JP2015059118A - テトラヒドロピラゾロピラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）ネガティブモジュレーターとしての作用を有する、ｍＧｌｕＲ５が関与する精神疾患若しくは神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩［式中、Ｒ^１は、置換されていてもよいピリジル等を表し、Ｒ^２は、置換されていてもよいヘテロアリール等を表し、Ｒ^３及びＲ^４は、水素原子等を表し、Ｒ^５は、水素原子等を表し、Ｌは、結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、ｎは、１又は２を表す］。

【選択図】なし

Description

本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）ネガティブモジュレーターとしての作用を有する医薬として有用な新規なテトラヒドロピラゾロピラジン誘導体に関する。より詳しくは、統合失調症、不安障害、強迫性障害、ＰＴＳＤ、うつ病性障害、双極性障害、薬物依存症、神経変性疾患（レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、ハンチントン病等）、発達障害（脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、結節性硬化症等）、疼痛（炎症性疼痛、神経障害性疼痛等）、その他の神経疾患（てんかん、酸素欠乏、虚血障害等）等のｍＧｌｕＲ５受容体が関与する精神疾患若しくは神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規な化合物に関する。

Ｌ−グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、神経細胞に結合し、細胞表面の受容体を活性化する。Ｌ−グルタミン酸は２つの異質性の受容体ファミリー（イオンチャネル型及び代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ））を通して作用する。ｍＧｌｕＲはＧ−タンパク共役型受容体であり、グルタミン酸と結合すると細胞内のセカンドメッセンジャーを活性化する。８個のｍＧｌｕＲのサブタイプがクローニングされており、配列の類似性及び薬理的性質に基づき、３個のグループに分類されている。ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、Ｇ−タンパク共役型のメカニズムにより細胞応答を開始し、ホスホリパーゼＣを活性化し、イノシトールリン脂質の加水分解及び細胞内のカルシウム動員を引き起こす（Schoepp, D.D., et al., Neuropharmacology 1999, 38, 1431）。

ｍＧｌｕＲ５は中枢神経系及び末梢の両方において発現している（Chizh, B.A., et al., Amino Acids 2002, 23, 169）。故に、ｍＧｌｕＲ５活性の調節は末梢及びＣＮＳの両方における障害の治療に有用である。末梢における障害に関して、ｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターは、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）などの胃腸（ＧＩ）管障害の治療に有効であることが示されている。

ＣＮＳにおいて、ｍＧｌｕＲ５の過剰な活性化が多くの疾患（様々な痛みを伴う状態、不安症やうつ病などの精神障害、薬物依存及び薬物離脱症状などの別の神経学的障害）に関わることが示されている。例えば、ｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターは、ストレス性高体温、恐怖増強驚愕などの不安症の様々な動物モデルにおいて有効である。

ｍＧｌｕＲ５の調節が関連する別の末梢及びＣＮＳ障害として、統合失調症、不安障害、強迫性障害、ＰＴＳＤ、うつ病性障害、双極性障害、薬物依存症、神経変性疾患（レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、ハンチントン病等）、発達障害（脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、結節性硬化症等）、疼痛（炎症性疼痛、神経障害性疼痛等）、その他の神経疾患（てんかん、酸素欠乏、虚血障害等）等が挙げられる。故に、神経障害などの様々な障害の治療方法として効果のあるｍＧｌｕＲ５モジュレーターの有用性は非常に高い。

これまでにｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有する化合物が種々知られているが、それらの主要構造はピラゾロピリミジン骨格を有しており、本願発明のテトラヒドロピラゾロピラジン骨格を主要構造とする化合物については具体的な開示はない（例えば、特許文献１）。

また、下記で示される特許文献にｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有する５員環ヘテロアリールを含む二環性化合物が知られているが、本願発明のテトラヒドロピラゾロピラジン骨格を主要構造とする化合物についての具体的な記載はない（特許文献２）。

国際公開第０９／０９５２５４号 国際公開第１０／１１４９７１号

本発明の課題は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）ネガティブモジュレーターとしての作用を有し、ｍＧｌｕＲ５が関与する精神疾患若しくは神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規なテトラヒドロピラゾロピラジン誘導体を提供することにある。

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピラゾロピラジン骨格を有する新規化合物が強いｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有し、該化合物が薬物動態に関して優れていることを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピラゾロピラジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。

［項１］下記式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、ピリジル又はチアゾリル（但し、当該ピリジルは、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ及び水酸基からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、当該チアゾリルは、上記群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^２は、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ及び水酸基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_３−８シクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−３アルキルを表し、
Ｒ^５は、水素原子又はＣ_１−３アルキルを表し、
Ｌは、結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
ｎは、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項２］Ｒ^１が、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ及び水酸基からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、３−ピリジル又は４−ピリジルであり、
Ｒ^２が、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ及び水酸基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_３−８シクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、アリール又は単環式ヘテロアリールであり、
ｎが、１である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項３］Ｒ^１が、下記式（Ｒ^１Ａ）：

で表される基であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシである、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項４］Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素、塩素又はメチルである、
項３に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項５］ｎが、１である、
項３又は項４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項６］Ｒ^２が、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ^３及びＲ^４が、それぞれ独立して、水素原子又はメチルであり、
Ｒ^５が、水素原子であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素、塩素又はメチルであり、
Ｌが、−Ｃ（Ｏ）−である、
項３〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項７］Ｒ^２が、フッ素、塩素、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
項６に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項８］Ｒ^６、Ｒ^８及びＲ^９が、すべて水素原子であり、
Ｒ^７が、フッ素、塩素又はメチルである、
項６又は項７に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項９］Ｒ^２が、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、フェニル又はピリジルであり、
Ｒ^３及びＲ^４が、それぞれ独立して、水素原子又はメチルであり、
Ｒ^５が、水素原子であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素、塩素又はメチルであり、
Ｌが、結合である、
項３に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１０］Ｒ^２が、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、２−ピリジル又は３−ピリジルである、
項９に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１１］Ｒ^６、Ｒ^８及びＲ^９が、すべて水素原子であり、
Ｒ^７が、フッ素、塩素又はメチルである、
項９又は項１０に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１２］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン（実施例２）、
（３−クロロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン（実施例３）、
アゼパン−１−イル［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン（実施例７）、
［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］（フェニル）メタノン（実施例３９）、
［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］（３−メチルフェニル）メタノン（実施例４４）、
（２，３−ジフルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン（実施例４９）、
［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン（実施例６３）、
（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン（実施例６４）、
３−［２−（５−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（実施例７５）、
２−（ピリジン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（実施例９５）、
２−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（実施例１０６）、
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（実施例１２３）、
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（実施例１２７）、及び
３−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（実施例１２８）。

