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JP2014514258A - α−アシルオキシ硫化物誘導体の還元のための方法 - Google Patents

α−アシルオキシ硫化物誘導体の還元のための方法 Download PDF

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JP2014514258A JP2013556583A JP2013556583A JP2014514258A JP 2014514258 A JP2014514258 A JP 2014514258A JP 2013556583 A JP2013556583 A JP 2013556583A JP 2013556583 A JP2013556583 A JP 2013556583A JP 2014514258 A JP2014514258 A JP 2014514258A
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Abstract

本発明は、対応するα−アシルオキシ硫化物の還元による、式４の化合物を調製するための効率的で大規模に実施可能な方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年２月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／４４７，３９１号の利益を主張する。米国仮特許出願第６１／４４７，３９１号の全体の内容は、この全体において、参照により本明細書に完全に組み込まれる。
発明の背景
出発物質としてキラルアミノ酸及びこれらの誘導体を用いてキラルアミノエポキシド（例えば、図２及び３に示す式６又は８の化合物）を合成するための従来の方法は、よく知られている（Chem. Rev. 2006, 106, 2811-2827）。フェニルアラニン誘導体のエリトロ選択的クロロメチル化；ハロメチルケトンのエリトロ選択的還元（米国特許第６，６８３，２１４号明細書及び欧州特許第１０５０５３２号明細書を参照のこと）；スルホニウムイリドによるα−アミノアルデヒドの直接的還元；アリルアミンのエポキシ化；及びケトエポキシドの還元的アミノ化を含むα−アミノエポキシドを調製するためのいくつかの一般的な合成戦略は、報告されている。それにも関わらず、これらの場合の多くにおいて、ジアステレオマーの一方のみ（エリトロ又はトレオ）しか入手することができない。
従って、容易に入手可能な出発物質からエリトロ及びトレオの双方のキラルアミノエポキシドに容易に変換することができる重要な前駆体を提供する方法についての未だ満たされていない需要が存在する。本発明はこの需要及びその他の需要に取り組む。
発明の概要
一つの態様では、本発明は、式４：
Figure 2014514258
の化合物を調製するための方法を提供する。
本方法は、式３：
Figure 2014514258
[式中、
Ｒ1は、水素、分岐又は非分岐のＣ1−Ｃ6アルキル及びＣ7−Ｃ18アラルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、アミン保護基であり、そして
Ｒ3は、分岐又は非分岐のＣ1−Ｃ6アルキル及びＣ7−Ｃ18アラルキルからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ3とＲ1は、３〜６個の炭素原子を有する４〜７員環基をともに形成する]
の化合物を還元剤と接触させて、式４の前記化合物を生産することを含む。
第二の態様では、本発明は、本発明のプロセスの中間体又は生成物である新規化合物を提供する。
図１は、対応するα−アシルオキシ硫化物からの（２Ｓ，３Ｓ）−１−Ｏ−アシル−３−アミノアルカン−１，２−ジオールの合成のための重要な還元工程を示す。 図２は、（３Ｓ）−３−（［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルエタノエート ４ａからのエポキシド ６の合成のためのスキームを示す。 図３は、（３Ｓ）−３−（［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルエタノエート ４ａからのエポキシド ８の合成のためのスキームを示す。 図４は、使い勝手のよい出発物質からの様々な（２Ｓ，３Ｓ）−１−Ｏ−アシル−３−アミノアルカン−１，２−ジオールの合成のためのスキームを示す。
発明の詳細な説明
Ｉ．概略
本発明は、式４：
Figure 2014514258
の（２Ｓ，３Ｓ）−１−Ｏ−アシル−３−アミノアルカン−１，２−ジオールの調製のための方法を提供する。かかる化合物は、プロテアーゼ阻害剤、グリコフィンリピド、及びポリヒドロキシル化窒素複素環式化合物を含む様々な生物学的活性を有する分子の合成のための有用な構成要素である。（２Ｓ，３Ｓ）−１−Ｏ−アシル−３−アミノアルカン−１，２−ジオール ４は、対応するα−アシルオキシ硫化物 ３の還元（図１）に基づく効率的で大規模に実施可能な方法により、使い勝手のよい出発物質から入手することができる。
ＩＩ．定義
本明細書で用いられるように、用語「接触させること」とは、反応することができるような少なくとも二つの別の種類を接触させるプロセスを意味する。当然のことながら、しかしながら、得られる反応生成物は、添加された試薬中の反応から、あるいは反応混合物において生産され得る一又は複数の添加された試薬からの中間体から直接的に生産され得る。
本明細書で用いられるように、用語「還元剤」とは、別の化合物を還元することができる試薬を意味する。前記還元剤は、金属、有機化合物、又は金属と有機化合物の錯体でもよい。還元剤の例としては、限定することなく、アルカリ金属、金属水素化物、チオール−及びホスフィン系還元剤、アスコルビン酸等が挙げられる。
