JP2015531401A

JP2015531401A - イミダゾピラジノン骨格を有するｐｄｅ９ｉ

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Publication number: JP2015531401A
Application number: JP2015535994A
Authority: JP
Inventors: スベンストラップ，ニールズ; ベックシモンセン，クラウス; キンラスムッセン，ラーズ; ジュル，カルステン; ランガード，モルテン; ウェン，ケイト; ワン，ヤツォウ
Original assignee: ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Priority date: 2011-10-10
Filing date: 2012-10-09
Publication date: 2015-11-02
Also published as: AU2012323085B2; WO2013053690A1; MA37958A1; IL237836A; IN2015DN02829A; CN106905324A; US9643970B2; MA37958B1; EP3121178A1; US9993477B2; MX2015004422A; IL253448A0; CN106905324B; CN104703987A; AU2017201873C1; AU2017201873A1; BR112015007731B1; MX381326B; MX2019014982A; CN104703987B

Abstract

本発明は、ＰＤＥ９酵素阻害剤である化合物を対象とする。本発明は、治療上有効量の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製の方法を提供する。本発明はさらに、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、神経変性疾患に罹患している対象を治療する方法を提供する。本発明はさらに、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、精神疾患に罹患している対象を治療する方法を提供する。

Description

本発明は、薬剤として使用するための７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オンの形態の環状グアニレート一リン酸（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ９型阻害剤（以後ＰＤＥ９阻害剤と呼ぶ）に関する。さらに、本発明は、７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オンを含む医薬組成物並びに該化合物の調製の方法に関する。

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、遍在性の細胞内メッセンジャーであるｃＡＭＰやｃＧＭＰを代謝的に不活性化する酵素のスーパーファミリーである。この機能には、ＰＤＥが関与しており、その範囲は免疫応答、記憶及び視覚などの広範囲の重要な細胞機能にわたる。ヒトゲノムは、１１のファミリーに分類される２１のＰＤＥをコードしている（Mehats C、Andersen CB、Filopanti M、Jin SL、Conti M、「Cyclic nucleotide phosphodiesterases and their role in endocrine cell signaling」、Trends Endocrinol Metab、2002、13巻、29〜35頁）。これらの酵素は、タンパク質のＣ末端領域に位置する約３００アミノ酸の保存触媒ドメインを共有している。異なるＰＤＥで変動するＮ末端領域は、触媒ドメインの自己抑制又は細胞内局在の制御を含む調節機能を果たす（Mehats 2002）。ＰＤＥは、異なる基質嗜好性を有しており、環状グアニレート一リン酸（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ９型（ＰＤＥ９）は、ｃＡＭＰよりもｃＧＭＰを選択的に加水分解するＰＤＥ酵素ファミリーのメンバーである（D A Fisherら、J. Biol. Chemistry、273巻、25号、15559〜15564頁(1998)）。異なる基質選択性が異なる発現プロファイル、細胞コンパートメント化及び調節と組み合わされることにより、ＰＤＥが細胞シグナル伝達において非常に多彩な役割を果たすことを可能にしている（Breer H、Boekhoff I、Tareilus E、「Rapid kinetics of second messenger formation in olfactory transduction」、Nature、1990、345巻、65〜68頁）。

ＰＤＥ９阻害剤は、心血管障害（国際公開第０３／０３７８９９号）並びにインスリン抵抗性症候群、高血圧及び／又は２型糖尿病（国際公開第０３／０３７４３２号）の治療並びに肥満に関連する状態の治療（国際公開第２００５／０４１９７２号）に有用であると報告された。

Wunder F.ら（Mol. Pharmacol.、2005年12月、68巻(6号)、1775〜81頁、2005）は、アルツハイマー病の治療用に開発中である、ホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）の選択的阻害剤である１−（２−クロロフェニル）−６−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンのｉｎｖｉｔｒｏでの特性評価を報告している。この化合物は、ヒト（ＩＣ５０＝５５ｎＭ）及びマウス（ＩＣ５０＝１００ｎＭ）のＰＤＥ９活性をｉｎｖｉｔｒｏで阻害すると報告されている。

長年にわたっていくつかのクラスのＰＤＥ阻害剤の認知増強特性を裏付ける説得力のある実験的証拠が蓄積されている（Bloklandら、2006、「Improving memory; a role for phosphordiesterases」、Current Pharmacological Design、12巻、2511〜2523頁）。

後の研究においてvan der Staayら（F. Josef van der Staay、Neuropharmacology、55巻、5号、2008年8月、908〜918頁）は、ＰＤＥ９阻害剤１−（２−クロロフェニル）−６−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンが推定認知機能増強剤として作用する可能性があると結論付けている。

アルツハイマー病は、認知症の最も一般的な形であり、不治、変性性及び末期的な病気である。一般的症状は、認知的困難、実行機能（立案、組織化、精神的柔軟性及び任務調整など）並びに知覚（失認症）及び運動の実行（失行症）の困難である。

ＡＤは、治癒させることができず、変性性であるため、患者の緩和療法が必須である。

本発明は、例えば、認知障害、特に、皮質性認知症（例えば、アルツハイマー病）又は皮質下性認知症、例えば、ＡＩＤＳ関連認知症などの神経変性疾患に関連する認知障害に罹患している患者の治療などにおける薬剤として使用するための新規ＰＤＥ９阻害剤を開示する。

本発明のＰＤＥ９阻害剤は、以下の構造Ｉ（すなわち、７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン骨格）

［式中、Ｒ２は、Ｒ１又はＲ３とともに環化する］
を有する。

本発明は、認知などのＰＤＥ９に関連する状態を改善する方法に関し、特に、本発明は、認知的困難、実行機能（立案、組織化、精神的柔軟性及び任務調整など）並びに知覚（失認症）の困難に関連する疾患を治療する方法に関する。ＰＤＥ９に関連する状態を改善し、且つ／又はＰＤＥ９に関連する疾患を治療する方法は、それを必要とする患者への本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの投与を含む。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、医薬組成物の形態であり得る。

本発明のさらなる態様において、本発明は、特に、皮質性認知症又は皮質下性認知症、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患に関連する場合の認知的困難、実行機能（立案、組織化、精神的柔軟性及び任務調整など）並びに知覚（失認症）の困難の治療に特に有用な本発明の化合物を含む改善された医薬組成物に関する。

認知障害は、例えば、注意、学習、記憶及び実行機能（外部刺激に対する適切な反応）の困難などの認知機能又は認知ドメインの減退を含む。認知障害はまた、注意欠陥、混乱した思考、遅い思考、理解の困難、集中力不足、問題解決の障害、記憶力貧困、思考の表現並びに／又は思考、感情及び行動の統合並びに／又は無関係な思考の消滅の困難、並びに注意及び警戒、言語学習及び記憶、視覚学習及び記憶、処理速度、社会的認知、推論及び問題解決、例えば、実行機能の困難を含み得る。現在のところ認知障害の治療用の有効な薬物は市場に存在せず、そのような障害の治療に有効な薬物について多大な必要性及び需要が存在する。

特定の理論に限定されることなく、グアニリルシクラーゼ（或いはグアニル酸シクラーゼ）がグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）を環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）に変換し、これが次にｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）を活性化するとの神経学的過程に照らしてＰＤＥ９阻害剤の作用機序を理解することができると考えられる。ＰＫＧは、長期増強（ＬＴＰ）、すなわち、ニューロン間の伝達の長期改善の誘導の閾値を低下させることが公知である（Zhouら、1994:「Role of guanylyl cyclase and cGMP-dependent protein kinase in long-term potentiation」、Nature、368巻、635〜639頁）。ニューロン間の伝達が化学シナプスを介して起こり（シナプス伝達）、記憶がこれらのシナプス内に保存されると考えられるため、ＬＴＰは、認知の基礎にある主要な細胞メカニズムの１つであると考えられる（Boron W.F.、2005: Medical Physiology: A Cellular and Molecular Approach、Elsevier/Saunders、ISBN 1-4160-2328-3及びCookeら、2006「Plasticity in the human central nervous system」、Brain 129巻、1659〜1673頁）。結果として、高レベルのｃＧＭＰが最終的にＰＫＧの活性化による認知の改善をもたらす。ｃＧＭＰのレベルは、上記のようにすべてのＰＤＥのうちのｃＧＭＰに対する最も高い親和性を有するＰＤＥ９の阻害により増加させることができる。したがって、ＰＤＥ９阻害剤は、実験の項に示す結果によって明らかなようにシナプス伝達を改善し、それにより認知能力を増大させる。

