JP2016077604A - 中空糸膜型血液浄化器 - Google Patents

Abstract

【課題】十分な透水性能及び血液適合性を確保した上で、β２ＭＧとアルブミンとの分画性に優れるとともに、血液処理において一定量のアルブミン漏出を実現できる高い溶質透過性能を発揮し、血液処理の全期間にわたってアルブミン漏出の経時的変化が抑制され得る中空糸膜型血液浄化器を提供する。【解決手段】本発明に係る中空糸膜型血液浄化器は、中空糸膜を容器に充填した中空糸膜型血液浄化器であって、前記中空糸膜は、ポリスルホン系樹脂、親水性高分子及び脂溶性物質を含む。さらに、本発明に係る中空糸膜型血液浄化器における中空糸膜は、当該中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質が特定の濃度分布を有するように調整されている。【選択図】図１

Description

本発明は、中空糸膜型血液浄化器に関する。

従来から、腎不全治療等における血液浄化療法では、血液中の尿毒素や老廃物を除去する目的で、セルロース、セルロースアセテート、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリル等の高分子を用いた血液処理用中空糸膜を分離材として具備する血液透析器、血液濾過器又は血液透析濾過器等の中空糸膜型の血液浄化器が広く使用されている。これら中空糸膜型の血液浄化器は、体外循環血液量の低減、血中の尿毒物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の高生産性等において優れており、高い透過性と血液適合性の両立が可能なポリスルホン系中空糸膜が特に優れている。またポリスルホン系中空糸膜は血液の体外循環に伴って惹起される酸化ストレスを抑制するのに効果的な脂溶性ビタミンとの親和性が高く、脂溶性ビタミンが膜内表面への固定化を容易できる点からも好ましい（例えば、特許文献１及び２参照）。

この分野において透析アミロイドーシスの原因物質であるβ２ミクログロブリン（β２ＭＧ、分子量：１１，８００）の除去と有用タンパク質であるアルブミン（分子量：６６，０００）の損失抑制を目指した分子量分画性の高い血液浄化器を得るために様々な提案がなされてきた。例えば、特許文献３においては、少なくとも内表面側に緻密層を有する非対称構造の中空糸膜に対して中空内径、膜厚、緻密層の厚みと破断伸度を制御することにより分画性が向上することが報告されている。

また、特許文献４においては、主としてポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンよりなる中空糸膜について、血液接触側と非接触側の両者の存在比を制御することにより、α１ミクログロブリン（分子量：３３，０００）とアルブミンとの分画性が向上することが報告されている。

特開平７−１７８１６６号公報 特開２００６−２９６９３１号公報 特開２０１１−２１２６３８号公報 特開２００５−２７０６３１号公報

しかしながら、特許文献３に記載の中空糸膜については、いまだ分画性は十分でなく、また膜素材はセルロースアセテート系ポリマーに限定されるためにポリスルホン中空糸膜に対して応用可能であるのかは定かでない。また、特許文献４に記載の中空糸膜については、本発明者らの検討によればβ２ＭＧとアルブミンとの分画性は十分でないことが判明している。

一方、近年では、酸化ストレスによりアルブミンが酸化され、或いはアルブミンが尿毒素を吸着することによりアルブミン自体が尿毒素となる可能性が指摘されている。この説によれば、生体腎がそうしているように、ある程度の量のアルブミンは積極的に除去してアルブミンの新陳代謝を促進すべきであると考えられている。さらに、引き続き求め続けられているβ２ＭＧ除去量の向上と合わせて、より一層の高透過性中空糸膜が求められている。

他方、以前より血液浄化治療に伴って急激に尿毒素濃度の低下した血液と、尿毒素濃度が維持されやすい体組織との浸透圧差により頭痛、吐き気、又は嘔吐などの症状を呈する不均衡症候群が知られている。これらはただちに生命の危険や重篤な後遺障害を誘発するものではないものの、患者の苦痛となり、また、症状緩和のためにとられる措置、例えば小膜面積の血液浄化器への変更は治療効果の低下をもたらし、或いは症状発症時の対症療法のために医療従事者への負担となっている。

アルブミンは膠質浸透圧の大半を担っているが、従来の中空糸膜では問題となるほどのアルブミン漏出が生じていなかった。本発明者らの検討によれば、従来技術の紡糸条件と透過性能の関係に基づいて透過性を高めた中空糸膜型血液浄化器のタンパク透過量（アルブミン漏出量）は初期に高く、急激に減少しておよそ１時間後には一定値に達することが判明している。このために１回の治療である程度のアルブミン漏出を指向した場合、治療開始直後に激しいアルブミン濃度低下を招き、従来以上に不均衡症候群のリスクが高まる恐れがある。

このために、従来からの要求であるβ２ＭＧとアルブミンとの高い分画性を兼ね備え、血液処理において一定量のアルブミン漏出を実現できる高い溶質透過性能を有し、さらに血液処理初期のアルブミン漏出量を抑えた、言い換えれば血液処理の全期間にわたって、なだらかにアルブミンを漏出させ続ける十分な透水性能及び血液適応性を確保した血液処理用中空糸膜が望ましい。しかしながら、従来技術においては、このような血液浄化器は存在しない。

本発明は上記の従来技術が有する課題に鑑みてなされたものであり、十分な透水性能及び血液適合性を確保した上で、β２ＭＧとアルブミンとの分画性に優れるとともに、血液処理において一定量のアルブミン漏出を実現できる高い溶質透過性能を発揮し、血液処理の全期間にわたってアルブミン漏出の経時的変化が抑制され得る中空糸膜型血液浄化器を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ポリスルホン系樹脂、親水性高分子及び脂溶性物質を含む中空糸膜を容器に充填した中空糸膜型血液浄化器において、当該中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質が特定の濃度分布を有するように調整することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］
中空糸膜を容器に充填した中空糸膜型血液浄化器であって、
前記中空糸膜は、ポリスルホン系樹脂、親水性高分子及び脂溶性物質を含み、
前記中空糸膜の内表面に存在する前記脂溶性物質の量が内表面面積１ｍ²あたり１０〜３００ｍｇであり、
前記中空糸膜の全体に存在する前記脂溶性物質の含有量を１００質量％とした場合、前記中空糸膜の内表面に存在する前記脂溶性物質の含有量が４０〜９５質量％であり、
前記中空糸膜型血液浄化器の１．５ｍ²換算したβ２ＭＧのクリアランス値が６５ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、
中空糸膜束を長さ方向に５分割し、最端部に位置する分割成分を胴端部とした際に、血液入口側の胴端部に存在する脂溶性物質量が全分割成分に存在する脂溶性物質量の中で最大であり、かつ、当該胴端部において中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の量が内表面面積１ｍ²あたり１２ｍｇ以上３００ｍｇ以下である、中空糸膜型血液浄化器。
［２］
血液処理開始から１時間後までのアルブミン漏出の合計量に対する、血液処理開始から５分間後までのアルブミン漏出量が５０％以下である、［１］に記載の中空糸膜型血液浄化器。
［３］
血液処理１回の治療時間４時間とした場合、アルブミン漏出の合計量が１．０ｇ／回以上である、［１］又は［２］に記載の中空糸膜型血液浄化器。
［４］
前記１．５ｍ²換算したβ２ＭＧのクリアランスが７０ｍＬ／ｍｉｎ以上である、［１］〜［３］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
［５］
前記中空糸膜が、当該中空糸膜１ｇあたり２〜３０００μｇの炭素数１〜４のケトン及び／又はアルコールをさらに含む、［１］〜［４］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
［６］
脂溶性物質量が最大である前記胴端部に存在する中空糸膜内表面１ｍ²あたりの脂溶性物質量をＡ（ｍｇ／ｍ²）、他の分割成分のうち脂溶性物質量が最小であり、分割成分に存在する中空糸膜内表面１ｍ²あたりの脂溶性物質量をＢ（ｍｇ／ｍ²）とした際、ＡとＢの比（Ａ／Ｂ）が１．２以上１０以下である、［１］〜［５］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
［７］
前記Ａ／Ｂが１．５以上１０以下である、［１］〜［５］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。
［８］
前記親水性高分子がポリビニルピロリドンである、［１］〜［７］のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化器。

本発明によれば、十分な透水性能及び血液適合性を確保した上で、β２ＭＧとアルブミンとの分画性に優れるとともに、血液処理において一定量のアルブミン漏出を実現できる高い溶質透過性能を発揮し、血液処理の全期間にわたってアルブミン漏出の経時的変化が抑制され得る中空糸膜型血液浄化器を提供することができる。

膜面積１．５ｍ²の血液浄化器の「シングル回路」を示す図である。 膜面積１．５ｍ²の血液浄化器の「閉鎖循環回路」を示す図である。 ポリスルホン系血液処理用中空糸膜において、脂溶性物質が最大である血液入口側の胴端部を示す。 典型的な血液処理用中空糸膜を示し、また、血液処理用中空糸膜において、５分割された中空糸膜束の長さ方向の範囲の一例を示す。

以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」という）について、詳細に説明する。本発明は以下の記載に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施できる。

＜ポリスルホン系血液処理用中空糸膜＞
本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、中空糸膜を容器に充填した中空糸膜型血液浄化器であって、前記中空糸膜は、ポリスルホン系樹脂、親水性高分子及び脂溶性物質を含む。さらに、本実施形態の中空糸膜型血液浄化器においては、前記中空糸膜の内表面に存在する前記脂溶性物質の量が内表面面積１ｍ²あたり１０〜３００ｍｇであり、前記中空糸膜の全体に存在する前記脂溶性物質の含有量を１００質量％とした場合、前記中空糸膜の内表面に存在する前記脂溶性物質の含有量が４０〜９５質量％であり、前記中空糸膜型血液浄化器の１．５ｍ²換算したβ２ＭＧのクリアランス値が６５ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、中空糸膜束を長さ方向に５分割し、最端部に位置する分割成分を胴端部とした際に、血液入口側の胴端部に存在する脂溶性物質量が全分割成分に存在する脂溶性物質量の中で最大であり、かつ、当該胴端部において中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の量が内表面面積１ｍ²あたり１２ｍｇ以上３００ｍｇ以下である。本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、上記のように構成されているため、十分な透水性能及び血液適合性を確保した上で、β２ＭＧとアルブミンとの分画性に優れるとともに、血液処理において一定量のアルブミン漏出を実現できる高い溶質透過性能を発揮し、血液処理の全期間にわたってアルブミン漏出の経時的変化が抑制され得る。

本実施形態における中空糸膜は、血液浄化器に用いられる血液処理用中空糸膜である。本実施形態において、「血液浄化器」とは、血液透析器、血液濾過透析器、血液濾過器、持続式血液濾過（透析）器等の血液体外循環治療のために使用される、血液を浄化する機器である。

中空糸膜の内径、膜厚、及び長さなどの形態は任意に調整し得るが、例えば内径は１００〜３００μｍ、膜厚は１０〜１００μｍ、長さは１０〜４０ｃｍの範囲から選択してもよい。また、高い分子量分画性と高透水性を両立する観点から、本実施形態における中空糸膜は、薄い緻密層（活性分離層）と、中空糸強度を担う多孔質層（支持層）を有する、いわゆる非対称膜であることが好ましい。

