JP2015529196A - ラサギリンの非経口製剤 - Google Patents

Abstract

本出願は、対象の脳中のモノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯＡ）を、対象の腸中のものと比較して優先的に阻害する方法であって、治療有効量のラサギリンまたは医薬として許容されるその塩を含む徐放性製剤を、対象に非経口的に投与することを含む方法を提供する。

Description

関連出願との関係

本出願は、２０１３年３月８日に出願された米国仮特許出願第６１／７７５，３１８号、および２０１２年８月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／６８４，５３０号の優先権を主張し、それぞれの全体の内容は、参照によりここに組み込まれる。

本出願の全体にわたって、様々な刊行物が参照される。本発明が関係する当技術分野の状態についてより詳しく記載するために、これらの刊行物の開示は、本出願を参照により、その全体としてここに組み込まれる。

発明の背景

米国特許第５，５３２，４１５号、第５，３８７，６１２号、第５，４５３，４４６号、第５，４５７，１３３号、第５，５９９，９９１号、第５，７４４，５００号、第５，８９１，９２３号、第５，６６８，１８１号、第５，５７６，３５３号、第５，５１９，０６１号、第５，７８６，３９０号、第６，３１６，５０４号、第６，６３０，５１４号、第７，７５０，０５１号、および第７，８５５，２３３号は、ラサギリンとしても知られているＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（「Ｒ−ＰＡＩ」）、および医薬として許容されるその塩について開示する。これらの米国特許は、ラサギリンが、モノアミンオキシダーゼという酵素のＢ型（「ＭＡＯ−Ｂ」）の選択的阻害剤であり、脳においてＭＡＯ−Ｂを阻害することにより、パーキンソン病および様々な他の症状の処置に有用であることも開示する。

米国特許第６，１２６，９６８号、第７，５７２，８３４号および第７，５９８，４２０号、米国特許出願第１２／２８３，０２２号および第１２／２８３，１０７号、ならびにＰＣＴ公報ＷＯ９５／１１０１６およびＷＯ２００６／０１４９７３は、参照によりここに組み込まれ、ラサギリンを含む医薬組成物およびその調製方法を開示する。

ＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）は、初期の単剤治療として、およびレボドパに対する補助治療として特発性パーキンソン病の症状および症候を処置するために指示される市販のメシル酸ラサギリンの即放性製剤である。現在販売されているラサギリン製剤（Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標））は、急速に吸収され、約１時間でピーク血漿中濃度（ｔ_max）に達する。ラサギリンの絶対バイオアベイラビリティは約３６％である（ＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）の製品ラベル、２００６年５月）。

モノアミンオキシダーゼ（「ＭＡＯ」）阻害剤の使用に関する懸案事項は、高血圧クライシスに関する危険性であり、「チーズ効果」と言われることが多い（Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｇ．Ｍ．およびＷｈｉｔｅ Ｋ．「Ｔｙｒａｍｉｎｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ＭＡＯＩ ｄｒｕｇｓ．」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９８４ Ｊｕｌ；４５（７ ｐｔ ２）：５９−９１）。この効果は、末梢ＭＡＯを阻害することによって引き起こされる。高濃度の末梢ＭＡＯは、胃で見出される。

ラサギリンは、ＭＡＯＡの非特異的阻害剤であり、ラットの脳および肝臓においてＭＡＯＡ活性を阻害することが示されている。Ｙｏｕｄｉｍ Ｍ、Ｇｒｏｓｓ Ａ、Ｆｉｎｂｅｒｇ Ｊ、「Ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ［Ｎ−ｐｒｏｐａｒｇｙｌ−１Ｒ（＋）−ａｍｉｎｏｉｎｄａｎ］、ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ Ｂ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１３２：５００−５０６（２００１）。

本発明は、対象の脳中のモノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯＡ）を、対象の腸中のものと比較して優先的に阻害する方法であって、治療有効量のラサギリンまたは医薬として許容されるその塩を含む製剤を、対象に非経口的に投与することを含む方法を提供する。

本発明は、ラサギリン治療を必要とする対象を処置する方法であって、治療有効量のラサギリンまたは医薬として許容されるその塩を含む製剤を、対象に非経口的に投与して、それにより対象を処置することを含む方法も提供する。