本発明を以下の非限定的な実施例によって例示することとする。

本発明による実施形態
第１の実施形態（Ｅ１）において、本発明は、以下の構造（Ｉ）を有する化合物（式（Ｉ）の化合物とも呼ぶ）

［式中、Ｒ２は、Ｒ１又はＲ３とともに環化され、
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、
Ｒ１は、Ｒ２とともに環化される場合、

［式中、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５及び−Ｃ_３Ｈ_７からなる群から選択され、
式中＊は、環化点を表す］
であり、
Ｒ１は、環化されない場合、

［式中、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５及び−Ｃ_３Ｈ_７からなる群から選択される］
からなる群から選択され、
Ｒ２は、

［式中、Ｒ８及びＲ１２は、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５及び−Ｃ_３Ｈ_７からなる群から独立に選択され、
式中、＊は、環化点を表す］
からなる群から選択される化合物であり、
Ｒ３は、Ｒ２とともに環化される場合、

［式中、＊は、環化点を表し、
式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、分枝Ｃ_３〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール、置換Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、分枝Ｃ_３〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ、置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールオキシ、置換Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールオキシからなる群から選択される］
であり、
Ｒ３は、環化されない場合、

［式中、
Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ_３及び−Ｃ_２Ｈ_５からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール、置換Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールからなる群から選択される］
であり、
Ｒ４は、水素、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＦ_３、−ＣＮ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール、置換Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_６ヘテロシクリル、置換Ｃ_３〜Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル及び置換Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７及び−ＣＦ_３からなる群から選択され、
Ａは、存在しないか又は−ＣＨ_２−である］
及び互変異性体並びにその薬学的に許容される酸付加塩並びにその多形体に関する。

（Ｅ１）のさらなる実施形態（Ｅ２）において、Ｒ５、Ｒ９及びＲ１１の１つ又は複数のヘテロアリールは、互いに独立に１つ又は複数の窒素を含む。

（Ｅ１）のさらなる実施形態（Ｅ３）において、Ｒ９は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。

（Ｅ１）のさらなる実施形態（Ｅ４）において、Ｒ９は、分枝Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。

（Ｅ１）のさらなる実施形態（Ｅ５）において、Ｒ９は、フェニル又はナフチルである。

（Ｅ１）のさらなる実施形態（Ｅ６）において、Ｒ９は、置換フェニル又は置換ナフチルである。

実施形態（Ｅ１）及び（Ｅ６）のいずれかの特定の実施形態（Ｅ７）において、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル、ジメチルアミノ、シクロプロピル及びイソプロピルからなる群から選択される。

（Ｅ７）の特定の実施形態（Ｅ８）において、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル及びジメチルアミノからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）及び（Ｅ２）のいずれかの実施形態（Ｅ９）において、Ｒ９は、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロアリールである。

実施形態（Ｅ９）の特定の実施形態（Ｅ１０）において、Ｒ９は、ピリジル、ピリダジン、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）及び（Ｅ２）のいずれかのさらなる実施形態（Ｅ１１）において、Ｒ９は、置換Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロアリールである。

実施形態（Ｅ１１）の特定の実施形態（Ｅ１２）において、Ｒ９は、置換ピリジル、置換ピリダジン、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キノリニル及び置換キナゾリニル及び置換キノキサリニルからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１０）の特定の実施形態（Ｅ１３）において、Ｒ９は、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリダジン、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−キノリニル、２−キノキサリニル、６−キノキサリニル及び２−キナゾリニルからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１２）の特定の実施形態（Ｅ１４）において、Ｒ９は、置換２−ピリジル、置換３−ピリジル、置換２−ピリダジン、置換２−ピリミジニル、置換４−ピリミジニル、置換２−ピラジニル、置換２−キノリニル、置換２−キノキサリニル、置換６−キノキサリニル及び置換２−キナゾリニルからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）、（Ｅ２）、（Ｅ１１）、（Ｅ１２）及び（Ｅ１４）のいずれかの特定の実施形態（Ｅ１５）において、Ｒ９の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル、ジメチルアミノ、シクロプロピル及びイソプロピルからなる群から選択され、特に、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル及びジメチルアミノからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）の実施形態（Ｅ１６）において、Ｒ９は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシである。

（Ｅ１６）の特定の実施形態（Ｅ１７）において、Ｒ９は、メトキシ又はエトキシである。

実施形態（Ｅ１）の実施形態（Ｅ１８）において、Ｒ９は、分枝Ｃ_３〜Ｃ_４アルコキシである。

（Ｅ１８）の特定の実施形態（Ｅ１９）において、Ｒ９は、イソプロポキシ又はイソブトキシである。

（Ｅ１）の実施形態（Ｅ２０）において、Ｒ９がＣ_６〜Ｃ_１０アリールオキシである場合、Ｒ９は、フェニルオキシ及びナフチルオキシからなる群から選択される。

（Ｅ１）の実施形態（Ｅ２１）において、Ｒ９が置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールオキシである場合、Ｒ９は、置換フェニルオキシ及び置換ナフチルオキシからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）及び（Ｅ２１）のいずれかの特定の実施形態（Ｅ２２）において、Ｒ９の置換基は、Ｒ９が置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールオキシである場合、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル、ジメチルアミノ、シクロプロピル及びイソプロピルからなる群から選択され、特に、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル及びジメチルアミノからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）及び（Ｅ２）のいずれかの実施形態（Ｅ２３）において、Ｒ９は、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロアリールオキシである。

実施形態（Ｅ２３）の実施形態（Ｅ２４）において、Ｒ９は、ピリジンオキシ、ピリダジンオキシ、ピリミジンオキシ及びキノキサリンオキシからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）及び（Ｅ２）のいずれかの実施形態（Ｅ２５）において、Ｒ９は、置換Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロアリールオキシである。

実施形態（Ｅ２５）の実施形態（Ｅ２６）において、Ｒ９は、置換ピリジンオキシ、ピリダジンオキシ、置換ピリミジンオキシ及びキノキサリンオキシからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）、（Ｅ２）、（Ｅ２５）及び（Ｅ２６）のいずれかの実施形態（Ｅ２７）において、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル、ジメチルアミノ、シクロプロピル及びイソプロピルからなる群から選択され、特に、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル及びジメチルアミノからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）の実施形態（Ｅ２８）において、Ｒ１１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるＣ_６〜Ｃ_１０アリールである。

実施形態（Ｅ２８）の好ましい実施形態（Ｅ２９）において、Ｒ１１は、フェニルである。

実施形態（Ｅ１）の実施形態（Ｅ３０）において、Ｒ１１は、置換フェニル及び置換ナフチルからなる群から選択される置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールである。

実施形態（Ｅ２８）の好ましい実施形態（Ｅ３１）において、Ｒ１１は、置換フェニルである。

（Ｅ１）、Ｅ（３０）及びＥ（３１）のいずれかの実施形態（Ｅ３２）において、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル、ジメチルアミノ、シクロプロピル及びイソプロピルからなる群から選択され、特に、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル及びジメチルアミノからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）及び（Ｅ２）のいずれかの実施形態（Ｅ３３）において、Ｒ１１は、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロアリールである。

実施形態（Ｅ３３）の特定の実施形態（Ｅ３４）において、Ｒ１１は、ピリジル、ピリダジン、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ３４）の特定の実施形態（Ｅ３５）において、Ｒ１１は、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリダジン、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−キノリニル、２−キノキサリニル、６−キノキサリニル及び２−キナゾリニルからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）及び（Ｅ２）のいずれかのさらなる実施形態（Ｅ３６）において、Ｒ１１は、Ｃ_４〜Ｃ_９ヘテロアリールである。

実施形態（Ｅ３６）の特定の実施形態（Ｅ３７）において、Ｒ１１は、置換ピリジル、置換ピリダジン、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換キノリニル、置換キナゾリニル及び置換キノキサリニルからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ３７）の特定の実施形態（Ｅ３８）において、Ｒ１１は、置換２−ピリジル、置換３−ピリジル、置換２−ピリダジン、置換２−ピリミジニル、置換４−ピリミジニル、置換２−ピラジニル、置換２−キノリニル、置換２−キノキサリニル、置換６−キノキサリニル及び置換２−キナゾリニルからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）、（Ｅ２）、（Ｅ３６）、（Ｅ３７）及び（Ｅ３８）のいずれかの特定の実施形態（Ｅ３９）において、Ｒ１１の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル、ジメチルアミノ、シクロプロピル及びイソプロピルからなる群から選択され、特に、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル及びジメチルアミノからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）の実施形態の実施形態（Ｅ４０）において、Ｒ５は、フェニル及びナフチルからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）の実施形態（Ｅ４１）において、Ｒ５は、置換フェニルである。

