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JP2016141624A - 癌患者の予後改善剤 - Google Patents

癌患者の予後改善剤 Download PDF

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靖彦 毛利
光司 田中
Koji Tanaka
光司 田中
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Masato Kusunoki
正人 楠
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Abstract

【課題】 癌患者の予後の改善を図るための、血中レゾルビンD1濃度を上昇させ、血中CRP値を低下させる、ドコサヘキサエン酸を強化したサプリメント組成物を提供すること。
【解決手段】 ω‐3系列の多価不飽和脂肪酸であるドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸を含有する、担癌患者用サプリメント組成物において、ドコサヘキサエン酸の含有量を強化した、血中レゾルビンD1濃度を上昇させるための組成物であり、ドコサヘキサエン酸:エイコサペンタエン酸の比率を95:5〜85:15であるドコサヘキサエン酸の含有量を強化し、1日推奨摂取量として、1〜5gの範囲であるサプリメント組成物であり、癌患者の血中CRP値の低下が図れる組成物である。
【選択図】 図5

Description

本発明は、癌患者の予後の改善を図るための癌患者用の栄養組成物(サプリメント組成物)に関する。
従来から、癌の予後予測は、癌の病理組織学的所見より得られる因子を検討することで行われてきている。しかしながら、これらの因子は、手術後において明らかとなる因子が多く、術前より明らかとなる因子についての報告はほとんどない。
すなわち、癌症例の予後は、一般的に組織型、リンパ節転移の有無、遠隔転移の有無、根治度などの種々の病理組織学的因子によって決定される(非特許文献1)。その一方、腫瘍進展を決定づけるこのような腫瘍細胞自体の特徴だけでなく、宿主の腫瘍に対する炎症反応が予後に影響を与えることが報告されている。特に、宿主の炎症反応の指標として用いられるCRP(C-Reactive Protein:C炎性蛋白)値が、種々の固形癌での予後の指標として有用であるとの報告もみられ、本発明者らも、担癌患者では、血中CRP値が上昇することがあり、この事象が予後不良と関連していることを報告している(非特許文献2−7)。
ところで、分子中に二重結合を多く含む多価不飽和脂肪酸(Polyunsaturated Fatty Acid: PUFA)の多くは、酵素的な酸化反応によって生理活性を獲得し、脂質メディエーターとして重要な機能を果たしている。多価不飽和脂肪酸(PUFA)は、メチル末端から数えた二重結合の位置によりそれぞれω‐3系列とω‐6系列に分けられる。
ω‐6系列のアラキドン酸からはエイコサノイド(プロスタグランジンやロイコトリエン)と呼ばれる一連の脂質メディエーターが産生され、特に炎症反応の初期過程における血管透過性の亢進や、好中球の浸潤、活性化において中心的な役割を果たしている。
一方、魚油や健康食品に多く含まれるエイコサペンタエン酸(EPA)やドコサヘキサエン酸(DHA)などのω‐3系列の多価不飽和脂肪酸は、古くから抗炎症作用、心血管保護作用、脳神経系保護作用などが知られているが、その分子レベルでの作用機構については、いまだ不明な点が多い。最近、ω‐3系列の不飽和脂肪酸由来の代謝産物であるレゾルビン、プロテクチンと称される活性代謝産物は、炎症収束を促進する新しいタイプの抗炎症性脂質メディエーターとして注目されてきている。
レゾルビンD1(Resolvin D1)は、ドコサヘキサエン酸の代謝産物であり、レゾルビンE1(Resolvin E1)は、エイコサペンタエン酸の代謝産物であり、両者ともに抗炎症作用を有する抗炎症性脂質メディエーターである。
本発明者らは、担癌患者におけるこの抗炎症性脂質メディエーターであるレゾルビンD1、およびレゾルビンE1濃度と血中CRP値との関係を検討したところ、担癌患者においては、血中レゾルビンD1濃度が、血中CRP値により大きく影響を受けることを見出した。