［項１３］項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩及び医薬品上許容される担体を含有する医薬品組成物。

［項１４］項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。

［項１５］代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、統合失調症、不安障害、強迫性障害、ＰＴＳＤ、うつ病性障害、双極性障害、薬物依存症、神経変性疾患（レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病及びハンチントン病）、発達障害（脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群及び結節性硬化症）、疼痛（炎症性疼痛及び神経障害性疼痛）又はその他の神経疾患（てんかん、酸素欠乏及び虚血障害）である、
項１４に記載の治療剤。

［項１６］代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する疾患の治療剤を製造するための項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。

［項１７］項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、統合失調症、不安障害、強迫性障害、ＰＴＳＤ、うつ病性障害、双極性障害、薬物依存症、神経変性疾患（レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病及びハンチントン病）、発達障害（脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群及び結節性硬化症）、疼痛（炎症性疼痛及び神経障害性疼痛）又はその他の神経疾患（てんかん、酸素欠乏及び虚血障害）の治療剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

［項１８］項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する、不安障害（不安症・強迫性障害）；気分障害（うつ病・双極性障害）；認知障害（アルツハイマー病）；精神病（統合失調症）；パーキンソン病；レボドパ誘発性ジスキネジア；神経変性疾患（ハンチントン病・筋萎縮性側索硬化症）；自閉症スペクトラム障害；発達障害（脆弱Ｘ症候群・レット症候群・結節性硬化症・注意欠陥多動障害）；知的障害（ダウン症候群；炎症性疼痛；神経障害性疼痛；術後疼痛；急性熱痛覚過敏；機械的アロディニア；疼痛（内臓痛・慢性疼痛）；てんかん；てんかん発作；攻撃性；外傷後ストレス障害；触覚過敏；感覚性興奮性亢進；酸素欠乏障害（脳卒中・頭部外傷）；又は虚血障害の治療剤。

本発明により、統合失調症、不安障害、強迫性障害、ＰＴＳＤ、うつ病性障害、双極性障害、薬物依存症、神経変性疾患（レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、ハンチントン病等）、発達障害（脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、結節性硬化症等）、疼痛（炎症性疼痛、神経障害性疼痛等）、その他の神経疾患（てんかん、酸素欠乏、虚血障害等）等のｍＧｌｕＲ５受容体が関与する精神疾患若しくは神経変性疾患の治療剤として有用なテトラヒドロピラゾロピラジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を提供することが可能であり、上記疾患に対する予防剤としても有用であり得る。詳しくは、本発明により、強いｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有すると共に、薬物動態的に優れた経口吸収性を有するテトラヒドロピラゾロピラジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を提供することが可能である。

本発明で提供される化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。

式（Ｉ）の化合物は、いずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。結晶として得られる一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。

特に断らない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語及び科学用語は当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書中で引用される全ての刊行物及び特許は、引用によりその全体を取り込まれる。

本明細書において、例えば、Ｃ_１−３とは炭素数が１〜３であり、Ｃ_２−６とは炭素数が２〜６であり、Ｃ_３とは炭素数が３であることを表す。他の数字の場合も同様である。

「Ｃ_１−３アルキル」とは炭素原子数が１〜３の直鎖又は分枝鎖の飽和の脂肪族炭化水素を意味し、その具体例として、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル等が挙げられ、より好ましくはメチル又はエチルが挙げられ、さらに好ましくはメチルが挙げられる。

「アリール」とは、炭素数が６〜１０の単環又は２環の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ_６又はＣ_１０のアリールが挙げられ、その具体例として、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルが挙げられ、より好ましくはフェニルが挙げられる。当該Ｃ_６−１０アリールは、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_４−８シクロアルケニル又は５〜１０員のヘテロシクリルと縮合環を形成していてもよい。ここで縮合環は、縮合環を形成する各環の置換基として例示する下記の置換基を有しうる。この場合の縮合アリールの具体例としては、下記式ａｒ−１〜ａｒ−８で表される環の１価基が挙げられる（式中、ベンゼン環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない）。

「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式の芳香族複素環を意味する（当該ヘテロアリールの環上のヘテロ原子の位置及び結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない）。当該ヘテロアリール上の窒素原子が酸化されたＮ−オキシド体も当該ヘテロアリールに含まれる。「単環式ヘテロアリール」の具体例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどが挙げられる。好ましい「単環式ヘテロアリール」としては、チアゾリル若しくはピリジルが挙げられ、より好ましくは、２−ピリジル又は３−ピリジルが挙げられる。「二環式ヘテロアリール」の具体例として、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニルなどが挙げられる。だだし、ピラゾロ[１，５−a]ピリミジルは、本発明の化合物で定義されるヘテロアリールから除かれる。

「ヘテロシクリル」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式、二環式の飽和脂肪族複素環基を意味し、例えば、「４〜８員のヘテロシクリル」とは、４〜８個のヘテロ原子および炭素原子で構成される飽和脂肪族複素環基を意味する。縮合又は架橋環を含んでいてもよく、その窒素又は硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、該窒素原子は適宜四級化されていてもよく、いくつかの環は部分飽和若しくは完全飽和、又は芳香族でもよい。該ヘテロシクリルは、安定な化合物をもたらすようにいずれのヘテロ原子又は炭素原子で主構造と結合していてもよい。その具体例として、アゼピニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、４−ピペリドニル、ピペラジニル、モリホニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、キヌクリジニル又は下記式ｈｃ−１〜ｈｃ−５に示す部分的に架橋された環の１価基が挙げられる（式中、Ｒ０は、水素原子又は低級アルキルを表し、架橋されたヘテロシクリル環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない）。好ましくはアゼピニル、ピロリジニル、ピペリジニル、８−オキソ−３−アザビシクロ[３，２，１]オクチル等が挙げられる。

「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば、「Ｃ_３−１０シクロアルキル」とは、炭素数が３〜１０の多環式飽和炭化水素を意味する。その具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[２，２，１]ヘプチル、ビシクロ[３，２，０]ヘプチル、アダマンチル等が挙げられる。好ましくはアダマンチルが挙げられる。