実施形態（Ｅ４１）の実施形態（Ｅ４２）において、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル、ジメチルアミノ、シクロプロピル及びイソプロピルからなる群から選択され、特に、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル及びジメチルアミノからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）の実施形態（Ｅ４３）において、Ｒ５は、ピリジルである。

実施形態（Ｅ１）の実施形態（Ｅ４４）において、Ｒ５は、置換ピリジルである。

実施形態（Ｅ４４）の実施形態（Ｅ４５）において、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル、ジメチルアミノ、シクロプロピル及びイソプロピルからなる群から選択され、特に、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル及びジメチルアミノからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）の実施形態（Ｅ４６）において、Ｒ５は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル及びピペリジルからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）の実施形態（Ｅ４７）において、Ｒ５は、置換テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロフラニル及び置換ピペリジルからなる群から選択される。

実施形態Ｅ（４７）の特定の実施形態（Ｅ４８）において、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シアノ及びメトキシからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）の実施形態（Ｅ４９）において、Ｒ５は、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ４９）の好ましい実施形態（Ｅ５０）において、Ｒ５は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

実施形態（Ｅ１）の実施形態（Ｅ５１）において、Ｒ５は、置換シクロブチル、置換シクロペンチル及び置換シクロヘキシルからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ５１）の好ましい実施形態（Ｅ５２）において、Ｒ５は、置換シクロペンチル又は置換シクロヘキシルである。

実施形態（Ｅ５１）及び（Ｅ５２）のいずれかの実施形態（Ｅ５３）において、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル、ジメチルアミノ、シクロプロピル及びイソプロピルからなる群から選択され、特に、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、エチル及びジメチルアミノからなる群から選択される。

実施形態（Ｅ１）の実施形態（Ｅ５４）において、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基、その１つ若しくは複数の互変異性体又はその薬学的に許容される酸付加塩の形態の表１に示す化合物の中から選択される。

実施形態（Ｅ１）の実施形態（Ｅ５５）において、化合物は、表１に示す化合物から選択される。

実施形態（Ｅ１）から（Ｅ５５）までのいずれかの実施形態（Ｅ５６）において、化合物は、薬剤として使用するためのものである。

実施形態（Ｅ１）から（Ｅ５５）までのいずれかの実施形態（Ｅ５７）において、化合物は、アルツハイマー病、精神遅滞、ＣＩＡＳ、注意欠陥／多動性障害、及び加齢関連認知低下、物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド又はフェンシクリジンにより誘発された精神病からなる群から選択される疾患の治療に使用するためのものである。

実施形態（Ｅ１）から（Ｅ５５）までのいずれかの実施形態（Ｅ５８）において、化合物は、アルツハイマー病、精神遅滞、ＣＩＡＳ、注意欠陥／多動性障害、及び加齢関連認知低下、物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド又はフェンシクリジンにより誘発された精神病からなる群から選択される疾患の治療に使用するための薬剤の調製のためのものである。

本発明の実施形態（Ｅ５９）は、アルツハイマー病、精神遅滞、ＣＩＡＳ、注意欠陥／多動性障害、及び加齢関連認知低下、物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド又はフェンシクリジンにより誘発された精神病からなる群から選択される疾患に罹患している対象を治療する方法も対象とし、この方法は、実施形態（Ｅ１）から（Ｅ５５）までのいずれかの化合物を前記対象に投与することを含む。

実施形態（Ｅ６０）において、本発明は、実施形態（Ｅ１）から（Ｅ５５）までのいずれかの治療上有効量の化合物、並びに１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含む医薬組成物を対象として含む。

実施形態（Ｅ６０）の実施形態（Ｅ６１）において、医薬組成物は、アルツハイマー病、精神遅滞、ＣＩＡＳ、注意欠陥／多動性障害、及び加齢関連認知低下、物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド又はフェンシクリジンにより誘発された精神病からなる群から選択される疾患の治療のためのものである。

表１に本発明の化合物及び「ＰＤＥ９阻害アッセイ」の項で述べたように決定した対応するＩＣ５０値（ｎＭ）を示す。化合物のそれぞれは、本発明の個々の実施形態を構成する。

置換基の定義
本発明と関連して用いているように、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、同義で用いられ、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」という用語は、１〜６個（１個と６個を含む）の炭素原子を有する直鎖又は分枝飽和炭化水素を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル及びｎ−ヘキシルを含むが、これらに限定されない。「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」という表現は、１つのヒドロキシ基で置換されている上で定義したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を意味する。

「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」という用語は、トリフルオロメチルなどの、最大で３個までのハロゲン原子で置換されている上で定義したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を意味する。

「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」という表現は、酸素上にオープン原子価（open valency）を有する、１〜６個（１個と６個を含む）の炭素原子を有する直鎖又は分枝飽和アルコキシ基を意味する。そのような基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチルペントキシ及びｎ−ヘキシルオキシを含むが、これらに限定されない。

「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」という用語は、一般的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。

「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル」という表現は、直鎖又は分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されている上で定義したＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを意味する。そのような基の例は、シクロプロピルメチルを含むが、限定されない。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素原子及び最大で３個までのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む４〜８員環を意味する、ただし、その４〜８員環は、隣接するＯ原子又は隣接するＳ原子を含まない。オープン原子価は、ヘテロ原子上又は炭素原子上にある。そのような基の例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及び［１，４］ジアゼパニルを含むが、これらに限定されない。

「ヒドロキシヘテロシクロアルキル」という用語は、１つのヒドロキシ基で置換されている上で定義したヘテロシクロアルキルを意味する。

「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基で置換されている上で定義したヘテロシクロアルキルを意味する。そのような基の例は、テトラヒドロピラン−４−イルメチル及び２−モルホリン−４−イルエチルを含むが、これらに限定されない。

「アリール」という用語は、上で定義したハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ又はハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルで場合によって置換されている、フェニル環を意味する。そのような基の例は、フェニル及び４−クロロフェニルを含むが、これらに限定されない。

「Ｃ_１〜Ｃ_６アリールアルキル」という用語は、直鎖又は分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されている上で定義したアリールを意味する。そのような基の例は、ベンジル及び４−クロロベンジルを含むが、これらに限定されない。

アリールオキシという用語は、酸素（Ｏ）と結合したアリール基（Ａｒ）から構成されているＡｒ−Ｏ（フェノキシなど）の形態の一価の基を意味する。

ヘテロアリールオキシという用語は、１又は複数個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓなどの、１又は複数個のヘテロ原子で置換されたアリールオキシを意味する。

本発明に関連して、「環化点」という用語は、結合により環化点であることが示された原子を連結することにより環構造（環）がもたらされることを意味すると理解される。環化点は、以下の実例となる反応スキームにおける＊で示されている。

さらに、本発明は、下で述べる本発明の特定の実施形態をさらに提供する。さらに、本発明は、下で述べる本発明の特定の実施形態をさらに提供する。

薬学的に許容される塩
本発明は、化合物の塩、一般的に薬学的に許容される塩も含む。そのような塩は、薬学的に許容される酸付加塩を含む。酸付加塩は、無機酸並びに有機酸の塩を含む。

適切な無機酸の代表的な例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などを含む。適切な有機酸の代表的な例は、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ブロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸並びに８−ハロテオフィリン、例えば、８−ブロモテオフィリンなどを含む。薬学的に許容される無機又は有機付加塩のさらなる例は、内容が参照により組み込まれる、Berge S. M.ら、J. Pharm. Sci.、1977、66巻、2頁に示されている薬学的に許容される塩を含む。

さらに、本発明の化合物は、非溶媒和の形態並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒により溶媒和された形で存在し得る。一般的に、溶媒和された形は、本発明の目的のために非溶媒和の形態と同等であると考えられる。

医薬組成物
本発明はさらに、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、本明細書の実験の項で開示する治療上有効量の特定の化合物の１つ及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は、単回又は反復投与において、単独で又は薬学的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤と併用して投与することができる。本発明による医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、19版、Gennaro編、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995に開示されているような従来の技術により薬学的に許容される担体又は希釈剤並びに他の公知の佐剤及び賦形剤を用いて製剤化することができる。

