JP2014530805A - アジルサルタンの結晶形並びにその製造及び使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、薬化学の分野に関する。本明細書に開示するのは、実質的に純粋であるアジルサルタンの結晶形である。当該結晶形は、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、結晶形Ｆ、結晶形Ｇ、結晶形Ｈ、結晶形Ｉ、結晶形Ｊ又は結晶形Ｋである。本願発明の実質的に純粋なアジルサルタンの結晶形は、一般に、高い溶解度、高いバイオアベイラビリティ、高い安定性、長期保存期間、及び良好な帯電防止特性などの良好な特性を有する。アジルサルタンの結晶形は、一般に、臨床収縮期血圧（ＳＢＰ）及び平均２４時間ＳＢＰの低減に関して優れた効能を発揮する。本明細書に開示するのは、アジルサルタンの実質的に純粋な結晶形の製造方法、当該結晶形を含む医薬組成物、並びにこれらの製造方法及び使用方法である。【選択図】図１
Description
（発明の技術分野）
本発明は、薬化学の分野に関する。本明細書に開示するのは、アジルサルタンの新規結晶形、該結晶形を含む医薬組成物、並びにその製造方法及び使用である。
本発明は、薬化学の分野に関する。本明細書に開示するのは、アジルサルタンの新規結晶形、該結晶形を含む医薬組成物、並びにその製造方法及び使用である。
アジルサルタンは、１−[[２′−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４− オキサジアゾール−３−イル）[１，１′−ビフェニル−４−イル]メチル]−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸としても知られており、経口投与により高血圧症を治療するための有望なアンジオテンシンΙΙレセプターアンタゴニストである。アジルサルタンは、以下の式（Ι）を有する：
アジルサルタン（ＴＡＫ−５３６）は、高血圧症を治療するためのアンジオテンシンΙΙレセプターアンタゴニストとして、日本の武田薬品工業株式会社（Takeda）で開発された。2011年3月、Takedaは、日本で新薬承認申請を提出した。アジルサルタンは、プロドラッグエステルまたはそのプロドラッグエステル塩形態、例えば、下記式（ΙΙ）を有するアジルサルタンメドキソミル、すなわち、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル-2-エトキシ-1-（[2'-（5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ビフェニル-4-イル]メチル）-1H-ベンズイミダゾール-7カルボキシレート、カリウム塩での投与用に調製することかできる。
アジルサルタンメドキソミルは、成人高血圧症の1日1回経口治療について2011年2月にＦＤＡに承認されて収載された。アジルサルタンメドキソミルは、単独で使用でき、又は他の降圧剤と組み合わせて使用することができる。
アジルサルタンは、Takedaにより中国特許出願CN 93100006.8（CN 1079966 A）において開示された。アジルサルタンの製造方法は、CN 93100006.8の明細書に開示されている。CN 93100006.8の実施例１には、アジルサルタンが４工程で合成できることが開示されている。当該最終工程においては、当該溶媒を完全に蒸発させた後、アジルサルタンを酢酸エチルから再結晶化して、１５６〜１５７℃の融点を有する無色プリズム晶のアジルサルタンを得る。また、アジルサルタンの合成は、J. Med. Chem. 1996, 39, pp. 5228-5235及びChinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41（12）pp. 881-883にも開示されている。当該最終工程においては、アジルサルタンを無水エタノールから再結晶化し、１９０〜１９１℃の融点を有する白色固体のアジルサルタンを得る。
しかしながら、前記文献は、アジルサルタンの多形を完全には特徴づけしていない。したがって、発明者らは、前記文献に開示されているアジルサルタン多形に係る多形形態を知ることはない。薬物の多形を特徴付けるために使用できる多くの方法がある。単結晶X線回折は、現在、特定の多形の最も信頼性の高い証拠とみなされている。しかしながら、X線粉末回折も、多型の明確な証拠を提供するために使用することができる。顕微鏡法、熱分析法（例えば、示差走査熱量測定、熱重量分析及びホットステージ顕微鏡）、及び分光法（例えば、赤外線（IR）、ラマン分光、固体核磁気共鳴（ssNMR）））を含む他の方法も、多形形態の特徴付けに有用である。
アジルサルタンなどの薬物は、異なる結晶形で存在でき、該結晶形は、外観、溶解度、融点、溶出率、バイオアベイラビリティ、安定性、有効性などにおいて互いに顕著な差異を有し得る。しかし、アジルサルタンの現在利用可能な結晶形は、比較的低い溶解度、バイオアベイラビリティ及び/又は有効性を有する。
それゆえ、より優れた物理化学的性質を有する、特に相対的に高い溶解度、バイオアベイラビリティ及び/又は有効性を有するアジルサルタンの新規結晶形についての必要性が存在する。また、アジルサルタンの結晶形を調製するための低コストでかつ工業利用し易い方法についても、普遍的な必要性が存在する。
（本願発明の説明）
本明細書において使用する場合、化合物に係る用語“結晶形”とは、当該化合物の結晶格子中の分子の特有の秩序だった配置および/または立体構造をいう。
本明細書において使用する場合、化合物に係る用語“結晶形”とは、当該化合物の結晶格子中の分子の特有の秩序だった配置および/または立体構造をいう。
本明細書において使用する場合、「実質的に純粋」である結晶形とは、一以上の他の結晶形が実質的に含まれていない結晶形、すなわち、当該結晶形が、該結晶形及び一以上の他の結晶形の総体積又は総重量に基づき、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、もしくは少なくとも約９９．９％の純度を有する；又は該結晶形が、２０％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、または０．０１％未満の該一以上の他の結晶形を有することをいう。
本明細書において使用する場合、一以上の他の結晶形が“実質的に含まれていない”とは、当該結晶形及び一以上の他の結晶形の総体積または総重量に基づき、２０％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満の該一以上の他の結晶形を含む結晶形をいう。
本明細書において使用する場合、図面に“実質的に図示されている” 粉末Ｘ線回折パターンとは、当該図面に示されているピークの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％を有する粉末Ｘ線回折パターンをいう。
本明細書において使用する場合、用語“相対強度”とは、粉末Ｘ線回折（XRPD）パターンにおける最も強いピーク強度について、これを100％とみなしたピーク強度をいう。
本明細書において使用する場合、用語「良溶媒（good solvent）」とは、アジルサルタンがその溶媒に１ｇ／Ｌ超、２ｇ／Ｌ超、３ｇ／Ｌ超、４ｇ／Ｌ超、５ｇ／Ｌ超、６ｇ／Ｌ超、７ｇ／Ｌ超、８ｇ／Ｌ超、９ｇ／Ｌ超、１０ｇ／Ｌ超、１５ｇ／Ｌ超、２０ｇ／Ｌ超、３０ｇ／Ｌ超、４０ｇ／Ｌ超、５０ｇ／Ｌ超、６０ｇ／Ｌ超、７０ｇ／Ｌ超、８０ｇ／Ｌ超、又は１００ｇ／Ｌ超の溶解度を有する溶媒をいう。一部の実施態様において、良溶媒におけるアジルサルタンの溶解度は、貧溶媒（antisolvent）におけるアジルサルタンの溶解度よりも大きい。ある種の態様において、良溶媒と貧溶媒の溶解度の差は、該良溶媒の溶解度に基づいて、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％である。ある種の態様において、良溶媒の間の溶解度は、貧溶媒より約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％大きい。
本明細書において使用する場合、用語「貧溶媒」とは、過飽和及び/又は結晶化を促進し得る溶媒をいう。一部の実施態様において、貧溶媒におけるアジルサルタンの溶解度は、該貧溶媒の０．００１ｇ／Ｌ未満、０．０１ｇ／Ｌ未満、０．１ｇ／Ｌ未満、０．２ｇ／Ｌ未満、０．３ｇ／Ｌ未満、０．４ｇ／Ｌ未満、０．５ｇ／Ｌ未満、０．６ｇ／Ｌ未満、０．８ｇ／Ｌ未満、１ｇ／Ｌ未満、２ｇ／Ｌ未満、３ｇ／Ｌ未満、４ｇ／Ｌ未満、５ｇ／Ｌ未満、６ｇ／Ｌ未満、７ｇ／Ｌ未満、８ｇ／Ｌ未満、９ｇ／Ｌ未満、又は１０ｇ／Ｌ未満である。
本明細書において使用する場合、用語「室温」とは、約１８℃〜約３０℃、約２０℃〜約２４℃、若しくは約２２℃の温度をいう。
本明細書において使用する場合、用語「終夜」とは、約１３時間〜約２４時間、若しくは約１６時間〜約２４時間をいう。
本明細書において使用する場合、グラフ中に存在するスペクトル及び/又はデータに言及する場合、用語“ピーク”とは、当業者が背景雑音に起因するものと見なさない特徴をいう。
以下の記載において、本明細書に開示する全ての数値は、「約」又は「およそ」の語が当該数値と関連して使用されているか否かに関わらず、近似値である。各数値は、１％、２％、５％、７％、８％、１０％、１５％、２０％異なることができる。したがって、値Ｎを有する数が開示されている場合は常に、値Ｎ±１％、Ｎ±２％、Ｎ±３％、Ｎ±５％、Ｎ±７％、Ｎ±８％、Ｎ±１０％、Ｎ±１５％又はＮ±２０％を有する任意の数が具体的に開示されており、ここで“±”は、プラス又はマイナスを指す。下限RLと上限RUの数値範囲が開示される場合は常に、該範囲内の任意の数が具体的に開示されている。具体的にいうと、当該範囲内の以下の数が具体的に開示されている：R=RL+k*(RU-RL)、ここで、kは１％の増分で１％〜１００％の範囲の変数であり、すなわち、kは１％、２％、３％、４％、５％、…、５０％、５１％、５２％、…、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％である。さらに、先に定義したような２つの数Rによって定義される任意の数値範囲も具体的に開示されている。
本明細書は、アジルサルタンの新規結晶形及びその製造を提供する。
本明細書において提供するのは、アジルサルタンの新規結晶形である。薬剤化合物の結晶形は、融点、化学的反応性、見かけ上の溶解度、溶出率、光学的及び機械的特性、蒸気圧、及び密度を含む、様々な化学的及び物理的特性を有し得る。これらの特性は、薬剤化合物及び薬剤製品を加工及び/又は製造する能力、並びに薬剤製品の安定性、溶解度、及びバイオアベイラビリティに直接的な影響を有し得る。したがって、アジルサルタンの結晶形は、アジルサルタンを含む薬剤製品の品質、安全性及び有効性に影響を及ぼし得る。
本願発明の主要な実施態様は、アジルサルタンが結晶形で存在し得るか否かを調査することである。予測し得なかったことに、発明者らは、アジルサルタンが、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、結晶形Ｆ、結晶形Ｇ、結晶形Ｈ、結晶形Ｉ、結晶形Ｊ及び結晶形Ｋを含む、多くの新規な結晶形で存在し得ることを発見した。一部の実施態様において、アジルサルタンの新規結晶形の各々は、実質的に純粋である。
アジルサルタンの結晶形は、溶解度及び熱安定性の増加を示すことができ；特定の製剤についてより良好な経口バイオアベイラビリティ及び/又はより良好な溶解プロファイルを提供でき；自由流での濾過容易性、及び/又は、特定の製剤における使用のために適切な熱安定特性も提供できる。アジルサルタンの結晶形は、製造プロセスの操作に便利である低帯電特性を有する。アジルサルタンの結晶形は、臨床収縮期血圧（ＳＢＰ）の低減を示すことができ、かつ、２４時間平均臨床収縮に関して優れた効能を有し得る。したがって、該結晶形は、高血圧症の予防及び/又は治療のための医薬組成物の製造に適切である。
一部の実施態様において、アジルサルタンの結晶形は、結晶形Ａである。ある種の実施態様において、本明細書に開示するアジルサルタンの結晶形Ａは、実質的に純粋である。一部の実施態様において、結晶形Ａは、２θで約９．１５度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施態様において、結晶形Ａは、２θで約９．１５、１８．３４、２０．４２、２１．４９及び２３．５３度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ａは、２θで約９．１５、１２．７５、１８．３４、１８．６８、１９．３６、１９．９７、２０．４２、２１．４９、２１．８２、２３．５３、２３．９８及び２５．２６度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ａは、２θで約９．１５、１２．７５、１４．９１、１５．３８、１７．９８、１８．３４、１８．６８、１９．３６、１９．９７、２０．４２、２１．４９、２１．８２、２３．５３、２３．９８、２４．６０、２５．２６、２５．５３、２６．６８、２７．７２、２８．７７、２９．１１及び２９．４０度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ａは、図１に実質的に図示されているXRPDを有し、２θでの該約９．１５度のピークは、該XRPDにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９９％の相対強度を有する。