「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、好ましくは、フッ素原子又は塩素原子が挙げられる。

「Ｃ_１−３アルコキシ」とは、直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、その具体例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシ又はエトキシが挙げられ、さらに好ましくはメトキシが挙げられる。

アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルにおける置換基としては、例えば、（i）フッ素原子や塩素原子などのハロゲン原子、（ii）シアノ、（iii）メチル、エチル、プロピル、又はトリフルオロメチルなどの１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、（iv）メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、又はトリフルオロメトキシなどの１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ、（v）水酸基などが挙げられる。好ましくは、Ｃ_１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−３アルコキシ又はトリフルオロメチルが挙げられ、より好ましくはフッ素、塩素、シアノ又はメチルが挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置で１又は同一若しくは異なって２個以上置換していてもよい。

式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、好適な置換基は以下のとおりである。

Ｒ^１としては、各種置換基で置換されていてもよいピリジル又はチアゾリルが挙げられ、好ましくは、ピリジルが挙げられ、より好ましくは、２−ピリジルが挙げられる。

Ｒ^１における、チアゾリル又はピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジル）の置換基としては、（i）フッ素原子や塩素原子などのハロゲン原子、（ii）シアノ、（iii）メチル、エチル、プロピル、又はトリフルオロメチルなどのフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、（iv）メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、又はトリフルオロメトキシなどのフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ、（v）水酸基などが挙げられる。好ましくは、Ｃ_１−３アルキル、ハロゲン、シアノ又はＣ_１−３アルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、塩素又はメチルが挙げられる。これらの置換基は置換可能な任意の位置で、１又は同一若しくは異なって２個以上置換することができる。

上記置換基で置換されていてもよいＲ^１の好ましい具体例としては、チアゾリル、２−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、５−メチル−２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、５−フルオロ−２−ピリジル、６−フルオロ−２−ピリジル又は５−クロロ−２−ピリジルが挙げられ、より好ましくは５−メチル−２−ピリジル又は５−フルオロ−２−ピリジルが挙げられる。

Ｒ^２としては、各種置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールが挙げられ、好ましくは、各種置換基で置換されていてもよい、フェニル又は単環式ヘテロアリールが挙げられ、より好ましくは、各種置換基で置換されていてもよい、ピリジル又はフェニルが挙げられる。もっとも好ましくは、Ｌが結合の場合、各種置換基で置換されていてもよい、２−ピリジル又は３−ピリジルが挙げられ、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−の場合、各種置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。

Ｒ^２における、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールの置換基としては、（i）フッ素原子や塩素原子などのハロゲン原子、（ii）シアノ、（iii）メチル、エチル、プロピル、又はトリフルオロメチルなどのフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、（iv）メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、又はトリフルオロメトキシなどのフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ、（v）水酸基などが挙げられる。好ましくは、Ｃ_１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−３アルコキシ又はトリフルオロメチルが挙げられ、より好ましくは、（i）〜（iv）が挙げられる。さらに好ましくは、フッ素、塩素又は（ii）〜（iv）が挙げられ、もっとも好ましくは、フッ素、塩素、シアノ又はメチルが挙げられる。これらの置換基は置換可能な任意の位置で、１又は同一若しくは異なって２個以上置換することができる。

上記置換基で置換されていてもよいＲ^２の好ましい具体例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３−メチルフェニル、アゼピニル、４−シアノ−３−ピリジル、５−メトキシ−３−ピリジル、４−メチル−３−ピリジル又は３−トリフルオロメチル−２−ピリジルが挙げられる。

Ｒ^３及びＲ^４としては、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−３アルキルが挙げられる。好ましくは、それぞれ独立して、水素原子又はメチルが挙げられる。もっとも好ましくは、すべて水素原子が挙げられる。

Ｒ^５としては、水素原子又はＣ_１−３アルキルが挙げられ、好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。もっとも好ましくは、水素原子が挙げられる。

Ｌとしては、結合又は−Ｃ（Ｏ）−が挙げられる。一つの態様として好ましくは、結合が挙げられる。また、別の態様として好ましくは−Ｃ（Ｏ）−が挙げられる。

ｎとしては、１又は２が挙げられ、好ましくは、１が挙げられる。

Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９としては、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ_１−３アルキル又は１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ_１−３アルコキシが挙げられ、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素、塩素又はメチルが挙げられる。より好ましいＲ^６〜Ｒ^９の組み合わせとしては、Ｒ^６、Ｒ^８及びＲ^９が、すべて水素原子であり、Ｒ^７が、フッ素、塩素又はメチルが挙げられる。

本明細書中において、特に断らない限り、「溶媒和物」は、非共有分子間力により結合した定比又は不定比の量の溶媒をさらに含む本発明の化合物又はその塩を意味する。溶媒が水の場合、該溶媒和物は水和物である。

本明細書中において、特に断らない限り、「製薬学的に許容される担体」は、製薬学的に許容される材料、組成物又は媒体、例えば液体もしくは固形の増量剤、希釈剤、溶媒又は封入材料を意味する。実施態様の１つにおいて、各成分は医薬製剤の他の成分と適合するという意味で「製薬学的に許容される」であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、抗原性、又は他の問題若しくは合併症を引き起こすことなく、合理的なベネフィット／リスクに見合ってヒト若しくは動物の組織又は臓器と接触しての使用に適切であることを意味する。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia, PA, 2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005;及びHandbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC:Boca Raton, FL, 2009を参照することができる。

以下、本発明における化合物（Ｉ）の製造法について説明する。

本発明のテトラヒドロピラゾロピラジン誘導体は、公知化合物から、下記製造法又は下記製造法に準じる方法によって、適宜当業者に周知の合成方法を組み合わせて製造することができる。原料化合物は公知のものを使用するか、後記実施例に記載の方法、又は後記実施例に準じる方法によって、適宜当業者に周知の合成方法を組み合わせて製造することもできる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において塩を形成してもよい。また、製造する物質の量に応じて、反応をスケールアップ又はスケールダウンしてもよい。

下記の各製造法において、アミド化反応、ウレア化反応、カップリング化反応、アルキル化反応、還元反応、付加環化反応、加水分解反応などを行う場合、これらの反応は当業者に公知である種々の方法に準じて行うことができる。このような方法としては、コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）１９９９年刊、ブイシーエイチ パブリッシャーズ（VCH Publishers,INC.）に記載の方法などが挙げられる。

