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JP2015502382A - スルホニルアミノピロリジノン誘導体、その製造およびその治療適用 - Google Patents

スルホニルアミノピロリジノン誘導体、その製造およびその治療適用 Download PDF

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JP2015502382A JP2014547988A JP2014547988A JP2015502382A JP 2015502382 A JP2015502382 A JP 2015502382A JP 2014547988 A JP2014547988 A JP 2014547988A JP 2014547988 A JP2014547988 A JP 2014547988A JP 2015502382 A JP2015502382 A JP 2015502382A
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Abstract

本発明は、特に、血液凝固第ＩＸａ因子および／または第Ｘａ因子を阻害する、抗血栓活性を有する新たなスルホニルアミノピロリジノン化合物、その製造方法、および薬物としてその使用に関する。

Description

本発明は、特に血液凝固第ＩＸａ因子および／または第Ｘａ因子を阻害する、抗血栓活性を有する新たなスルホニルアミノピロリジノン化合物、その製造方法および薬物としてのその使用に関する。
血液凝固は、哺乳動物の生存に必須の血流制御のプロセスである。血管損傷後には、凝固プロセスに続いて創傷治癒後にクロット溶解が起こり、４つの段階に分けることができる：
１．血管損傷または血管収縮のいずれかの後に、凝固カスケードの開始段階により少量のトロンビンが産生される；
２．次の段階は、血小板がトロンビンによって活性化される増幅段階である。
血小板が血管壁損傷の部位に結合し、フィブリノーゲン（フィブリン）によって架橋された血小板凝集塊を形成する。その間に、凝固因子（テナーゼおよびプロトロンビナーゼ）の複合体が活性化血小板の表面を形成することができる。血小板は、この機構によって血液凝固を促進する；
３．血栓の形成は、フィブリンネットワークによって安定化され、このネットワークは、大量のトロンビンによってフィブリノーゲンが切断されて連続的に形成される；
４．創傷治癒後、血栓は、内因性フィブリン溶解システムの鍵酵素、プラスミンの作用で溶解される。
より詳細なシナリオでは、開始段階は、２つの代替経路：内因性および外因性の経路によって駆動することができる。これらの経路は、異なる機構によって開始されるが、後者の段階で、それらは収束して凝固第Ｘ因子の活性化により開始する凝固カスケードに共通の最終経路となる。活性化第Ｘ因子は、血液中に循環している不活性前駆体プロトロンビンからトロンビンを形成する役割を果たしている。創傷のない血管壁異常に基づく血栓の形成は、内因性経路の結果として一般に記述される。これに対して、組織破損または損傷に対する反応としてのフィブリンクロット形成は、外因性の経路の結果である。いずれの経路も、比較的多数のタンパク質を含み、それらは凝固因子として知られている。
「外因性」経路は、血漿中の凝固因子の活性化に外因性物質（すなわち、ＴＦ）が必要であるため、そう呼ばれている。ＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、凝固プロテアーゼカスケードの鍵となる開始剤であり、ＦＩＸからＦＩＸａおよびＦＸからＦＸａの両方を活性化する。
これに対して、「内因性」経路は、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン、因子ＸＩおよびＸＩＩが、負に荷電された表面に結合したときに開始される：それは、接触段階である。これらのプロセスの結果、プレカリクレイン、第ＸＩＩ因子、そして最後に第ＸＩ因子が活性化され、これにより、Ｃａ2+イオンの存在下で第ＩＸ因子の活性化に至る。
開始経路が何であれ、第ＩＸａ因子および第Ｘａ因子の生成により、少量のトロンビンが形成され、これにより、プロテアーゼ活性化受容体の切断、そして最後に補因子第Ｖ因子および第ＶＩＩＩ因子を通して血小板を活性化することができる：それは、増幅段階の開始である。血小板活性化は、増幅段階を支える２つの複合体：テナーゼおよびプロトロンビナーゼ複合体の形成を可能にするため、凝固において主要な役割を果たしている。テナーゼ複合体（ＦＶＩＩＩａ：ＦＩＸａ）は、第Ｘ因子から第Ｘａ因子へ活性化することによって凝固カスケードの増幅に鍵となる役割を果たしている。プロトロンビナーゼ複合体（ＦＶａ：ＦＸａ）は、プロトロンビンをトロンビンに活性化し、それは凝固カスケードの中心となるプロテアーゼである。トロンビンは、フィブリノーゲンを、重合する不溶性フィブリンモノマーに切断する。また、トロンビンは、トランスグルタミナーゼＦＸＩＩＩからＦＸＩＩＩａを活性化し、それは、次に、可溶性フィブリンモノマーをフィブリンマトリックスに架橋してクロットの安定化に至る。最終的に、凝固カスケードは、いくつかの天然の抗凝固物質（ＴＦＰＩ、抗トロンビン、ＨＣＩＩ、Ｐｒｏｔ Ｃ、Ｐｒｏｔ Ｓ）によって調節される。
凝固第ＩＸ因子および第Ｘ因子は、内因性経路および外因性経路によって活性化することができる。したがって、それらの活性化は、血液凝固の２つの経路間の重要な交点である。さらに第ＩＸａ因子の活性は、活性化の後、血小板が第ＩＸａ因子活性を高めるテナーゼ複合体形成を２０００００倍促進するため、血小板の存在と密接に関連しており（非特許文献１）、トロンビン生成における律速段階において中心的な役割を果たしている。中心的な役割および血小板に対するその相互依存性を考えると、第ＩＸａ因子が、静脈および動脈の両方の血栓症において重要な役割を果たしていることがわかる。
エビデンスは、第ＩＸａ因子の欠損がＢ型血友病Ｂを招くという事実によって得られる。より正確には、Ｂ型血友病の臨床的な表現型は、血漿ＦＩＸ値に左右される。したがって、重度の血友病患者（＜１％ＦＩＸ活性）では自然出血が起こる。これに対して、軽度のＦＩＸ欠損症では簡単な処置の間、出血を防ぐように予防する必要はないが、興味深いことに、疫学調査では、それは、より少ない心血管イベントと関連していた（非特許文献２；非特許文献３）。同様に、血液中の第ＩＸａ因子の濃度が上昇すると、血栓症形成のリスクが有意に増加する（非特許文献４）。そして最終的に第ＩＸａ因子活性の調節は、動物モデルにおいて血栓形成を低減することができる（非特許文献５）。
結論として、Eikelboomによって最近の彼の総説に記述されているとおりである（非特許文献６）、「Ｂ型血友病キャリアにおける心血管イベント低減に関するより広いウィンドウを伴う臨床的に重要な出血に関する狭いウィンドウは、抗凝固剤療法のための魅力的な標的としてＦＩＸａをさらに支持している」(“the narrow window for clinically important bleeding with a wider window for reduced cardiovascular events in hemophilia B carriers lends further support for FIXa as an attractive target for anticoagulant therapy.”)。
多くの文書が、抗血栓活性を有する化合物を記述している。
例えば、特許文献１は、以下のコア：
Figure 2015502382
 を含んでいるすべての抗血栓化合物に関し、それはさまざまな側鎖に結合していてもよい。
別の例は、式：
Figure 2015502382
 の第Ｘａ因子阻害剤を記述している特許文献２であり、ここで、Ｚはアルキレニル基である。
米国特許第６，４３２，９５５Ｂ１号 米国特許第６，６０２，８６４Ｂ１号
van Dieijen et al, J. Biol. Chem. 1981; 256: 3433-3442 Sramek A et al, Lancet. 2003; 362: 351-354 Tuinenburg A el al, J Thromb Haemost. 2009; 7: 247-254 Weltermann A, et al., J Thromb Haemost. 2003; 1: 28-32 Feuerstein GZ, et al., Thromb Haemost. 1999; 82: 1443-1445 Eikelboom, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010; 30: 382-7
本発明による式Ｉの化合物は、血栓症、塞栓症、凝固能亢進または線維性変化を伴う疾患にかかっているヒトへの予防および治療投与に適している。それは、副次的予防に用いることができ、急性および長期的な療法に適している。
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2015502382
 ｛式中：
・Ｒ1は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、Ｒｂ−Ｏ−Ｒａ−基［ここで、Ｒｂは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表し、かつＲａは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］、またはＲｄ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ−基［ここで、Ｒｄは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表し、かつＲｃは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］、またはＲｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ−基［ここで、Ｒｅは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、かつＲｆは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］を表し、
・Ｒ2は、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＮ、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基［上記アルキル基は、非置換であるか、または互いに同一もしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換されている］、またはＲｇ−Ｏ−Ｒｈ−Ｏ−基［ここで、Ｒｇは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、かつＲｈは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］を表し、
・Ｒ2’は、水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
・Ｒ3は、
Figure 2015502382
 を表し、
・Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表すか、
・またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される１個から２個までのヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、上記ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子および（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3から選択される互いに同一もしくは異なる１つもしくはそれ以上の基によって置換されており、
・Ｒ6は、ハロゲン原子、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基または−ＣＮを表す｝
に対応する化合物に関する。
式（Ｉ）の化合物は、下の式：
Figure 2015502382
 においてアスタリスク（*１および*２）によって特定された少なくとも２個の不斉炭素原子を含む。したがって、それは、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体の混合物を含む、それらの混合物は、本発明の範囲内にある。
上式のアスタリスク*１によって特定される不斉炭素は、好都合にも（Ｒ）配置を示す。上式のアスタリスク*２によって特定される不斉炭素は、好都合にも（Ｓ）配置を示す。
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は、本発明の範囲内にある。
これらの塩は、薬学的に許容される酸または塩基を用いて製造することが好都合であるが、しかし、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な、他の酸または塩基の塩も、また本発明の範囲内にある。
本発明の文脈において：
・ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味することが理解される；
・（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、１個から６個までの炭素原子（都合よくは１個から４個までの炭素原子）を含み、かつ線状または分枝状である飽和脂肪族基を意味することが理解される。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができる；
・（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を含んでおり、そのすべての炭素原子が環式構造に含まれる環式アルキル基を意味することが理解される。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基などを挙げることができる；
・ヘテロシクロアルキル基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個から２個までのヘテロ原子をさらに含む、上に定義されたシクロアルキル基を意味することが理解される。例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニル基を挙げることができる。このヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子およびアルキル基、アルコキシ基、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3から選択される互いに同一または異なる１つまたはそれ以上（例えば１〜３個）の基によって任意の位置で置換されることができる；
・シクロアルキルアルキル基は、上に定義されており、かつ上に定義されたアルキル基に結合している環式アルキル基を意味することが理解される。例として、シクロプロピルメチル基、シクロプロピル−エチル基およびシクロブチル−メチル基を挙げることができる；
・アルコキシ基は、−Ｏ−アルキル基を意味することが理解され、ここで、アルキル基は上に定義されたとおりである；
・アルコキシアルキル基は、式アルキル−Ｏ−アルキルの基を意味することが理解され、ここで、アルキル基は、互いに同一または異なり、上記定義されたとおりである。
本発明によれば、以下が優れている：
・Ｒ3が
Figure 2015502382
 を表す、式（ＩＡ）の化合物、または
・Ｒ3が、
Figure 2015502382
 を表す式（ＩＢ）の化合物、および／または
・Ｒ2が−ＯＣＦ3基を表す式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、他の置換基は、式（Ｉ）の化合物に定義されたとおりである。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）において、以下、またはそれらの組合せのいずれかは、特に優れている：
・Ｒ1が、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、Ｒｂ−Ｏ−Ｒａ−基［ここで、Ｒｂは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、かつＲａは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］、またはＲｄ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ−［ここで、Ｒｄは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表し、かつＲｃは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］、またはＲｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ−［ここで、Ｒｅは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、かつＲｆは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］を表し、
