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JP2014520822A - Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としてのスピロ化合物 - Google Patents

Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としてのスピロ化合物 Download PDF

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JP2014520822A
JP2014520822A JP2014519378A JP2014519378A JP2014520822A JP 2014520822 A JP2014520822 A JP 2014520822A JP 2014519378 A JP2014519378 A JP 2014519378A JP 2014519378 A JP2014519378 A JP 2014519378A JP 2014520822 A JP2014520822 A JP 2014520822A
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ユ トイアンズフ
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Abstract

開示されるのは、式(I)のスピロ化合物、又はその立体異性体(stereomer) 、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝体、医薬として許容し得る塩、もしくはプロドラッグである。該化合物を用いて、C型肝炎ウイルス(HCV)感染又はC型肝炎症を治療することができる。さらに開示されるのは、該化合物を含む医薬組成物、及び該化合物又は医薬組成物をHCV感染又はC型肝炎症の治療において使用する方法である。
【化１】
Figure 2014520822

【選択図】なし

Description

(発明の分野)
本発明は、医薬の分野に属する。本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療するためのスピロ化合物、そのような化合物を含む組成物、その使用及び方法に関する。特に、本発明は、複素環化合物のNS5Aタンパク質阻害剤としての使用に関する。より具体的には、本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)によってコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害することができる化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及び本明細書に開示される化合物及び医薬組成物によってNS5Aタンパク質の機能を阻害する方法に関する。
(発明の背景)
HCVは、世界中で推定1億7000万人に感染する主要なヒト病原体であり、この数は、ヒト免疫不全ウイルス1型に感染する数のおよそ5倍である。これらのHCV感染個体のかなりの割合が、肝硬変及び肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する。したがって、慢性HCV感染は、肝関連若年死の主要な世界的原因である。
現在、最も有効なHCV療法は、α-インターフェロンとリバビリンの組合せを利用するものであり、これにより、患者の40％において持続的効力がもたらされる。最近の臨床結果により、単剤療法としては、ペグ化α-インターフェロンが未修飾のα-インターフェロンよりも優れていることが示されている。しかしながら、ペグ化α-インターフェロンとリバビリンの組合せを含む実験的治療レジメンをもってしても、かなりの割合の患者では、ウイルス量の持続的低下が起こらない。この治療は、多くの患者において副作用があり、そのため、患者は、治療に対して永続的には応答しない。したがって、HCV感染を治療する新しくかつ有効な方法が緊急に必要とされている。
HCVは、プラス鎖RNAウイルスである。推定アミノ酸配列の比較と、5'非翻訳領域における広範囲にわたる類似性とに基づき、HCVは、フラビウイルス科の中の独立した属として分類されている。フラビウイルス科のメンバーは全て、中断のない単一のオープンリーディングフレーム(ORF)の翻訳を介して既知の全てのウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープウイルス粒子を有する。
かなりの不均一性が、HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチド及びコードされるアミノ酸配列内に見出される。少なくとも7つの主要遺伝子型が特徴付けられ、50を超えるサブタイプが記載されている。HCV感染細胞において、ウイルスRNAは、10個の個々のタンパク質に切断される1つのポリタンパク質に翻訳される。アミノ末端には、構造タンパク質があり、E1及びE2が続く。さらに、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5Bという6つの非構造タンパク質があり、これらは、HCV生活環において機能的役割を果たす(例えば、Lindenbachらの文献、Nature, 2005, 436, 933-938を参照されたい)。
HCVの主要遺伝子型はその分布が世界中で異なり、発病及び治療法に対する遺伝子型の影響の可能性が数多く研究されているにもかかわらず、HCVの遺伝的不均一性の臨床的意義は、未だに理解されていない。
一本鎖HCV RNAゲノムは約9500ヌクレオチド長であり、約3000アミノ酸の単一の大きなタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞では、このポリタンパク質が、細胞プロテアーゼ及びウイルスプロテアーゼによって複数の部位で切断されて、構造タンパク質及び非構造(NS)タンパク質を生じさせる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5B)の生成は、2つのウイルスプロテアーゼによって達成される。第一のウイルスプロテアーゼは、メタロプロテアーゼであると考えられ、NS2-NS3接合部で切断し;第二のウイルスプロテアーゼは、NS3(本明細書ではNS3プロテアーゼとも呼ばれる)のN末端領域内のセリンプロテアーゼであり、NS3の下流で起こるその後の全ての切断を、NS3-NS4A切断部位ではシスに、また、残りのN4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてはトランスに媒介する。NS4Aタンパク質は、複数の機能を果たすように思われ、NS3プロテアーゼの補因子として作用し、またおそらくは、NS3及び他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在を助ける。NS3タンパク質とNS4Aとの複合体形成は、プロセシング事象にとって必要であるように思われ、全ての部位でのタンパク質分解効率を増強する。NS3タンパク質は、ヌクレオシドトリホスファターゼ活性及びRNAヘリカーゼ活性も示す。NS5B(本明細書ではHCVポリメラーゼとも呼ばれる)は、HCVの複製に関与するRNA依存性RNAポリメラーゼである。
HCV感染患者を治療するのに有用な化合物であって、HCVウイルス複製を選択的に阻害する化合物が望ましい。特に、NS5Aタンパク質の機能を阻害するのに効果的である化合物が望ましい。HCV NS5Aタンパク質は、例えば、Tanらの文献、Virology, 2001, 284, 1-12;及びParkらの文献、J. Biol. Chem., 2003, 278, 30711-30718に記載されている。
(発明の概要)
本明細書に提供されるのは、HCV感染を治療するための新規のスピロ環化合物及びその使用方法である。特に、本明細書に開示されるスピロ環化合物、及びその医薬組成物は、HCV感染、とりわけ、HCVの非構造5A(NS5A)タンパク質の阻害剤として効果的であることが見出されている。
一態様において、本明細書に提供されるのは、以下に示す式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、代謝体、医薬として許容し得る塩、もしくはプロドラッグである:
Figure 2014520822
 (式中:
A及びA'の各々は、独立に、結合、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、もしくは-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
Figure 2014520822
 のうちの1つであり;
ここで、X1は、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
各々のY1及びY2は、独立に、N又はCR7であり;
X2は、NR6、O、又はSであり;
Zは、-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-、又は-(CH2)a-O-(CH2)b-であり、ここで、各々のa及びbは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のcは、独立に、1又は2であり;
dは、1又は2であり;
各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のrは、独立に、0、1、又は2であり;
eは、1、2、3、又は4であり;
fは、0、1、2、3、又は4であり;
各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCR7R7aであり、但し、Q1が、NR6、O、S、又はC(=O)であるとき、eは1であり;
Wは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
X及びX'の各々は、独立に、N又はCR7であり;
Y及びY'の各々は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、天然もしくは市販のα-アミノ酸又はその光学異性体に由来する基であるか、或いはY及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、又は-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12であり;
各々のUは、独立に、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり;
各々のtは、独立に、0、1、2、3、又は4であり;
各々のkは、独立に、0、1、又は2であり;
R1、R2、R3、及びR4の各々は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであるか;或いはR1及びR2は、X-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成するか;或いはR3及びR4は、X'-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成し;
各々のR5は、独立に、H、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、カルバモイル、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、アラルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、又はアリールオキシであり;
R6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり;
R6aは、独立に、H、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ(=O)、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、アラルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、又はアリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、F、Cl、脂肪族、ヘテロアルキル、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、カルバモイル、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR9、R9a、R10、及びR11は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
R12は、独立に、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアラルキルであるか;又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
各々のR13及びR13aは、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルであり;
ここで、以下の基-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12、NR6、CR7R7a、CR7、-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-、-(CH2)a-O-(CH2)b-、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルキルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、α-アミノ酸、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、C5-12スピロ複素二環、アルコキシ、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、カルボシクリル、ヘテロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、及びアリールオキシの各々は、任意に置換されているか、又は非置換である)。
いくつかの実施態様において、Wは、C3-8カルボシクリル又はC2-10ヘテロシクリルである。
いくつかの実施態様において、
Figure 2014520822
 の構造単位は、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有し;
ここで、各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
各々のeは、1、2、3、又は4であり;
fは、0、1、2、3、又は4であり;
各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCR7R7aであり、但し、Q1が、NR6、O、S、又はC(=O)であるとき、eは1であり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシである。
いくつかの実施態様において、
Figure 2014520822
 の構造単位は、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有し;
ここで、R5aは、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、又はC1-6アルキルアミノであり;
R6は、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ハロ脂肪族、C1-6ヒドロキシ脂肪族、C1-6アミノ脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族である。
いくつかの実施態様において、A及びA'の各々は、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
Figure 2014520822
 のうちの1つであり;
ここで、R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
R6aは、H、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ(=O)、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-C1-6アルキル、R7S(=O)-C1-6アルキル、R7R7aN-C(=O)-C1-6アルキル、R7aR7N-C1-6アルコキシ、R7S(=O)-C1-6アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C6-10アリールアミノ、C1-9ヘテロアリールアミノ、又はC6-10アリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、F、Cl、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロ脂肪族、ヒドロキシC1-6脂肪族、アミノC1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリールオキシ-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリルオキシ-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキルオキシ-C1-6-脂肪族、C6-10アリールアミノ-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリルアミノ-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-8カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、C5-12スピロ二環及びC5-12縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルである。
いくつかの実施態様において、A及びA'の各々は、独立に、結合、-CH2-、-(CH2)2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-N(R6)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-O-、-C(=O)N(R6)-、-OC(=O)N(R6)-、-OC(=O)O-、-N(R6)C(=O)N(R6)-、-(R6)N-S(=O)2-、-S(=O)2-、-OS(=O)2-、-(R6)N-S(=O)-、-S(=O)-、-OS(=O)-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
Figure 2014520822
 のうちの1つであり;
ここで、X1は、O又はSであり;
R6は、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ハロ脂肪族、C1-6ヒドロキシ脂肪族、C1-6アミノ脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族であり;
R6aは、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ、R7aR7N-、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、メルカプト、又はニトロであり、
R7及びR7aの各々は、独立に、H、F、Cl、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロ脂肪族、ヒドロキシC1-6脂肪族、アミノC1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、又はC1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族である。
いくつかの実施態様において、R1、R2、R3、及びR4の各々は、独立に、H、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-9ヘテロアリール、又はC6-10アリールであるか;或いはR1及びR2は、X-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成するか;或いはR3及びR4は、X'-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成する。
他の実施態様において、R1及びR2は、X-CHと一緒に、又はR3及びR4は、X'-CHと一緒に、3〜8員複素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成する。
他の実施態様において、R1、R2、及びX-CHは、一緒に、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;
ここで、R15は、H、F、Cl、Br、I、シアノ、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C1-3アルキルチオ、C6-10アリールアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリール、C1-9ヘテロアリールオキシ、C1-9ヘテロアリール-C1-3-アルキル、又はC2-10ヘテロシクリルであり;
各々のn1及びn2は、独立に、1、2、3、又は4である。
他の実施態様において、R3、R4、及びX'-CHは、一緒に、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;
ここで、R15は、H、F、Cl、Br、I、シアノ、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C1-3アルキルチオ、C6-10アリールアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリール、C1-9ヘテロアリールオキシ、C1-9ヘテロアリール-C1-3-アルキル、又はC2-10ヘテロシクリルであり;
各々のn1及びn2は、独立に、1、2、3、又は4である。
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(II)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、
Figure 2014520822
 の構造単位は、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有し;
ここで、各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCH2であり;
各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
A及びA'の各々は、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
Figure 2014520822
 のうちの1つであり;
R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
R6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、C1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;
各々のR6aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のkは、独立に、0、1、又は2であり;
各々のrは、独立に、0、1、又は2であり;かつ
Y4及びY4'の各々は、独立に、結合、O、S、-(CH2)n-、-CH=CH-、-S(=O)r-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(=O)r-、又は-CH2N(R6)-である)。
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(III)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、
Figure 2014520822
 の構造単位は、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有し;
ここで、Q2は、O、S、C(=O)、又はCH2であり;
各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
eは、1、2、3、又は4であり;
fは、0、1、2、3、又は4であり;
A及びA'の各々は、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
Figure 2014520822
 のうちの1つであり;
R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
R6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、C1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C1-6アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;
各々のR6aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のkは、独立に、0、1、又は2であり;
各々のrは、独立に、0、1、又は2であり;かつ
Y4及びY4'の各々は、独立に、結合、O、S、-(CH2)n-、-CH=CH-、-S(=O)r-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(=O)r-、又は-CH2N(R6)-である)。
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(IV)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、A、A'、Y、Y'、Q2、及びR5aの各々は、式(I)において定義されている通りである)。
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(V)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、A、A'、Y、Y'、R5a、及びfの各々は、式(I)において定義されている通りであり;かつ
Q2及びQ3の各々は、独立に、O、S、C(=O)、NR6、又はCH2である)。
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(VI)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、A、A'、Y、Y'、Q2、R5a、及びfの各々は、式(I)において定義されている通りであり;かつeは、1、2、3、又は4である)。
いくつかの実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、α-アミノ酸に由来する基である。
他の実施態様において、天然又は市販のα-アミノ酸は、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、セリン、p-チロシン、アルギニン、ヒスチジン、システイン、グリシン、サルコシン、N,N-ジメチルグリシン、ホモセリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ホモシステイン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、o-チロシン、m-チロシン、又はヒドロキシプロリンである。
他の実施態様において、該α-アミノ酸はD配置である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、又は-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-R13である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-R13である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-O-R13である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-O-R13である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-R12であり、ここで、R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成する。
他の実施態様において、各々のR9、R9a、R10、及びR11は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、もしくはC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
R12は、独立に、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、もしくはC6-10アリール-C1-6-アルキルであるか;又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
各々のR13及びR13aは、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、又はC6-10アリール-C1-6-アルキルである。
他の実施態様において、各々のR9、R9a、R10、及びR11は、独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、イソブチル、もしくはフェニルであり;
R12は、独立に、-C(=O)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル、もしくはピペリジニルであるか;又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
各々のR13及びR13aは、独立に、H、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル、又はピペリジニルである。
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(VII)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルである)。
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(VIII)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-3ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、アリル、プロパルギル、トリフルオロエチル、フェニル、ピラニル、モルホリニル、-NR7R7a、ベンジル、ピペラジニル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、又はC1-9ヘテロアリールである)。
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(IX)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
各々のn2は、独立に、1、2、3、又は4である)。
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(X)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
各々のn1は、独立に、1、2、3、又は4である)。
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(XI)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、R5aは、H、メチル、エチル、F、Cl、Br、又はIであり;
Q1は、CH2、C(=O)、O、S、又はNHであり;
Q2は、CH2、C(=O)、CF2、O、又はSであり;
R14及びR14aの各々は、独立に、メチル、エチル、フェニル、シクロヘキシル、1-メチルプロピル、イソプロピル、又はtert-ブチルであり;
R16及びR16aの各々は、独立に、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、
Figure 2014520822
 又はtert-ブトキシであり;
ここで、
Figure 2014520822
 の構造単位は、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有し;
A及びA'の各々は、独立に、
Figure 2014520822
 であり;
ここで、R1、R2、及びN-CHは、一緒に、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;並びに
R3、R4、及びN-CHは、一緒に、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成する)。
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(XII)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、iは、1、2、又は3であり;
R5aは、H又はメチルであり;
Q1及びQ2の各々は、独立に、CH2、CF2、O、又はC(=O)であり;
R14及びR14aの各々は、独立に、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、又はイソプロピルであり;
R15及びR15aの各々は、独立に、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、又はtert-ブチルであり;
R17及びR17aの各々は、独立に、メチル、フェニル、又はエチルであり;かつ
A及びA'の各々は、独立に、
Figure 2014520822
 である)。
一態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物;及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、又はこれらの組合せを含む医薬組成物である。
ある実施態様において、本明細書に開示される医薬組成物は、抗HCV剤をさらに含む。
他の実施態様において、抗HCV剤は、インターフェロン、リバビリン、IL-2、IL-6、IL-12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、リマンタジン、ボセプレビル、テラプレビル、ダクラタスビル、又はこれらの組合せである。
他の実施態様において、インターフェロンは、インターフェロンα-2b、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンα-2a、ペグ化インターフェロンα-2a、コンセンサスインターフェロン-α、又はインターフェロンγである。
他の実施態様において、本明細書に開示される医薬組成物は、標的の機能を阻害して、HCV感染を治療するのに効果的である少なくとも1つの追加の化合物をさらに含み、ここで、該標的は、HCVメタロプロテイナーゼ、HCVセリンプロテイナーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV会合、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、及びIMPDHから選択される。
別の態様において、本明細書に開示される化合物は、標的の機能を阻害して、HCV感染を治療する際に効果的であり、ここで、該標的は、HCVメタロプロテイナーゼ、HCVセリンプロテイナーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV会合、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、及びIMPDHから選択される。
別の態様において、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物は、少なくとも1つのHCV阻害剤をさらに含み、ここで、該HCV阻害剤は、HCVウイルスタンパク質、HCV複製、又はこれらの組合せを阻害し、並びにここで、該HCVウイルスタンパク質又はHCV複製は、ヘリカーゼ、プロテイナーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテイナーゼ、セリンプロテイナーゼ、非構造タンパク質NS4A、非構造タンパク質NS5A、非構造タンパク質NS4B、HCV侵入、HCV会合、HCV放出、内部リボソーム侵入部位(IRES)、及びイノシン-5'-一リン酸脱水素酵素(IMPDH)から選択される。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、HCVウイルスタンパク質、HCV複製、又はこれらの組合せを阻害する際に使用するための化合物又は医薬組成物であり、ここで、該HCVウイルスタンパク質又はHCV複製は、ヘリカーゼ、プロテイナーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテイナーゼ、セリンプロテイナーゼ、非構造タンパク質NS4A、非構造タンパク質NS5A、非構造タンパク質NS4B、HCV侵入、HCV会合、HCV放出、内部リボソーム侵入部位(IRES)、及びイノシン-5'-一リン酸脱水素酵素(IMPDH)から選択される。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、患者におけるHCV障害を予防するか、管理するか、治療するか、又はその重症度を軽減するための薬剤の製造における本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用である。
別の態様において、本明細書に提供されるのは、患者におけるHCV感染及びHCV障害を予防するか、管理するか、治療するか、又はその重症度を軽減するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の方法であって、治療的有効量の(a)本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を該患者に投与することを含む、方法である。
別の態様において、本明細書に提供されるものには、式(I)の化合物を調製する方法、該化合物を分離する方法、及び該化合物を精製する方法が含まれる。
上記のものは、本明細書に開示される特定の態様をまとめたものにすぎず、全く限定することを意図するものではない。これらの態様並びに他の態様及び実施態様は、以下でより完全に記載されている。
(発明の詳細な説明)
(定義及び一般的な専門用語)
これから、本明細書に開示される特定の実施態様について詳細に言及し、その例を付随する構造及び式で示す。本発明は、本明細書に開示される範囲内に含め得る全ての代替物、修飾物、及び等価物を特許請求の範囲により定義されるものとして包含することが意図される。当業者であれば、本明細書に開示される実施において使用することができる、本明細書に記載されるものと同様又は同等の多くの方法及び材料を認識するであろう。本明細書に記載されるものは、該方法及び材料に決して限定されるものではない。組み込まれている文献、特許、及び類似資料のうちの1つ又は複数が、限定されないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本出願と異なるか又は矛盾する場合、本出願が優先される。
本明細書で使用されるように、別途示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本明細書に開示される目的のために、化学元素は、元素周期表、CAS版(Periodic Table of the Elements, CAS version)、並びに化学及び物理学のハンドブック(Handbook of Chemistry and Physics), 第75版. 1994に従って識別される。さらに、有機化学の一般原則は、Sorrellらの文献、「有機化学(Organic Chemistry)」, University Science Books, Sausalito: 1999、及びSmithらの文献、「マーチの先端有機化学(March's Advanced Organic Chemistry)」, John Wiley & Sons, New York: 2007に記載されており、これらは全て、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
本明細書に記載されるように、化合物は、1以上の置換基、例えば、上で図示されているもの、又は本明細書に開示される特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示されているもので任意に置換されていてもよい。「任意に置換された」という語句は、「置換された又は置換されていない」という語句と互換的に使用されることが理解されるであろう。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が前にあるかないかを問わず、所与の構造中の1以上の水素ラジカルの指定された置換基のラジカルによる置換を指す。別途示されない限り、任意に置換された基は、該基の各々の置換可能な位置に置換基を有することができる。所与の構造中の2以上の位置が、指定された基から選択される2以上の置換基で置換されることができるとき、該置換基は、各々の位置で同じもの又は異なるもののいずれかであることができる。その場合、本明細書に記載される置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか又は1以上の不飽和単位を含有する直鎖(すなわち、非分岐状)又は分岐状の、置換された又は置換されていない炭化水素鎖を指す。別途規定されない限り、脂肪族基は、1〜20個の炭素原子を含有する。いくつかの実施態様において、脂肪族基は、1〜10個の炭素原子を含有する。他の実施態様において、脂肪族基は、1〜8個の炭素原子を含有する。さらに他の実施態様において、脂肪族基は、1〜6個の炭素原子を含有し、さらに他の実施態様において、脂肪族基は、1〜4個の炭素原子を含有する。他の実施態様において、脂肪族基は、1〜3個の炭素原子を含有する。脂肪族基のいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ヘキシル、イソブチル、sec-ブチル、ビニルなどとしての、線状又は分岐状の、置換された又は置換されていないアルキル、アルケニル、又はアルキニル基が挙げられる。
「ハロ脂肪族」という用語は、同じ又は異なるハロゲン原子(すなわち、F、Cl、Br、又はI)のうちの1つ又は複数で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、2-クロロビニルなどが挙げられる。
「ヒドロキシ脂肪族」という用語は、1以上のヒドロキシ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルなどが挙げられる。
「アミノ脂肪族」という用語は、1以上のアミノ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、アミノメチル、2-アミノエチル、2-アミノイソプロピルなどが挙げられる。
「アルキル」という用語は、1〜20個の炭素原子、又は1〜10個の炭素原子、又は1〜8個の炭素原子、又は1〜6個の炭素原子、又は1〜4個の炭素原子、又は1〜3個の炭素原子の飽和線状又は分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、ここで、該アルキルラジカルは、本明細書に記載の1以上の置換基で独立に任意に置換されていてもよい。アルキル基の例としては、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-ヘプチル、1-オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」及び接頭辞の「アルク-(alk-)」という用語は、直鎖飽和炭素鎖と分岐状飽和炭素鎖の両方を含む。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、2つの水素原子の除去により直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素から誘導される飽和二価炭化水素基を表し、例としては、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和、すなわち、炭素-炭素のsp2二重結合の部位を有する、2〜12個の炭素原子、又は2〜8個の炭素原子、又は2〜6個の炭素原子、又は2〜4個の炭素原子の線状又は分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、ここで、該アルケニルラジカルは、本明細書に記載の1以上の置換基で独立に任意に置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又はその代わりに、「E」及び「Z」配向を有するラジカルを含む。いくつかの非限定的な例としては、エテニル又はビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)などが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和、すなわち、炭素-炭素のsp三重結合の部位を有する、2〜12個の炭素原子、又は2〜8個の炭素原子、又は2〜6個の炭素原子、又は2〜4個の炭素原子の線状又は分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、ここで、該アルキニルラジカルは、本明細書に記載の1以上の置換基で独立に任意に置換されていてもよい。いくつかの非限定的な例としては、エチニル(-CCH)、2-プロピニル、又はプロパルギル(-CH2CCH)などが挙げられる。
「ヒドロキシ置換アルキル」という用語は、1以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、該アルキル基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチルなどが挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、同じ又は異なるハロゲン原子(すなわち、F、Cl、Br、又はI)のうちの1つ又は複数で置換されたアルキル基を指し、ここで、該アルキル基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、フルオロメチルなどが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、1以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、該アルキル基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルなどが挙げられる。
「アミノアルキル」という用語は、1以上のアミノ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、該アルキル基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、アミノメチル、2-アミノエチル、2-アミノイソプロピルなどが挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、1以上のヘテロ原子が挿入されたアルキル鎖を指し、ここで、該アルキル及びヘテロ原子は、本明細書に定義されている通りである。別途規定されない限り、ヘテロアルキル基は、1〜10個の炭素原子を含有する。他の実施態様において、ヘテロアルキル基は、1〜8個の炭素原子を含有する。さらに他の実施態様において、ヘテロアルキル基は、1〜8個の炭素原子を含有し、さらに他の実施態様において、ヘテロアルキル基は、1〜4個の炭素原子を含有する。他の実施態様において、ヘテロアルキル基は、1〜3個の炭素原子を含有する。いくつかの非限定的な例としては、CH3OCH2-、CH3CH2OCH2-、CH3SCH2-、(CH3)2NCH2-、(CH3)2CH2OCH2-、CH3OCH2CH2-、CH3CH2OCH2CH2-などが挙げられる。
「脂環式」、「環状脂肪族」、「炭素環」、「カルボシクリル」、又は「シクロアルキル」という用語は、単環式環としての3〜12個の炭素原子、又は二環式環としての7〜12個の炭素原子を有する、ヘテロ原子を含まない一価又は多価の非芳香族、飽和、又は部分不飽和環を指す。7〜12個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]、又は[6,6]系として配置されることができ、9又は10個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[5,6]又は[6,6]系として配置されることができる。脂環式基のいくつかの非限定的な例としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルが挙げられる。脂環式基のさらなる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンチル-1-エニル、1-シクロペンチル-2-エニル、1-シクロペンチル-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキシル-1-エニル、1-シクロヘキシル-2-エニル、1-シクロヘキシル-3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、又は「シクロアルキル」という用語は、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどであってもよいが、これらに限定されない。
「シクロアルキルオキシ」又は「カルボシクリルオキシ」という用語は、酸素原子に結合した、本明細書に定義されるような、任意に置換されたシクロアルキル又はカルボシクリルラジカルを指し、ここで、該酸素原子は、分子の残部への結合点としての役割を果たす。いくつかの非限定的な例としては、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ヒドロキシ置換シクロプロピルオキシなどが挙げられる。
「シクロアルキルアミノ」という用語は、1つ又は2つの任意に置換されたシクロアルキルラジカルで置換されたアミノ基を指し、ここで、該シクロアルキル基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ヒドロキシ置換シクロプロピルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、ジシクロプロピルアミノなどが挙げられる。
「カルボシクリルオキシアルコキシ」という用語は、1以上のカルボシクリルオキシ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アルコキシ基及びカルボシクリルオキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、シクロプロピルオキシメトキシ、シクロプロピルオキシエトキシ、シクロペンチルオキシエトキシ、シクロヘキシルオキシエトキシ、シクロヘキセニル-3-オキシエトキシなどが挙げられる。
「シクロアルキルオキシ脂肪族」という用語は、1以上の任意に置換されたシクロアルキルオキシ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及びシクロアルキルオキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルオキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシエチル、ハロシクロプロピルオキシエチルなどが挙げられる。
「シクロアルキルアミノ脂肪族」という用語は、1以上の任意に置換されたシクロアルキルアミノ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及びシクロアルキルアミノ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロペンチルアミノエチル、シクロヘキシルアミノエチル、ハロシクロプロピルアミノエチルなどが挙げられる。
「シクロアルキル脂肪族」という用語は、1以上のシクロアルキル基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該シクロアルキル基及び脂肪族基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルエチルなどが挙げられる。
「シクロアルキルアルコキシ」(「カルボシクリルアルコキシ」)という用語は、1以上のシクロアルキル(カルボシクリル)基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該シクロアルキル(カルボシクリル)基及びアルコキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロヘキシルエトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロプロピルプロポキシなどが挙げられる。
本明細書で互換的に使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、又は「複素環式」という用語は、1以上の環員が、独立に選択されたヘテロ原子である単環式、二環式、又は三環式環系であって、完全に飽和しているか、又は1以上の不飽和単位を含有するが、分子の残部への単一の結合点を有する芳香族ではないものを指す。1以上の環原子は、本明細書に記載の1以上の置換基で独立に任意に置換されている。いくつかの実施態様において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、又は「複素環式」基は、3〜7個の環員(例えば、1〜6個の炭素原子、及びN、O、P、もしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子、ここで、該SもしくはPは、基SOもしくはSO2、POもしくはPO2を提供するように、1以上のオキソで任意に置換されており、但し、該環が3員環であるとき、ヘテロ原子は1つしか存在しない)を有する単環、又は7〜10個の環員(例えば、4〜9個の炭素原子、及びN、O、P、もしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子、ここで、該SもしくはPは、基SOもしくはSO2、POもしくはPO2を提供するように、1以上のオキソで任意に置換されている)を有する二環である。
ヘテロシクリルは、炭素ラジカル又はヘテロ原子ラジカルであることができる。「ヘテロシクリル」には、複素環ラジカルが、飽和環、部分不飽和環、又は複素環式環と縮合しているラジカルも含まれる。複素環式環のいくつかの非限定的な例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、エポキシプロピル(オキシラニル)、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、4-メトキシ-ピペリジン-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ピロリジン-1-イル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2H-インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキソラン-2-イル、1,3-ジオキソペニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジトラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,6-ジチアジニル、1,1-ジオキソ-2-イル、4-ヒドロキシ-1,4-アザホスフィン-4-オキシド-1-イル、2-ヒドロキシ-1-(ピペラジン-1-イル)エタノン-4-イル、2-ヒドロキシ-1-(5,6-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-1(4H)-イル)エタノン-4-イル、5,6-ジヒドロ-4H-1,2,4-オキサジアジン-4-イル、2-ヒドロキシ-1-(5,6-ジルジン-1(2H)-イル)エタノン-4-イル、3-アザビシクロ[3,1,0]ヘキシル、3-アザビシクロ[4,1,0]ヘプチル、アザビシクロ[2,2,2]ヘキシル、2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾール[1,5-c]ピリミジン-6-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ(teterhydro)-イソキサゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル、3H-インドキシル-2-オキソ-5-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン-5-イル、2-オキソ-5-アザビシクロ[2,2,2]オクタン-5-イル、キノリジニル、及びN-ピリジル尿素が挙げられる。複素環式環のいくつかの非限定的な例としては、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられ、該環上の2つの炭素原子がオキソ(=O)部分で置換されている複素環基は、ピリミジンジオニルである。本明細書における複素環基は、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基は、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどであってもよいが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環式置換アルキルラジカルを指す。「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、酸素原子が分子の残部への結合点としての役割を果たす複素環式置換アルコキシラジカルを指す。「ヘテロシクリルアルキルアミノ」という用語は、窒素原子が分子の残部への結合点としての役割を果たす複素環式置換アルキルアミノラジカルを指す。その場合、該ヘテロシクリル、アルキル、アルコキシ、及びアルキルアミノ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ピロール-2-イルメチル、モルホリン-4-イルエチル、モルホリン-4-イルエトキシ、ピペラジン-4-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルエチルアミノなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル脂肪族」という用語は、複素環式置換脂肪族基を指し、ここで、該複素環基及び脂肪族基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ピロール-2-イルメチル、ピペリジン-2-イルエチル、ピペラジン-2-イルエチル、ピペリジン-2-イルメチルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素原子に接続された、本明細書に定義されるような、任意に置換されたヘテロシクリルラジカルを指し、該酸素原子は、分子の残部への結合点としての役割を果たす。いくつかの非限定的な例としては、ピロール-2-イルオキシ、ピロール-3-イルオキシ、ピペリジン-2-イルオキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペラジン-2-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアミノ」という用語は、1つ又は2つのヘテロシクリル基で置換されたアミノ基を指し、ここで、窒素原子は、分子の残部への結合点としての役割を果たし、該ヘテロシクリル基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ピロール-2-イルアミノ、ピロール-3-イルアミノ、ピペリジン-2-イルアミノ、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペラジン-2-イルアミノ、ジピロール-2-イルアミノなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルオキシアルコキシ」という用語は、1以上のヘテロシクリルオキシ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アルコキシ基及びヘテロシクリルオキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ピロール-2-イルオキシメトキシ、ピロール-3-イルオキシエトキシ、ピペリジン-2-イルオキシエトキシ、ピペリジン-3-イルオキシエトキシ、ピペラジン-2-イルオキシメトキシ、ピペリジン-4-イルオキシエトキシなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルオキシ脂肪族」という用語は、1以上のヘテロシクリルオキシ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及びヘテロシクリルオキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ピロール-2-イルオキシメチル、ピペラジン-3-イルオキシエチル、ピペラジン-2-イルオキシエチル、モルホリン-2-イルオキシメチル、ピペリジン-2-イルオキシエチルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアミノ脂肪族」という用語は、1以上のヘテロシクリルアミノ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及びヘテロシクリルアミノ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ピロール-2-イルアミノメチル、ピペラジン-3-イルアミノエチル(lyaminoethyl)、ピペラジン-2-イルアミノエチル(lyaminoethyl)、ピペリジン-2-イルアミノエチル(lyaminoethyl)、モルホリン-2-イルアミノメチル(lyaminomethyl)などが挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素のうちの1つ又は複数を指し、これには、窒素、硫黄、もしくはリンの任意の酸化形態;任意の塩基性窒素の四級化形態;又は複素環式環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル中に見られるもの)、NH(ピロリジニル中に見られるもの)、もしくはNR(N置換ピロリジニル中に見られるもの)が含まれる。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、F、Cl、Br、又はIを指す。
