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JP2015535001A - アミンのアシル化法 - Google Patents

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JP2015535001A
JP2015535001A JP2015540082A JP2015540082A JP2015535001A JP 2015535001 A JP2015535001 A JP 2015535001A JP 2015540082 A JP2015540082 A JP 2015540082A JP 2015540082 A JP2015540082 A JP 2015540082A JP 2015535001 A JP2015535001 A JP 2015535001A
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Abstract

本発明は、アミド結合の形成に関連するものである。より具体的には、本発明は、ＯＧで示され、式中、Ｌは、Ｃ2〜Ｃ20−アルキル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリールから選択され、Ｒ1は、側鎖置換基であり、かつＸ1、Ｘ2の１つは、窒素であり、かつ他の２つは炭素であるオルガノゲル化剤化合物（ＯＧ）の製造方法に関する。本発明の方法は、有益な流動特性を有し、前記特性が、これらの反応混合物の全ての部分の十分な撹拌を可能にし、こうして、反応相手同士の適切な混合および／または熱の放散を達成することを可能にする反応混合物を使用する。前記の有益な流動特性は、末端ピリジン−カルボン酸のカップリングに適した活性化を使用することによって達成される。

Description

本発明は、アミド結合の形成に関連するものである。より具体的には、本発明は、以下に示されるオルガノゲル化剤化合物（ＯＧ）
Figure 2015535001
 ［式中、Ｌは、分子量１４ｇ／モル〜５００ｇ／モルの結合部であり、Ｒ1は、側鎖置換基であり、かつＸ1、Ｘ2およびＸ3は、炭素および窒素から選択される］の製造方法に関する。
上述のオルガノゲル化剤組成物は、当該技術分野において、液体組成物を増粘するゲル化剤として作用することが知られている。かかるゲル化剤は、例えば、WO 2011/112912 A1およびWO 2011/112887 A1に記載されている。
オルガノゲル化剤化合物は、本願ではオルガノゲル化剤とも呼ばれるが、それは一般に、例えば液体洗剤組成物などの液体消費者製品に構造と心地よい手触りを提供するために使用される。更に、オルガノゲル化剤は、かかる組成物内の他の成分、例えば酵素および漂白剤などの成分を安定化するために使用できる。しかしながら、オルガノゲル化剤は、オルガノゲル化剤と他の成分との間の不相容性を妨げ、かつ曇りなどの不所望な二次作用を妨げるために、それらの都度の用途について慎重に選択する必要がある。
本発明のオルガノゲル化剤は、現在使用されている他のゲル化剤に対して、広い範囲の消費者製品と相容性であり、かつ製品の透明性に影響を及ぼさないなどといった、大きな利点を有する。
オルガノゲル化剤の合成経路は、WO 2011/112887 A1に記載されている。しかしながら、そこに記載される合成は、費用がかかり時間を消費するものである。従って、当該技術分野では、オルガノゲル化剤を得るためのより廉価かつ迅速な経路が必要とされている。
オルガノゲル化剤の製造方法は、得られたオルガノゲル化剤の存在が反応混合物の決定的な流動特性を変更することによって複雑なものとなる。結果として、反応混合物の全ての部分に十分な撹拌をもたらすことが不可能となり、こうして、反応相手同士の適切な混合および／または熱の放散を達成することが不可能になることがある。
本願に示されるように、ここで、中心のジアミンリンカーに末端ピリジン−カルボン酸をカップリングさせるために使用される活性化剤の選択が、相応の反応混合物の流動特性に大きな影響を及ぼすことが判明した。
より具体的には、慣例の酸塩化物での活性化が、高い粘度の結果として撹拌できない反応混合物をもたらし、こうして非常に低い収率を生ずる一方で、前記末端ピリジン−カルボン酸を塩化スルホニルで活性化することにより、反応をスムーズにかつ良好な収率で進めることが可能となることが判明した。
塩化スルホニルでの活性化は、ピリジン−カルボン酸を、上記の化合物ＯＧの中心のジアミド−リンカーに効率的にカップリングさせることを可能にし、それによりオルガノゲル化剤を得ることが可能となる。
従って、本発明は、式Ｉ
Figure 2015535001
 の化合物の製造方法であって、ステップ（ａ）において、式ＩＩ
Figure 2015535001
 の化合物を、塩化スルホニルＲＳＣと、溶媒ＳＡ中で、塩基ＢＡと一緒に、温度θＡで反応させることで、反応混合物ＲＡを得て、そしてステップ（ｂ）において、式ＩＩＩ
Figure 2015535001
 の化合物を、溶媒ＳＢ中に塩基ＢＢと一緒に温度θＢで溶解させることで、引き続き反応混合物ＲＢを得て、そしてステップ（ｃ）において、反応混合物ＲＡおよびＲＢを温度θＣで合することで、反応混合物ＲＣを得て、その際、反応混合物ＲＣ中の式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の合計濃度を表すΣｃｏｎｃが、ＣＲＬないしＣＲＵの範囲にあり、前記式中、
Ｒ1は、独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙから選択され、
Ｌは、Ｃ2〜Ｃ20−アルキル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリールから選択され、
Ｙは、独立して、ＯＲ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3Ｒ4から選択され、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリールから選択され、かつ
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3の１つは、窒素であり、かつ他の２つは、炭素である、前記製造方法を提供する。
本発明の文脈においては、以下の定義が使用される。
アルキルは、直鎖状の、分枝鎖状の、または環状の炭化水素鎖である。また、直鎖状、分枝鎖状および環状の炭化水素鎖の組み合わせであってもよい。Ｃn〜Ｃm−アルキルは、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキルである。
アリールは、芳香族炭化水素である。アリールは、単環式または多環式であってよい。多環式のアリールの場合に、個々の芳香族環は縮合されていてもよく、または炭素−炭素の単結合によって連結されていてもよい。好適なアリールの例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリルである。Ｃn〜Ｃm−アリールは、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアリールである。
ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子、好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含む芳香族炭化水素である。ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄から選択される。ヘテロアリールは、単環式または多環式であってよい。ヘテロアリールは、その炭素原子または窒素原子のいずれかを通じて主分子に結合されていてよい。Ｃn〜Ｃm−ヘテロアリールは、ｎ〜ｍ個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子とを有するヘテロアリールである。
アルキルアリールは、１つ以上のアルキルで置換されたアリールである。アルキルアリールは、そのアルキル炭素原子またはアリール炭素原子のいずれかを通じて該分子の残部に結合されていてよい。Ｃn〜Ｃm−アルキルアリールは、ｎ〜ｍ個の炭素原子を含む。
アルキルヘテロアリールは、１つ以上のアルキルで置換されたヘテロアリールである。前記アルキル置換基は、そのヘテロアリールの炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを通じて該ヘテロアリールに結合されていてよい。前記アルキルヘテロアリール基は、そのアルキルの炭素原子および／またはヘテロアリールの炭素原子もしくはヘテロ原子のいずれかを通じて該分子の残部に結合されていてよい。
ヒドロキシアルキルは、１つ以上のヒドロキシル基を有するアルキルである。Ｃn〜Ｃm−ヒドロキシアルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を含む。
チオエーテルは、２つのアルキルがチオエーテル結合によって結合されている部分である。Ｃn〜Ｃm−チオエーテル基は、全体でｎ〜ｍ個の炭素原子を含む。チオエーテル基は、その炭素原子のいずれかを通じて該分子の残部に結合されていてよい。
アルキルヒドロキシアリールは、アリールの炭素原子のいずれかにヒドロキシル基を有するアルキルアリールである。前記アルキルヒドロキシアリールは、そのアルキル炭素原子および／またはアリール炭素原子のいずれかを通じて該分子の残部に結合されていてよい。Ｃn〜Ｃm−アルキルヒドロキシアリールは、ｎ〜ｍ個の炭素原子を含む。
アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙは、Ｃ（Ｏ）Ｙ基を有するアルキルであって、Ｃ（Ｏ）が、カルボニル官能基であり、かつＹが、ＯＲ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3Ｒ4から選択され、かつＲ2、Ｒ3およびＲ4が、独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリールから選択されるアルキルである。Ｃn〜Ｃm−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙは、カルボニル結合したアルキル内にそのカルボニル炭素原子自体を除いてｎ〜ｍ個の炭素原子を含む。
塩基ＢＡおよびＢＢは、本発明の方法を実施するのに適した塩基の混合物を含む任意の塩基であってよい。好適な有機塩基は、プロトン受容体として作用し、通常は窒素原子を含むものである。更に、好適な無機塩基は、当業者によって選択されうる。
溶媒ＳＡおよびＳＢは、非プロトン性有機溶媒である。
好適な非プロトン性有機溶媒は、ジクロロメタン、メチル ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔ−ブタノール、２−プロパノールまたはそれらの混合物を含む。本発明の文脈においては、ｔ−ブタノールおよび２−プロパノールは、非プロトン性有機溶媒と見なされる。
温度θＡ、θＢ、θＣは、相応の反応の実施に適した範囲で選択してよい。温度θＡは、溶媒ＳＡが液体状態にある範囲で選択されるべきである。温度θＢは、溶媒ＳＢが液体状態にある範囲で選択されるべきである。温度θＣは、ＳＡおよびＳＢが液体状態にある範囲で選択されるべきである。
Σｃｏｎｃは、反応混合物ＲＣ中の式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の合計濃度である。Σｃｏｎｃは、項：Σｃｏｎｃ＝（ＲＣ中の式ＩＩによる化合物の物質量＋ＲＣ中の式ＩＩＩによる化合物の物質量）／反応混合物ＲＣの容量によって定義される。本発明によれば、Σｃｏｎｃは、ＣＲＬないしＣＲＵの範囲で選択される。
ＣＲＬは、Σｃｏｎｃの下限値であり、かつＣＲＵは、Σｃｏｎｃの上限値である。
ＣＲＬは、本発明の方法を、実用上有用な収率で実用上有用な時間において実施可能にする最低濃度として選択できる。本発明の好ましい実施形態においては、ＣＲＬは、以下の濃度：０．０１Ｍ、０．０５Ｍ、０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ（Ｍは、モル／ｌを示す）の１つから選択されるが、但し、前記のように、この濃度は、本発明の方法を実用上有用な収率で実用上有用な時間において実施可能にするものとする。
ＣＲＵは、反応混合物ＲＣの基礎を成す溶媒または溶媒混合物中に式Ｉおよび式ＩＩの化合物を溶解可能な最高濃度として選択できる。本発明の好ましい実施形態においては、ＣＲＵは、以下の濃度：３．０Ｍ、２．０Ｍ、１．０Ｍ、０．９Ｍ、０．８Ｍ、０．７Ｍ、０．６Ｍ、０．５Ｍ、０．４Ｍ（Ｍは、モル／ｌを示す）の１つから選択されるが、但し、前記のように、この濃度は、反応混合物ＲＣの基礎を成す溶媒または溶媒混合物中に式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を溶解可能にするものとする。
本発明の好ましい実施形態においては、ＣＲＬおよびＣＲＵは、以下の濃度から選択されるが、但し、前記のように、濃度ＣＲＬは、本発明の方法を実用上有用な収率で実用上有用な時間において実施可能にするものとし、かつ濃度ＣＲＵは、反応混合物ＲＣの基礎を成す溶媒または溶媒混合物中に式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を溶解可能にするものとする（Ｍは、モル／ｌを示す）
ＣＲＬ＝０．０１ＭかつＣＲＵ＝３．０Ｍ、ＣＲＬ＝０．０１ＭかつＣＲＵ＝２．０Ｍ、ＣＲＬ＝０．０１ＭかつＣＲＵ＝１．０Ｍ、ＣＲＬ＝０．０１ＭかつＣＲＵ＝０．９Ｍ、ＣＲＬ＝０．０１ＭかつＣＲＵ＝０．８Ｍ、ＣＲＬ＝０．０１ＭかつＣＲＵ＝０．７Ｍ、ＣＲＬ＝０．０１ＭかつＣＲＵ＝０．６Ｍ、ＣＲＬ＝０．０１ＭかつＣＲＵ＝０．５Ｍ、ＣＲＬ＝０．０１ＭかつＣＲＵ＝０．４Ｍ
ＣＲＬ＝０．０５ＭかつＣＲＵ＝３．０Ｍ、ＣＲＬ＝０．０５ＭかつＣＲＵ＝２．０Ｍ、ＣＲＬ＝０．０５ＭかつＣＲＵ＝１．０Ｍ、ＣＲＬ＝０．０５ＭかつＣＲＵ＝０．９Ｍ、ＣＲＬ＝０．０５ＭかつＣＲＵ＝０．８Ｍ、ＣＲＬ＝０．０５ＭかつＣＲＵ＝０．７Ｍ、ＣＲＬ＝０．０５ＭかつＣＲＵ＝０．６Ｍ、ＣＲＬ＝０．０５ＭかつＣＲＵ＝０．５Ｍ、ＣＲＬ＝０．０５ＭかつＣＲＵ＝０．４Ｍ