本発明は、対象の脳中のＭＡＯＡを、対象の腸中のものと比較して優先的に阻害するまたはラサギリン治療を必要とする対象を処置する薬物を調製するための、ラサギリンまたは医薬として許容されるその塩の徐放性製剤の使用も提供する。

本発明は、対象の脳中のＭＡＯＡを、対象の腸中のものと比較して優先的に阻害する野に使用するための、またはラサギリン治療を必要とする対象を処置するための、ラサギリンまたは医薬として許容されるその塩の徐放性製剤も提供する。

初回通過代謝を避ける、初回通過効果および送達の選択肢を例示する図。 ＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプ群を試験の初日および最終日に秤量した。経口投与群を試験の初日、ならびに６日目および１３日目にも秤量した。図２では、すべての群で約６〜９％増加したが、ＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプによって送達された０．８ｍｇ／ｋｇ／日群は除外され、この群では体重増加は少なかった（１．３％）ことが示される。 経口投与されたラサギリンおよび皮下ＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプによるＭＡＯＡおよびＭＡＯＢ活性の用量依存的阻害は、様々な組織で示される。

発明の詳細な説明

Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−ｌ−アミノインダン（「Ｒ−ＰＡＩ」）は、ラサギリンとしても知られており、以下の化学構造を有する小分子である：

ラサギリンは、モノアミンオキシダーゼという酵素のＢ型（「ＭＡＯ−Ｂ」）の選択的阻害剤と報告されており、脳中のＭＡＯ−Ｂを阻害することによって、パーキンソン病および様々な他の症状を処置するために有用である。

ラサギリンの医薬として許容される塩、クエン酸ラサギリンおよびその調製方法は、米国特許第７，８５５，２３３号に記載されており、その全体の内容は、参照によりここに組み込まれる。

結晶性ラサギリンおよびその調製方法は米国特許第７，７５０，０５１号、第７，９６８，７４９号に記載されており、その全体の内容は、参照によりここに組み込まれる。

遅延性放出ラサギリン製剤は、米国特許出願公開第２００９／０１８１０８６号、第２０１０／０１８９７９０号、第２０１０／０１８９７８８号、第２０１０／０１８９７８７号および第２０１０／０１８９７９１号に記載されており、そのそれぞれの全体の内容は、参照によりここに組み込まれる。

本発明は、対象の脳中のモノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯＡ）を、対象の腸中のものと比較して優先的に阻害する方法であって、治療有効量のラサギリンまたは医薬として許容されるその塩を含む製剤を、対象に非経口的に投与することを含む方法を提供する。

一態様において、治療有効量のラサギリンまたは医薬として許容されるその塩を、実質的に完全に対象の血流に送達させて、腸におけるＭＡＯＡの阻害を低下させる、または避ける一方で、対象の脳におけるＭＡＯＡの阻害を向上させる。

一態様において、対象はラサギリン治療を必要とする。

一態様において、製剤は徐放性製剤である。

一態様において、ラサギリンはラサギリン塩基である。

一態様において、医薬として許容される塩は、クエン酸塩、タンニン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、エシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩または硫酸塩である。

本発明は、ラサギリン治療を必要とする対象を処置する方法であって、治療有効量のラサギリンまたは医薬として許容されるその塩を含む製剤を、対象に非経口的に投与して、それにより対象を処置することを含む方法も提供する。

一態様において、製剤は徐放性製剤である。

一態様において、ラサギリンはラサギリン塩基である。

一態様において、医薬として許容される塩は、クエン酸塩、タンニン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、エシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩または硫酸塩である。

一態様において、ラサギリン治療を必要とする対象は、パーキンソン病を患う対象である。別の態様において、ラサギリン治療を必要とする対象は、運動前野パーキンソン病（ｐｒｅｍｏｔｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）を患う対象である。別の態様において、ラサギリン治療を必要とする対象は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、鬱病、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を患う対象である。別の態様において、ラサギリン治療を必要とする対象は、下肢静止不能症候群、難聴、緑内障、または嗅覚機能障害を患う対象である。別の態様において、ラサギリン治療を必要とする対象は、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはハンチントン病（ＨＤ）を患う対象である。別の態様において、ラサギリン治療を必要とする対象は、鬱病を患う対象である。

一態様において、脳におけるＭＡＯＡ阻害率は、対応する経口用量のものより少なくとも５％高い。別の態様において、脳におけるＭＡＯＡ阻害率は、対応する経口用量のものより少なくとも６％高い。別の態様において、脳におけるＭＡＯＡ阻害率は、対応する経口用量のものより少なくとも７％高い。