かつ／または
・Ｒ2が、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＮ、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基［上記アルキル基は、非置換であるか、または互いに同一もしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換されている］、またはＲｇ−Ｏ−Ｒｈ−Ｏ−基［ここで、Ｒｇは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、かつＲｈは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］を表し、
かつ／または
・Ｒ2’が、水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、かつ／または
・Ｒ3が、
Figure 2015502382
 を表し、かつ／または
・Ｒ4およびＲ5が、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表し、かつ／または
・またはＲ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される１個から２個までのヘテロ原子を含む３〜７員Ｎ−ヘテロシクロアルキル基を形成し、上記ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または１つもしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換されており、かつ／または
・Ｒ6が、ハロゲン原子、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す。
本発明によれば、好ましいのは、
・Ｒ1が、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２−メトキシエチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、２,２−ジメチルプロピオニルオキシメチルを表し、
・Ｒ2が、塩素原子、フッ素原子、−ＯＨ、−ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、２−メトキシエトキシを表し、
・Ｒ2’が、水素原子、メチルを表し、
・Ｒ3が、
Figure 2015502382
 を表し、
・Ｒ4およびＲ5が、互いに独立して、メチルまたはシクロブチルを表すか、
・またはＲ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルから選択されるヘテロシクロアルキル基を形成し、上記ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくは２個のフッ素原子によって置換されており、
・Ｒ6が、水素原子、塩素原子、メチルを表す、
式（Ｉ）の化合物である。
本発明によれば、好ましいのは、特に
・Ｒ1が、水素原子またはメチルを表し、
・Ｒ2が、塩素原子、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3を表し、
・Ｒ2’が、水素原子を表し、
・Ｒ3が、
Figure 2015502382
 を表し、
・Ｒ4およびＲ5が、互いに独立して、メチルを表し、
・またはＲ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルから選択されるヘテロシクロアルキル基を形成し、上記ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるかまたは１個もしくは２個のフッ素原子によって置換されており、
・Ｒ6が、水素原子を表す、
式（Ｉ）の化合物である。
本発明による化合物の中では、特に以下の化合物：
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
 ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を記載することができる。
さらなる目的によれば、本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
以下のとおり、Ｐｇ、Ｐｇ1およびＰｇ2は、保護基である。上記保護基は、一方では、合成中にヒドロキシルまたはアミンのような反応性官能基を保護できるようにする基、もう一方では、合成終了後に反応性官能基を無傷で再生できるようにする基を意味するものと理解されることになっている。保護基ならびにまた、保護および脱保護の方法の例は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, Green et al., 4th Edition (John Wiley & Sons Inc., New York), 2007.”に記載されている。
本発明によれば、一般的な式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示した方法に従って製造することができる。
スキーム１では、アミノピロリジノンを、出発物質として用いる。
スキーム１：
Figure 2015502382
Figure 2015502382
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法は、式（Ｄ）：
Figure 2015502382
 の化合物を、式Ｒ3−ＳＯ2−Ｈａｌの化合物と反応させるステップを含んでもよく、
ここで、Ｒ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル−であり、Ｒ2、Ｒ2’およびＲ3は、式（Ｉ）に定義されたとおりであり、そしてＸは、ＨまたはＰｇ2のいずれかを表し、ここで、Ｐｇ2は、アミノ保護基、例えばトリフェニルメチル（トリチル）であり、そしてＨａｌはハロゲン原子、好ましくはＣｌであり；
場合により、続いて：
・Ｐｇ2を脱保護し、ここで、ＸはＰｇ2を表し；かつ／または
・Ｒ1がＨである対応する式（Ｉ）の化合物を得るために、場合によりＲ1を加水分解し、この加水分解に続いて、場合により対応するＲ1−Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばＣｌである）を用いてエステル化して別のＲ1を有する式（Ｉ）の対応する化合物を得るか；または、
・アルコキシドの存在下で対応するＲ1−ＯＨを用いてＲ1を場合によりエステル交換する。
上のエステル化は、Ｒ1がＲｂ−Ｏ−Ｒａ−、Ｒｄ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ−または
Ｒｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ−である、式（Ｉ）の化合物を得るために特に適していることがある。
本発明の方法は、所望の化合物を単離するさらなるステップを含んでもよい。
本発明の方法の特定の実施態様を、下に記述する。
ステップ１ａに関する特定の実施態様
アミノピロリジノン、例えば第一級アミン官能基が基Ｐｇ１（例えばｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルカルバメート）によって保護されている（Ｓ）−アミノピロリジノンは、Ｒ1がアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル−基（アルキル−、シクロアルキル−またはシクロアルキルアルキル−プロピオレートによってもたらされる）を表す構造Ａの２−ピロリジノアクリレートを生成するため、アルキルプロピオレート、シクロアルキルプロピオレートまたはシクロアルキルアルキル−プロピオレートと縮合させることができる。この反応は、触媒量のホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）の存在下、かつ非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、トルエンまたはジクロロメタン中、０℃から１１０℃までの間、好ましくは２０℃から４０℃までの間で都合よく実施される。
ステップ２ａに関する特定の実施態様
続いて、構造Ａのアクリレートを、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中、遷移金属錯体（例えば、テトラアルキルアンモニウムハライド水和物、例えばテトラエチルアンモニウムクロリド水和物と組み合わせた酢酸パラジウム）の存在下、２０から１５０℃までの温度で、６−ハロゲノ−１−アミノイソキノリン、例えば第一級アミン官能基が基Ｐｇ2、例えばトリフェニルメチル（トリチル）基によって保護されている６−ブロモ−１−アミノイソキノリン（これは、上に定義されたＲ2基によって置換される）と反応させて構造Ｂの３−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ピロリジノアクリレートタイプの化合物を得ることができる。
ステップ３ａに関する特定の実施態様
続いて、誘導体Ｂを、プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール中、場合により非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、酢酸エチルまたはＤＭＦと組み合わせて２０〜１００℃の温度で、１〜５ｂａｒの圧力で水素を用いて還元して構造Ｃの誘導体を得ることができる。この水素添加は、遷移金属、例えばロジウムまたはルテニウムとキラルホスフィン、例えば２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）または１,２−ビス（２,５−ジメチルホスホラノ）ベンゼン（ＤＵＰＨＯＳ）、例えば（Ｒ，Ｒ）−（ＤＵＰＨＯＳ）Ｒｈ（ＣＯＤ）との錯体によって触媒作用を及ぼすことができる。このようにして得た構造Ｃの３−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ピロリジノプロパノエートタイプの誘導体は、使用したキラルホスフィンのエナンチオマーにより２Ｒまたは２Ｓの配置を有する。
ステップ４ａに関する特定の実施態様
続いて、当業者に知られている技術によって、Ｐｇ1、すなわちピロリジノン環に存在する第一級アミン官能性保護基Ｐｇ1を脱保護することによって誘導体Ｄが得られる。この段階では、イソキノリンの第一級アミンＰｇ2の保護基は、存在したままであるか（Ｘ＝Ｐｇ2）、または除去されている（Ｘ＝Ｈ）のいずれかであることができる。化合物Ｄの塩は、酸性媒体中で場合により形成してもよい。
例えば、Ｐｇ1がｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを表す場合、誘導体Ｃのアミンをジク
ロロメタン中のジオキサンまたはトリフルオロ酢酸中の、無水媒体中の酸、例えば塩化水素を用いて遊離する。また、イソキノリニル基によって担持されるアミンを遊離すると、Ｐｇ2が水素原子（Ｘ＝Ｈ）になる化合物Ｄが得られることになる。さらにまた、Ｐｇ1がベンジルカルバメートを表す場合、木炭上のパラジウムの存在下でエタノールまたはメタノール中の接触水素化分解によって誘導体Ｃのアミンを選択的に遊離することができ、この場合、イソキノリンのアミン上の保護基Ｐｇ2は、誘導体Ｄ（Ｘ＝Ｐｇ2）に存在したままである。
ステップ５ａに関する特定の実施態様
続いて、誘導体Ｄを、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で、式Ｒ3−ＳＯ2Ｈａｌのスルホニルハライドと反応させることができ、ここで、Ｒ3は式（Ｉ）に関して上記定義されたとおりであり、そしてＨａｌはハロゲン原子、好ましくはＣｌを表す。反応は、塩基、特に第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、−１０℃から５０℃までの間の温度で実施され、構造Ｅのスルホンアミドを生成する。
任意選択のステップ６ａに関する特定の実施態様
本発明によれば、場合により、スルホンアミドＥを続いて脱保護して式（Ｉ）の化合物を生成する。この段階では、当業者によく知られた有機化学技術を用いて保護基Ｐｇ2の除去および場合によりＯ−Ｒ1結合（Ｒ1はＨでない）の切断を実施する。例えば、Ｒ1がメチルであり、かつＰｇ2がトリチルであるとき、Ｐｇ2基は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、または他にジオキサン中の無水塩化水素とので反応によって除去され、次いで、Ｒ1基は、適当な溶媒、例えばＴＨＦ、エタノールおよび水または溶媒の混合物中の水酸化ナトリウムを用いたエステルの加水分解によって場合により除去することができる。式（Ｉ）の化合物の塩は、対応する酸の添加によって得てもよい。
任意選択のステップ７ａに関する特定の実施態様
第１の実施態様によれば、Ｒ1がアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドのような金属のアルコキシドの存在下で対応するＲ1−ＯＨ（アルコール、シクロアルキルアルコールまたはシクロアルキルアルキルアルコール）を用いて、ステップ６ａで得た式（Ｉ）の化合物のエステル交換によって得てもよい。この反応は、一般に２０℃から反応混合物の還流温度までに含まれる温度で実施する。
第２の実施態様によれば、Ｒ1がＨ原子を表す式（Ｉ）の化合物は、ステップ６ａで得られたようなＲ1がＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである式（Ｉ）の化合物から、Ｒ1の加水分解によって得てもよい。
さらに詳しくは、加水分解は、１Ｍ塩酸のような水性酸性媒体中、２０℃から反応混合物の還流温度までの間に含まれる温度、例えば８０℃で実施してＲ1が水素である対応するカルボン酸を得てもよい。
第３の実施態様によれば、Ｒ1が上に定義されたＲｂ−Ｏ−Ｒａ−、Ｒｄ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ−またはＲｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ−基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がＨである対応する式（Ｉ）の化合物を得るために、Ｒ1の加水分解によって、ステップ６ａで得られたような、Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである式（Ｉ）の化合物から得てもよく、この加水分解に続いて、場合により対応するＲ1−Ｈａｌを用いてエステル化し、ここで、ＨａｌはＣｌのようなハロゲン原子である。さらに詳しくは、この加水分解は、１Ｍ塩酸のような水性酸性媒体中、２０℃から反応混合物の還流温度までの間に含まれる温度、例えば８０℃で実施してＲ1が水素である対応するカルボン酸を得てもよい。次いで、生成したカルボン酸は、この酸を対応する化合物Ｒｂ−Ｏ−Ｒａ−Ｈａｌ、Ｒｄ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ−ＨａｌまたはＲｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ−Ｈａｌと反応させることによってエステル化し、ここで、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばＣｌを表す。化合物Ｒｂ−Ｏ−Ｒａ−Ｈａｌは、チオニルハロゲン化物、例えば塩化チオニルを用いてＲｂ−Ｏ−Ｒａ−ＯＨの存在下で、その場で形成してもよい。このエステル化反応は、有機塩基、例えばジエチルイソプロピルアミンまたは無機塩基、例えば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムの存在下、室温で実施してもよい。さらに、ハロゲン交換のため、そして式（Ｉ）（ここで、Ｒ1は、Ｒｂ−Ｏ−Ｒａ−、Ｒｄ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ−、またはＲｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ−を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは上の定義を有する）のエステルに導くアルキル化方法を改善するため、ヨウ化カリウムを反応媒体に加えることができる。
スキーム１では、出発化合物および反応物は、それらの製造方法が記述されないか、または上もしくは下に（例えば実施例に）引用されてないときは、商業的に入手可能であるか、または文献に記述されており、または、他に、その中に記述されているか、もしくは当業者に知られている方法に従って製造することができる。
別の態様によれば、本発明の別の主題は、式Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの化合物である。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。
Figure 2015502382