医薬組成物は、経口、直腸、鼻腔、肺、局所（口腔及び舌下を含む）、経皮、槽内、腹腔内、膣及び非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内及び皮内を含む）経路などの任意の適切な経路による投与用に特別に製剤化することができる。経路は、治療する対象の全身状態及び年齢、治療する状態の性質及び有効成分に依存することは、理解されるであろう。

経口投与用の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、トローチ剤、散剤及び顆粒剤などの固形剤形を含む。適切な場合、組成物を、腸溶性コーティングなどのコーティングを用いて調製することができ、或いはそれらを、当技術分野で周知の方法により徐放又は持続放出などの有効成分の制御放出をもたらすように製剤化することができる。経口投与用の液体剤形は、水剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。

非経口投与用の医薬組成物は、滅菌水性及び非水性注射用溶液、分散体、懸濁剤又は乳剤並びに使用前に滅菌注射用溶液又は分散体に再構成すべき滅菌散剤を含む。他の適切な投与剤形は、坐剤、噴霧剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚貼付剤及びインプラントを含むが、これらに限定されない。

一般的経口用量は、１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。一般的経口用量はまた、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。一般的経口用量はさらに、１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。経口用量は、通常、１又は複数回、一般的に１日当たり１〜３回で投与される。正確な用量は、投与の頻度及び方法、治療する対象の性別、年齢、体重及び全身状態、治療する状態及び治療すべき合併症の性質及び重症度並びに当業者に明らかな他の因子に依存する。

製剤は、当業者に公知の方法により単位剤形で提供することもできる。例示の目的のために、経口投与用の一般的な単位剤形は、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．０５〜約５００ｍｇ、又は約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇを含み得る。

静脈内、髄腔内、筋肉内及び同様な投与などの非経口経路については、一般的な用量は、経口投与に用いられる用量の半分程度である。

本発明はまた、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合することを含む医薬組成物を調製する方法を提供する。本発明の一実施形態において、上述の方法において用いる化合物は、本明細書における実験の項で開示する特定の化合物の１つである。

本発明の化合物は、一般的に遊離物質として又はその薬学的に許容される塩として用いられる。１つの例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、式（Ｉ）の遊離塩基の溶液又は懸濁液をモル当量の薬学的に許容される酸で処理することにより従来の方法で調製される。適切な有機及び無機酸の代表的な例は、上に記載されている。

非経口投与のために、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、水性ビタミンＥ又はゴマ若しくはラッカセイ油中で、式（Ｉ）の化合物の溶液を用いることができる。そのような水溶液は、必要ならば適切に緩衝し、液体希釈剤を最初に十分な生理食塩水又はグルコースを用いて等張性にすべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準的技術を用いて滅菌水性媒体に容易に取り込むことができる。

適切な医薬担体は、不活性固形希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む。固形担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルを含む。液状担体の例は、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン及び水を含むが、これらに限定されない。同様に、担体又は希釈剤は、単独又はワックスと混合された、モノステアリン酸グリセリド又はジステアリン酸グリセリドなどの当技術分野で公知の任意の持続放出物質を含み得る。式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体を混ぜ合わせることにより形成される医薬組成物は、開示した投与経路に適する様々な剤形で容易に投与される。製剤は、調剤技術分野で公知の方法により単位剤形で好都合に提供することができる。

経口投与に適する本発明の製剤は、それぞれがあらかじめ定められた量の有効成分及び場合による適切な賦形剤を含む、カプセル剤又は錠剤などの個別単位として提供することができる。さらに、経口で利用できる製剤は、散剤又は顆粒剤、水性又は非水性液体中での溶液又は懸濁液、或いは水中油型又は油中水型液状乳剤の形態であり得る。

固形担体を経口投与に用いる場合、製剤は、錠剤化すること、粉末若しくはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れることができ、或いはトローチ又はローゼンジの形態であってもよい。固形担体の量は、広く異なるが、投与単位当たり約２５ｍｇから約１ｇに及ぶ。液状担体を用いる場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル或いは水性若しくは非水性液体懸濁液又は溶液などの滅菌注射液の形態であってもよい。

本発明の医薬組成物は、当技術分野における従来の方法により調製することができる。例えば、錠剤は、有効成分を通常の佐剤及び／又は希釈剤と混合し、その後、通常の打錠機で混合物を圧縮して、錠剤を調製することにより調製することができる。佐剤又は希釈剤の例は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどを含む。着色剤、着香料、保存剤等のような目的のために通常用いられる他の佐剤又は添加剤は、有効成分との適合性があるならば、用いることができる。

疾患
特定の実施形態において、本発明のＰＤＥ９阻害剤は、皮質性認知症又は皮質下性認知症などの認知症のような神経変性疾患に関連する認知障害の治療に用いることができる。

皮質性認知症は、記憶及び言語などの認知過程に重要な役割を果たす脳の外層である大脳皮質を冒す障害から生じる。特に考慮される皮質性認知症は、アルツハイマー病；ビンスヴァンガー病を含む血管性認知症（多発梗塞性認知症としても知られる）；レビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）；コルサコフ症候群及びウェルニッケ脳症を含む、アルコール誘発性持続性認知症；ピック病、前頭側頭型認知症（又は前頭変異型ＦＴＬＤ）、意味性認知症（又は側頭変異型ＦＴＬＤ）及び進行性非流暢性失語症を含む、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）；クロイツフェルト−ヤコブ病；ボクサー認知症；もやもや病；並びに後部皮質萎縮症（アルツハイマー病変異型）である。

皮質下性認知症は、皮質の下にある脳の部位における機能不全に起因する。通常、皮質性認知症に特有である記憶喪失及び言語障害は、存在しない。それどころか、ハンチントン病、パーキンソン病及びエイズ認知症症候群などの皮質下性認知症を有する人々は、人格及び注意持続時間の変化を示す傾向があり、それらの人の思考が遅くなる。特に考慮される皮質下性認知症は、ハンチントン病に起因する認知症、甲状腺機能低下症に起因する認知症、パーキンソン病に起因する認知症、ビタミンＢ１欠乏症に起因する認知症、ビタミンＢ１２欠乏症に起因する認知症、葉酸欠乏症に起因する認知症、梅毒に起因する認知症、硬膜下血腫に起因する認知症、高カルシウム血症に起因する認知症、低血糖症に起因する認知症、ＡＩＤＳ認知症症候群、偽認知症（顕著な認知的症状を伴う大うつ病エピソード）、物質誘発性持続性認知症、複数の病因による認知症、他の全身状態（すなわち、末期腎不全、心血管疾患等）に起因する認知症、特定不能の認知症（特定の基準が満たされない場合に用いる）である。

実験
化合物Ｉの合成
式（Ｉ）の化合物は、アセトニトリル又はクロロホルムなどの溶媒中でのＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳによる式ＩＸの化合物のハロゲン化により調製することができる（スキーム１）。

Ａが（ＣＨ_２）_ｎ、ｎ＝０であり、Ｒ１がＨである、式ＩＸの化合物は、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はメタンスルホニル又は４−トルエンスルホニルなどの脱離基である、式ＶＩの求電子剤のアミンとのカップリングにより調製することができ、式ＶＩの化合物は、式Ｖの化合物のＨＣｌ又はＢＢｒ_３による脱メチル化により合成することができる。Ｘがハロゲンである、式Ｖの化合物は、ＳＯＣｌ_２、ＰＢｒ_３による式ＩＶのハロゲン化により調製することができる。Ｘがメタンスルホニル又は４−トルエンスルホニルである、式ＶＩの化合物は、式ＩＶの化合物のメタンスルホニルクロリド又は４−トルエンスルホニルクロリドとの反応により合成することができる。式ＩＶの化合物は、ＣＯ及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４などのパラジウム触媒及びＣｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３又はＥｔ_３Ｎなどの塩基の存在下での式ＩＩの化合物のカルボニル化により調製することができる、式ＩＩＩの化合物のＮａＢＨ_４、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ、ＢＨ_３等による還元によって調製することができる（スキーム２）。

Ａが（ＣＨ_２）ｎ、ｎ＝０であり、Ｒ１が任意のアルキル、アリール基である、式ＩＸの化合物は、数滴のＨＯＡｃを含む１，２−ジクロロエタン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、メタノールなどの溶媒中でのＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ又はＮａ（ＣＮ）ＢＨ_３の存在下における様々なアミンによる式ＸＩＩの化合物の還元的アミノ化により調製することができる。式ＸＩＩの化合物は、式Ｘのワインレブアミドのグリニャール試薬との反応により調製することができる、式ＸＩの化合物の酸触媒脱メチル化により調製することができる。式Ｘの化合物は、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの溶媒中でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２などのパラジウム触媒及びＣｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３又はＥｔ_３Ｎ、ＫＯＡｃ等などの塩基の存在下におけるＣＯによる式ＩＩの化合物のカルボニル化により調製することができる（スキーム３）。