一態様において、脳におけるＭＡＯＡ阻害率は、腸におけるＭＡＯＡ阻害率より少なくとも１０％高い。別の態様において、脳におけるＭＡＯＡ阻害率は、腸におけるＭＡＯＡ阻害率より少なくとも２０％高い。別の態様において、脳におけるＭＡＯＡ阻害率は、腸におけるＭＡＯＡ阻害率より少なくとも３０％高い。別の態様において、脳におけるＭＡＯＡ阻害率は、腸におけるＭＡＯＡ阻害率より少なくとも４０％高い。

一態様において、徐放性製剤は皮下浸透圧ポンプである。

一態様において、徐放性製剤は、ラサギリンまたは医薬として許容されるその塩を、０．２５μｌ／時〜１０．０μｌ／時の速度で放出する。別の態様において、徐放性製剤は、ラサギリンまたは医薬として許容されるその塩を、約０．５μｌ／時の速度で放出する。

一態様において、徐放性製剤は、０．００３ｍｇ／ｋｇ〜０．１３ｍｇ／ｋｇの一日量でラサギリンを含む。別の態様において、徐放性製剤は、約０．０１６ｍｇ／ｋｇの一日量でラサギリンを放出する。

一態様において、徐放性製剤は、１週間から６カ月続く治療過程のための、ラサギリン全量を含有する。別の態様において、徐放性製剤は、１週間続く治療過程のための、ラサギリン全量を含有する。一態様において、徐放性製剤は、１週間から６カ月続く治療過程のための、ラサギリン全量を含有する。別の態様において、徐放性製剤は、２週間続く治療過程のための、ラサギリン全量を含有する。一態様において、徐放性製剤は、１週間から６カ月続く治療過程のための、ラサギリン全量を含有する。別の態様において、徐放性製剤は、４週間続く治療過程のための、ラサギリン全量を含有する。一態様において、徐放性製剤は、１週間から６カ月続く治療過程のための、ラサギリン全量を含有する。別の態様において、徐放性製剤は、２カ月続く治療過程のための、ラサギリン全量を含有する。一態様において、徐放性製剤は、１週間から６カ月続く治療過程のための、ラサギリン全量を含有する。別の態様において、徐放性製剤は、４カ月続く治療過程のための、ラサギリン全量を含有する。一態様において、徐放性製剤は、１週間から６カ月続く治療過程のための、ラサギリン全量を含有する。別の態様において、徐放性製剤は、６カ月続く治療過程のための、ラサギリン全量を含有する。

一態様において、対象はヒトである。

本発明は、ラサギリンまたは医薬として許容されるその塩を含む、非経口の徐放性製剤も提供する。

一態様において、非経口徐放性製剤は、浸透圧ポンプである。

一態様において、非経口徐放性製剤は、皮下浸透圧ポンプ、膣リングまたは膣クリームである。

本発明は、対象の脳中のＭＡＯＡを、対象の腸中のものと比較して優先的に阻害する薬物を調製するための、またはラサギリン治療を必要とする対象を処置するための、ラサギリンまたは医薬として許容されるその塩の徐放性製剤の使用も提供する。

本発明は、対象の脳中のＭＡＯＡを、対象の腸中のものと比較して優先的に阻害すること、またはラサギリン治療を必要とする対象を処置することに使用するためのラサギリンまたは医薬として許容されるその塩の徐放性製剤も提供する。

先述の態様に関して、ここで開示した各態様は、他の開示した態様のそれぞれに適用可能であると考えられる。

用語
特に指定のない限り、ここで使用される以下の各用語は、下記の定義を有するものとする。

ここで使用される「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、腸内および局所投与以外、通常は注入による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経皮気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、髄腔内およびイントラステマル（intrastemal）注射および注入を含むが限定されない。