ある種の態様において、結晶形Ａの特徴は、融点を含むがこれに限定されない周知の技術を用いて検出し、同定し、種別分けし、かつ特徴づけることができる。結晶形Ａの融点は、約２００．２℃〜約２１３．７℃である。
一部の実施態様において、アジルサルタンの結晶形は、結晶形Ｂである。一部の実施態様において、本明細書に開示するアジルサルタンの結晶形Ｂは、実質的に純粋である。一部の実施態様において、結晶形Ｂは、２θで約９．０８度にピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｂは、２θで約９．０８、２１．４１及び２３．４７度に一以上のピークを含むXRPD、又は、２θで約７．６３、９．０８、１８．６２、１９．３０、２１．４１及び２３．４７度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｂは、２θで約７．６３、９．０８、１０．６２、１２．６９、１３．２４、１５．３４、１５．７５、１６．５３、１６．９５、１８．２７、１８．６２、１９．０８、１９．３０、１９．６４、１９．８９、２０．１０、２０．３５、２１．４１、２１．７６、２２．２１、２２．９８、２３．４７、２３．９２、２４．３１、２５．１８、２５．４８、２６．３１及び２６．６２度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｂは、図２に実質的に図示されているXRPDを有し、ここで、２θでの該約９．０８度のピークは、該XRPDにおける最も高いピークについて、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９９％の相対強度を有する。
ある種の態様において、結晶形Ｂの特徴は、融点を含むがこれに限定されない周知の他の技術を用いて検出し、同定し、種別分けし、かつ特徴づけることができる。結晶形Ｂの融点は、約１９６．９℃〜約１９８．６℃である。
一部の実施態様において、アジルサルタンの結晶形は、結晶形Ｃである。一部の実施態様において、本明細書に開示するアジルサルタンの結晶形Ｃは、実質的に純粋である。一部の実施態様において、結晶形Ｃは、２θで約１８．３２度にピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｃは、２θで約１８．３２、２１．８５、２３．３４及び２４．６０度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｃは、２θで約９．１３、１１．７７、１５．７４、１６．３３、１８．３２、１８．６８、２１．８５、２２．４６、２３．３４及び２４．６０度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｃは、２θで約７．５６、９．１３、１１．７７、１３．９７、１５．７４、１６．３３、１８．３２、１８．６８、１９．０７、１９．７２、２０．１２、２０．７７、２１．８５、２２．１２、２２．４６、２２．８３、２３．３４、２４．１２、２４．６０、２５．２０、２５．５１、２６．９１、２８．１７、２９．８７、３０．６０、及び３１．０９度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｃは、図３に実質的に図示されているXRPDを有し、ここで２θでの該約１８．３２度のピークは、該XRPDにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９９％の相対強度を有する。
ある種の態様において、結晶形Ｃの特徴は、融点を含むがこれに限定されない周知の技術を用いて検出し、同定し、種別分けし、かつ特徴づけることができる。結晶形Ｃの融点は、約２０２．２℃〜約２０４．１℃である。
一部の実施態様において、アジルサルタンの結晶形は、結晶形Ｄである。一部の実施態様において、本明細書に開示するアジルサルタンの結晶形Ｄは、実質的に純粋である。一部の実施態様において、結晶形Ｄは、２θで約９．３３度にピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｄは、２θで約９．３３、９．５５、２０．８３、２１．８２、２５．０５及び２６．２３度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｄは、２θで約９．３３、９．５５、１１．６５、１３．４６、１４．９９、１５．８３、１７．６９、１８．３９、１９．１１、１９．５１、２０．１６、２０．８３、２１．３６、２１．６７、２１．８２、２２．１５、２２．３８、２３．０２、２３．４８、２４．６３、２５．０５、２５．４６、２５．９９、２６．２３、２７．０９、２８．４０、２９．０９及び３２．４９度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｄは、図４に実質的に図示されているXRPDを有し、ここで２θでの該約９．３３度のピークは、該XRPDにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９９％の相対強度を有する。
ある種の態様において、結晶形Ｄの特徴は、融点を含むがこれに限定されない周知の技術を用いて検出し、同定し、種別分けし、かつ特徴づけることができる。結晶形Ｄの融点は、約１７１．６℃〜約１７６．２℃である。
一部の実施態様において、アジルサルタンの結晶形は、結晶形Ｅである。一部の実施態様において、本明細書に開示するアジルサルタンの結晶形Ｅは実質的に純粋である。一部の実施態様において、結晶形Ｅは、２θで約２３．８９度にピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｅは、２θで約９．２０、１０．４２、１８．０４、２１．５３、２３．０５、２３．５７及び２３．８９度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｅは、２θで約６．４８、９．２０、１０．４２、１１．３６、１２．８１、１４．９７、１５．６２、１６．３２、１７．０３、１８．０４、１８．７２、１９．００、１９．６７、２０．５５、２１．５３、２３．０５、２３．５７、２３．８９、２４．９１、２５．６５及び２６．７０度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｅは、２θで約６．４８、６．８７、７．８７、９．２０、９．８１、１０．４２、１１．３６、１１．９４、１２．８１、１４．９７、１５．６２、１６．３２、１７．０３、１８．０４、１８．７２、１９．００、１９．６７、２０．５５、２１．５３、２３．０５、２３．５７、２３．８９、２４．９１、２５．６５、２６．７０、２７．６１及び２８．８０度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｅは、図５に実質的に図示されているXRPDを有し、ここで２θでの該約２３．８９度のピークは、該XRPDにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９９％の相対強度を有する。
ある種の態様において、結晶形Ｅの特徴は、融点を含むがこれに限定されない周知の技術を用いて検出し、同定し、種別分けし、かつ特徴づけることができる。結晶形Ｅの融点は、約１９７．５℃〜約２０１．３℃である。
一部の実施態様において、アジルサルタンの結晶形は、結晶形Ｆである。一部の実施態様において、本明細書に開示するアジルサルタンの結晶形Ｆは、実質的に純粋である。一部の実施態様において、結晶形Ｆは、２θで約９．０９度にピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｆは、２θで約９．０９、９．２２及び１８．２９度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｆは、２θで約９．０９、９．２２、１２．７６、１８．２９、１８．４４、１８．７１、１９．４１、２０．０１、２０．２４、２０．４４、２１．４５、２１．８２、２３．４４、２３．５４、２４．０１、２５．３０、２５．６５、２６．７２、２８．８６、２９．１０、３７．１４及び３７．２６度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｆは、図６に実質的に図示されているXRPDを有し、ここで２θでの該約９．０９度のピークは、該XRPDにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９９％の相対強度を有する。
ある種の態様において、結晶形Ｆの特徴は、融点を含むがこれに限定されない周知の技術を用いて検出し、同定し、種別分けし、かつ特徴づけることができる。結晶形Ｆの融点は、約２０１．６℃〜約２０４．６℃である。
一部の実施態様において、アジルサルタンの結晶形は、結晶形Ｇである。一部の実施態様において、本明細書に開示するアジルサルタンの結晶形Ｇは、実質的に純粋である。一部の実施態様において、結晶形Ｇは、２θで約９．１８度にピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｇは、２θで約９．１８及び１８．３７度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｇは、２θで約７．５１、８．５２、９．１８、１０．９６、１２．７４、１３．１２、１３．５６、１４．２２、１５．０３、１５．４３、１６．２２、１７．１０、１７．９６、１８．３７、１８．７１、１９．３８、１９．９７、２０．４７、２１．１６、２１．５３、２１．８５、２２．０７、２２．７１、２３．１７、２３．５４、２４．０２、２４．９６、２５．３６、２５．７８及び２６．７２度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｇは、図７に実質的に図示されているXRPDを有し、ここで２θでの該約９．１８度のピークは、該XRPDにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９９％の相対強度を有する。
ある種の態様において、結晶形Ｇの特徴は、融点を含むがこれに限定されない周知の技術を用いて検出し、同定し、種別分けし、かつ特徴づけることができる。結晶形Ｇの融点は、約２０３．５℃〜約２０５．１℃である。
一部の実施態様において、アジルサルタンの結晶形は、結晶形Ｈである。一部の実施態様において、本明細書に開示するアジルサルタンの結晶形Ｈは、実質的に純粋である。一部の実施態様において、結晶形Ｈは、２θで約２１．０９度にピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｈは、２θで約７．５２、２１．０９、２２．０５及び２３．２１度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｈは、２θで約７．５２、８．４５、１４．９３、１８．９２、１９．９４、２１．０９、２２．０５、２２．７１、２３．２１、２４．９８及び２８．８０度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｈは、２θで約７．５２、８．４５、９．４４、１０．９７、１２．４５、１３．１４、１３．６１、１４．１５、１４．９３、１５．４０、１６．１８、１６．９５、１８．３２、１８．９２、１９．９４、２１．０９、２２．０５、２２．７１、２３．２１、２３．５２、２４．９８、２５．２６、２５．７１、２７．２２、２８．４７、２８．８０、２９．２２及び３０．１５度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｈは、図８に実質的に図示されているXRPDを有し、ここで２θでの該約２１．０９度のピークは、該XRPDにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９９％の相対強度を有する。
ある種の態様において、結晶形Ｈの特徴は、融点を含むがこれに限定されない周知の技術を用いて検出し、同定し、種別分けし、かつ特徴づけることができる。結晶形Ｈの融点は、約１９０．８℃〜約１９２．０℃である。
一部の実施態様において、アジルサルタンの結晶形は、結晶形Ｉである。一部の実施態様において、本明細書に開示するアジルサルタンの結晶形Ｉは、実質的に純粋である。一部の実施態様において、結晶形Ｉは、２θで約２１．０１度にピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｉは、２θで約７．４１、８．５７、１８．２７及び２１．０１度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｉは、２θで約７．４１、８．５７、１２．１３、１４．１８、１５．０２、１５．３９、１５．９８、１７．０８、１８．２７、１８．７３、２１．０１、２１．９２、２２．３１、２２．９１、２４．６６、２５．３６、２８．２７、２８．６１及び２９．０７度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｉは、図９に実質的に図示されているXRPDを有し、ここで２θでの該約２１．０１度のピークは、該XRPDにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９９％の相対強度を有する。
ある種の態様において、結晶形Ｉの特徴は、融点を含むがこれに限定されない周知の技術を用いて検出し、同定し、種別分けし、かつ特徴づけることができる。結晶形Ｉの融点は、約１８５．８℃〜約１８６．３℃である。