用語「アルキル」とは、他に特に記載のない限り、これ自体により、あるいは別の置換基の一部として、直鎖又は分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルキル置換基、及び他の炭化水素置換基は、置換基中の炭素原子の数を示す数の表記（即ち、Ｃ1−Ｃ8は、１〜８個の炭素を意味する）を含んでもよいが、かかる表記は省かれてもよい。他に特に指定されない限り、本発明のアルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含んでなる。例えば、アルキル基は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜１１、１〜１２、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６、３〜４、３〜５、３〜６、４〜５、４〜６又は５〜６個の炭素原子を含んでもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「アリール」及び「芳香族環」とは、これら自体により、あるいは別の置換基の一部として、縮合した又は共有結合した、一環式又は多環式（最大三環式）でもよい多価不飽和の炭化水素基を意味する。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、アルキル構成部分がアリール構成部分を分子に結び付ける、アルキル構成部分とアリール構成部分を有するラジカルを意味するために互換的に用いられる。前記アルキル構成部分は、アリール構成部分を分子の残りと結び付けるために、アルキル構成部分が少なくとも二価であることを除いて、上記に定義した通りである。前記アリール構成部分は上記に定義した通りである。アリールアルキル基の例としては、限定することなく、ベンジル及びフェニルエチルが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「保護基」とは、官能基を非反応性にするが、前記官能基をその元の状態に戻すために除去することができる部分を意味する。保護基は、保護された官能基がアミンである「アミン保護基」でもよい。アミン保護基の例としては、限定することなく、９−フルオレニルメチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、アセチル、フタルイミド、ベンジル、トリフェニルメチル、及びｐ−トルエンスルホニルが挙げられる。アミン保護基を含む様々な保護基は、当業者に知られており、Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 2006に開示される化合物を含み、これは、これらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
ＩＩＩ．発明の実施形態
本発明は、既知の方法により容易に調製される、対応するα−アシルオキシ硫化物 ３の還元により、（２Ｓ，３Ｓ）−１−Ｏ−アシル−３−アミノアルカン−１，２−ジオールを合成するための効率的で大規模に実施可能な方法を開示する（例えば：Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5811-5814；米国特許第５，７０５，６７１号明細書を参照のこと）。
従って、本発明は、式４：
Figure 2014514258
 の化合物の調製のための方法を提供する。
本方法は、式４の化合物を形成するのに十分な条件下で、式３：
Figure 2014514258
の化合物を還元剤と接触させることを含み、
ここで、化合物３及び４のそれぞれにおいて、
Ｒ1は、水素、分岐又は非分岐のＣ1−Ｃ6アルキル及びＣ7−Ｃ18アラルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、アミン保護基であり；そして
Ｒ3は、分岐又は非分岐のＣ1−Ｃ6アルキル及びＣ7−Ｃ18アラルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ3とＲ1は、３〜６個の炭素原子を有する４〜７員環基を共に形成する。
実施形態によっては、Ｒ2は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、メトキシシカルボニル（Ｍｏｃ）、及びベンジル（Ｂｎ）からなる群から選択される。
上述の反応は、プロトン性溶媒、例えばアルコール（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ等）、水、又はＴＨＦ水溶液、及びこれらの溶媒の組み合わせの存在下において行なうことができる。実施形態によっては、前記反応は、エタノール及び水の存在下において行なわれる。
好ましくは、前記還元剤は、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）又は水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）である。実施形態によっては、本発明に用いられる還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。
本明細書で提供されるような還元剤及び水性プロトン性溶媒を用いる場合、本発明は、取り扱いが容易かつ安全である。本方法は、実験室スケール及び工業的スケールにおいて、容易に、且つ効率的に維持することができる条件で、約−４０℃〜室温付近のどこでも行なうことができる。有利なことに、式４の化合物は、高価なクロマトグラフィー工程に頼る先に開示される方法（Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5811-5814）と比較して、簡便な結晶化の手法により経済的に精製することができる。