ＣＲＬ＝０．１ＭかつＣＲＵ＝３．０Ｍ、ＣＲＬ＝０．１ＭかつＣＲＵ＝２．０Ｍ、ＣＲＬ＝０．１ＭかつＣＲＵ＝１．０Ｍ、ＣＲＬ＝０．１ＭかつＣＲＵ＝０．９Ｍ、ＣＲＬ＝０．１ＭかつＣＲＵ＝０．８Ｍ、ＣＲＬ＝０．１ＭかつＣＲＵ＝０．７Ｍ、ＣＲＬ＝０．１ＭかつＣＲＵ＝０．６Ｍ、ＣＲＬ＝０．１ＭかつＣＲＵ＝０．５Ｍ、ＣＲＬ＝０．１ＭかつＣＲＵ＝０．４Ｍ
ＣＲＬ＝０．２ＭかつＣＲＵ＝３．０Ｍ、ＣＲＬ＝０．２ＭかつＣＲＵ＝２．０Ｍ、ＣＲＬ＝０．２ＭかつＣＲＵ＝１．０Ｍ、ＣＲＬ＝０．２ＭかつＣＲＵ＝０．９Ｍ、ＣＲＬ＝０．２ＭかつＣＲＵ＝０．８Ｍ、ＣＲＬ＝０．２ＭかつＣＲＵ＝０．７Ｍ、ＣＲＬ＝０．２ＭかつＣＲＵ＝０．６Ｍ、ＣＲＬ＝０．２ＭかつＣＲＵ＝０．５Ｍ、ＣＲＬ＝０．２ＭかつＣＲＵ＝０．４Ｍ
ＣＲＬ＝０．３ＭかつＣＲＵ＝３．０Ｍ、ＣＲＬ＝０．３ＭかつＣＲＵ＝２．０Ｍ、ＣＲＬ＝０．３ＭかつＣＲＵ＝１．０Ｍ、ＣＲＬ＝０．３ＭかつＣＲＵ＝０．９Ｍ、ＣＲＬ＝０．３ＭかつＣＲＵ＝０．８Ｍ、ＣＲＬ＝０．３ＭかつＣＲＵ＝０．７Ｍ、ＣＲＬ＝０．３ＭかつＣＲＵ＝０．６Ｍ、ＣＲＬ＝０．３ＭかつＣＲＵ＝０．５Ｍ、ＣＲＬ＝０．３ＭかつＣＲＵ＝０．４Ｍ。
反応混合物ＲＣにおける式ＩＩによる化合物と式ＩＩＩによる化合物との間の化学量論的相関は、本発明の方法の実施に適した範囲で選択される。反応混合物ＲＣにおける式ＩＩによる化合物と式ＩＩＩによる化合物との間の好適な化学量論的相関は、（ＲＣ中の式ＩＩによる化合物の物質量）／（ＲＣ中の式ＩＩＩによる化合物の物質量）＝１．８：１〜４：１の範囲内で選択できる。本発明の好ましい一実施形態においては、反応混合物ＲＣにおける式ＩＩによる化合物と式ＩＩＩによる化合物との間の化学量論的相関は、（ＲＣ中の式ＩＩによる化合物の物質量）／（ＲＣ中の式ＩＩＩによる化合物の物質量）＝１．８：１〜２．６：１の範囲内で選択される。
塩化スルホニルは、本発明の方法の実施に適した任意の塩化スルホニル化合物（Ｒ−ＳＯ2−Ｃｌ）であってよい。
好適な塩化スルホニルは、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニルを含む。
式ＩＩによる化合物は、市販されている。式ＩＩＩによる化合物は、市販のジアミンおよびアミノ酸から、当業者によく知られた標準的なペプチド化学により得ることができる。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒ1は、独立して、水素原子、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、シクロプロピル基、エチル基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙおよびアミノ酸のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギンの側鎖の１つから選択される。
本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、Ｘ1およびＸ2は、炭素であり、かつＸ3は、窒素である。本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、Ｘ1およびＸ3は、炭素であり、かつＸ2は、窒素である。本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、Ｘ2およびＸ3は、炭素であり、かつＸ1は、窒素である。
本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、Ｌは、Ｃ6〜Ｃ12−直鎖状アルキル基、１，４−ジメチルシクロヘキシル基およびキシレン基から選択される。
本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、溶媒ＳＡおよびＳＢは、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択される。
本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、塩基ＢＡおよびＢＢは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよびそれらの混合物から選択される。本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、塩基ＢＡおよびＢＢは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物から選択される。
本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、温度θＡ、θＢおよびθＣは、０℃から３０℃までの区間で選択される。本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、温度θＡ、θＢは、０℃から３０℃までの区間で選択され、かつ温度θＣは、０℃から１０℃までの区間で選択される。
本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、ＣＲＬは、０．１モル／ｌとして選択され、かつＣＲＵは、０．６モル／ｌとして選択される。
本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、塩化スルホニルＲＳＣは、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルから選択される。
本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、Ｒ1は、独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙから選択され、
Ｌは、Ｃ2〜Ｃ20−アルキル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリールから選択され、
Ｙは、独立して、ＯＲ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3Ｒ4から選択され、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリールから選択され、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3の１つは、窒素であり、かつ他の２つは、炭素であり、
溶媒ＳＡおよびＳＢは、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択され、
塩基ＢＡおよびＢＢは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物から選択され、
温度θＡ、θＢおよびθＣは、０℃から３０℃までの区間で選択され、
濃度ＣＲＬおよびＣＲＵは、ＣＲＬ＝０．１モル／ｌ、ＣＲＵ＝０．６モル／ｌとして選択され、
前記塩化スルホニルＲＳＣは、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルから選択される。