下記の各製造法において、保護基の導入方法及び保護基の除去方法は当業者に公知である方法［プロテクティブ グループズ イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第３版、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, INC.）等参照］に準じて行うことができる。また、その際に用いる保護基に関しても、プロテクティブ グループズ イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第３版、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, INC.）に記載のものなどを用いることができる。

本反応は、反応に不活性な溶媒（不活性溶媒）を用いて行うのが有利である。「不活性溶媒」とは例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒及び水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒などである。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。

以下に詳述する製造法において、「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性へテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。

「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。

［製造法１］
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ−ａ）で表される化合物は、例えば下記の方法によって製造できる。

［式中Ｈａｌは、ハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。］

工程１：化合物（Ｉ−ａ）は、化合物（Ａ−１−ａ）又はその塩とカルボン酸（Ａ−２）を当業者に公知である種々のアミド化反応によってアミド結合を形成させることにより得ることができる。あるいは、化合物（Ａ−１−ａ）とカルボン酸ハロゲン化物（Ａ−３）を、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、アミド化反応させることにより得ることができる。化合物（Ａ−１−ａ）又はその塩とカルボン酸（Ａ−２）を用いたアミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いたアミド化反応、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、トリメチルアセチルクロリドなどを用いた混合酸無水物経由のアミド化反応などである。縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）など通常用いられる添加物を使用することができる。

［製造法２］
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^２がＮ原子と共に形成されたヘテロアリール又はヘテロシクリルである式（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、例えば下記の方法によって製造できる。

［式中、Ｊは、ハロゲン原子、トリクロロメトキシ、フェノキシ、イミダゾール等を表し、Ｒ^２ａは、Ｎ原子と共に形成されたヘテロアリール又はヘテロシクリルを表し、その他の記号は前記と同意義を示す。］

工程２：化合物（Ｉ−ｂ）は、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（Ａ−１−ａ）を適当なウレア化剤（Ａ−４）及び対応するアミン化合物（Ａ−５）と反応させることで得ることができる。適当なウレア化剤としてはホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１′−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。

［製造法３］
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｌが結合であり、Ｒ^２がアリール又はヘテロアリールである式（Ｉ−ｃ）で表される化合物は、例えば下記の方法によって製造できる。

［式中Ｒ^２ｂは、アリール又はヘテロアリールを表し、その他の記号は前記と同意義を示す。］

工程３：化合物（Ｉ−ｃ）は、不活性溶媒中、パラジウム触媒及び塩基存在下、配位子の存在下又は非存在下、化合物（Ａ−１−ａ）とＲ^２ｂに対応するハロゲン化アリール又はハロゲン化へテロアリール（Ａ−６）のカップリング反応によって得ることができる。ここでパラジウム触媒とは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウムなどのパラジウム化合物である。配位子とは、ジメチルフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン（ＤＰＰＦ）、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリメトキシホスフィン、トリエトキシホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスフィン、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、トリフェノキシホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）などが挙げられる。

［製造法４］
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｌが結合であり、Ｒ^２がシクロアルキル又はヘテロシクリルである式（Ｉ−ｄ）で表される化合物は、例えば下記の方法によって製造できる。

［式中Ｒ^２ｃは、シクロアルキル又はヘテロシクリルを表し、その他の記号は前記と同意義を示す。］

工程４：化合物は（Ｉ−ｄ）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（Ａ−１−ａ）と対応するハロゲン化シクロアルキル又はハロゲン化へテロシクリル（Ａ−７）をアルキル化反応に供することにより製造することができる。又は、不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、化合物（Ａ−１−ａ）と対応するシクロアルキルケトン及びへテロシクリルケトン（Ａ−８）と適当な還元剤を用いて還元的アミノ化反応に供することにより得ることができる。ここで適当な還元剤とは、イミンを還元してアミンに変換できる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ジボラン、ピコリンボランなどのホウ素試薬、又は水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ）などのアルミニウム試薬が挙げられる。また、不活性溶媒中、水素雰囲気下で例えばパラジウムオンカーボン、水酸化パラジウムなどを用いた水素添加反応によっても得ることができる。

（中間体製造法１）
上記各製造法で使用される化合物（Ａ−１−ａ）で表される化合物は、例えば下記の方法によって製造できる。

［式中ＰＧ^１は、メチル、エチル、ベンジルなどのカルボキシの保護基を表し、ＰＧ^２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどのアミノの保護基を表し、ＬＧは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子などのハロゲン、又はメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンセンスルホニルオキシなどの置換スルホニルオキシなどの脱離基を表し、Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンセンスルホニルオキシなどの脱離基又は水酸基を表し、その他の記号は前記と同意義を示す。］

工程５：化合物（Ａ−１１）は、不活性溶媒中、化合物（Ａ−９）と化合物（Ａ−１０）との付加環化反応により得ることができる。化合物（Ａ−９）と化合物（Ａ−１０）は、市販されているか、文献［Tetrahedron Letters 51 (2010) 5915-5918等］に記載の方法により製造することができる。

工程６：化合物（Ａ−１３）は、化合物（Ａ−１２）のＸが、ハロゲン、置換スルホニルオキシなどの場合には、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（Ａ−１１）と化合物（Ａ−１２）とのアルキル化反応により得ることができる。また、Ｘが水酸基の場合には、不活性溶媒中、トリフェニルホスフィン存在下又は非存在下、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）などを用いた光延反応により得ることができる。

工程７：化合物（Ａ−１４）は、化合物（Ａ−１３）を不活性溶媒中、適当な還元剤を用いて反応させることで得ることができる。ここで適当な還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ）などが挙げられる。また、化合物（Ａ−１３）を通常用いられる求核反応で、低級アルキルを導入後、還元することでＲ^３又はＲ^４を構築することもできる。

工程８：化合物（Ａ−１５）は、ＬＧがハロゲンの場合、化合物（Ａ−１４）を不活性溶媒中又は無溶媒にて、適当なホスフィン存在下又は非存在下、塩基存在下又は非存在下、適当なハロゲン化剤を用いてハロゲン化反応を行うことで得ることができる。ＬＧが置換スルホニルオキシの場合、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、適当な置換スルホニルハライドと反応させることにより得ることができる。ここで適当なホスフィンとしては、例えば、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。また、適当なハロゲン化剤としてはＬＧが塩素原子の場合は、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンなどが挙げられ、ＬＧが臭素原子の場合は、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、三臭化リン、五臭化リンなどが挙げられ、ＬＧがヨウ素原子の場合は、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、ヨウ素などが挙げられる。適当なスルホニルハライドとしては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンセンスルホニルクロリドなどが挙げられる。

工程９：化合物（Ａ−１６）は、化合物（Ａ−１５）を不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、分子内アルキル化（環化）反応に供することで得ることができる。

工程１０：化合物（Ａ−１−ａ）は、化合物（Ａ−１６）を溶媒中、該保護基に対する通常用いられる脱保護反応を用いて、例えば酸存在下で得ることができる。

（中間体製造法２）
また、化合物（Ａ−１−ａ）は、下記の製造法によっても化合物（Ａ−１３）より製造することができる。

［式中の記号は前記と同意義を示す。］

工程１１：化合物（Ａ−１７）は、不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、化合物（Ａ−１３）を脱保護反応に供し、次いで不活性溶媒中、塩基存在下、分子内環化反応に供することにより得ることができる。
工程１２：化合物（Ａ−１−ａ）は、不活性溶媒中、化合物（Ａ−１７）を適当な還元剤と反応させることにより得ることができる。ここで適当な還元剤とはカルボニルをメチレンへと還元できる試薬であり、例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、水素化アルミニウムナトリウムなどが挙げられる。また、化合物（Ａ−１７）を通常用いられる求核反応で、低級アルキルを導入後、還元することでＲ^３又はＲ^４を構築することもできる。

［製造法５］
式（Ｉ）で表される化合物のうち、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン骨格の４位にＲ^３が置換した式（Ｉ−ｅ）で表される化合物は、例えば下記の方法によって製造できる。

［式中の記号は前記と同意義を示す。］

工程１３：化合物（Ａ−１９）は、化合物（Ａ−１１）を不活性溶媒中、塩基存在下又は酸存在下、水を加えて加水分解反応に供することで得られる。

工程１４：化合物（Ａ−２０）は、製造法１の工程１と同様に化合物（Ａ−２１）とＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン又はその塩とのアミド化反応により得ることが出来る。また、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド以外に、例えばモルホリンアミド、Ｎ−アシルピロール、Ｎ−アシルベンゾトリアゾールなどを同様に使用することができる。

工程１５：化合物（Ａ−２１）は、製造法５の工程６と同様に化合物（Ａ−１２）とのアルキル化反応又は光延反応により得ることができる。

工程１６：化合物（Ａ−２４）は、不活性溶媒中、化合物（Ａ−２１）にアルキルリチウム（Ａ−２２）又は有機マグネシウム試薬（Ａ−２３）を反応させた後、酸性水溶液と反応させることにより得ることができる。適当な酸性水溶液としては、塩酸水溶液、硫酸水溶液、塩化アンモニウム水溶液などが挙げられる。

工程１７：化合物（Ａ−２５）は、化合物（Ａ−２４）を不活性溶媒中、該保護基に対する通常用いられる脱保護反応を用いて、例えば酸存在下で、脱保護反応に供することで分子内環化反応が進行することで得られる。

工程１８：化合物（Ａ−１−ｂ）は、化合物（Ａ−２５）を不活性溶媒中、適当な還元剤を用いることで得ることができる。ここで適当な還元剤とは、イミンを還元してアミンに変換できる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ジボラン、ピコリンボランなどのホウ素化合物、又は水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ）などのアルミニウム試薬である。また、不活性溶媒中、水素雰囲気下で例えばパラジウムオンカーボン、水酸化パラジウムなどを用いた水素添加反応によっても得ることができる。

工程１９：化合物（Ｉ−ｅ）は、化合物（Ａ−１−ｂ）を製造法１〜４に記載の方法と同様の反応に供することで対応する目的化合物が得られる。

前記の製造法において使用する原料や試薬などは、特に断らない限り、市販の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。また、前記式（Ｉ）の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（Ｉ）の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）、アール．シー．ラロック（R. C. Larock）著（１９８９年）等参照］によって行うことができる。

前記製造法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するか又は説明した方法を実施するのに不適切な場合は、当該官能基を予め適当な保護基で保護した上で、反応を実施し、その後、脱保護することにより、目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、ティー・ダブリュー・グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（１９８１年）等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル等を挙げることができる。ケトンの保護基としてはジメチルアセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、Ｓ，Ｓ’−ジメチルジチオアセタール、１，３−ジチアン、オキシム等を挙げることができる。

前記製造法において、本発明化合物（Ｉ）及び中間体は公知の手段（例えば、溶媒抽出、中和、ろ過、洗浄、乾燥、濃縮、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等）により単離精製することができる。また、各製造法において用いられる化合物は、上記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。単離精製は各反応後に行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。

本発明化合物（Ｉ）に光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体が存在し得る場合には、個々の単一化合物及びそれらの混合物のいずれも本発明の範囲に包含される。これらの異性体は当業者に公知である合成方法、分離方法によりそれぞれ単一化合物として得ることができる。

式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、有機酸塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等）もしくは無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えば、アルギニン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）もしくはアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）などの金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩を取得するには、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合そのまま精製すればよく、一方、遊離の形で得られる場合、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、酸又はアルカリと混合することで、塩にすることができる。

以下に本発明を、製造実施例、実施例及び試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。尚、以下の実施例において示された化合物名は、ACD/Name (ACD/Labs 10.01, Advanced Chemistry Development Inc.)により命名しており、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
実施例において以下の略号を使用することがある。

Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｎ−：ノルマル
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：観測されたプロトン化分子Ｒｔ：保持時間

化合物の同定にはプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル）やマススペクトル（ＬＣ−ＭＳ）を用いた。ＬＣ−ＭＳ分析においては、エレクトロスプレーイオン法（ＥＳＩ）によってプロトン化された分子のマススペクトルを観測した。

以下の製造実施例及び実施例中、「室温」とは、０〜３０℃の温度を示し、「％」は特記しない限り重量パーセントを意味する。カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「シリカゲル」及び「ＮＨシリカゲル」は、山善株式会社にて市販されているシリカゲル及びＮＨシリカゲルを使用した。製造実施例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器にて測定した。

高速液体クロマト質量分析計：ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値をＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。
ＭＳスペクトル：
ＬＣＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ^ＴＭ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ
ＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ：
Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ（登録商標） Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：０．０５％ギ酸／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：０．０５％ギ酸／ＣＨ_３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ ＝ ９０：１０
０．０−１．５ｍｉｎ；Ａ／Ｂ ＝ １：９９
１．５−２．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ ＝ ９０：１０
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：
０．７５ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：
２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：
４０℃