本実施形態において、「中空糸膜の内表面」とは、中空糸膜の内腔部側表面である。

本実施形態の中空糸膜型血液浄化器には、中空糸膜型血液浄化器を構成する容器に中空糸膜が充填されているが、複数本の中空糸膜が中空糸膜の束として充填されている。

なお、本実施形態の中空糸膜は、例えば特許文献１や特許文献２に記載されている従来知られている血液処理用中空糸膜と同様な構造を有し得るが、これら従来の中空糸膜は高透過性能を指向しておらず、高透過性能血液浄化器で顕在化するβ２ＭＧとアルブミンとの分画性や、本実施形態で目的とする不均衡症候群の緩和についても十分ではない。一方で、本実施形態では、高い性能を発揮する血液浄化器とするべく、用いる中空糸膜を対象として所望の構成としている。すなわち、本実施形態における中空糸膜を充填して構成される中空糸膜型血液浄化器の１．５ｍ²換算したβ２ＭＧのクリアランスは、６５ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、好ましくは７０ｍＬ／ｍｉｎ以上である。なお、本実施形態で定義する１．５ｍ²換算したβ２ＭＧクリアランスは以下の方法により測定、算出する。

＜β２ＭＧのクリアランス測定＞
佐藤威ら、日本透析医学会誌（１９９６年）Ｖｏｌ．２９（８）、Ｐ．１２３１〜１２４５の規定する測定方法に準じてβ２ＭＧのクリアランスを測定する。以下、具体例を紹介するが、その趣旨の範囲内で変形して実施しても構わない。

血液側に使用する試験液は抗凝固化牛全血を血漿分離した牛血漿を使用する。抗凝固剤はクエン酸系を用いてもよく、ヘパリンを用いてもよい。血漿総蛋白を６．５±０．５ｇ／ｄＬに調整し、市販のβ２ＭＧ試薬を０．０１〜４ｍｇ／Ｌとなるように添加する。透析液は、ｐＨが７．４付近となる市販透析液を使用するか、同等の緩衝液を作成して用いてもよい。血液側試験液及び透析液側試験液はいずれも３７±１℃に保温する。膜の内表面面積１．５ｍ²の血液浄化器を図１に示す「シングル回路」にセットし、血液浄化器の血液側入口流量（ＱＢｉ）を２００ｍＬ／ｍｉｎ、血液出口側流量（ＱＢｏ）を１８５ｍＬ／ｍｉｎ、透析液入口流量（ＱＤｉ）を５００ｍＬ／ｍｉｎに、それぞれ調整する。血液側出口溶質濃度ＣＢｏが安定するまで定常待ちを行ってから血液供給液、血液側試験液の出口及び透析液側試験液の出口から液をサンプリングし、それぞれのβ２ＭＧ濃度ＣＢｉ、ＣＢｏ及びＣＤｏを測定する。β２ＭＧ濃度は市販の装置を使って測定してもよく、臨床検査会社に測定を依頼することも可能である。クリアランス（ＣＬ）は数式（１）より計算する。

なお、１．５ｍ²以外の膜面積の血液浄化器については、峰島三千男、『血液浄化器−性能評価の基礎』、日本メディカルセンター発行（２００２年）、第１版、第１刷に記載の方法を参考にして測定値を１．５ｍ²換算する。まず、ＱＢｏを数式（２）により再設定する以外は上記方法によりβ２ＭＧクリアランスを測定する。

次に数式（３）により総括物質移動係数（Ｋ０）を算出する。

数式（３）において、ＱＢｉ＝２００ｍＬ／ｍｉｎ、ＱＤｉ＝５００ｍＬ／ｍｉｎ、Ａ＝供試モジュールの膜面積（ｍ²）、ＣＬ＝クリアランス測定値（ｍＬ／ｍｉｎ）である。

さらに数式（４）により１．５ｍ²換算のクリアランスを算出する。

数式（４）において、ＱＢｉ＝２００ｍＬ／ｍｉｎ、ＱＤｉ＝５００ｍＬ／ｍｉｎ、Ａ＝１．５ｍ²、Ｋ０＝数式（３）で求めた値とする。

＜ポリスルホン系樹脂＞
本実施形態におけるポリスルホン系樹脂とは、スルホン結合を有する高分子化合物の総称であり、特に限定されるものではないが、例えば、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリエーテルスルホン−ポリアリレートのポリマーアロイ等のポリスルホン系樹脂、ポリメチルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートやその共重合体等のメタクリレート系樹脂、セルローストリアセテート、セルロースジアセテート等のセルロースアセテート、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリアリレート、ポリカーボネート、ポリエーテルエーテルケトン、ポリアリルエーテルケトン等が挙げられる。ポリスルホン系樹脂として、これらの単独、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。中でも、ポリマーとしての組成の均一性から合成高分子が好ましく、ポリスルホン（以下、「ＰＳｆ」と記載する場合がある。）は、血液浄化用途での好適な臨床実績が数多くあり、原料としての安定供給性に優れるためより好ましい。

本実施形態において、「ポリスルホン」には、芳香族の芳香環の一部が化学修飾されたものの他に、ポリフェニルスルホンやポリアリルエーテルスルホン等も含まれる。

ポリスルホンとしては、以下に限定されないが、例えば、繰り返し単位が、下記化学式（１）〜（５）で示されるポリスルホン系高分子が挙げられる。ｎは重合度であり任意の値でよい。

化学式（１）のＰＳｆは、ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社より、「ユーデル」の商品名で、また、ビー・エー・エス・エフ社より「ウルトラゾーン」の商品名で市販されており、重合度によって複数の種類が存在するが、特に限定するものではない。

また化学式（２）のＰＳｆは、スミカエクセルＰＥＳ（住友化学社製、製品名）、ウルトラゾーン（ＢＡＳＦ社製、製品名）等が挙げられる。これらは、広く市販されており、入手も容易であり好ましく、取扱性や、入手容易であるという観点から、１（Ｗ／Ｖ）％のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）溶液で測定した還元粘度が、０．３０〜０．６０の範囲であることが好ましく、０．３６〜０．５０の範囲であることがより好ましい。

＜親水性高分子＞
本実施形態における親水性高分子としては、以下に限定されないが、例えば、ポリビニルピロリドン（以下「ＰＶＰ」と称することがある）、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリプロピレングリコール等が挙げられる。これらの中でも、紡糸の安定性や、ＰＳｆとの親和性の観点から、ＰＶＰが好ましく用いられる。親水性高分子として、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。

ＰＶＰは、重合度によって複数の種類が存在し、例えば、アイ・エス・ピー社より、「プラスドン」の商標名で、Ｋ−１５、３０、９０等の分子量違いのものが存在するが、いずれも用いることができる。しかしながら、上記に限定されるものではない。

＜脂溶性物質＞
本実施形態における脂溶性物質とは、一般に水に溶けにくく、アルコールや油脂に溶ける物質をいい、毒性が低い天然物や合成物を用いることができる。脂溶性物質の具体例としては、以下に限定されないが、コレステロール、ヒマシ油・レモン油・シアバターなどの植物油、魚油などの動物油、ショ糖脂肪酸エステル・ポリグリセリン脂肪酸エステルなどの脂肪酸、イソプレノイド、炭素数の大きな炭化水素、シリコーン油などが挙げられる。また、脂溶性のビタミンである、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、及びユビキノンなども好ましく用いられる。これらの中では、過剰摂取をしても障害を誘発しないという観点から、ビタミンＥが好適である。脂溶性物質として、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。

ビタミンＥとしては、特に限定されないが、例えば、α−トコフェロール、α−酢酸トコフェロール、α−ニコチン酸トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等、及びそれらの混合物を用いることができる。中でもα−トコフェロールは生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用に優れており、上述した酸化ストレスを抑制する効果が高いため好ましい。

また、上記脂溶性物質は、抗酸化力や膜基材としてのポリスルホン系樹脂との親和性の調整、安定性向上又はその他の目的のために上記例示した化合物を適宜化学修飾したものでもよい。

本発明者らは鋭意研究により、１．５ｍ²換算したβ２ＭＧのクリアランス値が６５ｍＬ／ｍｉｎ以上である中空糸膜型血液浄化器を構成する中空糸膜において、脂溶性物質を含有させることで、分画性の向上及びなだらかにアルブミンを漏出させ得ることを見出した。

この理由は明らかではないが、以下のように推察することができる。アルブミンは分子内に疎水性表面を有し、疎水性表面に吸着することが知られている。このため、本実施形態における分子分画性能を決定する中空糸膜の内表面、すなわち、疎水性の脂溶性物質で改質された分離活性層の孔の表面に対しても、アルブミンは強固に吸着すると推定される。一方でアルブミンは陰性荷電を有し、陰性荷電膜によりアルブミンリークを抑制することができることが知られている。中空糸膜の内表面に強く吸着したアルブミンは後から接近するアルブミンに対して静電反発効果を発揮し、一方で荷電を有さないβ２ＭＧなど尿毒物質の透過性には影響を与えない。通常のＰＳｆ中空糸膜でも同様の現象は一部で生じているものの、脂溶性物質で表面改質された本実施形態の中空糸膜では顕著にその効果が表れ、β２ＭＧとアルブミンとの分画性向上として認識されたものと推測される。

また、アルブミンが分離活性層の孔表面に強固に吸着するということは孔の実質内径の縮小を意味するため、本実施形態における中空糸膜の孔径分布は従来の中空糸膜よりも大孔径に設定することが好ましい。血液浄化用のＰＳｆ中空糸膜はＰＳｆ溶媒に非溶媒を添加して誘導される相分離により孔構造を形成する。ＰＳｆ溶媒及び非溶媒の混合液における溶媒の濃度は、特に限定されないが、一例として５０〜６０％である。本実施形態で所望とする大きさの孔構造を得るためには、相分離を進めることが好ましく、その場合は確率論として粗大孔の割合が増してくると予想される。上述した静電反発は距離の二乗に反比例するために単に粗大孔の比率を増加させたのみではその効果が得られない。しかしながら、本実施形態では、少数であるが一定数存在する粗大孔のためにアルブミンが継続的にリークする、言い換えるとなだらかにアルブミンを漏出させているのであると推測される。

＜中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の量＞
本実施形態における中空糸膜は、膜の内表面に存在する脂溶性物質の量が内表面面積１ｍ²あたり１０〜３００ｍｇであり、さらに、中空糸膜の全体における脂溶性物質の含有量を１００質量％とした場合、中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の含有量が４０〜９５質量％である。なお、「中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の含有量」とは、中空糸膜の内表面に付着、吸着又は被覆した脂溶性物質の含有量をいい、この表面に存在する脂溶性物質の含有量は、例えば、中空糸膜を破壊又は溶解せずに溶媒によって抽出される脂溶性物質の含有量によって定量することができる。