 ここで、Ｒ1は、Ｈまたはアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、Ｒ2、Ｒ2’およびＲ3は、上に定義されたとおりであり、Ｐｇ1は、アミノ保護基であり、Ｘは、ＨまたはＰｇ2であり、Ｐｇ2は、アミノ保護基である。
実施例
以下の実施例は、本発明による特定の化合物の製造を記述する。これらの実施例は、本発明を限定するわけではなく、説明するのに役立つだけである。例示した化合物の番号は、下の表に記載されたものに相当し、その中には、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を示した。
実施例では、以下の略語を用いた：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＣＨ2Ｃｌ2：ジクロロメタン
ＮＨ4ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＮＨ4ＯＡｃ：酢酸アンモニウム
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ4：硫酸マグネシウム
Ｍ．ｐ．：融点
Ｎａ2ＳＯ4：硫酸ナトリウム
ＮａＨＳＯ4：硫酸水素ナトリウム
ＮａＮ3：ナトリウムアジド
ｒ．ｔ：室温
Ｒｆ：前端比率（Frontal ratio）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＯＴＵ：Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＵＰＬＣ：超高性能液体クロマトグラフィー
核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ ＮＭＲ）は、ｄ６−ＤＭＳＯ中、４００ＭＨｚで記録した。以下の略語は、スペクトルの解釈に用いる：
ｓ：一重線、
ｄ：二重線、
ｔ：三重線、
ｑ：四重線、
ｑｕｉ：五重線、
ｕｐ：未解決のピーク、
ｂｓ：広い一重線、
ｄｄ：二重線の二重線。
本発明によるいくつかの化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳカップリング（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）によっても分析した。特徴的分子ピーク（ＭＨ+、ＭＮａ+、など）および分（分）における保持時間（ｔｒ）を測定した。
化合物は、ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳまたは代わりにＵＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−ＵＶ検出および質量検出）カップリングによって分析した。
分析条件は、以下のとおりである：
条件Ａ（ＨＰＬＣ）：
使用したカラム：Symmetry C18（５０×２．１ｍｍ；３．５μｍ）
溶離液Ａ：約ｐＨ３．１の水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
溶離液Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡ
勾配：
Figure 2015502382
 カラム温度：３０℃；流速：０．４ｍｌ／分
検出：λ＝２１０ｎｍ〜２２０ｎｍ
条件Ｂ（ＨＰＬＣ）：
使用したのは、XTerra MS C18カラム（５０×２．１ｍｍ；３．５μｍ）である。
溶離液Ａ：約ｐＨ７の５ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ
溶離液Ｂ：アセトニトリル
勾配：
Figure 2015502382
 カラム温度：３０℃；流速：０．４ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
条件Ｃ（ＵＰＬＣ）：
使用したのは、Acquity BEH C18カラム（５０×２．１ｍｍ；１．７μｍ）である。
溶離液Ａ：約ｐＨ３．１の水中の０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル（９７／３）
溶離液Ｂ：アセトニトリル中の０．０３５％ＴＦＡ。
勾配：
Figure 2015502382
 カラム温度：４０℃；流速：１ｍｌ／分
検出：λ＝２２０ｎｍ
条件Ｄ（ＵＰＬＣ）：
使用したのは、Jsphere C18カラム（３３×２ｍｍ；４μｍ）である。
溶離液Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ
溶離液Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡ
勾配：
Figure 2015502382
 カラム温度：４０℃；流速：１ｍｌ／分
検出：λ＝２２０、２５４ｎｍ
条件Ｅ（ＵＰＬＣ）：
使用したのは、Jsphere C18カラム（３３×２ｍｍ；４μｍ）である。
溶離液Ａ：水中の０．１％ギ酸
溶離液Ｂ：アセトニトリル中の０．０８％ギ酸
勾配：
Figure 2015502382
 カラム温度：４０℃；流速：１ｍｌ／分
検出：λ＝２２０、２５４ｎｍ
条件Ｆ（ＵＰＬＣ）：
使用したのは、Waters XBridge C18カラム（５０×４．６ｍｍ；２．５μｍ）である。溶離液Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ
溶離液Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡ
勾配：
Figure 2015502382
 カラム温度：４０℃；流速：１ｍｌ／分
検出：λ＝２２０、２５４ｎｍ
条件Ｇ（ＵＰＬＣ）：
使用したのは、Jsphere C18カラム（３３×２ｍｍ；４μｍ）である。
溶離液Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ
溶離液Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡ
勾配：
Figure 2015502382
 カラム温度：４０℃；流速：１ｍｌ／分
検出：λ＝２２０、２５４ｎｍ
条件Ｈ
使用したのは、Symmetry C18 ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムである。
溶離液：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０００５％ＴＦＡ
Ｂ：ＣＨ3ＣＮ＋０００５％ＴＦＡ
流速：０，４ｍｌ／分
勾配：
Figure 2015502382
 カラム温度：２５℃
ポストラン：５分
ＵＶ検出：λ＝２２０ｎｍ
注射体積 体積ｄの注射（Volume d' injection）：０,５ｍｇ／ｍｌで溶液２μｌ
質量分析条件：
質量スペクトルは、被検化合物（ＭＨ+）のプロトン化から、または他のカチオン、例えばＮａ+、Ｋ+、などとの付加物の形成から誘導されたイオンを観測するために陽性エレクトロスプレーモード（ＥＳＩ）で記録した。
実施例１：（Ｒ）−３−（１−アミノ−５−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（化合物番号２）。
Figure 2015502382
１．１：３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン（３０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ１５０ｍｌを５００ｍｌの三つ口フラスコに入れた。媒体をアルゴン下で０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１３１ｍｌ、２１０ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で３０分間撹拌した後、媒体を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ１５０ｍｌ中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（３５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。−７８℃で１時間撹拌した後、無水ＤＭＦ３２ｍｌ（４１２ｍｍｏｌ）を加えた。媒体を−７８℃で３０分間撹拌した。それを飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍｌ）に加え、エーテル３×２００ｍｌで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。スラリーをろ過し、ろ液を濃縮した。油３４ｇを得た。
Ｒｆ＝０．４（シクロヘキサン／酢酸エチル；９０：１０）。
１．２：３−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）アクリル酸
３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（３３ｇ、１６３ｍｍｏｌ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（３７ｇ、１６７ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ１５０ｍｌを、５００ｍｌの三つ口フラスコに入れた。媒体をアルゴン下で０℃に冷却し、ＴＨＦ１００ｍｌ中の１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２５ｍｌ、１６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。２０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦを真空下で除去し、媒体を１Ｍ塩酸水溶液２００ｍｌに加えた。生成物を酢酸エチル３×１００ｍｌで抽出した。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。スラリーをろ過し、ろ液を濃縮した。残留物（４２ｇ、１００％粗物質）をＴＨＦ２００ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌを加え、媒体を２０℃で１８時間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液２００ｍｌを加え、ＴＨＦを除去するために媒体を濃縮した。懸濁液を得、ろ過し、固形物を水で洗浄し、Ｐ2Ｏ5で乾燥した。
淡褐色固体３６ｇを得た。Ｒｆ＝０．２（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ；９５：５）
１．３：６−ブロモ−５−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）アクリル酸（３０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）をトルエン２５０ｍｌ中に懸濁した。塩化チオニル１０ｍｌ（１３５ｍｍｏｌ）を加え、媒体を６時間、還流させた。それを濃縮乾固して固形物を得た。このようにして得た酸塩化物を、ジオキサン１２０ｍｌ中に溶解し、０℃でジオキサンおよび水の５０：５０混合物１００ｍｌ中のナトリウムアジド（１２ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。媒体を１時間撹拌し、エーテル３×２００ｍｌで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。スラリーをろ過し、ジフェニルエーテル１００ｍｌを加え、媒体を保護スクリーンの後で４０℃未満の温度で濃縮した。アシルアジ化物を含む残留物を、２５０℃でジフェニルエーテル１００ｍｌに１時間かけて加えた。添加後３時間、媒体を２５０℃で維持した。冷却した後、媒体をシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９０：１０）１リットルに加えた。
混合物を１８時間放置し、ろ過した。固形物をシクロヘキサンで洗浄し、次いでＰ2Ｏ5で乾燥した。
淡褐色固形物１２ｇを得た。Ｒｆ＝０．３３（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ；９５：５）
１．４：６−ブロモ−１−クロロ−５−フルオロイソキノリン
６−ブロモ−５−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル５０ｍｌ中に懸濁した。媒体を２時間、１１０℃にした。それを濃縮乾固し、次いで、氷２００ｍｌに加えた。ジクロロメタン２００ｍｌを加え、固形炭酸水素ナトリウムを用いて中和を実施した。ジクロロメタン３×２００ｍｌを用いて抽出を実施し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。スラリーをろ過し、ろ液を濃縮した。
淡褐色固形物１２ｇを得た。Ｒｆ＝０．５（シクロヘキサン／酢酸エチル；８０：２０）
１．５：６−ブロモ−５−フルオロ−１−フェノキシイソキノリン
フェノール３２ｇ（３４５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム４．５ｇ（８０．５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ丸底フラスコに入れた。均質な溶液が得られるまで、媒体を５０℃にし、６−ブロモ−１−クロロ−５−フルオロイソキノリン（１２ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。媒体を２時間１６０℃にした。冷却した後、それを、氷（１５０ｍｌ）および１０Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。ジクロロメタン３×２００ｍｌを用いて抽出を実施し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。スラリーをろ過し、ろ液を濃縮した。
茶色の固形物１４ｇを得た。Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０）
１．６：６−ブロモ−５−フルオロイソキノリン−１−イルアミン
酢酸アンモニウム６６ｇ（８５０ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−５−フルオロ−１−フェノキシイソキノリン（１３．８ｇ、４３ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ丸底フラスコに入れた。媒体を６時間１６０℃にした。冷却した後、それを、氷（１５０ｍｌ）および１０Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を激しく撹拌し、１０Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝１４にした。沈殿物をろ過し、冷水で洗浄した。黄色固形物をＰ2Ｏ5で乾燥した。
黄色固形物９ｇを得た。Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ；９５：５）
１．７：（６−ブロモ−５−フルオロイソキノリン−１−イル）トリチルアミン
６−ブロモ−５−フルオロイソキノリン−１−イルアミン（８．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ５０ｍｌを２５ｍｌ丸底フラスコに入れた。次いでトリエチルアミン５．９ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）およびトリチルクロライド（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。媒体を１６時間５０℃にした。それを濃縮乾固し、残留物を水１００ｍｌに溶解した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、Ｐ2Ｏ5で乾燥した。溶離液として純粋なジクロロメタンを用いてシリカ３００ｇを通して固形物をろ過した。
オフホワイトの固形物１４．８ｇを得た。Ｒｆ＝０．８５（シクロヘキサン／酢酸エチル；６０：４０）
１．８：メチル（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）アクリレート
ベンジル（Ｓ）−（２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート４．６８ｇ（２０ｍｍｏｌ）（J.W. Skiles et al., Bioorg. and Med. Chem., 1993, 3(4), 773）およびトリフェニルホスフィン５２４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍｌ中に懸濁した。ジクロロメタン１０ｍｌ中のメチルプロピオレート（２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて加えた。媒体を２０℃で２時間撹拌し、次いで部分的に濃縮した。生成物をシリカ（２００ｇ）のカラム上でクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（４０：６０）を用いて溶離を実施した。
固形物４．１６ｇを得た。Ｒｆ＝０．４（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2；５：９５）