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、1以上の不飽和単位を有する部分を指す。
「アルコキシ」という用語は、酸素(「アルコキシ」)原子を介して炭素主鎖に結合した、先に定義されているような、アルキル基を指す。いくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。上で定義されているアルコキシは、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、チオール、ニトロなどであってもよいが、これらに限定されない。
「ヒドロキシ置換アルコキシ」又は「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、1以上のヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アルコキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ヒドロキシメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシイソプロポキシなどが挙げられる。
「アミノアルコキシ」という用語は、1以上のアミノ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アルコキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、アミノメトキシ、2-アミノエトキシ、2-アミノプロポキシ、2-アミノイソプロポキシなどが挙げられる。
「アジドアルコキシ」という用語は、1以上のアジド基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アルコキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、2-アジドエトキシ、3-アジドプロポキシ、2-アジドプロポキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルコキシ」という用語は、1以上のアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アルコキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシなどが挙げられる。
「アルコキシ脂肪族」という用語は、1以上のアルコキシ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及びアルコキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロペニルなどが挙げられる。
「アルキルアミノ脂肪族」という用語は、1以上のアルキルアミノ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及びアルキルアミノ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ジメチルアミノエチル、メチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルなどが挙げられる。
「アルキルチオ脂肪族」という用語は、1以上のアルキルチオ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及びアルキルチオ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、エチルチオエチル、メチルチオプロペニルなどが挙げられる。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、又は「ハロアルコキシ」という用語は、1以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルケニル基、又はアルコキシ基を指す。いくつかの非限定的な例としては、トリフルオロメチル、2-クロロ-エテニル、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
単独で、又は「アラルキル」、「アリールアルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」に見られるような、より大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計6〜14個の環員を有する、単環式、二環式、及び三環式炭素環式環系を指し、ここで、該系中の少なくとも1つの環は芳香族であり、該系中の各々の環は、3〜7個の環員を含有し、及びそれは、分子の残部への単一の結合点を有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用することができる。アリール環のいくつかの非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、及びアントリルが挙げられる。アリールは、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール脂肪族」という用語は、1以上の任意に置換されたアリール基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及び該アリール基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、フェニルエチル、ベンジル、(p-トリル)エチル、スチリルなどが挙げられる。
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した、本明細書に定義されるような、任意に置換されたアリールラジカルを指し、該酸素原子は、分子の残部への結合点としての役割を果たし、ここで、該アリール基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、フェニルオキシ、メチルフェニルオキシ、エチルフェニルオキシなどが挙げられる。
「アリールアミノ」という用語は、1つ又は2つの任意に置換されたアリール基で置換されたアミノ基を指し、ここで、該アリール基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、フェニルアミノ、(p-フルオロフェニル)アミノ、ジフェニルアミノ、ジトリルアミノ、(ジ-p-トリル)アミノなどが挙げられる。
「アリールオキシアルコキシ」という用語は、1以上の任意に置換されたアリールオキシ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アルコキシ基及び該アリールオキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、フェニルオキシメトキシ、フェニルオキシエトキシ、フェニルオキシプロポキシなどが挙げられる。
「アリールオキシ脂肪族」という用語は、1以上の任意に置換されたアリールオキシ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該アリールオキシ基及び該脂肪族基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、トリルオキシエチル、フェニルオキシプロピルなどが挙げられる。
「アリールアミノ脂肪族」という用語は、1以上の任意に置換されたアリールアミノ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該アリールアミノ基及び該脂肪族基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、フェニルアミノメチル、フェニルアミノエチル、トリルアミノエチル、フェニルアミノプロピル、フェニルアミノアリルなどが挙げられる。
「アリールアルコキシ」という用語は、1以上の任意に置換されたアリール基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アリール基及び該アルコキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、(p-トリル)メトキシ、フェニルプロポキシなどが挙げられる。
「アリールアルキルアミノ」という用語は、1以上の任意に置換されたアリール基で置換されたアルキルアミノ基を指し、ここで、該アリール基及び該アルキルアミノ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、フェニルメチルアミノ、フェニルエチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、(p-トリル)メチルアミノなどが挙げられる。
単独で、又は「ヘテロアリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」に見られるような、より大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計5〜14個の環員を有する単環式、二環式、及び三環式環系を指し、ここで、該系中の少なくとも1つの環は芳香族であり、及び該系中の少なくとも1つの環は、1以上のヘテロ原子を含み、ここで、該環中の各々の環は、3〜7個の環員を含有し、及びそれは、分子の残部への単一の結合点を有する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」又は「複素環式芳香族化合物」という用語と互換的に使用することができる。本明細書に定義されるヘテロアリールは、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
好適なヘテロアリール環のいくつかの非限定的な例としては、以下の単環:2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、4-メチルイソキサゾリル-5-イル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、ピリミジン-5-イル、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル)、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5-テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2-トリアゾリル及び5-トリアゾリル)、2-チエニル、3-チエニル、ピラゾリル(例えば、2-ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、ピラジニル、ピラジン-2-イル、1,3,5-トリアジニル、ベンゾ[d]チアゾール-2-イル、イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル、並びに以下の二環:ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2-インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル)、又はイソキノリニル(例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、もしくは4-イソキノリニル)が挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した、本明細書に定義されるような、任意に置換されたヘテロアリールラジカルを指し、ここで、該酸素原子は、分子の残部への結合点としての役割を果たす。いくつかの非限定的な例としては、ピリド-2-イルオキシ、チアゾール-2-イルオキシ、イミダゾール-2-イルオキシ、ピリミジン-2-イルオキシなどが挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ脂肪族」という用語は、1以上の任意に置換されたヘテロアリールオキシ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及び該ヘテロアリールオキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ピリド-2-イルオキシエチル、チアゾール-2-イルオキシメチル、イミダゾール-2-イルオキシエチル、ピリミジン-2-イルオキシプロピルなどが挙げられる。
「スルホニル」という用語は、単独で使用されるものであるか、又は「アルキルスルホニル」などの、他の用語に連結されるものであるかを問わず、それぞれ、二価ラジカル-SO2-を指す。
「アルキルスルホニル」という用語は、アルキルスルホニル(-SO2-アルキル、例えば、-SO2CH3)を形成する、アルキルラジカルで置換されたスルホニルラジカルを指す。
「スルファミル」、「アミノスルホニル」、又は「スルホンアミジル」という用語は、スルホンアミド(-SO2NH2)を形成する、アミンラジカルで置換されたスルホニルラジカルを指す。
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で使用されるものであるか、又は「カルボキシアルキル」などの、他の用語とともに使用されるものであるかを問わず、-CO2Hを指す。
「カルボニル」という用語は、単独で使用されるものであるか、又は「アミノカルボニル」もしくは「カルボニルオキシ」などの、他の用語とともに使用されるものであるかを問わず、-(C=O)-を指す。
「カルボキシアルコキシ」という用語は、1以上のカルボキシ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アルコキシ基及び該カルボキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシなどが挙げられる。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アリール置換アルキルラジカルを指す。いくつかの実施態様において、アラルキルラジカルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合したアリールラジカルを有する「低級アラルキル」ラジカルである。他の実施態様において、アラルキルラジカルは、1〜3個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した「フェニルアルキレニル」である。そのようなラジカルのいくつかの非限定的な例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、及びフェニルエチルが挙げられる。該アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロアルコキシでさらに置換されることができる。
「アルキルチオ」という用語は、二価硫黄原子に結合した、1〜10個の炭素原子の、線状又は分岐状アルキルラジカルを含有するラジカルを指す。他の実施態様において、アルキルチオラジカルは、1〜3個の炭素原子を有する低級アルキルチオラジカルである。「アルキルチオ」のいくつかの非限定的な例としては、メチルチオ(CH3S-)が挙げられる。
「ハロアルキルチオ」という用語は、二価硫黄原子に結合した、1〜10個の炭素原子の、ハロアルキルラジカルを含有するラジカルを指す。他の実施態様において、ハロアルキルチオラジカルは、1〜3個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオラジカルである。「ハロアルキルチオ」のいくつかの非限定的な例としては、トリフルオロメチルチオが挙げられる。
「アルキルアミノ」という用語は、「N-アルキルアミノ」及び「N,N-ジアルキルアミノ」を指し、ここで、アミノ基は、それぞれ、1つのアルキルラジカルで、又は2つのアルキルラジカルで、独立に置換されている。他の実施態様において、アルキルアミノラジカルは、窒素原子に結合した、1〜6個の炭素原子の1つ又は2つのアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノラジカルである。さらに他の実施態様において、アルキルアミノラジカルは、1〜3個の炭素原子を有する低級アルキルアミノラジカルである。好適なアルキルアミノラジカルのいくつかの非限定的な例としては、モノ又はジアルキルアミノ、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどが挙げられる。
「アルキルアミノハロアルコキシ」という用語は、1以上のアルキルアミノ基で置換されたハロアルコキシ基を指し、ここで、該ハロアルコキシ基及び該アルキルアミノ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、メチルアミノジフルオロメトキシ、エチルアミノトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、1つ又は2つのヘテロアリールラジカルで置換されたアミノ基を指し、ここで、該ヘテロアリール基は、本明細書に定義されている通りである。ヘテロアリールアミノのいくつかの非限定的な例としては、N-チエニルアミノが挙げられる。他の実施態様において、「ヘテロアリールアミノ」ラジカルには、該ラジカルのヘテロアリール環部分で置換されているものが含まれる。
「ヘテロアリール脂肪族」という用語は、1以上のヘテロアリールラジカルで置換された脂肪族基を指し、ここで、該ヘテロアリール基及び該脂肪族基は、本明細書に定義されている通りである。ヘテロアリール脂肪族のいくつかの非限定的な例としては、チオフェン-2-イルプロペニル、ピリジン-4-イルエチル、イミダゾール-2-イルメチル、フラン-2-イルエチル、インドール-3-イルメチルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、1以上のヘテロアリールラジカルで置換されたアルキル基を指し、ここで、該ヘテロアリール基及び該アルキル基は、本明細書に定義されている通りである。ヘテロアリールアルキルのいくつかの非限定的な例としては、イミダゾール-2-イルメチル、フラン-2-イルエチル、インドール-3-イルメチルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキルアミノ」という用語は、窒素原子を介して他のラジカルに結合した、窒素含有ヘテロアリールアルキルラジカルを指し、ここで、該ヘテロアリールアルキルラジカルは、本明細書に定義されている通りである。ヘテロアリールアルキルアミノのいくつかの非限定的な例としては、ピリジン-2-イルメチルアミノ、チアゾール-2-イルエチルアミノ、イミダゾール-2-イルエチルアミノ、ピリミジン-2-イルプロピルアミノ、ピリミジン-2-イルメチルアミノなどが挙げられる。
「アミノアルキル」という用語は、1以上のアミノラジカルで置換された、1〜10個の炭素原子を有する線状又は分岐状アルキルラジカルを指す。いくつかの実施態様において、アミノアルキルラジカルは、1〜6個の炭素原子及び1以上のアミノラジカルを有する「低級アミノアルキル」ラジカルである。そのようなラジカルのいくつかの非限定的な例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、及びアミノヘキシルが挙げられる。
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノラジカルで置換されたアルキルラジカルを指す。いくつかの実施態様において、アルキルアミノアルキルラジカルは、1〜6個の炭素原子のアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノアルキル」ラジカルである。他の実施態様において、アルキルアミノアルキルラジカルは、1〜3個の炭素原子のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルキルラジカルである。好適なアルキルアミノアルキルラジカルのいくつかの非限定的な例としては、モノ及びジアルキル置換されたもの、例えば、N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノエチル、N,N-ジエチルアミノメチルなどが挙げられる。
「カルボキシアルキル」という用語は、1以上のカルボキシラジカルで置換された1〜10個の炭素原子を有する線状又は分岐状アルキルラジカルを指す。そのようなラジカルのいくつかの非限定的な例としては、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどが挙げられる。
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した、本明細書に定義されるような、任意に置換されたアリールラジカルを指し、ここで、該酸素原子は、分子の残部への結合点としての役割を果たす。そのようなラジカルのいくつかの非限定的な例としては、フェノキシが挙げられる。
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他のラジカルに結合したオキシ含有ヘテロアリールアルキルラジカルを指し、ここで、該ヘテロアリールアルキルラジカルは、本明細書に定義されている通りである。そのようなラジカルのいくつかの非限定的な例としては、ピリジン-2-イルメトキシ、チアゾール-2-イルエトキシ、イミダゾール-2-イルエトキシ、ピリミジン-2-イルプロポキシ、ピリミジン-2-イルメトキシなどが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル置換アルキルラジカルを指す。そのようなラジカルのいくつかの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチルが挙げられる。該ラジカル中のシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシでさらに置換されていてもよい。
「縮合二環式」、「縮合環式」、「縮合ビシクリル」、又は「縮合シクリル」という用語は、芳香族ではない不飽和又は飽和縮合環系及び架橋環系を指す。例えば、下(式(a1))に示すように、環A1及び環A2は、結合を共有するか、又はアルキル鎖を共有し、式中、jは、0、1、2、3、又は4である。そのような系は、孤立不飽和又は共役不飽和を含有することができるが、そのコア構造中に芳香族環又は芳香族複素環を含有することはできない(しかし、その上に芳香族置換を有することはできる)。縮合ビシクリル中の各々の環式環は、炭素環式又は複素脂環式のいずれかであることができる。縮合二環式環系又は架橋環系のいくつかの非限定的な例としては、ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン、2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン、7-アザビシクロ[2.3.0]ヘプタン、縮合ビシクロ[3.3.0]オクタン、縮合ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、及び1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロ-ナフタレンが挙げられる。本明細書に定義される縮合ビシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基としては、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2014520822
「縮合ヘテロビシクリル」という用語は、芳香族ではない不飽和又は飽和縮合環系及び架橋環系を指す。そのような系は、孤立不飽和又は共役不飽和を含有することができるが、そのコア構造中に芳香族環又は芳香族複素環を含有することはできない(しかし、その上に芳香族置換を有することはできる)。該系中の少なくとも1つの環は、1以上のヘテロ原子を含み、ここで、該系中の各々の環は、3〜7個の環員、例えば、1〜6個の炭素原子、及びN、O、P、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、ここで、該S又はPは、基SO又はSO2、PO又はPO2を提供するように、1以上のオキソで任意に置換されている。縮合複素二環式環系のいくつかの非限定的な例としては、ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン、7-アザビシクロ[2.3.0]ヘプタン、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンなどが挙げられる。本明細書に定義される縮合ヘテロビシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基としては、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「スピロシクリル」、「スピロ環式」、「スピロビシクリル」、又は「スピロ二環式」という用語は、別の環の特定の環状炭素から生じる環を指す。例えば、下に示すように、環A及び環Bは、2つの飽和環系の間に炭素原子を共有しており、これを「スピロシクリル」又は「スピロビシクリル」と称する。スピロシクリル又はスピロビシクリル中の各々の環式環は、炭素環式又は複素脂環式のいずれかであることができる。そのようなラジカルのいくつかの非限定的な例としては、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-2-イル、7-オキソ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-イル、4-アザスピロ[2.4]ヘプト-5-イル、4-オキサスピロ[2.4]ヘプト-5-イル、5-アザスピロ[2.4]ヘプト-5-イル、スピロ[2.4]ヘプチル、スピロ[4.4]ノニル、7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプト-5-イルなどが挙げられる。スピロシクリル又はスピロビシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基としては、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2014520822
「スピロビシクリレン」という用語は、分子の残部に接続された2つの接続点を有するスピロビシクリル系を指し、ここで、該スピロビシクリルラジカルは、本明細書に定義されている通りである。
「スピロヘテロビシクリル」という用語は、別の環の特定の環状炭素から生じる環を指す。例えば、上に示したように、環A及び環Bは、2つの飽和環系の間に炭素原子を共有しており、これを「スピロシクリル」と称する。該系中の少なくとも1つの環は、1以上のヘテロ原子を含み、ここで、該系中の各々の環は、3〜7個の環員、例えば、1〜6個の炭素原子、及びN、O、P、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、ここで、該S又はPは、基SO又はSO2、PO又はPO2を提供するように、1以上のオキソで任意に置換されている。そのようなラジカルのいくつかの非限定的な例としては、4-アザスピロ[2,4]ヘプト-5-イル、4-オキサスピロ[2,4]ヘプト-5-イル、5-アザスピロ[2,4]ヘプト-5-イル、7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2,4]ヘプト-5-イルなどが挙げられる。本明細書に定義されるスピロヘテロビシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基としては、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されるように、置換基から環系内の1つの環の中心に引かれた結合(式(a)に示すもの)は、環(W1、W2、及びW)上の任意の置換可能な位置における置換基R5aの置換を表す。例えば、式(a)は、W1、W2、及びW環上の位置のいずれかにおけるあり得る置換を表す。
Figure 2014520822
本明細書に記載されるように、環系内の、E又はE'のいずれかの2つの結合点(式(b)に示すもの)は、分子の残部に結合しており、例えば、E及びE'は、互いに互換的に使用されることができる。
Figure 2014520822
本明細書に記載されるように、環系内の結合とともに引かれた点線(式(c)に示すもの)は、二重結合又は単結合のいずれかを表す。例えば、式(c)中の構造は、式(d)から選択される任意の構造を表す。
Figure 2014520822
別途明記されない限り、本明細書に示される構造は、該構造の全ての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何(又は立体配座))形態;例えば、各々の不斉中心についてのR及びS立体配置、(Z)及び(E)二重結合異性体、並びに(Z)及び(E)立体配座異性体を含むことも意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、及びエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何(もしくは立体配座)混合物は、本明細書に開示される範囲内にある。
「プロドラッグ」という用語は、インビボで式(I)の化合物に変換される化合物を指す。そのような変換は、例えば、血液中での加水分解、又は血液もしくは組織中でのプロドラッグ形態から親形態への酵素的変換によって影響されることができる。本明細書に開示される化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであることができる。本発明におけるプロドラッグとして利用し得るエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C1-C24)エステル、アシルオキシメチルエステル、カルボネート、カルバメート、及びアミノ酸エステルである。例えば、OH基を含有する本明細書に開示される化合物は、そのプロドラッグ形態中のこの位置でアシル化されることができる。他のプロドラッグ形態としては、ホスフェート、例えば、親化合物上のOH基のホスホネーションから得られるホスフェートなどが挙げられる。プロドラッグの徹底的な考察は、Higuchiらの文献、新規送達系としてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems), 第14巻, A.C.S. Symposium Series; Rocheら編、薬物設計における生体可逆性担体(Bioreversible Carriers in Drug Design), American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Rautioらの文献、プロドラッグ:設計及び臨床応用(Prodrug: Design and Clinical Applications), Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255-270、及びHeckerらの文献、ホスフェート及びホスホネートのプロドラッグ(Prodrug of Phosphates and Phosphonates), J. Med. Chem., 2008, 51, 2328-2345に提供されており、これらは全て、引用により本明細書中に組み込まれる。
別途明記されない限り、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。さらに、別途明記されない限り、本明細書に示される構造は、1以上の同位体濃縮原子が存在する点だけが異なる化合物を含むことも意図される。
「代謝体」は、指定された化合物又はその塩の体内での代謝によって生成される生成物である。化合物の代謝体は、当技術分野で公知のルーチンの技術を用いて同定することができ、その活性は、試験、例えば、本明細書に記載の試験を用いて決定することができる。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じることができる。したがって、本発明には、本明細書に開示される化合物を、哺乳動物と、その代謝産物を生じさせるのに十分な時間接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を含む、本明細書に開示される化合物の代謝体が含まれる。
本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般に、Parkerらの文献、マグローヒル化学用語辞典(McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms)(1984) McGraw-Hill Book Company, New York、及びElielらの文献、「有機化合物の立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従っている。本明細書に開示される化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有することができ、したがって、様々な立体異性形態で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、並びにそれらの混合物、例えば、ラセミ混合物を含むが、これらに限定されない、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性形態が本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際、接頭辞D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心(複数可)の周囲の分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞d及びl又は(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転の様子を表示するために利用され、(-)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdの接頭辞が付けられた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体をエナンチオマーと称することもでき、そのような異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学反応又は化学プロセスにおいて立体選択も立体特異性も存在しなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く、2つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低いエネルギー障壁により相互変換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても知られる)のいくつかの非限定的な例としては、プロトンの移動による相互変換、例えば、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化が挙げられる。原子価互変異性体としては、結合電子の一部の再編成による相互変換が挙げられる。
「医薬として許容し得る塩」とは、本明細書に開示される化合物の有機塩又は無機塩を指す。医薬として許容し得る塩は、当技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、引用により本明細書中に組み込まれているJ. Pharmacol Sci, 1977, 66: 1-19において、医薬として許容し得る塩を詳細に記載している。医薬としての塩のいくつかの非限定的な例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸とともに、又は有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸とともに、或いは当技術分野で使用される他の方法、例えば、イオン交換を用いることによって形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の医薬として許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びN+(C1-4アルキル)4塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水溶性もしくは油溶性又は分散性生成物は、そのような四級化によって得ることができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる医薬として許容し得る塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及び対イオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、C1-8スルホネート、又はアリールスルホネートを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
「溶媒和物」は、1以上の溶媒分子と本明細書に開示される化合物の会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒のいくつかの非限定的な例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられる。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
「保護基」又は「Pg」という用語は、化合物上の他の官能基と反応させる間、特定の官能基を遮断又は保護するために一般に利用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基のいくつかの非限定的な例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適なヒドロキシ保護基のいくつかの非限定的な例としては、アセチル及びシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基のいくつかの非限定的な例としては、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルホニル)エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びその使用の一般的な説明については、Greeneらの文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons, New York, 1991、及びKocienskiらの文献、保護基(Protective Groups), Thieme, Stuttgart, 2005を参照されたい。
(本発明の化合物の説明)
本明細書に提供されるのは、HCV感染を阻害する際に、とりわけ、非構造5A(「NS5A」)タンパク質の活性を阻害する際に有用であるスピロ環化合物及びその医薬製剤である。
一態様において、本明細書に提供されるのは、以下に示す式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、代謝体、医薬として許容し得る塩、もしくはプロドラッグである:
Figure 2014520822
 (式中:
A及びA'の各々は、独立に、結合、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、もしくは-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
Figure 2014520822
 のうちの1つであり;
ここで、X1は、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
各々のY1及びY2は、独立に、N又はCR7であり;
X2は、NR6、O、又はSであり;
Zは、-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-、又は-(CH2)a-O-(CH2)b-であり、ここで、各々のa及びbは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のcは、独立に、1又は2であり;
dは、1又は2であり;
各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;
rは、0、1、又は2であり;
eは、1、2、3、又は4であり;
fは、0、1、2、3、又は4であり;
各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCR7R7aであり、但し、Q1が、NR6、O、S、又はC(=O)であるとき、eは1であり;
Wは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
X及びX'の各々は、独立に、N又はCR7であり;
Y及びY'の各々は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、天然もしくは市販のα-アミノ酸又はその光学異性体に由来する基であるか、或いはY及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、又は-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12であり;
各々のUは、独立に、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり;
各々のtは、独立に、0、1、2、3、又は4であり;
各々のkは、独立に、0、1、又は2であり;
R1、R2、R3、及びR4の各々は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであるか;或いはR1及びR2は、X-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成するか;或いはR3及びR4は、X'-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、もしくはC5-12スピロ複素二環を形成し;
各々のR5は、独立に、H、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、カルバモイル、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、アラルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、又はアリールオキシ;
R6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり;
R6aは、H、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ(=O)、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、アラルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、又はアリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、F、Cl、脂肪族、ヘテロアルキル、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、カルバモイル、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR9、R9a、R10、及びR11は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
R12は、独立に、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアラルキルであるか;又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
各々のR13及びR13aは、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルであり;
ここで、以下の基-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12、NR6、CR7R7a、CR7、-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-、-(CH2)a-O-(CH2)b-、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルキルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、α-アミノ酸、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、C5-12スピロ複素二環、アルコキシ、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、カルボシクリル、ヘテロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、及びアリールオキシの各々は、任意に置換されているか、又は非置換である)。
いくつかの実施態様において、Wは、C3-8カルボシクリル又はC2-10ヘテロシクリルである。
いくつかの実施態様において、
Figure 2014520822
 の構造単位は、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有し;
ここで、各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
各々のeは、1、2、3、又は4であり;
fは、0、1、2、3、又は4であり;
各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCR7R7aであり、但し、Q1が、NR6、O、S、又はC(=O)であるとき、eは1であり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシである。
いくつかの実施態様において、
Figure 2014520822
 の構造単位は、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有し;
ここで、R5aは、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、又はC1-6アルキルアミノであり;
R6は、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ハロ脂肪族、C1-6ヒドロキシ脂肪族、C1-6アミノ脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族である。
いくつかの実施態様において、A及びA'の各々は、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
Figure 2014520822
 のうちの1つであり;
ここで、R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
R6aは、H、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ(=O)、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-C1-6アルキル、R7S(=O)-C1-6アルキル、R7R7aN-C(=O)-C1-6アルキル、R7aR7N-C1-6アルコキシ、R7S(=O)-C1-6アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C6-10アリールアミノ、C1-9ヘテロアリールアミノ、又はC6-10アリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、F、Cl、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロ脂肪族、ヒドロキシC1-6脂肪族、アミノC1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリールオキシ-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリルオキシ-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキルオキシ-C1-6-脂肪族、C6-10アリールアミノ-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリルアミノ-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-8カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、C5-12スピロ二環及びC5-12縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルである。
いくつかの実施態様において、A及びA'の各々は、独立に、結合、-CH2-、-(CH2)2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-N(R6)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-O-、-C(=O)N(R6)-、-OC(=O)N(R6)-、-OC(=O)O-、-N(R6)C(=O)N(R6)-、-(R6)N-S(=O)2-、-S(=O)2-、-OS(=O)2-、-(R6)N-S(=O)-、-S(=O)-、-OS(=O)-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
Figure 2014520822
 のうちの1つであり;
ここで、X1は、O又はSであり;
R6は、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ハロ脂肪族、C1-6ヒドロキシ脂肪族、C1-6アミノ脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族であり;
R6aは、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ、R7aR7N-、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、メルカプト、又はニトロであり、
R7及びR7aの各々は、独立に、H、F、Cl、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロ脂肪族、ヒドロキシC1-6脂肪族、アミノC1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、又はC1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族である。
いくつかの実施態様において、R1、R2、R3、及びR4の各々は、独立に、H、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-9ヘテロアリール、又はC6-10アリールであるか、或いはR1及びR2は、X-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成するか;或いはR3及びR4は、X'-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成する。
他の実施態様において、R1及びR2は、X-CHと一緒に、又はR3及びR4は、X'-CHと一緒に、3〜8員複素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成する。
他の実施態様において、R1、R2、及びX-CHは、一緒に、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;
ここで、R15は、H、F、Cl、Br、I、シアノ、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C1-3アルキルチオ、C6-10アリールアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリール、C1-9ヘテロアリールオキシ、C1-9ヘテロアリール-C1-3-アルキル、又はC2-10ヘテロシクリルであり;
各々のn1及びn2は、独立に、1、2、3、又は4である。
他の実施態様において、R3、R4、及びX'-CHは、一緒に、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;
ここで、R15は、H、F、Cl、Br、I、シアノ、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C1-3アルキルチオ、C6-10アリールアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリール、C1-9ヘテロアリールオキシ、C1-9ヘテロアリール-C1-3-アルキル、又はC2-10ヘテロシクリルであり;
各々のn1及びn2は、独立に、1、2、3、又は4である。
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(II)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、
Figure 2014520822
 の構造単位は、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有し;
ここで、各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCH2であり;
各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
A及びA'の各々は、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
Figure 2014520822
 のうちの1つであり;
R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
R6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、C1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;
各々のR6aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のkは、独立に、0、1、又は2であり;
各々のrは、独立に、0、1、又は2であり;かつ
Y4及びY4'の各々は、独立に、結合、O、S、-(CH2)n-、-CH=CH-、-S(=O)r-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(=O)r-、又は-CH2N(R6)-である)。
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(III)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、
Figure 2014520822
 の構造単位は、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有し;
ここで、Q2は、O、S、C(=O)、又はCH2であり;
各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
eは、1、2、3、又は4であり;
fは、0、1、2、3、又は4であり;
A及びA'の各々は、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
Figure 2014520822
 のうちの1つであり;
R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
R6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、C1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C1-6アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;
各々のR6aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のkは、独立に、0、1、又は2であり;
各々のrは、独立に、0、1、又は2であり;かつ
Y4及びY4'の各々は、独立に、結合、O、S、-(CH2)n-、-CH=CH-、-S(=O)r-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(=O)r-、又は-CH2N(R6)-である)。
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(IV)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、A、A'、Y、Y'、Q2、及びR5aの各々は、式(I)において定義されている通りである)。
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(V)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、A、A'、Y、Y'、R5a、及びfの各々は、式(I)において定義されている通りであり;かつ
Q2及びQ3の各々は、独立に、O、S、C(=O)、NR6、又はCH2である)。