ここで使用される作用剤の「徐放性」は、所定の速度での、長期間にわたる作用剤の放出を指す。

ここで使用される浸透圧ポンプは、制御され、通例定められている浸透圧の使用速度で作用剤を放出する薬剤形態または製剤を指す。

ここで使用される「ラサギリン治療を必要とする対象」は、ラサギリンが治療効果を有するあらゆる症状に罹患した対象を意味する。そのような症状は、パーキンソン病、運動前野パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、難聴、緑内障、嗅覚機能障害、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、鬱病または外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含むが、それらに限定されない。米国特許第６，１２６，９６８号；米国特許第７，３９６，８６０号；米国特許出願第１１／７３１，４９３号；米国特許出願第１２／２２３，７９４号；米国特許第８，１８８，１４９号；米国特許出願第１２／２３１，６０１号；米国特許出願第１３／１９２，０１９号；米国特許出願第１２／４５６，１６６号。

ここで使用される「ラサギリン」は、ラサギリン塩基または医薬として許容されるその塩を意味する。

「塩」は、化合物の酸または塩基塩を作ることにより改変された本化合物の塩である。この点から、「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的毒性を示さない、無機および有機酸または塩基付加塩を指す。

ここで使用されるラサギリンの「医薬として許容される塩」は、クエン酸塩、タンニン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、エシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩および硫酸塩を含む。本発明の化合物の医薬として許容される酸付加塩を調製するために、遊離塩基を、従来の方法により、適切な溶媒の存在下で望ましい酸と反応させることができる。

ラサギリンは、遊離塩基形態でも使用できる。ラサギリンの遊離塩基の製造方法は、米国特許第７，７５０，０５１号および第７，９６８，７４９号に記載されており、その内容は、参照によりここに組み込まれる。

ここで使用される「対象に投与する」は、薬、薬剤または治療薬を対象に与え、調剤し、または適用して、病理学的な症状を軽減または治癒することを意味する。経口投与は、本化合物を対象に投与する方法の１つである。

有効量が目的を達成する場合、ここで使用される「有効」は、本開示の手段で使用される場合、妥当なベネフィット／リスク比に応じた、過度の有害副作用（たとえば毒性、刺激、またはアレルギー反応）を伴わずに指示された治療反応を得るために、十分な成分の量を意味する。たとえば、過度の有害副作用を引き起こすことなく、障害または疾患の症候を処置する際に有効な量。具体的な有効量は、処置される具体的な症状、患者の身体的条件、処置される哺乳類の種類、処置の持続時間、（ある場合は）同時治療の性質、ならびに用いられる具体的な製剤および化合物の構造またはその誘導体のような要因によって異なるであろう。

ここで使用される「原体」は、疾患を診断、治癒、緩和、処置もしくは予防する際に薬理学的活性または他の直接効果を示す、あるいはヒトまたは動物の体の構造または何らかの機能に影響を与える薬剤製品中の活性成分を指す。

ここで使用される「薬剤製品」は、原体ならびに少なくとも１つの医薬として許容される担体を含有する完成した剤形を指す。

投与単位（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）は、単一の化合物またはその化合物の混合物を含んでいてもよい。投与単位は、経口剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、および粒剤向けに調製できる。

ここで使用される「医薬として許容される」担体または賦形剤は、妥当なベネフィット／リスク比に応じた、過度の有害副作用（たとえば毒性、刺激、およびアレルギー反応）を伴わないヒトおよび／または動物に対する使用に適しているものである。

ここで使用される「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、たとえば、障害および／または疾患の阻害、軽減または静止を誘導することを包含する。ここで使用される、対象における疾患の進展または疾患の合併症の「阻害」は、対象における疾患の進展および／または疾患の合併症を予防または低下させることを意味する。

ここで使用される数値または範囲の文脈における「約」は、列挙または主張されている数値または範囲の±１０％を意味する。

パラメータ範囲が示される場合、この範囲内のすべての整数、およびその１００分の１の値は、本発明によっても示されることは理解されている。たとえば、「０．２５〜２．０ｍｇ／日」は、０．２５ｍｇ／日、０．２６ｍｇ／日、０．２７ｍｇ／日を含み、２．０ｍｇ／日まで含む。

本発明は、以下の実験の詳細を参照することで、より理解されるが、具体的な実験の詳細は、その後に続く請求項においてより詳しく記載されているように、本発明の例示でしかないことを、当業者は容易に認識するであろう。

実験の詳細
序論
ＭＡＯＡは、間接的交感神経様作用アミン、たとえばチラミンに対する天然のバリアであり、神経終末からノルエピネフリン（ＮＥ）を放出されることにより作用し、血圧の有害な上昇を引き起こすことがある（「チーズ効果」）。ＭＡＯＡは、ある食品に取り込まれているチラミンの異化に重要である。