一部の実施態様において、アジルサルタンの結晶形は、結晶形Ｊである。一部の実施態様において、本明細書に開示するアジルサルタンの結晶形Ｊは、実質的に純粋である。一部の実施態様において、結晶形Ｊは、２θで約２３．３２度にピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｊは、２θで約２１．３０、２２．８１及び２３．３２度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｊは、２θで約７．６１、１９．００、２１．３０、２２．１０、２２．８１、 ２３．３２及び２５．０５度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｊは、２θで約２．１０、４．９３、７．６１、８．６４、９．５０、１０．９９、１３．１７、１３．６４、１４．３０、１５．１２、１５．５７、１６．２５、１７．２１、１８．４９、１９．００、１９．９９、２１．３０、２２．１０、２２．８１、２３．３２、２４．１９、２５．０５、２５．５５、２５．９６、２７．４３、２８．６４、２９．０４及び３０．４３度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｊは、図１０に実質的に図示されているXRPDを有し、ここで２θでの該約２３．３２度のピークは、該XRPDにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９９％の相対強度を有する。
ある種の態様において、結晶形Ｊの特徴は、融点を含むがこれに限定されない周知の技術を用いて検出し、同定し、種別分けし、かつ特徴づけることができる。結晶形Ｊの融点は、約１９２．４℃〜約１９５．７℃である。
一部の実施態様において、アジルサルタンの結晶形は、結晶形Ｋである。一部の実施態様において、本明細書に開示するアジルサルタンの結晶形Ｋは、実質的に純粋である。一部の実施態様において、結晶形Ｋは、２θで約２１．１６度にピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｋは、２θで約７．５８、８．５２、１７．０３、２１．１６、２１．５６、２２．１４及び２２．８８度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｋは、２θで約７．５８、８．５２、１３．７７、１５．０５、１５．５６、１７．０３、１８．６７、１９．０３、１９．２７、 ２０．０４、２１．１６、２１．５６、２２．１４、２２．８８、２３．３１、２３．６６、２５．０８、２５．３６、２７．４８、２８．６５及び２８．９０度に一以上のピークを含むXRPDを有する。一部の実施態様において、結晶形Ｋは、図１１に実質的に図示されているXRPDを有し、ここで２θでの該約２１．１６度のピークは、該XRPDにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９９％の相対強度を有する。
ある種の態様において、結晶形Ｋの特徴は、融点を含むがこれに限定されない周知の技術を用いて検出し、同定し、種別分けし、かつ特徴づけることができる。結晶形Ｋの融点は、約１９４．４℃〜約１９６．５℃である。
本明細書によると、アジルサルタンの形態Ａ〜Ｋの粉末Ｘ線回折は、ＣｕＫα線を使用して測定され、ここで、縦軸又はＹ軸はカウント/秒（ｃｐｓ）での回折強度を表し、かつ、横軸又はＸ軸は度単位での２θ回折角を表す。
特定の結晶形の粉末Ｘ線回折ピークについて、２θ値は、装置間又はサンプル間において僅かに変化し得ることは、指摘するに価する。その値における差異は、約１度、約０．８度、約０．５度、約０．３度、又は約０．１度であり得る。それゆえ、上記の２θの値は、絶対的であるとみなされるべきではない。
具体的な結晶形の融点については、装置間またはサンプル間で、わずかに変化し得る。その値における差異は、約５℃以下、約４℃以下、約３℃以下、又は約２℃以下であり得る。したがって、上記の融点の数値は、絶対的であるとみなされるべきではない。
また、本明細書が開示するのは、アジルサルタンの結晶形Ａ〜Ｋを製造するための方法であって、該方法は、本明細書に開示する１の任意の形態のジルサルタンをアジルサルタンの別の形態に変更することを含む。本明細書に開示する方法から得られたアジルサルタンの結晶形は、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、結晶形Ｆ、結晶形Ｇ、結晶形Ｈ、結晶形Ｉ、結晶形Ｊ、又は結晶形Ｋであることができ、該アジルサルタンの新規結晶形は、実質的に純粋である。
アジルサルタンは、中国特許出願CN 93100006.8に記載されている方法を使用することにより、調製できる。
アジルサルタンの結晶形を製造するための方法は、アジルサルタンを良溶媒中に溶解させて溶液を形成させること、及び、該溶液を冷却して結晶を形成させることを含む。
一部の実施態様において、本明細書に開示するアジルサルタンの結晶形は、貧溶媒結晶化法（沈澱結晶化法、塩析法、又は析出法（drowning out）としても知られる）によって調製できる。貧溶媒結晶化法は、一般に、当該生成物がわずかに溶ける１以上の溶媒に生成物溶液を曝露することにより、過飽和及び固化を達成する。貧溶媒結晶化は、バッチ、半バッチ、または連続的プロセス若しくは操作により実行し得る。
一部の実施態様において、貧溶媒結晶化は、バッチ又は半バッチで実行される。バッチ又は半バッチは、一般に、貧溶媒を生成物溶液に加えること（通常添加）、又は、生成物溶液を貧溶媒に加えること（逆添加）を含む。
貧溶媒を生成物溶液に加えると、過飽和が発生する。核生成前に生成される過飽和の量は、一般に、システム特異的であり、添加速度、混合、一次若しくは二次核生成速度、成長速度、投入位置、並びに溶液中の不純物若しくは種晶の量及び型に依存する。
一部の実施態様において、十分な量の種晶を加え、任意の形態Ａ〜Ｋなどの結晶アジルサルタンの特定の形態を促進させる。種晶とは、同じ若しくは異なる型の大きい結晶がそれから成長する、小さな単結晶をいう。一部の実施態様において、小さな単結晶と大きい結晶は同じ型の結晶形である。ある種の態様において、小さな単結晶と大きい結晶は異なる型の結晶形である。
成長を達成するとともに種晶分解の可能性を最小限化するために、当該系がわずかに過飽和になった時点で、貧溶媒の添加を停止し、種晶を加える。濃度がそのような過飽和点に達した時点は、フーリエ変換赤外分光器若しくは紫外線分光器などの分光測定法に基づくインサイチュウ測定装置を使用して測定できる。
一部の実施態様において、生成物溶液を貧溶媒に添加して、核生成制御環境及び超微粒子を生じさせる。
一部の実施態様において、種晶化は、過度の核生成を回避するために使用される。種晶は、貧溶媒、又は貧溶媒を有する粉末又はスラリー形態の生成物溶液に添加できる。一部の実施態様において、種晶は、オストワルド熟成（Oswald ripening）により条件付けできる。一部の実施態様において、種晶は、当該系の準安定領域内の点で、粉末として又はスラリーで添加される。
生成物溶液への貧溶媒の添加、又は貧溶媒への生成物溶液の添加は、一定速度でよく、又は、初期の低い添加速度からそれに続けて速度を漸増させてもよい。
一部の実施態様において、貧溶媒結晶化は、連続操作によって実行され、これは、小さな平均結晶サイズを促進し、狭いサイズ分布を促進し得る。一部の実施態様において、インライン混合装置または撹拌槽が連続操作に使用できる。インライン混合装置の特定の非限定的な例には、衝撃噴流ミキサー、ボルテックスミキサー、Ｙミキサー、ホモジナイザー、及びローター−ステータの構成を含む。貧溶媒及び生成物溶液（これは種晶を含み得る）は、インライン混合装置で混合することができる。
ある種の実施態様において、衝撃噴流システムが使用され、該システムは、衝撃噴射ミキサー、及び衝撃噴射ミキサー内の生成物と貧溶媒の流れの接触後に該生成物を受けて成熟させるための熟成タンクを含む。熟成タンクは、撹拌機を含んでもよい。熟成タンクは、核生成固体にトラップされた母液の拡散を容易にするように設計されており、バッチ式又は連続式であり得る。一部の実施態様において、種晶は、貧溶媒流または熟成容器に加えられる。
一部の実施態様において、前記方法には、さらに、結晶化を促進させるための冷却工程前又は冷却工程中における当該溶液への1種以上の貧溶媒の添加を含み、該貧溶媒中のアジルサルタンの溶解度は、良溶媒より低い。良溶媒と貧溶媒との間の溶解度の差異は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％である。貧溶媒は、極性溶媒又は非極性溶媒であり得る。
良溶媒または貧溶媒は、1種以上の極性溶媒、1種以上の非極性溶媒若しくはそれらの混合物であることができ、該良溶媒または貧溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アルカン系溶媒、ニトリル系溶媒及びそれらの組み合わせから選択され、該アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、又は１，３− プロパンジオール、１，２−プロピレングリコール、１，１，１−トリクロロ−２−メチルプロパン−２−オール及びそれらの組み合わせから選択され、該エーテル系溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４−ジオキサンまたはそれらの組み合わせから選択され、該ケトン系溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、又は４−メチル−２−ペンタノン及びそれらの組み合わせから選択され、該エステル系溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸tert−ブチル及びそれらの組み合わせから選択され、該アルカン系溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘプタン及びそれらの組み合わせから選択され、該芳香族炭化水素系溶媒は、ベンゼン、トルエン及びそれらの組み合わせから選択され、該ニトリル系溶媒は、アセトニトリル、マロノニトリル及びそれらの組み合わせから選択される。
本願発明の方法によると、アジルサルタンを良溶媒中に溶解させる方法には、撹拌、加熱還流、又はこれらの組み合わせを含む。
一部の実施態様において、結晶化の温度は、約−１０℃〜約４０℃であり得る。ある種の実施態様において、該温度は、約−１０℃〜約２５℃であり得る。一部の実施態様において、該温度は、約−１０℃〜約１０℃であり得る。一部の実施態様において、該温度は、約−１０℃〜約０℃であり得る。一部の実施態様において、一部の実施態様において該温度は、約０℃〜約１０℃であり得る。
結晶化は、真空濾過、重力濾過、吸引濾過、及びこれらの組み合わせによって単離及び/又は精製できる。単離した結晶は、母液を含む可能性がある。ゆえに、単離した結晶は、適切な溶媒で更に洗浄した後、乾燥させることができる。ある種の実施態様において、洗浄は、当該方法において使用されるものと同じ溶媒を用いてなされる。別の実施態様において、洗浄は貧溶媒でなされる。
また、本明細書に開示するのは、実質的に純粋なアジルサルタンの結晶形Ａを製造するための方法であって、該良溶媒または貧溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、n-ヘプタン、塩化メチレン、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキソ−ジオキサン、クロロブタノール、４−メチル−２−ペンタノン、ＭＴＢＥ、１，２−プロパンジオール、及びそれらの組み合わせから選択される。
一部の実施態様において、良溶媒または貧溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ＭＴＢＥ、ＤＭＦと水の混合溶媒、エタノールと水の混合溶媒、１，２−プロピレングリコールと水の混合溶媒、ＤＭＳＯと水の混合溶媒、ＴＨＦと水の混合溶媒、メタノールとエタノールの混合溶媒、クロロブタノールとアセトンの混合溶媒、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒、メタノールとn-ヘプタンの混合溶媒、ＤＭＳＯと酢酸エチルの混合溶媒、アセトンとＤＭＳＯの混合溶媒、ＴＨＦとn-ヘプタンの混合溶媒、ＴＨＦとＤＣＭの混合溶媒、アセトンとＤＭＦと水の混合溶媒、ＤＭＦとＤＣＭと水の混合溶媒、４−メチル−２−ペンタノンとエタノールと水の混合溶媒、ＤＭＳＯとn-ヘプタンと酢酸エチルと水の混合溶媒、ＤＭＳＯと酢酸エチルとアセトンと水の混合溶媒の一以上から選択される。
また、本明細書に提供するのは、アジルサルタンの結晶形Ｂの製造方法であり、該良溶媒はエーテル、より好ましくはＴＨＦであり、該アジルサルタンの結晶形Ｂは、実質的に純粋である。
また、本明細書に提供するのは、アジルサルタンの結晶形Ｃの製造方法であり、該良溶媒はＴＨＦであり、アジルサルタンの結晶形Ｃは、実質的に純粋である。
また、本明細書に提供するのは、アジルサルタンの結晶形Ｄの製造方法であり、該良溶媒はＤＭＦであり、該結晶形Ｄは、実質的に純粋である。
また、本明細書に提供するのは、アジルサルタンの結晶形Ｅの製造方法であり、該良溶媒は１，４−ジオキサンであり、該貧溶媒は水であり、該アジルサルタンの結晶形Ｅは、実質的に純粋である。
また、本明細書に提供するのは、アジルサルタンの結晶形Ｆの製造方法であり、該良溶媒は４−メチル−２−ペンタノン若しくはエタノールであり、該貧溶媒は水であり、該アジルサルタンの結晶形Ｆは、実質的に純粋である。
