反応塊を水素化して鏡像異性体対(2R,3R)/(2S,3S)-[3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンチル]-ジメチルアミン又はその酸付加塩を生成し、該鏡像異性体対を適当な光学活性酸を用いて分割して鏡像異性体的に純粋な(-)-(2R,3R)-[3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンチル]-ジメチルアミンを生成し、該鏡像異性体的に純粋な化合物を第二溶媒中脱メチル化剤を用いて脱メチル化してタペンタドールを生成することを介するタペンタドールの製造方法も開示されている。
非常に多くの公知の方法があるにもかかわらず、効率的で経済的、かつ安全な方法を得ることが依然として必要とされている。本発明者らは3-[(1R,2R)-3-(ジメチルアミノ)-1-エチル-2-メチルプロピル]フェノール、すなわち式Iのタペンタドールを製造するための新規方法を見出した。
（発明の目的）
本発明の目的は、式Iの3-[(1R,2R)-3-(ジメチルアミノ)-1-エチル-2-メチルプロピル]フェノール又はその医薬として許容し得る塩：
Figure 2016536367
 の製造方法を提供することであり、ここで、該新規方法は、式IIの新規中間体：
Figure 2016536367
 （式中、Rはアルキル、シクロアルキル、アリール又は置換アリールである）の使用を伴う。
（発明の概要）
本発明は式Iの3-[(1R,2R)-3-(ジメチルアミノ)-1-エチル-2-メチルプロピル]フェノール：
Figure 2016536367
 及びその医薬として許容し得る塩の製造方法であって：
a) 式IIIの(2S,3R)-1-(ジメチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンタン-3-オール：
Figure 2016536367
 を、式IVのイソシアナート：
Figure 2016536367
 （式中、Rはアルキル、シクロアルキル又はアリールである）と反応させて、式IIの化合物：
Figure 2016536367
 を得ること、
b) 式IIの化合物を式Vの化合物：
Figure 2016536367
 へと水素化すること、
c) 式Vの化合物を脱メチル化させ、式Iの化合物を得ること、
d) 任意に、式Iの化合物をその医薬として許容し得る塩へと変換すること、を含む前記方法を提供する。
また、本発明は式IIの化合物又はその塩：
Figure 2016536367
 （式中、Rはアルキル、シクロアルキル、アリール又は置換アリールである）を提供する。
また、本発明は式IIの化合物又はその塩：
Figure 2016536367
 （式中、Rはアルキル、シクロアルキル又はアリールである）の製造方法であって、
式IIIの(2S,3R)-1-(ジメチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンタン-3-オール：
Figure 2016536367
 を式IVのイソシナート（isocynate）：
Figure 2016536367
 と反応させること、及び
任意に、式IIの化合物をその塩へと変換すること、を含む前記方法も提供する。
本発明の1以上の実施態様の詳細は以下の説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的及び利点は、添付された実施例から明らかとなるであろう。
（発明の説明）
本明細書でこれより前及び後に使用される一般用語は、好ましくは別途示されない限り、本開示の文脈内で以下の意味を有する。
用語「アルキル」は直鎖又は分岐鎖のいずれかである骨格中に炭素（C1-C6）及び水素原子のみを含み、単結合により分子の残りの部分に結合している炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、及び1,1-ジメチルエチル (t-ブチル)がある。
用語「シクロアルキル」は、3〜約12炭素原子の非芳香族単環式環系又は多環式環系を意味する。単環式環には、限定はされないが、シルコプロピル（cylcopropyl）、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルがある。単純な多環式シクロアルキル基の例には、ペルヒドロナプトチル（perhydronapththyl）、ペルヒドロインデニルなどがあり；橋かけ多環式基には、アダマンチル及びノルボルニルなどがあり、例えばスピロ(4,4)ノナ-2-イルについてのスプリロ多環式（spriromulticyclic）基がある。その逆であると記載されるか、又は列挙されない限り、本明細書に記載されるか、又は請求される全てのシクロアルキル基は、置換又は非置換とすることができ、任意にO、S及びNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができる。
用語「アリール」は6〜14炭素原子を有する芳香族基を指し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナプチル(tetrahydronapthyl)、インダニル及びビフェニルのような単環式、二環式及び三環式芳香族系を含む。その逆であると記載されるか、又は列挙されない限り、本明細書に記載されるか、又は請求される全てのアリール基は、置換又は非置換とすることができる。アリール部分は置換又は非置換とすることができる。