経口的に送達される薬剤の初回通過代謝により、薬剤の非経口投与の利益が生じる（たとえばパッチ形態での皮下送達）。初回通過効果は、図１に例示されている。腸、胃、膵臓および他の近傍臓器からの血液は、門脈を介して肝臓へと排出される。ＭＡＯＡとＭＡＯＢの両方の酵素を含有する肝臓において、チラミンは、酸化的脱アミノ反応により、不活性代謝産物へと異化される。血圧に影響を与えない少量のチラミンのみ、肝臓の静脈および全身循環に達する。ラサギリンによるＭＡＯ阻害の場合、より多くの用量のチラミン（腸および肝臓において異化されない）が、全身循環に達し、「チーズ効果」を引き起こすであろう。初回通過代謝は、高度に代謝される薬剤の経口バイオアベイラビリティを抑える。ラサギリン自体は、シトクロムＰ４５０ファミリーの酵素により、アミノインダン（ＭＡＯを阻害しない）に代謝される。初回通過代謝を省略することにより。多量のラサギリンが脳に入って、脳においてより顕著なＭＡＯの阻害を引き起こすことがある。

Ｒａｎｄらは、チラミンにより腸と肝臓の両方でチーズ効果が生じる際における、ＭＡＯＡという酵素の重大性を実証した。１ｍｇのチラミンを全身に注入すると、５９ｍｍＨｇの血圧上昇を引き起こす。同一量のチラミンを門脈に注入すると、チラミンは肝臓に入り、１８ｍｍＨｇだけ血圧上昇を引き起こした。Ｍ．Ｊ．Ｒａｎｄ、Ｊ．Ｗｉｌｓｏｎ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｓｏｒ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｏｒ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｔ１５５（２−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）−２−ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｃａｔａｐｒｅｓ（登録商標））、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ３、Ｉｓｓｕｅ１、Ａｐｒｉｌ １９６８、Ｐａｇｅｓ２７−３３、ＩＳＳＮ００１４−２９９９、１０．１０１６／００１４−２９９９（６８）９００４４−７。これは、肝臓のＭＡＯである酵素によりチラミンの大半が異化されることによるものである。全体の胃腸管を除去されている摘出ラットは、チラミンによる血圧上昇を防ぐことができなかった。最終的にニアラミド（非特異的ＭＡＯ阻害剤）により、すべての処置群で重度の血圧上昇が引き起こされ、チラミンを異化するためのＭＡＯＡが含まれないことの重大性が証明された。

材料および方法
ＡＬＺＥＴ（登録商標）浸透圧ミニポンプ２００２年モデル（ＤＵＲＥＣＴ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ、ＣＡ９５０１４）を使用して、６匹１グループの雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｅｌｙラットにラサギリンを投与した。ＡＬＺＥＴ（登録商標）浸透圧ミニポンプは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｅ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ、（Ｓｍｉｔｈ＆Ｈｅａｌｉｎｇ，ｅｄｓ．、Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ、２０００）のＰｅｒｋｉｎｓ Ｌ、Ｐｅｅｒ Ｃ、ａｎｄ Ｍｕｒｐｈｙ−Ｈａｃｋｌｅｙ Ｐ．「Ｃｈａｐｔｅｒ２１：Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｍｉｎｉ−ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐｓ ｉｎ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ」に記載されており、その内容は、参照によりここに組み込まれる。

使用されたＡＬＺＥＴ（登録商標）浸透圧ミニポンプは、２週間にわたって、０．５μｌ／時の速度でラサギリンを放出する。０、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．４および０．８ｍｇ／ｋｇのラサギリン塩（０、０．０１３、０．０３２、０．０６４、０．１３、０．２６および０．５２塩基）の一日用量を送達するために、ポンプ中のラサギリン濃度を計算した。比較するために、ラサギリンの同様の一日用量を、経口投与により与えた（２ｍｌ／ｋｇ）。各投与経路は、独自の対照（生理食塩水）群を有していた。

ミニポンプの埋め込み
４％イソフルランを用いて、チャンバー内でラットに麻酔をかけた。外科手術に、１．５％イソフルランを有する自家製ノーズコーンにより麻酔を維持した。