本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、Ｒ1は、独立して、水素原子、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、シクロプロピル基、エチル基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙおよびアミノ酸のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギンの側鎖の１つから選択され、
Ｌは、Ｃ6〜Ｃ12−直鎖状アルキル基、１，４−ジメチルシクロヘキシル基およびキシレン基から選択され、
Ｙは、独立して、ＯＲ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3Ｒ4から選択され、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリールから選択され、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3の１つは、窒素であり、かつ他の２つは、炭素であり、
溶媒ＳＡおよびＳＢは、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択され、
塩基ＢＡおよびＢＢは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物から選択され、
温度θＡおよびθＢは、０℃から３０℃までの区間で選択され、かつ温度θＣは、０℃から１０℃までの区間で選択され、
濃度ＣＲＬおよびＣＲＵは、ＣＲＬ＝０．２モル／ｌ、ＣＲＵ＝０．５モル／ｌとして選択され、
前記塩化スルホニルＲＳＣは、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルから選択される。
本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、Ｒ1は、独立して、水素原子、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、シクロプロピル基、エチル基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙおよびアミノ酸のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニンの側鎖の１つから選択され、
Ｌは、Ｃ6〜Ｃ12−直鎖状アルキル基、１，４−ジメチルシクロヘキシル基およびキシレン基から選択され、
Ｙは、独立して、ＯＲ2、ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3Ｒ4から選択され、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリールから選択され、
Ｘ1およびＸ2は、炭素であり、かつＸ3は、窒素であり、
溶媒ＳＡおよびＳＢは、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択され、
塩基ＢＡおよびＢＢは、トリエチルアミンとして選択され、
温度θＡおよびθＢは、０℃から３０℃までの区間で選択され、かつ温度θＣは、０℃から１０℃までの区間で選択され、
濃度ＣＲＬおよびＣＲＵは、ＣＲＬ＝０．２モル／ｌ、ＣＲＵ＝０．５モル／ｌとして選択され、
前記塩化スルホニルＲＳＣは、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルから選択される。
本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、Ｒ1は、独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙから選択され、
Ｌは、Ｃ2〜Ｃ20−アルキル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリールから選択され、
Ｙは、独立して、ＯＲ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3Ｒ4から選択され、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリールから選択され、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3の１つは、窒素であり、かつ他の２つは、炭素であり、
溶媒ＳＡおよびＳＢは、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択され、
塩基ＢＡおよびＢＢは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物から選択され、
温度θＡ、θＢおよびθＣは、０℃から３０℃までの区間で選択され、
濃度ＣＲＬおよびＣＲＵは、ＣＲＬ＝０．１モル／ｌ、ＣＲＵ＝０．６モル／ｌとして選択され、
前記塩化スルホニルＲＳＣは、塩化メタンスルホニルである。
本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、Ｒ1は、独立して、水素原子、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、シクロプロピル基、エチル基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙおよびアミノ酸のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギンの側鎖の１つから選択され、
Ｌは、Ｃ6〜Ｃ12−直鎖状アルキル基、１，４−ジメチルシクロヘキシル基およびキシレン基から選択され、
Ｙは、独立して、ＯＲ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3Ｒ4から選択され、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリールから選択され、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3の１つは、窒素であり、かつ他の２つは、炭素であり、
溶媒ＳＡおよびＳＢは、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択され、
塩基ＢＡおよびＢＢは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物から選択され、
温度θＡおよびθＢは、０℃から３０℃までの区間で選択され、かつ温度θＣは、０℃から１０℃までの区間で選択され、
濃度ＣＲＬおよびＣＲＵは、ＣＲＬ＝０．２モル／ｌ、ＣＲＵ＝０．５モル／ｌとして選択され、
前記塩化スルホニルＲＳＣは、塩化メタンスルホニルである。
本発明のもう一つの好ましい実施形態においては、Ｒ1は、独立して、水素原子、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、シクロプロピル基、エチル基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙおよびアミノ酸のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニンの側鎖の１つから選択され、