また、本明細書に提供するのは、アジルサルタンの結晶形Ｈの製造方法であり、該良溶媒はメタノールであり、該貧溶媒は１，４−ジオキサン若しくはメチルテトラヒドロフランであり、該アジルサルタンの結晶形Ｈは、実質的に純粋である。
また、本明細書に提供するのは、アジルサルタンの結晶形Ｉの製造方法であり、該良溶媒はメチルテトラヒドロフラン、イソプロパノール、若しくはメタノールであり、該アジルサルタンの結晶形Ｈは実質的に純粋であり、該貧溶媒は水である。
また、本明細書に提供するのは、アジルサルタンの結晶形Ｊの製造方法であり、該方法は、ＴＨＦ、アセトン又はこれらの組み合わせなどの良溶媒にアジルサルタンを溶解させて溶液を形成させること、及びその後、該溶液を冷却してアジルサルタンの結晶形Ｊを得ることを含み、該アジルサルタンの結晶形Ｊは、実質的に純粋である。
また、本明細書に提供するのは、アジルサルタンの高度に純粋な結晶形Ｋを取得するための方法であり、該良溶媒は、ＴＨＦ、アセトン、クロロホルム、水、エタノール、トルエン、１，４−ジオキサン、又はそれらの組み合わせから選択される。一部の実施態様において、該良溶媒または貧溶媒は、１，４−ジオキサンとアセトンとＴＨＦの混合溶媒、クロロホルムと水の混合溶媒、ＴＨＦとエタノールの混合溶媒、及びトルエンとＴＨＦの混合溶媒から選択される。
本明細書に開示するアジルサルタンの新規結晶形は、一般に、良好な性質、例えば、高い溶解度、熱安定性、より良好な経口バイオアベイラビリティ、特定の製剤についてのより良好な溶解プロフィール、自由流、濾過容易性、特定の製剤に適切である熱安定性を有する。本明細書に開示するアジルサルタンの新規結晶形は、一般に、良好な帯電防止特性を有し、これは、当該製造方法を操作するのに便利である。アジルサルタンの新規結晶形は、一般に、臨床収縮期血圧（ＳＢＰ）と２４時間平均ＳＢＰを低減することに優れた性能を発揮する。したがって、アジルサルタンの新規結晶形は、高血圧症の予防または治療のための医薬組成物を調製するために使用することができる。
本願発明の例示的実施態様において、アジルサルタンの新規結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、結晶形Ｆ、結晶形Ｇ、結晶形Ｈ、結晶形Ｉ、結晶形Ｊ又は結晶形Ｋは、実質的に純粋であり、該新規結晶形の製造方法は、一般に、工場のＧＭＰ生産要件に準拠し、かつ、工業生産に適している。
また、本明細書に開示するのは、治療有効量のアジルサルタンの結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、結晶形Ｆ、結晶形Ｇ、結晶形Ｈ、結晶形Ｉ、結晶形Ｊ、又は結晶形Ｋなどの本明細書に開示する新規結晶形、及び一以上の医薬として許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物である。
特定の実施態様において、医薬組成物は、アジルサルタンの結晶形を含み、該医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤などの剤形に組み込まれる。医薬組成物は、賦形剤又は担体を含むことができ、該賦形剤又は担体には、クエン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、充填剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、潤滑剤、及びこれらの組み合わせを含み、該結合剤には、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、及びこれらの組み合わせを含み、該結合剤には、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴム、及びこれらの組み合わせを含み、該保湿剤には、グリセロールを含み、該崩壊剤には、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びこれらの組み合わせを含み、該遮断剤溶液には、パラフィンを含み、該吸収促進剤には、第四級アンモニウム化合物を含み、該湿潤剤には、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリド、及びこれらの組み合わせを含み、該吸収剤には、カオリン、ベントナイト、及びこれらの組み合わせを含み、該潤滑剤には、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせを含む。
本明細書に開示するアジルサルタンの結晶形、又は本明細書に開示する医薬組成物は、患者における高血圧症の予防または治療に使用することができる。
また、本明細書に開示するのは、本明細書に開示するアジルサルタンの結晶形または本明細書に開示する医薬組成物の医薬的有効量を患者に投与することを含む、患者における高血圧症の予防または治療の方法を提供する。
また、本明細書に開示するのは、例えば強力かつ持続的なアンジオテンシンΙΙ拮抗活性及び降圧作用、及びインスリン増感作用、並びに循環器系疾患、例えば高血圧症、心臓疾患（例えば心肥大、心不全、心筋梗塞）などのその必要のある対象における状態を治療するための、治療有効量のアジルサルタンの結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、結晶形Ｆ、結晶形Ｇ、結晶形Ｈ、結晶形Ｉ、結晶形Ｊ、又は結晶形Ｋ、及び一以上の医薬として許容し得る担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む医薬組成物の使用である。
本願発明の様々な実施態様が本明細書に開示されているが、当業者の一般知識に従って、多くの適合化及び変更が本願発明の範囲内でなされ得る。このような変更には、実質的に同じ方法で同じ結果を達成するための、本願発明の任意の態様についての既知の同等物の置換を含む。数値範囲は、当該範囲を規定する数を含む。さらに、数値範囲は、当該範囲を除外して特異的に定義される定義範囲内の個々の値に加えて、当該値の範囲が定義されるように提供される。
実施例１：アジルサルタンの結晶形Ａの製造
アジルサルタン（２．０ｇ）を７５℃でＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解して溶液を形成させた。該溶液に水（１０ｍｌ）を加えた。該溶液の温度を約２５℃に下げながら該溶液をゆっくり撹拌し、約２５℃で１時間維持し、約１０℃に冷却した後、約１０℃で２時間維持して、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過により単離し、約５５℃で１２時間真空乾燥させた。該沈殿物は、図１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ａであることを発見した。
実施例２：アジルサルタンの結晶形Ａの製造
アジルサルタン（２．０ｇ）を還流下メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を形成させた。この溶液の温度を約２５℃に下げながら、当該溶液をゆっくり撹拌した。該溶液を約２５℃で１時間維持し、約１０℃に冷却した後、２時間１０℃に維持して沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過により単離した後、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ａであることを発見した。
アジルサルタン（２．０ｇ）を７５℃でＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解して溶液を形成させた。該溶液に水（１０ｍｌ）を加えた。該溶液の温度を約２５℃に下げながら該溶液をゆっくり撹拌し、約２５℃で１時間維持し、約１０℃に冷却した後、約１０℃で２時間維持して、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過により単離し、約５５℃で１２時間真空乾燥させた。該沈殿物は、図１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ａであることを発見した。
実施例２：アジルサルタンの結晶形Ａの製造
アジルサルタン（２．０ｇ）を還流下メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を形成させた。この溶液の温度を約２５℃に下げながら、当該溶液をゆっくり撹拌した。該溶液を約２５℃で１時間維持し、約１０℃に冷却した後、２時間１０℃に維持して沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過により単離した後、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ａであることを発見した。
実施例３：アジルサルタンの結晶形Ａの製造
アジルサルタン（２．０ｇ）を還流下エタノール（１５ｍｌ）に溶解し、溶液を形成させた。この溶液の温度を約２５℃に下げながら、当該溶液をゆっくり撹拌した。該溶液を約２５℃で１時間維持し、約１０℃に冷却した後、２時間１０℃に維持して沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過により単離した後、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ａであることを発見した。
アジルサルタン（２．０ｇ）を還流下エタノール（１５ｍｌ）に溶解し、溶液を形成させた。この溶液の温度を約２５℃に下げながら、当該溶液をゆっくり撹拌した。該溶液を約２５℃で１時間維持し、約１０℃に冷却した後、２時間１０℃に維持して沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過により単離した後、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ａであることを発見した。
実施例４：アジルサルタンの結晶形Ａの製造
アジルサルタン（２．０ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に室温で溶解させて溶液を形成させた。該溶液にアセトン（１０ｍｌ）を加え、該溶液を約６０℃に加熱した後、濾過した。水（２０ｍｌ）を滴加し、該溶液の温度を室温に冷却して、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過した後、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ａであることを発見した。
アジルサルタン（２．０ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に室温で溶解させて溶液を形成させた。該溶液にアセトン（１０ｍｌ）を加え、該溶液を約６０℃に加熱した後、濾過した。水（２０ｍｌ）を滴加し、該溶液の温度を室温に冷却して、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過した後、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ａであることを発見した。
実施例５：アジルサルタンの結晶形Ｂの製造
アジルサルタン（２．０ｇ）を還流下ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させて溶液を形成させた。この溶液をゆっくり撹拌し、該溶液の温度を約２５℃に下げた。該溶液を約２５℃で１時間維持し、約１０℃に冷却した後、約１０℃で２時間維持して、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過した後、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図２に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｂであることを発見した。
アジルサルタン（２．０ｇ）を還流下ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させて溶液を形成させた。この溶液をゆっくり撹拌し、該溶液の温度を約２５℃に下げた。該溶液を約２５℃で１時間維持し、約１０℃に冷却した後、約１０℃で２時間維持して、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過した後、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図２に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｂであることを発見した。
実施例６：アジルサルタンの結晶形Ｃの製造
アジルサルタン（４．０ｇ）を還流下ＴＨＦ（２８ｍｌ）に溶解させて溶液を形成させた。この溶液をゆっくり撹拌し、該溶液の温度を約３２℃の温度に下げた。該溶液を約３２℃で１時間維持し、約１０℃に冷却した後、約３０分間約１０℃に維持して、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過した後、約５０℃で真空乾燥させて、粗生成物を得た。
アジルサルタン（４．０ｇ）を還流下ＴＨＦ（２８ｍｌ）に溶解させて溶液を形成させた。この溶液をゆっくり撹拌し、該溶液の温度を約３２℃の温度に下げた。該溶液を約３２℃で１時間維持し、約１０℃に冷却した後、約３０分間約１０℃に維持して、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過した後、約５０℃で真空乾燥させて、粗生成物を得た。