単回の外科手術により、浸透圧ミニポンプを皮下に挿入した：背面部分の毛を刈り、皮膚用殺菌調製物を用いて皮膚を消毒した後で、動物の背に、両肩甲骨（scappula）の間の中ほどまで約１ｃｍ長の切り込みを入れた。体の軸に沿って、背骨の片面に向かってポンプを配置した。ミニポンプが定位置にある場合、その後端付近に対して約１〜２ｃｍ後方に切り込みを位置させた。

切り込みに１本の鉗子を通して皮下にて頭蓋方向に挿入し、鉗子の顎を開いて皮下にミニポンプ用ポケットを作った。ポンプを皮下のポケットに挿入し、皮膚を縫合した。

ＭＡＯ活性に対する臓器の標本（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）
処置の２週間後、動物を屠殺した。各ラットから、脳（半分）および肝臓の一部を切断し冷凍した。胃の下約１／２ｃｍにて、腸を約１〜２ｃｍの長さで切除し、スクロース０．３２モルを用いて洗浄し、−７０℃で冷凍した。

ＭＡＯ活性の測定方法
クロルギリンまたはデプレニルの存在下で、組織ホモジネートをプレインキュベートして（３７℃）、ＭＡＯ−ＡまたはＭＡＯ−Ｂの活性をそれぞれ阻害した。ＭＡＯ−Ｂの測定では、基質としてＣ¹⁴ＰＥＡ１０μＭと試料を２０分間インキュベートし、ＭＡＯ−Ａの測定では、基質としてＣ^14-５ＨＴ１００μＭと試料を３０分間インキュベートした。酸性化により反応を停止させた。標識した代謝産物をトルエン：酢酸エチルに抽出し、βカウンターで計数した。対照群の平均ｄｐｍを１００％活性として使用して、式：
阻害％＝１００−（１００＊ｄｐｍ投与／ｄｐｍ対照）
により、阻害率を計算した。

［実施例］
例１
体重変化
試験の初日および最終日に、ＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプ群を秤量した。試験の初日、ならびに６日目および１３日目も、経口投与群を秤量した。体重変化率は図２に提示され、すべての群で約６〜９％体重が増加したが、ＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプによって送達された０．８ｍｇ／ｋｇ／日群は除外され、この群では体重増加は少なかった（１．３％）ことが示される。

例２
ＭＡＯ阻害
ＭＡＯ活性（ｄｐｍ＋／−ｓｄ）の結果は表１に提示され、ＭＡＯ阻害率は表２に提示されている。各組織のＭＡＯに対する阻害曲線（阻害％＋／−ｓｄ）は、各組織について提示されている。使用された用量により、いずれの投与経路によっても脳および肝臓において完全なＭＡＯ−Ｂ阻害（９７〜１００％）が引き起こされた。

腸では、最大のＭＡＯ−Ｂ阻害はいずれの経路によっても約８５％であった。経口的に与えられる０．０２ｍｇ／ｋｇ／日（塩）の低濃度では、腸のＭＡＯ−Ｂ活性は、７４％の値で早くも阻害されたが、ポンプを用いたこの用量では、わずか３７％の阻害しか引き起こされなかった。

ＭＡＯ−Ａ阻害はすべての組織において用量依存であった
腸において、３件の最少用量である０．０２〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日（塩）は、ポンプによって与えられる場合、ＭＡＯ−Ａを阻害しなかった。これらの用量で、経口的に与えられる場合、２６〜３７％の阻害が引き起こされた。

経口的に投与される場合、０．２ｍｇ／ｋｇ／日（塩、０．１３ｍｇ／ｋｇ／日の塩基当量）の用量で、４８％の阻害値が観察され、ポンプを用いて投与される場合、１２％の阻害であった。

０．８ｍｇ／ｋｇ／日（０．５２ｍｇ／ｋｇ／日の塩基）の最大用量では、ＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプを用いて４２％、経口投与により７９％の阻害値に達した。

ＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプにより与えられる場合、脳におけるＭＡＯ−Ａ阻害は、経口投与によって引き起こされる阻害より高かった。経口的に与えられる０．２ｍｇ／ｋｇ／日の用量では、経口的に与えられた場合は、脳において３７％のＭＡＯ−Ａ阻害が引き起こされ、ポンプにより与えられた場合は、５７％の阻害が引き起こされた。

０．８ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、経口投与により７８％、およびポンプにより８８％が引き起こされた。