ＮＭＲ：ＮＭＲの測定条件は、以下の通りであり、明細書の記載を簡略化するために実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線及びｂｒｔは幅広い三重線を意味する。
ＮＭＲスペクトル：４００ ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＡＬ４００、日本電子）又は３００ ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＬＡ３００、日本電子）

実施例１：
［２−（５−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］（フェニル）メタノン

２−（５−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造実施例１−６、３５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、安息香酸（２９ｍｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（４６ｍｇ）及びＨＯＢｔ一水和物（３２ｍｇ）を加えて、室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／２）により精製し、表題化合物（４２ｍｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒｓ，５Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３１９．３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．８７

実施例１の製造に用いた２−（５−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造実施例１−６）は、２−エチニル−５−メチルピリジンを用いて下記の方法に従い製造した。

製造実施例１−１：
エチル ３−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

２−エチニル−５−メチルピリジン（８．４２ｇ）のトルエン（７０ｍｌ）溶液にジアゾ酢酸エチル（１０．９ｍｌ）を加え、８５℃で１４時間攪拌した。反応液を放冷後、約半分量の溶媒を留去し、ヘキサンを加えて析出した固体をろ取した。これを減圧下にて乾燥し、表題化合物（１０．６ｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ、３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：２３２．３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．９２

製造実施例１−２：
エチル １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキレート

製造実施例１−１（９．１ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシエチルカルバメート（８．３ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１３．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１０．３ｇ）を氷冷下で滴下して加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム／ジエチルエーテルから固体化してろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥し表題化合物（７．０ｇ）を固体として得た。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／１）により精製し、表題化合物（２．９ｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ、３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３７５．４
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．８６

製造実施例１−３：
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバメート

水素化アルミニウムリチウム（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液に、製造実施例１−２（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を氷冷下で滴下して加え、氷冷下で１時間攪拌した。氷冷下で、反応液に水（１．０ｍｌ）及び４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を順に加え、さらに水（３．０ｍｌ）を加え、クロロホルムを加えて３０分攪拌した。得られた懸濁液をセライトろ過後、溶媒を留去し、乾燥して表題化合物（８．５ｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，２Ｈ）４．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ、３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３３３．３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．４８

製造実施例１−４：
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［５−（ブロモメチル）−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバメート

製造実施例１−３（８．５ｇ）とトリフェニルホスフィン（８．０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．５ｇ）を加えて１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝６／１−１／１）により精製し、表題化合物（６．１ｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄｔ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ、３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３９５．３，３９７．３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．７４

製造実施例１−５：
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート

製造実施例１−４（６．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（５０％，９６０ｍｇ）を加え、５０℃で２時間攪拌後、さらに室温で１３時間攪拌した。反応液を水に加え、さらに酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水で２回洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−２／１）し、表題化合物（３．９ｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４４（ｑ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ、３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３１５．３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．６４

製造実施例１−６：
２−（５−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

製造実施例１−５（３．９ｇ）と（４ｍｏｌ／Ｌ塩酸）／１，４−ジオキサン（１８．５ｍｌ）と１，４−ジオキサン（７５ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合溶液を４０℃で５時間攪拌した。反応液を氷冷後、析出した固体をろ取し、１，４−ジオキサン、ヘキサンで順に洗浄した。これを１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。これを減圧下乾燥し、表題化合物（２．３ｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ、３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：２１５．３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．１６

実施例２：
（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン

実施例１に記載の方法と同様の方法により、製造実施例１−６の代わりに２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造実施例２−６）を、安息香酸の代わりに３−クロロ−５−フルオロ安息香酸を用いて表題化合物を製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３３−３．８０（ｂｒｍ，４Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３７５．３，３７７．３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．９６

実施例２の製造に用いた２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造実施例２−６）は、２−エチニル−５−フルオロピリジンから下記の方法に従い製造した。

製造実施例２−１：
エチル ３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

製造実施例１−１に記載の方法と同様の方法により、２−エチニル−５−メチルピリジンの代わりに２−エチニル−５−フルオロピリジンを用いて、表題化合物を製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：２３６．１
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．７５

製造実施例２−２：
エチル １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキレート

製造実施例１−２に記載の方法と同様の方法により、エチル ３−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（製造実施例１−１）の代わりに、エチル ３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（製造実施例２−１）を用いて表題化合物を製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，，８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）４．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３７（ｍ，３Ｈ＋９Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３７９．３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．０５

製造実施例２−３：
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバメート

製造実施例１−３に記載の方法と同様の方法により、エチル １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキレート（製造実施例１−２）の代わりに、エチル １−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキレート（製造実施例２−２）を用いて表題化合物を製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３３７．３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．７５

製造実施例２−４：
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［５−（ブロモメチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバメート

製造実施例１−４に記載の方法と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバメート（製造実施例１−３）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバメート（製造実施例２−３）を用いて表題化合物を製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３９９．３，４０１．２
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．０１

製造実施例２−５：
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート

製造実施例１−５に記載の方法と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［５−（ブロモメチル）−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバメート（製造実施例１−４）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［５−（ブロモメチル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバメート（製造実施例２−４）を用いて表題化合物を製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３１９．３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．９４

製造実施例２−６：
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

製造実施例１−６に記載の方法と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（製造実施例１−５）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（製造実施例２−５）を用いて表題化合物を製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．２，８．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：２１９．５
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．１７

実施例３：
（３−クロロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン

実施例２に記載の方法と同様の方法により、３−クロロ−５−フルオロ安息香酸の代わりに３−クロロ安息香酸を用いて表題化合物を製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３４（ｍ，５Ｈ），６．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３３−３．８０（ｂｒｍ，４Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３５７．２，３５９．１
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．０９

実施例４：
［７，７−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］（フェニル）メタノン

７，７−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造実施例４−２、３３ｍｇ）及びトリエチルアミン（４２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、ベンゾイルクロリド（３０ｍｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに加え、水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／２）により精製し、表題化合物（３１ｍｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，５Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２０−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２０−３．６０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｂｒｓ，６Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３３３．３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．６４

実施例４の製造に用いた７，７−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造実施例４−２）は、製造実施例１−１及び製造実施例１−２に記載の方法と同様の方法により製造したエチル １−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから、下記の方法に従い製造した。

製造実施例４−１：
７，７−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

エチル １−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．１３ｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、（４ｍｏｌ／Ｌ塩酸）／１，４−ジオキサン溶液（１．７ｍｌ）を加えて５０℃で３０分攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１４ｇ）を加えて室温で１６時間攪拌した。クロロホルムを加えて希釈し、沈殿をセライトろ過により除去した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１−１９／１）により精製し、表題化合物（６５ｍｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｓ、６Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：２４３．４
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．５０