Ｌは、Ｃ6〜Ｃ12−直鎖状アルキル基、１，４−ジメチルシクロヘキシル基およびキシレン基から選択され、
Ｙは、独立して、ＯＲ2、ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3Ｒ4から選択され、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリールから選択され、
Ｘ1およびＸ2は、炭素であり、かつＸ3は、窒素であり、
溶媒ＳＡおよびＳＢは、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択され、
塩基ＢＡおよびＢＢは、トリエチルアミンとして選択され、
温度θＡおよびθＢは、０℃から３０℃までの区間で選択され、かつ温度θＣは、０℃から１０℃までの区間で選択され、
濃度ＣＲＬおよびＣＲＵは、ＣＲＬ＝０．２モル／ｌ、ＣＲＵ＝０．５モル／ｌとして選択され、
前記塩化スルホニルＲＳＣは、塩化メタンスルホニルである。
実施例
実施例１ − イソニコチン酸のバリンメチルエステルへのカップリング
方法Ａ：ＭｓＣｌを介したカップリング
実施例１ａ：
Figure 2015535001
バッチ１：
イソニコチン酸（１５．３ｇ、０．１３モル）を、アセトニトリル（２５０ｍＬ）中に懸濁し、そしてトリエチルアミン（１８．０ｍＬ、０．１３モル）を添加する。該反応混合物を、０〜５℃に冷却し、そして塩化メタンスルホニル（１０．１ｍＬ、０．１３モル）（ＭｓＣｌ）を添加する。該混合物を、１５℃で１５分間撹拌し、そして０〜５℃に再冷却する。
バッチ２：
バリンエチルエステルＨＣｌ（１９ｇ、０．１１モル）およびトリエチルアミン（５８．１ｍＬ、０．４２モル）を、室温でアセトニトリル（１６４ｍＬ）中に溶解させる。
バッチ２の混合物を、活性化されたイソニコチン酸溶液（バッチ１）へと０〜５℃で１時間かけて添加する。該反応混合物を、室温で１時間にわたり撹拌する。水（８０ｍＬ）を添加し、そしてアセトニトリルを真空下（５０ミリバール）で除去する。メチルイソブチルケトン（１３０ｍＬ）を残留物に添加し、そしてＮａＯＨ（５０％）溶液の添加によってｐＨを８．５に調整する。水相を分離し、そしてメチルイソブチルケトンで３回洗浄する（３×３０ｍＬ）。その洗浄をすることで、該水相のｐＨは、１０〜１１へと高められる。有機層を合し、そして溶媒を蒸発させる。赤褐色の結晶質の固体を、真空下で５０℃で乾燥させる。収量：２４．４ｇ（９１％）。
実施例１ｂ：
Figure 2015535001
該化合物は、前記と同様にして調製する。
方法Ａ：収率：８５％；方法Ｂ：収率８１％。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ = 9.05 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.32-2.29 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm
実施例１ｃ：
Figure 2015535001
該化合物は、前記と同様にして調製する。
方法Ａ：収率：８９％；方法Ｂ：収率９５％。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ = 8.60 (m, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 4.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.34-2.30 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm
方法Ｂ：酸塩化物を介したカップリング
実施例１ｄ：
バリンエチルエステルＨＣｌ（１９ｇ、０．１１モル）を、アセトニトリル（１６４ｍＬ）中に懸濁し、そして１０℃に冷却する。イソニコチン酸塩化物ＨＣｌ（２８．２ｇ、０．１６モル）を前記混合物に添加する。トリエチルアミン（４２．４ｇ、０．４２モル）を、５〜１０℃で２．５時間にわたり滴加する。赤褐色の溶液を室温で４５分間にわたり撹拌し、そして完全な転化の後に水（５０ｍＬ）で処理する。アセトニトリルを真空下（５０ミリバール）で蒸発させる。メチルイソブチルケトン（９５ｍＬ）を、水相に添加し、そして、ＮａＯＨ溶液（５０％ ｗ／ｗ％）の添加によってｐＨを８．５に調整する。追加の水（３２ｍＬ）およびメチルイソブチルケトン（３２ｍＬ）を添加し、水相を分離し、そしてメチルイソブチルケトン（３２ｍＬ）で抽出する。合した有機層を、水で３回洗浄する（３×３２ｍＬ）。その洗浄をすることで、該水相のｐＨは、１０へと調整される。有機相の溶媒を蒸発させ、そして赤褐色の結晶質の固体を、真空下で５０℃で乾燥させる。収量：２４．０ｇ（９０％）。
1H-NMR (600 MHz, DMSO): δ = 8.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm
実施例２ − イソニコチン酸のＮ，Ｎ−ビス−Ｌ−バロイル−１，１２−ジアミノドデカンへのカップリング
方法Ｃ：ＭｓＣｌを介したカップリング
実施例２ａ：
Figure 2015535001
バッチ１：
イソニコチン酸（５．４ｇ、４４ミリモル）を、メチルイソブチルケトン（１００ｍＬ）中に懸濁し、そしてトリエチルアミン（６．０８ｍＬ、４４ミリモル）を添加する。該反応混合物を、０〜５℃に冷却し、そして塩化メタンスルホニル（３．４ｍＬ、４４ミリモル）を添加する。該混合物を、１５℃で１５分間撹拌し、そして０〜５℃に再冷却する。
バッチ２：
Ｎ，Ｎ−ビス−Ｌ−バロイル−１，１２−ジアミノドデカン（８．０ｇ、２０ミリモル）およびトリエチルアミン（７．０ｍＬ、５０ミリモル）を、室温でジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解させる。
バッチ２の混合物を、活性化されたイソニコチン酸溶液（バッチ１）へと０〜５℃で１時間かけて添加する。該反応混合物を、室温で１時間にわたり撹拌する。６０ｍＬの溶媒を留去し、そして残留物をメチルイソブチルケトン（１００ｍＬ）で処理する。更に６０ｍＬの溶媒を７００〜８００ミリバールで留去する。残留物を、追加のメチルイソブチルケトン（２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で処理する。そのｐＨを、ＮａＯＨ（５０ｗ／ｗ％溶液）の添加によって１１に調整する。有機相を７０℃で分離し、そして７０℃で水（６０ｍＬ）で洗浄する。ヘプタン（１２０ｍＬ）を、該有機相に添加し、それを引き続き加熱還流させる。該溶液を６５℃にまで冷却し、シードを加え、そして６５℃で３０分間にわたり撹拌する。得られた懸濁液を１時間にわたり室温に冷却し、そしてこの温度で更に１時間撹拌する。生成物を濾過により単離し、そしてメチルイソブチルケトンで洗浄する（２×４０ｍＬ）。白色の固体を、真空下で５０℃で乾燥させる。収量：１０．０ｇ（８２％）。
実施例２ｂ：
Figure 2015535001
該化合物は、方法Ｃと同様にして調製する。収率：７３％。