ポンプによりラサギリンを加える場合、肝臓のＭＡＯ−Ａ阻害は、経口的に与えられるものより高かった。ポンプにより与えられる０．２ｍｇ／ｋｇ／日の用量に対して、７１％の阻害値を観察したが、この用量が経口的に与えられた場合、３１％の阻害値を観察した。

０．４および０．８ｍｇ／ｋｇ／日の用量が、ポンプにより投与される場合、完全な阻害を引き起こすが、経口（ｐ．ｏ．）投与される場合は、阻害はそれぞれ５４および７０％しか引き起こされなかった。

結論
腸におけるＭＡＯ−Ａの阻害値は、ラサギリンが皮下ポンプを用いて継続的に投与される場合、経口投与と比較してより低かった。全身用の皮下ＡＬＺＥＴ（登録商標）浸透圧ポンプにより１４日間にわたってラサギリンを投与することで、消化管に達するラサギリンの量は減少し、この事実は、経口投与によって得られたＭＡＯＡの阻害値と比較して、この臓器におけるＭＡＯＡ阻害値が低下したことに表されている。これらの差は、統計的に有意であった。ＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプ群において、腸のＭＡＯＡ阻害がより低いことから、チラミンに誘導される高血圧の危険性は低下することが示される。

意外にも、肝臓のＭＡＯ−Ａ阻害は、皮下ＡＬＺＥＴ（登録商標）浸透圧ポンプによりラサギリンが与えられる場合の方が、経口的に与えられる場合よりも高かった。

脳において、皮下ＡＬＺＥＴ（登録商標）浸透圧ポンプにより投与されるラサギリンのＭＡＯ阻害は、経口投与により生じるものより高かった。脳において５０％を超える値におよぶＭＡＯＡの阻害は、鬱病のパーキンソン患者で、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いて同時に処置される患者に、鬱病および他のＣＮＳ機能におけるいくつかの効果に加えて、セロトニン症候群を引き起こすことがある。セロトニン症候群の処置の１つは、セロトニン拮抗薬の投与である。

２つの実験群の間で、脳におけるＭＡＯＢ阻害の変化は観察されなかった。しかし、腸および肝臓において、皮下ＡＬＺＥＴ（登録商標）浸透圧ポンプにより投与されたラサギリンでのＭＡＯＢ阻害は、ラサギリンが０．１ｍｇ／ｋｇまでの用量で毎日投与された場合の経口投与により生じたものより低かった。

これらの結果から、ラサギリンを送達するために皮下ＡＬＺＥＴ（登録商標）浸透圧ポンプを使用することが提案される。

具体的には、ここで記載されている実験で得られた結果に基づいて、ラサギリンの非経口徐放性製剤は、疾患、たとえば運動前野パーキンソン病の処置に有効である。パーキンソン病を有する患者は、症候、たとえば自律神経機能障害をきたし、運動症状の発症以前に嗅覚を損なうことが多い。この段階のパーキンソン病は、運動前野パーキンソン病としても知られている。Ｓｉｄｅｒｏｗｆ、Ａ．およびＳｔｅｒｎ，Ｍ．Ｂ．（２００８）、Ｐｒｅｍｏｔｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ、ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．、６４：Ｓ１３９−Ｓ１４７．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎａ．２１４６２。

１ｍｇのヒト臨床用量に相当する０．１ｍｇ／ｋｇのラサギリンで、最良の結果が観察された。しかし、用量を０．２から０．８ｍｇ／ｋｇから増加させることにより、腸におけるＭＡＯＡ阻害値は低いままであった（５０％の阻害値未満）が、脳において、ラサギリンによるＭＡＯＡの阻害効果に関して緩やかな増加が発生し、ラサギリン０．２ｍｇ／ｋｇで５７％、０．４ｍｇ／ｋｇで７６％および０．８ｍｇ／ｋｇで８８％に達した。したがって、皮下ＡＬＺＥＴ（登録商標）浸透圧ポンプによる全身投与の利益は、ラサギリンのある狭い用量範囲にのみ存在し、およそ０．１ｍｇ／ｋｇが最高点であるとみられる。０．１ｍｇ／ｋｇを超え、０．２ｍｇ／ｋｇから始めると、脳におけるＭＡＯＡ阻害は、５７％に達し、０．４および０．８ｍｇ／ｋｇのより高い用量のラサギリンで、それぞれさらに７６％および８８％に上昇する。既に言及したように、これは、ＳＳＲＩを投与されている患者にセロトニン症候群を引き起こすことがある。