本実施形態において、中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質は、上記のとおり、中空糸膜の内表面面積換算で１０ｍｇ／ｍ²以上３００ｍｇ／ｍ²以下であり、好ましくは５０〜２５０ｍｇ／ｍ²であり、より好ましくは１００〜２００ｍｇ／ｍ²である。本実施形態において中空糸膜の内表面面積とは、濾過や透析に関与する中空糸膜の実効総表面積のことであり、具体的には中空糸膜の内表面の面積であって、中空糸膜の平均内径（直径）、円周率、本数、及び有効長の積から算出される。

中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の含有量が１０ｍｇ／ｍ²以上であると、前述したアルブミン透過性の制御が再現性よく得られる。一方で３００ｍｇ／ｍ²を超えると、中空糸膜内の活性分離層が脂溶性物質により完全に閉塞してしまう恐れがあるため本実施形態において所望とされる高透過性が達成できない。

＜中空糸膜束を長さ方向に５分割した場合における各分割成分に存在する脂溶性物質の量＞
本実施形態において、図３に示すとおり、中空糸膜束を長さ方向に５分割した際に最端部に位置する成分を胴端部と定義する。１つの中空糸膜型血液浄化器に対して胴端部は２か所存在するが、図３では一方の胴端部のみを示している。なお、血液を循環する場合、この胴端部は一方が血液入口側、他方が血液出口側に相当する。
中空糸膜束を長さ方向に５分割した場合、５分割される中空糸膜束とは、中空糸膜型血液浄化器のうち実質的に血液処理能力を有する部分である。例えば、図４に示すように、中空糸膜型血液浄化器を解体した際に、中空糸膜型血液浄化器両端に存在するポッティング層（ポッティング剤添加領域と非添加領域の界面）間に存在する部分である。

本実施形態においては血液入口側の胴端部に存在する脂溶性物質量が全分割成分に存在する脂溶性物質量の中で最大である。後述する実施例において記載するとおり、該胴端部の中空糸膜内表面１ｍ²あたりの脂溶性物質量と、他の分割成分の中空糸膜内表面１ｍ²あたりの脂溶性物質量とを比較することにより、該胴端部に存在する脂溶性物質量が各分割成分に存在する脂溶性物質量の中で最大であることを確認することができる。

実際に血液を循環する場合、中空糸膜型血液浄化器内を通過する血液中に存在するアルブミンの濃度が最も高いのは中空糸膜型血液浄化器の血液入口部分であるため、中空糸膜型血液浄化器の血液入口側胴端部の脂溶性物質量が最大である場合、アルブミンが脂溶性物質によって効率よく吸着される。血液入口側はモジュール内で最も血液交換が行われる部分である為、この部分のアルブミンリークを抑制することは効果的である。

これまでの検討から、中空糸膜に脂溶性物質を固定化すると、中空糸膜型血液浄化器の透水性能は低下することがわかっている。この問題に対して、通常は脂溶性物質を固定化する前の中空糸膜構造を変更することにより、全体の透水性能を底上げすることにより解決するが、脂溶性物質の固定化量によって透水性能の低下度合いは変化するので、様々な透水性能を有する中空糸膜を製造・保持する必要があり、製造者の負担が非常に高い。本実施形態の中空糸膜型血液浄化器では、中空糸膜束の該胴端部と他の分割成分の脂溶性物質固定化条件を選択することで透水性能を制御することが可能である。また、該胴端部と同量の脂溶性物質が長さ方向に略均一に分布している中空糸膜型血液浄化器と比較して、高い透水性能を有することができる。

本実施形態においては、血液入口側の胴端部の中空糸膜中に存在する脂溶性物質量の中空糸膜内表面面積換算値、つまり、中空糸膜内表面１ｍ²あたりの脂溶性物質量が１２ｍｇ／ｍ²以上３００ｍｇ／ｍ²以下であり、好ましくは１２ｍｇ／ｍ²以上２５０ｍｇ／ｍ²以下であり、より好ましくは１２ｍｇ／ｍ²以上２００ｍｇ／ｍ²以下である。胴端部の脂溶性物質量が、１２ｍｇ／ｍ²以上であることにより、脂溶性物質を付与したことによる効果を得ることができ、また３００ｍｇ／ｍ²以下であることにより、血液適合性能や透水性能に優れる。

本実施形態において、「中空糸膜中に存在する脂溶性物質量」とは、中空糸膜に付着、吸着又は被覆した脂溶性物質の含有量をいい、中空糸膜中に存在する脂溶性物質量は、例えば、中空糸膜を破壊又は溶解せずに溶媒によって抽出される脂溶性物質の含有量によって定量することができる。

中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の含有量の測定方法の一例を説明する。まず中空糸膜型血液浄化器を分解し、中空糸膜を採取し、水洗した後、乾燥処理を施す。続いて精秤した乾燥後の中空糸膜に脂溶性物質を溶解する界面活性剤、例えば１質量％のポリエチレングリコール−ｔ−オクチルフェニルエーテル水溶液を加え撹拌・抽出を行う。抽出した中空糸膜の膜面積は質量から算出する。定量操作は、例えば下記液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性物質標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液中の脂溶性物質の濃度を算出する。得られた濃度と抽出した中空糸膜の膜面積から抽出効率を１００％として、中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の量（ｍｇ／ｍ²）を求めることができる。

［液体クロマトグラフ法による定量方法の一例］
高速液体クロマトグラフ装置（ポンプ：日本分光ＰＵ−１５８０、検出器：島津ＲＩＤ−６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ−６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ−８０２０、カラムオーブン：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６）に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ Ａｓａｈｉｐａｋ社製ＯＤＰ−５０６Ｅ ｐａｃｋｅｄ ｃｏｌｕｍｎ ｆｏｒ ＨＰＬＣ）を取り付け、カラム温度４０℃において、移動相である高速液体クロマトグラフィー用メタノールを、例えば流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、ＵＶ検出器で波長２７０ｎｍもしくは２９５ｎｍにおける吸収ピークの面積から脂溶性物質濃度を求める。

本実施形態において、脂溶性物質量が最大である血液入口側の胴端部に存在する中空糸膜の内表面１ｍ²あたりの脂溶性物質量をＡ（ｍｇ／ｍ²）、他の分割成分のうち脂溶性物質量が最小である分割成分に存在する中空糸膜の内表面１ｍ²あたりの脂溶性物質量をＢ（ｍｇ／ｍ²）とした際、ＡとＢの比（Ａ／Ｂ）は、好ましくは１．２以上１０以下であり、より好ましくは１．５以上１０以下であり、さらに好ましくは１．５以上５以下である。Ａ／Ｂが１．２以上であることにより、中空糸膜型血液浄化器のアルブミン漏出量１時間積算値に対するアルブミン漏出量５分間積算値の比率が低くなりアルブミンリーク抑制効果をより安定的に得られる傾向にある。また、Ａ／Ｂが１．５以上５以下である場合、中空糸膜型血液浄化器は胴端部以外の分割成分における脂溶性物質の固定化量を適正なものとすることができ、アルブミンリークの抑制効果を有した中空糸膜型血液浄化器を一定品質で生産する観点から好ましい。なお、アルブミンの漏出は、血液処理開始1時間後には安定化するため、アルブミン漏出量１時間積算値に対するアルブミン漏出量５分間積算値を比較することによりアルブミン漏出抑制効果を比較することができる。

＜中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の割合＞
本実施形態において、中空糸膜の全体に存在する脂溶性物質の含有量を１００質量％とした場合、中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の含有量は４０〜９５質量％である。中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の割合が４０質量％未満である場合、膜厚方向に脂溶性物質が増えることで透水性能が低下する。一方、中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の割合が９５質量％を超える場合、膜表面に存在する細孔を脂溶性物質が覆うため透過抵抗が高くなる。上記観点から、中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の割合は４５〜９０％が好ましく、より好ましくは５０〜８０％である。

中空糸膜全体の脂溶性物質含有量の測定方法の一例を説明する。まず中空糸膜型血液浄化器を分解し、中空糸膜を採取し、水洗した後、乾燥処理を施す。続いて精秤した乾燥後の中空糸膜にＰＳｆの溶剤、例えばＮ−メチル−２−ピロリドンを加え、攪拌・溶解を行う。溶解した中空糸膜の膜面積は質量から算出する。定量操作は、例えば液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性物質標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、溶解液中の脂溶性物質の濃度を算出する。得られた濃度と溶解した中空糸膜の膜面積から中空糸膜が含有する脂溶性物質の質量（ｍｇ／ｍ²）を求めることができる。

中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の割合は、数式（５）で算出することができる。

＜アルブミン漏出量＞
血液処理として血液透析を例にすると、当該血液処理１回の治療時間を４時間とした場合、アルブミンの漏出の合計量は１．０ｇ／回以上であることが好ましく、より好ましくは１．０〜８．０ｇ／回であり、さらに好ましくは１．２〜８．０ｇ／回であり、よりさらに好ましくは１．５〜８．０ｇ／回である。１．０ｇ／回以上である場合、尿毒素となったアルブミンを除去し、新陳代謝を促す観点から好ましく、８ｇ／ｓｅｓｓｉｏｎ以下である場合、治療の継続に伴って生じうる低アルブミン症の発症リスクを低減する観点から好ましい。なお、上記のとおり、例えば血液透析の場合は血液処理１回の治療時間を２４０分間（４時間）とすることが標準的である。本発明者らの行った検討によれば、膜面積あたりの濾過流量を一定にすれば血液浄化器の膜面積の変更はアルブミン漏出量測定値に大きな差を与えない。このため、測定に使用する血液浄化器の膜面積は特に限定されないが、主流膜面積である１．５ｍ²又はその近辺であることが好ましい。本実施形態の中空糸膜型血液浄化器を用いた場合の１回の治療全体でのアルブミンの漏出量は以下に説明する測定方法によって、２４０分間を血液処理１回の治療時間とする模擬治療実験により推定することができる。

＜アルブミン漏出量測定＞
アルブミン漏出量の測定方法について、血液処理治療のひとつである透析治療を例にして以下に説明する。

まず、クエン酸又はヘパリンナトリウムを添加して凝固を抑制した牛血液を用い、牛血漿又は生理食塩水で希釈し、ヘマトクリットを３５±２％、総蛋白濃度６．５±０．５ｇ／ｄＬに調製して試験用血液を得る。該試験用血液を血液浄化器の血液流路に２００ｍＬ／ｍｉｎで循環させながら、市販透析液を血液浄化器の血液流路に５００ｍＬ／ｍｉｎ、ワンパスで送液し、除水を６ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²で行いながら透析を実施する。透析液の送液は、市販の透析装置（例えば日機装社製ＤＢＧ−０３）を用いる。溶血を防止する目的で血液浄化器は予め生理食塩水で十分に置換しておく。牛血液循環開始と同時に透析液送液、除水を開始し、除水液のサンプリングを開始する。除水液のみのサンプリングが難しい場合は、透析廃液すべてを集めてもよい。除水液、又は透析廃液を所定の間積算して（例えば、０〜５分間積算し、次いで〜１時間積算し、次いで〜４時間積算し、又は、５分間積算を４時間繰り返し）サンプリングを行い、試験液とする。試験液をよく混和し、試験液中のアルブミン濃度を、例えばイアトロＵ−ＡＬＢ（ＴＩＡ）試薬（三菱化学メディエンス（株）製）を用いて、自動分析装置Ｂｉｏｌｉｓ２４ｉ（東京貿易メディカルシステム株式会社）にて定量する。１ ｓｅｓｓｉｏｎ（２４０分間）のアルブミン漏出量（４Ｈｒ値）は数式（６）、又は数式（７）により算出する。