１．９：メチルＺ−（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（５−フルオロ−１−（トリチルアミノ）イソキノリン−６−イル）アクリレート
１．７で得た（６−ブロモ−５−フルオロイソキノリン−１−イル）トリチルアミン１．８ｇ（３．７２ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウム塩酸塩水和物０．４６ｇ（３．７２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム０．９４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を具備した５０ｍｌ丸底フラスコ中で無水ＤＭＦ７．５ｍｌに懸濁した。アルゴンでスパージすることによって溶液を脱気し、１．８で得たメチル（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）アクリレート１．１８ｇ（３．７２ｍｍｏｌ）、続いて酢酸パラジウム２５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。媒体を１６時間９０℃にした。冷却した後、媒体を氷（５０ｍｌ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。
シリカゲル上のクロマトグラフィー（１２０ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル；６０：４０）の後、黄色固形物２．４ｇを得た。Ｒｆ＝０．２７（シクロヘキサン／酢酸エチル；６０：４０）
１．１０：メチル（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−３−（５−フルオロ−１−（トリチルアミノ）イソキノリン−６−イル）プロパノエート
１．９で得たメチルＺ−（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−（５−フルオロ−１−（トリチルアミノ）イソキノリン−６−イル）アクリレート２．４ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌＰａｒｒビン中でメタノール２０ｍｌに懸濁した。窒素（３０分）でスパージすることによって媒体を脱気し、（Ｒ，Ｒ）−（ＤｕＰｈｏｓ）Ｒｈ（ＣＯＤ）トリフラート（Strem Chemicals Inc.）１５５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。媒体を５０ｐｓｉのＨ2下に置き、２０℃で４８時間撹拌した。媒体を濃縮し、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４０ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル；６０：４０）によって精製し、アモルファス固形物２ｇ（７１％）を得た。
Ｒｆ＝０．１８（シクロヘキサン／酢酸エチル；６０：４０）
１．１１：メチル（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−３−（５−フルオロ−１−（トリチルアミノ）イソキノリン−６−イル）プロパノエート
メチル（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−３−（５−フルオロ−１−（トリチルアミノ）イソキノリン−６−イル）プロパノエート（２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、メタノール５０ｍｌに溶解した。木炭上の１０％パラジウム２００ｍｇを加え、媒体を３気圧の水素下に６時間置いた。ろ過し、次いで濃縮した。
アモルファス固形物１．５ｇを得た。Ｒｆ＝０．２（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ；９５：５）
１．１２：メチル（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホニルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−（５−フルオロ−１−（トリチルアミノ）イソキノリン−６−イル）プロパノエート
メチル（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル］−３−（５−フルオロ−１−（トリチルアミノ）イソキノリン−６−イル）プロパノエート（０．７５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコ中でジクロロメタン５ｍｌに溶解した。媒体を０℃に冷却し、トリエチルアミン０．４５ｍｌ（３．１９ｍｍｏｌ）、次いでジクロロメタン３ｍｌ中の６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−スルホニルクロリド（０．３７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。媒体を２０℃で１８時間撹拌した。それを酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、次いで水２０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。スラリーをろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を、シリカのカラム（４０ｇ、勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ；９０：１０〜８０：２０）上で精製した。
アモルファス固形物０．７ｇを得た。Ｒｆ＝０．３（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ；８０：２０）。
１．１３：（Ｒ）−３−（１−アミノ−５−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
上で得たメチル（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルスルホニルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−（５−フルオロ−１−（トリチルアミノ）イソキノリン−６−イル）プロパノエート（０．７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解した。媒体を０℃に冷却し、ジオキサン２ｍｌ中の塩酸の４Ｎ溶液を加えた。媒体を２０℃で１８時間撹拌した。それを濃縮乾固し、残留物をエーテルで摩砕し、ろ過した。それをシリカのカラム（４０ｇ、勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；１００：０〜９０：１０：０．５）上で精製した。このようにして得た生成物（３００ｍｇ、７６％）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ジオキサン中の塩酸の４Ｎ溶液０．５ｍｌで塩化した。媒体を濃縮し、残留物をエーテルで摩砕し、Ｐ2Ｏ5で乾燥した。
固形物３１８ｍｇを得た。Ｒｆ＝０．３３（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９０：１０：０．５）
融点＝１１５℃
［α］D 20＝−２０°（ｃ＝０．１５；ＭｅＯＨ）
ＭＨ+＝５５７
1H NMR (d6-DMSO, 200 MHz, δ ppm): 9.2 (b, 2H); 8.35 (m, 2H); 7.8 (m, 4H); 7.2 (d, 8.4 Hz, 1H); 6.55 (d, 8.4 Hz, 1H); 5.0 (dd, 10 and 4.2 Hz, 1H); 3.8 (m, 1H); 3.7 (s, 3H); 3.7-3.4 (m, 7H); 3.1 (m, 1H); 2.2 (m, 1H); 2.1 (m, 4H); 1.4 (m, 1H).
実施例２：（Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（化合物番号１３）
Figure 2015502382
２．１：３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アクリル酸
３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（５０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）、マロン酸（３６．３ｇ、３４８ｍｍｏｌ）および無水ピリジン２５０ｍｌを、５００ｍｌ丸底フラスコに入れた。ピペリジン（１１．４ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を加え、媒体を３時間還流させた。ピリジンを真空下で除去し、媒体を１Ｍ塩酸水溶液５００ｍｌに加えた。固形物をろ過し、水で洗浄し、Ｐ2Ｏ5で乾燥した。
白色固形物６０ｇを得た。
２．２：６−ブロモ−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アクリル酸（５９ｇ、２２９ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍｌ中に懸濁した。塩化チオニル２７．３ｍｌ（３４４ｍｍｏｌ）を加え、媒体を６時間還流させた。それを濃縮乾固し、固形物を得た。このようにして得た酸塩化物をジオキサン２００ｍｌに溶解し、ジオキサンおよび水の５０：５０混合物４００ｍｌ中のナトリウムアジド（２８ｇ、４３５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。媒体を２時間撹拌し、水５００ｍｌで希釈し、エーテル３×４００ｍｌで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。スラリーをろ過し、ろ液を保護スクリーンの後で４０℃未満の温度で１００ｍｌの体積に濃縮した。アシルアジ化物を含む残留物を、２５０℃でジフェニルエーテル７５０ｍｌ中のトリ（ｎ−ブチル）アミン（５２ｍｌ、２１７ｍｍｏｌ）の溶液に１時間かけて加えた。添加した後、媒体を２５０℃で１時間維持した。冷却した後、それをシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９０：１０）１リットルに加えた。混合物を１８時間放置し、ろ過した。固形物をシクロヘキサンで洗浄し、次いでＰ2Ｏ5で乾燥した。
淡褐色固形物４４ｇを得た。Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ；９５：５）
２．３：６−ブロモ−１−クロロ−７−メトキシイソキノリン
６−ブロモ−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４４ｇ、１７３ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌ中に懸濁し、塩化ホスホリル（７０ｍｌ、６９２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。媒体を６時間１１０℃にした。それを濃縮乾固し、次いで氷４００ｍｌに加えた。ジクロロメタン４００ｍｌを加え、固形炭酸水素ナトリウムを用いて中和を実施した。ジクロロメタン３×４００ｍｌを用いて抽出を実施し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。スラリーをろ過し、ろ液を濃縮した。生成物を、酢酸エチル／トルエン混合物（１：１）中の獣炭で脱色した。
淡褐色固形物３１ｇを得た。Ｒｆ＝０．４６（シクロヘキサン／酢酸エチル；８０：２０）
２．４：１−アミノ−６−ブロモ−７−メトキシイソキノリン
６−ブロモ−１−クロロ−７−メトキシイソキノリン（４４ｍｍｏｌ）１２ｇ、酢酸アンモニウム４０ｇ（６６０ｍｍｏｌ、１５当量）およびフェノール６２ｇ（６６０ｍｍｏｌ、１５当量）を２５０ｍｌ丸底フラスコに入れた。媒体を１６時間１５０℃にした。冷却した後、それを、１０Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）に加え、ジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。スラリーをろ過し、ろ液を濃縮した。生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（３００ｇ、メタノール／ジクロロメタン；３：９７〜５：９５）によって精製した。
固形物９ｇを得た。Ｒｆ＝０．１３（メタノール／ジクロロメタン；５：９５）
２．５：（６−ブロモ−７−メトキシイソキノリン−１−イル）トリチルアミン
１−アミノ−６−ブロモ−７−メトキシイソキノリン（９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ３５ｍｌを１００ｍｌ丸底フラスコに入れた。トリエチルアミン（４３ｍｍｏｌ）６ｍｌ、次いでトリチルクロリド（１０．９ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。媒体を１６時間５０℃にした。冷却した後、それを水および酢酸エチル（２００ｍｌ）の混合物に加え、酢酸エチル３×１５０ｍｌで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。スラリーをろ過し、ろ液を濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ、酢酸エチル／シクロヘキサン；１０：９０）によって精製した。
固形物１５ｇを得た。Ｒｆ＝０．７（シクロヘキサン／酢酸エチル；９０：１０）
２．６：エチル（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）アクリレート
ベンジル（Ｓ）−（２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート１８ｇ（７７ｍｍｏｌ）（J.W. Skiles et al., Bioorg. and Med. Chem., 1993, 3(4), 773）およびトリフェニルホスフィン４ｇ（１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍｌ中に懸濁した。ジクロロメタン５０ｍｌ中のプロピオル酸エチル（８．３ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて加えた。媒体を２０℃で４時間撹拌し、次いで部分的に濃縮した。生成物を、酢酸エチル／ジクロロメタン混合物（１０：９０から２０：８０まで）の勾配を用いてシリカ（４００ｇ）のカラム上でクロマトグラフィーによって精製した。
油１８ｇを得た。Ｒｆ＝０．４（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2；５：９５）
２．７：エチルＺ−（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−［７−メトキシ−１−（（トリフェニルメチル）アミノ）イソキノリン−６−イル］アクリレート
２．６で得たエチル（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）アクリレート１２．６ｇ（３８ｍｍｏｌ）を、１．９に記述したのと同一の手順に従って、２．５で得た（６−ブロモ−７−メトキシイソキノリン−１−イル）トリチルアミン１９ｇ（３８ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（４００ｇ、溶離液：トルエン／ＡｃＯＥｔ；９０：１０）の後、黄色固形物１８ｇを得た。Ｒｆ＝０．３９（ＡｃＯＥｔ／ジクロロメタン；２０：８０）
２．８：エチル（２Ｒ）−２−（（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−［７−メトキシ−１−（（トリフェニルメチル）アミノ）イソキノリン−６−イル］プロパノエート
２．７で得た化合物（１８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌのＰａｒｒビン中で酢酸エチル８０ｍｌおよびエタノール８０ｍｌ中に懸濁した。窒素でスパージ（３０分）することによって媒体を脱気し、（Ｒ，Ｒ）−（ＤｕＰｈｏｓ）Ｒｈ（ＣＯＤ）トリフラート（Strem Chemicals Inc.）８００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。媒体を５０ｐｓｉのＨ2下に置き、２０℃で４８時間撹拌した。媒体をろ過し、次いで濃縮し、生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（４００ｇ、勾配：トルエン／ＡｃＯＥｔ；９０：１０〜８０：２０）によって精製した。
所望の生成物１４ｇを得た。Ｒｆ＝０．３９（ＡｃＯＥｔ／ジクロロメタン；２０：８０）
２．９：エチル（２Ｒ）−２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−［７−メトキシ−１−（（トリフェニルメチル）アミノ）イソキノリン−６−イル］プロパノエート