非経口的に投与されるラサギリンの用量がより高いと、肝臓においてラサギリン過剰を潜在的に引き起こすこともあり得る。肝臓におけるＭＡＯＡ阻害は、０．２、０．４および０．８ｍｇ／ｋｇのラサギリン投与量で、それぞれ７１％、９９％および１００％に達する。

Claims (30)

1. 対象の脳中のモノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯＡ）を、前記対象の腸中のものと比較して優先的に阻害する方法であって、治療有効量のラサギリンまたは医薬として許容されるその塩を含む製剤を前記対象に非経口的に投与することを含む、方法。
2. 前記治療有効量のラサギリンまたは医薬として許容されるその塩を、前記対象の血流内に実質的に完全に送達して、腸におけるＭＡＯＡの阻害を低下させるまたは避ける一方で、前記対象の前記脳におけるＭＡＯＡの阻害を向上させる、請求項１に記載の方法。
3. 前記対象がラサギリン治療を必要とする、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記製剤が徐放性製剤である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. ラサギリンがラサギリン塩基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記医薬として許容される塩が、クエン酸塩、タンニン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、エシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩または硫酸塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. ラサギリン治療を必要とする対象を処置する方法であって、治療有効量のラサギリンまたは医薬として許容されるその塩を含む製剤を前記対象に非経口的に投与して、それにより前記対象を処置することを含む、方法。
8. 前記製剤が徐放性製剤である、請求項７に記載の方法。
9. ラサギリンがラサギリン塩基である、請求項７または８に記載の方法。
10. 前記医薬として許容される塩が、クエン酸塩、タンニン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、エシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩または硫酸塩である、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
11. ラサギリン治療を必要とする前記対象が、パーキンソン病を患う対象である、請求７から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. ラサギリン治療を必要とする前記対象が、運動前野パーキンソン病を患う対象である、請求項７から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. ラサギリン治療を必要とする前記対象が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、鬱病、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）または進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）を患う対象である、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
14. ラサギリン治療を必要とする前記対象が、下肢静止不能症候群、難聴、緑内障または嗅覚機能障害を患う対象である、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
15. ラサギリン治療を必要とする前記対象が、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはハンチントン病（ＨＤ）を患う対象である、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
16. ラサギリン治療を必要とする前記対象が、鬱病を患う対象である、請求項１５に記載の方法。
17. 前記脳におけるＭＡＯＡ阻害率が、対応する経口用量より少なくとも５％高い、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記脳におけるＭＡＯＡ阻害率が、前記腸におけるＭＡＯＡ阻害率より少なくとも１０％高い、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記徐放性製剤が皮下浸透圧ポンプである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記徐放性製剤が、ラサギリンまたは医薬として許容されるその塩を０．２５μｌ／時〜１０．０μｌ／時の速度で放出する、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記徐放性製剤が、ラサギリンまたは医薬として許容されるその塩を約０．５μｌ／／時の速度で放出する、請求項２０に記載の方法。
22. 前記徐放性製剤が、ラサギリンを０．００３ｍｇ／ｋｇ〜０．１３ｍｇ／ｋｇの一日量で含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記徐放性製剤が、ラサギリンを約０．０１６ｍｇ／ｋｇの一日量で放出する、請求項２２に記載の方法。
24. 前記徐放性製剤が、１週間から６カ月続く治療過程のための、ラサギリン全量を含有する、請求項１から２３のいずれかに記載の方法。
25. 前記対象がヒトである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
26. ラサギリンまたは医薬として許容されるその塩を含む、非経口徐放性製剤。
27. 浸透圧ポンプである、請求項２６に記載の非経口徐放性製剤。
28. 皮下浸透圧ポンプ、膣リングまたは膣クリームである、請求項２７に記載の非経口徐放性製剤。
29. 対象の脳中のＭＡＯＡを、前記対象の腸中のものと比較して優先的に阻害するまたはラサギリン治療を必要とする対象を処置する薬物を調製するための、ラサギリンまたは医薬として許容されるその塩の徐放性製剤の使用。
30. 対象の脳中のＭＡＯＡを、前記対象の腸中のものと比較して優先的に阻害するのに使用するための、またはラサギリン治療を必要とする対象を処置するための、ラサギリンまたは医薬として許容されるその塩の徐放性製剤。