＜アルブミン漏出量１時間積算値に対するアルブミン漏出量５分間積算値の比率＞
血液処理開始から１時間後までのアルブミン漏出量（単に「アルブミン漏出量１時間積算値」ともいう）に対する、血液処理開始から５分間後までのアルブミン漏出量（単に「アルブミン漏出量５分間積算値」ともいう）の比率は５０％以下であることが好ましく、より好ましくは４５％以下、さらに好ましくは３５％以下である。この比率が５０％以下である場合、透析開始直後のアルブミン濃度の急激な低下を防止し、不均衡症候群を誘発するリスクを低減する観点から好ましい。本実施形態の血液浄化器を用いた場合のアルブミン漏出量１時間積算値に対するアルブミン漏出量５分間積算値の比率は、上記アルブミン漏出量測定方法によって、血液処理開始後５分間の積算値と血液処理開始後１時間の積算値をそれぞれ測定してその比を算出すればよい。

＜アルブミン漏出量全積算値に対するアルブミン漏出量５分間積算値の比率＞
血液処理の全期間にわたるアルブミン漏出（単に「アルブミン漏出量全積算値」ともいう）に対する、アルブミン漏出量５分間積算値の比率は３０％以下であることが好ましく、より好ましくは２５％以下、さらに好ましくは２０％以下である。この比率が３０％以下である場合、透析開始直後のアルブミン濃度の急激な低下を防止し、不均衡症候群を誘発するリスクを低減する観点から好ましい。なお、本実施形態においては、治療全期間（１ ｓｅｓｓｉｏｎ）を２４０分間（４時間）とし、アルブミン漏出量全積算値をアルブミン漏出量４時間積算値とする。本実施形態の血液浄化器を用いた場合のアルブミン漏出量全積算値（又はアルブミン漏出量４時間積算値）に対するアルブミン漏出量５分間積算値の比率は、上記アルブミン漏出量測定方法によって、血液処理開始後５分間の積算値と全処理期間である４時間の積算値をそれぞれ測定してその比を算出すればよい。

＜炭素数１〜４のケトン及び／又はアルコール（成分Ｃ）＞
従来においては、脂溶性物質を添加する工程において、中空糸膜の性能低下が生じる場合があった。上述したように、本発明者らは、本実施形態のなだらかにアルブミンを漏出させる効果は、膜の分離活性層に少数存在する粗大孔に由来すると推定している。このため、脂溶性物質を添加する工程において、膜の孔径分布の変化が生じると、所望のレベルのアルブミン漏出が得られず、過大あるいは過少となるリスクがあった。脂溶性物質を添加する工程における中空糸膜の性能低下は、脂溶性物質と、中空糸膜の基材樹脂（ポリスルホン系樹脂）とが、低いながらも相溶性を有し、基材樹脂の構造保持力が低下し、孔径分布が変化するためであると推測される。仮に中空糸膜の基材樹脂と、脂溶性物質とに相溶性が全く無ければ、脂溶性物質は、膜基材の内表面に油層として付着するのみで膜基材としてのＰＳｆに入り込むことは無く、孔径分布の変化も生じないと推測される。

本発明者らは脂溶性物質に炭素数が１〜４のケトン及び／又はアルコール（以下、単に「成分Ｃ」ともいう）を添加することにより、脂溶性物質と疎水性樹脂との相溶性が低下するとの知見を得て、中空糸膜の基材であるポリスルホン系樹脂への脂溶性物質の入り込みを抑制し、結果として構造保持力の低下を効果的に抑制することに成功した。すなわち、成分Ｃにより、中空糸膜の性能変化の抑制し、ひいては得られる中空糸膜型血液浄化器の性能ばらつきが低減される。よって、本実施形態における中空糸膜は、疎水性樹脂、親水性樹脂、脂溶性物質から構成される中空糸膜であって、さらに、成分Ｃを中空糸膜１ｇあたり２〜３０００μｇ含むことが好ましい。成分Ｃを含有することにより、本実施形態における中空糸膜は、アルブミン漏出量の抑制のばらつきが低減され、より安定した不均衡症候の発症抑制効果が得られる傾向にある。なお、該ばらつきはアルブミン漏出量測定のＣＶ値（＝（測定値の標準偏差）÷（測定値の平均値））により定量化することができるが、ＣＶ値が５０％を下回ることが好ましい。

成分Ｃは、炭素数が１、２、３又は４であるケトン、及び、炭素数が１、２、３又は４であるアルコールからなる群より選択される少なくとも一つの化合物である。成分Ｃとしては、以下に限定されるものではないが、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリン、ブチルアルコールが挙げられ、これらの単一の化合物でもよく、これらの化合物の任意の組み合わせでもよい。そのうち、アセトン、エタノール、イソプロピルアルコールが好ましく用いられる。ポリスルホン系樹脂が膨潤ないし溶解することによる構造変化に起因する性能の低下を防止する観点から、例えば、エーテル系やテトラヒドロフラン等を使用するよりも成分Ｃを使用することが好ましいといえる。

中空糸膜に成分Ｃを含有させる方法については、後述する。

中空糸膜に含有される成分Ｃの存在量は、特に限定されるものではないが、上記のとおり中空糸膜１ｇあたり２〜３０００μｇであることが好ましく、より好ましくは１０〜２０００μｇ、さらに好ましくは２５〜１５００μｇである。成分Ｃの存在量が２μｇ以上である場合、脂溶性物質と疎水性樹脂との相溶性を十分に低下させ、中空糸膜の構造保持力を確保し、膜性能の低下を防止する観点から好ましい。さらに、成分Ｃの存在量が２μｇ以上である場合は、存在量の多少による性能変化が少なく、アルブミン漏出量のばらつきを低減させる観点から好ましいといえる。また、３０００μｇ以下とすることにより、臨床施行時等において、脂溶性物質の剥がれを防止でき、血液への溶出や、脂溶性物質が脂溶性抗酸化剤であった場合は抗酸化性能の低下や性能変化を防止できる。

中空糸膜に含有される成分Ｃの中空糸膜１ｇあたりの含有量は、以下の方法により測定することができる。

［水で充填された血液浄化器の場合］
血液浄化器を解体し、中空糸膜を取り出し、市販の遠心分離機を用いて３５００ｒｐｍで１０分間、あるいはそれ以上の条件にて水分を除去する。水分を除去した中空糸膜の一部又は全部の質量を測定する（「ｗ１（ｇ）」とする）。測定後、例えば１００倍量のＮ−メチル−２−ピロリドン（「ｗ２（ｇ）」とする）を加えて溶解し、例えばガスクロマトグラフにより成分Ｃの濃度ｘ（ｗ／ｗ％）を測定する。中空糸膜１ｇあたりの成分Ｃの含有量（「Ｄ（ｇ／ｇ中空糸膜）」）を、以下の数式（８）〜（９）に数値ｗ１、ｘを代入して算出する。

［ドライ血液浄化器の場合］
中空糸膜型血液浄化器の解体を行って、中空糸膜束を取り出す。塩化カルシウムなどを乾燥剤としたデシケーター中で恒量となるまで乾燥を行い、この質量を精秤した（「ｗ３（ｇ）」）後、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（「ｗ４（ｇ）」とする）を加え、攪拌し、溶解した後、上記方法で成分Ｃの濃度ｙ（ｗ／ｗ％）を算出する。続いて、ｗ３とｙを以下の数式（１０）に代入して中空糸膜１ｇあたりの成分Ｃの含有量（「Ｄ（ｇ／ｇ中空糸膜）」）を算出する。

＜中空糸膜の製造方法＞
本実施形態における中空糸膜は、公知の乾湿式製膜技術を利用することにより製造できる。該方法は、例えばポリスルホン系樹脂及び親水性高分子を含む膜中間物質を乾湿式紡糸法で得る紡糸工程と、膜中間物質に脂溶性物質を固定化する固定工程とを有するものとすることができる。また、上記紡糸工程において、ポリスルホン系樹脂の溶媒及び非溶媒の混合液であって、混合液における溶媒の濃度が５０〜６０％である中空形成剤を用いてもよい。

先ず、ＰＳｆと親水性高分子とを、共通溶媒に溶解し、紡糸原液を調製する。共通溶媒は特に限定されないが、例えば、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣと称する。）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等の溶媒、又は上記溶媒を２種類以上混合した溶媒等が挙げられる。ＰＳｆ溶媒に非溶媒を添加して誘導される相分離により孔構造を形成する。添加する非溶媒はＰＳｆ溶媒及び非溶媒の混合液であって溶媒の濃度が５０〜６０％である。なお、目的とする中空糸膜の孔径制御のため、紡糸原液には水等の添加物を加えてもよい。

紡糸原液中のＰＳｆ濃度は、製膜可能で、かつ得られた膜が透過膜としての性能を有するような濃度の範囲であれば特に限定されず、５〜３５質量％が好ましく、より好ましくは１０〜３０質量％である。高い透水性能を達成するためには、ＰＳｆ濃度は低い方がよく、１０〜２５質量％がさらに好ましい。

紡糸原液中の親水性高分子のＰＳｆに対する濃度は、ＰＳｆ１００質量％に対する親水性高分子の混和比率が２７質量％以下であることが好ましく、より好ましくは１８〜２７質量％、さらに好ましくは２０〜２７質量％となるように調整する。ＰＳｆに対する親水性高分子の混和比率が２７質量％以下である場合、親水性高分子の溶出量の増加を防止する観点から好ましく、また１８質量％以上である場合、中空糸膜の内表面の親水性高分子濃度が低下し、患者の血液中の白血球濃度が急激に低下するロイコペニア症状の発症リスクを低減する観点から好ましい。

中空糸膜を製造する工程においては、以下に限定されないが、例えば、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、紡糸口金のオリフィスから紡糸原液を、該紡糸原液を凝固させるための中空内液と同時に、チューブから空中に吐出させる。

中空内液としては、水、又は水を主体とした凝固液が使用でき、目的とする中空糸膜の透過性能に応じてその組成等を決定すればよい。一般的には、紡糸原液に使用した溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。本実施形態において、高い溶質透過性能を有する中空糸膜を得るためには高濃度の溶剤を用いることが好ましく、ＰＳｆとして上記化学式（１）に示すポリスルホンを用いる場合には５０〜７０質量％の水溶液を用いることが好ましく、より好ましくは５０〜６５質量％である。さらに中空内液に親水性高分子を０〜２質量％となるように添加して中空糸膜内表面の親水性高分子の存在量を調整することもできる。

紡糸口金から中空内液とともに吐出された紡糸原液は、空走部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入、浸漬して凝固を完了させ、洗浄工程等を経て、湿潤状態の中空糸膜巻き取り機で巻き取り、中空糸膜の束を得、その後乾燥処理を行う。或いは、上記洗浄工程を経た後、乾燥機内にて乾燥を行い、中空糸膜の束を得てもよい。