Ａが（ＣＨ_２）ｎ、ｎ＝１であり、Ｒ１とＲ２が連結されてピロリジンを形成している、式ＩＸの化合物は、数滴のＨＯＡｃを含む１，２−ジクロロエタン、ＣＨ_２Ｃｌ_２などの溶媒中でのＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ又はＮａ（ＣＮ）ＢＨ_３の存在下における様々なアルデヒドによる式ＸＸの化合物の還元的アミノ化により、或いはＤＭＦ又は１，４−ジオキサン等などの溶媒中でのＣｓ_２ＣＯ_３又はＫ_２ＣＯ_３の存在下における様々なアルキル又は置換アルキルハロゲン化物による式ＸＸの化合物のアルキル化により調製することができる。式ＸＸの化合物は、アルコール又はＥｔＯＡｃ等などの溶媒中でのＰｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃの存在下におけるＨ_２による式ＸＩＸの化合物の水素化により調製することができる。式ＸＩＸの化合物は、式ＸＶＩの化合物のメシル化とそれに続くＮａＢＨ_４又はＬｉＡｌＨ_４による還元的脱酸素及び酸触媒脱メチル化により合成することができる。式ＸＶＩの化合物は、トルエン又はＣＨ_２Ｃｌ_２などの溶媒中でのＴＦＡを用いたベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチルアミンによる式ＸＩＶの化合物の［３＋２］環化付加により調製することができる、式ＸＶの化合物のＬＡＨ、ＮａＢＨ_４、ＤＩＢＡＬ等による還元により調製することができる。式ＸＩＶの化合物は、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等などの溶媒中でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２等などのパラジウム触媒及びＣｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＯＡｃ等などの塩基の存在下におけるボロン酸エステルＸＩＩＩによる式ＩＩの化合物の鈴木反応により、或いはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２などのパラジウム触媒及びＣｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＯＡｃ等などの塩基の存在下における式ＩＩの化合物のアクリル酸エチルとのヘック反応により調製することができる。ボロン酸エステルＸＩＩＩは、ＴＨＦの溶媒中での触媒としてのＣｕＣｌ及びキサントホス、塩基としてのｔ−ＢｕＯＫの存在下におけるプロピオン酸エチルのビス（ピナコラト）二ホウ素とのカップリングにより得ることができる（スキーム４）。

式ＩＩの化合物は、ＰＯＣｌ_３又はＳＯＣｌ_２の存在下での式ＸＸＶＩの化合物の環化により調製することができる。式ＸＸＶＩの化合物は以下により調製することができる、Ｐｄ／Ｃ又はラネーＮｉを用いてＨ_２中で式ＸＸＩＩの化合物を還元してＸＸＩＩＩを生成し、この化合物を次に様々な酸塩化物との反応により、或いはＨＯＢｔ及びＥＤＣ又はＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下における様々なカルボン酸とのカップリングにより式ＸＸＩＶのアミドに変換することができる。その後の酸性条件下での脱保護により式ＸＸＶの化合物が生成し、この化合物がジアゾ化及びヨウ素化を受けることができる。式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＩの化合物のＢｏｃ保護により調製することができる（スキーム５）。

特定の化合物の合成は、下の実施例の項で述べる。

中間体の調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）−６−メトキシピラジン−２−イルカルバメート

５−アミノ−３−メトキシピラジン−２−カルボニトリル（２）
丸底フラスコ中５００ｍＬのメタノールに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９ｇ、４３７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。懸濁液を１時間加熱還流した。次いで化合物１（６７．０３ｇ、４３３ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加えた。懸濁液を１．５時間加熱還流した。反応溶液を真空中で濃縮し、水（２Ｌ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（２Ｌ×７）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、２（６４．０ｇ、９８％）を黄色固体として得た。¹HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (br s, 2H), 7.52 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).

ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−６−メトキシピラジン−２−イルカルバメート（３）
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中化合物２（６４．０ｇ、４２６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（５２０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）中二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを１０℃〜２０℃で滴下して２時間加えた。６時間撹拌した後、懸濁液は透明になり、それを５００ｍＬの水で希釈した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）により精製して、３（４６．５ｇ、４４％）を得た。¹HNMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.93 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).

ｔｅｒｔ−ブチル５−（アミノメチル）−６−メトキシピラジン−２−イルカルバメート（４）
室温のＮＨ_３／メタノール（５００ｍＬ）中化合物３（３０．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（１０ｇ）を加えた。得られた懸濁液をＨ_２の雰囲気下で一夜撹拌した。それをＤＣＭとメタノールの１：１混合物で希釈した。溶液をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をメタノールで洗浄して、４（１９．５ｇ、６４％）を白色固体として得た。¹HNMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.66 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.55 (s, 9H).

６−クロロメチル−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン

ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンズアミドメチル）−６−メトキシピラジン−２−イルカルバメート（５）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中化合物４（１９．５ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２３ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を加え、その後、０℃で塩化ベンゾイル（１１．８ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。完結したら、反応物を水（１００ｍＬ）によりクエンチした。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５（２１．７ｇ、７８．９％）を黄色固体として得た。¹HNMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.70 (s, 1H), 7.88 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 4.68 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).

Ｎ−（（５−アミノ−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）ベンズアミド（６）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中化合物５（２１．７ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１００ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）との混合物に溶解した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６：１〜１：１により溶出）により精製して、６（１０．０ｇ、６４％）を黄色固体として得た。¹HNMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.56 (t, J=5.2Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.43-7.53 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 6.25 (br s, 2H), 4.38 (d, J=5.2Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).

Ｎ−（（５−ヨード−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）ベンズアミド（７）
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中化合物６（４．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（３．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（６．１ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｉ_２（４．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をそれぞれＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物を７５℃で５時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１により溶出）により精製して、７（６．２ｇ、９６％）を浅黄色固体として得た。¹HNMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.44-7.52 (m, 4H), 4.68 (d, J=4.4Hz, 2H), 4.04 (s, 3H).

６−ヨード−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（８）
ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中化合物７（７．９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ_３（３２．７ｇ、２１４ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加え、反応混合物を８５℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と氷水（３０ｍＬ）との混合物で、続いて飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１により溶出）により精製して、８（３．６ｇ、４７．９％）を黄色固体として得た。¹HNMR (400MHz, CD₃OD): δ 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 3H), 4.22 (s, 3H).

メチル８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシレート（９）
メタノール（５０ｍＬ）中８（３．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（６７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（６ｍＬ）を加え、次いでそれを３．０ＭＰａのＣＯ下で８５℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１により溶出）により精製して、９（２．１ｇ、８６％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.66 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).

（８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）メタノール（１０）
メタノール（６０ｍＬ）中９（２．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ_４（２．６ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。加えた後、混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）によりクエンチし、真空中で濃縮した。次いで得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水で、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１により溶出）により精製して、１０（１．２ｇ、６３％）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 7.82-7.84 (m, 3H), 7.51-7.60 (m, 2H), 5.39 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.42 (d, J=4.4Hz, 2H), 4.03 (s, 3H).

６−（クロロメチル）−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１１）
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中１０（１．２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液にオキシ塩化硫黄（３．０ｍＬ）を氷水浴冷却下で滴下して加えた。加えた後、混合物をさらに２時間撹拌した。反応物を氷水によりクエンチし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、１１（９２０ｍｇ、７５％）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 3H), 7.54-7.62 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 4.06 (s, 3H).

６−クロロメチル−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン（１２）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中１１（９００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（８．２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、それを室温で一夜撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）によりクエンチし、次いで真空中で濃縮してジクロロメタンを除去した。溶液のｐＨを飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液で８に調整し、続いてＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、乾燥して、所望の生成物１２（７５０ｍｇ、８７％）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (s, 1H), 7.75-7.79 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 3H), 4.58 (s, 2H).

６−アセチル−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン

８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メトキシメチルアミド（１３）
トルエン（８０ｍＬ）中化合物８（１．５６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８７０ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）_２（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、キサントホス（５１４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＣＯの雰囲気下で９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２〜２：１により溶出）により精製して、化合物１３（０．９１ｇ、６５％）を赤色固体として得た。

１−（８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）エタノン（１４）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中化合物１３（１．８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ_３ＭｇＣｌ（１１．７ｍＬ、２Ｍ、２３．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。加えた後、混合物を−３０℃で３時間撹拌した。反応物を水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液（６０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１０：１により溶出）により精製して、化合物１４（１．４６ｇ、９５％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78-7.80 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 3H), 4.18 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).