他の実施態様において、化合物は、式(VI)を有する:
Figure 2014520822
 (式中、A、A'、Y、Y'、Q2、R5a、及びfの各々は、式(I)において定義されている通りであり;かつ
eは、1、2、3、又は4である)。
いくつかの実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、α-アミノ酸に由来する基である。
他の実施態様において、天然又は市販のα-アミノ酸は、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、セリン、p-チロシン、アルギニン、ヒスチジン、システイン、グリシン、サルコシン、N,N-ジメチルグリシン、ホモセリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ホモシステイン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、o-チロシン、m-チロシン、又はヒドロキシプロリンである。
他の実施態様において、該α-アミノ酸はD配置である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、又は-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-R13である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-R13である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-O-R13である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-O-R13である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-R12であり、ここで、R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成する。
他の実施態様において、各々のR9、R9a、R10、及びR11は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
R12は、独立に、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、もしくはC6-10アリール-C1-6-アルキルであるか;又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
各々のR13及びR13aは、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、又はC6-10アリール-C1-6-アルキルである。
他の実施態様において、各々のR9、R9a、R10、及びR11は、独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、イソブチル、又はフェニルであり;
R12は、独立に、-C(=O)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル、もしくはピペリジニルであるか;又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
各々のR13及びR13aは、独立に、H、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル、又はピペリジニルである。
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(VII)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルである)。
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(VIII)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-3ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、アリル、プロパルギル、トリフルオロエチル、フェニル、ピラニル、モルホリニル、-NR7R7a、ベンジル、ピペラジニル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、又はC1-9ヘテロアリールである)。
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(VIII')を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-3ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、アリル、プロパルギル、トリフルオロエチル、フェニル、ピラニル、モルホリニル、-NR7R7a、ベンジル、ピペラジニル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、又はC1-9ヘテロアリールである)。
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(IX')を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
各々のn2は、独立に、1、2、3、又は4である)。
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(IX)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
各々のn2は、独立に、1、2、3、又は4である)。
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(X')を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
各々のn1は、独立に、1、2、3、又は4である)。
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(X)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
各々のn1は、独立に、1、2、3、又は4である)。
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(XI)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、R5aは、H、メチル、エチル、F、Cl、Br、又はIであり;
Q1は、CH2、C(=O)、O、S、又はNHであり;
Q2は、CH2、C(=O)、CF2、O、又はSであり;
R14及びR14aの各々は、独立に、メチル、エチル、フェニル、シクロヘキシル、1-メチルプロピル、イソプロピル、又はtert-ブチルであり;
R16及びR16aの各々は、独立に、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、
Figure 2014520822
 又はtert-ブトキシであり;
ここで、
Figure 2014520822
 の構造単位は、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有し;
A及びA'の各々は、独立に、
Figure 2014520822
 であり;
ここで、R1、R2、及びN-CHは、一緒に、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;並びに
R3、R4、及びN-CHは、一緒に、以下の構造:
Figure 2014520822
 のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成する)。
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(XII)を有する化合物である:
Figure 2014520822
 (式中、iは、1、2、又は3であり;
R5aは、H又はメチルであり;
Q1及びQ2の各々は、独立に、CH2、CF2、O、又はC(=O)であり;
R14及びR14aの各々は、独立に、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、又はイソプロピルであり;
R15及びR15aの各々は、独立に、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、又はtert-ブチルであり;
R17及びR17aの各々は、独立に、メチル、フェニル、又はエチルであり;かつ
A及びA'の各々は、独立に、
Figure 2014520822
 である)。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、もしくは医薬として許容し得る塩の非限定的な例は、以下に示されている。
Figure 2014520822
Figure 2014520822
Figure 2014520822
Figure 2014520822
Figure 2014520822
Figure 2014520822
Figure 2014520822
Figure 2014520822
本明細書に提供されるものには、本明細書に記載されるものを含む、患者におけるHCV感染の急性的又は慢性的な治療のための薬剤の製造における本明細書に開示される化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用が含まれる。本明細書に提供されるのは、抗HCV薬の製造における該化合物の使用である。本明細書に提供されるのは、HCV介在性疾患、とりわけ、HCVのNS5Aタンパク質介在性疾患を軽減、予防、管理、又は治療するための薬剤の製造における本明細書に開示される化合物の使用である。また本明細書に提供されるのは、少なくとも1つの医薬として許容し得る担体、アジュバント、又は希釈剤と関連した治療的有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物である。
別途明記されない限り、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝体、塩、及び医薬として許容し得るプロドラッグは、本発明の範囲内にある。
ある実施態様において、塩は、医薬として許容し得る塩である。「医薬として許容し得る」という語句は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分、及び/又はそれにより治療を受けている哺乳動物と、化学的に及び/又は毒性学的に適合性でなければならないことを指す。
本明細書に開示される化合物には、必ずしも医薬として許容し得る塩ではないそのような化合物の塩、並びに式(I)の化合物を調製及び/もしくは精製するための、並びに/又は式(I)の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得るそのような化合物の塩も含まれる。
本明細書に開示される化合物が塩基である場合、所望の塩は、当技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などによるか、又は有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸;ピラノシジル酸(pyranosidyl acid)、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸;αヒドロキシ酸、例えば、クエン酸もしくは酒石酸;アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸;芳香族酸、例えば、安息香酸もしくは桂皮酸、スルホン酸、例えば、p-トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などによる遊離塩基の処理よって調製することができる。
本明細書に開示される化合物が酸である場合、所望の塩は、任意の好適な方法、例えば、無機塩基又は有機塩基、例えば、アミン(一級、二級、もしくは三級)、アルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物などによる遊離酸の処理よって調製することができる。好適な塩のいくつかの非限定的な例としては、アミノ酸、例えば、グリシン及びアルギニン、アンモニア、一級、二級、及び三級アミン、並びに環状アミン、例えば、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンから誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウムなどから誘導される無機塩が挙げられる。
(本発明の化合物の組成物、製剤、及び投与)
治療において使用するために、治療的有効量の式(I)の化合物及びその医薬として許容し得る塩を、未加工の化学物質として投与し得ることが可能である場合、活性成分を、治療的有効量の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び1以上の医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物として提示することが可能である。「治療的有効量」という用語は、意味のある患者利益(例えば、ウイルス量の低下)を示すのに十分である各々の活性成分の総量を指す。単独で投与される個々の活性成分に適用される場合、該用語は、その成分のみを指す。組合せに適用される場合、該用語は、組み合わせて投与されるか、連続的に投与されるか、同時に投与されるかを問わず、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量を指す。式(I)の化合物及びその医薬として許容し得る塩は、上記の通りである。担体(複数可)、希釈剤(複数可)、又は賦形剤(複数可)は、製剤の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントにとって有害ではないという意味において許容し得るものでなければならない。本開示の別の態様によれば、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を、1以上の医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の調製プロセスも提供される。「医薬として許容し得る」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、妥当な利益/リスク比に見合って、患者の組織と接触させて使用するのに好適であり、かつその意図される使用に効果的である、化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指す。
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位用量形態で提示することができる。1日当たり約0.01〜約250ミリグラム/キログラム(「mg/kg」)体重、好ましくは、1日当たり約0.05〜約100mg/kg体重の投薬量レベルの本開示の化合物が、HCV介在性疾患の予防及び治療のための単剤療法において典型的である。典型的には、本開示の医薬組成物は、1日当たり約1〜約5回、又はその代わりに、連続注入として投与される。そのような投与は、慢性又は急性治療として使用することができる。単一剤形を生じさせるために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されている疾病、疾病の重症度、投与の時間、投与の経路、利用される化合物の排泄速度、治療の持続期間、並びに患者の年齢、性別、重量、及び状態によって異なる。好ましい単位投薬量製剤は、本明細書において上で列挙されたような、1日用量もしくはサブ用量、又はその適当な割合の活性成分を含有するものである。治療は、化合物の最適用量よりも実質的に少ない小投薬量から始めることができる。その後、そうした状況下における最適な効果が達成されるまで、投薬量を少しずつ増加させる。一般に、化合物は、有害な(harmful)又は有害な(deleterious)副作用を引き起こさずに抗ウイルス的に有効な結果を通常生じさせる濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
本開示の組成物が、本開示の化合物と1以上の追加の治療的又は予防的薬剤の組合せを含む場合、該化合物と該追加の薬剤はどちらも、通常、単剤療法レジメンで通常投与される投薬量の約10〜150％、より好ましくは、約10〜80％の投薬量レベルで存在する。医薬製剤は、任意の適切な経路による、例えば、経口(口腔もしくは舌下を含む)、直腸、鼻腔、局所(口腔、舌下、もしくは経皮を含む)、膣、又は非経口(皮下、皮内(intracutaneous)、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、静脈内、もしくは皮内(intradermal)注射もしくは注入を含む)経路による投与に適合させることができる。そのような製剤は、薬学の分野で公知の任意の方法によって、例えば、活性成分を担体(複数可)又は賦形剤(複数可)と関連させることによって調製することができる。経口投与又は注射による投与が好ましい。
経口投与に適した医薬製剤は、個別単位、例えば、カプセル剤もしくは錠剤;散剤もしくは顆粒剤;水性もしくは非水性液中の液剤もしくは懸濁剤;食用フォームもしくはホイップ;又は水中油型液体乳剤もしくは油中水型乳剤として提示することができる。
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分を、経口用の、医薬として許容し得る無毒な不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤は、化合物を好適な微細なサイズに粉砕し、同様に粉砕された医薬担体、例えば、食用炭水化物、例えば、デンプン又はマンニトールと混合することにより調製される。着香剤、防腐剤、分散剤、及び着色剤も存在することができる。
カプセル剤は、粉末混合物を上記のように調製し、形成されたゼラチン鞘に充填することにより作製される。流動促進剤及び滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固体ポリエチレングリコールを、充填操作の前に、該粉末混合物に添加することができる。崩壊剤又は可溶化剤、例えば、寒天-寒天、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムを添加して、カプセル剤が摂取されたときの薬剤の利用可能性を改善することもできる。
さらに、望ましい場合又は必要な場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤を、混合物に組み入れることもできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース、β-ラクトース、コーンシロップ、天然ガム、及び合成樹脂、例えば、アラビアゴム、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形中で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化又はスラグ化し、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、加圧して錠剤にすることにより製剤化される。粉末混合物は、好適に粉砕された化合物を、上記のような希釈剤又は基剤と、並びに任意に、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドン、溶液遅延剤、例えば、パラフィン、吸収促進剤、例えば、四級塩、及び/又は吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリン、もしくは第二リン酸カルシウムと混合することにより調製される。粉末混合物は、結合剤、例えば、シロップ、デンプン糊、アカシア粘液(acadiamucilage)、セルロース系材料又はポリマー材料の溶液で湿潤させ、スクリーンに通して押し出すことにより顆粒化することができる。顆粒化の代替法として、粉末混合物を錠剤機に通すことができ、結果として、顆粒に分解される不完全に形成されたスラグが得られる。顆粒は、錠剤形成金型に付着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又は鉱油の添加により滑沢化することができる。その後、滑沢化された混合物を圧縮して、錠剤にする。本開示の化合物を自由に流動する不活性担体と組み合わせて、圧縮し、顆粒化又はスラグ化工程を経ずに直接錠剤にすることもできる。シェラックのシーリングコート、糖又はポリマー材料のコーティング、及びワックスの光沢コーティングからなる透明又は不透明な保護コーティングを提供することができる。染料をこれらのコーティングに添加して、異なる単位投薬量を区別することができる。
経口輸液、例えば、液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤は、所与の分量が所定量の化合物を含有するように、投薬単位形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を好適に着香された水溶液に溶解させることにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性ビヒクルを使用することにより調製される。可溶化剤及び乳化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、フレーバー添加物、例えば、ペパーミント油もしくは天然甘味料、又はサッカリンもしくは他の人工甘味料などを添加することもできる。
適切な場合、経口投与用の投薬単位製剤は、マイクルカプセル化することができる。該製剤は、例えば、微粒子材料をポリマー、ワックスなどにコーティング又は包埋することによって放出を遅延又は持続させるように調製することもできる。
式(I)の化合物及びその医薬として許容し得る塩は、リポソーム送達系、例えば、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル、及び多層ベシクルの形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成させることができる。
式(I)の化合物及びその医薬として許容し得る塩は、モノクローナル抗体を、化合物分子がカップリングされる個々の担体として使用することにより送達することもできる。化合物は、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらに、化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用な生体分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びハイドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせることができる。
(本発明の化合物及び組成物の使用)
別の態様によれば、本発明は、式(I)の化合物、本明細書に記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体、アジュバント、又はビヒクルを含む医薬組成物を特徴とする。
本明細書に開示される組成物中の化合物の量は、標的の機能を検出可能に阻害して、HCV感染を治療するのに効果的であり、ここで、該標的は、HCVメタロプロテイナーゼ、HCVセリンプロテイナーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、非構造タンパク質NS4B、HCV侵入、HCV会合、HCV放出、非構造タンパク質NS5A、及びイノシン5'-一リン酸脱水素酵素(IMPDH)から選択される。
また本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を含む方法であって、患者に、追加の抗HCV剤(併用療法)を投与することをさらに含む、方法であり、ここで、該抗HCV剤は、インターフェロン、リバビリン、IL-2、IL-6、IL-12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、イノシン-5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、リマンタジン、ボセプレビル、テラプレビル、ダクラタスビル、又はこれらの組合せであり、及びここで、該インターフェロンは、インターフェロンα-2b、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンα-2a、ペグ化インターフェロンα-2a、コンセンサスインターフェロン-α、又はインターフェロンγである。
本明細書に開示される化合物又は組成物を投与することを含む治療方法は、患者に、追加の抗HCV剤を投与することをさらに含むことができ、ここで、該追加の抗HCV薬は、本明細書に開示される化合物もしくは組成物とともに単回剤形として、又は該化合物もしくは組成物とは別に複数回剤形の一部として投与される。追加の抗HCV剤は、本明細書に開示される化合物と同じ時に、又は異なる時に投与することができる。後者の場合、投与は、例えば、6時間、12時間、1日、2日、3日、1週間、2週間、3週間、1カ月、又は2カ月ずらすことができる。
本明細書に開示されるある実施態様において、化合物又は医薬として許容し得る組成物の「有効量」又は「有効用量」は、上記の障害のうちの1つもしくは複数を治療するか、又はその重症度を軽減するのに有効な量である。本明細書に開示される方法による化合物及び組成物は、障害もしくは疾患を治療するか、又はその重症度を軽減するのに有効な任意の投与量及び任意の投与経路を用いて投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などにより、対象間で異なる。化合物又は組成物は、上で論じたように、1以上の他の治療剤とともに投与することもできる。
(具体的な適用方法)
(一般的な合成手順)
一般に、本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載の方法によって調製することができ、ここで、置換基は、さらに注記される場合を除き、上記の式(I)について定義されている通りである。以下の非限定的なスキーム及び実施例は、本発明をさらに例示するために提示されている。
当業者であれば、本明細書に開示されるいくつかの他の化合物を調製するために、記載されている化学反応を容易に適合させることができ、また、本明細書に開示される化合物を調製するための代替法が、本明細書に開示される範囲内にあるとみなされることを認識するであろう。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者には明らかな修飾によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することによって、及び/又は反応条件をルーチンに変更することによって、うまく実施することができる。或いは、本明細書に開示される又は当技術分野で公知の他の反応は、本明細書に開示される他の化合物を調製するための適用性を有すると認識されるであろう。
下記の実施例において、別途示されない限り、温度は全て、セ氏温度で記載されている。試薬は、Aldrich Chemical Company社、Arco Chemical Company、及びAlfa Chemical Companyなどの商業的供給業者から購入し、別途示されない限り、さらに精製することなく使用した。一般的な溶媒は、Shantou XiLong Chemical Factory、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.、Guangzhou Reagent Chemical Factory、Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.、Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.、及びQingdao Ocean Chemical Factoryなどの商業的供給業者から購入した。
無水THF、ジオキサン、トルエン、及びエーテルは、溶媒をナトリウムとともに還流することにより得られた。無水CH2Cl2及びCHCl3は、溶媒をCaH2とともに還流することにより得られた。EtOAc、PE、ヘキサン、DMAC、及びDMFは、使用前に、無水Na2SO4で処理した。
下記の反応は、通常、窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、又は(別途明記しない限り)乾燥管を用いて無水溶媒中で行ない、また、反応フラスコには、通常、シリンジによる基質及び試薬の導入のためのゴム製セプタムを装着した。ガラス製品は、オーブン乾燥及び/又は熱乾燥した。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて実施した。シリカゲル(300〜400メッシュ)は、Qingdao Ocean Chemical Factoryから購入した。1H NMRスペクトルは、TMS(0ppm)又はクロロホルム(7.25ppm)を参照標準として用いて、CDCl3、d6-DMSO、CD3OD、又はd6-アセトン溶液(ppmで報告される)として得られた。ピーク多重度を報告する場合、以下の略語が使用されている: s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(ブロード)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)。カップリング定数は、与えられる場合、ヘルツ(Hz)で報告されている。
低分解能質量スペクトル(MS)データは、G1312A二成分ポンプ及びG1316A TCC(カラムの温度制御は30℃に維持)を装備したAgilent 6320シリーズLC-MSスペクトロメーターで測定した。G1329A自動サンプリング装置及びG1315B DAD検出器を分析において使用した。ESI源をLC-MSスペクトロメーターで使用した。
低分解能質量スペクトル(MS)データは、G1311A四成分ポンプ及びG1316A TCC(カラムの温度制御は30℃に維持)を装備したAgilent 6120シリーズLC-MSスペクトロメーターで測定した。G1329A自動サンプリング装置及びG1315D DAD検出器を分析において使用した。ESI源をLC-MSスペクトロメーターで使用した。
両方のLC-MSスペクトロメーターに、Agilent Zorbax SB-C18カラム(2.1×30mm、5ミクロン)を装備した。注入容量は、試料濃度により決定した。流速は0.6mL/分である。HPLCピークは、210nm及び254nmのUV-Vis波長により記録した。移動相は、CH3CN中の0.1％ギ酸(A相)及び超純水中の0.1％ギ酸(B相)であった。勾配条件を表1に示す:
Figure 2014520822
また、化合物の純度は、210nm及び254nmでのUV検出を伴うAgilent 1100シリーズ高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(Zorbax SB-C18、2.1×30mm、4ミクロン、10分、0.6mL/分の流速、(H2O中の0.1％ギ酸)中の5〜95％(CH3CN中の0.1％ギ酸))により評価した。カラムは40℃で操作した。
以下の略語を本明細書の全体を通して使用する:
HOAc 酢酸
MeCN、CH3CN アセトニトリル
NH3 アンモニア
NH4C1 塩化アンモニウム
BBr3 三臭化ホウ素
BSA ウシ血清アルブミン
Br2 臭素
BOC、Boc tert-ブチルオキシカルボニル
Cs2CO3 炭酸セシウム
CHCl3 クロロホルム
CDC13 重水素化クロロホルム
Cu 銅
CuI ヨウ化銅(I)
Et2O ジエチルエーテル
DMF ジメチルホルムアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC、EDCI 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Dppa ジフェニルホスホリルアジド
EtOAc 酢酸エチル
EA 酢酸エチル
HBr 臭化水素酸
HCl 塩酸
HOAt、HOAT 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
H2 水素
H2O2 過酸化水素
Fe 鉄
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MCPBA メタ-クロロ過安息香酸
MgSO4 硫酸マグネシウム
MeOH、CH3OH メタノール
MeI ヨウ化メチル
CH2Cl2、DCM 塩化メチレン
NMP N-メチルピロリジノン
mL、m ミリリットル
N2 窒素
Pd/C パラジウム炭
PE 石油エーテル(60〜90℃)
PBS リン酸緩衝食塩水
POC13 オキシ塩化リン
Pd(PPh3)4 パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Pd(dppf)Cl2 1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド
K2CO3 炭酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
RT、rt 室温
Rt 保持時間
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaOtBu ナトリウムtert-ブトキシド
NaOH 水酸化ナトリウム
NaClO2 亜塩素酸ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaH2PO4 リン酸二水素ナトリウム(sodium dihydric phosphate)
NaH 水素化ナトリウム
NaI ヨウ化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
TBTU O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
THF テトラヒドロフラン
Et3N、TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
P(t-bu)3 トリ(tert-ブチル)ホスフィン
NBS N-ブロモスクシンイミド
TBAI ヨウ化テトラブチルアンモニウム
H2O 水
TEAF ギ酸トリエチルアミン錯体5:2
PPA ポリリン酸
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
HCl.EA HClの酢酸エチル溶液
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2-ジメトキシエタン
HATU 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
NIS N-ヨードスクシンイミド
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
SEMCl 2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
デス・マーチン (1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン
TsOH p-トルエンスルホン酸
TMSA トリメチルシリルアセチレン
メルドラム酸 2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
BAST ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(DEOXO-FLUOR(登録商標)試薬)
SbCl3 三塩化アンチモン
SmCl3 塩化サマリウム
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
TMSCl トリメチルクロロシラン
PhNTf2 N,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン
TBDMSOTf トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリルエステル
Et2NSF3 三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
LiN(SiMe3)2 リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
PPh3MeBr メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
ローソン試薬 2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
スキーム1
Figure 2014520822
化合物1は、スキーム1に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、R5a及びWの各々は、本明細書に定義されている通りであり、かつX5は、脱離基、例えば、F、Cl、Br、又はIである。ケトン化合物1bは、酸の存在下、カテコール誘導体1aと反応して、化合物1を生じさせることができる。
スキーム2
Figure 2014520822
化合物8は、スキーム2に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、A1、A2、及びA3の各々は、独立に、N又はCR7であり、R5a、R7、R14、及びX5の各々は、本明細書に定義されている通りであり、かつPgは、アミノ保護基、例えば、Boc、Fmoc、又はCBZである。芳香族ジアミンと保護プロリンとの縮合は、化合物2と化合物3の混合物を生じさせることができる。その後、化合物2及び化合物3を、酢酸系中、高温で環化させて、化合物4を生じさせることができる。化合物4は、Pd触媒の存在下、ビス(ピナコラト)ジボロンとさらに反応して、化合物5を生じさせることができる。Pd触媒の存在下での化合物5と化合物1とのカップリング反応は、化合物6を生じさせることができる。化合物6中の保護基Pgを除去して、化合物7を生じさせることができ、これをさらにアミノ酸と縮合させて、化合物8を生じさせることができる。
スキーム3
Figure 2014520822
化合物16は、スキーム3に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、W4は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、R5a、R14、R14a、及びX5の各々は、本明細書に定義されている通りであり、かつPgは、アミノ保護基、例えば、Boc、Fmoc、又はCBZである。化合物9はNBSと反応して、化合物10を生じさせることができる。化合物10は保護プロリンとさらに反応して、化合物11を生じさせることができる。加熱条件下での酢酸アンモニウムによる化合物11の環化は、化合物12を生じさせることができる。その後、化合物12は、Pd触媒の存在下、ビス(ピナコラト)ジボロンと反応して、化合物13を生じさせることができる。Pd触媒の存在下での化合物13と化合物1とのカップリング反応は、化合物14を生じさせることができる。化合物14中の保護基Pgを除去して、化合物15を生じさせることができ、これをさらにアミノ酸と縮合させて、化合物16を得ることができる。
スキーム4
Figure 2014520822
化合物25は、スキーム4に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、R5a、R6a、X5、Y1、W、及びPgの各々は、本明細書に定義されている通りである。酸の存在下でのカテコール誘導体1cとケトン1bとの縮合は、化合物17を生じさせることができる。その後、化合物17は、塩基性条件下での加水分解により、化合物18に変換することができる。化合物18は、ジアゾ化及び臭素化により、化合物19に変換することができる。化合物19は保護プロリンと反応して、化合物20を生じさせることができる。加熱条件下での酢酸アンモニウムによる化合物20の環化は、化合物21を生じさせることができる。Pd触媒の存在下での化合物21と化合物22とのカップリング反応は、化合物23を生じさせることができる。化合物23中の保護基Pgを除去して、化合物24を生じさせることができ、これをさらにアミノ酸と縮合させて、化合物25を得ることができる。
スキーム5
Figure 2014520822
化合物33は、スキーム5に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、A1、A2、A3、R5a、及びR14の各々は、本明細書に定義されている通りである。ベンズアルデヒドは、TEAFの存在下、メルドラム酸と反応して、化合物26を生じさせることができる。化合物26は、加熱条件下、環化により、PPA中で化合物27に変換することができ、化合物27は、アルカリ条件で、環化により、化合物28にさらに変換することができる。化合物28中のメチルを除去して、化合物29を生じさせることができる。化合物29は、アルカリ条件でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応して、化合物30を生じさせることができる。Pd触媒の存在下での化合物30と化合物5とのカップリング反応は、化合物31を生じさせることができる。化合物31中の保護基Pgを除去して、化合物32を生じさせることができ、これをさらにアミノ酸と縮合させて、化合物33を得ることができる。
スキーム6
Figure 2014520822
化合物36は、スキーム6に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、R5a、R6a、Y1、W、R14、及びPgの各々は、本明細書に定義されている通りである。Pd触媒の存在下での化合物30と化合物22とのカップリング反応は、化合物34を生じさせることができる。化合物34中の保護基Pgを除去して、化合物35を生じさせることができ、これをさらにアミノ酸と縮合させて、化合物36を得ることができる。
スキーム7
Figure 2014520822
化合物40は、スキーム7に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、R5a、W、R14、及びPgの各々は、本明細書に定義されている通りである。Pd触媒の存在下での化合物30と化合物37とのカップリング反応は、化合物38を生じさせることができる。化合物38中の保護基Pgを除去して、化合物39を生じさせることができ、これをさらにアミノ酸と縮合させて、化合物40を得ることができる。
スキーム8
Figure 2014520822
化合物52は、スキーム8に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、R5a、R6a、R14、Y1、W、及びPgの各々は、本明細書に定義されている通りである。化合物41は、アルカリ条件で、環化により、化合物42に変換することができる。アルカリ条件での還元剤による化合物42の還元は、化合物43を生じさせることができる。化合物43は、フリーデル・クラフツアシル化反応により、化合物44に変換することができる。化合物44中のメチルを除去して、化合物45を生じさせることができる。化合物45は、アルカリ条件でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応して、化合物46を生じさせることができる。Pd触媒の存在下での化合物46と化合物22とのカップリング反応は、化合物47を生じさせることができる。Br2による化合物47の臭素化は、化合物48を生じさせることができる。化合物48は、アルカリ条件で保護プロリンと反応して、化合物49を生じさせることができる。加熱条件下での酢酸アンモニウムによる化合物49の環化は、化合物50を生じさせることができる。化合物50中の保護基Pgを除去して、化合物51を生じさせることができ、これをさらにアミノ酸と縮合させて、化合物52を得ることができる。
スキーム9
Figure 2014520822
化合物60は、スキーム9に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、A1、A2、A3、R5a、Pg、及びR14の各々は、本明細書に定義されている通りである。化合物27は、亜硝酸イソアミルと反応して、化合物53を生じさせることができる。化合物53は、還元及び酸性化により、化合物54に変換することができる。化合物54中のメチルを除去して、化合物55を生じさせることができる。化合物55は、ケトンと反応して、酸触媒作用により化合物56を生じさせることができる。化合物56は、アルカリ条件でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応して、化合物57を生じさせることができる。Pd触媒の存在下での化合物57と化合物5とのカップリング反応は、化合物58を生じさせることができる。化合物58中の保護基Pgを除去して、化合物59を生じさせることができ、これをさらにアミノ酸と縮合させて、化合物60を得ることができる。
(実施例)
実施例1
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物1-1の調製
メタン酸(3.7mL)に、Et3N(5.4mL)を氷浴中で滴下してゆっくりと添加した。添加が終了した時、2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(2.0g、12mmol)及びメルドラム酸(1.73g、12mmol)を該混合物にさらに添加した。反応混合物を100℃で5時間撹拌し、氷水(20mL)を添加した。混合物をHCl水溶液(2N)でpH 1に調整し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物が白色の固体(2.1g、83％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物1-2の調製
100mLの丸底フラスコ中の化合物1-1(4.68g、22.3mmol)及びPPA(50.87g、24.8mL)の混合物を80℃で4時間撹拌した。その後、該混合物を氷水(250mL)に注ぎ、EtOAc(100mL×5)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物が淡黄色の固体(3g、70％、HPLC:92.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物1-3の調製
カリウムtert-ブタノレート(912.3mg、8mmol)のトルエン(10mL)懸濁液に、化合物1-2(680mg、3.5mmol)及び1,4-ジブロモブタン(0.46mL、3.8mmol)のトルエン(20mL)溶液を氷浴中で滴下して添加した。反応混合物を2.5時間還流し、室温に冷却し、氷水でクエンチした。トルエンを減圧下で除去し、得られた混合物をEtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物1-3が淡黄色の固体(784.1mg、90％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物1-4の調製
化合物1-3(1.67g、6.8mmol)のDCM(20mL)溶液に、三臭化ホウ素(9mL、22.5mmol、DCM中2.5mol/L)を氷浴中で滴下して添加した。反応混合物を1時間撹拌し、氷水でクエンチし、DCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物1-4が白色の固体(1.36g、92％、HPLC:97.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物1-5-1の調製
Et3N(2.3mL)及び化合物1-4(445mg、2mmol)のDCM(25mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(1.7mL、12mmol)を氷浴中で滴下して添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、氷水(25mL)でクエンチし、DCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物1-5-1が黄色の油状物(916.9mg、93.0％、HPLC:95.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物1-5-2の調製
100mLの丸底フラスコ中の4'-ブロモアセトフェノン(25g、125.6mmol)、NBS(24.5g、138.2mmol)、及びPTSA(3.4g、20.9mmol)の混合物を、N2下、100℃に加熱し、100℃で2時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈した。混合物を水でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、化合物A-1が白色の固体(25.0g、72％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物A-1(30g、107.9mmol)及びBoc-L-プロリン(25.6g、118.7mmol)のMeCN(250mL)溶液に、DIPEA(21.4mL、129.5mmol)を0℃で滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で撹拌し、反応をTLCでモニタリングした。反応が終了した後、混合物を水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、化合物A-2が無色の油状物(40g、91％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物A-2(15g、36.4mmol)及びNH4OAc(42g、711mmol)のキシレン(150mL)溶液を、反応が終了するまで、350mLの密封管中、130℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、化合物A-3が白色の固体(11.4g、80％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
N2下の化合物A-3(1.00g、2.55mmol)、化合物A-4(1.35g、5.33mmol)、及びKOAc(0.640g、6.53mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、Pd(PPh3)4(0.147g、0.128mmol)を添加し、得られた混合物を、N2下、80℃で14時間撹拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応が終了した後、混合物を真空中で蒸発させ、残渣に水(20mL)を添加した。水相をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物1-5-2が淡黄色の固体(0.978g、87％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物1-6の調製
N2下、50mLの二口フラスコ中の化合物1-5-2(161.54mg、0.37mmol)、無水炭酸カリウム(105.8mg、0.76mmol)、及びPd(PPh3)4(17.7mg、0.015mmol)の混合物に、シリンジで化合物1-5-1(73.9mg、0.15mmol)のDME(4mL)溶液、次いで、蒸留水(1mL)を添加した。混合物を、N2下、90℃で2時間撹拌した。DMEを真空中で除去し、蒸留水(15mL)を添加し、混合物をDCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物が黄色の固体(99.1mg、80％、HPLC:89％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程8)化合物1-7-1の調製
化合物1-6(50mg、0.06mmol)のDCM(4mL)溶液に、HClのEtOAc(2mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(50mL)で洗浄すると、表題化合物が黄色の固体(42.4mg、91％、HPLC:90％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程9)化合物1-7-2の調製
L-バリン(24.9g、0.213mol)のTHF(645mL)溶液に、NaHCO3(53.7g、0.640mol)の水(645mL)溶液を添加した。添加が終了した時、混合物に、クロロギ酸メチル(22.2g、0.235mol)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、HCl水溶液(1N)でpH 3に調整し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物1-7-2が白色の固体(33g、90％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程10)化合物1-8の調製
0℃のDCM(7mL)中の化合物1-7-1(42.7mg、0.056mmol)、化合物1-7-2(29.8mg、0.17mmol)、及びEDCI(43.4mg、0.22mmol)の混合物に、DIPEA(0.1mL)をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、水(20mL)を添加した。混合物をDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物が黄色の固体(36.8mg、70.5％、HPLC:95.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例2
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物2-1の調製
N2下、50mLの二口フラスコ中の化合物1-5(964mg、2mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(2214mg、6mmol)、ヨウ化第一銅(114mg、0.6mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(140mg、0.2mmol)の混合物に、撹拌しながら、無水THF(8mL)、次いで、Et3N(8mL)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した後、TMSA(1.4mL、10mmol)を該混合物に添加し、得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物が黄色の固体(643mg、85％、HPLC:88％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物2-2-1の調製
MeOH(4mL)及びTHF(4mL)の混合物中の化合物2-1(756mg、2mmol)の溶液に、撹拌しながら炭酸カリウム(1104mg、8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物が褐色の固体(374.4mg、80％、HPLC:69％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物2-2-2の調製
0℃の500mLの乾燥した丸底フラスコ中のL-プロリン(15.0g、130mmol)のTHF(150mL)懸濁液に、撹拌しながら、NaOH水溶液(156.4mL、1M)を添加した。混合物が透明になったとき、Boc2O(31.3g、143.6mmol)を該混合物に滴下して添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、THFを減圧下で除去した。混合物を希塩酸でpH 2に調整し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物B-2が白色の固体(27.7g、98.7％)として得られた。
0℃の500mLの乾燥三口フラスコ中の化合物B-2(15.0g、130mmol)のTHF(100mL)溶液に、N2下で撹拌しながら、ボランのTHF(100mL、1M)溶液を滴下して添加した。添加が終了した後、反応混合物を3時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をメタノールでクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/2)で精製すると、化合物B-3が無色の油状物(7.0g、75.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
0℃の500mLの乾燥した丸底フラスコ中の化合物B-3(7.0g、34.8mmol)の無水DCM(250mL)溶液に、撹拌しながら、デス・マーチンペルヨージナン(20.7g、48.8mmol)を何回かに分けて添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応が終了した後、水(250mL)を添加し、得られた混合物を濾過した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/2)で精製すると、化合物B-4が無色の油状物(3.5g、50.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
0℃の100mLの乾燥した丸底フラスコ中の化合物B-4(3.5g、17.6mmol)及びアンモニア(13mL)のメタノール(30mL)溶液に、撹拌しながら、グリオキサル(8mL、40％)を滴下して添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/2)で精製すると、化合物B-5が白色の固体(2.0g、47.6％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
0℃の100mLの乾燥した丸底フラスコ中の化合物B-5(2.0g、8.4mmol)のDCM(60mL)溶液に、撹拌しながら、N-ヨードスクシンイミド(3.8g、16.8mmol)を何回かに分けて添加した。添加が終了した後、反応混合物を1.5時間撹拌し、その後、該混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/2)で精製すると、化合物B-6が白色の固体(2.6g、63.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
100mLの乾燥した丸底フラスコ中のエタノール及び水の混合物((v/v)＝3/7、50mL)中の化合物B-6(1.6g、3.27mmol)の懸濁液に、亜硫酸ナトリウム(3.7g、29mmol)を添加し、得られた混合物を17時間還流した。エタノールを減圧下で除去し、水(20mL)を該混合物に添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/2)で精製すると、表題化合物2-2-2が白色の固体(1.0g、84％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物2-3の調製
N2下、50mLの二口フラスコ中の化合物2-2-1(140.4mg、0.6mmol)、化合物2-2-2(479.2mg、1.3mmol)、ヨウ化第一銅(2.28mg、0.012mmol)、及びPd(PPh3)4(69.24mg、0.06mmol)の混合物に、無水DMF(5mL)、次いで、Et3N(0.2mL)を添加した。得られた混合物を室温で20時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/3)で精製すると、表題化合物2-3が黄色の固体(300mg、71.0％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物2-4の調製
化合物2-3(148mg、0.2mmol)のTHF(3mL)溶液に、HClのEtOAc(4mL、4M)溶液を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(50mL)で洗浄すると、表題化合物が黄色の固体(107mg、82.3％、HPLC:74％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
MS-ESI: m/z 505.3 [M+H]+.