図1に、本発明者らが検討した各CRP値範囲を示す担癌患者におけるレゾルビンD1濃度を、図2に担癌患者と健常人との比較による血中レゾルビンE1濃度を示したが、CRP値がそれぞれCRP<0.5mg/dL、0.5≦CRP<1.0mg/dL、CRP≧1.0mg/dLである担癌患者の症例の3群における血中レゾルビンD1の濃度の中央値は、それぞれ7,137pg/mL、3,021pg/mL、627pg/mLであり、CRP<0.5mg/dL症例と比較して0.5≦CRP<1.0mg/dLの症例、およびCRP≧1.0mg/dLの症例では、有意に血中レゾルビンD1濃度は低値を示している。
また、健常人における血中レゾルビンD1濃度は、中央値で7,741pg/mLであり、その濃度は、癌患者のCRP<0.5mgを示す症例とほぼ同程度であった。
一方、血中レゾルビンE1濃度については、健常人においては中央値で1.0μg/mLであり、担癌患者においては中央値で1.8μg/mLであり、両者に差異はなく、CRP値の変動によっても差は認められなかった。
上記したように、宿主の炎症反応の指標として用いられるCRP値は、種々の固形癌での予後の指標として有用なものであるが、本発明者らは、胃癌および大腸癌患者について術前CRP値と臨床病理学的因子及び予後の関連について検討した結果、術前CRP値は病理組織学的進行度と相関はなく、宿主の栄養状態と強い相関を認め、予後と相関しているものであることを見出した。
事実、近年、胃癌・大腸癌を含めた固形腫瘍において治療前のCRP値上昇を示す症例は、病期に関らず予後不良であることが報告されており、術前CRP値を宿主腫瘍炎症反応の指標とし、このCRPが高値を示す症例では有意に予後不良であることが報告されている(非特許文献8)。
このように、固形腫瘍においては、術前CRP値は、病理組織学的進行度とは相関がなく、独立した予後因子であり、特に、根治手術症例では、最も予後と相関する因子である。
以上の観点から判断すると、担癌患者における血中CRP値を低下させることは、当該担癌患者の予後を著しく改善させることとなるが、前記した癌患者における血中CRP値と血中レゾルビンD1濃度及びレゾルビンE1濃度の関係を考慮すると、代謝産物であるレゾルビンD1の濃度を上昇させるべく、ドコサヘキサエン酸(DHA)を強化したサプリメントを服用すれば、血中レゾルビンD1濃度の上昇が得られることとなり、その結果血中CRP値が低下し、担癌患者における予後不良を改善することが図れることとなる。
本発明者らは、かかる点を確認し、本発明を完成させたものである。
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したがって、本発明は、癌患者の予後の改善を図るための、血中レゾルビンD1濃度を上昇させ、その結果、血中CRP値を低下させる、ドコサヘキサエン酸を強化した癌患者用のサプリメント組成物を提供することを課題とする。
かかる課題を解決するための本発明は、ω‐3系列の多価不飽和脂肪酸であるドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸を含有する、担癌患者用サプリメント組成物において、ドコサヘキサエン酸の含有量を強化した、血中レゾルビンD1濃度を上昇させるためサプリメント組成物である。
より具体的な本発明は、ドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸を含有するサプリメント組成物において、ドコサヘキサエン酸:エイコサペンタエン酸の比率を95:5〜85:15であるドコサヘキサエン酸の含有量を強化した担癌患者用の血中レゾルビンD1濃度を上昇させるためのサプリメント組成物である。
さらに具体的な本発明は、1日推奨摂取量として、1〜5gの範囲である、ドコサヘキサエン酸の含有量を強化した担癌患者用の血中レゾルビンD1濃度を上昇させるためのサプリメント組成物である。
本発明により、ω‐3系列の多価不飽和脂肪酸であるドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸を含有するサプリメント組成物において、ドコサヘキサエン酸の含有量を強化した担癌患者用のサプリメント組成物が提供される。
本発明が提供するサプリメント組成物は、通常のサプリメント組成物よりもドコサヘキサエン酸の含有量が強化されており、このドコサヘキサエン酸が強化されたサプリメントを担癌患者が服用することにより、血中レゾルビンD1濃度を上昇させ、その結果血中CRP値が低下し、予後不良を著しく改善することができるものである。