上述した方法により、中空糸膜の内表面に存在する親水性高分子の質量を、上記ＰＳｆと親水性高分子との合計質量に対して２５質量％以上４０質量％以下に調整する場合、抗血栓性、生体適合性に優れ、蛋白、血小板等の膜面付着も軽微な中空糸膜が得られる傾向にある。

＜中空糸膜型血液浄化器の製造方法＞
本実施形態の中空糸膜型血液浄化器の好ましい製造方法としては、例えば、先ず、上述したように中空糸膜を製造し、当該中空糸膜を用いてモジュールを製造する方法が挙げられる。

具体的には、例えば、上述した中空糸膜の束を被処理液である所定の流体の出入口を有する筒状の容器に挿入し、両束端にポリウレタン等のポッティング剤を注入してポッティング層を形成して両端をシールし、その後、硬化後の余分なポッティング剤を切断除去して端面を開口させ、流体の出入口を持つヘッダーを取り付ける。続いて、後述するように脂溶性物質を固定化し、さらに後述するように滅菌処理を施す。脂溶性物質の固定化は後述するように独立して行ってもよく、中空糸膜の製膜と同時に行ってもよい。さらにモジュール化する前の中空糸膜の段階で固定化することも可能である。

＜中空糸膜への脂溶性物質の固定化工程＞
中空糸膜へ脂溶性物質を固定化する工程は、基本的に公知の方法を用いることができる。中でもコート法は、既存の設備や製品ラインナップを利用して様々な透過性能を有する脂溶性物質固定化膜生産を実現できるという点で優れている。

脂溶性物質を中空糸膜に固定化する方法の具体例としては、中空糸膜の製膜時に製膜原液に脂溶性物質を添加して、中空糸膜全体に脂溶性物質を含有させる方法、中空内液に脂溶性物質及び界面活性剤を添加して、中空糸膜の内表面に脂溶性物質を含有させる方法（例えば、特許第４０３８５８３号及び国際公開第９８／５２６８３号参照）、中空糸膜型血液浄化器の組み立て後に、脂溶性物質、脂溶性物質の溶媒からなる脂溶性物質溶液を、中空糸膜の中空部に流入することにより、脂溶性物質を中空糸膜の内表面に付着させる方法（例えば、特開２００６−２９６９３１号公報参照）等、様々な方法により実施できるが、その他の方法も含め、いずれの方法を用いてもよい。

本実施形態の中空糸膜は、脂溶性物質の含有量が、中空糸膜１ｍ²あたり１０ｍｇ〜３００ｍｇであるが、当該範囲に制御する方法の具体例としては、以下の方法が挙げられる。

中空糸膜の製膜原液に脂溶性物質を添加する場合は、当該脂溶性物質の添加濃度を０．４質量％〜２質量％に調整して行う方法が好ましく、より好ましくは０．８質量％〜１．５質量％である。添加濃度を０．４質量％以上とする場合、脂溶性物質の表面露出量を十分に確保でき、アルブミン漏出量を適切にコントロールする観点から好ましい。一方、２質量％以下とする場合、中空糸膜の強度を実用上十分に確保でき、中空糸膜の破損リスクを低減する観点から好ましい。

さらに形成された中空糸膜を乾燥状態で１００℃〜１８０℃の範囲で熱処理を加えることが好ましく、より好ましくは１１０〜１８０℃の範囲で熱処理を加える。上記の場合、脂溶性物質の含有量が同一の中空糸膜でも、より多くの脂溶性物質を表面に偏在させる観点から好ましい。なお、加熱温度を１００℃以上とする場合、脂溶性物質の偏在効果をより発揮できる傾向にあり、一方で１８０℃以下とする場合、中空糸膜の軟化や透過性能の変化をより防止できる傾向にある。

また、中空内液に脂溶性物質を添加する場合は、当該脂溶性物質の添加濃度を０．０１〜１０質量％の範囲で調整することが好ましく、より好ましくは０．１〜５質量％の範囲で調整する。上記に加え、界面活性剤など水性の中空内液に脂溶性物質を可溶にする添加剤を脂溶性物質に対して１／１０〜２倍の量で添加するのが好ましい。

組み立てられた中空糸膜型血液浄化器に、脂溶性物質溶液をコーティングする場合は５０〜８０質量％のプロパノール等のアルコール水溶液に脂溶性物質を０．１〜２．０質量％溶解したコーティング液を通液して、所定時間、例えば３０秒〜６０分間、好ましくは４０秒〜１０分間液をなじませ、ついでエアーブローにより過剰なコーティング液を吹き飛ばしてから乾燥により溶媒を除去する方法が挙げられる。

上記の場合のコーティング温度は４０℃以下であることが好ましく、より好ましくは３０℃以下、さらに好ましくは２５℃以下である。コーティング温度が４０℃以下である場合、脂溶性物質が膜基材に浸透する割合の過度な上昇を防止できるものと推測され、上述したなだらかなアルブミン漏出が得る観点から好ましい。

本実施形態の中空糸膜型血液浄化器は、例えば、以下の製造例１〜製造例３として記述するような直接浸漬法とコート法を組み合わせて製造してもよいが、下記に限定されるものではない。

（製造例１）
中空糸膜束の血液入口側の胴端部に相当する中空糸膜の束における部分を、脂溶性物質溶液中に直接浸漬する。一定時間経過後、溶液から中空糸膜を取り出す。次いで、必要に応じて中空糸膜の端の一方からエアーブロー等によって中空糸膜中に残存する溶液を吹き飛ばし乾燥する（エアーブロー工程）。脂溶性物質溶液に浸漬させた側から非浸漬側に向かってエアーブローすることにより、浸漬していない側にも少量の脂溶性物質をコートすることが可能である。エアーブロー工程を実施せずに乾燥してもよい。

得られた中空糸膜の束を組み立てることによって、本実施形態の中空糸膜型血液浄化器を得ることができる。浸漬前の中空糸膜の束としては、脂溶性物質が全く固定化されていない中空糸膜を使用してもよいし、コート法によってある程度脂溶性物質が長さ方向に均一に固定化された中空糸膜を使用してもよく、これらの方法を組み合わせることによって、長さ方向の脂溶性物質分布を制御することができる。

本実施形態において、コート法とは、中空糸内腔に脂溶性物質溶液を通液した後に溶媒を乾燥することにより脂溶性物質が固定化された中空糸膜を得る方法を指す。また、中空糸膜型血液浄化器を組み立てた後に、脂溶性物質のコート液を中空糸膜型血液浄化器にさらに通液してもよい。

浸漬する脂溶性物質溶液の脂溶性物質濃度、溶媒の種類、グリセリン等の界面活性剤によっても、中空糸膜型血液浄化器の長さ方向に対する脂溶性物質分布を制御することが可能である。

血液入口側の胴端部に脂溶性物質を固定化することにより、図４のような中空糸膜束とすることもできる。

（製造例２）
血液入口側の胴端部に相当する中空糸膜の束における部分を、脂溶性物質溶液中に直接浸漬する。一定時間経過後、中空糸膜全体を脂溶性物質溶液中にさらに直接浸漬する。脂溶性物質溶液から中空糸膜を取り出し、必要に応じて中空糸膜の端の一方からエアーブロー等によって中空糸膜中に残存する溶液を吹き飛ばし乾燥する。この際、該胴端部が相対的に長時間脂溶性物質溶液に浸漬しているので、該胴端部の脂溶性物質固定化量が最大となる。エアーブロー工程を実施せずに乾燥してもよい。

得られた中空糸膜の束を組み立てることによって、本実施形態の中空糸膜型血液浄化器を得ることができる。浸漬前の中空糸膜の束としては、脂溶性物質が全く固定化されていない中空糸膜を使用してもよいし、コート法によってある程度脂溶性物質が長さ方向に均一に固定化された中空糸膜を使用してもよく、これらの方法を組み合わせることによって、長さ方向の脂溶性物質分布を制御することができる。また、中空糸膜型血液浄化器を組み立てた後に、脂溶性物質のコート液を中空糸膜型血液浄化器にさらに通液してもよい。

浸漬する脂溶性物質溶液の脂溶性物質濃度、溶媒の種類、グリセリン等の界面活性剤によっても、中空糸膜型血液浄化器の長さ方向に対する脂溶性物質の分布を制御することが可能である。製造例２においては、胴端部に相当する部分を浸漬する際の脂溶性物質溶液の脂溶性物質濃度と、中空糸膜全体を浸漬する際の脂溶性物質溶液の脂溶性物質濃度を変更することが可能であるため、中空糸膜型血液浄化器の長さ方向における脂溶性物質の分布を制御することができる。脂溶性物質の濃度だけでなく、溶媒の種類、界面活性剤の濃度・種類にも同様な手法が可能である。

血液入口側の胴端部に脂溶性物質を固定化することにより、図４のような中空糸膜束とすることもできる。

（製造例３）
血液入口側の胴端部に相当する中空糸膜の束における部分を、脂溶性物質溶液中に直接浸漬する。この際、脂溶性物質溶液に用いられる溶媒として、脂溶性物質の良溶媒と貧溶媒からなる混合溶媒、例えば、アルコール／水を用い、さらに良溶媒（例としてはアルコール）の濃度を、脂溶性物質が溶解し得る最低濃度としておく。一定時間経過後、中空糸膜を脂溶性物質の溶液から取り出すか、又は中空糸膜全体を脂溶性物質の溶液中にさらに一定時間直接浸漬後、脂溶性物質の溶液から取り出す。得られた中空糸膜を、必要に応じて中空糸膜の端の一方からエアーブロー等によって中空糸膜中に残存する溶液を吹き飛ばし乾燥する。この際、該胴端部が相対的に長時間、脂溶性物質の溶液に浸漬し、さらに良溶媒（例としてはアルコール）の濃度を、脂溶性物質が溶解可能な下限域まで下げているので、疎水性高分子に選択的に脂溶性物質が固定化されるため、該胴端部の脂溶性物質の固定化量が最大となる。エアーブロー工程を実施せずに乾燥してもよい。

得られた中空糸膜の束を組み立てることによって、本実施形態の中空糸膜型血液浄化器を得ることができる。浸漬前の中空糸膜の束としては、脂溶性物質が全く固定化されていない中空糸膜を使用してもよいし、コート法によってある程度脂溶性物質が長さ方向に均一に固定化された中空糸膜を使用してもよく、これらの方法を組み合わせることによって、長さ方向の脂溶性物質の分布を制御することができる。また、中空糸膜型血液浄化器を組み立てた後に、脂溶性物質のコート液を中空糸膜型血液浄化器にさらに通液してもよい。

浸漬する脂溶性物質溶液の脂溶性物質濃度、良溶媒・貧溶媒の種類及び濃度、グリセリン等の界面活性剤によっても、中空糸膜型血液浄化器の長さ方向に対する脂溶性物質の分布を制御することが可能である。製造例３においては、該胴端部に相当する部分を浸漬する際の脂溶性物質溶液の組成と、中空糸膜全体を浸漬する際の脂溶性物質溶液の組成を変更することが可能であるため、中空糸膜型血液浄化器の長さ方向における脂溶性物質の分布をさらに精度よく制御することができる。