該粗生成物（１ｇ）を還流下ＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解させて溶液を形成させた。この溶液をゆっくり撹拌し、該溶液の温度を約３２℃に下げた。該溶液を約３２℃で１時間維持し、約１０℃に冷却した後、約１０℃で３０分間維持して沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過により単離した。該沈殿物をジクロロメタン（８ｍｌ）で二回洗浄した後、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図３に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｃであることを発見した。
実施例７：アジルサルタンの結晶形Ｄの製造
アジルサルタン（２ｇ）を約８０℃でＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解させて溶液を形成させた。この溶液をそれから約３０分間撹拌し、該溶液の温度を室温に下げた。該溶液は、沈殿が形成されるまで、室温に維持した。該沈殿物を濾過した後、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図４に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｄであることを発見した。
アジルサルタン（２ｇ）を約８０℃でＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解させて溶液を形成させた。この溶液をそれから約３０分間撹拌し、該溶液の温度を室温に下げた。該溶液は、沈殿が形成されるまで、室温に維持した。該沈殿物を濾過した後、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図４に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｄであることを発見した。
実施例８：アジルサルタンの結晶形Ｅの製造
アジルサルタン（２ｇ）を約１００℃で１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解させて溶液を形成させた。この溶液を約３０分間撹拌し、該溶液の温度を約１０℃に下げた。該溶液を濾過した後、該溶液に水（１００ｍｌ）を加えた。該溶液は、沈殿が形成されるまで静置した後、終夜撹拌した。該沈殿物を濾過した後、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図５に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｅであることを発見した。
アジルサルタン（２ｇ）を約１００℃で１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解させて溶液を形成させた。この溶液を約３０分間撹拌し、該溶液の温度を約１０℃に下げた。該溶液を濾過した後、該溶液に水（１００ｍｌ）を加えた。該溶液は、沈殿が形成されるまで静置した後、終夜撹拌した。該沈殿物を濾過した後、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図５に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｅであることを発見した。
実施例９：アジルサルタンの結晶形Ｆの製造
アジルサルタン（３．５ｇ）を約７０℃で４−メチル−２−ペンタノン（２０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解させて溶液を形成させた。水（６０ｍｌ）を該溶液に加えた。沈殿が形成した。この溶液を約３０分間撹拌した後、終夜静置した。該沈殿物を濾過した後、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図６に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｆであることを発見した。
アジルサルタン（３．５ｇ）を約７０℃で４−メチル−２−ペンタノン（２０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解させて溶液を形成させた。水（６０ｍｌ）を該溶液に加えた。沈殿が形成した。この溶液を約３０分間撹拌した後、終夜静置した。該沈殿物を濾過した後、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図６に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｆであることを発見した。
実施例１０：アジルサルタンの結晶形Ｇの製造
アジルサルタン（１．０ｇ）を約６７℃でＴＨＦ（７ｍｌ）と水（７ｍｌ）の混合溶媒に溶解させて溶液を形成させた。該溶液を約３２℃に冷却した後、４８時間揮発させて、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過し、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図７に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｇであることを発見した。
アジルサルタン（１．０ｇ）を約６７℃でＴＨＦ（７ｍｌ）と水（７ｍｌ）の混合溶媒に溶解させて溶液を形成させた。該溶液を約３２℃に冷却した後、４８時間揮発させて、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過し、約５０℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図７に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｇであることを発見した。
実施例１１：アジルサルタンの結晶形Ｈの製造
アジルサルタン（１．０ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）と１，４−ジオキサン（２ｍｌ）の混合溶媒に加えた後、約７０℃で還流加熱した。アジルサルタンが溶解して溶液を形成した。該溶液を約３０℃に冷却した後、沈殿を形成した。該沈殿物を濾過した後、約５５℃で終夜真空乾燥させた。該沈殿物は、図８に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｈであることを発見した。
アジルサルタン（１．０ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）と１，４−ジオキサン（２ｍｌ）の混合溶媒に加えた後、約７０℃で還流加熱した。アジルサルタンが溶解して溶液を形成した。該溶液を約３０℃に冷却した後、沈殿を形成した。該沈殿物を濾過した後、約５５℃で終夜真空乾燥させた。該沈殿物は、図８に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｈであることを発見した。
実施例１２：アジルサルタンの結晶形Ｈの製造
アジルサルタン（１．０ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に加え、撹拌し、約７０℃で還流加熱した。アジルサルタンは、完全には溶解しなかった。該溶液に２−メチルテトラヒドロフラン（６ｍｌ）をゆっくり加えた。アジルサルタンが徐々に綿状になった。該溶液を１時間撹拌した後、室温に冷却して、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過した後、約５５℃で終夜真空乾燥させた。該沈殿物は、図８に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｈであるように形成させた。
アジルサルタン（１．０ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に加え、撹拌し、約７０℃で還流加熱した。アジルサルタンは、完全には溶解しなかった。該溶液に２−メチルテトラヒドロフラン（６ｍｌ）をゆっくり加えた。アジルサルタンが徐々に綿状になった。該溶液を１時間撹拌した後、室温に冷却して、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過した後、約５５℃で終夜真空乾燥させた。該沈殿物は、図８に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｈであるように形成させた。
実施例１３：アジルサルタンの結晶形Ｉの製造
アジルサルタン（１．０ｇ）をメチルテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に加えて約７０℃で撹拌した。アジルサルタンが徐々に綿状になった。該溶液に２−メチルテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）をゆっくりと加えた。該溶液の温度を室温に下げながら、該溶液を撹拌して、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過して単離した後、約５５℃で終夜真空乾燥させた。該沈殿物は、図９に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｈであることを発見した。
アジルサルタン（１．０ｇ）をメチルテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に加えて約７０℃で撹拌した。アジルサルタンが徐々に綿状になった。該溶液に２−メチルテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）をゆっくりと加えた。該溶液の温度を室温に下げながら、該溶液を撹拌して、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過して単離した後、約５５℃で終夜真空乾燥させた。該沈殿物は、図９に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｈであることを発見した。
実施例１４：アジルサルタンの結晶形Ｉの製造
アジルサルタン（１．５ｇ）を１：１のメタノール：水の溶媒（１０ｍｌ）に溶解させて、溶液を形成させた。該溶液を室温で２日間撹拌し、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過した後、約５５℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図９に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｉであることを発見した。
アジルサルタン（１．５ｇ）を１：１のメタノール：水の溶媒（１０ｍｌ）に溶解させて、溶液を形成させた。該溶液を室温で２日間撹拌し、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過した後、約５５℃で真空乾燥させた。該沈殿物は、図９に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｉであることを発見した。
実施例１５：アジルサルタンの結晶形Ｊの製造
アジルサルタン（１．０ｇ）を約６８℃で撹拌しながらＴＨＦ（１１ｍｌ）とアセトン（１８ｍｌ）の混合溶媒に溶解させて、溶液を形成させた。この溶液を約５℃に冷却し、室温で終夜揮発させて、沈殿物を形成させた。この沈殿物を濾過した後、約５５℃で終夜真空乾燥させた。該沈殿物は、図１０に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｊであることを発見した。
アジルサルタン（１．０ｇ）を約６８℃で撹拌しながらＴＨＦ（１１ｍｌ）とアセトン（１８ｍｌ）の混合溶媒に溶解させて、溶液を形成させた。この溶液を約５℃に冷却し、室温で終夜揮発させて、沈殿物を形成させた。この沈殿物を濾過した後、約５５℃で終夜真空乾燥させた。該沈殿物は、図１０に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｊであることを発見した。
実施例１６：アジルサルタンの結晶形Ｋの製造
アジルサルタン（１．０ｇ）を約７０℃で撹拌しながらＴＨＦ（８ｍｌ）とエタノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解させて、溶液を形成させた。この溶液を約５℃に冷却した。沈殿物は形成されなかった。溶液を終夜室温で静置して、沈殿物を形成させた。この沈殿物を濾過し、約５５℃で終夜真空乾燥させた。該沈殿物は、図１１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｋであることを発見した。
アジルサルタン（１．０ｇ）を約７０℃で撹拌しながらＴＨＦ（８ｍｌ）とエタノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解させて、溶液を形成させた。この溶液を約５℃に冷却した。沈殿物は形成されなかった。溶液を終夜室温で静置して、沈殿物を形成させた。この沈殿物を濾過し、約５５℃で終夜真空乾燥させた。該沈殿物は、図１１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｋであることを発見した。