1H-NMR (600 MHz, DMSO/HCl): δ = 9.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.11 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 8.36 (s, 2H), 4.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09-2.84 (m, 4H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 3H), 1.39-1.30 (m, 5H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0,88 (s, 2H) ppm
実施例２ｃ：
Figure 2015535001
該化合物は、方法Ｃと同様にして調製する。収率：５７％。
1H-NMR (600 MHz, DMSO/HCl): δ = 9.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.11 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 8.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 7.23 (s, 4H), 4.34-4.29 (m, 6H), 2.26-2.20 (m, 2H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm
実施例２ｄ：
Figure 2015535001
該化合物は、方法Ｃと同様にして調製する。収率：６４％。
1H-NMR (600 MHz, DMSO/HCl): δ = 9.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.09 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 8.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.19-2.15 (m, 2H), 1.39 (s, 4 H), 1.26 (s, 4H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm
方法Ｄ：酸塩化物を介したカップリング：
実施例２ｅ：
Figure 2015535001
試験１：
Ｎ，Ｎ−ビス−Ｌ−バロイル−１，１２−ジアミノドデカン（４．０ｇ、１０ミリモル）を、メチルイソブチルケトン（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃に冷却する。イソニコチン酸塩化物ＨＣｌ（３．９２ｇ、２２ミリモル）を前記混合物に添加する。トリエチルアミン（９ｍＬ、６５ミリモル）を、５〜１０℃で２．５時間にわたり滴加する。トリエチルアミンの計量供給後に、その混合物は、撹拌（密閉式精密ガラス（ＫＰＧ）撹拌機（sealed precision glass (KPG) stirrer）による）が不可能となるレベルの粘度に達した。該反応混合物を、水（１００ｍＬ）で処理し、そしてジクロロメタンおよびメチルイソブチルケトンを、真空下（５０ミリバール）で蒸発させる。メチルイソブチルケトン（１５０ｍＬ）を、水相に添加し、そして、ＮａＯＨ溶液（５０％ ｗ／ｗ％）の添加によってｐＨを８．５に調整する。追加の水（１００ｍＬ）およびメチルイソブチルケトン（５０ｍＬ）を添加し、水相を分離し、そしてメチルイソブチルケトン（５０ｍＬ）で抽出する。合した有機層を、水で３回洗浄する（３×５０ｍＬ）。その洗浄をすることで、該水相のｐＨは、１０へと調整される。有機相の溶媒を蒸発させ、そして白色の固体を、真空下で５０℃で乾燥させる。収量：０．４８ｇ（７％）。
試験２：
Ｎ，Ｎ−ビス−Ｌ−バロイル−１，１２−ジアミノドデカン（４．０ｇ、１０ミリモル）を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃に冷却する。イソニコチン酸塩化物ＨＣｌ（３．９２ｇ、２２ミリモル）を前記混合物に添加する。トリエチルアミン（９ｍＬ、６５ミリモル）を、５〜１０℃で２．５時間にわたり滴加する。トリエチルアミンの計量供給後に、その混合物は、撹拌（密閉式精密ガラス（ＫＰＧ）撹拌機による）が不可能となるレベルの粘度に達した。該反応混合物を、水（１００ｍＬ）で処理し、そしてジクロロメタンを、真空下（５０ミリバール）で蒸発させる。メチルイソブチルケトン（１５０ｍＬ）を、水相に添加し、そして、ＮａＯＨ溶液（５０％ ｗ／ｗ％）の添加によってｐＨを８．５に調整する。追加の水（１００ｍＬ）およびメチルイソブチルケトン（５０ｍＬ）を添加し、水相を分離し、そしてメチルイソブチルケトン（５０ｍＬ）で抽出する。合した有機層を、水で３回洗浄する（３×５０ｍＬ）。その洗浄をすることで、該水相のｐＨは、１０へと調整される。有機相の溶媒を蒸発させ、そして白色の固体を、真空下で５０℃で乾燥させる。収量：０．３２ｇ（５％）。
試験３：
Ｎ，Ｎ−ビス−Ｌ−バロイル−１，１２−ジアミノドデカン（４．０ｇ、１０ミリモル）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃に冷却する。イソニコチン酸塩化物ＨＣｌ（５．０ｇ、２８ミリモル）を前記混合物に添加する。トリエチルアミン（９ｍＬ、６５ミリモル）を、５〜１０℃で２．５時間にわたり滴加する。トリエチルアミンの計量供給の１．５時間後に、その混合物は、撹拌（密閉式精密ガラス（ＫＰＧ）撹拌機による）が不可能となるレベルの粘度に達した。該反応混合物を、水（１００ｍＬ）で処理し、そしてアセトニトリルを、真空下（５０ミリバール）で蒸発させる。メチルイソブチルケトン（１５０ｍＬ）を、水相に添加し、そして、ＮａＯＨ溶液（５０％ ｗ／ｗ％）の添加によってｐＨを８．５に調整する。追加の水（１００ｍＬ）およびメチルイソブチルケトン（５０ｍＬ）を添加し、水相を分離し、そしてメチルイソブチルケトン（５０ｍＬ）で抽出する。合した有機層を、水で３回洗浄する（３×５０ｍＬ）。その洗浄をすることで、該水相のｐＨは、１０へと調整される。有機相の溶媒を蒸発させ、そして白色の固体を、真空下で５０℃で乾燥させる。収量：０．３８ｇ（６％）。
1H-NMR (600 MHz, DMSO): δ = 8.74 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 4H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 4H), 4.25 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.16-3.12 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.40 (s, 4H), 1.22-2.18 (m, 16H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm

Claims (15)

  1. 式Ｉ
    Figure 2015535001
     の化合物の製造方法であって、ステップ（ａ）において、式ＩＩ