本発明の方法は、式４の化合物をエリトロ及びトレオエポキシドの双方に容易に変換することができるので、特に有用であり、これは同様に、様々な生物学的活性分子及び製薬のための構成要素を入手することを可能にする。実施形態によっては、例えば、式４ａの化合物は、双方のキラルアミノエポキシド ６及び８の前駆体である（それぞれ図２及び図３）。本発明の別の特徴は、還元の前の１−ヒドロキシル基の保護であり、これは、Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5811-5814に示される方法と比較して、キラルアミノエポキシドを生産するのに必要な全体の工程数を減少させる。
化合物４ａの化合物６及び８への変換は、既知の方法により行なうことができる（米国特許第６，２７８，００２号明細書；Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 2959-2962; Tetrahedron Asym, 2009, 20, 2006-2229を参照のこと）。
図４は、出発物質から目的の（２Ｓ，３Ｓ）−１−Ｏ−アシル−３−アミノアルカン−１，２−ジオール ４への合成プロセスを示す。従って、本発明はまた、一又は複数の以下の化合物：
Figure 2014514258
を提供する。
ＩＶ．実施例
以下の実施例は、更に説明する目的でのみで提供され、開示される発明を限定することを意図しない。
実施例１〜７は、図４に示すような化合物２ａ〜２ｇの調製を説明する。
実施例１
１，１−ジメチルエチルＮ−［（１Ｓ）−３−（メチルスルフィニル）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート ２ａの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、ＴＨＦ（７．８Ｌ）及びＮａＮＨ2（０．７７ｋｇ、４．０等量）を添加した。白色スラリーを６０〜７０℃に加熱した。ＴＨＦ（７．８Ｌ）中ＤＭＳＯ（５．８Ｌ、１７．７等量）溶液を６０〜７０℃において添加し、混合物をこの温度で２時間撹拌した。前記混合物を−５〜５℃に冷却した。トルエン中エステル １ａ（１．００ｋｇ、１．００等量）溶液を−５〜５℃において添加し、前記混合物をこの温度で１時間撹拌した。前記反応をＨＰＬＣにより完了したとみなした。１０％クエン酸水溶液（１５．６Ｌ）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度で３０分間撹拌した。分離した有機層を２０％ＮａＣｌ水溶液（１３Ｌ）で洗浄した。分離した有機部分を、容量が約６Ｌに達するまで減圧下で３５〜４５℃で濃縮した。ｎ−ヘプタン（１２Ｌ）を２０〜３０℃で１時間にわたり添加し、前記混合物をこの温度で３時間撹拌した。前記混合物を濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタン（５Ｌ）で洗浄した。その後、減圧下で４０〜５０℃において乾燥させ、９８％超の純度を有する２ａのジアステレオマーの混合物（１．２ｋｇ、収率８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.11 (m, 5H), [5.90 (ブロード, 少数の異性体), 5.72 (m, 主な異性体), 合計 1H], 4.34-4.31 (m, 1H), 3.94 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.87-2.81 (m,1H), [2.57 (s, 主な異性体), 2.55 (s, 少数の異性体), 合計 3H], 1.32 (s, 9H)
実施例２
フェニルメチル Ｎ−［（１Ｓ）−３−（メチルスルフィニル）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート ２ｂの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、ＴＨＦ（５２ｍＬ）及びＮａＨ（６０％、７．６６ｇ、３．０等量）を添加した。白色スラリーを６０〜７０℃に加熱した。ＤＭＳＯ（５２ｍＬ、１１．４等量）を６０〜７０℃において添加し、混合物をこの温度で２時間撹拌した。前記混合物を−５〜５℃に冷却した。ＴＨＦ（５２ｍＬ）中エステル １ｂ（２０ｇ、１．００等量）溶液を−５〜５℃において添加し、前記混合物をこの温度で１時間撹拌した。前記反応をＨＰＬＣにより完了したとみなした。１０％クエン酸水溶液（１６０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を２０〜３０℃において連続的に添加した。前記混合物を２０〜３０℃において３０分間撹拌した。分離した有機部分を２０％ＮａＣｌ水溶液（１３Ｌ）で洗浄した。分離した有機部分を、減圧下で３５〜４５℃で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を２０〜３０℃で添加した。前記混合物を再溶解のために６０〜６５℃で加熱し、この温度でｎ−ヘプタン（１７５ｍＬ）を添加した。０〜５℃に冷却する前に、前記混合物を６０〜６５℃で３時間撹拌した。前記混合物を濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタン（１２６ｍＬ）で洗浄した。その後、減圧下で４０〜５０℃において乾燥させ、黄色固体として２ｂ（１２．４６ｇ、収率５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.17 (m, 10H), 5.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.59 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.59(d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)
実施例３