血液入口側の胴端部に脂溶性物質を固定化することにより、図４のような中空糸膜束とすることもできる。

本実施形態における製造例１〜製造例３において、脂溶性物質溶液中の脂溶性物質濃度としては、好ましくは０．０１質量％以上１０質量％以下であり、より好ましくは０．１質量％以上５質量％以下である。また、水性の脂溶性物質溶液に脂溶性物質を可溶にする添加剤（界面活性剤等）を脂溶性物質に対して１／１０倍以上２倍以下の量で添加するのが好ましい。

脂溶性物質の溶液に用いられる溶媒としては様々なものが使用可能であるが、５０質量％以上８０質量％以下のプロパノール等のアルコール水溶液が好ましい。脂溶性物質を０．１質量％以上２．０質量％以下溶解した脂溶性物質溶液中に中空糸膜を浸漬させる時間は、好ましくは３０秒間以上６０分間以下であり、より好ましくは４０秒間以上１０分間以下である。

＜中空糸膜の湿潤化工程＞
脂溶性物質を固定化し、組み立てられた中空糸膜型血液浄化器は、滅菌前に水系溶液で中空糸膜を湿潤化してもよい。水系溶液で中空糸膜を湿潤することにより中空糸膜が安定し、透水性能、透析性能、濾過性能等の性能の変化を起こすことが少なくなる。水系溶液で中空糸膜を湿潤化する方法は、中空糸膜を充填した容器に水系溶液を充填する方法、容器に水系溶液を充填した後排液する方法等が挙げられる。この中空糸膜の湿潤化工程は、以下に述べる滅菌保護剤の添加工程を兼ねることもできる。

＜滅菌保護剤の添加工程＞
滅菌保護剤とは、後述する滅菌処理工程において照射される放射線エネルギーによって、中空糸膜の親水性高分子が著しく変性を受けないように保護するためのものであって、一分子中に複数の水酸基や芳香環を有するラジカル捕捉剤である。

滅菌保護剤としては、例えば、グリセリンやプロピレングリコール等の（多価）アルコール類、オリゴ糖や多糖等の水溶性糖類、亜硫酸塩等の抗酸化作用を有する無機塩類等が挙げられる。

滅菌保護剤を中空糸膜に含浸させる方法は、滅菌保護剤を適当な溶媒に溶解して中空糸膜型血液浄化器に導入する方法、例えば、水又は生理的塩溶液に滅菌保護剤を溶解させて中空糸膜型血液浄化器内部の空間に充填させる、又は中空糸膜だけに含浸させる方法等が用いられる。湿潤化工程において、水系溶液として滅菌保護剤を含む水系溶液で湿潤化してもよい。

中空糸膜型血液浄化器内に滅菌保護剤が存在すると、後述する放射線滅菌処理により中空糸膜型血液浄化器、特に中空糸膜が変化を受けるのを抑制することができる。

滅菌保護剤を溶液状態にして用いる場合、滅菌保護剤の濃度は、中空糸膜型血液浄化器の材質、親水性高分子の種類及び滅菌の条件によって最適な濃度を決定すればよいが、好ましくは０．００１％以上１％以下であり、より好ましくは０．００５％以上０．５％以下である。

＜中空糸膜への炭素数１〜４のケトン及び／又はアルコール（成分Ｃ）の固定化工程＞
炭素数１〜４のケトン及び／又はアルコールは、以下の方法を用いて中空糸膜に含有させることができる。例えば、中空糸膜型血液浄化器を組み立て、脂溶性物質溶液を通液させた後、炭素数１〜４のケトン及び／又はアルコールの蒸気雰囲気下において乾燥させる方法が挙げられる。具体的にはコート溶媒を炭素数１〜４のケトン及び／又はアルコールとし、乾燥条件を工夫することにより炭素数１〜４のケトン及び／又はアルコールの蒸気雰囲気を保持することもできる。導入する乾燥用気体に炭素数１〜４のケトン及び／又はアルコールを人為的に含有させることにより蒸気雰囲気を保持し、炭素数１〜４のケトン及び／又はアルコールの固定を行うこともできる。

＜滅菌処理工程＞
上述した中空糸膜型血液浄化器に対して、滅菌処理を施すことが好ましい。滅菌方法には放射線滅菌法、蒸気滅菌法等、いずれの方法であってもよい。脂溶性物質を多量に含む中空糸膜は、極度な加熱により中空糸破損を起こすリスクが生じるため、放射線滅菌法がより好ましい。放射線滅菌法には、電子線、ガンマ線、エックス線等を用いることができるが、いずれを用いてもよい。放射線の照射線量は、γ線や電子線の場合は通常５〜５０ｋＧｙであるが、２０〜４０ｋＧｙの線量範囲で照射することが好ましい。

以下、実施例及び比較例により本実施形態をさらに詳細に説明するが、本実施形態は、以下の実施例に限定されるものではない。

先ず、実施例及び比較例に用いた各種測定方法について説明する。

＜中空糸膜の全体に存在する脂溶性物質の含有量の定量＞
中空糸膜型血液浄化器を分解して中空糸膜を採取し、水洗した後、恒量となるまで４０℃で真空乾燥した。乾燥後の中空糸膜０．２ｍ²をガラス瓶に秤取し、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを５０ｍＬ加え、攪拌・溶解を行った。

定量は、液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性物質標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液の脂溶性物質量を求めた。具体的には、高速液体クロマトグラフ装置（ＪＡＳＣＯ社製ＵＶ−２０７５ ｐｌｕｓ ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ ＵＶ／ＶＩＳ Ｄｅｔｅｃｔｅｒ、ＰＵ−２０８０ ｐｌｕｓ ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ ＨＰＬＣｐｕｍｐ、ＣＯ−２０６５ ｐｌｕｓ ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ ｃｏｌｕｍｎｏｖｅｎ、ＡＳ−２０５７ ｐｌｕｓ ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ ｓａｍｐｌｅｒに、カラム（イナートシルＣ８−３μｍ（４．６φ×２５０ｍｍ）＋ＯＤＰ−５０ ６Ｅ（４．６φ×２５０ｍｍ））を取り付け、カラム温度４０℃において、移動相であるＮ−メチル−２−ピロリドンを流量０．５ｍＬ／ｍｉｎで通液し、ＵＶ検出器で波長２７０ｎｍもしくは２９５ｎｍの吸収ピークの面積から脂溶性物質濃度を求めた。得られた濃度及び溶解した中空糸膜の質量から中空糸膜の全体に存在する脂溶性物質の含有量（ｍｇ／ｍ²）を求めた。

＜中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の含有量の定量＞
中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の量を、以下のようにして測定した。

中空糸膜型血液浄化器を分解して中空糸膜を採取し、水洗した後、恒量となるまで４０℃で真空乾燥した。乾燥後の中空糸膜０．２ｍ²をガラス瓶に秤取し、１質量％のトリトンＸ−１００（キシダ化学、化学用）水溶液を８０ｍＬ加え、室温で６０分間、超音波振動を加えながら、脂溶性物質の抽出を行った。

定量は、液体クロマトグラフ法により行い、脂溶性物質標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液の脂溶性物質量を求めた。具体的には、高速液体クロマトグラフ装置（ポンプ：日本分光ＰＵ−１５８０、検出器：島津ＲＩＤ−６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ−６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ−８０２０、カラムオーブン：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６）に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ Ａｓａｈｉｐａｋ社製 ＯＤＰ−５０６Ｅ ｐａｃｋｅｄ ｃｏｌｕｍｎ ｆｏｒ ＨＰＬＣ）を取り付け、カラム温度４０℃において、移動相である高速液体クロマトグラフィー用メタノールを流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、ＵＶ検出器で波長２７０ｎｍもしくは２９５ｎｍにおける吸収ピークの面積から脂溶性物質濃度を求めた。抽出効率を１００％として、中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の含有量（ｍｇ／ｍ²）を求めた。

中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の含有量とは、中空糸膜の内表面から抽出された脂溶性物質の含有量（ｍｇ／ｍ²）である。なお、滅菌処理により部分酸化した脂溶性物質も中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質量に含めた。このため、部分酸化した脂溶性物質量を定めるべく、予め検量線作成に用いる脂溶性物質を空気中で５０ｋＧｙの放射線に当て、部分酸化した脂溶性物質の吸収ピークを予め定めておき、面積計算に用いるピーク群に含め、加算した。上記のようにして得られた中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の含有量（ｍｇ／ｍ²）を、表１に示す。

＜中空糸膜の全体に存在する脂溶性物質の含有量に対する中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の含有量の比率＞
上記のようにして測定された、中空糸膜の全体に存在する脂溶性物質の含有量及び中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の含有量から、中空糸膜の全体に存在する脂溶性物質の含有量に対する中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の含有量の比率を算出した。なお、上記のようにして得られた比率を、表１において「膜内表面脂溶性物質の割合（％）」と表記する。

＜中空糸膜束を長さ方向に５分割した場合における各分割成分に存在する脂溶性物質量＞
中空糸膜型血液浄化器を分解して中空糸膜を採取し、水洗した後、恒量となるまで４０℃で真空乾燥した。乾燥後の中空糸膜を長さ方向に５等分し、分割後の各５成分から０．２ｍ²ずつガラス瓶に秤取した。以下、各分割成分中に含まれる脂溶性物質の測定方法は、上述した中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の含有量の定量方法と同様に行った。血液入口側の内表面に存在する脂溶性物質量の値を（Ａ）とし、血液入口側以外の分割成分の中で内表面に存在する脂溶性物質量が最も少ないものの値を（Ｂ）とした。中空糸膜内の脂溶性物質の濃度分布を最大で示す為に、脂溶性物質量が最大である（Ａ）と最少である（Ｂ）との商を求め、Ａ／Ｂの値とした。

＜β２ＭＧのクリアランス値＞
注射用水１Ｌにクエン酸三ナトリウム二水和物３０ｇ、ブドウ糖２３．２ｇ、クエン酸一水和物３．５８ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物２．５１ｇを溶解して抗凝固剤（ＣＰＤ）を作成した。牛新鮮血５ＬにＣＰＤを６１４ｍＬ添加して抗凝固化牛血液を得た。得られた血液を３５００ｒｐｍ、２０分間遠心して血漿を分離した。得られた血漿は生理食塩水で希釈し総蛋白濃度を６．５±０．５ｇ／ｄＬに調整した。さらにβ２ＭＧ（栄研化学）を１Ｌあたり１ｍｇ添加し、血液側試験液とした。別途純水２０Ｌに塩化ナトリウム１２１．５４ｇ、塩化カリウム２．９８ｇ、塩化マグネシウム８．１４ｇ、酢酸ナトリウム９．８３ｇ、ブドウ糖１０ｇを溶解して透析側試験液を作成した。血液側試験液及び透析液側試験液のいずれも３７±１℃に保温して試験に供した。