    Figure 2015535001
     の化合物を、塩化スルホニルＲＳＣと、溶媒ＳＡ中で、塩基ＢＡと一緒に、温度θＡで反応させることで、反応混合物ＲＡを得て、そしてステップ（ｂ）において、式ＩＩＩ
    Figure 2015535001
     の化合物を、溶媒ＳＢ中に塩基ＢＢと一緒に温度θＢで溶解させることで、引き続き反応混合物ＲＢを得て、そしてステップ（ｃ）において、反応混合物ＲＡおよびＲＢを温度θＣで合することで、反応混合物ＲＣを得て、その際、反応混合物ＲＣ中の式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の合計濃度を表すΣｃｏｎｃが、ＣＲＬないしＣＲＵの範囲にあり、前記式中、
    Ｒ1は、独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙから選択され、
    Ｌは、Ｃ2〜Ｃ20−アルキル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリールから選択され、
    Ｙは、独立して、ＯＲ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3Ｒ4から選択され、
    Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリールから選択され、かつ
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3の１つは、窒素であり、かつ他の２つは、炭素である、前記製造方法。
  2. Ｒ1は、独立して、水素原子、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、シクロプロピル基、エチル基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙおよびアミノ酸のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギンの側鎖の１つから選択される、請求項１に記載の方法。
  3. Ｌは、Ｃ6〜Ｃ12−直鎖状アルキル基、１，４−ジメチルシクロヘキシル基およびキシレン基から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 溶媒ＳＡおよびＳＢは、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択される、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
  5. 塩基ＢＡおよびＢＢは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよびそれらの混合物から選択される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
  6. 温度θＡ、θＢおよびθＣは、０℃から３０℃までの区間で選択される、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
  7. 温度θＡ、θＢは、０℃から３０℃までの区間で選択され、かつ温度θＣは、０℃から１０℃までの区間で選択される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
  8. ＣＲＬは、０．１モル／ｌとして選択され、かつＣＲＵは、０．６モル／ｌとして選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
  9. 塩化スルホニルＲＳＣは、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルから選択される、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
  10. Ｒ1は、独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙから選択され、
    Ｌは、Ｃ2〜Ｃ20−アルキル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリールから選択され、
    Ｙは、独立して、ＯＲ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3Ｒ4から選択され、
    Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリールから選択され、
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3の１つは、窒素であり、かつ他の２つは、炭素であり、
    溶媒ＳＡおよびＳＢは、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択され、
    塩基ＢＡおよびＢＢは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物から選択され、
    温度θＡ、θＢおよびθＣは、０℃から３０℃までの区間で選択され、
    濃度ＣＲＬおよびＣＲＵは、ＣＲＬ＝０．１モル／ｌ、ＣＲＵ＝０．６モル／ｌとして選択され、
    前記塩化スルホニルＲＳＣは、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルから選択される、請求項１に記載の方法。
  11. Ｒ1は、独立して、水素原子、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、シクロプロピル基、エチル基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙおよびアミノ酸のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギンの側鎖の１つから選択され、
    Ｌは、Ｃ6〜Ｃ12−直鎖状アルキル基、１，４−ジメチルシクロヘキシル基およびキシレン基から選択され、
    Ｙは、独立して、ＯＲ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3Ｒ4から選択され、
    Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリールから選択され、
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3の１つは、窒素であり、かつ他の２つは、炭素であり、
    溶媒ＳＡおよびＳＢは、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択され、
    塩基ＢＡおよびＢＢは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物から選択され、
    温度θＡおよびθＢは、０℃から３０℃までの区間で選択され、かつ温度θＣは、０℃から１０℃までの区間で選択され、
    濃度ＣＲＬおよびＣＲＵは、ＣＲＬ＝０．２モル／ｌ、ＣＲＵ＝０．５モル／ｌとして選択され、