実施例１７：アジルサルタンの結晶形Ｋの製造
アジルサルタン（１．０ｇ）をトルエン（１２ｍｌ）に加え、撹拌し、約７０℃で還流加熱して、溶液を形成させた。アジルサルタンは完全には溶解しなかった。該溶液にＴＨＦ（６ｍｌ）をゆっくり加えた。アジルサルタンが徐々に綿状になった。該溶液の温度を室温に下げながら該溶液を１時間撹拌し、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過した後、約５５℃で終夜真空乾燥させた。該沈殿物は、図１１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｋであることを発見した。
アジルサルタン（１．０ｇ）をトルエン（１２ｍｌ）に加え、撹拌し、約７０℃で還流加熱して、溶液を形成させた。アジルサルタンは完全には溶解しなかった。該溶液にＴＨＦ（６ｍｌ）をゆっくり加えた。アジルサルタンが徐々に綿状になった。該溶液の温度を室温に下げながら該溶液を１時間撹拌し、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過した後、約５５℃で終夜真空乾燥させた。該沈殿物は、図１１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｋであることを発見した。
実施例１８：アジルサルタンの結晶形Ｋの製造
アジルサルタン（０．３ｇ）をクロロホルム（１５０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の混合溶媒に加え、溶液を形成させた。該溶液を約７０℃で２時間撹拌し、室温に冷却して沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過により単離した。該沈殿物は、図１１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｋであることを発見した。
アジルサルタン（０．３ｇ）をクロロホルム（１５０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の混合溶媒に加え、溶液を形成させた。該溶液を約７０℃で２時間撹拌し、室温に冷却して沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過により単離した。該沈殿物は、図１１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｋであることを発見した。
実施例１９：アジルサルタンの結晶形Ｋの製造
アジルサルタン（１．０ｇ）をＴＨＦ（８．５ｍｌ）に加え、撹拌し、約６８℃で還流加熱して、溶液を形成させた。該溶液が透明になった後、突然大量の白い沈殿物が形成された。該溶液を室温に冷却した。該沈殿物を濾過した後、約５５℃で終夜真空乾燥させた。該沈殿物は、図１１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｋであることを発見した。
アジルサルタン（１．０ｇ）をＴＨＦ（８．５ｍｌ）に加え、撹拌し、約６８℃で還流加熱して、溶液を形成させた。該溶液が透明になった後、突然大量の白い沈殿物が形成された。該溶液を室温に冷却した。該沈殿物を濾過した後、約５５℃で終夜真空乾燥させた。該沈殿物は、図１１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｋであることを発見した。
実施例２０：アジルサルタンの結晶形Ｋの製造
アジルサルタン（１．０ｇ）を１，４−ジオキサン（８ｍｌ）に加え、撹拌し、約７０℃で還流加熱して、溶液を形成させた。該溶液に撹拌しながら１，４−ジオキサン（７ｍｌ）を更に加えた。アジルサルタンが徐々に綿状になった。該溶液を室温に冷却し、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過した後、約５５℃で終夜真空乾燥させた。該沈殿物は、図１１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｋであるように形成させた。
アジルサルタン（１．０ｇ）を１，４−ジオキサン（８ｍｌ）に加え、撹拌し、約７０℃で還流加熱して、溶液を形成させた。該溶液に撹拌しながら１，４−ジオキサン（７ｍｌ）を更に加えた。アジルサルタンが徐々に綿状になった。該溶液を室温に冷却し、沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過した後、約５５℃で終夜真空乾燥させた。該沈殿物は、図１１に図示されるXRPDを有するアジルサルタンの結晶形Ｋであるように形成させた。
実施例２１：アジルサルタンの結晶形Ａ，結晶形Ｂ、結晶形Ｃ及び結晶形Ｄの溶解度
アジルサルタンの結晶形Ａ，結晶形Ｂ、結晶形Ｃ及び結晶形Ｄの溶解度を、「中国薬局方２０１０」の「トピックと要件 １５」に記載されていた溶解度試験に準拠して測定した。アジルサルタンの結晶形を粉砕して粉末にした。この粉末（３００ｍｇ）を２５℃±２℃で溶媒としての６ｍｌの０．１Ｍ ＨＣｌに加えた。該固体を５分間ごとに３０秒間振盪することにより溶解させた後、該固体の溶解度を目測した。試験の合計時間は、３０分であった。該混合物中に人の目視により固体が検出されない場合、溶解されたとみなした。アジルサルタンの結晶形Ａ，結晶形Ｂ、結晶形Ｃ及び結晶形Ｄの溶解度は、以下に示すとおりである。
表１：6mlの0.1M HClにおけるアジルサルタンの結晶形A、B、C及びDの溶解度データ：
アジルサルタンの結晶形Ａ，結晶形Ｂ、結晶形Ｃ及び結晶形Ｄの溶解度を、「中国薬局方２０１０」の「トピックと要件 １５」に記載されていた溶解度試験に準拠して測定した。アジルサルタンの結晶形を粉砕して粉末にした。この粉末（３００ｍｇ）を２５℃±２℃で溶媒としての６ｍｌの０．１Ｍ ＨＣｌに加えた。該固体を５分間ごとに３０秒間振盪することにより溶解させた後、該固体の溶解度を目測した。試験の合計時間は、３０分であった。該混合物中に人の目視により固体が検出されない場合、溶解されたとみなした。アジルサルタンの結晶形Ａ，結晶形Ｂ、結晶形Ｃ及び結晶形Ｄの溶解度は、以下に示すとおりである。
表１：6mlの0.1M HClにおけるアジルサルタンの結晶形A、B、C及びDの溶解度データ：
当該データは、アジルサルタンの結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ及び結晶形Ｄが非常に可溶的であることを示している。
実施例２２：アジルサルタンの結晶形Ａの安定性
熱安定性
厚さ５ｍｍ未満の結晶形Ａの層をフラット秤量瓶内に入れた。該層を６０℃で１５日間静置した。サンプルを６日目、１１日目および１６日目に取り出し、ＨＰＬＣで純度、外観、及び結晶形について検査した。
熱安定性
厚さ５ｍｍ未満の結晶形Ａの層をフラット秤量瓶内に入れた。該層を６０℃で１５日間静置した。サンプルを６日目、１１日目および１６日目に取り出し、ＨＰＬＣで純度、外観、及び結晶形について検査した。
湿度安定性
厚さ５ｍｍ未満の結晶形Ａの層をフラット秤量瓶内に入れた。該層を２５℃および９０％±５％の相対湿度（ＲＨ）に１５日間静置した。サンプルを５日目、１０日目および１５日目に取り出し、ＨＰＬＣで純度、外観、及び結晶形について検査した。
厚さ５ｍｍ未満の結晶形Ａの層をフラット秤量瓶内に入れた。該層を２５℃および９０％±５％の相対湿度（ＲＨ）に１５日間静置した。サンプルを５日目、１０日目および１５日目に取り出し、ＨＰＬＣで純度、外観、及び結晶形について検査した。
光安定性
厚さ５ｍｍ未満の結晶形Ａの層をフラット秤量瓶内に入れた。該層を４５００±５００ルクスの照度を有する光で１５日間照らした。サンプルを６日目、１１日目および１６日目に取り出し、ＨＰＬＣで純度、外観、及び結晶形について検査した。
厚さ５ｍｍ未満の結晶形Ａの層をフラット秤量瓶内に入れた。該層を４５００±５００ルクスの照度を有する光で１５日間照らした。サンプルを６日目、１１日目および１６日目に取り出し、ＨＰＬＣで純度、外観、及び結晶形について検査した。
ＨＰＬＣの測定の条件は、以下に示すとおりである。
機器：Agilent 1200 ＨＰＬＣ
カラム：Agilent Eclipse XDB-C18 4.6*150ｍｍ、5μm
波長：２５４nm
移動相：Ａ相 １０ｍＭ 酢酸アンモニウム（pH= 3.5）；Ｂ相 アセトニトリル
表2：溶出条件：
停止時間：４５分； 後実行時間：８分； カラム温度：３０℃
アジルサルタンの結晶形Ａの熱安定性、湿度安定性および光安定性の結果を表３に示す。
機器：Agilent 1200 ＨＰＬＣ
カラム：Agilent Eclipse XDB-C18 4.6*150ｍｍ、5μm
波長：２５４nm
移動相：Ａ相 １０ｍＭ 酢酸アンモニウム（pH= 3.5）；Ｂ相 アセトニトリル
表2：溶出条件：
アジルサルタンの結晶形Ａの熱安定性、湿度安定性および光安定性の結果を表３に示す。
Claims (19)
- アジルサルタンの結晶形であって、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、結晶形Ｆ、結晶形Ｇ、結晶形Ｈ、結晶形Ｉ、結晶形Ｊ又は結晶形Ｋであり、実質的に純粋である、前記アジルサルタンの結晶形。
- 結晶形Ａであり、該結晶形Ａが、２θで約９．１５度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約９．１５、１２．７５、１８．３４、２０．４２、２１．４９及び２３．５３度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約９．１５、１２．７５、１８．３４、１８．６８、１９．３６、１９．９７、２０．４２、２１．４９、２１．８２、２３．５３、２３．９８及び２５．２６度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約９．１５、１２．７５、１４．９１、１５．３８、１７．９８、１８．３４、１８．６８、１９．３６、１９．９７、２０．４２、２１．４９、２１．８２、２３．５３、２３．９８、２４．６０、２５．２６、２５．５３、２６．６８、２７．７２、２８．７７、２９．１１及び２９．４０度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは実質的に図１に図示される粉末Ｘ線回折パターン；を有し、２θでの当該約９．１５度のピークは、当該粉末Ｘ線回折パターンにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９９％の相対強度を有する、請求項１記載のアジルサルタンの結晶形。
- 結晶形Bであり、該結晶形Ｂが、２θで約９．０８度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約９．０８、２１．４１及び２３．４７度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約７．６３、９．０８、１８．６２、１９．３０、２１．４１及び２３．４７度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約７．６３、９．０８、１０．６２、１２．６９、１３．２４、１５．３４、１５．７５、１６．５３、１６．９５、１８．２７、１８．６２、１９．０８、１９．３０、１９．６４、１９．８９、２０．１０、２０．３５、２１．４１、２１．７６、２２．２１、２２．９８、２３．４７、２３．９２、２４．３１、２５．１８、２５．４８、２６．３１及び２６．６２度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは実質的に図２に図示される粉末Ｘ線回折パターン；を有し、２θでの当該約９．０８度のピークは、当該粉末Ｘ線回折パターンにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９９％の相対強度を有する、請求項１記載のアジルサルタンの結晶形。
- 結晶形Ｃであって、該結晶形Ｃが、２θで約１８．３２度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約１８．３２、２１．８５、２３．３４及び２４．６０度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約９．１３、１１．７７、１５．７４、１６．３３、１８．３２、１８．６８、２１．８５、２２．４６、２３．３４及び２４．６０度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約７．５６、９．１３、１１．７７、１３．９７、１５．７４、１６．３３、１８．３２、１８．６８、１９．０７、１９．７２、２０．１２、２０．７７、２１．８５、２２．１２、２２．４６、２２．８３、２３．３４、２４．１２、２４．６０、２５．２０、２５．５１、２６．９１、２８．１７、２９．８７、３０．６０、及び３１．０９度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは実質的に図３に図示される粉末Ｘ線回折パターン；を有し、２θでの当該約１８．３２度のピークは、当該粉末Ｘ線回折パターンにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９９％の相対強度を有する、請求項１記載のアジルサルタンの結晶形。