６−アセチル−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−オン（１５）
メタノール（１５ｍＬ）中化合物１４（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に６ＮＨＣｌ（水）溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固して、化合物１５（３２０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 3H), 2.51 (s, 3H).

３−フェニルアゼチジン塩酸塩（Ａ１）

Matthew A. J.、Organci Letters、2008、10巻、15号、3259〜3262頁により記載された方法の変法を用いた。マイクロ波バイアルにフェニルボロン酸（２４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＮｉＩ_２（１８．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（９．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジシラザンナトリウム（１ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を入れた。イソプロピルアルコール（２ｍＬ）を窒素雰囲気下で加え、混合物を５〜１０分間撹拌した。次いで０．５ｍＬのイソプロピルアルコール中１−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（２８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下で８０℃で３０分間撹拌した。次いでそれを室温に冷却し、混合物をエタノール（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５により溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニルアゼチジン−１−カルボキシレートＡ１−１（１２０ｍｇ、５２％）を油として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.25-7.37 (m, 5H), 4.30-4.34 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 3.73-3.75 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).

メタノール（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ１−１）（１２０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の溶液に水性ＨＣｌ（濃）溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固して、３−フェニルアゼチジン塩酸塩Ａ１（８０ｍｇ、９２％）を精製せずに白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.39-7.40 (m, 4H), 7.31-7.32 (m, 1H), 4.37-4.39 (m, 2H), 4.23-4.25 (m, 3H).

以下の中間体を同様な方法で調製した。

３−（４−エチルフェニル）−アゼチジン塩酸塩（Ａ２）
収率９８％、¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.26-7.34 (m, 4H), 4.35-4.41 (m, 2H), 4.21-4.32 (m, 3H), 2.63-2.69 (dd, J=15.2, 7.6Hz, 2H), 1.22-1.25 (t, J=7.6Hz, 3H).

３−（４−フルオロフェニル）−アゼチジン塩酸塩（Ａ３）
収率９７％、¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.44-7.47 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 4.38-4.41 (m, 2H), 4.24-4.29 (m, 3H).

２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−ピラジン塩酸塩（Ａ４）

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．７４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で０．５時間撹拌した後、２−クロロピラジンを加えた。反応混合物を一夜加熱還流した。水（５０ｍＬ）を加える前に反応溶液を室温に冷却した。次いでそれをＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２：１により溶出）により精製して、Ａ４−１（０．９７ｇ、８４％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.28 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 5.30-5.33 (m, 1H), 4.32-4.36 (m, 2H), 3.98-4.01 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

メタノール（３０ｍＬ）中化合物Ａ４−１（０．９７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に濃塩酸（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固して、２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−ピラジンの塩酸塩Ａ４（０．７０ｇ、９７％）を得た。¹H NMR (400MHz, D₂O): δ 8.25-8.40 (m, 3H), 5.55-5.59 (m, 1H), 4.58-4.63 (m, 2H), 4.28-4.32 (m, 2H).

以下の中間体を同様な方法で調製した。

２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリミジン塩酸塩（Ａ５）
収率１００％、¹H NMR (400MHz, D₂O): δ 8.65(d, J=5.2Hz, 2H), 7.30-7.32 (m, 1H), 5.56-5.59 (m, 1H), 4.57-4.62 (m, 2H), 4.29-4.33 (m, 2H).

２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−フルオロピリジン塩酸塩（Ａ６）
収率９８％、¹H NMR (400MHz, D₂O): δ 7.85-7.91 (m, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.70-6.72 (m, 1H), 5.42-5.45 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 2H), 4.23-4.29 (m, 2H).

２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−４，６−ジメチルピリミジン塩酸塩（Ａ７）
収率９７％、¹H NMR (400MHz, D₂O): δ 7.20 (s, 1H), 5.63-5.66 (m, 1H), 4.51-4.59 (m, 2H), 4.27-4.32 (m, 2H), 2.49 (s, 6H).

２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−キノキサリン塩酸塩（Ａ８）
収率９５％、¹H NMR (400MHz, D₂O): δ 8.26 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 3H), 5.46-5.49 (m, 1H), 4.54-4.59 (dd, J=6.8, 12.8Hz, 2H), 4.20-4.24 (dd, J=4.8Hz, 12.8Hz, 2H).

３−メトキシアゼチジン塩酸塩（Ａ９）

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．７４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で０．５時間撹拌した後、ヨードメタン（２．８ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、化合物Ａ９−１（０．８ｇ、９３％）を油として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 4.11-4.13 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).

メタノール（２０ｍＬ）中化合物Ａ９−１（０．８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に濃塩酸（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固して、３−メトキシアゼチジンの塩酸塩Ａ９（０．４８ｇ、９２％）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (s, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.06-4.10 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.21 (s, 3H),.

３−（３−フルオロフェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（Ａ１０）

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３．１２ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＭｓＣｌ（０．９２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１により溶出）により精製して、化合物Ａ１０−１（２．０ｇ、６８％）を得た。

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中Ａ１０−１（０．７９５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に３−フルオロフェノール（０．３５７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．１３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣによりＡ１０−１が消失したことが示されるまで、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１により溶出）により精製して、Ａ１０−２（０．３５ｇ、４１％）を得た。

メタノール（１０ｍＬ）中Ａ１０−２（０．３５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に濃塩酸（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発して、所望の生成物Ａ１０（１９０ｍｇ、９５％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.32-7.38 (m, 1H), 6.72-6.88 (m, 3H), 5.07-5.10 (m, 1H), 4.41-4.46 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 2H)

以下の中間体を同様な方法で調製した。

３−（４−フルオロフェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（Ａ１１）
収率９２％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.13-7.18 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.88-6.91 (m, 2H), 5.02-5.05 (m, 1H), 4.39-4.40 (m, 2H), 3.94-3.95 (m, 2H)

３−（フェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（Ａ１２）
収率９９％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.30-7.34 (dd, J=7.6, 8.0Hz, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.85-6.87 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.05-5.08 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H)

３−（２−フルオロフェノキシ）−アゼチジン塩酸塩（Ａ１３）
収率９５％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.26-7.31 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 5.09-5.13 (m, 1H), 4.42-4.43 (m, 2H), 4.01-4.02 (m, 2H)

フェニルピロリジン−３−イルアミン塩酸塩（Ａ１４）

室温でＤＣＭ（５０ｍＬ）中フェニルボロン酸（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸第二銅（７４６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で一夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１により溶出）により精製して、Ａ１４−１（１６０ｍｇ、１５％）を得た。

メタノール（２０ｍＬ）中化合物Ａ１４−１（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に濃塩酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、Ａ１４（８０ｍｇ、５６％）の褐色固体を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.86 (br s, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 6.89 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.76-6.78 (d, J=8Hz, 2H), 5.10 (br s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.34-3.51 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 1H).

標的化合物の調製：

３−フェニル−６−（３−フェニルアゼチジン−１−イルメチル）−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン

５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物１２（５０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、３−フェニルアゼチジン塩酸塩（Ａ１）（６５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝１０：１により溶出）により精製して、所望の生成物（１１．２ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ＝３５７．２［Ｍ＋１］^＋；¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.78-7.98 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 3H), 7.741 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 4H), 7.22-7.24 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.76-3.77 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H).

以下の化合物を同様な方法で調製した。

３−フェニル−６−［３−（ピラジン−２−イルオキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
収率１０％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.61 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (dd, J=2.8Hz, 1.2Hz, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 5.25-5.31 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.25-3.28 (m, 2H).

６−［３−（４−エチル−フェニル）−アゼチジン−１−イルメチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
収率４８％、ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋１］^＋．¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.15-7.21 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 3.69-3.78 (m, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.23-3.26 (m, 2H), 2.64 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H).

３−フェニル−６−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
収率１２％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.51 (d, J=4.8Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (t, J=4.8Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.94 (dd, J=6.4, 8.8Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.29 (dd, J=6.0, 8.8Hz, 2H).

６−［３−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
収率１３％、¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.78-7.84 (m, 3H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 6.70 (d, J=8Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 5.20-5.23 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.29-3.33 (m, 2H).

６−［３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
収率３％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.53-7.54 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.25-5.28 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.38 (s, 6H).