別途指定されない限り、本明細書で使用される用語「置換された」は、基又は部分の構造骨格に結合した1以上の置換基を有する該基又は部分を指し、限定はされないが、ニトロ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル環、ヘテロアリールアルキル、複素環のような、置換基を含む。
一態様において、本発明は、式Iの3-[(1R,2R)-3-(ジメチルアミノ)-1-エチル-2-メチルプロピル]フェノール：
Figure 2016536367
 及びその医薬として許容し得る塩を製造する方法であって、
a) 式IIIの(2S,3R)-1-(ジメチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンタン-3-オール：
Figure 2016536367
 を、式IVのイソシアナート：
Figure 2016536367
 （式中、Rはアルキル、シクロアルキル又はアリールである）と反応させて、式IIの化合物：
Figure 2016536367
 を得ること、
b) 式IIの化合物を式Vの化合物：
Figure 2016536367
 へと水素化すること、
c) 式Vの化合物を脱メチル化させ、式Iの化合物を得ること、
d) 任意に、式Iの化合物をその医薬として許容し得る塩へと変換すること、を含む前記方法を提供する。
式IIの新規中間体の製造のための出発物質として使用される式IIIの化合物(2S,3R)-1-(ジメチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンタン-3-オールは、先行技術に開示された方法によって得ることができる。例えば、式IIIの化合物は米国特許第8,138,376号及び米国公開第2010/0099916号に開示された方法によって製造することができる。
工程a) において、式IIIの化合物は式IVのイソシアナートで処理される（式中、Rはアルキル、シクロアルキル、アリール又は置換アリールである）。アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリール基は、上に定義した通りである。工程a) の別の実施態様として、式IIIは適当な溶媒の存在下、式IVで処理することができる。適当な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロパノール、n-ブタノール、イソブタノール又はtert-ブタノールなどのようなC1-C4アルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのようなエーテル、ジメチルスルホキシドなどのようなスルホキシド、酢酸エチル, 酪酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、プロピオン酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソアミル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸sec-ブチル、酢酸tert-ブチルなどのようなエステル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、1,1-ジクロロエタン、1,2-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエテン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエテン、1,1,2,2-テトラクロロエタンなどのようなハロゲン化溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどのような炭化水素、及びジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N-メチルホルムアミド、2-ピロリドンなどのようなアミドを含む群から選択され得る。正反応を促進するため、反応の間塩基を加えてもよい。該塩基はトリエチルアミン、ジエチルアミンなどの群から選択することができる。式IIの化合物中のRは、上に定義した通りである。いったん反応が終了したら、後処理（work-up）を行い、式IIの化合物を遊離塩基として得る。式IIの化合物の遊離塩基は、該遊離塩基を反応塊から単離してもしなくても、直接次の工程へと進めることができる。工程a)の実施態様として、式IIの化合物は適当な酸を用いて処理することにより適当な酸付加塩へと変換することができる。適当な酸には、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸がある。好ましい実施態様において、該酸付加塩は式IIaのクエン酸塩である：
Figure 2016536367
 （式中、Rは上に定義されている通りである）。
別の実施態様において、式IV及びIIの化合物中のRはフェニル、エチル又はシクロヘキシルから選択される。
工程a)の別の実施態様において、式IIの化合物はその塩へと変換される。