- 結晶形Ｄであって、当該結晶形Ｄが、２θで約９．３３度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約９．３３、９．５５、２０．８３、２１．８２、２５．０５及び２６．２３度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約９．３３、９．５５、１１．６５、１３．４６、１４．９９、１５．８３、１７．６９、１８．３９、１９．１１、１９．５１、２０．１６、２０．８３、２１．３６、２１．６７、２１．８２、２２．１５、２２．３８、２３．０２、２３．４８、２４．６３、２５．０５、２５．４６、２５．９９、２６．２３、２７．０９、２８．４０、２９．０９及び３２．４９度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは実質的に図４に図示される粉末Ｘ線回折パターン；を有し、２θでの当該約９．３３度のピークは、当該粉末Ｘ線回折パターンにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、、少なくとも約６０％、、少なくとも約７０％、、少なくとも約８０％、、少なくとも約９０％、、少なくとも約９９％の相対強度を有する、請求項１記載のアジルサルタンの結晶形。
- 結晶形Ｅであって、該結晶形Ｅが、２θで約２３．８９度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約９．２０、１０．４２、１８．０４、２１．５３、２３．０５、２３．５７及び２３．８９度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約６．４８、９．２０、１０．４２、１１．３６、１２．８１、１４．９７、１５．６２、１６．３２、１７．０３、１８．０４、１８．７２、１９．００、１９．６７、２０．５５、２１．５３、２３．０５、２３．５７、２３．８９、２４．９１、２５．６５及び２６．７０度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約６．４８、６．８７、７．８７、９．２０、９．８１、１０．４２、１１．３６、１１．９４、１２．８１、１４．９７、１５．６２、１６．３２、１７．０３、１８．０４、１８．７２、１９．００、１９．６７、２０．５５、２１．５３、２３．０５、２３．５７、２３．８９、２４．９１、２５．６５、２６．７０、２７．６１及び２８．８０度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは実質的に図５に図示される粉末Ｘ線回折パターン；を有し、２θでの当該約２３．８９度のピークは、当該粉末Ｘ線回折パターンにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、、少なくとも約６０％、、少なくとも約７０％、、少なくとも約８０％、、少なくとも約９０％、、少なくとも約９９％の相対強度を有する、請求項１記載のアジルサルタンの結晶形。
- 結晶形Ｆであって、該結晶形Ｅが、２θで約９．０９度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約９．０９、９．２２及び１８．２９度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約９．０９、９．２２、１２．７６、１８．２９、１８．４４、１８．７１、１９．４１、２０．０１、２０．２４、２０．４４、２１．４５、２１．８２、２３．４４、２３．５４、２４．０１、２５．３０、２５．６５、２６．７２、２８．８６、２９．１０、３７．１４及び３７．２６度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは実質的に図６に図示される粉末Ｘ線回折パターン；を有し、２θでの当該約９．０９度のピークは、当該粉末Ｘ線回折パターンにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、、少なくとも約６０％、、少なくとも約７０％、、少なくとも約８０％、、少なくとも約９０％、、少なくとも約９９％の相対強度を有する、請求項１記載のアジルサルタンの結晶形。
- 結晶形Ｇであって、該結晶形Ｇが、２θで約９．１８度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約９．１８及び１８．３７度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約７．５１、８．５２、９．１８、１０．９６、１２．７４、１３．１２、１３．５６、１４．２２、１５．０３、１５．４３、１６．２２、１７．１０、１７．９６、１８．３７、１８．７１、１９．３８、１９．９７、２０．４７、２１．１６、２１．５３、２１．８５、２２．０７、２２．７１、２３．１７、２３．５４、２４．０２、２４．９６、２５．３６、２５．７８及び２６．７２度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは実質的に図７に図示される粉末Ｘ線回折パターン；を有し、２θでの当該約９．１８度のピークは、当該粉末Ｘ線回折パターンにおける最も強いピークについて、少なくとも約５０％、、少なくとも約６０％、、少なくとも約７０％、、少なくとも約８０％、、少なくとも約９０％、、少なくとも約９９％の相対強度を有する、請求項１記載のアジルサルタンの結晶形。
- 結晶形Ｈであって、該結晶形Ｈが、２θで約２１．０９度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約７．５２、２１．０９、２２．０５及び２３．２１度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約７．５２、８．４５、１４．９３、１８．９２、１９．９４、２１．０９、２２．０５、２２．７１、２３．２１、２４．９８及び２８．８０度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約７．５２、８．４５、９．４４、１０．９７、１２．４５、１３．１４、１３．６１、１４．１５、１４．９３、１５．４０、１６．１８、１６．９５、１８．３２、１８．９２、１９．９４、２１．０９、２２．０５、２２．７１、２３．２１、２３．５２、２４．９８、２５．２６、２５．７１、２７．２２、２８．４７、２８．８０、２９．２２及び３０．１５度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは実質的に図８に図示される粉末Ｘ線回折パターン；を有し、２θでの当該約２１．０９度のピークは、少なくとも約５０％、、少なくとも約６０％、、少なくとも約７０％、、少なくとも約８０％、、少なくとも約９０％、、少なくとも約９９％の相対強度を有する、請求項１記載のアジルサルタンの結晶形。
- 結晶形Ｉであって、該結晶形Ｉが、２θで約２１．０１度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約７．４１、８．５７、１８．２７及び２１．０１度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約７．４１、８．５７、１２．１３、１４．１８、１５．０２、１５．３９、１５．９８、１７．０８、１８．２７、１８．７３、２１．０１、２１．９２、２２．３１、２２．９１、２４．６６、２５．３６、２８．２７、２８．６１及び２９．０７度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは実質的に図９に図示される粉末Ｘ線回折パターン；を有し、２θでの当該約２１．０１度のピークは、少なくとも約５０％、、少なくとも約６０％、、少なくとも約７０％、、少なくとも約８０％、、少なくとも約９０％、、少なくとも約９９％の相対強度を有する、請求項１記載のアジルサルタンの結晶形。
- 結晶形Ｊであって、該結晶形Ｊが、２θで約２３．３２度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約２１．３０、２２．８１及び２３．３２度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約７．６１、１９．００、２１．３０、２２．１０、２２．８１、 ２３．３２及び２５．０５度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約２．１０、４．９３、７．６１、８．６４、９．５０、１０．９９、１３．１７、１３．６４、１４．３０、１５．１２、１５．５７、１６．２５、１７．２１、１８．４９、１９．００、１９．９９、２１．３０、２２．１０、２２．８１、２３．３２、２４．１９、２５．０５、２５．５５、２５．９６、２７．４３、２８．６４、２９．０４及び３０．４３度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは実質的に図１０に図示される粉末Ｘ線回折パターン；を有し、２θでの当該約２３．３２度のピークは、少なくとも約５０％、、少なくとも約６０％、、少なくとも約７０％、、少なくとも約８０％、、少なくとも約９０％、、少なくとも約９９％の相対強度を有する、請求項１記載のアジルサルタンの結晶形。
- 結晶形Ｋであって、該結晶形Ｋが、２θで約２１．１６度にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約７．５８、８．５２、１７．０３、２１．１６、２１．５６、２２．１４及び２２．８８度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは２θで約７．５８、８．５２、１３．７７、１５．０５、１５．５６、１７．０３、１８．６７、１９．０３、１９．２７、 ２０．０４、２１．１６、２１．５６、２２．１４、２２．８８、２３．３１、２３．６６、２５．０８、２５．３６、２７．４８、２８．６５及び２８．９０度に一以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；若しくは実質的に図１１に図示される粉末Ｘ線回折パターン；を有し、２θでの当該約２１．１６度のピークは、少なくとも約５０％、、少なくとも約６０％、、少なくとも約７０％、、少なくとも約８０％、、少なくとも約９０％、、少なくとも約９９％の相対強度を有する、請求項１記載のアジルサルタンの結晶形。
- 請求項１〜１２のいずれか１項記載のアジルサルタンの結晶形を製造するための方法であって、アジルサルタンを良溶媒中に溶解させて溶液を形成すること、及び、該溶液を冷却することにより結晶を形成することを含む、前記方法。
- さらに、冷却前に該溶液に貧溶媒を加えることを含む、請求項１３に記載の方法。
- 前記良溶媒または前記貧溶媒が、一以上の極性溶媒、一以上の非極性溶媒、若しくはそれらの混合物であり、該良溶媒または該貧溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アルカン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１３又は１４記載の方法。
- 前記アルコール系溶媒が、メタノール、エタノール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロピレングリコール、１，１，１−トリクロロ−２−メチルプロパン−２−オール、及びそれらの組み合わせから選択され；前記エーテル系溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルtert−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、及びそれらの組み合わせから選択され；前記ケトン系溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ペンタノン、及びそれらの組み合わせから選択され；前記エステル系溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸tert−ブチル、及びそれらの組み合わせから選択され；前記アルカン系溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘプタン、及びそれらの組み合わせから選択され；前記芳香族炭化水素系溶媒が、ベンゼン、トルエン、及びそれらの組み合わせから選択され；前記ニトリル系溶媒が、アセトニトリル、マロノニトリル、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１５記載の方法。
- 請求項１−１２のいずれか1項記載のアジルサルタンの結晶形及び一以上の不活性な賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
- 患者における高血圧症の予防または治療における使用のための、請求項１〜１２のいずれか1項記載のアジルサルタンの結晶形または請求項１７記載の医薬組成物。
- 請求項１〜１２のいずれか1項記載のアジルサルタンの結晶形又は請求項１７記載のアジルサルタンの医薬組成物の有効量を患者に投与することによる、患者における高血圧症の予防または治療のための方法。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017131218A1 (ja) * | 2016-01-28 | 2017-08-03 | 株式会社トクヤマ | アジルサルタン及びその製造方法 |