工程6)化合物2-5の調製
氷浴中の化合物2-4(42.7mg、0.065mmol)、化合物1-7-2(29.8mg、0.17mmol)、及びEDCI(43.4mg、0.22mmol)のDCM(7mL)溶液に、DIPEA(0.1mL)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物2-5が黄色の固体(30mg、56.3％、HPLC:91.3％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例3
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物3-1の調製
氷浴中のカリウムtert-ブタノレート(1288mg、11.5mmol)のトルエン(10mL)懸濁液に、化合物1-2(960mg、5mmol)及び1,5-ジブロモ-3-メチルペンタン(0.84mL、5.5mmol)のトルエン(25mL)溶液を滴下して添加した。添加が終了した後、反応混合物を2.5時間還流し、氷水でクエンチした。トルエンを真空中で除去し、混合物をEtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物3-1が明赤色の固体(1096mg、80％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物3-2の調製
氷浴中の化合物3-1(548mg、2mmol)のDCM(10mL)溶液に、三臭化ホウ素(5mL、DCM中1.2mol/L、6mmol)を滴下して添加し、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、DCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物3-2が白色の固体(478mg、97％、HPLC:94％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物3-3-1の調製
氷浴中のEt3N(2.2mL)及び化合物3-2(492mg、2mmol)のDCM(20mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.7mL、5mmol)を滴下して添加し、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を氷水(25mL)でクエンチし、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)で精製すると、表題化合物3-3-1が黄色の油状物(612mg、60％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物3-3-2の調製
氷浴中の化合物C-2(20g、93mmol)、化合物C-1(19.1g、102mmol)、及びHATU(38.9g、102mmol)のTHF(500mL)溶液に、DIPEA(20.5mL、118mmol)を添加した。混合物を氷浴中で0.5時間及び室温で3時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチした。THFを真空中で除去した。得られた混合物をEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次の工程に使用した。上記の残渣の氷酢酸(100mL)溶液を40℃で一晩撹拌し、NaHCO3で塩基性化し、EtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、化合物C-3(27.6g、81％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
N2下、50mLの二口フラスコ中の化合物C-3(3.0g、8.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.29g、16.9mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(653mg、0.8mmol)、及びKOAc(2.09g、21.3mmol)の混合物に、シリンジでDMF(30mL)を添加した。得られた混合物を40℃で一晩撹拌し、室温まで自然に冷却し、水(60mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、化合物3-3-2がベージュ色の固体(2.1g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物3-4の調製
N2下、50mLの二口フラスコ中の化合物3-3-2(619.5mg、1.5mmol)、無水炭酸カリウム(414mg、3mmol)、及びPd(PPh3)4(69.24mg、0.06mmol)の混合物に、シリンジで化合物3-3-1(306mg、0.6mmol)のDME(5mL)溶液、次いで、蒸留水(1.5mL)を添加した。得られた混合物を90℃で2時間撹拌した。DMEを真空中で除去し、蒸留水(15mL)を該混合物に添加した。混合物をDCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、化合物3-4が黄色の固体(400mg、83.3％、HPLC:98％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物3-5の調製
化合物3-4(235.5mg、0.3mmol)のDCM(5mL)溶液に、室温でHClのEtOAc(5mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(60mL)で洗浄すると、表題化合物3-5が黄色の固体(152mg、66％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物3-6の調製
氷浴中の化合物3-5(150mg、0.2mmol)、化合物1-7-2(110.25mg、0.6mmol)、及びEDCI(201.28mg、1mmol)のDCM(10mL)溶液に、DIPEA(0.4mL)を滴下して添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物3-6が淡黄色の固体(166mg、92％、HPLC:91.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例4
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物4-1の調製
氷浴中の化合物3-1(959mg、3.5mmol)、及びトリエチルシラン(3.3mL、21mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(6mL)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で8時間撹拌し、Na2CO3飽和溶液でpH 7に調整し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物4-1が無色の油状物(835.5mg、92％、HPLC:64％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物4-2の調製
氷浴中の化合物4-1(806mg、3.1mmol)のDCM(20mL)溶液に、三臭化ホウ素(6mL、DCM中1.6mol/L)を滴下して添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、氷水(10mL)でクエンチし、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物4-2が無色の液体(700mg、97％、HPLC:65％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物4-3の調製
氷浴中の化合物4-2(696mg、3mmol)及びEt3N(3.3mL)のDCM(25mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(1.25mL、9mmol)を滴下して添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、氷水(25mL)でクエンチし、DCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、表題化合物4-3が淡黄色の油状物(1041.6mg、70％、HPLC:96％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物4-4の調製
N2下、50mLの二口フラスコ中の化合物3-3-2(1032.5mg、2.5mmol)、無水炭酸カリウム(690mg、5mmol)、及びPd(PPh3)4(115.4mg、0.1mmol)の混合物に、シリンジで化合物4-3(496mg、1mmol)のDME(9mL)溶液、次いで、蒸留水(3mL)を添加し、得られた混合物を90℃で2時間撹拌した。DMEを真空中で除去し、蒸留水(20mL)を該混合物に添加した。混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物4-4が淡黄色の固体(504mg、65％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物4-5の調製
化合物4-4(500mg、0.65mmol)のDCM(8mL)溶液に、HClのEtOAc(10mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(60mL)で洗浄すると、表題化合物4-5が黄色の固体(368mg、78％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物4-6の調製
氷浴中の化合物4-5(358.5mg、0.5mmol)、化合物1-7-2(262.5mg、1.5mmol)、及びEDCI(479.25mg、2.5mmol)のDCM(15mL)溶液に、DIPEA(0.8mL)を滴下して添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水(25mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物4-6が淡黄色の固体(430mg、97％、HPLC:95.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例5
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物5-1の調製
氷浴中のトルエン(5mL)中のカリウムtert-ブタノレート(1.17g、10.41mmol)の混合物に、化合物1-2(0.80g、4.16mmol)及び1,5-ジブロモペンタン(0.62mL、4.58mmol)のトルエン(20mL)溶液を滴下して添加した。反応混合物を110℃で2.5時間撹拌し、室温に冷却し、水(20mL)を添加した。トルエンを減圧下で除去した。残渣に水(30mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物が淡黄色の固体(0.63g、58％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物5-2の調製
化合物5-1(0.63g、2.42mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、氷浴中、シリンジで三臭化ホウ素(0.92mL、9.68mmol)を滴下して添加した。反応混合物を20分間撹拌した後、氷浴を除去した。該混合物を室温で1.5時間撹拌し、氷浴中、氷水(10mL)でクエンチした。DCMを真空中で除去し、残渣に水(20mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、表題化合物が白色の固体(0.52g、92％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物5-3の調製
N2下、氷浴中の化合物5-2(0.50g、2.15mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、Tf2O(0.9mL、6.5mmol)、次いで、ピリジン(4mL)を滴下して添加した。反応混合物を20分間撹拌した後、氷浴を除去した。該混合物を室温で2時間撹拌し、氷浴中、氷水(10mL)でクエンチした。DCMを真空中で除去し、残渣に水(20mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)で精製すると、表題化合物が淡黄色の油状物(0.95g、89％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物5-4の調製
N2下、25mLの二口フラスコ中の化合物3-3-2(0.916g、2.2mmol)、無水炭酸カリウム(0.7g、5mmol)、及びPd(PPh3)4(0.12g、0.1mmol)の懸濁液に、シリンジで化合物5-3(0.5g、1mmol)のDME(8mL)溶液、次いで、蒸留水(2mL)を添加した。混合物を、N2下、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水(40mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物が白色の固体(0.58g、75％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物5-5の調製
化合物5-4(0.53g、0.68mmol)のDCM(3mL)溶液に、氷浴中でHClのEtOAc(10mL、4M)溶液を添加した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌すると、白色の固体が沈殿した。溶媒を減圧下で除去した。超音波洗浄器での超音波処理を援用して、残渣をEtOAc(5mL)で洗浄し、その後、静置し、上清を廃棄した。洗浄をあと2回繰り返し、その後、残渣を真空中で濃縮すると、化合物5-5が白色の固体(0.46g、97％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物5-6の調製
氷浴中のDCM(4mL)中の化合物5-5(0.25g、0.36mmol)、化合物1-7-2(0.19g、1.07mmol)、及びEDCI(0.27g、1.43mmol)の混合物に、N2下でDIPEA(0.75mL、4.29mmol)をゆっくりと添加した。添加が終了した時、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、DCMを減圧下で除去した。残渣に水(40mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物が白色の固体(0.26g、81％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例6
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物6-1の調製
氷浴中の化合物5-1(1g、3.8mmol)及びトリエチルシラン(3.7mL、23mmol)の混合物に、N2下、シリンジでトリフルオロ酢酸(8mL)を滴下して添加した。得られた混合物を10分間撹拌した後、氷浴を除去した。該混合物を室温で7時間撹拌し、それ以上ガスが発生しなくなるまで、氷浴中、Na2CO3飽和溶液でクエンチした。水(40mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物6-1が淡黄色の油状物(0.81g、87％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物6-2の調製
氷浴中の化合物6-1(0.78g、3.17mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、N2下、シリンジで三臭化ホウ素(1.20mL、12.67mmol)を滴下して添加した。得られた混合物を20分間撹拌した後、氷浴を除去した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、氷浴中、氷水でクエンチした。DCMを減圧下で除去し、残渣に水(40mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、化合物6-2が淡黄色の油状物(0.7g、100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物6-3の調製
N2下、氷浴中の化合物6-2(0.69g、3.16mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、シリンジでTf2O(3.19mL、19.97mmol)、次いで、ピリジン(2.03mL、25.29mmol)を添加した。得られた混合物を20分間撹拌した後、氷浴を除去した。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、氷浴中、氷水でクエンチした。DCMを減圧下で除去し、残渣に水(40mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/DCM(v/v)＝6/1)で精製すると、化合物6-3が無色の油状物(1.11g、73％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物6-4の調製
N2下、25mLの二口フラスコ中の化合物6-3(0.50g、1.04mmol)、化合物3-3-2(1.03g、2.49mmol)、Pd(PPh3)4(0.12g、0.10mmol)、及び炭酸カリウム(0.43g、3.14mmol)の混合物に、シリンジでDME(8mL)、次いで、純水(2mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、水(40mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、化合物6-4が白色の固体(0.73g、93％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物6-5の調製
化合物6-4(0.71g、0.94mmol)のDCM(5mL)溶液に、氷浴中でHClのEtOAc(10mL、4M)溶液を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で3.5時間撹拌すると、白色の固体が沈殿した。溶媒を減圧下で除去した。超音波洗浄器での超音波処理を援用して、残渣をEtOAc(5mL)で洗浄し、その後、静置し、上清を廃棄した。洗浄をあと2回繰り返し、その後、残渣を真空中で濃縮すると、化合物6-5が白色の固体(0.53g、80％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物6-5の調製
N2下、氷浴中の化合物6-4(0.40g、0.57mmol)、化合物1-7-2(0.30g、1.71mmol)、及びEDC・HCl(0.44g、2.28mmol)のDCM(4mL)懸濁液に、シリンジでDIPEA(1.19mL、6.83mmol)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌した。DCMを減圧下で除去した。水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)で精製すると、化合物6-5が白色の固体(0.43g、86％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例7
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物7-2の調製
密封管中のアセトン(50mL)中の化合物7-1(5.0g、33.7mmol)、K2CO3(23.4g、168.5mmol)、及びヨードメタンの混合物を60℃で5時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣に水(150mL)及びEtOAc(150mL)を添加した。混合物が十分に混ざったとき、該混合物をセライトパッドに通して濾過した。層を分配した後、水相をEtOAc(150mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物7-2が黄色の固体(2.5g、45％)として得られた。
工程2)化合物7-3の調製
N2下、氷浴中のt-BuOK(3.7g、32.6mmol)のトルエン(10mL)懸濁液に、化合物7-2(2.3g、14.2mmol)及び1,4-ジブロモブタン(3.6g、15.6mmol)のトルエン(30mL)溶液を滴下して添加した。添加が終了した時、氷浴を除去し、混合物を80℃で3.5時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物を室温に冷却し、水(20mL)を添加した。トルエンを真空中で除去し、残渣に水(40mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)で精製すると、化合物7-3が淡黄色の油状物(2.3g、72％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物7-4の調製
N2下の化合物7-3(0.50g、2.3mmol)のトルエン(10mL)溶液に、ローソン試薬(0.47g、1.16mmol)を添加した。混合物を18時間還流し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、化合物7-4が紫色の液体(0.48g、89％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物7-5の調製
N2下、氷浴中の化合物7-4(0.50g、2.15mmol)のDCM(20mL)溶液に、SbCl3(0.05g、0.22mmol)及びBAST(0.60mL、3.23mmol)を添加した。添加が終了した時、氷浴を除去し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、化合物7-5が無色の液体(0.38g、74％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物7-6の調製
氷浴中の化合物7-5(1.00g、4.20mmol)及びNIS(1.03g、4.62mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、TFA(0.2mL)を滴下して添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液で中和し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、表題化合物7-6が赤褐色の油状物(0.63g、40％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物7-7の調製
-78℃の化合物7-6(3.2g、8.8mmol)の無水DCM(50mL)溶液に、N2下、シリンジでBBr3(2.5mL、26.4mmol)を添加した。混合物を-78℃で10分間及び室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、氷浴中、氷水でクエンチした。DCMを真空中で除去し、残渣に水(80mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物7-7が黄色の固体(1.3g、42％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物7-8の調製
氷浴中の化合物7-7(2.7g、7.7mmol)の無水DCM(50mL)溶液に、N2下、シリンジでピリジン(3.1mL、38.6mmol)、次いで、Tf2O(3.9mL、23.1mmol)を添加した。混合物を20分間撹拌した後、氷浴を除去し、該混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中、氷水でクエンチした。水(50mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)で精製すると、表題化合物7-8が淡黄色の油状物(3.1g、83％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程8)化合物7-9の調製
化合物A-3(10.0g、25.5mmol)のEtOAc(50.0mL)溶液に、HClのEtOAc(20.0mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、化合物D-1が淡黄色の固体(8.0g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
氷浴中の化合物D-1(7.03g、19.26mmol)、化合物1-7-2(5.06g、28.88mmol)、及びEDCI(5.56g、28.88mmol)のDCM(100.0mL)溶液に、DIPEA(21.0mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌した。水(100mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、化合物D-2が固体(7.6g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
N2下の化合物D-2(5g、11.13mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.3g、16.7mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.91g、1.11mmol)、及びKOAc(3.3g、33.4mmol)の混合物に、シリンジでDMF(30.0mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水(80mL)を添加した。混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物7-9がベージュ色の固体(4g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程9)化合物7-10の調製
N2下の化合物7-8(3.1g、6.4mmol)、化合物7-9(3.3g、6.7mmol)、Pd(PPh3)4(231mg、0.2mmol)、及び炭酸カリウム(2.2g、16.0mmol)の混合物に、シリンジでDME(50mL)、次いで、純水(10mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。DMEを真空中で除去し、残渣に水(50.0mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物7-10がベージュ色の固体(3.44g、74％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程10)化合物7-11の調製
N2下の化合物7-10(8.0g、11.1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.3g、16.7mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.9g、1.1mmol)、及びKOAc(3.3g、33.4mmol)の混合物に、シリンジでDMF(20.0mL)を添加した。得られた混合物を100℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水(80mL)を添加した。混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物7-11がベージュ色の固体(2.6g、33％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程11)化合物7-12の調製
化合物2-2-2(2.9g、7.9mmol)のEtOAc(10mL)溶液に、0℃で、HClのEtOAc(10mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで2回洗浄すると、化合物E-1が白色の固体(2.4g、100％)として得られた。
化合物E-2(2.4g、7.9mmol)、化合物1-7-2(2.2g、12.7mmol)、及びHATU(5.4g、14.3mmol)のDMF(48mL)溶液に、0℃で、DIPEA(10.3g、13.9mL、79.8mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水及びEtOAcを該混合物に添加した。層を分配した後、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物7-12(1.3g、35％)が得られた。
工程12)化合物7-13の調製
N2下の化合物7-11(2.6g、3.7mmol)、化合物7-12(1.7g、4.1mmol)、Pd(PPh3)4(0.231g、0.2mmol)、及び炭酸カリウム(1.3g、9.3mmol)の混合物に、シリンジでDME(50mL)、次いで、純水(10mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。DMEを真空中で除去し、残渣に水(50mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物7-13がベージュ色の固体(1.2g、37％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例8
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物8-1の調製
化合物1-3(2.0g、8.1mmol)及びトリエチルシラン(7.0mL、44mmol)の混合物に、氷浴中でトリフルオロ酢酸(20.0mL)を滴下して添加した。得られた混合物を24時間撹拌し、Na2CO3飽和溶液でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)で精製すると、化合物8-1が無色の油状物(1.64g、87.2％、HPLC:97.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物8-2の調製
氷浴中の化合物8-1(2.5g、10.78mmol)の無水DCM(30.0mL)溶液に、三臭化ホウ素(2.9mL)を滴下して添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、氷水でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、表題化合物8-2が白色の固体(2.0g、91％、HPLC:97.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物8-3の調製
化合物8-2(2.0g、9.8mmol)及びピリジン(5.0mL)の無水DCM(60mL)溶液に、氷浴中で無水トリフルオロ酢酸(5.4mL、39.2mmol)を滴下して添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、氷水(50mL)でクエンチし、DCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製すると、表題化合物8-3が無色の油状物(4.11g、89.6％、HPLC:95.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物8-4の調製
50mLの二口フラスコ中の化合物8-3(964mg、2mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム (2214mg、6mmol)、CuI(114mg、0.6mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(140mg、0.2mmol)の混合物に、N2下、シリンジで無水THF(8mL)、次いで、Et3N(8mL)を添加した。混合物を10分間撹拌した後、TMSA(1.4mL、10mmol)を添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製すると、表題化合物8-4が黄色の液体(643mg、88.3％、HPLC:88％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物8-5の調製
50mLの二口フラスコ中の化合物8-4(0.610g、1.67mmol)及びK2CO3(1.156g、8.3mmol)の混合物に、N2下、シリンジでCH3OH(8.0mL)及びTHF(8.0mL)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製すると、表題化合物8-5が黄色の液体(0.324g、87.8％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物8-6の調製
50mLの二口フラスコ中の化合物2-7-2(472mg、1.3mmol)、CuI(22.4mg、0.12mmol)、及びPd(PPh3)4(69.19mg、0.06mmol)の混合物に、N2下、シリンジで無水DMF(1.0mL)及びEt3N(0.2mL)を添加し、その後、化合物8-5(130mg、0.6mmol)のDMF(3.5mL)溶液を該混合物にシリンジで滴下して添加した。得られた混合物を室温で20時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製すると、表題化合物8-6が黄色の固体(280mg、68.6％、HPLC:89％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物8-7の調製
化合物8-6(280mg、0.4mmol)のTHF(3mL)溶液に、氷浴中で、HClのEtOAc(12mL、4M)溶液を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で4時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(30mL)で洗浄すると、表題化合物8-7が黄色の固体(160mg、62％、HPLC:90％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程8)化合物8-8の調製
氷浴中の化合物8-7(160mg、0.25mmol)、化合物1-7-2(132.1mg、0.75mmol)、及びEDCI(240.8mg、1.2mmol)のDCM(5.0mL)懸濁液に、DIPEA(1.0mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で12時間撹拌した。水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝200/1)で精製すると、表題化合物8-8が淡黄色の固体(160mg、79.5％、HPLC:99.8％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例9
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物9-2の調製
化合物9-1(4.68g、13.18mmol)及びPPA(50.87g)の混合物を80℃で4時間撹拌し、氷水(250mL)に注いだ。混合物をEtOAc(100mL×5)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物9-2が淡黄色の固体(3g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物9-3の調製
N2下、氷浴中のt-BuOK(338.28mg、3.015mmol)のトルエン(10mL)懸濁液に、化合物9-2(680mg、2.01mmol)及び1,4-ジブロモブタン(478mg、2.21mmol)のトルエン(20mL)溶液を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を110℃で2.5時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物を室温に冷却し、氷水でクエンチした。トルエンを真空中で除去し、得られた混合物をEtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物9-3が淡黄色の固体(784.1mg)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物9-4の調製
氷浴中の化合物9-3(2.0g、5.12mmol)及びトリエチルシラン(7.0mL、44mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(20mL)を滴下して添加した。得られた混合物を4時間撹拌し、Na2CO3飽和溶液でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物9-4が白色の固体(1.64g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物9-5の調製
50mLの二口フラスコ中の化合物9-4(1.0g、2.65mmol)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(0.4178g、2.92mmol)、Cs2CO3(1.54g、7.95mmol)、及びPd(OAc)2(0.060g、0.265mmol)の混合物に、N2下、シリンジでトルエン(25mL)を添加した。混合物を100℃で10時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物9-5が黄色の液体 (1.05g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物9-6の調製
化合物9-5(2.0g、5.1mmol)及びSmCl3(0.131g、0.51mmol)の混合物に、N2下、シリンジでTHF(20mL)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌した後、TMSCl(0.610g、5.61mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温でさらに10時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、粗生成物(a)(1.5g)が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
上記の生成物(a)のTHF溶液に、-78℃で、LiHMDS(6.5mL、6.46mmol、THF中1M)を添加した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌した後、PhNTf2(2.77g、7.76mmol)を滴下して添加した。得られた混合物を-78℃で0.5時間及び室温でさらに10時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、生成物(b)(1.0g)が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
50mLの二口フラスコ中の上記の生成物(b)(1.0g、2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.27g、5mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.16g、0.2mmol)、及びKOAc(0.78g、8mmol)の混合物に、N2下、シリンジでDMF(20.0mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水(80mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物9-6がベージュ色の固体(0.96g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物9-7の調製
N2下、100mLの二口フラスコ中の化合物9-6(3g、5.91mmol)、化合物2-7-2(4.94g、13.6mmol)、Pd(PPh3)4(0.342g、0.296mmol)、及び炭酸カリウム(2.47g、17.73mmol)の混合物に、シリンジでDME(60.0mL)、次いで、純水(12.0mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水(100.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(100.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝200/1)で精製すると、表題化合物9-7がベージュ色の固体(3.9g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物9-8-1の調製
化合物9-7(500mg、0.689mmol)のTHF(10mL)溶液に、氷浴中で、HClのEtOAc(12mL、4M)溶液を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、表題化合物9-8-1が固体(360mg)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程8)化合物9-8-2の調製
L-バリン(2.49g、21.3mmol)のTHF(64.5mL)溶液に、NaHCO3(5.37g、64mmol)の水(64.5mL)溶液、次いで、4-モルホリンカルボニルクロリド(2.8mL、23.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、HCl水溶液(1M)でpH 3に調整し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物9-8-2が白色の固体(2.9g、60％)として得られた。
工程9)化合物9-9の調製
0℃の化合物9-8-1(350mg、0.6654mmol)、化合物9-8-2(246mg、0.998mmol)、及びEDCI(192mg、0.998mmol)のDCM(10.0mL)懸濁液に、DIPEA(0.8mL)を滴下して添加した。固体が全て溶解した後、混合物を室温で10時間撹拌した。該混合物に少量の水を添加し、混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物9-9が淡黄色の固体(150mg)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例10
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物10-1の調製
氷浴中の化合物7-3(9.76g、45mmol)及びトリエチルシラン(28.8mL、180mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(20mL)を滴下して添加した。混合物を40℃で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液で中和し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物10-1が無色の油状物(7.1g、78％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物10-2の調製
化合物10-1(14.1g、69.8mmol)及びNIS(17.2g、76.8mmol)のアセトニトリル(200mL)溶液に、氷浴中でTFA(1.55mL、20.9mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液で中和し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物10-2が無色の油状物(19.2g、84％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物10-3の調製
-78℃の化合物10-2(19.6g、59.7mmol)の無水DCM(15mL)溶液に、三臭化ホウ素(74.7g、298.8mmol)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で6時間撹拌し、氷水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物10-3が灰色の固体(17g、92％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物10-4-1の調製
N2下の化合物10-3(6.5g、20.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.4g、28.9mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.84g、1.03mmol)、及びKOAc(6.1g、62.1mmol)の混合物に、シリンジでDMF(80.0mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水(80mL)を添加した。混合物をEtOAc(100.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物10-4-1(8g)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物10-5の調製
N2下、25mLの二口フラスコ中の化合物10-4-1(1.5g、4.77mmol)、化合物10-4-2(2.24g、4.54mmol)、Pd(PPh3)4(0.2625g、0.227mmol)、及び炭酸カリウム(1.577g、1.134mmol)の混合物に、シリンジでDME(10.0mL)、次いで、純水(2.5mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣に水(30.0mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)で精製すると、表題化合物10-5が赤褐色の固体(1.114g、41.38％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物10-6の調製
N2下、氷浴中の化合物10-5(1.106g、0.174mmol)及びピリジン(0.7mL、0.869mmol)の無水DCM(5mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.88mL、6.3mmol)を添加した。得られた混合物を1時間撹拌した後、反応混合物を氷水(15mL)でクエンチし、DCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物10-6が淡黄色の固体(0.593g、42％、HPLC:95.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物10-7の調製
N2下、25mLの二口フラスコ中の化合物10-6(530mg、0.69mmol)、化合物3-3-2(270.76mg、0.655mmol)、Pd(PPh3)4(39.85mg、0.0345mmol)、及び炭酸カリウム(287.77mg、2.07mmol)の混合物に、シリンジでDME(10mL)、次いで、純水(2.5mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣に水(30.0mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物10-7が淡黄色の固体(360mg、58％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程8)化合物10-8の調製
化合物10-7(360mg、0.4mmol)のEtOAc(3.0mL)溶液に、HClのEtOAc(15mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(30mL)で洗浄すると、表題化合物10-8がベージュ色の固体(280mg、97％、HPLC:90％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程9)化合物10-9の調製
氷浴中の化合物10-8(212mg、0.294mmol)、化合物1-7-2(155mg、0.883mmol)、及びEDCI(198mg、1.029mmol)のDCM(10.0mL)溶液に、DIPEA(0.5mL、2.353mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝100/1)で精製すると、表題化合物10-9が固体(77.5mg、29.96％、HPLC:90.38％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例11
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物11-1の調製
N2下、氷浴中の化合物10-3(5g、15.92mmol)の無水DCM(50mL)溶液に、シリンジでゆっくりとTf2O(8.0mL、47.77mmol)、次いで、ピリジン(6.5mL、79.62mmol)を添加した。得られた混合物を氷浴中で20分間撹拌し、室温でさらに3時間撹拌し、その後、氷浴中、氷水でクエンチした。水(50mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物11-1が淡黄色の油状物(5.98g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物11-3の調製
N2下、100mLの二口フラスコ中の化合物11-1(4.56g、10.21mmol)、化合物7-9(4.22g、8.5mmol)、Pd(PPh3)4(0.983g、0.85mmol)、及び炭酸カリウム(4.27g、25.5mmol)の混合物に、シリンジでDME(50.0mL)、次いで、純水(10.0mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣に水(50.0mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物11-3がベージュ色の固体(3.45g、58％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物11-4の調製
THF(300mL)中のBoc-L-プロリン(29.0g、134.7mmol)及びHATU(53.93g、141.46mmol)の混合物に、N2下、氷浴中でDIPEA(28.2mL、161.6mmol)を添加した。添加が終了した時、氷浴を除去し、混合物を室温で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を氷浴中で冷却し、4-ブロモ-1,2-ベンゼンジアミン(27.71g、148.2mmol)のTHF(140mL)溶液を滴下して添加した。混合物を室温で2.0時間撹拌した。該混合物に水(20mL)を添加し、THFの大部分を真空中で除去した。残渣に水(200mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物F-1が褐色の油状物(60.1g)として得られた。
氷酢酸(140mL)中の化合物F-1(60.1g、156.5mmol)の混合物を40℃で一晩加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をNa2CO3飽和溶液で中和し、水(200mL)を添加した。混合物をEtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、化合物F-2が褐色の固体(40g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物F-2(366mg、1.0mmol)のEtOAc(3.0mL)溶液に、HClのEtOAc(15mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(30mL)で洗浄すると、化合物F-3がベージュ色の固体(280mg)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
イソロイシン(1.0g、7.62mmol)のTHF(10mL)溶液に、NaOH(1.0g、25.2mmol)の水(5mL)溶液、次いで、クロロギ酸メチル(1.18mL、15.25mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、塩酸(1N)でpH 3に調整し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物F-4が白色の固体(1.4g、7.4mmol、97％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
氷浴中の化合物F-3(771mg、2.274mmol)、化合物F-4(644.77mg、3.412mmol)、及びEDCI(654mg、3.412mmol)のDCM(15.0mL)懸濁液に、DIPEA(0.7mL、13.646mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物F-5が固体(421mg)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
N2下の化合物F-5(420mg、0.961mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(366mg、1.44mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(79mg、0.0961mmol)、及びKOAc(283mg、2.88mmol)の溶液に、DMF(6mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物11-4がベージュ色の固体(280mg)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物11-5の調製
N2下、25mLの二口フラスコ中の化合物11-3(328.5mg、0.477mmol)、化合物11-4(254mg、0.5244mmol)、Pd(PPh3)4(55mg、0.0477mmol)、及び炭酸カリウム(200mg、1.431mmol)の混合物に、シリンジでDME(5.0mL)、次いで、純水(1.0mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣に水(50.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝100/2)で精製すると、表題化合物11-5がベージュ色の固体(200mg、40％、HPLC:96.65％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例12
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物12-1の調製
100mLの丸底フラスコ中の3-フェニルプロピオン酸(4.68g、31.16mmol)及びPPA(50.87 g)の混合物を80℃で4時間撹拌し、氷水(250mL)を添加した。混合物をEtOAc(100mL×5)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物G-1が淡黄色の固体(3g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
氷浴中のt-BuOK(3.81g、34.1mmol)のトルエン(40mL)懸濁液に、化合物G-1(3.0g、22.73mmol)及び1,4-ジブロモブタン(5.4g、25.0mmol)のトルエン(40mL)溶液を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を110℃で2.5時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、氷水(50mL)に注ぎ、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/DCM(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物G-2が黄色のスラリー(2.9g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
氷浴中の化合物G-2(2.9g、15.57mmol)及びトリエチルシラン(7.4mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(20mL)を滴下して添加した。混合物を40℃で24時間撹拌し、Na2CO3飽和溶液で中和し、DCM(100mL×4)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/DCM(v/v)＝15/1)で精製すると、表題化合物12-1が無色の油状物(2.5g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物12-2の調製
無水塩化アルミニウム(2.15g、16.2mmol)の二硫化炭素(40mL)懸濁液に、塩化アセチル(1.4mL、19.7mmol)を滴下して添加すると、淡黄色の溶液が得られた。その後、上記の混合物に、シクロヘキセン(1mL、10mmol)の二硫化炭素(20mL)溶液を滴下して添加した。添加が終了した時、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣に化合物12-1(2.58g、15mmol)を添加した。混合物を50℃で4時間撹拌し、少量の氷水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/DCM(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物12-2が無色の油状物(1.5g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物12-3の調製
無水塩化アルミニウム(2.12g、15.9mmol)の1,2-ジクロロエタン(40mL)懸濁液に、塩化アセチル(1.2mL、16.8mmol)を滴下して添加すると、淡黄色の溶液が得られた。その後、上記の混合物に、化合物12-2(3.8g、13mmol)の1,2-ジクロロエタン(20mL)溶液を滴下して添加した。添加が終了した時、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、少量の氷水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)で精製すると、表題化合物12-3が白色の固体(1.63g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物12-4の調製
化合物12-3(1.6g、4.73mmol)の無水DCM(30mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(2.5mL)、次いで、TBDMSOTf(3.5mL、11.5mmol)を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で2時間撹拌し、少量の水を添加した。得られた混合物をDCM(40mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をTHF(20mL)に溶解させ、溶液を氷浴中で0℃に冷却した。該溶液にNBS(1.56g、8.76mmol)を添加し、混合物を0℃で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、少量の水を該混合物に添加し、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物12-4が白色のスラリー(1.6g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物12-5の調製