（３Ｓ）−３−［ジ（フェニルメチル）アミノ］−１−（メチルスルフィニル）−４−フェニルブタン−２−オン ２ｃの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、ＴＨＦ（９４ｍＬ）及びＮａＨ（６０％、２．７６ｇ、３．０等量）を添加した。白色スラリーを６０〜７０℃に加熱した。ＤＭＳＯ（１９ｍＬ、１１．６等量）を６０〜７０℃において添加し、混合物をこの温度で２時間撹拌した。前記混合物を−５〜５℃に冷却した。トルエン（９５ｍＬ）中エステル １ｃ（１０ｇ、１．００等量）溶液を−５〜５℃において添加し、前記混合物をこの温度で１時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。１０％クエン酸水溶液（１１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１３５ｍＬ）を２０〜３０℃において連続的に添加した。前記混合物を２０〜３０℃において３０分間撹拌した。分離した有機部分を２０％ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機部分を、減圧下で３５〜４５℃で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝２／１）により精製し、白色固体として２ｃのジアステレオマーの混合物（６．０６ｇ、収率６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.15 (m, 15H), [4.09 (d, J = 14.4 Hz, 少数の異性体), 4.03 (d, J = 14.4 Hz, 主な異性体), 合計 1H], 3.88 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.59 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 3.19 (dd, J = 3.4, 13.2 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 3.6, 13.6 Hz, 1H), [2.38 (s, 少数の異性体), 2.30 (s, 主な異性体), 合計 3H]
実施例４
１，１−ジメチルエチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−３−（メチルスルフィニル）−２−オキソプロピル］カルバメート ２ｄの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、ＴＨＦ（９４ｍＬ）及びＮａＨ（６０％、１８ｇ、３．０等量）を添加した。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中ＤＭＳＯ（１９０ｍＬ、１７．７等量）溶液を６０〜７０℃において添加し、混合物をこの温度で２．５時間撹拌した。前記混合物を−５〜５℃に冷却した。ＴＨＦ（９５ｍＬ）中エステル １ｄ（３０．６ｇ、１．００等量）溶液を−５〜５℃において添加し、前記混合物をこの温度で１時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。１０％クエン酸水溶液（７２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１．６Ｌ）を２０〜３０℃において連続的に添加した。前記混合物を２０〜３０℃において３０分間撹拌した。分離した有機部分を２０％ＮａＣｌ水溶液（１８０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機部分を、減圧下で３５〜４５℃で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝２／１）により精製し、黄色油状物として２ｄのジアステレオマーの混合物（２３．６９ｇ、収率６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [5.48 (m, 主な異性体), 5.38 (m, 少数の異性体), 合計 1H], 4.32-4.15 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), [3.86 (d, J = 14.0 Hz, 主な異性体), 3.81 (d, J = 14.0 Hz, 少数の異性体), 合計 1H], [2.72 (s, 少数の異性体), 2.71 (s, 主な異性体), 合計 3H], 1.43 (s, 9H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3 H)
実施例５
１，１−ジメチルエチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−３−（メチルスルフィニル）−２−オキソプロピル］カルバメート ２ｅの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、ＴＨＦ（９４ｍＬ）及びＮａＨ（６０％、１８ｇ、３．０等量）を添加した。白色スラリーを６０〜７０℃に加熱した。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中ＤＭＳＯ（１９０ｍＬ、１７．７等量）溶液を６０〜７０℃において添加し、前記混合物をこの温度で２．５時間撹拌した。前記混合物を−５〜５℃に冷却した。ＴＨＦ（９５ｍＬ）溶液中エステル １ｅ（３４．９ｇ、１．００等量）溶液を−５〜５℃において添加し、前記混合物をこの温度で１時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。１０％クエン酸水溶液（７２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１．６Ｌ）を２０〜３０℃において連続的に添加した。前記混合物を２０〜３０℃において３０分間撹拌した。