    前記塩化スルホニルＲＳＣは、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルから選択される、請求項１に記載の方法。
  12. Ｒ1は、独立して、水素原子、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、シクロプロピル基、エチル基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙおよびアミノ酸のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニンの側鎖の１つから選択され、
    Ｌは、Ｃ6〜Ｃ12−直鎖状アルキル基、１，４−ジメチルシクロヘキシル基およびキシレン基から選択され、
    Ｙは、独立して、ＯＲ2、ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3Ｒ4から選択され、
    Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリールから選択され、
    Ｘ1およびＸ2は、炭素であり、かつＸ3は、窒素であり、
    溶媒ＳＡおよびＳＢは、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択され、
    塩基ＢＡおよびＢＢは、トリエチルアミンとして選択され、
    温度θＡおよびθＢは、０℃から３０℃までの区間で選択され、かつ温度θＣは、０℃から１０℃までの区間で選択され、
    濃度ＣＲＬおよびＣＲＵは、ＣＲＬ＝０．２モル／ｌ、ＣＲＵ＝０．５モル／ｌとして選択され、
    前記塩化スルホニルＲＳＣは、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルから選択される、請求項１に記載の方法。
  13. Ｒ1は、独立して、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙから選択され、
    Ｌは、Ｃ2〜Ｃ20−アルキル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリールから選択され、
    Ｙは、独立して、ＯＲ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3Ｒ4から選択され、
    Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリールから選択され、
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3の１つは、窒素であり、かつ他の２つは、炭素であり、
    溶媒ＳＡおよびＳＢは、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択され、
    塩基ＢＡおよびＢＢは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物から選択され、
    温度θＡ、θＢおよびθＣは、０℃から３０℃までの区間で選択され、
    濃度ＣＲＬおよびＣＲＵは、ＣＲＬ＝０．１モル／ｌ、ＣＲＵ＝０．６モル／ｌとして選択され、
    前記塩化スルホニルＲＳＣは、塩化メタンスルホニルである、請求項１に記載の方法。
  14. Ｒ1は、独立して、水素原子、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、シクロプロピル基、エチル基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙおよびアミノ酸のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギンの側鎖の１つから選択され、
    Ｌは、Ｃ6〜Ｃ12−直鎖状アルキル基、１，４−ジメチルシクロヘキシル基およびキシレン基から選択され、
    Ｙは、独立して、ＯＲ2、−ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3Ｒ4から選択され、
    Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリールから選択され、
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3の１つは、窒素であり、かつ他の２つは、炭素であり、
    溶媒ＳＡおよびＳＢは、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択され、
    塩基ＢＡおよびＢＢは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物から選択され、
    温度θＡおよびθＢは、０℃から３０℃までの区間で選択され、かつ温度θＣは、０℃から１０℃までの区間で選択され、
    濃度ＣＲＬおよびＣＲＵは、ＣＲＬ＝０．２モル／ｌ、ＣＲＵ＝０．５モル／ｌとして選択され、
    前記塩化スルホニルＲＳＣは、塩化メタンスルホニルである、請求項１に記載の方法。
  15. Ｒ1は、独立して、水素原子、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、シクロプロピル基、エチル基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｙおよびアミノ酸のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニンの側鎖の１つから選択され、
    Ｌは、Ｃ6〜Ｃ12−直鎖状アルキル基、１，４−ジメチルシクロヘキシル基およびキシレン基から選択され、
    Ｙは、独立して、ＯＲ2、ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−ＮＲ3Ｒ4から選択され、
    Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−チオエーテル、Ｃ6〜Ｃ20−アリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20−アルキルヒドロキシアリール、Ｃ4〜Ｃ20−アルキルヘテロアリールから選択され、
    Ｘ1およびＸ2は、炭素であり、かつＸ3は、窒素であり、
    溶媒ＳＡおよびＳＢは、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択され、
    塩基ＢＡおよびＢＢは、トリエチルアミンとして選択され、
    温度θＡおよびθＢは、０℃から３０℃までの区間で選択され、かつ温度θＣは、０℃から１０℃までの区間で選択され、
    濃度ＣＲＬおよびＣＲＵは、ＣＲＬ＝０．２モル／ｌ、ＣＲＵ＝０．５モル／ｌとして選択され、
    前記塩化スルホニルＲＳＣは、塩化メタンスルホニルである、請求項１に記載の方法。
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