氷浴中の化合物12-4(1.08g、2.18mmol)の無水アセトニトリル(22mL)溶液に、DIPEA(1.1mL)、次いで、Boc-L-プロリン(1.08g、5.014mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/3)で精製すると、表題化合物12-5が淡黄色のスラリー(1.6g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物12-6の調製
密封管中のキシレン(20mL)中の化合物12-5(1.4g、1.83mmol)及び酢酸アンモニウム(2.82g、36.6mmol)の混合物を140℃で5時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、少量の水を添加し、得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物12-6が淡黄色の固体(0.95g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物12-7の調製
化合物12-6(950mg)のTHF(30mL)溶液に、HClのEtOAc(22mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で10時間撹拌すると、淡黄色の固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(50mL)で洗浄すると、表題化合物12-7が淡黄色の固体(730mg)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程8)化合物12-8の調製
0℃のDCM(30mL)中の化合物12-7(400mg、0.6mmol)、化合物1-7-2(341mg、1.56mmol)、及びEDCI(300.56mg、1.56mmol)の混合物に、DIPEA(1.09mL、6.264mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で10時間撹拌した。その後、少量の水を添加し、得られた混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物12-8が淡黄色の固体(350mg、HPLC:98％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例13
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物13-1の調製
化合物H-1(1.5g、6.22mmol)のEtOAc(10.0mL)溶液に、HClのEtOAc(20mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(80mL)で洗浄すると、化合物H-2が白色の固体(1.3g、HPLC:90％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物H-2(1.007g、5.67mmol)、化合物1-7-2(1.70g、9.682mmol)、及びEDCI(1.856g、9.682mmol)のDCM(40.0mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(6.75mL、38.73mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、水(20mL)を添加し、混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、化合物H-3が固体(1.17g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
MeOH(10mL)及びH2O(10mL)の混合溶媒中の化合物H-3(1.165g、3.9mmol)及びLiOH・H2O(0.470g、11.2mmol)の懸濁液を室温で一晩撹拌した。MeOHを真空中で除去し、水(10mL)を該混合物に添加した。水層をEtOAc(50mL)で洗浄し、pH 3に調整し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物13-1が白色の固体(1.14g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物13-2の調製
氷浴中のTHF(30mL)中の化合物13-1(2.5g、8.824mmol)及びHATU(2.6g、9.265mmol)の混合物に、N2下でDIPEA(1.85mL、10.589mmol)を添加した。添加が終了した時、氷浴を除去した。混合物を室温で0.5時間撹拌し、その後、氷浴中で冷却し、4-ブロモ-1,2-ベンゼンジアミン(1.815g、9.7mmol)のTHF(30mL)溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温で2.0時間撹拌し、水(20mL)を添加した。THFの大部分を真空中で除去し、残渣に水(200mL)を添加した。混合物をEtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物13-2が褐色の油状物(2.5g)として得られた。
工程3)化合物13-3の調製
化合物13-2(2.5g、5.5mmol)の氷酢酸(40mL)溶液を40℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、それ以上CO2ガスが発生しなくなるまで、Na2CO3飽和溶液でクエンチした。水(100mL)を該混合物に添加し、混合物をEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物13-3が褐色の固体(1.05g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物13-4の調製
N2下の化合物13-3(1.05g、2.41mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.919g、3.618mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.197g、0.241mmol)、及びKOAc(0.710g、7.236mmol)の混合物に、シリンジでDMF(15mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水(60mL)を添加した。混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物13-4がベージュ色の固体(0.542g、46.72％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物13-5の調製
N2下、25mLの二口フラスコ中の化合物11-3(260mg、0.3769mmol)、化合物13-4(200mg、0.4146mmol)、Pd(PPh3)4(44mg、0.03769mmol)、及び炭酸カリウム(158mg、1.132mmol)の混合物に、シリンジでDME(5.0mL)、次いで、純水(1.0mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌し、その後、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水(50.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝100/2)で精製すると、表題化合物13-5がベージュ色の固体(190mg、56.4％、HPLC:97.39％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例14
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物14-1の調製
無水塩化アルミニウム(2.12g、15.9mmol)の1,2-ジクロロエタン(40mL)懸濁液に、塩化アセチル(1.2mL)を滴下して添加すると、淡黄色の溶液が得られた。その後、上記の混合物に、化合物10-1(1.59g、7.8mmol)の1,2-ジクロロエタン(20mL)溶液を滴下して添加した。添加が終了した時、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、少量の氷水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)で精製すると、表題化合物14-1が白色の固体(1.63g、85％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物14-2の調製
-40℃の化合物14-1(0.97g、3.97mmol)の無水DCM(40mL)溶液に、三臭化ホウ素(6.0g、24mmol)のDCM(20mL)溶液を滴下して添加すると、赤褐色の混合物が得られた。添加が終了した時、反応混合物を室温で24時間撹拌し、少量の氷水でクエンチし、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物14-2が白色の固体(0.82g、90％、HPLC:98％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物14-3の調製
化合物14-2(0.80g、3.48mmol)の無水DCM(30mL)溶液に、0℃でピリジン(1.4mL)を滴下して添加すると、淡黄色の混合物が得られ、上記の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.76mL、10mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、少量の水を添加し、得られた混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/DCM(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物14-3が淡黄色のスラリー(1.25g、100％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物14-4の調製
N2下の4-ブロモアセトフェノン(2.0g、10mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.81g、15mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.41g、0.5mmol)、及び無水KOAc(2.94g、30mmol)の混合物に、シリンジでDMF(50mL)を添加した。得られた混合物を90℃で4時間撹拌し、室温に冷却した。水(100mL)を添加し、混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、次いで、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/DCM(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物14-4が白色の固体(2.35g、95％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物14-5の調製
N2下の化合物14-4(506mg、2mmol)、Pd(PPh3)4(140mg、0.12mmol)、及び炭酸カリウム(600mg、4.3mmol)の混合物に、化合物14-3(620mg、1.7mmol)のDME(15mL)溶液、次いで、純水(5mL)を添加した。得られた混合物を90℃で5時間還流した。該混合物を室温に冷却した後、少量の水を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物14-5が白色の固体(450mg、80％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物14-6の調製
化合物14-5(675mg、2mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(1.32mL)、次いで、TBDMSOTf(1.4mL、6mmol)を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で2時間撹拌し、少量の水を添加した。得られた混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をTHF(20mL)に溶解させ、溶液を氷浴中で0℃に冷却した。該溶液にNBS(723mg、4mmol)を添加し、混合物を0℃で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、少量の水を該混合物に添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)で精製すると、表題化合物14-6が白色のスラリー(0.87g、88％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物14-7の調製
氷浴中の化合物14-6(1.08g、2.2mmol)の無水アセトニトリル(22mL)溶液に、DIPEA(1.1mL)、次いで、Boc-L-プロリン(1.04g、4.8mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/3)で精製すると、表題化合物14-7が淡黄色のスラリー(1.4g、84％、HPLC:99％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程8)化合物14-8の調製
密封管中のキシレン(20mL)中の化合物14-7(1.4g、1.8mmol)及び酢酸アンモニウム(2.2g、28mmol)の混合物を140℃で5時間還流した。該混合物を室温に冷却した後、少量の水を添加し、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物14-8が淡黄色の固体(0.73g、55％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程9)化合物14-9の調製
化合物14-8(205mg、0.28mmol)のTHF(3mL)溶液に、HClのEtOAc(11mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で10時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、表題化合物14-9が淡黄色の固体(0.186g、100％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程10)化合物14-10の調製
氷浴中の化合物14-9(147mg、0.22mmol)、化合物1-7-2(150mg、0.86mmol)、及びEDCI(220mg、1.1mmol)のDCM(3mL)懸濁液に、DIPEA(0.5mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で10時間撹拌した。少量の水を該混合物に添加し、混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物14-10が淡黄色の固体(50mg、25％、HPLC:99％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例15
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物15-2の調製
N2下、0℃の(2R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(化合物15-1)(10.0g、76.2mmol)の無水MeOH(100mL)溶液に、SOCl2(11mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を70℃で3時間還流し、真空中で濃縮すると、粗生成物が淡黄色の油状物(13.78g)として得られ、これを次の工程に直接使用した。
0℃の上記の粗生成物及びDMAP(2.0g、16.4mmol)のDCM(110mL)懸濁液に、Et3N(13mL、91.7mmol)、次いで、Boc2O(20.0g、91.7mmol)のDCM(50mL)溶液を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。少量の水を該混合物に添加した。混合物を希塩酸(10％)でpH 2〜3に調整し、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、粗生成物が淡黄色のスラリー(15.7g)として得られた。
塩化オキサリル(9.0mL)、DCM(100mL)、及びDMSO(9.5mL)の混合物に、-78℃で、上記の粗生成物のDCM(120mL)溶液を滴下して添加した。混合物を-78℃で2時間撹拌した後、Et3N(28mL)を滴下して添加し、混合物を室温に温めておいた。水(60mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物15-2が無色のスラリー(11g、59％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物15-3の調製
-78℃の化合物15-2(0.5g、2mmol)のDCM(10mL)溶液に、Et2NSF3(0.82mL、6mmol)を滴下して添加した。混合物を-78℃で2時間及び室温でさらに12時間撹拌した。少量の水を該混合物に添加し、得られた混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝9/1)で精製すると、表題化合物15-3(0.42g、79％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物15-4の調製
化合物15-3(3g、11.3mmol)及びHClのEtOAc(15mL、4M)溶液の混合物を室温で4時間撹拌し、真空中で濃縮すると、表題化合物15-4が白色の固体(2.27g、100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物15-5の調製
化合物15-4(1.2g、5.9mmol)、化合物1-7-2(1.2g、6.8mmol)、及びEDCI(1.73g、9.1mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、N2下、0℃でDIPEA(3.5mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で8時間撹拌した。少量の水を該混合物に添加し、混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物15-5が無色のスラリー(1.28g、67％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物15-6の調製
化合物15-5(1.0g、3.1mmol)のTHF(12mL)溶液に、0℃で、水酸化リチウム(0.65g、4mL)水溶液を添加した。混合物を30℃で5時間撹拌した。THFを真空中で除去した。混合物をMTBE(50mL×3)で抽出し、有機層を廃棄した。水層を希塩酸(10％)でpH 2に調整し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物15-6が無色のスラリー(0.86g、90％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物15-7の調製
化合物14-6(0.49g、1mmol)の無水アセトニトリル(10mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.7mL)、次いで、化合物15-6(0.72g、2.3mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物15-7が白色の固体(0.3g、30％、HPLC:99％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物15-8の調製
密封管中のキシレン(5mL)中の化合物15-7(0.28g、0.29mmol)及び酢酸アンモニウム(0.35g、4.5mmol)の混合物を140℃で5時間還流した。少量の水を該混合物に添加し、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/5)で精製すると、表題化合物15-8が淡黄色の固体(65mg、25％、HPLC:96％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例16
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物16-1の調製
L-フェニルグリシン(10.0g、66.1mmol)のTHF(10mL)溶液に、0℃でNaOH(10.6g、265mmol)のH2O(60mL)溶液、次いで、クロロギ酸メチル(10.2mL、133mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、塩酸(1M)でpH 3に調整し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物16-1が白色の固体(12.6g、91％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物16-2の調製
氷浴中の化合物14-9(345mg、0.52mmol)、化合物16-1(327mg、1.56mmol)、及びEDCI(401mg、2mmol)のDCM(8mL)懸濁液に、DIPEA(1.0mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で10時間撹拌した。少量の水を該混合物に添加し、混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/10)で精製すると、表題化合物16-2が白色の固体(170mg、40％、HPLC:98％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例17
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物17-1の調製
化合物14-2(0.7g、3mmol)のアセトン(20mL)溶液に、炭酸カリウム(0.85g、6mmol)、次いで、臭化ベンジル(0.75mL、6.3mmol)を添加した。添加が終了した時、混合物を60℃で3時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物17-1が白色の固体(0.85g、90％、HPLC:98％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物17-2の調製
化合物17-1(850mg、2.6mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.86mL)、次いで、TBDMSOTf(0.92mL、4mmol)を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で2時間撹拌した。その後、少量の水を添加し、得られた混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をTHF(20mL)に溶解させ、溶液を氷浴中で0℃に冷却した。該溶液にNBS(470mg、2.6mmol)を添加し、混合物を0℃で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、少量の水を該混合物に添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物17-2が白色の固体(1.0g、88％、HPLC:94％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物17-3の調製
化合物17-2(1.0g、2.5mmol)の無水アセトニトリル(15mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.82mL)、次いで、Boc-L-プロリン(0.64g、3mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物17-3が淡黄色の固体(1.1g、82％、HPLC:99％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物17-4の調製
密封管中のキシレン(150mL)中の化合物17-3(1.1g、2mmol)及び酢酸アンモニウム(2.4g、31mmol)の混合物を140℃で4時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、少量の水を該混合物に添加し、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/2)で精製すると、表題化合物17-4が淡黄色の固体(0.64g、60％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物17-5の調製
化合物17-4(0.64g、1.2mmol)の無水DMF(10mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.25g、6mmol、60％油中分散)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した後、SEMCl(0.45mL、2.5mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、少量の氷水でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、表題化合物17-5が白色の固体(0.4g、50％、HPLC:97％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物17-6の調製
EtOAc(4mL)及びメタノール(10mL)の混合物中の化合物17-5(0.4g、0.62mmol)及びPd(OH)2/C(0.1g)の懸濁液を、H2(標準圧)下、室温で5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物17-6が白色の固体(360mg、100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物17-7の調製
氷浴中の化合物17-6(0.5g、0.9mmol)の無水DCM(10mL)溶液に、ピリジン(0.4mL)、次いで、Tf2O(0.5mL、3mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、少量の水でクエンチし、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)で精製すると、表題化合物17-7が淡黄色の油状物(0.48g、77.8％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程8)化合物17-8の調製
化合物I-1(6.0g、29mmol)、NBS(5.76g、32mmol)、及びp-トルエンスルホン酸(1.0g、5.2mmol)の混合物を100℃で0.5時間撹拌した。その後、それを室温に冷却し、次いで、DCM及び水を添加した。混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/DCM(v/v)＝8/1)で精製すると、表題化合物I-2が黄色のスラリー(5.64g、70％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物I-2(5.64g、19.8mmol)及びN-Boc-L-プロリン(4.7g、21.8mmol)の無水アセトニトリル(100mL)溶液に、DIPEA(3.62mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、水(50mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物I-3が黄色の固体(5.8g、70％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
密封管中のキシレン(100mL)中の化合物I-3(8.0g、19mmol)及び酢酸アンモニウム(22.2g、288mmol)の混合物を140℃で5時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物I-4が黄色の固体(7.0g、92％、HPLC:99％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
N2下の化合物I-4(1.0g、2.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.96g、3.8mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.11g、0.13mmol)、及び無水KOAc(0.74g、7.5mmol)の混合物に、シリンジでDMF(12mL)を添加した。得られた混合物を90℃で4時間撹拌し、室温に冷却し、水(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、次いで、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物17-8が白色の固体(0.89g、80％、HPLC:96％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程9)化合物17-9の調製
N2下の化合物17-8(470mg、1mmol)、Pd(PPh3)4(80mg、0.07mmol)、及び炭酸カリウム(250mg、1.8mmol)の混合物に、化合物17-7(480mg、0.7mmol)の1,2-ジメトキシエタン(6mL)溶液、次いで、純水(1.5mL)を添加した。得られた混合物を90℃で3時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、少量の水を添加した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物17-9が淡黄色の固体(350mg、60％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程10)化合物17-10の調製
化合物17-9(350mg、0.4mmol)のEtOAc(2mL)溶液に、HClのEtOAc(10mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、表題化合物17-10が淡黄色の固体(290mg、100％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程11)化合物17-11の調製
0℃の化合物17-10(260mg、0.39mmol)、化合物1-7-2(200mg、1.1mmol)、及びEDCI(300mg、1.6mmol)のDCM(8mL)懸濁液に、DIPEA(0.64mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で10時間撹拌した。少量の水を該混合物に添加し、混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/10)で精製すると、表題化合物17-11が淡黄色の固体(198mg、60.5％、HPLC:96％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例18
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物18-2の調製
化合物18-1(10.0g、77.5mmol)のエタノール(150mL)溶液に、0℃でSOCl2(9.22g、77.5mmol)を滴下して添加した。混合物を0℃で0.5時間及び室温でさらに3時間撹拌した。反応をTLCでモニタリングし、進行が停止した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝15/1)で精製すると、表題化合物18-2が油状物(8.5g、70％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物18-3の調製
化合物18-2(25.2g、0.176mol)及びDMAP(2.20g、0.018mol)のCH3CN(150mL)溶液に、Boc2O(40.0g、0.178mol)を2回に分けて添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応をTLCでモニタリングし、進行が停止した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣にNaHSO4水溶液(1M、75mL)及びEtOAc(200mL)を添加した。層を分配した後、水相をEtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物18-3(23.2g、88％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物18-4の調製
化合物18-3(20g、77.8mmol)のTHF(200mL)溶液に、-78℃でLiN(SiMe3)2(80mL、THF中1.0M)を滴下して添加した。混合物を45分間撹拌し、ヨードメタン(12mL)を一度に添加した。得られた混合物を-78℃で2時間及び室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸(2当量)及び水(30mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物18-4が油状物(6.0g、28％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物18-5の調製
化合物18-4(0.2g、0.74mmol)のTHF(10mL)溶液に、40℃でBH3・Me2S(1mL、THF中2M、2mmol)を添加した。混合物を10時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物18-5が油状物(100mg、52％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物18-6の調製
化合物18-5(0.2g、0.78mmol)のEtOAc(3mL)溶液に、氷浴中で、HClのEtOAc(5mL、4M)溶液を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮すると、表題化合物18-6が無色の油状物(150mg)として得られ、これを次の工程に直接使用した。
工程6)化合物18-7の調製
N2下、氷浴中の化合物18-6(1.0g、5.2mmol)、化合物1-7-2(1.5g、8.6mmol)、及びEDCI(1.95g、10mmol)の混合物に、シリンジでDCM(5mL)、次いで、DIPEA(5.2mL、32mmol)を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌した。水(15mL)及びDCM(15mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物18-7(0.98g、60％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物18-8の調製
化合物18-7(1.45g、4.6mmol)のTHF(10mL)溶液に、0℃でLiOH(2.1g)、次いで、水(8mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、THFを真空中で除去した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出し、有機層を廃棄した。水層を希塩酸(10％)でpH 2に調整し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物18-8が無色のスラリー(1.18g、90％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程8)化合物18-9の調製
表題化合物18-9(HPLC:95％)は、化合物14-6(実施例14)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程9)化合物18-10の調製
化合物18-9(0.25g、0.5mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、DIPEA(0.35mL、2.0mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、化合物18-8(0.34g、1.2mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物18-10が淡黄色の固体(0.26g、56％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程10)化合物18-11の調製
密封管中のキシレン(10mL)中の化合物18-10(250mg、0.27mmol)及び酢酸アンモニウム(210mg、2.7mmol)の混合物を140℃で4時間撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物18-11が淡黄色の固体(0.12g、51％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例19
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物19-1の調製
ヘキサン(100mL)及びN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(40mL)の混合物に、室温で1,2-ジメトキシベンゼン(40.0g、0.29mol)、次いで、n-BuLi(200mL、0.32mol、ヘキサン中1.6M)を滴下して添加した。混合物を室温で28時間撹拌し、-78℃に冷却し、その後、ClSiMe3(45mL)を滴下して添加した。反応混合物を5時間かけて室温まで加熱し、水でクエンチし、ヘキサンで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物19-1が無色の油状物(51.5g、85％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物19-2の調製
化合物19-1(69.0g、0.33mol)のN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(60mL)溶液に、0℃でn-BuLi(250mL、0.40mol、ヘキサン中1.6M)を滴下して添加した。混合物を室温で25時間撹拌し、-78℃に冷却し、その後、ClSiMe3(60mL)を滴下して添加した。反応混合物を5時間かけて室温まで加熱し、水でクエンチし、ヘキサン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物19-2が無色の油状物(82.5g、89％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物19-3の調製
0℃の化合物19-2(19.2g、68.1mmol)のDCM(100mL)溶液に、ICl(23.1g、0.14mol)のDCM(100mL)溶液を滴下して添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、Na2S2O3水溶液でクエンチした。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物19-3が淡黄色の固体(21.5g、81％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物19-4の調製
-78℃の化合物19-3(1.80g、4.62mmol)のDCM(20mL)溶液に、BBr3(2mL、21.2mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水に注いだ。得られた混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製すると、表題化合物19-4が白色の固体(1.50g、90％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物19-5の調製
ディーン・スタークトラップを備えた100mLの丸底フラスコ中のヘキサン(50mL)中の化合物19-4(400mg、1mmol)、シクロペンタノン(280mg、3mmol)、及びp-トルエンスルホン酸 (19mg、0.1mmol)の混合物を5時間還流し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物19-5がベージュホワイト色の固体(200mg、46％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物19-6の調製
N2下の化合物19-5(170mg、0.41mmol)、Pd(PPh3)4(46mg、0.041mmol)、及び無水炭酸カリウム(286mg、2mmol)の混合物に、シリンジで化合物3-3-2(423mg、0.99mmol)のDME(8mL)溶液、次いで、蒸留水(2mL)を添加した。得られた混合物を90℃で2時間撹拌し、DMEを真空中で除去した。残渣に蒸留水(15mL)を添加し、混合物をDCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物19-6が黄色の固体(200mg、65％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物19-7の調製
化合物19-6(200mg、0.27mmol)のEtOAc(4mL)溶液に、HClのEtOAc(5mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(30mL)で洗浄すると、表題化合物19-7が黄色の固体(180mg、96％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程8)化合物19-8の調製
氷浴中の化合物19-7(220mg、0.32mmol)、化合物1-7-2(167mg、0.95mmol)、及びEDCI(300mg、1.6mmol)のDCM(10.0mL)懸濁液に、DIPEA(0.7mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌した。水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物19-8が白色の固体(120mg、43％、HPLC:95.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例20
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物20-1の調製
氷浴中の化合物14-6(0.20g、0.4mmol)の無水アセトニトリル(10mL)溶液に、DIPEA(0.5mL)、次いで、化合物18-8(0.30g、1mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/3)で精製すると、表題化合物20-1が黄色のスラリー(0.21g、58％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物20-2の調製
N2下、密封管中の化合物20-1(0.18g、0.2mmol)及び酢酸アンモニウム(0.31g、4mmol)のキシレン(5mL)懸濁液を130℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAc(15mL)で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物20-2が白色の固体(60mg、35％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例21
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物21-1の調製
表題化合物21-1は、化合物3-3-2(実施例3)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物21-2の調製
DME(4mL)及び水(1mL)の混合溶媒中の化合物11-1(353mg、0.79mmol)、化合物21-1(390mg、0.72mmol)、及び炭酸カリウム(300mg、2.12mmol)の溶液に、N2下でPd(PPh3)4(83mg、0.07mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で4時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物21-2(0.424g、80％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物21-3の調製
DMF(10mL)中の化合物21-2(670mg、0.91mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(463mg、1.82mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(71mg、0.09mmol)、及びKOAc(268mg、2.73mmol)の混合物を、N2下、90℃3fで3時間撹拌し、室温に冷却し、水でクエンチした。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物21-3(559mg、86％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物21-4の調製
化合物J-1(25g、125.6mmol)、NBS(24.5g、138.2mmol)、及びp-TSA(3.4g、20.9mmol)の混合物を、N2下、100℃で2時間撹拌した。その後、該混合物を室温に冷却し、DCMに溶解させた。得られた混合物を水でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物J-2(25g、71％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
0℃の化合物J-2(5g、17.9mmol)及び化合物J-3(5.4g、19.7mmol)のMeCN(100mL)溶液に、DIPEA(3.3mL、19.7mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で撹拌し、反応をTLCでモニタリングした。反応が終了した後、混合物を氷水に注ぎ、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物J-4(8.0g、96％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
密封管中の化合物J-4(2.0g、4.25mmol)及び酢酸アンモニウム(4.9g、83mmol)のキシレン(50mL)溶液を130℃で一晩撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物21-4(1.39g、73％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物21-5の調製
DME(5mL)及び水(1mL)の混合溶媒中の化合物21-3(435mg、0.61mmol)、化合物21-4(274mg、0.6mmol)、及び炭酸カリウム(254mg、1.83mmol)の溶液に、N2下でPd(PPh3)4(70mg、0.05mmol)を添加した。混合物を90℃で4時間撹拌し、室温に冷却し、水でクエンチした。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物21-5(528mg、92％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物21-6の調製
HClのEtOAc(5mL、4M)溶液中の化合物21-5(75mg、0.08mmol)の溶液を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで洗浄すると、表題化合物21-6が淡黄色の固体(65mg、99％)として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物21-7の調製
氷浴中の化合物21-6(56.3mg、0.067mmol)、化合物21-7(21mg、0.116mmol)、及びEDCI(30mg、0.154mmol)のDCM(1mL)溶液に、DIPEA(0.09mL、0.539mmol)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物21-8(30mg、51％、HPLC:95％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例22
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物22-1の調製
N2下、混合溶媒DME(5mL)及び水(5mL)中の化合物8-3(528mg、1.13mmol)、化合物3-3-2(1.12g、2.71mmol)、Pd(PPh3)4(57mg、0.05mmol)、及び炭酸カリウム(778mg、5.64mmol)の溶液を90℃で一晩撹拌した。その後、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物22-1(430mg、51％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物22-2の調製
HClのEtOAc(10mL、4M)溶液に、化合物22-1(430mg、0.58mmol)を添加した。混合物を真空中で濃縮すると、表題化合物22-2が淡黄色の固体(320mg、80％)として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物22-3の調製
化合物22-2(150mg、0.22mmol)、化合物3-3-2(115mg、0.66mmol)のDCM(25mL)溶液に、N2下でEDCI(169mg、0.88mmol)、次いで、DIPEA(0.38mL)を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)で精製すると、表題化合物22-3(80mg、43％、HPLC:95.7％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例23
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物23-1の調製
表題化合物23-1は、化合物11-4(実施例11)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物23-2の調製
N2下の化合物11-3(2.407g、3.5mmol)、化合物23-1(1.84g、3.9mmol)、Pd(PPh3)4(404mg、0.35mmol)、及び炭酸カリウム(1.23g、8.8mmol)の混合物に、シリンジでDME(20.0mL)、次いで、純水(4.0mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水(50.0mL)を添加し、混合物をEtOAc(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物23-2がベージュ色の固体(1.19g、HPLC:97.39％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例24
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物24-1の調製
表題化合物24-1は、化合物17-7(実施例17)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物24-2の調製
N2下の化合物2-7-2(500mg、1.38mmol)、PdCl2(PPh3)2(98mg、0.14mmol)、及びCuI(78mg、0.41mmol)のDMF(15mL)溶液に、Et3N(2mL)を滴下して添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、TMSA(0.98mL、6.89mmol)を滴下して添加した。得られた混合物を室温でさらに10分間及び70℃で一晩撹拌し、その後、セライトパッドに通して濾過した。濾液を水で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、化合物K-1(290mg、63％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
MeOH(2mL)及びTHF(2mL)の混合溶媒中の化合物K-1(290mg、0.87mmol)及びK2CO3(601mg、4.35mmol)の溶液を室温で6時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物24-2(208mg、91％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物24-3の調製
N2下、25mLの丸底フラスコ中の化合物24-1(300mg、0.39mmol)、PdCl2(PPh3)2(66mg、0.094mmol)、CuI(33mg、0.172mmol)、及びPPh3(226mg、0.86mmol)の混合物に、シリンジでDMF(10mL)、次いで、Et3N(5mL)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、90℃に加熱した。その後、該混合物に、シリンジポンプを用いて、1時間を超える時間をかけて、化合物24-2(113mg、0.43mmol)のDMF(3mL)溶液を添加した。混合物を90℃でさらに30分間撹拌し、反応をTLCでモニタリングした。得られた混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物24-3(200mg、58.7％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物24-4の調製
HClのEtOAc(8mL、4M)溶液中の化合物24-3(200mg、0.23mmol)の溶液を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)で洗浄すると、表題化合物24-4が白色の固体(158mg、100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物24-5の調製
氷浴中の化合物24-4(202mg、0.3mmol)、化合物1-7-2(158mg、0.907mmol)、及びEDCI(201mg、1.05mmol)のDCM(30.0mL)溶液に、N2下でDIPEA(0.42mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物24-5が白色の固体(100mg、HPLC:93.3％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例25
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
本明細書に開示される化合物は、実施例11に記載の手順と同様の手順で調製することができる。
化合物25-1は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物25-2は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物25-3は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物25-4(HPLC:95.6％)は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例26
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物26-1の調製
L-プロリン(10g、86.9mmol)のMeOH(100mL)溶液に、0℃でSOCl2(12.6mL、174mmol)を添加した。混合物を80℃で1.5時間撹拌し、真空中で濃縮すると、表題化合物26-1が白色の固体(14.3g、100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物26-3の調製
0℃の化合物26-1(1g、6mmol)、化合物26-2(1.5g、10mmol)、及びEDCI(2.2g、11.5mmol)のDCM(50.0mL)混合物に、N2下でDIPEA(2.55mL、15.5mmol)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、水(30mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物26-3が無色透明の粘稠液(0.98g、63％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物26-4の調製
混合溶媒(THF/水(v/v)＝3/2、25mL)中の化合物26-3(0.98g、3.8mmol)の溶液に、LiOH・H2O(0.46g、11mmol)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、pH 2〜3に調整し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物26-4が無色透明の粘稠液(0.93g、100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物26-5の調製
アセトニトリル(20mL)中の化合物26-4(0.93g、3.8mmol)及び化合物14-6(0.49g、1mmol)の混合物に、N2下、低温でDIPEA(5.1mL、31mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/3)で精製すると、表題化合物26-5が淡黄色の固体(1.2g、38％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物26-6の調製
密封管中のキシレン(10mL)中の化合物26-5(0.3g、0.37mmol)及び酢酸アンモニウム(1.2g、15.5mmol)の混合物を140℃で5時間撹拌し、室温に冷却し、水(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/5)で精製すると、表題化合物26-6が淡黄色の固体(0.24g、65％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例27
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物27-2の調製