| JP2017132719A (ja) * | 2016-01-28 | 2017-08-03 | 株式会社トクヤマ | 新規結晶構造を有するアジルサルタン及びその製造方法 |
| WO2019155922A1 (ja) * | 2018-02-09 | 2019-08-15 | 株式会社トクヤマ | アジルサルタンａ型結晶の製造方法 |
| JP2022031797A (ja) * | 2015-12-17 | 2022-02-22 | アークル インコーポレイテッド | 置換５，６－ジヒドロ－６－フェニルベンゾ［ｆ］イソキノリン－２－アミン化合物の固体形態 |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013186792A2 (en) * | 2012-06-11 | 2013-12-19 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxoi-4-vl)methvl 2- ethoxv-l-{[2'-(5-oxo-4,5-dihvdro-l,2,4-oxadiazol-3-vl)biphenyi-4-vl]methyl}- lh-benzimidazole-7-carboxyiate and its salts |
| CN103880829B (zh) * | 2012-12-21 | 2016-07-06 | 上海医药工业研究院 | 一种阿齐沙坦晶体及其制备方法和用途 |
| CN103044412B (zh) * | 2012-12-26 | 2016-04-06 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种阿齐沙坦的多晶型及其制备方法 |
| CN103319473A (zh) * | 2013-07-02 | 2013-09-25 | 合肥医工医药有限公司 | 阿齐沙坦的多晶型及其制备方法 |
| CN103360381B (zh) * | 2013-07-30 | 2015-10-28 | 山东新华制药股份有限公司 | 阿齐沙坦的新晶型及其制备方法和应用 |
| CN104341408A (zh) * | 2013-08-02 | 2015-02-11 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 一种阿奇沙坦的新晶型及其制备方法 |
| CN103435604B (zh) * | 2013-08-28 | 2016-04-13 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种高纯度阿齐沙坦的精制方法 |
| CN104557898A (zh) * | 2013-10-24 | 2015-04-29 | 上海科胜药物研发有限公司 | 阿齐沙坦的四氢呋喃溶剂化物及其制备方法 |
| CN103664921B (zh) * | 2013-11-27 | 2016-08-24 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 一种阿齐沙坦晶型a及其制备方法 |
| CN103664922A (zh) * | 2013-12-30 | 2014-03-26 | 成都天地仁和药物研究有限公司 | 新晶型阿齐沙坦及其制备方法 |
| CN106188012B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-11-30 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种阿利沙坦酯结晶及其制备方法及含有该结晶的药物组合物 |
| CN104262334A (zh) * | 2014-09-16 | 2015-01-07 | 常州大学 | 一种阿奇沙坦晶体及其制备方法 |
| EP3461822B1 (en) * | 2016-07-11 | 2022-11-02 | Wuhan LL Science And Technology Development Co., Ltd. | Crystalline form of chemical compound, and preparation method, composition, and application thereof |
| CN106749216B (zh) * | 2016-12-30 | 2021-05-04 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 一种晶型a阿齐沙坦的精制方法 |
| CN106749217A (zh) * | 2017-01-22 | 2017-05-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种阿齐沙坦i晶型 |
| CN108912109A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-11-30 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种高纯度、小粒径及低溶剂残留的阿齐沙坦原料药及其制备方法 |
| CN108774217B (zh) * | 2018-09-07 | 2020-08-18 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05271228A (ja) * | 1991-06-27 | 1993-10-19 | Takeda Chem Ind Ltd | アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する複素環化合物 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1064044C (zh) * | 1991-06-27 | 2001-04-04 | 武田药品工业株式会社 | 杂环化合物，其制备及应用 |
| TW251288B (ja) | 1991-06-27 | 1995-07-11 | Takeda Dharm Industry Co Ltd | |
| GB9807354D0 (en) * | 1998-04-07 | 1998-06-03 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
| US7141593B1 (en) * | 1999-06-04 | 2006-11-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical formulations |
| ATE319730T1 (de) * | 2001-05-22 | 2006-03-15 | Pfizer Prod Inc | Neue kristallforme von azithromycin |
| US6821502B2 (en) * | 2002-06-12 | 2004-11-23 | Chevron U.S.A. Inc. | Method of making aluminum-containing zeolite with IFR structure |
| AR047541A1 (es) * | 2004-02-13 | 2006-01-25 | Sandoz Ag | Fosfato de 5-[[4-[2-metil-2-piridinil-amino-etoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidinadiona (rosiglitazona) y sus formas polimorficas |
| US7351833B2 (en) * | 2004-07-23 | 2008-04-01 | Abbott Laboratories | (1S,5S)-3-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane benzenesulfonate |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| UA91546C2 (uk) * | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| MY152185A (en) * | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
| ATE531717T1 (de) * | 2005-08-29 | 2011-11-15 | Sanofi Aventis Us Llc | Neue kristalline form eines pyridazinoä4,5- büindolderivats |
| KR20080025763A (ko) * | 2005-09-13 | 2008-03-21 | 시코르, 인크. | 순수한 로쿠로늄 브로마이드 |
| BRPI0717554A2 (pt) * | 2006-09-28 | 2013-10-29 | Merck & Co Inc | Composição farmacêutica, método para tratar câncer e aliviar os efeitos colaterais do inibidor da hdac, e, método de se obter um complexo de quelato inibidor da hdac de metal |
| US7837978B2 (en) * | 2006-10-13 | 2010-11-23 | Chevron U.S.A. Inc. | Process for preparing aluminum-containing molecular sieve SSZ-26 |
| PE20081506A1 (es) * | 2006-12-12 | 2008-12-09 | Infinity Discovery Inc | Formulaciones de ansamicina |
| US20090270352A1 (en) * | 2007-05-22 | 2009-10-29 | Ultimorphix Technologies B.V. | Tenofovir Disoproxil Hemi-Fumaric Acid Co-Crystal |
| TW200944520A (en) * | 2008-01-29 | 2009-11-01 | Glaxo Group Ltd | Spiro compounds as NPY Y5 receptor antagonists |
| US20120238606A1 (en) | 2009-11-30 | 2012-09-20 | Jiangsu Hans Pharmaceutial Group Co., Ltd. | Azilsartan organic amine salts, preparation method and use thereof |
| CZ303505B6 (cs) * | 2011-04-11 | 2012-10-24 | Zentiva, K. S | Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan |
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| KR101316653B1 (ko) * | 2011-05-19 | 2013-10-10 | 한미정밀화학주식회사 | 헤테로고리 화합물의 제조방법 |
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05271228A (ja) * | 1991-06-27 | 1993-10-19 | Takeda Chem Ind Ltd | アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する複素環化合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN7015003233; 芦澤 一英、他: 医薬品の多形現象と晶析の科学 , 20020920, 第３０５-３１７頁, 丸善プラネット株式会社 * |
| JPN7015003235; ＳＨＵ Ｂ． ｅｔ ａｌ．: 'Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｚｉｌｓａｒｔａｎ' Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｖｏｌ． ４１， Ｎｏ． １２, 2010, ｐｐ． ８８１-８８３ * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022031797A (ja) * | 2015-12-17 | 2022-02-22 | アークル インコーポレイテッド | 置換５，６－ジヒドロ－６－フェニルベンゾ［ｆ］イソキノリン－２－アミン化合物の固体形態 |
| WO2017131218A1 (ja) * | 2016-01-28 | 2017-08-03 | 株式会社トクヤマ | アジルサルタン及びその製造方法 |
| JP2017132719A (ja) * | 2016-01-28 | 2017-08-03 | 株式会社トクヤマ | 新規結晶構造を有するアジルサルタン及びその製造方法 |
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