図1は、担癌患者におけるCRP値別の対比における、血中レゾルビンD1濃度分布を示した図である。 図2は、担癌患者と健常人との対比における、血中レゾルビンE1濃度分布を示した図である。 図3は、大腸癌細胞株(Lovo)にドコサヘキサエン酸を投与した場合における、インターロイキン6(IL-6)の産生の抑制を対照群と比較して示した図であり、縦軸の単位は、pg/mLである。 図4は、ドコサヘキサエン酸とエイコサペンタエン酸の配合比率による大腸癌細胞株(HT-29)の増殖抑制効果を示した図である。 図5は、担癌患者に本発明のサプリメント組成物を服用させた場合の、血中CRP値の変化を示した図である。 図6は、担癌患者に本発明のサプリメント組成物を服用させた場合の、血中レゾルビンD1濃度の変化を示した図である。
本発明は、上記したようにその基本は、ω‐3系列の多価不飽和脂肪酸であるドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸を含有する、担癌患者用サプリメント組成物において、ドコサヘキサエン酸の含有量を強化した、血中レゾルビンD1濃度を上昇させるためのサプリメント組成物である。
本発明のサプリメント組成物を構成するドコサヘキサエン酸(以下、DHAと略記する場合もある。)及びエイコサペンタエン酸(以下、EPAと略記する場合もある。)は、それぞれ市販されており、これら市販のDHA及びEPAを使用して、本発明のサプリメント組成物を調製することができる。
その調製は、一般的に各種健康食品関連企業から市販されているDHA・EPA含有のサプリメント組成物の調製と同様の方法を採用することができる。
前記した通り、レゾルビンD1は、DHAの代謝産物であり、レゾルビンE1はEPAの代謝産物であり、両者とも抗炎症作用を有する抗炎症性脂質メディエーターであるが、担癌患者においては、血中CRP値により大きく影響を与えるのはレゾルビンD1であった。
したがって、かかる点から、本発明の担癌患者用のサプリメント組成物は、血中CRP値の低下のために、血中レゾルビンD1濃度を上昇させるべくDHAの含有量がEPA含有量に比較して強化されていることに特徴がある。
このDHA濃度(含有比率)の設定を検討するべく、DHAの濃度設定を検討した。
担癌患者においてCRP値が上昇するメカニズムとして、癌細胞から産生されるインターロイキン−6(IL-6)が影響していることが知られている。
ヒトにおける炎症反応に影響を与える主なサイトカインは、IL-6、IL-1β及びTNF-αであると考えられており、また、ヒト培養癌細胞は、炎症性サイトカインを産生することが示されている。また、癌症例においては、末梢血単球細胞よりのIL-6の産生率が、CRPなどの全身性炎症反応のマーカーと関連性があるとされており、固形腫瘍におけるCRP値の上昇は、主に、腫瘍組織或いは主要周辺組織より産生される炎症性サイトカインと関連し、血清中のIL-6濃度と相関するものと思われる。
そこで、経時的にIL-6を多く産生するヒト大腸癌細胞株(Lovo)にDHAを投与し、対照群(DHAを投与しない群)との比較において、IL-6の産生が抑制されるか否かを検討した。
その結果を図3に示した。
図3に示した結果からも判明するように、DHAを投与することにより、対照群(DHAを投与しない群)と比較して、IL-6の産生が抑制されることが示された。CRP値の上昇の要因の一つとして、腫瘍から産生されるIL-6が血中に流入し、肝臓でのCRP賛成が促進されると考えられる。また、血中IL-6は、敗血症発症時に上昇することが知られているが、DHA由来のレゾルビンD1は感染症時の好中球から産生されるIL-6産生を正常化するとされている。したがって、本事象は、レゾルビンD1が癌細胞に働きかけ、IL-6産生を抑制することを間接的に示しているものと考えられる。
次いで、DHAとEPAの配合量の変化による、大腸癌細胞に対する増殖抑制効果を検討した。
図4に、図中の下段に示したDHAとEPAの各配合比率に基づき、大腸癌細胞株(HT-29)に対する増殖抑制効果を示した。なお、DHA及びEPAについて、それぞれ単独の場合の増殖抑制効果も示した。
その結果、DHAとEPAともに癌細胞株の増殖抑制効果があり、特に、DHA単独での効果が著明であった。
図中に示した結果から、より効果的な癌細胞の増殖抑制効果が得られる配合比率として、本発明の担癌患者用のサプリメント組成物として、DHA:EPAの比率を95:5〜85:15であるDHAの含有量を強化した担癌患者用のサプリメント組成物が特に好ましいものであると判断した。
上述したように、本発明が提供する担癌患者用の血中レゾルビンD1濃度を上昇させるためのサプリメント組成物は、血中レゾルビンD1濃度を上昇させ、その結果、血中CRP値を低下させるだけでなく、腫瘍細胞(癌細胞)自体の増殖を抑制するものであり、予後の改善に極めて効果的なものであるといえる。
以下に、実施例に代え、ヒトを対象とした臨床的な試験に基づく結果の概要を記載し、本発明をより詳細に説明する。