工程b) において、式IIの化合物は式Vの化合物又はその塩へと変換される。工程b) の一実施態様として、該変換は触媒及び水素ガスの存在下で水素化分解により行われる。水素化分解は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロパノール、n-ブタノール、イソブタノール又はtert-ブタノールなどのようなC1-C4アルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのようなエーテル、ジメチルスルホキシドなどのようなスルホキシド、酢酸エチル、酪酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、プロピオン酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソアミル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸sec-ブチル、酢酸tert-ブチルなどのようなエステル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、1,1-ジクロロエタン、1,2-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエテン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエテン、1,1,2,2-テトラクロロエタンなどのようなハロゲン化溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどのような炭化水素、及びジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N-メチルホルムアミド、2-ピロリドンなどのようなアミドのような適当な溶媒中で実施することができる。好ましくは、該溶媒は、THFである。
別の実施態様において、工程b)は式IIの化合物の塩を式Vの化合物又はその塩に変換することを伴う。
別の実施態様において、水素化分解に使用される触媒は、パラジウム、パラジウム-炭素、パラジウム-アルミナ、塩化パラジウム、酢酸パラジウムのようなパラジウム塩、白金、白金-炭素、ルテニウム-炭素、及びロジウム-炭素などを含む群から選択することができる。
式Vの化合物は、遊離塩基として、又はその酸付加塩として単離することができる。該酸付加塩は工程a) の実施態様中に記載された通りとすることができる。好ましい酸付加塩は、塩酸塩である。
工程c) において、式Vの化合物又はその酸付加塩は、脱メチル化されて式Iの化合物をもたらす。工程c) の一実施態様として、脱メチル化は、ヨードトリメチルシラン、ナトリウムエチルスルフィド、ヨウ化リチウム、メチオニン及び臭化水素酸からなる群から選択される適当な試薬、好ましくは臭化水素酸を用いて行われる。この反応は、適切な溶媒中で行われる。該適切な溶媒は、水の群から選択することができる。
工程d) において、式Iの化合物は当業者に周知の様式で、適当な酸との反応を介して、その医薬として許容し得る塩へと任意に変換することができる。工程d) の実施態様として、適当な酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸の群から選択することができる。好ましい実施態様において、該酸は、塩酸である。
全てのプロセスは、以下に提供されるスキームのように表すことができる：
Figure 2016536367
 。
別の態様において、本発明は式IIの化合物又はその塩を提供する：
Figure 2016536367
 （式中、RはC1-C6アルキル、C3-C12シクロアルキル又はアリールである）。
該態様の実施態様として、式IIの化合物の塩は適当な酸による酸付加塩とすることができる。適当な酸には、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸がある。好ましい実施態様において、該酸付加塩は、式IIaのクエン酸塩である。
タペンタドールの製造方法を開示した先行技術のいずれも、式IIの化合物のカルバマートを提供していない。式IIのカルバマート誘導体はタペンタドールの製造について特有の利点を提供する。
別の態様において、本発明は式IIの化合物：
Figure 2016536367
 （式中、Rはアルキル、シクロアルキル又はアリールである）の製造方法であって、
式IIIの(2S,3R)-1-(ジメチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンタン-3-オール：
Figure 2016536367
 を式IVのイソシナート：
Figure 2016536367
 （式中、Rは上に定義された通りである）と反応させることを含む、前記方法を提供する。
一実施態様として、式IIの化合物は、第一態様の実施態様に記載されたように、任意にその塩へと変換することができる。
この態様の他の実施態様は、第一態様の工程a) の実施態様と同じである。
本発明は以下の実施例を参照して詳細にさらに例示される。この実施例は全ての事項において例示的であるものとみなされ、請求される発明の範囲を限定することを意図しないことが望まれる。
（実施例1：フェニルカルバミン酸(1R,2S)-3-ジメチルアミノ-1-エチル1-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロピルエステルクエン酸塩の製造）