６−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
収率３２％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.39 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 3H), 6.95-7.13 (m, 4H), 6.74-6.78 (m, 1H), 4.85-4.87 (m, 1H), 3.90-3.94 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.30-3.33 (m, 2H)

６−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
収率２１％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 3H), 7.10-7.26 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.67-6.68 (m, 1H), 6.51-6.54 (m, 1H), 6.45-6.48 (m, 1H), 4.77-4.80 (m, 1H), 3.85-3.89 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H)

６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
収率２３％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 6.67-6.70 (m, 2H), 4.73-4.76 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.19-3.23 (m, 2H)

６−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
収率２５％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.60 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75-7.77 (d, J=1.6, 8.4Hz, 2H), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.02-3.06 (m, 2H).

３−フェニル−６−［３−（キノキサリン−２−イルオキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
収率２２％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.66-7.74 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.97-4.00 (dd, J=6.4, 8.0Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.02-3.06 (dd, J=5.6, 8.0Hz, 2H).

３−フェニル−６−（３−フェニルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
収率１２％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.17 (t, 2H). 7.10 (s, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.58 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.02-4.10 (br s, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.72 (m, 1H).

６−［１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−エチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン

メタノール（５ｍＬ）中化合物１５（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ９（１４６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ_３ＣＮ（４９７ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、３滴のＨＯＡｃを加えた。得られた混合物を２５℃で６日間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質がほぼ消費されたことが示された。反応混合物を水（４０ｍＬ）によりクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１により溶出）により精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．４４３分、ｍ／ｚ＝３２５．０［Ｍ＋１］^＋
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.09-3.14 (m, 1H), 2.97-3.00 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 1.23-1.24 (d, J=6.4Hz, 3H).

以下の化合物を同様な方法で調製した。

３−フェニル−６−［１−（３−フェニル−アゼチジン−１−イル）−エチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝３．５３７分、ｍ／ｚ＝３７１．１［Ｍ＋１］^＋．
収率１２％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.31(s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.22-7.23 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.74-3.77 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.14-3.1 7 (m, 2H), 1.25-1.27 (d, J=6.4Hz, 3H).

６−｛１−［３−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝３．８１１分、ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋１］^＋．
収率１５％、¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.85 (s, 1H), 7.66-7.22 (m, 3H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.06 (m, 1H). 3.78 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 3H), 1.22 (d, J=7.2Hz, 3H).

６−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝３．９８０分、ｍ／ｚ＝３８９．０［Ｍ＋１］^＋．
収率１９％、¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.84 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (d, J=7.2Hz, 3H), 7.24-7.30 (m, 3H), 6.90-6.94 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 2H). 3.26 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 1.20 (d, J=6.8Hz, 3H).

６−｛１−［３−（４−エチル−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝４．３８４分、ｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋１］^＋．
収率３９％、¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.86 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.12 -3.18 (m, 3H), 2.51 (m, 2H), 1.21 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.11 (t, J=7.6Hz, 3H).

３−フェニル−６−｛１−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．５０８分、ｍ／ｚ＝３８９．０［Ｍ＋１］^＋．
収率１８％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 10.65 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.77-7.79 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H). 5.11 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.4Hz, 3H).

６−｛１−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
収率２７％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.43-8.50 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.02-7.15 (m, 3H), 6.91-6.96 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 1H), 4.79-4.84 (m, 1H), 3.76-3.93 (m, 2H), 3.18-3.32 (m, 3H), 1.30-1.31 (d, J=6.8Hz, 3H).

６−｛１−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
収率３０％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 6.67-6.71 (m, 2H), 4.76-4.78 (m, 1H), 3.73-3.74 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 3H), 1.23-1.29 (m, 3H)

６−｛１−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
収率２０％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.23 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.10-7.26 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.65-6.70 (m, 1H), 6.45-6.54 (m, 1H), 6.45-6.49 (m, 1H), 4.73-4.76 (m, 1H), 3.72-3.88 (m, 2H), 3.11-3.24 (m, 3H), 1.25(d, J=7.2Hz, 3H)

６−［１−（３−フェノキシ−アゼチジン−１−イル）−エチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン
収率２３％、¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.53-7.54 (m, 3H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.09-7.11 (s, 1H),, 6.97-6.98 (m, 1H), 6.73-6.76 (m, 2H), 4.76-4.78 (m, 1H), 3.72-3.87 (m, 2H), 3.11-3.22 (m, 3H), 1.21-1.28 (m, 3H)

１−ベンジル−４−（８−オキソ−３−フェニル−７，８−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル

３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）アクリル酸エチルエステル（６．４４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）（Organic Letters、2010、12巻、5号、1024〜1027頁に記載されている方法により調製）、化合物８（５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５．９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）の混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（５２１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加える前に、Ｎ_２で３回パージすることにより脱気した。反応混合物をＮ_２雰囲気下で７５℃で４８時間撹拌した。混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１により溶出）により精製して、化合物１６（４．２ｇ、９１％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76-7.78 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.42 (d, J=15.2Hz, 1H), 6.90 (d, J=15.2Hz, 1H), 4.24-4.29 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 1.32-1.36 (m, 3H).

トルエン（１００ｍＬ）中ベンジルメトキシメチルトリメチルシラニルメチルアミン（１５．４ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で化合物１６（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＦＡ（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を５０℃で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝２００：１〜２０：１により溶出）により精製して、化合物１７（５．１ｇ、８６％）を得た。

メタノール（１０ｍＬ）中化合物１７（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に６ＮＨＣｌ（水）溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝１５：１により溶出）により精製して、化合物１８（１．５ｍｇ、８％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.58-9.60 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.29-7.38 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 3.78-3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.09-3.12 (m, 1H), 2.98-2.99 (m, 1H), 2.42-2.57 (m, 2H).

６−（１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−オン

ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中化合物１７（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ_４（０．７３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を一夜加熱還流した。水（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝２００：１〜２０：１により溶出）により精製して、化合物１９（０．９１ｇ、５６％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.74-7.81 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.44-7.54 (m, 5H), 7.34-7.36 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 2.62-3.13 (m, 5H).

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中化合物１９（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９４．２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＭｓＣｌ（１３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝２００：１〜２０：１により溶出）により精製して、化合物２０（５５ｍｇ、４６％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.68-7.73 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.39-7.49 (m, 3H), 7.19-7.33 (m, 5H), 4.21-4.27 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.71-.81 (m, 2H), 2.73-3.14 (m, 9H).

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中化合物２０（２３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ_４（８６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を一夜加熱還流した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝２００：１〜２０：１により溶出）により精製して、化合物２１（１２０ｍｇ、６４％）を得た。

メタノール（３０ｍＬ）中化合物２１（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に６ＮＨＣｌ（水）溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮乾固した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝２０：１により溶出）により精製して、化合物２２（３０．４ｍｇ、２６％）を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.78-7.79 (m, 2H), 7.38-7.76 (m, 9H), 4.32 (s, 2H), 3.41-3.65 (m, 3H), 2.91-3.06 (m, 2H), 2.60-2.63 (m, 1H), 1.16-1.18 (m, 3H).

ｉｎｖｉｔｒｏ試験
ＰＤＥ９阻害アッセイ
ＰＤＥ９アッセイは、例えば、次のように実施することができる。すなわち、アッセイは、一定量の当該ＰＤＥ酵素（環状ヌクレオチド基質の２０〜２５％を変換するのに十分な）、緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳ７．６；１０ｍＭＭｇＣｌ_２；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０）、０．１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ、２２５ｐＣｉの^３Ｈ−標識環状ヌクレオチド基質、５ｎＭの最終濃度までのトリチウム標識ｃＡＭＰ及び様々な量の阻害剤を含む６０μＬの試料において実施する。環状ヌクレオチド基質の添加により反応を開始させ、１５ｕＬの８ｍｇ／ｍＬケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）との混合により終結させる前に、反応を室温で１時間進行させる。プレートをＷａｌｌａｃ１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターでカウントする前に、ビーズを暗所で１時間沈降させる。測定されたシグナルを非阻害対照（１００％）と相対的な活性に変換することができ、ＥＸＣＥＬのＸｌｆｉｔ拡張機能を用いてＩＣ_５０値を計算することができる。

本発明の状況において、アッセイを、１０ｎＭ ^３Ｈ−ｃＡＭＰの２０〜２５％を変換するのに十分なＰＤＥ９及び様々な量の阻害剤を含む６０ｕＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．６；１０ｍＭＭｇＣｌ_２；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０）中で実施した。１時間のインキュベーションの後、１５ｕＬの８ｍｇ／ｍＬケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を加えることにより反応を終結させた。プレートをＷａｌｌａｃ１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターでカウントする前に、ビーズを暗所で１時間沈降させた。ＩＣ_５０値は、ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を用いて非線形回帰により計算した。