膜の内表面面積１．５ｍ²の血液浄化器を図２に示す「閉鎖循環回路」にセットし、血液浄化器の血液側入口流量（ＱＢｉ）を２００ｍＬ／ｍｉｎに、血液出口側流量（ＱＢｏ）を１８５ｍＬ／ｍｉｎに、濾過流量（ＱＦ）を１５ｍＬ／ｍｉｎに、それぞれ調整し、１時間循環した。１時間後に図１に示す「シングル回路」にセットし直し、血液浄化器の血液側入口流量（ＱＢｉ）を２００ｍＬ／ｍｉｎ、血液出口側流量（ＱＢｏ）を１８５ｍＬ／ｍｉｎ、透析液入口流量（ＱＤｉ）を５００ｍＬ／ｍｉｎに、それぞれ調整した。なお、血液ポンプはＷＡＴＯＳＯＮ社製ＭＡＲＬＯＷ−５２０Ｓを、透析装置は日機装社製ＤＢＧ−０３を用いた。運転７分後に血液供給液、血液側試験液の出口及び透析液側試験液の出口からそれぞれ液をサンプリングした。それぞれのβ２ＭＧ濃度ＣＢｉ、ＣＢｏ、ＣＤｏはＬＺテスト‘栄研’β２−Ｍ試薬（栄研化学社製）を用いて、全自動分析装置ＢＭ６０５０（日本電子株式会社製）にて、定量した。クリアランス（ＣＬ）は上記の数式（１）により計算した。上記のようにして得られたクリアランス値を、表１において「β２ＭＧ ＣＬ（ｍＬ／ｍｉｎ）」と表記する。

＜アルブミン漏出量＞
上記の抗凝固化牛血液を用い、牛血漿あるいは生理食塩水で希釈し、ヘマトクリットを３５±２％ 、総蛋白濃度６．５±０．５ｇ／ｄＬに調製した。該血液を血液浄化器の血液流路に２００ｍＬ／ｍｉｎで循環させながら、市販透析液（扶桑薬品工業製、キンダリー透析液ＡＦ２号）を血液浄化器の血液流路に５００ｍＬ／ｍｉｎ、ワンパスで送液し、除水を６ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ²で行いながら透析を実施した。なお、アルブミン漏出量全積算値（＝アルブミン漏出量４時間積算値）、アルブミン漏出量１時間積算値に対するアルブミン漏出量５分間積算値の比率、及びアルブミン漏出量の全漏出量のばらつき（ＣＶ）の２項目の測定のため、１条件においてアルブミン漏出量を（１）５分積算時点、（２）１時間積算時点、アルブミン全漏出量を測定するため（３）４時間積算時点の３点を測定した。透析液の送液は、日機装社製ＤＢＧ−０３を用いた。溶血を防止する目的で血液浄化器は予め生理食塩水で十分に置換しておく。牛血液循環開始と同時に透析液送液、除水を開始し、除水液のサンプリングを開始した。除水液のみのサンプリングが難しい場合は、透析廃液すべてを集めてもよい。除水液、又は透析廃液を循環開始より（１）０〜５分間、（２）５分〜１時間、（３）１〜４時間の間サンプリングを行い、それぞれ試験液（１）、試験液（２）、試験液（３）とした。各試験液をよく混和し、試験液中のアルブミン濃度（単位：ｇ／ｍＬ）を、イアトロＵ−ＡＬＢ（ＴＩＡ）試薬（三菱化学メディエンス（株）製）を用いて、自動分析装置Ｂｉｏｌｉｓ２４ｉ（東京貿易メディカルシステム株式会社）にて定量した。アルブミン漏出量全積算値（＝アルブミン漏出量４時間積算値）、アルブミン漏出量１時間積算値に対するアルブミン漏出量５分間積算値の比率、及びアルブミン漏出量４時間積算値に対するアルブミン漏出量５分間積算値の比率は試験液（１）〜（３）の濃度と除水液量（単位：ｍＬ）から以下の数式（１１）、数式（１２）、数式（１３）、数式（１４）、及び数式（１５）により算出した。

アルブミン漏出量の全漏出量のばらつきを定量化するために１０本のモジュールについて全漏出量を測定し、測定値のＣＶ値（＝（測定値の標準偏差）÷（測定値の平均値））を算出した。

＜成分Ｃの含有量の測定＞
中空糸膜型血液浄化器内の、炭素数１〜４のケトン及び／又はアルコール（以下、「成分Ｃ」という）の、中空糸膜１ｇあたりの含有量を、以下の方法により測定した。

血液浄化器を解体し、中空糸膜を取り出し、市販の遠心分離機を用いて３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して水分を除去した。水分を除去した中空糸膜のうち０．２５ｇを秤取した（この質量を「ｗ１（ｇ）」とした）。２５ｇのＮ−メチル−２−ピロリドンを加えて溶解した後、ガスクロマトグラフ（ＧＣ）により成分Ｃ、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランの定量を行った。該当する成分Ｃのピーク面積から得た検量線を用いて、回収液中の成分Ｃ、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランの濃度ｘ（％）を求めた。

具体的には、ガスクロマトグラフ（島津製作所製 ＧＣ−２０１４／ＧＣ１４Ｂ）にオートインジェクター（ＡＯＣ−２０ｉ／ＡＯＣ−１７）を接続し、ＦＩＤ検出器（水素炎イオン化型検出器）により得られた吸収ピークから算出した。中空糸膜１ｇあたりの成分Ｃの含有量（「Ｄ（ｇ／ｇ中空糸膜）」）を、以下の数式（１６）〜（１７）に数値ｗ１、ｘを代入して算出した。なお、表１においては「μｇ／ｇ中空糸膜」に換算してあり、「ｍｇ／ｇＨＦ」と表記している。

［ドライ血液浄化器の場合］
中空糸膜型血液浄化器の解体を行って、中空糸膜束を取り出した。塩化カルシウム乾燥剤としたデシケーター中で恒量となるまで乾燥を行い、この質量を精秤した（「ｗ３（ｇ）」）後、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（「ｗ４（ｇ）」とする）を加え、攪拌し、溶解した後、上記方法で成分Ｃの濃度ｙ（ｗ／ｗ％）を算出した。続いて、ｗ３とｙを以下の数式（１８）に代入して中空糸膜１ｇあたりの成分Ｃの含有量を算出した。

＜中空糸膜型血液浄化器の透水性能増加量の測定＞
実施例及び比較例で製造された中空糸膜型血液浄化器、及び、該中空糸膜型血液浄化器の脂溶性物質量が最大である血液入口側の胴端部と同量の脂溶性物質量が、長さ方向に略均一に固定化されている中空糸膜型血液浄化器（別途、調製した）の両方において、一定圧力（２００ｍｍＨｇ）、温度（３７℃）条件下において、中空糸膜型血液浄化器内を純水で全濾過させ、濾過に要する時間を測定した。この結果より、透水性能（ＵＦＲ（ｍＬ／ｈｒ・ｍｍＨｇ））を算出した。続いて、下記数式（１９）により透水性能増加量の算出を行った。

透水性能増加量が大きいほど、同一水準のアルブミンリーク抑制効果を有する血液浄化器に対する透水性能が高く、かつ高い生産合理性を意味するものとして評価し、透水性能増加量が５（ＵＦＲ（ｍＬ／ｈｒ・ｍｍＨｇ））以上の場合を透水性能が良好であると判断した。

＜中空糸膜型血液浄化器の乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性の測定＞
中空糸膜型血液浄化器を分解して中空糸膜を採取し、有効長１５ｃｍ、中空糸膜の内表面面積が５０ｍｍ²となるように両端をエポキシ接着剤で接着してミニモジュールを作製した。このミニモジュールに対し、生理食塩水（大塚製薬、大塚生食注）３ｍＬを流速０．６ｍＬ／ｍｉｎで中空糸膜の内腔部に流し洗浄した。

その後、ヘパリン加人血１５ｍＬを３７℃に温調し、１．２ｍＬ／ｍｉｎでの流速でミニモジュール内に４ｈｒ循環した。循環後、生理食塩水によりミニモジュールの内腔部を１０ｍＬ、外側を１０ｍＬでそれぞれ洗浄した。洗浄したミニモジュールから中空糸膜を採取後、これを細断してＬＤＨ活性測定用のスピッツ管に入れたものを測定用試料とした。

次に、燐酸緩衝溶液（ＰＢＳ）（和光純薬工業）にＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ナカライテスク）を溶解して得た０．５容量％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳ溶液をＬＤＨ活性測定用のスピッツ管に０．５ｍＬ添加後、遠心（２７００ｒｐｍ×５ｍｉｎ）して中空糸膜を液中に沈め、振とう抽出を６０分間行って中空糸膜に付着した細胞（主に血小板）を破壊し、細胞中のＬＤＨを抽出した。この抽出液を０．０５ｍＬ分取し、さらに０．６ｍＭのピルビン酸ナトリウム溶液２．７ｍＬ、１．２７７ｍｇ／ｍＬのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）溶液０．３ｍＬを加えて反応させ、さらに３７℃で１時間反応させた後に、３４０ｎｍの吸光度を測定した。
同様に血液と反応させていない中空糸膜（ブランク）についても吸光度を測定し、下記数式（２０）により吸光度の差を算出した。さらに下記数式（２０）で得られた値を、中空糸膜の内表面面積で割った下記数式（２１）で得られた値をＬＤＨ活性として測定した。

上記数式（２１）で得られた値が大きいほど中空糸膜の内表面への血小板の付着量が多いことを意味するものとして評価し、中空糸膜型血液浄化器のＬＤＨ活性が５０以下の場合を血液適合性が良好であると評価した。

〔実施例１〕
ポリスルホン（ソルベイ社製Ｐ−１７００）１７．５質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ９０）３．５質量％を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７９．０質量％に溶解して均一な溶液とした。ここで、製膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピロリドンの混和比率は２０．０質量％であった。この製膜原液を６０℃に保ち、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５８．１質量％と水４１．９質量％との混合溶液からなる内部液とともに、２重環状紡口から吐出させ、０．９６ｍのエアーギャップを通過させて７５℃の水からなる凝固浴へ浸漬し、８０ｍ／分にて巻き取った。巻き取った糸束を切断後、束の切断面上方から８０℃の熱水シャワーを２時間かけて洗浄することにより膜中の残溶剤を除去し、該膜をさらに乾燥することにより含水量が１％未満の乾燥膜を得た。

次に、イソプロパノール５７質量％の水溶液に脂溶性物質としてα−トコフェロール（和光純薬工業 特級）を０．６５質量％溶解した溶液中に、乾燥膜の長さ方向略１／５（血液入口側の胴端部）を含む部分を直接浸漬させた。５分経過後、中空糸膜全体をさらに３分溶液中に浸漬させた。次いで、中空糸膜を取り出し、２４℃のイソプロパノール雰囲気の乾燥空気を３０分間通気して溶媒を乾燥除去することにより、脂溶性ビタミンを被覆により固定化した。

さらに、脂溶性ビタミン固定化後の膜を、液体の導入及び導出用の２本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、中空糸膜内表面面積が１．５ｍ²の中空糸膜型血液浄化器の形状に組み上げた。