DCM(50.0mL)中の化合物26-1(1g、6mmol)、化合物27-1(1.3g、6mmol)、及びEDCI(2.2g、11.5mmol)の混合物に、N2下、0℃でDIPEA(2.5mL、15.5mmol)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、水(30mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物27-2が無色透明の粘稠液(0.95g、48％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物27-3の調製
混合溶媒(THF/水(v/v)＝3/2、25mL)中の化合物27-2(0.95g、2.9mmol)の溶液に、LiOH・H2O(0.45g、11mmol)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、pH 2〜3に調整し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物27-3が無色透明の粘稠液(0.87g、96％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物27-4の調製
アセトニトリル(20mL)中の化合物27-3(0.87g、2.79mmol)及び化合物14-6(0.44g、0.9mmol)の混合物に、N2下、低温でDIPEA(5.2mL、31mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物27-4が淡黄色の固体(0.79g、29.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物27-5の調製
密封管中のキシレン(10mL)中の化合物27-4(0.3g、0.31mmol)及び酢酸アンモニウム(1.2g、15.6mmol)の混合物を140℃で5時間撹拌し、室温に冷却し、水(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/8)で精製すると、表題化合物27-5が淡黄色の固体(0.22g、77.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例28
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物28-1の調製
化合物M-1(2g、7.2mmol)及びM-2(1.5g、6.55mmol)のMeCN(50mL)溶液に、0℃でDIPEA(1.3mL)を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で撹拌し、反応をTLCでモニタリングした。反応が終了した後、混合物を氷水(10mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、化合物M-3(2.55g、94％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
密封管中のキシレン(100mL)中の化合物M-3(2.55g、6.2mmol)及び酢酸アンモニウム(4.6g、59.7mmol)の混合物を130℃で5時間撹拌し、室温に冷却し、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、化合物M-4(1.63g、64.7％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物M-4(1.63g、4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.12g、4.4mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(71mg、0.09mmol)、及びKOAc(0.98g、10mmol)の混合物に、N2下、シリンジでDME(20mL)を添加した。得られた混合物を、油浴中、90℃で5時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に少量の水を添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物28-1が淡黄色の固体(1.77g、97.6％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物28-2の調製
THF(30mL)中の化合物N-2(2g、8.7mmol)及びHATU(3.5g、9.2mmol)の混合物に、N2下、0℃でDIPEA(6mL)を添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌し、化合物N-1(1.8g、9.6mmol)を添加した。混合物を室温でさらに2時間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。THFを真空中で除去し、水層をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。上記の残渣に酢酸(35mL)を添加し、混合物を40℃で一晩撹拌した。その後、該混合物をNaHCO3飽和溶液で中和し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、化合物N-3が赤褐色の固体(2.4g、72％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物N-3(2.4g、6.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.8g、7mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.1g、0.12mmol)、及びKOAc(1.6g、16mmol)の混合物に、N2下、シリンジでDME(30mL)を添加した。混合物を、油浴中、90℃で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に水(5mL)を添加し、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、化合物N-4(2.1g、78％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物11-1(54mg、0.12mmol)、化合物N-4(50mg、0.11mmol)、Pd(PPh3)4(12.7mg、0.01mmol)、及び炭酸カリウム(46mg、0.33mmol)の混合物に、N2下、シリンジでDME(5mL)、次いで、純水(1mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に水(3mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物28-2が黄色の固体(32mg、46.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物28-3の調製
DME(10mL)及び水(1mL)の混合溶媒中の化合物28-2(0.46g、0.74mmol)、化合物28-1(0.32g、0.7mmol)、及び炭酸カリウム(0.3g、2.1mmol)の溶液に、N2下でPd(PPh3)4(0.04g、0.03mmol)を添加した。混合物を90℃で4時間撹拌し、室温に冷却し、水(5mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/4)で精製すると、表題化合物28-3が黄褐色の固体(480mg、85％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物28-4の調製
HClのEtOAc(10mL、4M)溶液中の化合物28-3(480mg、0.6mmol)の溶液を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで洗浄すると、表題化合物28-4が白色の固体(260mg、58％)として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物28-5の調製
化合物28-4(260mg、0.35mmol)、化合物1-7-2(176mg、1mmol)、及びEDCI(210mg、1.1mmol)のDCM(10.0mL)溶液に、0℃でDIPEA(0.7mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物28-5が白色の固体(280mg、87.8％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例29
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物29-1の調製
表題化合物29-1は、化合物18-8(実施例18)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物29-2の調製
0℃の化合物29-1(0.2g、1.0mmol)及び化合物14-6(0.233g、0.47mmol)のMeCN(10mL)溶液に、DIPEA(0.2mL、1.2mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物29-2(0.29g、67.9％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物29-3の調製
密封管中のキシレン(15mL)中の化合物29-2(0.29g、0.32mmol)及び酢酸アンモニウム(0.25g、3.2mmol)の混合物を130℃で一晩撹拌した。該混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(10mL×3)で洗浄した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/10)で精製すると、表題化合物29-3がオフホワイト色の固体(0.155g、56.0％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例30
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物30-1の調製
表題化合物30-1は、化合物18-8(実施例18)について記載された手順と同様の手順により調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物30-2の調製
0℃の化合物30-1(1.14g、3.8mmol)及び化合物14-6(0.88g、1.8mmol)のMeCN(15mL)溶液に、DIPEA(1.58mL、9.6mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/5)で精製すると、表題化合物29-2(0.83g、49.8％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物30-3の調製
密封管中のキシレン(15mL)中の化合物30-2(0.83g、0.89mmol)及び酢酸アンモニウム(2.3g、29.8mmol)の混合物を130℃で4時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、水(10mL)を該混合物に添加し、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)で精製すると、表題化合物30-3が白色の固体(0.52g、65.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例31
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物31-1の調製
化合物1-2(2.48g、12.90mmol)の無水MeOH(10mL)溶液に、N2下で濃塩酸(2mL)を添加した。その後、混合物に60〜62℃で亜硝酸イソアミル(6mL)を添加した。混合物を50℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。固体がエタノールから再結晶化すると、表題化合物31-1が黄色の固体(2.6g、91.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物31-2の調製
化合物31-1(1.18g、5.3mmol)、NaOH(25mL、水中10％)、及びPd/C(0.3g、10％)のエタノール(15mL)懸濁液を、H2(50Pa)下、室温で4.5時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過し、該セライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣に濃塩酸(20mL)及び水(10mL)を添加した。得られた混合物を0.5時間還流し、DCM(70mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物31-2(0.81g、79.2％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物31-3の調製
-78℃の化合物31-2(1.0g、5.2mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、N2下で三臭化ホウ素(1.6mL、16.6mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、氷浴中、氷水(5mL)でクエンチした。その後、水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、表題化合物31-3が白色の固体(0.77g、90.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物31-4の調製
化合物31-3(0.5g、3.04mmol)のDCM(20mL)溶液に、N2下、0℃で、シリンジでTf2O(1.2mL、7.1mmol)、次いで、Et3N(2.4mL、17.7mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水(20mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物31-4が無色の油状物(0.9g、69.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物31-5の調製
ディーン・スタークトラップを備えたフラスコ中の化合物31-4(0.43g、1mmol)、エチレングリコール(0.186g、3mmol)、及びp-TSA(0.019g、0.1mmol)のトルエン(50mL)溶液を5時間還流し、水に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物31-5(0.17g、36％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物31-6の調製
N2下の化合物31-5(0.19g、0.41mmol)、Pd(PPh3)4(46mg、0.040mmol)、及び炭酸カリウム(0.29g、2.1mmol)の混合物に、化合物3-3-2(423mg、1.02mmol)のDME(8mL)溶液、次いで、純水(2mL)を添加した。混合物を90℃で2時間撹拌し、DMEを真空中で除去した。残渣に水(15mL)を添加し、混合物をDCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物31-6が淡黄色の固体(0.17g、55.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物31-7の調製
化合物31-6(0.3g、0.4mmol)のEtOAc(5mL)溶液に、HClのEtOAc(5mL、4M)溶液を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、表題化合物31-7が淡黄色の固体(0.22g、79.1％)として得られ、これを次の工程に直接使用した。
工程8)化合物31-8の調製
化合物31-7(0.22g、0.32mmol)、化合物1-7-2(167mg、0.95mmol)、及びEDCI(300mg、1.6mmol)のDCM(10.0mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.7mL、4.23mmol)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物31-8が白色の固体(0.11g、40.2％、HPLC:96％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例32
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物32-1の調製
アセトン(120mL)中の化合物O-1(12.10g、115.1mmol)、臭化ベンジル(13.70mL、115.3mmol)、及び炭酸カリウム(31.81g、230.2mmol)の混合物を18時間還流し、室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)で精製すると、化合物O-2が淡黄色の液体(16.39g、72.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物O-2(14.60g、74.77mmol)のトルエン(140mL)溶液に、N2下、0℃で三臭化リン(21.1mL、224.5mmol)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を6時間還流し、室温に冷却し、氷水(400mL)でクエンチし、濾過した。濾液をNaOH溶液で洗浄し、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物32-1が無色の油状物(13.30g、54.6％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物32-2の調製
N2下の化合物1-2(2.56g、14.34mmol)及び化合物32-1(6.905g、21.51mmol)のDMF(15mL)溶液に、NaH(1.434g、35.85mmol、60％鉱油中分散)を添加した。混合物を50℃で18時間撹拌し、室温に冷却し、水(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝8/1)で精製すると、表題化合物32-2(0.752g、14.9％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物32-3の調製
化合物32-2(1.5g、4.3mmol)の酢酸(40mL)溶液に、臭化水素酸(9.6mL、85mmol)を添加した。混合物を12時間還流し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物32-3が白色の固体(0.55g、39.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物32-4の調製
0℃の化合物32-3(0.5g、1.5mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、N2下でTf2O(1.2mL、7.1mmol)、次いで、Et3N(2.4mL、17.27mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水(10mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物32-4(0.66g、72.7％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物32-5の調製
N2下の化合物32-4(0.50g、0.85mmol)、Pd(PPh3)4(46mg、0.0398mmol)、及び炭酸カリウム(286mg、2.07mmol)の混合物に、化合物3-3-2(0.85g、2.06mmol)のDME(8mL)溶液、次いで、蒸留水(2mL)を添加した。混合物を90℃で3時間撹拌し、DMEを真空中で除去した。残渣に水(15mL)を添加した。混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/3)で精製すると、表題化合物32-5が黄色の固体(0.51g、69.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物32-6の調製
化合物32-5(500mg、0.58mmol)のEtOAc(4mL)溶液に、HClのEtOAc(5mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(20mL)で洗浄すると、表題化合物32-6が黄色の固体(350mg、74.7％)として得られ、これを次の工程に直接使用した。
工程7)化合物32-7の調製
氷浴中の化合物32-6(350mg、0.43mmol)、化合物1-7-2(167mg、0.95mmol)、及びEDCI(300mg、1.6mmol)のDCM(10.0mL)溶液に、DIPEA(0.9mL、5.44mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水(10mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物32-7が白色の固体(102mg、24.1％、HPLC:93％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例33
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物33-2の調製
無水THF(10mL)中のLi(1mg、0.1mmol)の混合物に、化合物33-1(1g、4mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、(p-t-BuC6H4)2(11mg、0.04mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、氷水でクエンチした。THFを真空中で除去し、混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、残渣が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
上記の残渣のトルエン(10mL)溶液に、H3PO4(784mg、8mmol)を添加した。混合物を8時間還流し、NaHCO3飽和溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物33-2(280mg、29.9％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
 工程2)化合物33-3の調製
氷浴中の化合物33-2(2.0g、8.5mmol)及びNIS(2.1g、9.35mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、TFA(30mL)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液で中和し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物33-3が淡黄色の油状物(2.4g、78.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物33-4の調製
化合物33-3(1.5g、4.2mmol)のDCM(15mL)溶液に、-78℃でBBr3(4g、16mmol)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で6時間撹拌し、氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物33-4が白色の固体(1.3g、90.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物33-5の調製
N2下、氷浴中の化合物33-4(5.0g、14.4mmol)の無水DCM(50mL)溶液に、シリンジでTf2O(3.6mL、21.6mmol)、次いで、ピリジン(2.4mL、28.8mmol)を添加した。混合物を氷浴中で20分間及び室温でさらに3時間撹拌した。得られた混合物を、氷浴中、氷水でクエンチした。水(50mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物33-5が無色の油状物(6.2g、89.8％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物33-6の調製
表題化合物33-6は、化合物7-9(実施例7)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物33-7の調製
N2下、100mLの二口フラスコ中の化合物33-5(3.81g、7.98mmol)、化合物33-6(3.71g、6.65mmol)、Pd(PPh3)4(768mg、0.66mmol)、及び炭酸カリウム(2.77g、20.1mmol)の混合物に、シリンジでDME(50.0mL)、次いで、純水(10.0mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、真空中で濃縮し、残渣に水(50.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物33-7がベージュ色の固体(4.1g、82.3％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物33-8の調製
表題化合物33-8は、化合物11-4(実施例11)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程8)化合物33-9の調製
N2下、100mLの二口フラスコ中の化合物33-7(2.74g、3.65mmol)、化合物33-8(1.84g、3.46mmol)、Pd(PPh3)4(404mg、0.35mmol)、及び炭酸カリウム(1.23g、0.89mmol)の混合物に、シリンジでDME(20.0mL)、次いで、純水(4.0mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水(50.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物33-9が淡黄色の固体(1.21g、34.2％、HPLC:95.4％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例34
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物34-3の調製
化合物34-2(530mg、4.14mmol)のTHF(20mL)溶液に、-25℃でLiHMDS(5.8mL、1M)を滴下して添加した。混合物を-25℃で1時間撹拌し、化合物34-1(1.08g、5.38mmol)のTHF溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を0℃に温めておき、さらに2時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物34-3(510mg、49.7％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物34-4の調製
THF(8mL)、MeOH(4mL)、及びH2O(2mL)の混合溶媒中の化合物34-3(0.51g、2.05mmol)の溶液に、LiOH(215mg、5.12mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(50mL)で抽出した。水層をpH 3に調整し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
上記の粗生成物の無水DCM(20mL)溶液に、0℃で塩化アルミニウム(549mg、4.12mmol)、次いで、塩化オキサリル(260mg、2.05mmol)を滴下して添加した。混合物を0℃で4時間撹拌し、塩酸(1M)でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)で精製すると、表題化合物34-4が淡黄色の油状物(125mg、30.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物34-5の調製
氷浴中の化合物34-4(0.82g、4.05mmol)及びトリエチルシラン(1.86g、16.0mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(10mL)を滴下して添加した。混合物を40℃で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液で中和し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物34-5が無色の油状物(0.60g、78.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物34-6の調製
化合物34-5(0.85g、4.5mmol)及びNIS(1.1g、5.9mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、氷浴中でTFA(10mL)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液で中和し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物34-6が無色の油状物(1.2g、84.6％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物34-7の調製
-78℃の化合物34-6(1.1g、3.5mmol)のDCM(15mL)溶液に、三臭化ホウ素(3.5g、14mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で6時間撹拌し、氷水(20mL)に滴下して添加した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物34-7が灰色の固体(0.95g、90.4％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物34-8の調製
N2下、氷浴中の化合物34-7(2.5g、8.3mmol)の無水DCM(30mL)溶液に、シリンジでゆっくりとTf2O(2.7mL、16.4mmol)、次いで、ピリジン(1.3mL、16.4mmol)を添加した。得られた混合物を20分間撹拌した後、氷浴を除去した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、氷浴中、氷水(10mL)でクエンチした。その後、水(10mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物34-8が無色の油状物(3.2g、88.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物34-9の調製
N2下、100mLの二口フラスコ中の化合物34-8(3.44g、7.98mmol)、化合物11-2(3.3g、6.65mmol)、Pd(PPh3)4(768mg、0.79mmol)、及び炭酸カリウム(2.77g、19.9mmol)の混合物に、シリンジでDME(50.0mL)、次いで、純水(10.0mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水(50.0mL)を添加し、混合物をEtOAc(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝70/1)で精製すると、表題化合物34-9が淡黄色の固体(3.5g、78.0％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程8)化合物34-10の調製
N2下、100mLの二口フラスコ中の化合物34-9(2.407g、3.5mmol)、化合物25-3(1.84g、3.9mmol)、Pd(PPh3)4(404mg、0.35mmol)、及び炭酸カリウム(1.23g、8.8mmol)の混合物に、シリンジでDME(20.0mL)、次いで、純水(4.0mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水(50.0mL)を添加し、混合物をEtOAc(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物34-10がベージュ色の固体(1.19g、39.1％、HPLC:97.39％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例35
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
本明細書に開示される化合物は、実施例1に記載の手順と同様の手順で調製することができる。
化合物35-1は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物35-2は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物35-3は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例36
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物36-1の調製
表題化合物36-1は、化合物17-7(実施例17)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物36-2の調製
N2下、25mLの二口フラスコ中の無水炭酸カリウム(37.5mg、0.271mmol)及びPd(PPh3)4(6.3mg、0.00545mmol)の混合物に、化合物36-1(84.3mg、0.1086mmol)及び化合物3-3-2(53.9mg、0.1304mmol)のDME(4mL)溶液、次いで、蒸留水(1mL)を添加した。混合物を90℃で1時間撹拌した後。DMEを真空中で除去し、蒸留水(15mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物36-2が黄色の固体(87.4mg、88.1％、HPLC:95.0％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物36-3の調製
化合物36-2(55.6mg、0.0609mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に、HClのEtOAc(4M、3.5mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(10mL)で洗浄すると、表題化合物36-3が黄色の固体(42.1mg、94.9％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物36-4の調製
化合物36-3(0.0401g、0.055mmol)、化合物1-7-2(0.029g、0.1655mmol)、及びEDCI(0.0423g、0.221mmol)のDCM(8mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.1mL、0.605mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、H2O(20mL)を添加した。その後、混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物36-4が黄色の固体(0.0462g、93.6％、HPLC:98.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例37
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物37-1の調製
N2下の化合物36-1(0.0739g、0.0952mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.0726g、0.286mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.0078g、0.00955mmol)、及びKOAc(0.0374g、0.381mmol)の無水DMF(10mL)溶液を100℃で0.5時間撹拌した。DMFを除去した後、H2O(20mL)を添加し、混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物37-1が黄色の固体(0.06g、83.6％、HPLC:85.0％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物37-2の調製
N2下、25mLの二口フラスコ中の無水炭酸カリウム(0.055g、0.398mmol)及びPd(PPh3)4 (0.0092g、0.00796mmol)の混合物に、化合物37-1(0.12g、0.159mmol)及び化合物2-7-2(0.1157g、0.318mmol)のDME(12mL)溶液、次いで、蒸留水(3mL)を添加した。混合物を、N2下、90℃で2時間撹拌した後、DMEを真空中で除去し、蒸留水(25mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物37-2が黄色の固体(0.0847g、61.6％、HPLC:90.0％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物37-3の調製
化合物37-2(84.7mg、0.0981mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、HClのEtOAc(4M、5mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、表題化合物37-3が黄色の固体(63mg、94.9％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物37-4の調製
化合物37-3(0.075g、0.111mmol)、化合物1-7-2(0.0583g、0.333mmol)、及びEDCI(0.0851g、0.444mmol)のDCM(5mL)溶液に、DIPEA(0.2mL、1.21mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌した後、水(20mL)を添加した。その後、混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物37-4が黄色の固体(0.086g、91.8％、HPLC:96.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例38
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
本明細書に開示される化合物は、実施例1に記載の手順と同様の手順で調製することができる。
化合物38-1は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物38-2は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物38-3は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例39
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物39-1の調製
N2下、50mLの二口フラスコ中の4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.38g、1.526mmol)、無水炭酸カリウム(0.4786g、3.463mmol)、及びPd(PPh3)4(0.0801g、0.0693mmol)の混合物に、化合物8-3(0.3246g、0.693mmol)のDME(8mL)溶液、次いで、蒸留水(2mL)を添加した。混合物を、N2下、90℃で2時間撹拌し、DMEを真空中で除去した。残渣に蒸留水(15mL)を添加し、混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物39-1が黄色の固体(0.273g、95.1％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物39-2の調製
DCM(10mL)及びMeOH(15mL)の混合溶媒中の化合物39-1(0.27g、0.651mmol)の溶液に、Pd/C(0.2g)を添加した。混合物を、H2下、室温で4時間撹拌し、その後、Pd/Cを濾過して除去した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物39-2が白色の固体(0.221g、95.7％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物39-3の調製
化合物39-2(0.12g、0.339mmol)、Boc-L-プロリン(0.2186g、1.016mmol)、及びEDCI(0.2599g、1.356mmol)のDCM(10mL)溶液に、DIPEA(0.336mL、2.033mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌した後、水(20mL)を添加した。その後、混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物39-3が白色の固体(0.2058g、81.2％、HPLC:95.0％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物39-4の調製
化合物39-3(0.095g、0.1268mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、HClのEtOAc(4M、5mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、表題化合物39-4が白色の固体(0.0684g、86.8％、HPLC:96.8％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物39-5の調製
化合物39-4(0.1124g、0.181mmol)、化合物1-7-2(0.0952g、0.543mmol)、及びEDCI(0.139g、0.725mmol)のDCM(10mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.3mL、1.815mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌した後、水(20mL)を添加した。その後、混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物39-5が白色の固体(0.1496g、95.8％、HPLC:93.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例40
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物40-1の調製
N2下、50mLの二口フラスコ中の1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エタノン(0.9937g、4.04mmol)、無水炭酸カリウム(1.267g、9.17mmol)、及びPd(PPh3)4(0.212g、0.183mmol)の混合物に、化合物8-3(0.8593g、1.835mmol)のDME(16mL)溶液、次いで、蒸留水(4mL)を添加した。混合物を、N2下、90℃で2時間撹拌した。DMEを真空中で除去し、蒸留水(15mL)を添加し、混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物40-1が白色の固体(0.68g、90.8％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物40-2の調製
化合物40-1(0.39g、0.955mmol)及びDIPEA(0.563mL、3.822mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、氷浴中でTBDMSOTf(0.7571g、2.864mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌した後、水(20mL)を添加した。その後、混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物40-2が黄色の固体として得られた。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
工程3)化合物40-3の調製
化合物40-2(0.609g、0.956mmol)のTHF(10mL)溶液に、氷浴中でNBS(0.3404g、1.912mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下してゆっくりと添加した。混合物を1時間撹拌した後、水(20mL)を添加した。その後、混合物をEtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物40-3が白色の固体(0.52g、96.1％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物40-4の調製
化合物40-3(0.3072g、0.542mmol)及び(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-カルボン酸(0.3118g、1.36mmol)のCH3CN溶液に、氷浴中でDIPEA(0.1759g、1.361mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物40-4が白色の固体(0.4089g、87.4％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物40-5の調製
化合物40-4(0.102g、0.102mmol)のキシレン(15mL)溶液に、NH4OAc(0.6934g、9.0mmol)を添加した。混合物を、密封管中、140℃で12時間加熱し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(20mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物41-5が黄色の固体(0.2577g、69.5％、HPLC:99.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物40-6の調製
化合物40-5(0.081g、0.0984mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、HClのEtOAc(4M、2mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、表題化合物40-6が黄色の固体(0.0704g、93.1％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物40-7の調製
化合物40-6(0.1561g、0.203mmol)、化合物1-7-2(0.1071g、0.611mmol)、及びEDCI(0.1563g、0.815mmol)のDCM(7mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.4mL、2.4mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌した後、水(20mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物40-7が黄色の固体(0.1253g、65.8％、HPLC:90.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例41
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物41-1の調製
丸底フラスコ中のPPh3MeBr(5.05g、14.2mmol)を-20℃に冷却し、その後、それに、カリウムtert-ブタノレート(14.9mL、THF中1.0M、14.9mmol)を添加した。混合物を-5℃で30分間撹拌した。該混合物に化合物8-1(1.72g、7.07mmol)を添加した。TLCでモニタリングして反応が終了するまで、混合物を室温で撹拌した。該混合物をH2O(10mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物41-1が淡黄色の油状物(1.07g、62.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物41-2の調製
ジエチル亜鉛(2.297g、18.60mmol)のトルエン(30mL)溶液に、氷浴中でクロロヨードメタン(6.569g、37.24mmol)をゆっくりと添加した。混合物を45分間撹拌した後、化合物41-1(1.5g、6.22mmol)のトルエン(15mL)溶液を添加した。混合物を0℃でさらに18時間撹拌し、その後、NH4Cl飽和溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(25mL×4)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で1時間乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物41-2が白色の液体(0.58g、36.5％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物41-3の調製
化合物41-2(0.69g、2.7mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に、HClのEtOAc(4M、10mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、真空中で濃縮すると、表題化合物41-3が無色の油状物(0.5g、96.5％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物41-4の調製
化合物41-3(0.53g、2.77mmol)、化合物1-7-2(0.729g、4.16mmol)、及びEDCI(1.063g、5.55mmol)のDCM(20mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(2.4mL、14.52mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌した後、水(20mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物41-4が白色の液体(0.6067g、70.2％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物41-5の調製
化合物41-4(0.2g、0.64mmol)のTHF(10mL)溶液に、氷浴中でLiOH・H2O(0.1346g、3.2mmol)のH2O(5mL)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を40℃で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(25mL×3)で抽出した。水相をHCl(10％)でpH 1に調整し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物41-5が白色の固体(0.1581g、82.8％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物41-6の調製
化合物41-5(0.1136g、0.38mmol)及び化合物40-3(0.1027g、0.181mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.083mL、0.504mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物41-6が黄色の固体(0.1089g、60.0％、HPLC:94.6％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物41-7の調製
化合物41-6(0.102g、0.102mmol)のキシレン(10mL)溶液に、NH4OAc(0.1569g、2.04mmol)を添加した。混合物を、密封管中、140℃で12時間加熱し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物41-7が白色の固体(0.04g、40.8％、HPLC:96.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例42
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物42-1の調製
L-ピログルタミン酸(10g、77.5mmol)のMeOH(50mL)溶液に、氷浴中で塩化チオニル(5.5mL、75.8mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を0℃で1時間及び室温でさらに2時間撹拌した。得られた混合物に固体NaHCO3を添加し、MeOHを除去し、水(30mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(35mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で1時間乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物42-1が無色の液体(7.5g、67.6％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物42-2の調製
化合物42-1(6.45g、45.06mmol)のMeCN(30mL)溶液に、氷浴中でさらにDMAP(0.5503g、4.5mmol)及びジ-tert-ブチルジカルボネート(10.816g、49.56mmol)をゆっくりと添加した。混合物を0℃で30分間及び室温でさらに18時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物42-2が無色の液体(5.0g、45.6％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物42-3の調製
化合物42-2(3.74g、15.4mmol)のトルエン(50mL)溶液に、-78℃で水素化トリエチルホウ素リチウム(1.793g、16.9mmol)をゆっくりと添加した。-78℃で70分間撹拌した後、混合物に、さらにDIPEA(3.2mL、19.4mmol)、DMAP(0.1877g、1.54mmol)、及びTFAA(3mL、40.4mmol)を添加した。混合物を室温でさらに2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物42-3が黄色の液体(2.26g、64.8％、HPLC:97％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物42-4の調製
ジエチル亜鉛(0.4871g、3.94mmol)のトルエン(6mL)溶液に、氷浴中でクロロヨードメタン(1.394g、7.9mmol)をゆっくりと添加した。混合物を45分間撹拌した後、化合物42-3(0.3g、1.32mmol)のトルエン(4mL)溶液を添加した。混合物を0℃でさらに18時間撹拌し、NH4Cl飽和溶液(15mL)でクエンチし、EtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物42-4が黄色の液体(0.19g、59.7％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物42-5の調製
化合物42-4(1.02g、4.23mmol)のTHF(20mL)溶液に、氷浴中でLiOH・H2O(0.8888g、21.2mmol)のH2O(10mL)溶液を滴下してゆっくりと添加した。混合物を40℃で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(25mL×3)で抽出した。水相をHCl(10％)でpH 1に調整し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物42-5が白色の固体(0.8371g、87.0％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物42-6の調製
化合物14-6(0.344g、0.7mmol)及び化合物42-5(0.4g、1.76mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.3mL、1.76mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物42-6が白色の固体(0.44g、80.1％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物42-7の調製
化合物42-6(0.42g、0.536mmol)のキシレン(10mL)溶液に、NH4OAc(0.826g、10.72mmol)を添加した。混合物を、密封管中、140℃で12時間加熱した。該混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物42-7が黄色の固体(0.2g、50.2％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程8)化合物42-8の調製
化合物42-7(0.07g、0.094mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、HClのEtOAc(4M、2mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(10mL)で洗浄すると、表題化合物42-8が黄色の固体(0.059g、90.8％、HPLC:94.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程9)化合物42-9の調製
化合物42-8(0.15g、0.22mmol)、化合物1-7-2(0.1149g、0.66mmol)、及びEDCI(0.1667g、0.875mmol)のDCM(15mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.4mL、2.4mmol)を滴下してゆっくりと添加した。その後、混合物を室温で12時間撹拌した。得られた混合物にH2O(20mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物42-9が黄色の固体(0.0844g、45.2％、HPLC:97.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例43
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物43の調製
化合物42-8(0.1648g、0.244mmol)、クロロアセチル-L-イソロイシン(0.1393g、0.736mmol)、及びEDCI(0.1882g、0.982mmol)のDCM(15mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.5mL、3.03mmol)を滴下してゆっくりと添加した。その後、混合物を室温で12時間撹拌した。得られた混合物にH2O(20mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物43が黄色の固体(0.09g、41.4％、HPLC:98.8％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例44