分離した有機部分を２０％ＮａＣｌ水溶液（１８０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機部分を、減圧下で３５〜４５℃で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝２／１）により精製し、黄色油状物として２ｅのジアステレオマーの混合物（２５．９３ｇ、収率６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [5.23 (m, 少数の異性体), 5.11 (m, 主な異性体), 合計 1H], 4.27-4.16 (m, 1H), [4.12 (d, J = 14.4 Hz, 主な異性体), 3.99 (d, J = 14.4 Hz, 少数の異性体), 合計 1H], [3.88 (d, J = 14.4 Hz, 主な異性体), 3.78 (d, J = 14.4 Hz, 少数の異性体), 合計 1H], [2.74 (s, 主な異性体), 2.73 (s, 少数の異性体), 合計 3H], 2.34-2.24 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), [1.04 (d, J = 6.8 Hz, 主な異性体), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 少数の異性体), 合計 3H], [0.90 (d, J = 6.8 Hz, 主な異性体), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 少数の異性体), 合計 3H]
実施例６
１，１−ジメチルエチル Ｎ−（１Ｓ）−３−メチル−１−［２−（メチルスルフィニル）アセチル］ブチルカルバメート ２ｆの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、ＴＨＦ（９４ｍＬ）及びＮａＨ（６０％、１８ｇ、３．０等量）を添加した。白色スラリーを６０〜７０℃に加熱した。ＴＨＦ（１８９ｍＬ）中ＤＭＳＯ（１９０ｍＬ、１７．７等量）溶液を２０〜３０℃において添加し、混合物をこの温度で２．５時間撹拌した。前記混合物を−５〜５℃に冷却した。ＴＨＦ（９５ｍＬ）中エステル １ｆ（３７ｇ、１．００等量）溶液を−５〜５℃において添加し、前記混合物をこの温度で１時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。１０％クエン酸水溶液（７２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１．６Ｌ）を２０〜３０℃において連続的に添加した。前記混合物を２０〜３０℃において３０分間撹拌した。分離した有機部分を２０％ＮａＣｌ水溶液（１８０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機部分を、減圧下で３５〜４５℃で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色油状物として２ｆのジアステレオマーの混合物（６．０６ｇ、収率６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [5.27 (m, 主な異性体), 5.17 (m, 少数の異性体), 合計 1H], 4.28-4.15 (m, 1H), 4.07 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 14 Hz, 1H), [2.74 (s, 少数の異性体), 2.72 (s, 主な異性体), 合計 3H], 1.74-1.39 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
実施例７
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−［２−（メチルスルフィニル）アセチル］テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロールカルボキシレート ２ｇの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、ＴＨＦ（１２６ｍＬ）及びＮａＨ（６０％、１８ｇ、３．０等量）を添加した。白色スラリーを６０〜７０℃に加熱した。ＴＨＦ（２５３ｍＬ）中ＤＭＳＯ（２５３ｍＬ、１７．７等量）溶液を６０〜７０℃において添加し、混合物をこの温度で２．５時間撹拌した。前記混合物を−５〜５℃に冷却した。ＴＨＦ（１２６ｍＬ）中エステル １ｇ（４６．３ｇ、１．００等量）溶液を−５〜５℃において添加し、前記混合物をこの温度で１時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。１０％クエン酸水溶液（９６０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２．２Ｌ）を２０〜３０℃において連続的に添加した。前記混合物を２０〜３０℃において３０分間撹拌した。分離した有機部分を２０％ＮａＣｌ水溶液（２４０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を、減圧下で３５〜４５℃で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝７／１）により精製し、黄色油状物として２ｇのジアステレオマーの混合物（３０ｇ、収率５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38-4.26 (m, 1H), 4.04-3.68 (m,2H), 3.63-3.39 (m, 2H), [2.76 (s, 少数の異性体), 2.73 (s, 主な異性体), 合計 3H], 2.22-1.81 (m, 4H), [1.44 (s), 1.43 (s), 1.41 (s), 合計 9H].