湿潤化工程として、滅菌保護剤であるピロ亜硫酸ナトリウムを０．０６％含み、さらにｐＨ調整のための炭酸ナトリウムを０．０３％含む水溶液を血液浄化器の血液側流路及び濾液側流路に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を２５ｋＧｙ照射滅菌することにより、実施例１の中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔実施例２〕
内部液のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを５７．１質量％、被覆溶液の脂溶性物質の濃度を０．１２質量％とし、アセトン蒸気を乾燥空気に吹き込んだ以外は実施例１と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔実施例３〕
内部液のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを５７．１質量％、被覆溶液の脂溶性物質の濃度を３．２質量％とし、エタノール蒸気を乾燥空気に吹き込んだ以外は実施例１と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔実施例４〕
内部液のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを５５．０質量％、化学式（１）に示すポリスルホンの代わりに化学式（２）に示すポリエーテルスルホン（住友化学社製４８００Ｐ）を用い、被覆溶液の脂溶性物質の濃度を１．１質量％とした以外は、実施例１と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔実施例５〕
内部液のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを５７．１質量％、被覆溶液の脂溶性物質の濃度を３．３質量％とし、エタノール蒸気を乾燥空気に吹き込んだ以外は実施例１と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔実施例６〕
内部液のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを５５．５質量％とした以外は実施例１と同様の方法により乾燥膜を得た。次に、イソプロパノール５７質量％の水溶液に脂溶性物質としてα−トコフェロール（和光純薬工業 特級）を１．１質量％溶解した溶液中に、乾燥膜の長さ方向略１／５（血液入口側の胴端部）を含む部分を直接浸漬させた。１分経過後、溶液から中空糸膜を取り出し、中空糸膜の端のうち、イソプロパノール溶液に浸漬させた側からエアーブローすることによって膜中に残存する溶液を吹き飛ばすと同時にコート液の非浸漬部分にもコート液を塗布した。次いで、２４℃のイソプロパノール雰囲気の乾燥空気を３０分間通気して溶媒を乾燥除去することにより、脂溶性物質を被覆により固定化した。

さらに、脂溶性物質固定化後の膜を、液体の導入及び導出用の２本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、中空糸膜の内表面面積が１．５ｍ²の中空糸膜型血液浄化器の形状に組み上げた。

湿潤化工程として、滅菌保護剤であるピロ亜硫酸ナトリウムを０．０６％含み、さらにｐＨ調整のための炭酸ナトリウムを０．０３％含む水溶液を中空糸膜型血液浄化器の血液側流路及び濾液側流路に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を２５ｋＧｙ照射滅菌することにより、実施例６の中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔実施例７〕
脂溶性物質被覆溶液を中空糸膜の内腔部に４０℃温度で通液及び乾燥し、被覆溶液の脂溶性物質の濃度を１．１質量％とした以外は、実施例１と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔実施例８〕
脂溶性物質被覆溶液を中空糸膜の内腔部に２０℃温度で通液及び乾燥した以外は、実施例７と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔実施例９〕
実施例２で得られた中空糸膜の血液入口側の胴端部を含む部分を、イソプロパノール５７質量％の水溶液に脂溶性物質としてα−トコフェロール（和光純薬工業 特級）を０．６４質量％溶解した溶液中にさらに浸漬させた。１分経過後、溶液から中空糸膜を取り出し、中空糸膜の端のうち、イソプロパノール溶液に浸漬させた側と反対側からエアーブローすることによって膜中に残存する溶液を吹き飛ばし、２４℃の、２４℃のエタノール雰囲気の乾燥空気を３０分間通気して溶媒を乾燥除去することにより、脂溶性ビタミンを被覆により固定化した。上記以外は実施例１と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔実施例１０〕
内部液のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを５７．１質量％、被覆溶液の脂溶性物質の濃度を３．３質量％とした以外は実施例１と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔実施例１１〕
内部液のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを５７．１質量％、被覆溶液の脂溶性物質をひまし油にした以外は実施例１と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔実施例１２〕
内腔部に存在する被覆溶液の残液を除去した後、乾燥空気に成分Ｃの蒸気を吹き込まず、乾燥温度を８０℃とした以外は実施例１と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔実施例１３〕
内部液のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを５７．１質量％、２４℃のイソプロパノール雰囲気の乾燥空気を６０分間通気とした以外は実施例３と同様の方法により中空糸膜型血液浄化膜を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔実施例１４〕
内腔部に存在する被覆溶液の残液を除去した後、乾燥空気に成分Ｃの蒸気を吹き込まず、乾燥温度を８０℃とした以外は実施例１０と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔比較例１〕
内部液のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを５５．５質量％、脂溶性物質被覆工程及び成分Ｃの固定化工程を有しない以外は、実施例１と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔比較例２〕
内部液のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを４８．０質量％とした以外は実施例１と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔比較例３〕
脂溶性物質被覆工程を行わない以外は、比較例２と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔比較例４〕
ポリエーテルスルホン１８．０質量％、ポリビニルピロリドン３．０質量％を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７４．５質量％、水４．５質量％に溶解して均一な溶液とし、内部液のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを４６．０質量％とし、脂溶性物質被覆工程に用いる被覆溶液をα−トコフェロールを含まないイソプロパノール５７質量％の水溶液にて行った以外は、実施例１と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔比較例５〕
脂溶性物質被覆溶液を中空糸膜の内腔部に５５℃温度で通液及び乾燥した以外は、実施例１と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔比較例６〕
紡糸原液として、ポリスルホン（ソルベイ Ｐ−１７００）１７．５質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ Ｋ９０）３．５質量％を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７９．０質量％に溶解して均一な溶液とした。紡糸原液中のポリスルホンに対するポリビニルピロリドンの混和比率は２０質量％であった。この紡糸原液を６０℃に保ち、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５８．１質量％と水４１．９質量％との混合溶液からなる内部液とともに、２重環状紡口から吐出させ、０．９６ｍのエアーギャップを通過させて７５℃の水からなる凝固浴へ浸漬し、８０ｍ／分にて巻き取った。巻き取った糸束を切断後、束の切断面上方から８０℃の熱水シャワーを２時間かけて洗浄することにより膜中の残溶剤を除去し、該膜をさらに乾燥することにより含水量が１％未満の乾燥膜を得た。

次に、乾燥後の膜を、液体の導入及び導出用の２本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、中空糸膜の内表面面積が１．５ｍ²の中空糸膜型血液浄化器の形状に組み上げた。

次に、イソプロパノール５７質量％の水溶液に、脂溶性物質としてα−トコフェロール（和光純薬工業 特級）を３．５質量％溶解した被覆溶液を、２４℃温度下で中空糸膜型血液浄化器の血液導入ノズルから中空糸膜の内腔部に１分間通液してα−トコフェロールを接触させた。

その後、エアフラッシュして内腔部の残液を除去した後、イソプロパノール雰囲気の２４℃の乾燥空気を３０分間通気して溶媒を乾燥除去することにより、α−トコフェロールを固定化した。

湿潤化工程として、滅菌保護剤であるピロ亜硫酸ナトリウムを０．０６％含み、さらにｐＨ調整のための炭酸ナトリウムを０．０３％含む水溶液を中空糸膜型血液浄化器の血液側流路及び濾液側流路に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を２５ｋＧｙ照射滅菌することにより、中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔比較例７〕
内部液のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを５５．５質量％とし、被覆溶液の脂溶性物質の濃度を０．２質量％とした以外は比較例７と同様の方法により中空糸膜型血液浄化膜を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

〔比較例８〕
内部液のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを５７．１質量％、被覆溶液の脂溶性物質の濃度を５．６質量％とした以外は実施例１と同様の方法により中空糸膜型血液浄化器を得た。この中空糸膜型血液浄化器を上述したとおりの測定評価に供して得られた結果を表１に併せて示す。

本発明の血液処理用中空糸膜によれば、β２ＭＧとアルブミンとの分画性の向上に加えて、血液処理において一定量のアルブミン漏出を実現できる高い溶質透過性能を有し、さらに血液処理初期のアルブミン漏出量を抑えた、言い換えれば血液処理全期間にわたって、なだらかにアルブミンを漏出させ続けることによって、透析合併症である透析アミロイドーシス及び透析不均衡症候群を同時に抑制し得る血液浄化器を提供可能となった。本発明の血液処理用中空糸膜は、血液透析器、血液濾過器又は血液透析濾過器などの血液浄化器として産業上の利用可能性がある。

１ 中空糸膜
１ａ 第一の流路
２ 筒状容器
２ａ，２ｂ ポート
３ａ，３ｂ 封止樹脂
６ａ，６ｂ ノズル
７ａ、７ｂ ヘッダーキャップ
８ ヘッダー内空間
１０ 中空糸膜型血液浄化装置
１１ 第２の流路
Ｆａ 処理液１（例として透析液または血液）の流れ方向
Ｆｂ 処理液２（例として血液）の流れ方向

Claims (8)

1. 中空糸膜を容器に充填した中空糸膜型血液浄化器であって、
   前記中空糸膜は、ポリスルホン系樹脂、親水性高分子及び脂溶性物質を含み、
   前記中空糸膜の内表面に存在する前記脂溶性物質の量が内表面面積１ｍ²あたり１０〜３００ｍｇであり、
   前記中空糸膜の全体に存在する前記脂溶性物質の含有量を１００質量％とした場合、前記中空糸膜の内表面に存在する前記脂溶性物質の含有量が４０〜９５質量％であり、
   前記中空糸膜型血液浄化器の１．５ｍ²換算したβ２ＭＧのクリアランス値が６５ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、
   中空糸膜束を長さ方向に５分割し、最端部に位置する分割成分を胴端部とした際に、血液入口側の胴端部に存在する脂溶性物質量が全分割成分に存在する脂溶性物質量の中で最大であり、かつ、当該胴端部において中空糸膜の内表面に存在する脂溶性物質の量が内表面面積１ｍ²あたり１２ｍｇ以上３００ｍｇ以下である、中空糸膜型血液浄化器。
2. 血液処理開始から１時間後までのアルブミン漏出の合計量に対する、血液処理開始から５分間後までのアルブミン漏出量が５０％以下である、請求項１に記載の中空糸膜型血液浄化器。
3. 血液処理１回の治療時間４時間とした場合、アルブミン漏出の合計量が１．０ｇ／回以上である、請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化器。
4. 前記１．５ｍ²換算したβ２ＭＧのクリアランスが７０ｍＬ／ｍｉｎ以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の中空糸膜型血液浄化器。
5. 前記中空糸膜が、当該中空糸膜１ｇあたり２〜３０００μｇの炭素数１〜４のケトン及び／又はアルコールをさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の中空糸膜型血液浄化器。
6. 脂溶性物質量が最大である前記胴端部に存在する中空糸膜内表面１ｍ²あたりの脂溶性物質量をＡ（ｍｇ／ｍ²）、他の分割成分のうち脂溶性物質量が最小であり、分割成分に存在する中空糸膜内表面１ｍ²あたりの脂溶性物質量をＢ（ｍｇ／ｍ²）とした際、ＡとＢの比（Ａ／Ｂ）が１．２以上１０以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の中空糸膜型血液浄化器。
7. 前記Ａ／Ｂが１．５以上１０以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の中空糸膜型血液浄化器。
8. 前記親水性高分子がポリビニルピロリドンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の中空糸膜型血液浄化器。