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物44-1の調製
R-1-フェニルエチルアミン(1.3mL、10.1mmol)のトルエン(15mL)溶液に、室温で無水Na2SO4(3.48g、24.5mmol)を添加した。その後、混合物にグリオキサル酸エチル(1mL、10.1mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物44-1が黄色の液体(1.9g、91.8％、HPLC:95％)として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
工程2)化合物44-2の調製
化合物44-1(2.0g、9.7mmol)のDMF(15mL)溶液に、室温でTFA(0.75mL、10.1mmol)を添加した。2分後、混合物に、新たに蒸留されたシクロペンタ-1,3-ジエン(1.29g、19.5mmol)及び2滴の水を添加した。混合物をさらに12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣にNaHCO3溶液(10％、20mL)を添加した。混合物を固体Na2CO3でpH 8に調整し、PE(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物44-2が淡黄色の液体(2.38g、90.0％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物44-3の調製
化合物44-2(2.0g、7.37mmol)のEtOH(60mL)溶液に、Pd/C(0.7g)を添加した。混合物を、H2(20気圧)下、室温で12時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物44-3が黄色の液体(1.2g、96.2％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物44-4の調製
化合物44-3(0.68g、4.02mmol)、化合物1-7-2(1.057g、6.03mmol)、及びEDCI(1.543g、8.05mmol)のDCM(25mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(2.1mL、12.7mmol)を滴下してゆっくりと添加した。その後、混合物を室温で12時間撹拌した。得られた混合物にH2O(30mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(35mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物44-4が白色の固体(0.74g、56.4％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物44-5の調製
化合物44-4(0.74g、2.27mmol)のTHF(25mL)溶液に、氷浴中で水酸化リチウム(0.4767g、11.35mmol)のH2O(10mL)溶液を滴下してゆっくりと添加した。混合物を40℃で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(25mL×3)で抽出した。水相をHCl(10％)でpH 1に調整し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物44-5が白色の固体(0.55g、81.3％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物44-6の調製
化合物14-6(0.36g、0.73mmol)及び化合物44-5(0.55g、1.84mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.305mL、1.84mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物44-6が白色の固体(0.48g、70.6％、HPLC:92.3％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物44-7の調製
化合物44-6(0.26g、0.28mmol)のキシレン(15mL)溶液に、NH4OAc(0.4328g、5.6mmol)を添加した。混合物を、密封管中、140℃で12時間加熱した。該混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物44-7が白色の固体(0.124g、49.8％、HPLC:99.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例45
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物45-1の調製
L-ピペコリン酸(10g、77.4mmol)のMeOH(50mL)溶液に、氷浴中で塩化チオニル(8.5mL、117.2mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、70℃でさらに1時間撹拌し、真空中で濃縮すると、表題化合物45-1が白色の固体(11.0g、79.1％、HPLC:65％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物45-2の調製
化合物45-1(1.0g、5.57mmol)、化合物1-7-2(1.468g、8.38mmol)、及びEDCI(2.142g、11.17mmol)のDCM(40mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(5mL、30.25mmol)を滴下してゆっくりと添加した。その後、混合物を室温で12時間撹拌した。得られた混合物にH2O(40mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(35mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物45-2が無色の液体(1.5g、89.8％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物45-3の調製
化合物45-2(1.41g、4.7mmol)のTHF(40mL)溶液に、氷浴中で水酸化リチウム(0.987g、23.5mmol)のH2O(20mL)溶液を滴下してゆっくりと添加した。混合物を40℃で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(25mL×3)で抽出した。水相をHCl(10％)でpH 1に調整し、EtOAc(35mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物45-3が白色の固体(1.22g、90.8％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物45-4の調製
化合物14-6(0.3685g、0.75mmol)及び化合物45-3(0.54g、1.89mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.4mL、2.4mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物45-4が白色の固体(0.42g、61.7％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物45-5の調製
化合物45-4(0.42g、0.466mmol)のキシレン(15mL)溶液に、NH4OAc(0.7178g、9.3mmol)を添加した。混合物を、密封管中、140℃で12時間加熱した。該混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物45-5が黄色の固体(0.2618g、65.2％、HPLC:96.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例46
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物46-1の調製
表題化合物46-1は、化合物45-2(実施例45)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物46-2の調製
化合物10-5-2(0.5372g、1.01mmol)及び化合物46-1(0.71g、2.75mmol)のCH3CN(25mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.5mL、3.02mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物46-2が白色の固体(0.33g、35.6％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物46-3の調製
化合物46-2(0.33g、0.39mmol)のキシレン(15mL)溶液に、NH4OAc(0.6014g、7.8mmol)を添加した。混合物を、密封管中、140℃で12時間加熱した。該混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物46-3が黄色の固体(0.2429g、77.3％、HPLC:93.0％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例47
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物47-1の調製
(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)チアゾリジン-2-カルボン酸(0.419g、1.8mmol)及び化合物14-6(0.5g、1.02mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.4mL、2.4mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物47-1が白色の固体(0.49g、60.4％、HPLC:97.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物47-2の調製
化合物47-1(0.49g、0.62mmol)のキシレン(25mL)溶液に、NH4OAc(0.95g、12.3mmol)を添加した。混合物を、密封管中、140℃で6時間加熱した。該混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物47-2が赤色の固体(0.3g、64.4％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物47-3の調製
化合物47-2(0.3g、0.4mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、HClのEtOAc(4M、5mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(15mL)で洗浄すると、表題化合物47-3が赤色の固体(0.25g、89.8％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物47-4の調製
化合物47-3(0.15g、0.214mmol)、化合物1-7-2(0.113g、0.64mmol)、及びEDCI(0.165g、0.86mmol)のDCM(15mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.4mL、2.4mmol)を滴下してゆっくりと添加した。その後、混合物を室温で12時間撹拌した。得られた混合物にH2O(20mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物47-4が赤色の固体(0.0934g、50.2％、HPLC:95.3％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例48
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物48-1の調製
塩化アルミニウム(2.12g、16.0mmol)の1,2-ジクロロエタン(40mL)懸濁液に、塩化ブロモアセチル(1.2mL、14.4mmol)を添加した。混合物に化合物10-1(1.29g、6.37mmol)の1,2-ジクロロエタン(20mL)溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、氷水(5mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)で精製すると、表題化合物48-1が白色の固体(1.75g、85.0％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物48-2の調製
化合物48-1(0.97g、3.0mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液を-40℃に冷却した。該溶液に、-40℃で三臭化ホウ素(6.0g、23.95mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液をゆっくりと添加した。その後、混合物を室温で24時間撹拌し、氷水(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物48-2が白色の固体(0.84g、90.3％、HPLC:98％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物48-3の調製
化合物48-2(0.80g、2.59mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、0℃でピリジン(1.4mL、17.4mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.76mL、10.46mmol)をゆっくりと添加した。その後、混合物を室温で2時間撹拌し、少量の水でクエンチし、CH2Cl2(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/DCM(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物48-3が淡黄色のスラリー(1.14g、99.8％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物48-4の調製
化合物48-3(1.08g、2.45mmol)の無水CH3CN(22mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(1.1mL、6.66mmol)及びBoc-L-プロリン(1.04g、4.83mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/3)で精製すると、表題化合物48-4が淡黄色のスラリー(1.4g、99.3％、HPLC:99％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物48-5の調製
化合物48-4(1.4g、2.43mmol)のキシレン(20mL)溶液に、NH4OAc(2.2g、28.54mmol)を添加した。混合物を、密封管中、140℃で5時間還流した。該混合物にH2O(30mL)を添加した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物48-5が淡黄色の固体(0.73g、54.1％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物48-6の調製
DME(50.0mL)及びH2O(10.0mL)の混合溶媒中の化合物3-3-2(3.30g、7.98mmol)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(1.88g、6.65mmol)、Pd(PPh3)4(0.768g、0.66mmol)、及びK2CO3(2.77g、2.00mmol)の混合物を、N2下、90℃で一晩撹拌し、その後、自然冷却した。得られた混合物にH2O(50.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物がベージュ色の固体(2.62g、89.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
該ベージュ色の化合物(4.53g、10.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.88g、15.3mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.833g、1.02mmol)、及びKOAc(3.0g、30.6mmol)のDMF(40mL)溶液を、N2下、90℃で3時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物48-6が白色の固体(4.67g、93.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物48-7の調製
DME(50.0mL)及びH2O(10.0mL)の混合溶媒中の化合物48-5(2.21g、3.98mmol)、化合物48-6(1.63g、3.33mmol)、Pd(PPh3)4(0.384g、0.33mmol)、及びK2CO3(1.38g、9.98mmol)の混合物を、N2下、90℃で一晩撹拌し、その後、自然冷却し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(50.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物48-7がベージュ色の固体(2.26g、88.3％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程8)化合物48-8の調製
化合物48-7(10.0g、13.0mmol)のEtOAc(50.0mL)溶液に、HClのEtOAc(4M、60.0mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(50mL)で洗浄すると、表題化合物48-8が淡黄色の固体(8.0g、86.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程9)化合物48-9の調製
化合物48-8(0.151g、0.21mmol)、EDCI(0.22g、1.15mmol)、及び化合物1-7-2(0.15g、0.86mmol)のCH2Cl2(3mL)懸濁液を氷浴中で0℃に冷却した。混合物にDIPEA(0.5mL、3.02mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で10時間撹拌した。該混合物にH2O(10mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)で精製すると、表題化合物48-9が淡黄色の固体(0.05g、26.8％、HPLC:95.3％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例49
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物49-1の調製
表題化合物49-1は、化合物14-6(実施例14)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物49-2の調製
化合物49-1(4.4g、7.9mmol)のCH3CN(30mL)溶液に、CH2Cl2(20mL)及びDIPEA(4.1mL、24.8mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、それにBoc-L-プロリン(3.8g、17.6mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(60mL)を添加した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物49-2が淡黄色の固体(4.4g、67.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物49-3の調製
化合物49-2(1.01g、1.22mmol)のキシレン(12mL)溶液に、NH4OAc(1.51g、19.60mmol)を添加した。混合物を、密封管中、140℃で一晩加熱し、その後、自然冷却し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(20mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)で精製すると、表題化合物49-3が黄褐色の固体(0.59g、61.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物49-4の調製
化合物49-3(0.56g、0.72mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、氷浴中でHClのEtOAc(4M、13mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌すると、淡黄色の固体が沈殿した。微量の所望の化合物が検出されるまで、反応をLC-MSでモニタリングした。その後、混合物を静置し、上清を廃棄した。超音波洗浄器での超音波処理を援用して、残渣をEtOAc(5mL)で洗浄し、その後、静置し、上清を廃棄した。洗浄をあと4回繰り返し、その後、残渣を真空中で濃縮すると、化合物49-4が淡黄色の固体(0.51g、97.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物49-5の調製
化合物49-4(0.20g、0.27mmol)、化合物1-7-2(0.15g、0.86mmol)、EDCI(0.23g、1.20mmol)、及びHOBT(0.12g、0.89mmol)の混合物に、N2下、氷浴中、シリンジでCH2Cl2(5mL)、次いで、DIPEA(0.62mL、3.75mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物にH2O(15mL)及びCH2Cl2(15mL)を添加した。水相をCH2Cl2(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/10)で精製すると、表題化合物49-5が白色の粉末(0.10g、40.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例50
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物50-1の調製
化合物18-9(0.94g、1.86mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、DIPEA(0.97mL、5.59mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌した後、Boc-L-プロリン(0.88g、4.10mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物50-1が淡黄色のドープ(dope)(1.01g、70.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物50-2の調製
化合物50-1(1.01g、1.31mmol)のキシレン(12mL)溶液に、NH4OAc(1.51g、19.60mmol)を添加した。混合物を、密封管中、140℃で加熱し、その後、自然冷却し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(20mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)で精製すると、表題化合物50-2が黄褐色の固体(0.59g、61.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物50-3の調製
化合物50-2(0.56g、0.76mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、HClのEtOAc(4M、13mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌すると、淡黄色の固体が沈殿した。微量の所望の化合物が検出されるまで、反応をLC-MSでモニタリングした。その後、混合物を静置し、上清を廃棄した。超音波洗浄器での超音波処理を援用して、残渣をEtOAc(5mL)で洗浄し、その後、静置し、上清を廃棄した。洗浄をあと4回繰り返し、その後、残渣を真空中で濃縮すると、表題化合物50-3が淡黄色の固体(0.51g、98.8％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物50-4の調製
化合物50-3(0.20g、0.29mmol)、化合物1-7-2(0.15g、0.88mmol)、EDCI(0.23g、1.18mmol)、及びHOBT(0.12g、0.88mmol)の混合物に、N2下、氷浴中、シリンジでCH2Cl2(5mL)、次いで、DIPEA(0.62mL、3.54mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物にH2O(15mL)及びCH2Cl2(15mL)を添加した。水相をCH2Cl2(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/10)で精製すると、表題化合物50-4が白色の粉末(0.10g、40.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例51
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物51-1の調製
氷浴中の化合物17-2(1.0g、2.5mmol)の無水CH3CN(15mL)溶液に、さらにDIPEA(0.82mL、5.0mmol)及び化合物J-3(0.64g、2.4mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物51-1が淡黄色の固体(1.1g、77.5％、HPLC:99％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物51-2の調製
化合物51-1(3.74g、6.3mmol)のキシレン(25mL)溶液に、酢酸アンモニウム(4.9g、63.3mmol)を添加した。反応混合物を、密封管中、140℃で5時間還流し、室温に冷却した。得られた混合物にH2O(20mL)を添加した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/4)で精製すると、表題化合物51-2が淡黄色の固体(2.5g、69.4％、HPLC:96％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物51-3の調製
化合物51-2(1.5g、2.6mmol)のDMF(15mL)溶液に、氷浴中でNaCl(0.42g、10.5mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。該混合物にSEMCl(0.94mL、5.3mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、氷水(10mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物51-3が無色のスラリー(1.26g、58.3％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物51-4の調製
化合物51-3(1.25g、1.5mmol)のEtOAc(5mL)溶液に、さらにCH3OH(15mL)及びPd(OH)2/C(0.4g)を添加した。反応混合物を、H2(1気圧)下、室温で5時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物51-4が白色の固体(1.03g、92.8％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物51-5の調製
化合物51-4(1.0g、1.3mmol)の無水CH2Cl2(20mL)溶液に、0℃でピリジン(0.7mL、8.7mmol)を滴下してゆっくりと添加した。その後、淡黄色の混合物に、0℃でTf2O(0.9mL、5.3mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物に少量の水を添加し、混合物をCH2Cl2(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物51-5が無色かつ透明なスラリー(0.48g、42.3％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物51-6の調製
CH3OH(25mL)中の化合物Q-1(2g、15.3mmol)の混合物に、0℃で塩化チオニル(3.4mL、46.9mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を80℃で3.5時間還流し、真空中で濃縮すると、化合物Q-2が白色の固体(2.76g、99.5％)として得られた。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
THF(20mL)及びH2O(10mL)の混合溶媒中のクロロギ酸ベンジル(3.7mL、26.3mmol)及びK2CO3(10.6g、76.7mmol)の溶液に、混合物を激しく撹拌しながら、化合物Q-2(3.1g、17.1mmol)を一度に添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、希塩酸でpH 3に調整し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、化合物Q-3が淡黄色の油状物(3g、62.8％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物Q-3(1.0g、3.6mmol)のDCM(20mL)溶液に、氷浴中でデス・マーチン(3.0g、7.1mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)＝5/1)で精製すると、化合物Q-4が黄色の油状物(0.79g、79.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
ディーン・スタークトラップを備えたフラスコ中の化合物Q-4(1.0g、3.6mmol)のトルエン(20mL)溶液に、さらにエチレングリコール(0.8mL、15.7mmol)及びTsOH(0.14g、0.8mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流した。反応が終了した後、混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)及びブライン(15mL)で別々に洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、化合物Q-5が無色でかつ粘着性のある液体(0.54g、46.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物Q-5(0.59g、1.8mmol)のCH3OH(150mL)溶液に、Pd/C(0.5g)を添加した。反応混合物を、H2下、室温で一晩撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、化合物Q-6(0.34g、98.9％)が得られた。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
氷浴中の化合物Q-6(3.48g、18.6mmol)のDCM(50mL)溶液に、さらに化合物Q-7(3.26g、18.6mmol)、DIPEA(12.3mL、74.4mmol)、及びEDCI(7.1g、37.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、H2O(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、化合物Q-8が淡黄色の油状物(2.5g、39.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
THF(5mL)及びH2O(5mL)の混合溶媒中の化合物Q-8(0.9g、2.6mmol)の溶液に、LiOH(0.12g、5.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、希塩酸でpH 2に調整し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、化合物Q-9が白色の固体(0.85g、99.0％)として得られた。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物Q-9(1.78g、5.4mmol)のCH3CN(30mL)溶液に、化合物Q-10(1.65g、5.9mmol)を添加した。その後、混合物に0℃でDIPEA(1.1mL、6.7mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、化合物Q-11が淡黄色の固体(2.76g、97.3％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物Q-11(3.0g、5.7mmol)及び酢酸アンモニウム(4.4g、57.1mmol)のキシレン(20mL)懸濁液を、密封管中、130℃で一晩加熱した。得られた混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、化合物Q-12が黄褐色の固体(2.6g、89.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
DMF(50mL)中の化合物Q-12(4.0g、7.9mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.64g、0.8mmol)、無水酢酸カリウム(1.94g、19.8mmol)、及びビス(ピナコラト)ジボロン(3.11g、12.2mmol)の混合物を、N2下、90℃で4時間撹拌し、室温に冷却した。得られた混合物にH2O(100mL)を添加した。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/DCM(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物51-6が白色の固体(4.15g、94.7％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程7)化合物51-7の調製
N2下の化合物51-5(0.47g、0.54mmol)、Pd(PPh3)4(0.037g、0.03mmol)、及びK2CO3(0.22g、1.6mmol)の混合物に、シリンジで化合物51-6(0.53g、0.96mmol)の1,2-ジメトキシエタン(6mL)及びH2O(1.5mL)溶液を添加した。反応混合物を90℃で3時間還流し、室温に冷却した。得られた混合物にH2O(15mL)を添加した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/CH3COCH3(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物51-7が淡黄色の固体(0.18g、28.9％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程8)化合物51-8の調製
化合物51-7(0.13g、0.11mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(4mL)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、飽和Na2CO3水溶液でpH 7〜8に調整し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/10)で精製すると、表題化合物51-8が淡黄色の固体(0.07g、69.6％、HPLC:95.25％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例52
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物52-1の調製
化合物24-1(0.5g、0.66mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.233g、0.92mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.054g、0.07mmol)、及びKOAc(0.193g、1.97mmol)のDMF(10mL)溶液を、N2下、90℃で4時間撹拌した。不溶性の固体をセライトパッドに通して濾過し、除去した。濾液をH2O(3mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、化合物52-1(0.4g、81.9％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物52-2の調製
化合物S-1(10.0g、53.2mmol)、化合物S-2(11.5g、53.4mmol)、及びHATU(40.46g、106.4mmol)のTHF(150mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(10.0mL、60.5mmol)を添加した。混合物を氷浴中で0.5時間及び室温でさらに3時間撹拌した。該混合物を水(30mL)でクエンチし、真空中で濃縮し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
該粗生成物の氷酢酸(100mL)溶液を120℃で16時間撹拌し、その後、固体NaHCO3で塩基性化し、EtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/3)で精製すると、化合物S-3(3.6g、21.89％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
濃塩酸(25mL)中の化合物S-3(6.4g、20.7mmol)の混合物を100℃で15時間撹拌し、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。THF(60mL)及びH2O(10mL)の混合溶媒中の該粗生成物の溶液に、NaHCO3(19.8g、235.7mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した後、Boc2O(5.4mL、23.5mmol)を滴下して添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮し、EtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、化合物52-2(6.0g、78.9％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物52-3の調製
DME(1mL)及びH2O(0.2mL)の混合溶媒中の化合物52-1(0.03g、0.04mmol)、Pd(PPh3)4(0.0047g、0.004mmol)、化合物52-2(0.016g、0.044mmol)、及びK2CO3(0.017g、0.12mmol)の懸濁液を90℃で5時間撹拌した。不溶性の固体をセライトパッドに通して濾過し、除去した。濾液をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/4)で精製すると、化合物52-3(0.032g、89.2％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物52-4の調製
化合物52-3(0.21g、0.23mmol)のEtOAc(5mL)溶液に、室温でHClのEtOAc(6M、20mL)溶液を添加した。混合物を4時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)で洗浄すると、化合物52-4が白色の固体(0.163g、98.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物52-5の調製
化合物52-4(0.206g、0.29mmol)、化合物1-7-2(10.15g、0.86mmol)、及びEDCI(0.192g、1.0mmol)のDCM(10mL)懸濁液に、氷浴中でDIPEA(0.50mL)をゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物52-5が白色の固体(0.08g、31.2％、HPLC:94.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例53
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
本明細書に開示される化合物は、実施例8に記載の手順と同様の手順で調製することができる。
化合物53-1は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物53-2は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物53-3は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物53-4は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物53-5は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例54
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物54-1の調製
CH3CN(40.0mL)中の2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(1.62g、5.829mmol)、化合物13-1(1.5g、5.550mmol)の混合物を、N2下、氷浴中で冷却した。該混合物にDIPEA(1.1mL、6.656mmol)をゆっくりと添加した。添加が終了した時、氷浴を除去し、混合物を室温で4.0時間撹拌した。該混合物にH2O(20mL)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残渣にH2O(20mL)を添加した。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物54-1が淡黄色の固体(1.94g、72.6％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物54-2の調製
化合物54-1(1.94g、4.030mmol)のキシレン(40.0mL)溶液に、NH4OAc(6.226g、80.77mmol)を添加した。混合物を135℃で一晩還流し、自然冷却し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(40mL)を添加した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物54-2が黄色の固体(1.58g、85.0％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物54-3の調製
化合物54-2(1.545g、3.349mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.225g、4.8246mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.263g、0.3216mmol)、及びKOAc(0.947g、9.65mmol)の混合物に、N2下、シリンジでDMF(20.0mL)を添加した。反応混合物を90℃で一晩撹拌し、自然冷却した。得られた混合物にH2O(80.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(40.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物54-3がベージュ色の固体(1.34g、78.68％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物54-4の調製
N2下の化合物1-11(0.772g、1.73mmol)、化合物54-3(0.8g、1.5735mmol)、Pd(PPh3)4(0.182g、0.15749mmol)、及びK2CO3(0.656g、4.7464mmol)の混合物に、シリンジでDME(15.0mL)及びH2O(3.0mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、自然冷却し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(50.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物54-4がベージュ色の固体(0.6288mg、57.03％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物54-5の調製
N2下の化合物54-4(0.1981g、0.2827mmol)、化合物13-4(0.15g、0.311mmol)、Pd(PPh3)4(0.033g、0.0285mmol)、及びK2CO3(0.118g、0.854mmol)の混合物に、シリンジでDME(5.0mL)及びH2O(1.0mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、自然冷却し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(50.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物54-5がベージュ色の固体(166.5mg、64.9％、HPLC:97.07％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例55
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物55-1の調製
CH3CN(30.0mL)中の2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(0.308g、1.1081mmol)、化合物44-5(0.3g、1.0055mmol)の混合物を、N2下、氷浴中で0℃に冷却した。該混合物にDIPEA(0.21mL、1.2081mmol)をゆっくりと添加した。添加が終了した時、氷浴を除去した。反応混合物を室温で4.0時間撹拌し、該混合物にH2O(20mL)を添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣にH2O(20mL)を添加した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物55-1が淡黄色の固体(0.3326g、66.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物55-2の調製
化合物55-1(0.3326g、0.6714mmol)のキシレン(15.0mL)溶液に、NH4OAc(1.035g、13.43mmol)を添加した。混合物を135℃で一晩還流し、自然冷却し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(20mL)を添加した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物55-2が黄色の固体(0.188g、58.94％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物55-3の調製
化合物55-2(0.1881g、0.3957mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(150.75mg、0.596mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.033g、0.04041mmol)、及びKOAc(0.11645g、1.187mmol)の混合物に、N2下、シリンジでDMF(10.0mL)を添加した。反応混合物を90℃で一晩撹拌し、自然冷却した。得られた混合物にH2O(50.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(40.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物55-3がベージュ色の固体(0.2g、96.75％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物55-4の調製
化合物1(0.09396g、0.2105mmol)、化合物55-3(0.1g、0.1914mmol)、Pd(PPh3)4(22.1mg、0.01914mmol)、及びK2CO3(79.82mg、0.574mmol)の混合物に、N2下、シリンジでDME(5.0mL)及びH2O(1.0mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、自然冷却し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(15.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物55-4がベージュ色の固体(0.109g、79.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物55-5の調製
THF(20mL)中の化合物44-5(0.583g、1.9542mmol)、HATU(0.782g、2.0566mmol)の混合物を、N2下、氷浴中で冷却した。該混合物にDIPEA(0.41mL、2.481mmol)をゆっくりと添加した。添加が終了した時、氷浴を除去した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、氷浴中で冷却した。該混合物に4-ブロモ-1,2-ベンゼンジアミン(0.4024g、2.152mmol)のTHF(10mL)溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で2.0時間撹拌した。得られた混合物にH2O(20mL)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残渣にH2O(20mL)を添加した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、化合物M-1が褐色の油状物(1.34g)として得られた。
化合物M-1(1.34g)の氷酢酸(40mL)溶液を40℃で一晩撹拌し、その後、氷浴中で冷却した。それ以上ガスが発生しなくなるまで、混合物をNa2CO3飽和溶液(20mL)でクエンチした。得られた混合物にH2O(100mL)を添加した。混合物をEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、化合物M-2が褐色の固体(0.5983g、68.06％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
化合物M-2(0.147g、0.327mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.125g、0.4922mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.027g、0.0327mmol)、及びKOAc(0.097g、0.9884mmol)の混合物に、N2下、シリンジでDMF(5.0mL)を添加した。反応混合物を90℃で一晩撹拌し、自然冷却した。得られた混合物にH2O(20.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、化合物55-5がベージュ色の固体(0.09g、55.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
6)化合物55-6の調製
化合物55-4(0.05g、0.06995mmol)、化合物55-5(0.039g、0.0786mmol)、Pd(PPh3)4(0.008g、0.007mmol)、及びK2CO3(0.03g、0.21mmol)の混合物に、N2下、シリンジでDME(5.0mL)及びH2O(1.0mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、自然冷却し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(25.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物55-6がベージュ色の固体(0.0265g、40.5％、HPLC:93.88％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例56
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物56-1の調製
3-ヨードアニリン(0.92g、4.2mmol)、EDCI(1.2g、6.3mmol)、及びBoc-L-プロリン(1.08g、5mmol)のCH2Cl2(8mL)懸濁液を氷浴中で0℃に冷却した。該懸濁液にDIPEA(3.0mL)をゆっくりと添加した。その後、混合物を室温で10時間撹拌した。得られた混合物にH2O(10mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物56-1(1.7g、97.3％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物56-2の調製
化合物56-1(0.8g、1.9mmol)、化合物10-4-1(0.5g、1.6mmol)、Pd(PPh3)4(0.18g、0.16mmol)、及びK2CO3(1.1g、8.0mmol)の混合物に、N2下、シリンジでDME(20mL)及びH2O(5mL)を添加した。混合物を90℃で3時間還流し、室温に冷却した。得られた混合物にH2O(20mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物56-2(0.62g、81.3％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物56-3の調製
化合物56-2(0.80g、1.7mmol)の無水CH2Cl2(30mL)溶液を0℃に冷却した。該溶液にピリジン(1.4mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.76mL)をさらに滴下して添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物にH2O(10mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物56-3が無色の油状物(0.87g、84.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程4)化合物56-4の調製
化合物56-3(0.87g、1.4mmol)、化合物1-5-2(0.66g、1.5mmol)、Pd(PPh3)4(0.18g、0.16mmol)、及びK2CO3(1.1g、8.0mmol)の混合物に、N2下、シリンジでDME(20mL)及びH2O(5mL)を添加した。混合物を90℃で3時間還流し、室温に冷却した。得られた混合物にH2O(20mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物56-4が淡黄色の固体(0.78g、70.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物56-5の調製
化合物56-4(0.7g、0.9mmol)のEtOAc(10mL)溶液に、HClのEtOAc(4M、11mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(30mL)で洗浄すると、表題化合物56-5が淡黄色の固体(0.55g、84.6％)として得られた。生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
工程6)化合物56-6の調製
化合物56-5(0.2g、0.28mmol)、EDCI(0.22g、1.15mmol)、及び化合物1-7-2(0.15g、0.86mmol)のCH2Cl2(5mL)懸濁液を氷浴中で0℃に冷却した。該懸濁液にDIPEA(0.5mL)をゆっくりと添加すると、淡黄色の透明な溶液が得られた。その後、該溶液を室温で10時間撹拌した。得られた混合物にH2O(10mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物56-6が淡黄色の固体(0.09g、36.4％、HPLC:95.3％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
実施例57
Figure 2014520822
合成経路
Figure 2014520822
工程1)化合物57-3の調製
化合物57-1(10g、41.1mmol)のTHF(50mL)溶液に、N2下、-78℃でNaNH(SiMe3)2(45.2mL、45.2mmol、THF中1M)を滴下して添加した。混合物を20分間撹拌した後、化合物57-2(15.4g、43.1mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で3時間撹拌し、その後、NaHCO3(50mL)飽和溶液でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、化合物57-3が無色の油状物(14.8g、95.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程2)化合物57-5の調製
化合物57-3(5.0g、13.3mmol)、化合物57-4(1.0g、16.7mmol)、Pd(PPh3)4(0.465g、0.402mmol)、及びNa2CO3水溶液(2M、15mL)の混合物に、N2下、シリンジでDME(50mL)を添加した。反応混合物を90℃で3時間撹拌し、自然冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水(15mL)を添加し、混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物57-5が無色の油状物(2.25g、70.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程3)化合物57-6の調製
化合物57-5(3.76g、15.6mmol)及びLiOH(1.3g、54.3mmol)の混合物に、THF(15mL)及びH2O(15mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮し、残渣にH2O(10mL)を添加した。水相をEtOAc(20mL)で洗浄し、pH 3に調整し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物57-6が無色の油状物(3.5g、98.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
LC-MS(ESI): m/z 226 [M-H]-.