Figure 2016536367
 （方法：1）
テトラヒドロフラン（500 ml）中の(2S,3R)-1-ジメチルアミノ3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンタン-3-オール(50.0 g)の溶液に、フェニルイソシアナート(32.6 ml)及びトリエチルアミン(2.8ml)を加え、この混合物を70℃で5時間加熱する。反応の完了後、反応混合物を脱イオン（DM）水(142 ml)を用いて45〜50℃でクエンチし、続いて25〜30℃で15〜30分間撹拌する。減圧下40〜45℃でテトラヒドロフランを除く。トルエン(357 ml) 及びDM水(500 ml)を残渣に加え、25〜30℃で1時間撹拌し、続いて0〜5℃でさらに30分間撹拌する。このようにして得られた固体を濾過する。濾液を無水クエン酸(36.5 g)で処理し、続いて25〜30℃で1時間撹拌する。水層を分離し、トルエン(1×50 ml)で洗浄する。水層を減圧下50℃で濃縮し、メタノール(200 ml)を用いて減圧下55℃で3〜4時間残渣をストリッピングすることにより微量の水を除き、これを単離/精製せずに次の工程において使用する。HPLC純度―95.97％。
（方法：2）
2-メチルテトラヒドロフラン(900 ml)中の(2S,3R)-1-ジメチルアミノ3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンタン-3-オール(170 g) [臭化エチルマグネシウム及び(S)-3-(ジメチルアミノ-1-(3-メトキシオフェニル(methoxyophenyl)-2-メチルプロパン-1-オン(150 g)の反応から得られる]の溶液に、フェニルイソシアナート(111 ml)及びトリエチルアミン(9.8 ml)を加え、該混合物を80〜90℃で5時間加熱する。反応の完了後、反応混合物をDM水(450 ml)を用いて45〜50℃でクエンチし、続いて25〜30℃で15〜30分間撹拌する。減圧下40〜45℃で2-メチルテトラヒドロフランを除く。トルエン(950 ml)及びDM水(950 ml)を残渣に加え、25〜30℃で1時間撹拌し、続いて0〜5℃でさらに30分間撹拌する。このようにして得られた固体を濾過する；濾液を無水クエン酸(124.8 g)で処理し、続いて25〜30℃で1時間撹拌する。水層を分離し、トルエン(150 ml)で洗浄する。水層を減圧下50℃で濃縮し、メタノール(600 ml)を用いて減圧下55℃で3〜4時間残渣をストリッピングすることにより微量の水を除き、これを単離/精製せずに次の工程において使用する。HPLC純度―87.65％。
（実施例2：フェニルカルバミン酸(1R,2S)-3-ジメチルアミノ-1-エチル1-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロピルエステルクエン酸塩の製造）
テトラヒドロフラン(10 ml)中の(2S,3R)-1-ジメチルアミノ3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンタン-3-オール(1.0 gm)の溶液に室温でフェニルイソシアナート(0.63 ml)及びトリエチルアミン(0.055 ml)を加える。結果として得られる反応混合物を75〜78℃で4〜5時間還流する。続いて反応混合物を室温まで冷却させ、DM水(5 ml)でクエンチする。結果として得られる混合物を続いて減圧下45℃で濃縮する。トルエン(20 ml)及びDM水(15 ml)を残渣に加え、結果として得られる不均一なスラリーを0〜5℃で15〜20分間撹拌し、続いて内容物を濾過して不要な固体残渣を除く。クエン酸(0.85 gm)を濾液に加え、室温で45分間撹拌する。有機層及び水層を分離し、水層を減圧下45℃で濃縮する。白色軟固体をクエン酸塩として得る。このクエン酸塩の150 mgを取る；このクエン酸塩に、DM水(10 ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により塩基性化する。水層を酢酸エチル(2×15 ml)で抽出し、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、50℃で減圧下濃縮し、遊離塩基を得る。
Figure 2016536367
（実施例3：(2R,3R)-[3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンチル]ジメチルアミン塩酸塩の製造）
Figure 2016536367