２．８において上で得た生成物（２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍｌに溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇをＮ2下で加えた。媒体をＰａｒｒデバイス中、３気圧の水素下に置き、２０℃で３時間撹拌した。それを、セライトを通してろ過し、濃縮乾固した。
泡状物質１．４９ｇを得た。Ｒｆ＝０．２（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ；９５：５）
２．１０：エチル（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−（ジメチルアミノ）チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−３−（７−メトキシ−１−（トリチルアミノ）イソキノリン−６−イル）プロパノエート
エチル（２Ｒ）−２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３−［７−メトキシ−１−（（トリフェニルメチル）アミノ）−イソキノリン−６−イル］プロパノエート（０．７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌ丸底フラスコ中のジクロロメタン５ｍｌに溶解した。媒体を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍｍｏｌ）０．３ｍｌ、次いでジクロロメタン３ｍｌ中の２−（ジメチルアミノ）チアゾール−５−スルホニルクロリド（０．２６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。媒体を２０℃で１８時間撹拌した。それを酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、水２０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。スラリーをろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を、シリカのカラム（４０ｇ、勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ；９０：１０〜８０：２０）上で精製した。
固形物０．５ｇを得た。Ｒｆ＝０．５９（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ；９０：１０）
２．１１：（Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩
上で得たエチル（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−（ジメチルアミノ）チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］−３−（７−メトキシ−１−（トリチルアミノ）イソキノリン−６−イル）プロパノエート（０．３５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解した。
媒体を０℃に冷却し、ジオキサン０．５ｍｌ中の塩酸の４Ｎ溶液を加えた。媒体を２０℃で１８時間撹拌した。それを濃縮乾固し、残留物をエーテルで摩砕しろ過した。それを、シリカのカラム（４０ｇ、勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；１００：０〜９０：１０：０．５）上で精製した。このようにして得た生成物を、ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ジオキサン中の塩酸０．５ｍｌの４Ｎ溶液で塩化した。媒体を濃縮し、残留物をエーテルで摩砕し、Ｐ2Ｏ5上で乾燥した。固形物２３０ｍｇを得た。
Ｒｆ＝０．２３（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ；９５：５）
融点＝１７５℃
［α］D 20＝＋４３°（ｃ＝０．１；ＭｅＯＨ）
ＭＨ+＝５６３
1H NMR ((d6-DMSO, 200 MHz, δ ppm): 8.9 (b, 2H); 8.1 (m, 2H); 7.8 (s, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.1 (d, 8.3 Hz, 1H); 5.1 (dd, 10 および 4.2 Hz, 1H); 4.1 (q, 7.9 Hz, 2H); 3.9 (s, 3H); 3.8 (m, 1H); 3.7-3.4 (m, 3H); 3.1 (m, 1H); 3.0 (s, 6H); 2.1 (m, 1H); 1.4 (m, 1H); 1.1 (t, 7.9 Hz, 3H).
実施例３：（Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸プロピルエステル塩酸塩（化合物Ｎ°９８）
Figure 2015502382
３．１：３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
ＣＨ2Ｃｌ2 １００ｍｌ、ＴＦＡ１００ｍｌおよび濃Ｈ2ＳＯ4 ５０ｍｌの混合物中に溶解した４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド６８ｇ（０．３６ｍｏｌ）に、撹拌下、室温（ｒ．ｔ．）で７時間以内に少しずつＮ−ブロモ−スクシンイミド１３０ｇ（０．７２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２日間撹拌した。
反応混合物を、氷／水混合物１．２ｌ上に注いだ。生成した懸濁液を、ＣＨ2Ｃｌ2 ５００ｍｌで３回抽出し、合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液５００ｍｌで中和した。次いで、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤をろ過した後、有機溶媒をロータリーエバポレーターで減圧下、除去した。ｎ−ペンタン／エーテルの１：１混合物５００ｍｌを添加した後、沈殿したスクシンイミドを、ろ過によって除去した。有機溶媒を減圧下で除去し、残っている残留物を、移動相として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／４を用いてシリカゲル（２５０ｇ、０．０４〜０．０６３ｍｍ、Merck）上のクロマトグラフィーによって精製した。
固形物１４ｇを得た。
1H-NMR (d6-DMSO, 600 MHz, δ ppm): 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 8.1 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 10.01 (br s, 1 H)
３．２：（Ｅ）−３−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸
無水ピリジン５０ｍｌ中の上で製造したアルデヒド１４ｇ（５２ｍｍｏｌ）の溶液に、マロン酸７．０ｇ（６７．６ｍｍｏｌ）およびピペリジン２．６ｍｌを、撹拌下、室温で続いて加えた。反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。
減圧下で溶媒を除去した後、水１００ｍｌを加え、２Ｎ水性ＨＣｌの添加によって溶液を酸性化した。反応生成物をろ過によって単離し、乾燥キャビネット中、減圧下、５０℃で乾燥した。
固形物１４．６ｇを得た。
1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz, δ ppm): = 6.66 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 7.56 (d, 1 H, J
= 8.6 Hz), 7.59 (d, 1 H, 16.1 Hz), 7.85 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz), 8.22 (d,
1 H, J = 2.2 Hz), 12.5 (br s, 1 H)
３．３：６−ブロモ−７−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
無水アセトン１２５ｍｌ中に溶解した（Ｅ）−３−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリル酸１４ｇ（４７ｍｍｏｌ）に、アセトン８ｍｌ中のＮ（Ｅｔ）3 ７．８ｍｌ（１．２当量）およびアセトン６ｍｌ中の５．９ｍｌ（１．３当量）のクロロギ酸エチルを、続いて機械的撹拌下０℃で加えた。
媒体を０℃で１時間撹拌した後、水２０ｍｌに溶解したＮａＮ3 ４．６ｇ（１．５当量）を、この温度で加えた。追加時間撹拌した後、懸濁液を氷冷水２００ｍｌ上に注ぎ、ジエチルエーテル１５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、トルエン８０ｍｌを加え、ロータリーエバポレーターで減圧下、ジエチルエーテルを注意深く除去した。生成した溶液を、次いでアルゴン雰囲気下で、ジフェニルエーテル１００ｍｌ中のトリ−ｎ−ブチルアミン１１．２ｍｌ（４７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、トルエンを連続的に留去しながら、２５０℃に加熱した。添加が終了した後、反応混合物をこの温度で追加時間撹拌した。
反応が終了した後、溶媒を減圧蒸留によって除去し、残っている残留物をジエチルエーテル２００ｍｌに注いだ。この溶液を水１００ｍｌで２回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、スラリーをろ過した後、移動相として酢酸エチル／ヘプタン＝２／１を用いてシリカゲル（４０〜６３μ）上のクロマトグラフィーによって精製し、６−ブロモ−７−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３,５ｇを得た。
1H-NMR (d6-DMSO, 500 Mhz , δ ppm): 6.60 (d, 1 H, J = 7.40 Hz), 7.31 (br d, 1 H,
J = 7.40 Hz), 8.10 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 11.62 (br s, 1 H)
３．４：６−ブロモ−１−クロロ−７−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−イソキノリン
無水トルエン５０ｍｌ中の６−ブロモ−７−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３．５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）に、撹拌下、室温でＰＯＣｌ3 ３．２ｍｌ（３４．２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を還流下で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残っている残留物を氷冷水（３００ｍｌ）に注いだ。飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液で中和した後、水相をＣＨ2Ｃｌ2 １００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。乾燥剤をろ過した後、有機相を減圧下で蒸発させた。目的化合物４ｇを得た。
ＭＨ+：３２７、３２９
３．５：６−ブロモ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−１−イルアミン
６−ブロモ−１−クロロ−７−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−イソキノリン４ｇ（１２ｍｍｏｌ）アセトアミド１４ｇ（１４当量）およびＫ2ＣＯ3 ５ｇ（３当量）と混合した。この混合物を、撹拌下、１８０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中で撹拌した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤をろ過した後、減圧下で溶媒を除去した。精製のため、移動相として酢酸エチルを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィー（４０〜６３μ、Merck）を実施した。固形物８９０ｍｇを得た。
ＭＨ+：２３８、２４０
３．６：（６−ブロモ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−１−イル）−トリチルアミン
無水ＤＭＦ１５ｍｌに溶解した６−ブロモ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−１−イルアミン８９０ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）に、トリチルクロリド１．２１ｇ（１．５当量）およびトリエチルアミン８０３μｌ（２当量）を撹拌下で続いて加えた。
反応混合物を５０℃に１５時間加熱した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去（オイルポンプ真空）した後、残っている残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2 ５０ｍｌで溶解し、有機相
を水２０ｍｌで２回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤をろ過し、減圧下で溶媒を除去した後、粗物質を、シリカゲル（４０〜６３μ）上のクロマトグラフィーおよび移動相としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１０／１によって精製した。
目的化合物１,４２ｇを得た。
ＭＨ+：５４９、５５１
３．７：（Ｅ）−２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−［７−トリフルオロメトキシ−１−（トリチルアミノ）−イソキノリン−６−イル］−アクリル酸メチルエステル
６−ブロモ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−１−イル）−トリチルアミン１．４２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３０ｍｌに溶解した。撹拌下、塩化テトラエチルアンモニウム４３１ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3 ６５５ｍｇ（３当量）、酢酸Ｐｄ（ＩＩ）３０ｍｇ（０．０５当量）およびカップリング剤２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アクリル酸メチルエステル８１２ｍｇ（１．１当量）を室温で加えた。溶液を、撹拌下で９５℃に２時間加熱した。
減圧下で溶媒を除去した後、残っている残留物をＣＨ2Ｃｌ2で溶解した。有機相を水で２回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル（４０〜６３μ）上のクロマトグラフィー、移動相としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１によって精製した。
表題化合物（油）１．３５ｇを得た。
ＭＨ+：７５３．２
３．８：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−［７−トリフルオロメトキシ−１−（トリチルアミノ）−イソキノリン−６−イル］−プロピオン酸メチルエステル
（Ｅ）−２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−［７−トリフルオロメトキシ−１−（トリチルアミノ）−イソキノリン−６−イル］−アクリル酸メチルエステル１．３５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）を無水メタノール５０ｍｌに溶解した。
アルゴン雰囲気下で、Ｒ，Ｒ−メチル−Ｄｕｐｈｏｓ｛（−）−１,２−ビス（２Ｒ，５Ｒ）−２,５−ジメチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）｝触媒１２０ｍｇを加えた。反応混合物を、オートクレーブ中、室温、５ｂａｒのＨ２で１５時間保持した。
溶媒を減圧下で除去し、移動相としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１を用いてシリカゲル（４０〜６３μ）上のクロマトグラフィーによって反応生成物を精製した。
生成物１,０９ｇを固形物として単離した。
ＭＨ+：７５５．１
３．９：（Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩
無水ＣＨ2Ｃｌ2 ６ｍｌに溶解した（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−［７−トリフルオロメトキシ−１−（トリチル−アミノ）−イソキノリン−６−イル］−プロピオン酸メチルエステルの１．０９ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）に、エーテル性ＨＣｌ溶液１．７ｍｌ（６当量）を０℃で加えた。反応混合物を、この温度で３時間撹拌した。室温まで暖まらせた後、固形生成物をろ過によって単離した：５８８ｍｇを得た。
ＭＨ+：４１３．１
３．１０：（Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2 ６ｍｌ中の（Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩４８５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン８７３μｌ（５ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍｌに溶解した２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルクロリド３７９ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を、撹拌下、０℃で続いて加えた。
反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。処理のため、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2 １００ｍｌで希釈し、有機相を水で３回抽出した。
有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤をろ過し、減圧下の溶媒を除去した後、粗物質を、シリカゲル（４０〜６３μ）上のクロマトグラフィーおよび移動相としてＣＨ2Ｃｌ2／メタノール＝２０／１によって精製した。
生成した油を、ペンタン／ジエチルエーテル（１：１）２０ｍｌから結晶化した：３３０ｍｇを得た。
ＭＨ+：６０３．３
３．１１：（Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸プロピルエステル
１−プロパノール２ｍｌ中の（Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル５７ｍｇ（９１μｍｏｌ）に、６４．４ｍｇ（２２７μｍｏｌ、２．５当量）チタン（ＩＶ）−イソプロポキシドを加えた。
反応混合物を、還流下で２時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、生成した残留物を、移動相として酢酸エチル／メタノール＝２０／１を用いてシリカゲル（４０〜６３μ）上のクロマトグラフィーによって精製した：５５．８ｍｇを得た。
３．１２：（Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸プロピルエステル塩酸塩
Figure 2015502382
 アセトニトリル／水の１：１混合物３ｍｌ中に懸濁した３．１１の化合物５５ｍｇ（８４μｍｏｌ）に１ＮＨＣｌ水溶液（１当量）８４μｌを添加した後、この懸濁液を凍結乾燥し、無色の泡状物質として塩酸塩４９ｍｇを得た。
ＭＨ+：６５７．２
1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz, δ ppm): 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.58 (m,1 H), 1.99 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 3.46 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.28 (brs, 2 H), 13.51 (brs, 1H)
実施例４：（Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸塩酸塩（化合物Ｎ°９６）
Figure 2015502382
 １Ｎ塩酸２０ｍｌ中の（Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸プロピルエステル塩酸塩（実施例３の化合物）６００ｍｇ（０．８２ミリモル）の溶液を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固した。粗物質をアセトンに溶解し、形成された沈殿物をろ過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥した。ＨＣｌ １．７モルおよびＨ2０ ２モルを含む白色粉末５１０ｍｇを集めた（収率９０％）
融点＝２５６℃
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz, δ ppm): 1.52 (m,1 H), 2.00 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 3.20-3.30 (brm, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.30 (brs, 2 H), 13.55 (brs, 1H)
実施例５：２−メトキシエチル（２Ｒ）−３−［１−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）イソキノリン−６−イル］−２−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）−１,３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］プロパノエート塩酸塩（化合物Ｎ°１０６）
Figure 2015502382
 ２−メトキシエタノール３ｍｌに溶解した［（２Ｒ）−３−［１−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）イソキノリン−６−イル］−２−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）−１,３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］プロパン酸］（実施例４の化合物）１００ｍｇ（０．１５ミリモル）に、室温で塩化チオニル３２μｌ（０．４５ミリモル）を加えた。
反応混合物を周囲温度に３時間撹拌し、６０℃で１時間加熱し、蒸発乾固した。粗物質を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を沈降させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた白色泡状物質を、酢酸エチルに溶解し、生成した溶液を、エーテル中の１Ｎ塩酸２当量で処理した。エーテルを再び加え、形成された沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。ＨＣｌ２モルおよび水１モルを含む白色粉末の７５ｍｇ（収率６９％）を集めた。
融点＝１５４℃
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz, δ ppm): 1.60 (m,1 H), 2.00 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 3.15-3.30 (brm, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.42-3.55 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.30 (brs, 2 H), 13.55 (brs, 1H)
実施例６：（Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸２,２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル（化合物Ｎ°１０７）
Figure 2015502382
 ４オングストロームモレキュラーシーブ０．２ｇを減圧下、１８０℃で１時間活性化した。冷却した後、（２Ｒ）−３−［１−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）イソキノリン−６−イル］−２−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）−１,３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］プロパン酸塩酸塩（実施例４の化合物）１０３ｍｇ（０,１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液０．５ｍｌおよびジイソプロピルエチルアミン５８ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。
溶液を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却した。クロロメチル２,２−ジメチルプロパノエート３７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で７時間撹拌した。
酢酸エチル２５ｍｌで希釈した後、有機相を水、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗固形物を、溶離液としてアセトンを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。収集画分を蒸発させた後に得られた生成した粉末を最小量のアセトン（１ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）の添加によって沈澱させた。沈殿物をろ過し、真空下で乾燥した。白色粉末４０ｍｇを得た。1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz, δ ppm): 1.11 (9H, s) ; 1.55 (1H, m) ; 1.99 (4H, m) ; 2.17 (1H, m) ; 3.06-3.49 (8H, m) ; 3.79 (1H, m) ; 5.02 (1H, m) ; 5.73 (1H, d) ; 5.77 (1H, d) ; 6.88 (1H, d) ; 6.96 (2H, br) ; 7.56 (1H, s) ; 7.71 (1H, s) ; 7.83 (1H, d) ; 8.08 (1H, d) ; 8.20 (1H, br)
実施例７：（Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル（化合物Ｎ°１０８）
Figure 2015502382
 無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の（２Ｒ）−３−［１−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）イソキノリン−６−イル］−２−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）−１,３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］プロパン酸塩酸塩（実施例４の化合物）（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）および炭酸１−クロロ−エチルエステルシクロヘキシルエステル（０．０４ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１８日間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン／塩化メチレン）を用いて精製して白色固形物として表題化合物（０．０２１ｇ、１４％）を得た。
融点：１４７℃
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz, δ ppm) : 1.1-1.7 (13 H, m), 1.75-1.89 (2 H, m), 1.92-2.05 (4 H, m), 2.1-2.25 (1 H, m), 3.05-3.25 (2 H, m), 3.4 (4 H, s), 3.42-3.55 (1 H, m), 3.7-3.9 (1 H, m), 4.55 (1 H, m), 4.9-5.1 (1 H, m), 6.63 (1 H, m), 6.87 (1 H, d, J=5.6 Hz), 6.94 (2 H, s), 7.56 (1 H, d, J=8Hz), 7.7 (1 H, s), 7.83 (1 H,
d, J=6 Hz), 8.1 (1 H, s), 8.2 (1 H, s).
実施例８：｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝メチル（２Ｒ）−３−［１−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）イソキノリン−６−イル］−２−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）−１,３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］プロパノエート（化合物番号１０９）
Figure 2015502382
８．１炭酸クロロメチルシクロヘキシル
窒素下、−７８℃で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のシクロヘキサノール（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．８２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸クロロメチル（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で７時間および室温で一夜撹拌し、次いでジクロロメタンに注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して無色の油として表題化合物（１．６ｇ、８３％）を得、さらに精製することなく次のステップに用いた。
1H-NMR (d6-DMSO, 300MHz, δ ppm): 5.75 (2H, s); 4.75 (1H, m); 1.95 (2H, m); 1.80
(2H, m); 1.63-1.28 (6H, m).
８．２．｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝メチル（２Ｒ）−３−［１−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）イソキノリン−６−イル］−２−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）−１,３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］プロパノエート
Figure 2015502382
 無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（２Ｒ）−３−［１−アミノ−７−（トリフルオロメトキシ）イソキノリン−６−イル］−２−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）−１,３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］プロパン酸塩酸塩（実施例４の化合物）（０．５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および炭酸クロロメチルシクロヘキシル（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化カリウム（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で１２時間撹拌し、次いで、冷水上に注ぎ、生成した沈殿物をろ過し、水で洗浄し、Ｐ2Ｏ5下で乾燥した。
粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン／塩化メチレン）を用いて精製して白色固形物として表題化合物（０．２７７ｇ、４９％）を得た。
ＭＨ+：７７１
1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz, δ ppm): 8.19 (1H, s); 8.08 (1H, d, 6.7Hz); 7.83 (1H, d, 5.6Hz); 7.71 (1H, s); 7.56 (1H, s); 6.94 (2H, s); 6.87 (1H, d, 5.8Hz); 5.72 (2H, m); 5.03 (1H, m); 4.57 (1H, m); 3.88 (1H, m); 3.49-3.28 (6H, m); 3.22 (1H, m); 3.07 (1H, m); 2.16 (1H, m); 1.99 (4H, m); 1.82 (2H, m); 1.64 (2H, m); 1.59-1.17 (7H, m).