ヒト臨床試験の実際
十分なインフォームドコンセントの下に、担癌患者を対象とした、以下の臨床的な試験を実施した。
<対象>
担癌患者(大腸癌及び胃癌患者)のうち、明らかな感染症の兆候がなく、CRP値が0.5mg/dL以上に上昇している症例(7症例)を対象とした。
<方法>
統一したカロリーの食事摂取の下、高濃度DHAサプリメント(DHA:EPA=9:1)を1日4g(2g×2回)、1週間服用し、血中CRP値およびレゾルビンD1濃度の変動について評価した。
1日投与量の設定の根拠は、以下のとおりである。
健常人におけるDHA・EPAの1日推奨摂取量は、わが国では1g以上であり、欧州では5g、米国では3gである。
また、CRP>0.5mg/dL以上を呈する癌患者におけるレゾルビンD1濃度は、健常人と比較して約25%減少している。
以上より、被験者には、およそ1.3〜6.3gが必要と考えられる。
今回のサプリメント組成物の臨床試験では、1日摂取量を、その範囲内である4gに設定した。
<結果>
その結果を、下記表1及び2、並びに図5及び6に示した。
表1は、血中CRP値の変動を、また、表2は、血中レゾルビンD1濃度の変動をまとめたものであり、図5は、血中CRP値の変化を示した図であり、図6は、血中レゾルビンD1濃度の変化を示した図である。
Figure 2016141624
表中の結果から判明するように、7例中4例(56%)で血中CRP値は低下しており、3名では血中CRP値の低下は認められなかった。
特に、症例番号1、2及び3にあっては、健常人のCRP値である0.5mg/dLに近いものであった。
Figure 2016141624
7例中6例で血中レゾルビンD1濃度の上昇を認めた。
上記の結果は、1週間の連続摂取の結果であるが、さらに継続摂取を行えば、より効果的な血中レゾルビンD1濃度の上昇が認められるものと思われる。
<考察>
以上の表2及び図6の結果から、本発明の癌患者用サプリメント組成物を服用することにより、担癌患者の血中レゾルビンD1濃度の上昇が認められ、その結果、表1及び図5に示したように、血中CRP値の低下が良好に観察された。
血中CRP値の上昇は、予後不良を伴っているものであり、この点から判断すると、本発明の癌患者用サプリメント組成物は、癌患者の予後の改善を図るための栄養組成物として、極めて有用なものであるといえる。
また、術期に関らず血中CRP値の低下を図ることは、担癌患者にとって有用な身体状態の管理であり、本発明の癌患者用サプリメント組成物を術前より服用することで、予後状態を良好に保つことができるメリットもある。
製造例:癌患者用サプリメントの調製
DHA・EPA500mg含有シームレスカプセル
内容物としてDHA・EPA500mg(定量値としてDHA:EPA=9:1)を、ソフトカプセル皮膜(ゼラチン/グリセリン/トコフェロール)により充填し、軟カプセル充填技法により調製した。
本発明が提供する癌患者用サプリメント組成物は、癌患者の予後の改善を図るために、血中レゾルビンD1濃度を上昇させ、その結果、血中CRP値を低下させる、ドコサヘキサエン酸を強化したサプリメント組成物である。
担癌患者では、血中CRP値が上昇しており、この事象が予後不良と関連している点を考慮すると、本発明のドコサヘキサエン酸を強化したサプリメント組成物は、血中CRP値を低下させるものであり、担癌患者の予後改善剤として、その医療上の貢献度は多大なものである。

Claims (4)

  1. ω‐3系列の多価不飽和脂肪酸であるドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸を含有する、担癌患者用サプリメント組成物において、ドコサヘキサエン酸の含有量を強化した、血中レゾルビンD1濃度を上昇させるためのサプリメント組成物。
  2. ドコサヘキサエン酸及びエイコサペンタエン酸を含有するサプリメント組成物において、ドコサヘキサエン酸:エイコサペンタエン酸の比率を95:5〜85:15であるドコサヘキサエン酸の含有量を強化した請求項1に記載の担癌患者用の血中レゾルビンD1濃度を上昇させるためのサプリメント組成物。
  3. 1日推奨摂取量として、1〜5gの範囲である、請求項1に記載のドコサヘキサエン酸の含有量を強化した担癌患者用の血中レゾルビンD1濃度を上昇させるためのサプリメント組成物。
  4. 担癌患者のCRP値の低下のための、請求項1ないし3のいずれかに記載の担癌患者用の血中レゾルビンD1濃度を上昇させるためのサプリメント組成物。
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