製造実施例４−２：
７，７−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

水素化アルミニウムリチウム（３１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）懸濁液に、製造実施例４−１（６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を６０℃で滴下して加え、１時間攪拌した。氷冷下で、反応液に水（３１μｌ）、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３１μｌ）を順に加え、さらに水（９３μｌ）を加え、さらにクロロホルムを加えて３０分攪拌した。得られた懸濁液をセライトろ過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−１／４）により精製し、表題化合物（３３ｍｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６０（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：２２９．２
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．１７

実施例５：
フェニル［２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］メタノン

実施例４に記載の方法と同様の方法により、製造実施例３−２の代わりに、２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン（製造実施例５−１）を用いて表題化合物を製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，３Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２，６．４４（ｂｒｓ，ｔｏｔａｌ１Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３１９．３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．４９

製造実施例５−１：
２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン

製造実施例１−１、１−２、３−１及び３−２に記載の方法と同様の方法により、表題化合物を製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６１（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：２１５．３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．１３

実施例６：
（３−クロロフェニル）［４−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン

実施例１に記載の方法と同様の方法により、表題化合物を製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７−４．１８（ｂｒｍ，３Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｂｒｓ，３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３６７．４，３６９．３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．６１

実施例６の製造に用いた４−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（製造実施例６−５）は、製造実施例１−１に記載の方法に従い、２−エチニル−５−メチルピリジンの代わりに２−エチニル−６−メチルピリジンを用いて製造したエチル ３−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから、以下の方法に従い製造した。

製造実施例６−１：
３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシリックアシッド

エチル ３−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２．０ｇ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１６．２ｍｌ，２／１）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０．８ｍｌ）を加えて１時間加熱還流した。テトラヒドロフラン及びメタノールを減圧下留去し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ６に調整した。水を留去し、トルエンを加えて２回共沸した。得られた固体を減圧乾燥し、精製することなく次の反応に用いた。

製造実施例６−２：
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

製造実施例６−１にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を加えて懸濁させ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２６ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．４７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．９８ｇ）及びトリエチルアミン（３．０ｍｌ）を加えて室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに加え、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。得られた水層をそれぞれ酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝０−４％）により精製し、表題化合物（２．０ｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：２４７．２
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．３４

製造実施例６−３：
ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）カルバメート

製造実施例６−２（１．８ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシエチルカルバメート（１．８ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．７ｍｌ）を氷冷下で滴下して加えた。室温で１８時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９／１−１／１）により精製し、表題化合物（２．９ｇ，２０％）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３９０．４
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．６０

製造実施例６−４：
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［５−アセチル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバメート

製造実施例６−３（０．２４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、０．９１ｍｌ）を氷冷下で滴下して加え、氷冷下で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応液を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／２）により精製し、表題化合物（０．１４ｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３４５．４
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．６４

製造実施例６−５：
４−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

製造実施例６−４（０．１３ｇ）と４ｍｏｌ／Ｌ塩酸ジオキサン溶液（５ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ）を加えて室温で３０分攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／３）により精製し、表題化合物（７９ｍｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，１０．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：２２９．５
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．１２

実施例７：
アゼパン−１−イル［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン

製造実施例２−６（１００ｍｇ）の塩化メチレン（２．２ｍｌ）溶液にトリホスゲン（６８ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。続いてヘキサメチレンイミン（０．１６ｍｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ）を加えて室温まで昇温し５０分攪拌した。その後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え有機層を分取し、さらに水層をクロロホルム（２．０ｍｌ）で２回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させた後、減圧下にて溶媒を留去することで粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１０／１）により精製し固体を得た。得られた固体をジエチルエーテル（２．０ｍｌ）で５分間攪拌した後、懸濁液中の固体を濾取することで表題化合物（９９ｍｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ：δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，４Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３４４．７
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．８９

実施例８〜７４：
実施例１〜７に記載の方法と同様の方法により、対応する原料化合物及び試薬を用いて表１に示す通り実施例８〜７１の化合物を、表２に示す通り実施例７２〜７４の化合物を製造した。

実施例７５：
５−（４−シアノピリジン−３−イル）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

製造実施例１−６（１．０ｇ）、３−ブロモ−４−シアノピリジン（０．９４ｍｇ）、酢酸パラジウム（１０５ｍｇ）、キサントホス（５４４ｍｇ）、炭酸セシウム（２．３ｇ）及びトルエン（４７ｍｌ）の混合物を、１００℃で１８時間攪拌した。放冷後、反応液をクロロホルムで希釈し、セライトろ過により不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／２）により精製した後、アセトニトリルから再結晶し、表題化合物（０．９５ｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３１７．３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．５３

実施例７６：
５−シクロヘキシル−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン

製造実施例２−６（３０ｍｇ）、シクロヘキサノン（１６ｍｇ）及びソジウムトリアセトキシボロヒドリド（３５ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、酢酸（１０ｍｇ）を加えて、室温で２３時間攪拌した。反応液にジクロロメタン（２．０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）及び飽和食塩水で各１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７／３−１００％酢酸エチル）により精製し、表題化合物（２４ｍｇ）を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．６４，８．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９２，８．７６，８．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）２．５６−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，２Ｈ）１．３５−１．１４（ｍ，４Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３０１．３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．４７

実施例７７〜１３４：
実施例７５〜７６及び製造実施例１−１〜６−５に記載の方法と同様の方法により、対応する原料化合物及び試薬を用いて表３に示す通り実施例７７〜１２９の化合物を、表４に示す通り実施例１３０〜１３４の化合物を製造した。

試験例
以下に、本発明の代表化合物の薬理試験及び薬物動態試験の結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

ｍＧｌｕＲ５ ｉｎ ｖｉｔｒｏ機能アッセイ
機能アッセイは、テトラサイクリンで誘導されるプロモーターの制御下においてヒト組み換えｍＧｌｕＲ５受容体発現する誘導型細胞株を用いて行われた。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にヒトｍＧｌｕＲ５遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ＡＴＣＣ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞を得た。