式（Ｉ）（式中、*１によって確定された炭素の立体化学は、（Ｒ）であり、*２によって確定された炭素のそれは、（Ｓ）である）に相当する、本発明の化合物のいくつかの実施例の化学構造および物理的性質を、以下の表に説明する。
この表では、「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「ｎ−Ｐｒ」、「ｉ−Ｐｒ」、「ｎ−Ｂｕ」、「ｉ−Ｂｕ」、「ｃ−Ｃ3Ｈ5」、「ｃ−Ｃ4Ｈ7」および「ｃ−Ｃ5Ｈ9」は、それぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチル基を表し、そして、「塩」の欄では、ＨＣｌは、塩酸塩形態の化合物を表し、ＣＦ3ＣＯ2Ｈはトリフルオロ酢酸形態の化合物を表す。
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
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Figure 2015502382
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Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
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Figure 2015502382
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Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
本発明による化合物は、その抗凝固および抗血栓活性を決定することができる薬理学的アッセイの目的を構成する。
第ＩＸａ因子に関するＩＣ50の測定（in vitro）
本発明による化合物を、ある濃度範囲（最終的に４．９ｎＭ〜５μＭ）で試験し、ウェル当たり２５μｌの比率で付着させた（deposite）。Spectrozyme 229基質（American Diagnostica）５０μｌを、最終濃度６２５μＭで付着させた後、２．５Ｕ／ｍｌの最終濃度でＦＩＸａ（Enzyme Research Laboratories（ＥＲＬ）によって供給されたヒト第ＩＸａ因子）２５μｌを添加することによって反応を誘発した。読取りは、４０５ｎｍで、３７℃で１５分間実施した。酵素活性の阻害パーセンテージ（基質切断の最大の割合として表した）は、阻害剤がない場合の酵素活性に対して計算した。濃度の関数として阻害曲線により、各化合物のＩＣ50（すなわち、酵素活性の５０％阻害を得るために必要な濃度）または試験した最大濃度（５μＭ）でのパーセンテージ阻害を決定することが可能となる。
第Ｘａ因子に関するＩＣ50の決定（in vitro）
本発明による化合物を、最大最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７,５）中のある濃度範囲（最終的に１０ｐＭ〜１０μＭ）で試験し、酵素（ヒト凝固第Ｘａ因子：Enzyme Research Laboratories ＨＦＸａ、最終濃度０．００３ＵＩ／ｍｌ）２５μＬ上にウェル当たり２５μｌの比率で付着させた。反応成分を混合し、遠心分離し、９６ウェルマイクロタイタープレート中、３７℃で１０分間インキュベートした。酵素反応は、基質（最終６２．５μＭの最終濃度でS-2765, Biogenic ref 821413）５０μＬで開始した。反応の時間経過を、３７℃で２０分間、マイクロタイタープレートリーダー（Tecan M200）において４０５ｎｍでモニターした。酵素活性（基質切断の最大の割合として表した）の阻害パーセンテージを、阻害剤がない場合の酵素活性に対して計算した。濃度の関数として阻害曲線により、各化合物のＩＣ50（すなわち、酵素活性の５０％阻害を得るために必要な濃度）または試験した最大濃度（１０μＭ）のパーセンテージ阻害を決定することが可能となる。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、１ｎＭから１０μＭまでの、好ましくは１μＭ未満のＩＣ５０値で第ＩＸａ因子および／または第Ｘａ因子を阻害する。ＩＣ50の例を、表Ｉに示す。
トロンビン産生動態の阻害の測定
乏血小板血漿（ＰＰＰ）および多血小板血漿（PRP）トロンビン産生試験（ＴＧＴ）を実施した。上記血漿は、凝固カスケードのすべての因子を含んでいる。ラット腹大動脈からクエン酸ナトリウム（３．８％、ｐＨ７．４）上に血液を抜いた。ＰＲＰは、血液を遠心分離（１５０×ｇ、１０分）した後に得、ＰＰＰは、沈殿物をさらに遠心分離（１１００×ｇ、１５分）して得た。血小板の数を調整するためにＰＲＰをＰＰＰで希釈した（３００，０００血小板／ｍｍ3）。ＰＰＰおよびＰＲＰトロンビン産生試験を、H.C. Hemker らによって“Calibrated Automated Measurement of Thrombin Generation (CAT)”（Pathophysiol Haemost Thromb 33 (2003), pp. 4-15）として記述された方法に従って実施した。この方法に従って、ディスペンサーを具備したFluoroscan Ascent(R)蛍光計（Thermolab systems OY, Helsinki, Finland）でトロンビン産生を測定した。蛍光強度は、３９０ｎｍ（励起フィルター）および４６０ｎｍ（発光フィルター）の波長で検出した。簡潔には、ＰＰＰ８０μＬを丸底９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルに分配した。組織因子およびリン脂質を含む混合物２０μＬを血漿試料に加えた。出発試薬は、蛍光原基質およびＣａＣｌ2を含み、それを自動的に分配した（ウェル当たり２０μＬ）。専用のソフトウェアプログラム、Thrombinoscope(R)（Thrombinoscope bv, Maastricht, The Netherlands）により、標準物質（Biodis）に対するトロンビン活性の算出が可能となり、時間に対するトロンビン活性が示される。
組換えヒト組織因子（ＴＦ）Innovin(R)をDade Behring（B4212-50）から入手し、ラッ
トＰＰＰまたはラットＰＲＰにおけるＴＧＴ評価のため、それぞれ１／２００または１／１０００の最終希釈度で用いた。
最終濃度１μＭで（ＰＰＰトロンビン産生試験において）用いたリン脂質ベシクルは、自家製であり、２２ｍｏｌ％ホスファチジルセリン（ＰＳ）および７８ｍｏｌ％ホスファチジルコリン（ＰＣ）からなる。Ｈｅｐｅｓ緩衝食塩水は、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（Sigma
Aldrich, Poole, UK）、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Sigma Aldrich, Poole, UK）、ｐＨ７．３５を含んだ。この緩衝液を、使用まで−２０℃で保存した。蛍光原基質およびＣａＣｌ2の新たな混合物を、各実験の開始前に調製した。蛍光原基質、Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣは、Bachem（Bubendorf, Switzerland）から入手した。２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび６０ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（ｐＨ７．３５）を含む緩衝液を用いて２．５ｍＭ蛍光原基質および０．１Ｍ ＣａＣｌ2の混合物を調製した。６００ｎＭヒトトロンビン活性を有する標準物質を、Biodisから入手した。すべての施設で入手可能なポリプロピレン丸底Greinerマイクロタイタープレートを用いた。文献に報告された内因性トロンビン産生能（ＥＴＰ）の臨床的な関連性のため、このパラメータの結果を用いて化合物の阻害効果を計算した。
この試験では、本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般に１ｎＭから１０μＭまでの間の濃度でトロンビン産生を阻害するかまたは遅らせた。トロンビン産生の阻害の例を、下の表に示す：
Figure 2015502382
Figure 2015502382
Figure 2015502382
単離酵素のin vitro活性と、ラットおよびヒト血漿の両方における活性との間には、いくつかの矛盾を観察することができる。例えば、本発明による化合物５１、５２、５４、６１、６５、７８、８５、８８は、単離酵素およびヒトＰＲＰのＴＧＴの両方では弱い活性を示すが、ラットＰＲＰでは強い活性を示す。これらの結果は、本発明による化合物５１、５２、５４、６１、６５、７８、８５、８８がプロドラッグであり、すなわち、それらが活性薬物に変換されないときは、単離された酵素または血漿においてそれ自体不活性であるという事実と関連がある。ヒト血漿では、すべてのこれらのプロドラッグは、高い血漿安定性を示すのに対して、ラット血漿では、それらは、対応する活性薬物に急速に変換され、これは、それらがラット血漿ＴＧＴモデルにおいて活性である理由である。
したがって、本発明による化合物は、第ＩＸａ因子の阻害剤である。その結果、それらは、薬剤；特に凝固第ＩＸａ因子および第Ｘａ因子の阻害剤である薬剤の製造に用いることができる。第ＩＸａ因子において高い阻害効果および第Ｘａ因子の弱い阻害を有する本特許に記述された化合物は、軽度の出血副作用を伴い高い抗血栓性を示すことが期待される。それらの化合物のいくつかについて、血栓生成を阻害するそれらの能力のin vivo評価を、ラット静脈血栓症のモデル（ラットに適合させたウェスラーモデル）で実施した。
ラットに適合させた血栓症のウェスラーモデル
ウェスラー様のモデル（すなわち静脈血栓症モデル）を、麻酔下のラットで実施した。腹部大静脈を露出させ、約０.７ｃｍ離れた２本の緩んだ絹の結紮糸を血管周囲に配置した。組換えヒトトロンボプラスチン１ｎｇ／ｋｇを陰茎静脈に投与し、１０秒後、解放された血管セグメントを、両方の結紮糸を締めることによって直ちに閉塞して２０分間、血栓形成を誘導した。次いで、セグメントを集め、静脈を縦方向に切開し、血栓を吸い取り、秤量した。トロンボプラスチン注射の５、６０または１２０分前に、化合物および対応するビヒクルを経口または静脈内経路によって投与した。血栓質量を、トロンボプラスチン注射の２０分後に測定した。
この試験では、本発明による式（Ｉ）の化合物は、ｉｖ注射後３ｍｇ／ｋｇまたは経口投与後３０ｍｇ／ｋｇで血栓生成（血栓質量）を阻害または遅らせる。血栓生成の阻害例を、下の表に示す：
Figure 2015502382
したがって、別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または後者の薬学的に許容される酸もしくは塩基との付加塩、または、また式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む薬剤である。
本発明の化合物は、動脈および／または静脈由来の血栓症の治療および予防を意図する薬剤の製造において特に好都合である。
それらは、特に心血管および脳血管性系の障害、例えばアテローム性動脈硬化および糖尿病に関連する血栓塞栓性障害、例えば不安定狭心症、脳卒中、血管形成術後の再狭窄、動脈内膜切除または血管内人工装具の挿入中；または血栓溶解後の再血栓症、梗塞、虚血由来の認知症、末梢動脈疾患、血液透析もしくは心房細動に関連する、もしくは大動脈冠状動脈バイパスのため血管人工装具使用中の血栓塞栓性障害中に発生する凝固系の恒常性の一時変異から生じるさまざまな病理の治療および予防に用いることができる。さらに、これらの化合物は、肺塞栓症のような静脈由来の血栓塞栓性病理の治療または予防に用いることができる。また、それらは、外科手術中、またはがんおよび細菌もしくはウイルス性感染症のような他の病理と共に発生する血栓性合併症の予防または治療に用いることができる。人工装具の挿入の場合、本発明の化合物は、これらの人工装具をカバーし、したがってそれらを血液適合性にするために用いることができる。特に、それらを血管内人工装具（ステント）に取り付けることができる。
別の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物または薬学的に許容される塩、上記化合物の水和物もしくは溶媒和物の有効量および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
上記賦形剤は、医薬形態および望ましい投与方法にしたがって、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上の式（Ｉ）の活性成分またはその可能な塩、溶媒和物もしくは水和物は、上の障害または疾患の予防または治療のため、従来の薬学的賦形剤との混合物として単位投与形態で、動物およびヒトに投与することができる。
適当な単位投与形態は、経口形態、例えば錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁剤、舌下、頬側、気管内、眼内または鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態およびインプラントを含む。局所適用のため、本発明による化合物は、乳剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤で用いることができる。
例えば、錠剤の形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
また、本発明は、その別の態様によれば、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物またはその溶媒和物の１つの有効量を患者に投与することを含む上に示した病理の治療方法に関する。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2015502382
     ｛式中：
    ・Ｒ1は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、Ｒｂ−Ｏ−Ｒａ−基［ここで、Ｒｂは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表し、かつＲａは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］、またはＲｄ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ−基［ここで、Ｒｄは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表し、かつＲｃは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］、またはＲｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ−［ここで、Ｒｅは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、かつＲｆは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］を表し、
    ・Ｒ2は、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基［前記アルキル基は、非置換であるか、または互いに同一もしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換されている］、またはＲｇ−Ｏ−Ｒｈ−Ｏ−［ここで、Ｒｇは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、かつＲｈは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］を表し、
    ・Ｒ2’は、水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
    ・Ｒ3は、
    Figure 2015502382
     を表し、
    ・Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表すか、
    ・またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される１個から２個までのヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子および（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3から選択される互いに同一もしくは異なる１つもしくはそれ以上の基によって置換されており、
    ・Ｒ6は、ハロゲン原子、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基または−ＣＮを表す｝
    の化合物。
  2. Ｒ3が、
    Figure 2015502382
     を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ3が、
    Figure 2015502382
     を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ2が−ＯＣＦ3基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびその薬学的に許容される塩。
  5. ・Ｒ1が、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、Ｒｂ−Ｏ−Ｒａ−基［ここで、Ｒｂは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、かつＲａは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］、またはＲｄ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ−［ここで、Ｒｄは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表し、かつＲｃは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］、またはＲｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ−［ここで、Ｒｅは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、かつＲｆは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］を表す、
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびその薬学的に許容される塩。
  6. ・Ｒ2が、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＮ、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基［前記アルキル基は、非置換であるか、または互いに同一もしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換されている］、またはＲｇ−Ｏ−Ｒｈ−Ｏ−基［ここで、Ｒｇは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、かつＲｈは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］を表す、
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびその薬学的に許容される塩。
  7. ・Ｒ2’が、水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す、