工程4)化合物57-7の調製
化合物14-6(1.08g、2.2mmol)の無水CH3CN(22mL)溶液に、氷浴中でさらにDIPEA(1.1mL)及び化合物57-6(1.04g、4.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物57-7が淡黄色のスラリー(1.4g、81.3％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程5)化合物57-8の調製
化合物57-7(1.4g、1.8mmol)のキシレン(20mL)溶液に、酢酸アンモニウム(2.2g、28.5mmol)を添加した。混合物を、密封管中、140℃で5時間加熱し、室温に冷却した。得られた混合物にH2O(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/4)で精製すると、表題化合物57-8が淡黄色の固体(0.73g、54.6％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
工程6)化合物57-9の調製
化合物57-8(0.37g、0.5mmol)のEtOAc(5mL)溶液に、HClのEtOAc(4M、11mL)溶液を添加した。淡黄色の固体が沈殿した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(20mL)で洗浄すると、表題化合物57-9が淡黄色の固体(0.34g、98.7％)として得られた。
工程7)化合物57-10の調製
化合物57-9(0.147g、0.21mmol)、EDCI(0.22g、1.14mmol)、及び化合物1-7-2(0.15g、0.86mmol)のCH2Cl2(5mL)懸濁液を氷浴中で0℃に冷却した。該懸濁液にDIPEA(0.5mL)をゆっくりと添加すると、淡黄色の透明な溶液が得られた。その後、該溶液を室温で10時間撹拌した。得られた混合物にH2O(10mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物57-10が淡黄色の固体(0.05g、27.8％、HPLC:99％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
Figure 2014520822
(生物学的活性)
HCVレプリコンアッセイを本開示において利用し、Science, 1999, 285(5424), 110-3及びJ. Virol., 2003, 77(5), 3007-19に記載の通りに準備し、開発し、及び検証した。
HCV GT1a、GT1b、及びGT2aレプリコン細胞、並びに野生型細胞HCV 1b、並びに耐性細胞Y93H、L31F、P32L、及びI302Vを用いて、現在記載されている化合物シリーズを試験した。GT1a、GT1b、及びGT2aは、それぞれ、HCV 1a、1b、2a遺伝子型がトランスフェクトされているHCVレプリコン系である。G418耐性遺伝子NEO及びルシフェラーゼレポーター遺伝子を含む系を用いて、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)法を用いてNEOを検出し、化学発光法を用いてルシフェラーゼレポーター遺伝子を試験することにより、HCV複製のレベルを決定し、HCV複製を阻害する化合物の効果を評価することができる。
操作手順:
1.ルシフェラーゼアッセイによる化合物のEC50の試験
GT1a細胞及びGT1b細胞を、それぞれ、96ウェルプレートに播種し(125μl/ウェル中、8,000細胞);各々の化合物を、二連で10用量の、5倍連続希釈プロトコルを用いて所望の濃度に希釈し、POD(商標) 810 Plate Assemblerとともにウェルに添加した。DMSOの最終濃度を0.5％とし;プレートをCO2インキュベーター中で72時間インキュベートし;その後、40μlのルシフェラーゼアッセイ基質(Promega Bright-Glo)を各ウェルに添加し、5分後、化学発光検出系(Topcount Microplate Scintillation and Luminescence Counter)により検出した;データ解析。
2.抗生物質G418耐性遺伝子NEO遺伝子の検出による化合物のEC50の試験
GT1a細胞及びGT1b細胞を、それぞれ、96ウェルプレートに播種し(125μl/ウェル中、8,000細胞);各々の化合物を、二連で10用量の、5倍連続希釈プロトコルを用いて所望の濃度に希釈し、POD(商標) 810 Plate Assemblerとともにウェルに添加し、DMSOの最終濃度を0.5％とし;細胞をCO2インキュベーター中で72時間インキュベートした;定量的PCR。
-試料調製:上清を除去し、100μlのFCWバッファー溶液を各ウェルに添加し、注意深く洗浄し、該溶液を廃棄し;50μlのライセートFCPを各ウェルに添加し、細胞をPCRテンプレートとして溶解させ、PCRテンプレートをDEPC水で試料テンプレートとして希釈した。
-定量的PCR:PCR系による反応混合物の調製;反応混合物を384ウェルPCR反応プレート(特に、定量用のもの)に分注し;比例的に希釈した標準テンプレートを該プレートに分配し;試料テンプレートを該プレートに分配し;その後、該384ウェルプレートを閉鎖プレートメンブレンで密封し;定量的PCRマシーンを手順により操作した;データ解析。
3.データ処理:化合物のEC50値をGRAPHPAD PRISM(登録商標)ソフトウェアにより解析した。
実験データにより、本開示の化合物は、HCV 1b遺伝子型に対して効果的であることができる。様々な基を有する化合物のHCV 1bに対するEC50範囲は、1〜999pM及び1〜99nMである。本開示の化合物は、HCVの複数の遺伝子型(例えば、HCV 1a又はHCV 2a)を阻害することができる。表2は、本開示のそれぞれの化合物のHCV 1a及びHCV 1b遺伝子型に対するEC50値を示している。一実施態様において、本開示の化合物は、1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、及び5a遺伝子型に対して活性がある。HCV 1a及びHCV 1bに対するEC50範囲は、以下の通りである: A＝0.001〜0.100nM; B＝0.101〜1.000nM; C＝1.001〜10.000nM;及びD＞10nM。
野生型細胞及び耐性細胞の実験結果、並びに分子モデリング及びコンピュータ援用ドッキング設計のシミュレーション結果は、本開示における化合物が優れた抗HCVの役割を果たすことを示し、これにより、HCV NS5Aタンパク質を妨げることによる新規の抗HCV機構が示唆される。
Figure 2014520822
本開示が、上述の例示的実施例に限定されるものではないこと、及び本開示が、その本質的な特性から逸脱することなく、他の具体的な形態に具体化されることができることが当業者には明白であろう。したがって、該実施例は、全ての点で例示的であって、限定するものではないと考えられることが望ましく、参照は、上述の実施例ではなく、添付の特許請求の範囲に対して行なわれ、したがって、特許請求の範囲と同等の意味及び範囲内に入る全ての変更は、その中に包含されることが意図される。
本開示の化合物は、NS5A阻害に加えた、又はそれ以外の機構により、HCVを阻害することができる。一実施態様において、本開示の化合物はHCVレプリコンを阻害し、別の実施態様において、本開示の化合物はNS5Aを阻害する。本開示の化合物は、HCVの複数の遺伝子型を阻害することができる。

Claims (57)

  1. 式(I)の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、代謝体、医薬として許容し得る塩、もしくはプロドラッグ:
    Figure 2014520822
     (式中:
    A及びA'の各々は、独立に、結合、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、もしくは-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
    Figure 2014520822
     のうちの1つであり;
    ここで、X1は、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
    各々のY1及びY2は、独立に、N又はCR7であり;
    各々のX2は、NR6、O、又はSであり;
    Zは、-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-、又は-(CH2)a-O-(CH2)b-であり、ここで、各々のa及びbは、独立に、0、1、2、又は3であり;
    各々のcは、独立に、1又は2であり;
    dは、1又は2であり;
    各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
    各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;
    各々のrは、独立に、0、1、又は2であり;
    各々のeは、独立に、1、2、3、又は4であり;
    各々のfは、独立に、0、1、2、3、又は4であり;
    各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCR7R7aであり、但し、Q1が、NR6、O、S、又はC(=O)であるとき、eは1であり;
    Wは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
    X及びX'の各々は、独立に、N又はCR7であり;
    Y及びY'の各々は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、天然もしくは市販のα-アミノ酸又はその光学異性体に由来する基であるか、或いはY及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、又は-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12であり;
    Uは、独立に、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり;
    各々のtは、独立に、0、1、2、3、又は4であり;
    各々のkは、独立に、0、1、又は2であり;
    R1、R2、R3、及びR4の各々は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであるか;或いはR1及びR2は、X-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成するか;或いはR3及びR4は、X'-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成し;
    R5は、独立に、H、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、カルバモイル、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
    各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、アラルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、又はアリールオキシであり;
    各々のR6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり;
    各々のR6aは、H、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ(=O)、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、アラルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、又はアリールオキシであり;
    各々のR7及びR7aは、独立に、H、F、Cl、脂肪族、ヘテロアルキル、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
    各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、カルバモイル、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
    各々のR9、R9a、R10、及びR11は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
    各々のR12は、独立に、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアラルキルであるか;又は
    R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;

    各々のR13及びR13aは、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルであり;
    ここで、以下の基-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12、NR6、CR7R7a、CR7、-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-、-(CH2)a-O-(CH2)b-、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルキルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、α-アミノ酸、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環もしくはC5-12スピロ複素二環、アルコキシ、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、カルボシクリル、ヘテロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、及びアリールオキシの各々は、任意に置換されているか、又は非置換である)。
  2. Wが、C3-8カルボシクリル又はC2-10ヘテロシクリルである、請求項1記載の化合物。
  3. Figure 2014520822
     の構造単位が、以下の構造:
    Figure 2014520822
     のうちの1つを有し;
    ここで、各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
    各々のeは、1、2、3、又は4であり;
    fは、0、1、2、3、又は4であり;
    各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCR7R7aであり、但し、Q1が、NR6、O、S、又はC(=O)であるとき、eは1であり;
    各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシである、請求項1記載の化合物。
  4. Figure 2014520822
     の構造単位が、以下の構造:
    Figure 2014520822
     のうちの1つを有し;
    ここで、R5aは、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、又はC1-6アルキルアミノであり;
    各々のR6は、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ハロ脂肪族、C1-6ヒドロキシ脂肪族、C1-6アミノ脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族である、請求項1記載の化合物。
  5. A及びA'の各々が、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々が、独立に、以下の基:
    Figure 2014520822
     のうちの1つであり;
    ここで、R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
    R6aは、H、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ(=O)、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-C1-6アルキル、R7S(=O)-C1-6アルキル、R7R7aN-C(=O)-C1-6アルキル、R7aR7N-C1-6アルコキシ、R7S(=O)-C1-6アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C6-10アリールアミノ、C1-9ヘテロアリールアミノ、又はC6-10アリールオキシであり;
    各々のR7及びR7aは、独立に、H、F、Cl、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロ脂肪族、ヒドロキシC1-6脂肪族、アミノC1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリールオキシ-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリルオキシ-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキルオキシ-C1-6-脂肪族、C6-10アリールアミノ-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリルアミノ-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-8カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、C5-12スピロ二環及びC5-12縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
    各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルである、請求項1記載の化合物。
  6. A及びA'の各々が、独立に、結合、-CH2-、-(CH2)2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-N(R6)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-O-、-C(=O)N(R6)-、-OC(=O)N(R6)-、-OC(=O)O-、-N(R6)C(=O)N(R6)-、-(R6)N-S(=O)2-、-S(=O)2-、-OS(=O)2-、-(R6)N-S(=O)-、-S(=O)-、-OS(=O)-であるか、又はA及びA'の各々が、独立に、以下の基:
    Figure 2014520822
     のうちの1つであり;
    ここで、X1は、O又はSであり;
    各々のR6は、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ハロ脂肪族、C1-6ヒドロキシ脂肪族、C1-6アミノ脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族であり;
    各々のR6aは、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ、R7aR7N-、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、メルカプト、又はニトロであり、
    R7及びR7aの各々は、独立に、H、F、Cl、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロ脂肪族、ヒドロキシC1-6脂肪族、アミノC1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、又はC1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族である、請求項1記載の化合物。
  7. R1、R2、R3、及びR4の各々が、独立に、H、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-9ヘテロアリール、又はC6-10アリールであるか、或いはR1及びR2が、X-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成するか;或いはR3及びR4が、X'-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成する、請求項1記載の化合物。
  8. R1及びR2が、X-CHと一緒に、又はR3及びR4が、X'-CHと一緒に、3〜8員複素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成する、請求項7記載の化合物。
  9. R1、R2、及びX-CHが、一緒に、以下の構造:
    Figure 2014520822
     のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;
    ここで、R15は、H、F、Cl、Br、I、シアノ、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C1-3アルキルチオ、C6-10アリールアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリール、C1-9ヘテロアリールオキシ、C1-9ヘテロアリール-C1-3-アルキル、又はC2-10ヘテロシクリルであり;
    各々のn1及びn2は、独立に、1、2、3、又は4である、請求項7記載の化合物。
  10. R3、R4、及びX'-CHが、一緒に、以下の構造:
    Figure 2014520822
     のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;
    ここで、R15は、H、F、Cl、Br、I、シアノ、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C1-3アルキルチオ、C6-10アリールアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリール、C1-9ヘテロアリールオキシ、C1-9ヘテロアリール-C1-3-アルキル、又はC2-10ヘテロシクリルであり;
    各々のn1及びn2は、独立に、1、2、3、又は4である、請求項7記載の化合物。
  11. 式(II)の構造を有する、請求項1記載の化合物:
    Figure 2014520822
     (式中、
    Figure 2014520822
     の構造単位は、以下の構造:
    Figure 2014520822
     のうちの1つを有し;
    ここで、各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCH2であり;
    各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
    A及びA'の各々は、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
    Figure 2014520822
     のうちの1つであり;
    R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
    各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
    R6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、C1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;
    各々のR6aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
    各々のR7及びR7aは、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
    各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
    Y4及びY4'の各々は、独立に、結合、O、S、-(CH2)n-、-CH=CH-、-S(=O)r-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(=O)r-、又は-CH2N(R6)-であり;
    各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
    各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;かつ
    各々のrは、独立に、0、1、又は2である)。
  12. 式(III)の構造を有する、請求項1記載の化合物:
    Figure 2014520822
     (式中、
    Figure 2014520822
     の構造単位は、以下の構造:
    Figure 2014520822
     のうちの1つを有し;
    ここで、Q2は、O、S、C(=O)、又はCH2であり;
    各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
    各々のeは、1、2、3、又は4であり;
    fは、0、1、2、3、又は4であり;
    A及びA'の各々は、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
    Figure 2014520822
     のうちの1つであり;
    R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
    各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
    R6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、C1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C1-6アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;
    各々のR6aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
    各々のR7及びR7aは、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
    各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
    Y4及びY4'の各々は、独立に、結合、O、S、-(CH2)n-、-CH=CH-、-S(=O)r-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(=O)r-、又は-CH2N(R6)-であり;
    各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
    各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;かつ
    各々のrは、独立に、0、1、又は2である)。
  13. 式(IV)の構造を有する、請求項12記載の化合物:
    Figure 2014520822
     。
  14. 式(V)の構造を有する、請求項12記載の化合物:
    Figure 2014520822
     (式中、Q2及びQ3の各々は、独立に、O、S、C(=O)、NR6、又はCH2である)。
  15. 式(VI)を有する、請求項12記載の化合物:
    Figure 2014520822
     (式中、eは、1、2、3、又は4である)。
  16. Y及びY'の各々が、独立に、α-アミノ酸に由来する基である、請求項1記載の化合物。
  17. 天然又は市販のα-アミノ酸が、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、セリン、p-チロシン、アルギニン、ヒスチジン、システイン、グリシン、サルコシン、N,N-ジメチルグリシン、ホモセリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ホモシステイン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、o-チロシン、m-チロシン、又はヒドロキシプロリンである、請求項16記載の化合物。
  18. 前記α-アミノ酸がD配置である、請求項17記載の化合物。
  19. Y及びY'の各々が、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、又は-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
  20. Y及びY'の各々が、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である、請求項19記載の化合物。
  21. Y及びY'の各々が、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である、請求項20記載の化合物。
  22. Y及びY'の各々が、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である、請求項20記載の化合物。
  23. Y及びY'の各々が、独立に、-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である、請求項20記載の化合物。
  24. Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である、請求項23記載の化合物。
  25. Y及びY'の各々が、独立に、-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である、請求項23記載の化合物。
  26. Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である、請求項25記載の化合物。
  27. Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である、請求項23記載の化合物。
  28. Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-R13である、請求項27記載の化合物。
  29. Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-R13である、請求項28記載の化合物。
  30. Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-O-R13である、請求項27記載の化合物。
  31. Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-O-R13である、請求項30記載の化合物。
  32. Y及びY'の各々が、独立に、-U-(CR9R9a)t-R12である、請求項19記載の化合物。
  33. Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-R12である、請求項32記載の化合物。
  34. Y及びY'の各々が、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である、請求項19記載の化合物。
  35. Y及びY'の各々が、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である、請求項34記載の化合物。
  36. Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である、請求項35記載の化合物。
  37. Y及びY'の各々が、独立に、-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である、請求項34記載の化合物。
  38. Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である、請求項37記載の化合物。
  39. Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-R12であり、ここで、R11及びR12が、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成する、請求項19記載の化合物。
  40. 各々のR9、R9a、R10、及びR11が、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、もしくはC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
    R12が、独立に、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、もしくはC6-10アリール-C1-6-アルキルであるか;又は
    R11及びR12が、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
    各々のR13及びR13aが、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、又はC6-10アリール-C1-6-アルキルである、請求項19記載の化合物。
  41. 各々のR9、R9a、R10、及びR11が、独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、イソブチル、もしくはフェニルであり;
    R12が、独立に、-C(=O)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル、もしくはピペリジニルであるか;又は
    R11及びR12が、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
    各々のR13及びR13aが、独立に、H、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル、又はピペリジニルである、請求項40記載の化合物。
  42. 式(VII)の構造を有する、請求項11記載の化合物:
    Figure 2014520822
     (式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルである)。
  43. 式(VIII)の構造を有する、請求項42記載の化合物:
    Figure 2014520822
     (式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-3ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、アリル、プロパルギル、トリフルオロエチル、フェニル、ピラニル、モルホリニル、-NR7R7a、ベンジル、ピペラジニル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、又はC1-9ヘテロアリールである)。
  44. 式(IX)の構造を有する、請求項1記載の化合物:
    Figure 2014520822
     (式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
    各々のn2は、独立に、1、2、3、又は4である)。
  45. 式(X)の構造を有する、請求項1記載の化合物:
    Figure 2014520822
     (式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
    各々のn1は、独立に、1、2、3、又は4である)。
  46. 式(XI)の構造を有する、請求項1記載の化合物:
    Figure 2014520822
     (式中、R5aは、H、メチル、エチル、F、Cl、Br、又はIであり;
    Q1は、CH2、C(=O)、O、S、又はNHであり;
    Q2は、CH2、C(=O)、CF2、O、又はSであり;
    R14及びR14aの各々は、独立に、メチル、エチル、フェニル、シクロヘキシル、1-メチルプロピル、イソプロピル、又はtert-ブチルであり;
    R16及びR16aの各々は、独立に、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、
    Figure 2014520822
     又はtert-ブトキシであり;
    ここで、
    Figure 2014520822
     の構造単位は、以下の構造:
    Figure 2014520822
     のうちの1つを有し、ここで、Bnはベンジルであり、
    A及びA'の各々は、独立に、
    Figure 2014520822
     であり;
    ここで、R1、R2、及びN-CHは、一緒に、以下の構造:
    Figure 2014520822
     のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;並びに
    R3、R4、及びN-CHは、一緒に、以下の構造:
    Figure 2014520822
     のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成する)。
  47. 式(XII)を有する、請求項46記載の化合物:
    Figure 2014520822
     (式中、iは、1、2、又は3であり;
    R5aは、H又はメチルであり;
    Q1及びQ2の各々は、独立に、CH2、CF2、O、又はC(=O)であり;
    R14及びR14aの各々は、独立に、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、又はイソプロピルであり;
    R15及びR15aの各々は、独立に、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、又はtert-ブチルであり;
    R17及びR17aの各々は、独立に、メチル、フェニル、又はエチルであり;かつ
    A及びA'の各々は、独立に、
    Figure 2014520822
     である)。
  48. 以下の構造のうちの1つを有する、請求項1記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、もしくは医薬として許容し得る塩。
    Figure 2014520822
    Figure 2014520822
    Figure 2014520822
    Figure 2014520822
    Figure 2014520822
    Figure 2014520822
    Figure 2014520822
    Figure 2014520822
    Figure 2014520822
  49. 請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、又はこれらの組合せを含む医薬組成物。
  50. 追加の抗HCV剤をさらに含む、請求項49記載の医薬組成物。
  51. 前記抗HCV剤が、インターフェロン、リバビリン、IL-2、IL-6、IL-12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、イノシン-5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、リマンタジン、ボセプレビル、テラプレビル、ダクラタスビル、又はこれらの組合せである、請求項50記載の医薬組成物。
  52. 前記インターフェロンが、インターフェロンα-2b、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンα-2a、ペグ化インターフェロンα-2a、コンセンサスインターフェロン-α、又はインターフェロンγである、請求項51記載の医薬組成物。
  53. 少なくとも1つの標的を阻害するのに効果的である少なくとも1つの追加の化合物をさらに含む、請求項49〜52のいずれか一項記載の医薬組成物であって、該標的が、HCVメタロプロテイナーゼ、HCVセリンプロテイナーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV会合、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、及びIMPDHから選択される、前記医薬組成物。
  54. 少なくとも1つの標的を阻害する際に使用するための、請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物又は請求項49〜53のいずれか一項記載の医薬組成物であって、該標的が、HCVメタロプロテイナーゼ、HCVセリンプロテイナーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV会合、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、及びIMPDHから選択される、前記化合物又は前記医薬組成物。
  55. 患者におけるHCV感染もしくはHCV障害を予防するか、管理するか、治療するか、又はその重症度を軽減する際に使用するための、請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物又は請求項49〜53のいずれか一項記載の医薬組成物。
  56. 患者におけるHCV感染もしくはHCV障害を予防するか、管理するか、治療するか、又はその重症度を軽減する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療的有効量の請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物又は請求項49〜53のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  57. 患者におけるHCV感染もしくはHCV障害を予防するか、管理するか、治療するか、又はその重症度を軽減するための薬剤の製造における請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物又は請求項49〜53のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9567330B2 (en) 2011-07-15 2017-02-14 Shionogi & Co., Ltd. Azabenzimidazole derivative having AMPK-activating activity

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI610916B (zh) * 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
TW201412709A (zh) * 2012-09-28 2014-04-01 Sunshine Lake Pharma Co Ltd 作為丙型肝炎抑制劑的螺環化合物及其在藥物中的應用
US9416139B2 (en) * 2012-11-29 2016-08-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Spiro ring compound as hepatitis C virus (HCV) inhibitor and uses thereof
TW201439060A (zh) * 2013-02-27 2014-10-16 Sunshine Lake Pharma Co Ltd 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其藥物組合物和用途
CN105837561B (zh) * 2013-06-06 2019-06-28 上海爱博医药科技有限公司 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
JP2016527232A (ja) 2013-07-17 2016-09-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖの治療に使用するためのビフェニル誘導体を含む組み合わせ
CN104803989B (zh) 2014-01-23 2017-12-22 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其在药物中的应用
CN104860931A (zh) * 2014-02-21 2015-08-26 常州寅盛药业有限公司 丙肝病毒抑制剂及其制药用途
CN105085493A (zh) * 2014-04-15 2015-11-25 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用
WO2015184644A1 (zh) * 2014-06-06 2015-12-10 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
BR112017006117A2 (pt) 2014-09-26 2017-12-19 Changzhou Yinsheng Pharmaceutical Co Ltd análogo de benzofurano como inibidor de ns4b
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN106432195B (zh) * 2015-08-12 2020-01-14 杭州民生药物研究院有限公司 一种制备(r)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-甲酰胺的方法
CN105461701A (zh) * 2015-12-14 2016-04-06 上海步越化工科技有限公司 一种抗丙肝新药达卡他韦新的合成方法
CN105622583A (zh) * 2015-12-22 2016-06-01 苏州步跃医药科技有限公司 一种抗丙肝新药达卡他韦新的制备方法
CN112225778A (zh) * 2020-10-26 2021-01-15 辰欣药业股份有限公司 一种马来酸依那普利的制备方法
CN116120272A (zh) * 2022-12-31 2023-05-16 淮北师范大学 一种合成咯菌腈中间体2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2999098A (en) * 1957-11-13 1961-09-05 Universal Oil Prod Co Bis-halocycloalkenyl derivatives of alkylidenedioxybenzenes
JPH07165729A (ja) * 1993-07-20 1995-06-27 Adir 新規なベンゾスピロアルケン誘導体、それらの製造法 及びそれら誘導体を含有する製剤組成物
WO2009102568A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally restricted biphenyl derivatives for use as hepatitis c virus inhibitors
WO2010065674A1 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010111483A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2010117635A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2010120935A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2011009084A2 (en) * 2009-07-16 2011-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2011507910A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
WO2011079327A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8426458B2 (en) 2009-02-27 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C Virus inhibitors
EP2410841A4 (en) 2009-03-27 2012-10-24 Presidio Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BICYCLIC HCV INHIBITORS
PE20120773A1 (es) 2009-03-27 2012-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Anillos triciclicos fusionados sustituidos como inhibidores del virus de hepatitis c
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2010249080A1 (en) 2009-05-12 2012-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
BR122014012810B1 (pt) 2009-05-13 2020-04-14 Gilead Pharmasset Llc composição farmacêutica compreendendo uma combinação de compostos antivirais e uso dos referidos compostos para a preparação da referida composição
MX2011012264A (es) 2009-05-18 2011-12-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados spiro[2.4]heptano puenteados como agonistas del receptor de lipoxina a(alx) y/o de formil peptido tipo 2 (fprl2).
WO2010138790A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
AU2010324871A1 (en) 2009-11-25 2012-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
KR20120118008A (ko) 2009-12-18 2012-10-25 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 5,5-융합 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 간염 ｃ 바이러스 억제제
WO2011087740A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP2013522377A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
JP2013522375A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
WO2011146401A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011149856A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011156543A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a protein
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
WO2012003642A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and use thereof for treating viral diseases
US20140377223A1 (en) 2010-07-26 2014-12-25 Joseph A. Kozlowski Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
ES2504977T3 (es) 2010-07-26 2014-10-09 Janssen R&D Ireland Derivados hetero-bicíclicos como inhibidores del VHC
US20120195857A1 (en) 2010-08-12 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
WO2012041227A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds for treating hepatitis c viral infection
US8999967B2 (en) 2010-09-29 2015-04-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
WO2012041014A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives for treating hepatitis c virus infection
WO2012040923A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9254292B2 (en) 2010-09-29 2016-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012040924A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
CA2818853A1 (en) * 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
EP2651926A4 (en) 2010-12-15 2014-07-09 Abbvie Inc ANTI-VIRAL COMPOUNDS
US20150158909A1 (en) 2010-12-15 2015-06-11 Abbevie Inc. Anti-viral compounds
JP2013545820A (ja) 2010-12-16 2013-12-26 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウイルス性化合物
WO2012122716A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
SG10201606446XA (en) 2011-08-08 2016-09-29 Lupin Ltd Antiviral compounds with a fused tricyclic ring
TW201321373A (zh) 2011-08-08 2013-06-01 Glaxosmithkline Llc 化合物
EP2635588B1 (en) 2011-11-16 2015-06-10 Gilead Pharmasset LLC Condensed imidazolylimidazoles as antiviral compounds
BR112014016157A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Janssen R&D Ireland derivados heterobicíclicos como inibidores de vhc
IN2014MN01547A (ja) 2012-02-10 2015-05-08 Lupin Ltd

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2999098A (en) * 1957-11-13 1961-09-05 Universal Oil Prod Co Bis-halocycloalkenyl derivatives of alkylidenedioxybenzenes
JPH07165729A (ja) * 1993-07-20 1995-06-27 Adir 新規なベンゾスピロアルケン誘導体、それらの製造法 及びそれら誘導体を含有する製剤組成物
JP2011507910A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
WO2009102568A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally restricted biphenyl derivatives for use as hepatitis c virus inhibitors
WO2010065674A1 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010111483A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2010117635A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2010120935A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2011009084A2 (en) * 2009-07-16 2011-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011079327A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BECKMANN, W. ET AL.: "Improved Synthesis of Long Chain 1-Alkynes and Terminal Alkadiynes", SYNTHESIS, JPN7015003255, 1975, pages 423 - 425, ISSN: 0003199258 *
KLOSTER, R. A. ET AL.: "Crystal Engineering of a Liquid Crystalline Piperazinedione", ORGANIC LETTERS, vol. 5, no. 20, JPN6015046551, 2003, pages 3683 - 3686, ISSN: 0003199254 *
KOUZNETSOV, V. V. ET AL.: "Intramolecular alkene Friedel?Crafts cyclization of 1-allyl-1-N-(ortho-alkylphenylamino)cyclohexanes", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 45, no. 9, JPN6015046549, 2004, pages 1981 - 1984, XP004488589, ISSN: 0003199253, DOI: 10.1016/j.tetlet.2003.12.148 *
SCHILL, G. ET AL.: "Reduktive Spaltung von 2,2-Dialkyl-1,3-Benzodioxol-Derivaten mit Diisobutylauminiumhydrid. Synthese", CHEMISCHE BERICHTE, vol. 113, JPN7015003254, 1980, pages 3697 - 3705, ISSN: 0003199256 *
SCHILL, G. ET AL.: "Untersuchungen zur Synthese von Molekulen mit Knotenstruktur Vierfach Uberbruckte 5,6-Diamino-1,3-be", CHEMISCHE BERICHTE, vol. 112, JPN7015003256, 1979, pages 3603 - 3615, ISSN: 0003199257 *
WANG, X.-L. ET AL.: "An Expeditious Synthesis of (±)-13,14-Dihydroxy-12-Isopropyl-8,11,13-Podocarpatrien-2-One and (±)-", SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 23, no. 22, JPN7015003252, 1993, pages 3249 - 3254, ISSN: 0003199255 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9567330B2 (en) 2011-07-15 2017-02-14 Shionogi & Co., Ltd. Azabenzimidazole derivative having AMPK-activating activity
US10093670B2 (en) 2011-07-15 2018-10-09 Shionogi & Co., Ltd. Azabenzimidazole derivative having AMPK-activating activity

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