抗生物質（ブラストシジン、Ｇ４１８）培地中で増殖させたｍＧｌｕＲ５細胞を１０倍希釈したＴＲＹＰＬＥ ＥＸＰＲＥＳＳ（ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で軽く流すことにより剥離し、アッセイバッファー（ＨＢＳＳ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ）に３ｘ１０^４ ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなる様に懸濁した。テトラサイクリン（終濃度１００ｎｇ／ｍＬ）下でａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、３８４穴プレートに５０μＬずつ分注後、ＣＯ_２インキュベーターで一中夜培養した。細胞を室温でセレンテラジンｈ（Ｐｒｏｍｅｇａ、終濃度５ｎｍｏｌ／Ｌ）と共に少なくとも４時間インキュベートした。アッセイバッファーで希釈した試験化合物を細胞に１０μＬ添加してインキュベーション後に、終濃度２μｍｏｌ／Ｌとなる様グルタミン酸溶液を１０μＬ添加し、得られた発光量をＨａｍａｍａｔｓｕ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ７０００（ＦＤＳＳ ７０００）を用いて記録した。阻害パーセントはグルタミン酸（終濃度２μｍｏｌ／Ｌ）による活性化を基に算出した。Ｓｔａｔ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａ（株式会社タクミインフォメーションテクノロジー）ソフトウェアにより、シグモイド型用量反応モデルに適用した非線形回帰を用いて分析することによって、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）に対する阻害活性（ＩＣ_５０）を算出した。

実施例で得た本発明のテトラヒドロピラゾロピラジン誘導体について、上記の試験を行い、結果を表５に示す。

以上の試験結果から本発明のテトラヒドロピラゾロピラゾロピラジン誘導体又は医薬的に許容される塩はｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有することが明らかになった。特に実施例２、７５、８１、８２、８３、８５、８７、９３、９４、９５、１０４、１０５、１１２、１１３、１１８、１２１、１２３及び１３２は、強いｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を示した。

ラットを用いた薬物動態試験
７週齢のラットに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて静脈投与又はメチルセルロース水溶液にて経口投与し、それぞれ以下の時間で血液を採取した。
静脈投与：投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間及び２４時間
経口投与：投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間及び２４時間
採取した血液を４℃に設定した冷却遠心器を用いて３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離することで得た血漿をＨＰＬＣにて測定し、得られたタイムカーブを基に薬物動態パラメータを算出した。

好ましい化合物である実施例２、３及び７５について、上記の試験を行った結果を表６に示す。

これらの試験結果から、本発明化合物が薬物動態的に優れており、生体内においても有用であることが証明できた。

以上で説明したように、本発明の化合物が強いｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を示し、薬物動態的にも優れていることを見出した。したがって、本発明の化合物は、統合失調症、不安障害、強迫性障害、ＰＴＳＤ、うつ病性障害、双極性障害、薬物依存症、神経変性疾患（レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、ハンチントン病等）、発達障害（脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、結節性硬化症等）、疼痛（炎症性疼痛、神経障害性疼痛等）、その他の神経疾患（てんかん、酸素欠乏、虚血障害等）等のｍＧｌｕＲ５受容体が関与する精神疾患若しくは神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）：
   ［式中、
   Ｒ^１は、ピリジル又はチアゾリル（但し、当該ピリジルは、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ及び水酸基からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、当該チアゾリルは、上記群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
   Ｒ^２は、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ及び水酸基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_３−８シクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを表し、
   Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−３アルキルを表し、
   Ｒ^５は、水素原子又はＣ_１−３アルキルを表し、
   Ｌは、結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
   ｎは、１又は２を表す］
   で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^１が、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ及び水酸基からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、３−ピリジル又は４−ピリジルであり、
   Ｒ^２が、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ及び水酸基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_３−８シクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、アリール又は単環式ヘテロアリールであり、
   ｎが、１である、
   請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
3. Ｒ^１が、下記式（Ｒ^１Ａ）：
   で表される基であり、
   Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシである、
   請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
4. Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素、塩素又はメチルである、
   請求項３に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
5. ｎが、１である、
   請求項３又は請求項４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
6. Ｒ^２が、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、
   Ｒ^３及びＲ^４が、それぞれ独立して、水素原子又はメチルであり、
   Ｒ^５が、水素原子であり、
   Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素、塩素又はメチルであり、
   Ｌが、−Ｃ（Ｏ）−である、
   請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
7. Ｒ^２が、フッ素、塩素、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
   請求項６に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
8. Ｒ^６、Ｒ^８及びＲ^９が、すべて水素原子であり、
   Ｒ^７が、フッ素、塩素又はメチルである、
   請求項６又は請求項７に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
9. Ｒ^２が、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、フェニル又はピリジルであり、
   Ｒ^３及びＲ^４が、それぞれ独立して、水素原子又はメチルであり、
   Ｒ^５が、水素原子であり、
   Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素、塩素又はメチルであり、
   Ｌが、結合である、
   請求項３に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
10. Ｒ^２が、ハロゲン、シアノ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、２−ピリジル又は３−ピリジルである、
    請求項９に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
11. Ｒ^６、Ｒ^８及びＲ^９が、すべて水素原子であり、
    Ｒ^７が、フッ素、塩素又はメチルである、
    請求項９又は請求項１０に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
12. 以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    （３−クロロ−５−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン、
    （３−クロロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン、
    アゼパン−１−イル［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン、
    ［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］（フェニル）メタノン、
    ［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］（３−メチルフェニル）メタノン、
    （２，３−ジフルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン、
    ［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン、
    （３−クロロ−５−フルオロフェニル）［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン、
    ３−［２−（５−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−４−カルボニトリル、
    ２−（ピリジン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
    ２−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
    ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（４−メチルピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
    ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン、及び
    ３−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−４−カルボニトリル。
13. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩及び医薬品上許容される担体を含有する医薬品組成物。
14. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。
15. 代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、統合失調症、不安障害、強迫性障害、ＰＴＳＤ、うつ病性障害、双極性障害、薬物依存症、神経変性疾患（レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病及びハンチントン病）、発達障害（脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群及び結節性硬化症）、疼痛（炎症性疼痛及び神経障害性疼痛）又はその他の神経疾患（てんかん、酸素欠乏及び虚血障害）である、
    請求項１４に記載の治療剤。
16. 代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する疾患の治療剤を製造するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
17. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、統合失調症、不安障害、強迫性障害、ＰＴＳＤ、うつ病性障害、双極性障害、薬物依存症、神経変性疾患（レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病及びハンチントン病）、発達障害（脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群及び結節性硬化症）、疼痛（炎症性疼痛及び神経障害性疼痛）又はその他の神経疾患（てんかん、酸素欠乏及び虚血障害）の治療剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。