 フェニルカルバミン酸(1R,2S)-3-ジメチルアミノ-1-エチル1-(3-メトキシフェニル)-2-メチルプロピルエステルクエン酸塩(70 g)を40〜45℃でテトラヒドロフラン(420 ml)中に溶解し、40〜45℃で20〜30分間活性炭(1.4g)で処理する。該溶液を濾過し、濾液を酢酸パラジウム(II)(1.4 g)及び活性炭(10 g)で処理し、続いてオートクレーブ装置中で50〜55℃、8〜9 kg圧力の水素下、16〜17時間水素化分解を行う。反応の完了後、炭を濾過しメタノール(1×140 ml)で洗浄する。濾液を減圧下55℃で濃縮し、残渣をDM水(500 ml)に溶解して酢酸エチル(1×210ml)で洗浄する。水層を10〜15℃に冷却し、25％水酸化ナトリウム（NaOH）水溶液(60 ml)の追加により塩基性にしてpHを〜10〜12とし、続いてトルエン(1×350 ml、1×140 ml)で抽出する。合わせた有機層をDM水(140 ml)で洗浄し、減圧下50〜55℃で濃縮する。残渣塊を酢酸エチル(247 ml)に溶解し、25〜30℃で濃塩酸(Conc. HC1)(15.3 ml)を加え、15分間撹拌する。このようにして得られた白色固体を濾過し、酢酸エチル(1×78 ml)で洗浄する。合わせた濾液を減圧下50℃で濃縮し、白色固体を得る。白色固体を60〜65℃で30分間酢酸エチル(247 ml)とともに撹拌し、続いて0〜5℃で1時間撹拌する。固体生成物を濾過し、冷酢酸エチル(1×30 ml、1×20 ml)で洗浄し、50〜55℃で乾燥させる。乾燥生成物(23.Og)をジクロロメタン(100 ml)に溶解し、続いてトルエン(325 ml)をゆっくりと加え、25〜30℃で2〜3時間撹拌する。このようにして得られた固体を濾過し、ジクロロメタン:トルエン(4:13)の混合物(1×17 ml)で洗浄し、50〜55℃で乾燥させる。HPLC純度―99.12％。
（実施例4：3-[(1R,2R)-3-(ジメチルアミノ)-1-エチル-2-メチルプロピル]フェノール塩酸塩の製造）
Figure 2016536367
 臭化水素酸水溶液(aq. HBr)(48%、9 ml)を(2R,3R)-[3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンチル]ジメチルアミン塩酸塩(3 g)に加え、結果として得られる混合物を105〜110℃で2時間加熱する。反応混合物を減圧下65℃で濃縮する。DM水(15 ml)を残渣に加え、アンモニア水溶液の追加により塩基性にしてpHを〜10〜11とし、続いて酢酸エチル(2×15 ml)で抽出する。合わせた有機層をDM水(1×5 ml)で洗浄し、減圧下60℃で濃縮する。残渣をイソプロパノール(IPA)(12.5 ml)に溶解し、IPA-HCl (3 ml)をそれに加え、25〜30℃で1時間撹拌する。このようにして得られた固体を濾過し、イソプロパノール(2×2.5 ml)で洗浄し、空気乾燥器中50〜55℃で16〜17時間乾燥させる。HPLC純度―99.4％、キラル純度―100％。
また、実施例に開示された方法を使用し、それぞれエチルイソシアナート及びシクロヘキシルイソシアナートを用いることにより、Rがエチル及びシクロヘキシルである式IIの化合物を製造することもできる。

Claims (10)

  1. 式Iの3-[(1R,2R)-3-(ジメチルアミノ)-1-エチル-2-メチルプロピル]フェノール：
    Figure 2016536367
     及びその医薬として許容し得る塩の製造方法であって：
    a) 式IIIの(2S,3R)-1-(ジメチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンタン-3-オール：
    Figure 2016536367
     を、式IVのイソシアナート：
    Figure 2016536367
     （式中、RはC1-C6アルキル、C3-C12シクロアルキル又はアリールから選択される）と反応させて、式IIの化合物：
    Figure 2016536367
     を得ること、
    b) 式IIの化合物を式Vの化合物：
    Figure 2016536367
     へと水素化すること、
    c) 式Vの化合物を脱メチル化させ、式Iの化合物を得ること、
    d) 任意に、式Iの化合物をその医薬として許容し得る塩へと変換すること、を含む前記方法。
  2. 式IV及びIIの化合物中のRがフェニル、エチル又はシクロヘキシルから選択される、請求項1記載の方法。
  3. 工程aが塩基の存在下で行われる、請求項1記載の方法。
  4. 工程a)において、式IIの化合物が、その塩へと変換される、請求項1記載の方法。
  5. 工程b)が、式IIの化合物の塩を式Vの化合物又はその塩へと変換することを伴う、請求項1記載の方法。
  6. 式IIの化合物又はその塩：
    Figure 2016536367
     （式中、RはC1-C6アルキル、C3-C12シクロアルキル又はアリールである）。
  7. Rがフェニル、エチル又はシクロヘキシルから選択される、請求項6記載の化合物。
  8. 前記塩がクエン酸塩又は塩酸塩である、請求項6記載の化合物。
  9. 式IIの化合物又はその塩：
    Figure 2016536367
     （式中、RはC1-C6アルキル、C3-C12シクロアルキル又はアリールである）の製造方法であって、
    式IIIの(2S,3R)-1-(ジメチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルペンタン-3-オール：
    Figure 2016536367
     を式IVのイソシナート：
    Figure 2016536367
     と反応させること、及び
    任意に、式IIの化合物をその塩へと変換すること、を含む前記方法。
  10. Rがフェニル、エチル又はシクロヘキシルから選択される、請求項9記載の方法。
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