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびその薬学的に許容される塩。
  8. ・Ｒ4およびＲ5が、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表すか、
    ・またはＲ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される１個から２個までのヘテロ原子を含む３〜７員Ｎ−ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または１つもしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換されている、
    請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびその薬学的に許容される塩。
  9. ・Ｒ6が、ハロゲン原子、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す、
    請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびその薬学的に許容される塩。
  10. ・Ｒ1が、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２−メトキシエチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、２,２−ジメチルプロピオニルオキシメチルを表し、
    ・Ｒ2が、塩素原子、フッ素原子、−ＯＨ、−ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、２−メトキシエトキシを表し、
    ・Ｒ2’が、水素原子、メチルを表し、
    ・Ｒ3が、
    Figure 2015502382
     を表し、
    ・Ｒ4およびＲ5が、互いに独立して、メチルまたはシクロブチルを表すか、
    ・またはＲ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルから選択されるヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくは２個のフッ素原子によって置換されており、
    ・Ｒ6が、水素原子、塩素原子、メチルを表す、
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびその薬学的に許容される塩。
  11. ・Ｒ1が、水素原子またはメチルを表し、
    ・Ｒ2が、塩素原子、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3を表し、
    ・Ｒ2’が、水素原子を表し、
    ・Ｒ3が、
    Figure 2015502382
     を表し、
    ・Ｒ4およびＲ5が、互いに独立して、メチルを表すか、
    ・またはＲ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルから選択されるヘテロシクロアルキル基を形成し、上記ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるかまたは１個もしくは２個のフッ素原子によって置換されており、
    ・Ｒ6が、水素原子を表す、
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびその薬学的に許容される塩。
  12. （Ｒ）−３−（１−アミノ−５−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−５−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−５−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−５−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−５−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−５−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸イソブチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸シクロプロピルメチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸シクロブチルメチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸イソプロピルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸シクロペンチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸シクロプロピルメチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−｛（Ｓ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−｛（Ｓ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−｛（Ｓ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸シクロプロピルメチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−｛（Ｓ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸イソプロピルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−｛（Ｓ）−３−［２−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−エチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−エチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−エチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−エチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−エチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−エチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−エチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−エチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−エチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−エチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−｛（Ｓ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−エトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−エトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−エトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−｛（Ｓ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−ヒドロキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−｛（Ｓ）−３−［２−（シクロブチル−メチル−アミノ）−チアゾール−５−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−｛（Ｓ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−｛（Ｓ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−アゼチジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−アゼチジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−｛（Ｓ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−｛（Ｓ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−フルオロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−アゼチジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−アゼチジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−アゼチジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−６−イル）−２−｛（Ｓ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメチル−イソキノリン−６−イル）−２−｛（Ｓ）−３−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−スルホニルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−３−（２−アゼチジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸ブチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−シアノ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−シアノ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸シクロプロピルメチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸ブチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸イソプロピルエステル、
    （Ｒ）−３−［１−アミノ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−イソキノリン−６−イル］−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル、
    （Ｒ）−３−［１−アミノ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−イソキノリン−６−イル］−２−［（Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−５−フルオロ−３−メチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−５−フルオロ−３−メチル−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸２−メトキシ−エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸プロピルエステル、
    （Ｒ）−３−（１−アミノ−７−トリフルオロメトキシ−イソキノリン−６−イル）−２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸
    から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびその薬学的に許容される塩。
  13. 式（Ｄ）：
    Figure 2015502382
     の化合物を、式Ｒ3−ＳＯ2−Ｈａｌの化合物と反応させるステップを含み、
    ここで、Ｒ1は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル−であり、Ｒ2、Ｒ2’およびＲ3は、請求項１〜１２のいずれか１項に定義されたとおりであり、そしてＸは、ＨまたはＰｇ2のいずれかを表し、ここで、Ｐｇ2は、アミノ保護基であり、そしてＨａｌはハロゲン原子であり；
    場合により、続いて：
    ・Ｐｇ2を脱保護し、ここで、ＸはＰｇ2を表し；かつ／または
    ・Ｒ1がＨである対応する式（Ｉ）の化合物を得るために、場合によりＲ1を加水分解し、この加水分解に続いて、場合により対応するＲ1−Ｈａｌ（ここで、ＨａｌはＣｌのようなハロゲン原子である）を用いてエステル化して別のＲ1を有する式（Ｉ）の対応する化合物を得るか；または、
    ・アルコキシドの存在下で対応するＲ1−ＯＨを用いてＲ1を場合によりエステル交換する、
    請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  14. 所望の化合物を単離するステップを更に含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｅ）の化合物：
    Figure 2015502382
     ここで、Ｒ1は、Ｈまたはアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、Ｒ2、Ｒ2’およびＲ3は、請求項１〜１２のいずれか１項に定義されたとおりであり、Ｐｇ1は、アミノ保護基であり、Ｘは、ＨまたはＰｇ2であり、Ｐｇ2は、アミノ保護基である。
  16. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその酸もしくは塩基との付加塩または、また前記式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含
    む薬剤。
  17. 活性成分として請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、前記化合物の水和物または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  18. 動脈および／または静脈由来の血栓症の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  19. 特に心血管および脳血管性系の障害、アテローム性動脈硬化および糖尿病に関連する血栓塞栓性障害、不安定狭心症、脳卒中、血管形成術後の再狭窄、動脈内膜切除または血管内人工装具の挿入中；または、血栓溶解後の再血栓症、梗塞、虚血由来の認知症、末梢動脈疾患、血液透析もしくは心房細動に関連する血栓塞栓障害、または、また大動脈冠状動脈バイパスのため血管人工装具の使用中；静脈由来の血栓塞栓性病理、肺塞栓症；外科手術中、または他の病理、がんおよび細菌もしくはウイルス感染と共に発生する血栓性合併症中に発生する凝固系の恒常性の一時変異から生じる病理の治療および／または予防に使用するための請求項１８に記載の使用のための化合物。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1307759B1 (it) 1998-03-31 2001-11-19 Schurr Stahlecker & Grill Dispositivo per condensare un composito di fibre stirato.
DE19838762B4 (de) 1998-08-26 2009-04-16 Maschinenfabrik Rieter Ag Spinnmaschine mit einer Vielzahl von Spinnstellen
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN104557928B (zh) * 2015-02-14 2016-08-24 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含二环酰胺结构凝血因子Xa抑制剂、其制备方法及其用途
BR112021008976A2 (pt) * 2018-11-08 2021-08-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited compostos químicos
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
CN113264819B (zh) * 2021-05-25 2024-11-05 都创(上海)医药开发有限公司 一种基于连续流反应技术快速合成3-溴-2-氟苯甲醛的方法
WO2023239729A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridinamine derivatives and their use as potassium channel modulators

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06509076A (ja) * 1991-07-03 1994-10-13 ビーエーエスエフ　アクチェンゲゼルシャフト ２−［３−（４−アミジノ−フェニル）］−プロピオン酸誘導体、その製造および使用
JP2001506630A (ja) * 1996-12-13 2001-05-22 ローヌ−プーラン ローラー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド スルホン酸又はスルホニルアミノｎ−（ヘテロアラルキル）アザヘテロシクリルアミド化合物
JP2001523240A (ja) * 1997-04-24 2001-11-20 アクゾ・ノベル・エヌ・ベー ヘテロ環誘導体および抗血栓剤としてのその使用
JP2002517393A (ja) * 1998-06-03 2002-06-18 アベンティス・ファーマスーティカルズ・プロダクツ・インコーポレイテツド スルホン酸またはスルホニルアミノｎ−（ヘテロアラルキル）−アザヘテロシクリルアミド化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6281227B1 (en) * 1996-12-13 2001-08-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06509076A (ja) * 1991-07-03 1994-10-13 ビーエーエスエフ　アクチェンゲゼルシャフト ２−［３−（４−アミジノ−フェニル）］−プロピオン酸誘導体、その製造および使用
JP2001506630A (ja) * 1996-12-13 2001-05-22 ローヌ−プーラン ローラー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド スルホン酸又はスルホニルアミノｎ−（ヘテロアラルキル）アザヘテロシクリルアミド化合物
JP2001523240A (ja) * 1997-04-24 2001-11-20 アクゾ・ノベル・エヌ・ベー ヘテロ環誘導体および抗血栓剤としてのその使用
JP2002517393A (ja) * 1998-06-03 2002-06-18 アベンティス・ファーマスーティカルズ・プロダクツ・インコーポレイテツド スルホン酸またはスルホニルアミノｎ−（ヘテロアラルキル）−アザヘテロシクリルアミド化合物

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