実験の結果は、本発明の供試化合物がＰＤＥ９酵素を阻害し、ＩＣ_５０値が２５０ｎＭ以下であることを示すものであった。

Claims

以下の構造（Ｉ）を有する化合物
［式中、Ｒ２は、Ｒ１又はＲ３とともに環化され、
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、
Ｒ１は、Ｒ２とともに環化される場合、
［式中、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５及び−Ｃ_３Ｈ_７からなる群から選択され、
式中＊は、環化点を表す］
であり、
Ｒ１は、環化されない場合、
［式中、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５及び−Ｃ_３Ｈ_７からなる群から選択される］
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
［式中、Ｒ８及びＲ１２は、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５及び−Ｃ_３Ｈ_７からなる群から独立に選択され、
式中、＊は、環化点を表す］
からなる群から選択される化合物であり、
Ｒ３は、Ｒ２とともに環化される場合、
［式中、＊は、環化点を表し、
式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、分枝Ｃ_３〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール、置換Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、分枝Ｃ_３〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ、置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールオキシ、置換Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールオキシからなる群から選択される］
であり、
Ｒ３は、環化されない場合、
［式中、
Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ_３及び−Ｃ_２Ｈ_５からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール、置換Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールからなる群から選択される］
であり、
Ｒ４は、水素、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＦ_３、−ＣＮ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール、置換Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_６ヘテロシクリル、置換Ｃ_３〜Ｃ_６ヘテロシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル及び置換Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７及び−ＣＦ_３からなる群から選択され、
Ａは、存在しないか又は−ＣＨ_２−である］
及び互変異性体並びにその薬学的に許容される酸付加塩並びにその多形体。
Ｒ５、Ｒ９及びＲ１１の１つ又は複数のヘテロアリールが互いに独立に１つ又は２つの窒素を含む、請求項１に記載の化合物。
３−（４−フルオロフェニル）−６−［１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−フェニル−６−［（３−ピラジン−２−イルオキシアゼチジン−１−イル）メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−フェニル−６−［（３−ピリミジン−２−イルオキシアゼチジン−１−イル）メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−［（６−フルオロ−２−ピリジル）オキシ］アゼチジン−１−イル］メチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−フェニル−６−［１−（３−ピリミジン−２−イルオキシアゼチジン−１−イル）エチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−フェニル−６−［（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［ベンジル（メチル）アミノ］メチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
メチル１−ベンジル−４−（８−オキソ−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート、
６−［［３−（４−エチルフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−［３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］プロピル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−フェニル−６−［（３−キノキサリン−２−イルオキシアゼチジン−１−イル）メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシアゼチジン−１−イル］メチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−フェニル−６−［１−（３−ピラジン−２−イルオキシアゼチジン−１−イル）エチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［（３−アニリノピロリジン−１−イル）メチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−フェニル−６−［１−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）エチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）メチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−フェニル−メチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−［３−（３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−［３−［（６−フルオロ−２−ピリジル）オキシ］アゼチジン−１−イル］エチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−［３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−［３−（４−メチル−２−ピリジル）アゼチジン−１−イル］エチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−［３−（４−エチルフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−（１−ベンジル−４−メチル−ピロリジン−３−イル）−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−［３−（２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−［３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
４−［１−［（８−オキソ−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−６−イル）メチル］アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル、
３−フェニル−６−［１−（３−ピリミジン−２−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−フェニル−６−［［３−（２−ピリジル）アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
４−［１−［１−（８−オキソ−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−６−イル）エチル］アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル、
３−シクロペンチル−６−［（３−ピリミジン−２−イルオキシアゼチジン−１−イル）メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−シクロペンチル−６−［１−［３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−シクロペンチル−６−［［３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−シクロペンチル−６−［１−（３−ピリミジン−２−イルオキシアゼチジン−１−イル）エチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［４−メチル−１−（２−ピリジルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−フェニル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［（３−ベンジルオキシアゼチジン−１−イル）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−シクロペンチル−６−［［３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシアゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−シクロペンチル−６−［１−［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−シクロペンチル−６−［［３−（４−ジメチルアミノフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（４−ジメチルアミノフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−シクロペンチル−６−［１−［３−（２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［（３−ピリミジン−２−イルアゼチジン−１−イル）メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［（３−ピリミジン−２−イルアゼチジン−１−イル）メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［（３−ピラジン−２−イルオキシアゼチジン−１−イル）メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［（３−ベンジルオキシアゼチジン−１−イル）メチル］−３−シクロペンチル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−シクロペンチル−６−［（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−シクロペンチル−６−［（３−イソブトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−シクロペンチル−６−［１−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［［３−［（６−フルオロ−２−ピリジル）オキシ］アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［［３−（２−ピリジル）アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（２−ピリジル）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−テトラヒドロピラン−４−イル−６−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−［（６−フルオロ−２−ピリジル）オキシ］アゼチジン−１−イル］メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［（３−アニリノピロリジン−１−イル）メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［（３−ベンジルオキシアゼチジン−１−イル）メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−テトラヒドロピラン−４−イル−６−［［３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［（３−キノキサリン−２−イルオキシアゼチジン−１−イル）メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［［３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［［３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（４−エチルフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［４−メチル−１−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メチル］ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
４−［１−［（８−オキソ−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−６−イル）メチル］アゼチジン−３−イル］オキシベンゾニトリル、
６−［４−メチル−１−（２−ピリジルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（４−ピリジルオキシ）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（３−ピリジルオキシ）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［（３−ピリミジン−２−イルオキシピロリジン−１−イル）メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［（３−フェノキシピロリジン−１−イル）メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［（３−ピリミジン−２−イルオキシピロリジン−１−イル）メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［［３−（４−ピリジルオキシ）アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［［３−（３−ピリジルオキシ）アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−（３−ピリミジン−２−イルアゼチジン−１−イル）エチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
４−［１−［［３−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−６−イル］メチル］アゼチジン−３−イル］オキシベンゾニトリル、
３−［１−［［３−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−６−イル］メチル］アゼチジン−３−イル］オキシベンゾニトリル、
３−［１−［（８−オキソ−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−６−イル）メチル］アゼチジン−３−イル］オキシベンゾニトリル、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［［３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
４−［１−［［３−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−６−イル］メチル］アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル、
６−［４−メチル−１−（キノキサリン−６−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
４−［［３−メチル−４−（８−オキソ−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
１−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−６−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−［（６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［４−メチル−１−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］アゼチジン−１−イル］メチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−テトラヒドロピラン−４−イル−６−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−シクロペンチル−１，５−ジフルオロ−６−［（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
４−［１−［（８−オキソ−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−６−イル）メチル］アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル、
３−［１−［（８−オキソ−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−６−イル）メチル］アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル、
６−［［３−［（４−クロロフェニル）メトキシ］アゼチジン−１−イル］メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−クロロフェニル）−６−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
１−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−６−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−６−メチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［［３−（Ｐ−トリルメトキシ）アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［４−メチル−１−（２−ピリジルメチル）ピロリジン−３−イル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［１−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）エチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）エチル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［１−［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル］エチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
６−［［３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［［３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［［３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［１−［３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−テトラヒドロフラン−３−イル−６−［［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−６−［１−［３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−［［３−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、
３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン、及び
６−［［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］メチル］−３−テトラヒドロフラン−３−イル−７Ｈ−イミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−８−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物
並びにその薬学的に許容される酸付加塩。
薬剤として使用するための請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
神経変性疾患が、アルツハイマー病、精神遅滞、ＣＩＡＳ、注意欠陥／多動性障害、及び加齢関連認知低下、物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド又はフェンシクリジンにより誘発された精神病からなる群から選択される、疾患の治療に使用するための請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
アルツハイマー病、精神遅滞、ＣＩＡＳ、注意欠陥／多動性障害、及び加齢関連認知低下、物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド又はフェンシクリジンにより誘発された精神病からなる群から選択される疾患の治療に使用するための薬剤の調製のための請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
神経変性疾患がアルツハイマー病、精神遅滞、ＣＩＡＳ、注意欠陥／多動性障害、及び加齢関連認知低下、物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド又はフェンシクリジンにより誘発された精神病からなる群から選択される、疾患に罹患している対象を治療する方法。
請求項１から４のいずれか一項に記載の治療上有効量の化合物、並びに１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含む医薬組成物。