実施例８〜１４は、化合物２ａ〜２ｇの化合物３ａ〜３ｇへの変換をそれぞれ例証する。
実施例８
（３Ｓ）−３−（［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニルアミノ）−１−（メチルスルファニル）−２−オキソ−４−フェニルブチルエタノエート ３ａの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、ＤＭＳＯ（２３４ｍＬ、０．４Ｍ）及び２ａ（３０ｇ、１等量）を添加した。６Ｎ ＨＣｌ水溶液（６１ｍＬ、３．９等量）を２０〜３０℃において添加し、混合物をこの温度で４時間撹拌した。前記反応をＨＰＬＣにより完了したとみなした。前記混合物を０〜１０℃に冷却し、２％ＮＨ3水溶液（２７５ｍＬ）をこの温度において添加した。前記混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１５０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを２０〜３０℃においてＥｔＯＡｃ（３１５ｍＬ）に溶解した。２０％ＮａＣｌ水溶液（９０ｍＬ）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度において３０分間撹拌した。分離した有機部分を、容量が１５０ｍＬに達するまで、減圧下で４０〜５０℃において濃縮した。さらにＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を２０〜３０℃において添加し、得られた溶液（約２２５ｍＬ）を次の工程に用いた。
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、先の工程で取っておいたＥｔＯＡｃ溶液（約２２５ｍＬ）及びピリジン（２３．３ｇ、３．２等量）を添加した。混合物を０〜１０℃に冷却し、この温度において塩化アセチル（１７．６ｇ、２．４等量）を添加した。前記混合物を２０〜３０℃に暖め、３時間撹拌した。前記反応をＨＰＬＣにより完了したとみなした。前記スラリーを０〜１０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）をこの温度において添加した。前記混合物を２０〜３０℃に暖め、３０分間撹拌した。分離した有機部分を９％ＮａＨＣＯ3水溶液（７５ｍＬ）及び５％ＮａＣｌ水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機部分を、容量が約７５ｍＬに達するまで、減圧下で４０〜５０℃において濃縮した。エタノール（７８ｍＬ）を添加し、前記混合物（約１５３ｍＬ）を容量が約７５ｍＬに達するまで、減圧下で４０〜５０℃において濃縮した。エタノール（７８ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＨ溶液（約１５３ｍＬ）中粗生成物３ａのジアステレオマーの混合物を得て、これを次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.22 (m, 5H), [6.30 (s, 主な異性体), 6.05 (s, 少数の異性体), 合計 1H], 4.98 (m,1H), 4.88 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
実施例９
（３Ｓ）−１−（メチルスルファニル）−２−オキソ−４−フェニル−３−（［（フェニルメチル）オキシ］カルボニルアミノ）ブチルエタノエート ３ｂの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、ＤＭＳＯ（９９０ｍＬ、０．４Ｍ）及び２ｂ（４２．０ｇ、１等量）を添加した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５２ｍＬ、３．９等量）を２０〜３０℃において添加し、混合物をこの温度で１７時間撹拌した。前記反応をＨＰＬＣにより完了したとみなした。前記混合物を０〜１０℃に冷却し、９％ＮａＨＣＯ3水溶液（６００ｍＬ）をこの温度において添加した。得られた固体をＨ2Ｏ（８４０ｍＬ）と合わせて、濾過した。
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、粗生成物固体及びＩＰＡ（１２０ｍＬ）を添加した。前記混合物を溶解のために４０〜５０℃に加熱した。Ｈ2Ｏ（２４０ｍＬ）を４０〜５０℃において添加し、均一な溶液を２０〜３０℃に冷却した。前記混合物を２０〜３０℃で、さらに１時間撹拌した。前記混合物を濾過し、濾過ケーキをＩＰＡ／Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ、１／２（ｖ／ｖ））で洗浄した。真空下、４０〜５０℃で乾燥後、粗生成物を白色粉末として得て、これを次の工程に用いた。
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、取っておいた粗生成物、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）、及びピリジン（４．９ｍＬ、２．０等量）を添加した。混合物を０〜１０℃に冷却し、塩化アセチル（３．３ｍＬ、１．５等量）をこの温度において添加した。前記混合物を２０〜３０℃に暖め、３時間撹拌した。前記反応をＨＰＬＣにより完了したとみなした。前記混合物を０〜５℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）をこの温度において添加した。前記混合物を２０〜３０℃に暖め、３時間撹拌した。分離した有機部分を９％ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）及び５％ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機部分を、４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物３ｂを得て、これを次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.24 (m, 10H), 6.18 (s, 1 H), 5.16-5.01 (m, 4H), 3.20 (dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 7.2, 13.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 3 H), 1.77 (s, 3H)
実施例１０
（３Ｓ）−３−［ジ（フェニルメチル）アミノ］−１−（メチルスルファニル）−２−オキソ−４−フェニルブチルエタノエート ３ｃの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、ＤＭＳＯ（３２．６ｍＬ、０．１３Ｍ）及び２ｃ（１．６８ｇ、１．０等量）を添加した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液（８．１４ｍＬ、３．９等量）を２０〜３０℃において添加し、混合物をこの温度で１８時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。前記混合物を０〜１０℃に冷却し、９％ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）をこの温度において添加した。前記混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬｘ２）で抽出した。二つの分離した有機部分を合わせ、２０％ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を、減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物を得て、これを次の工程に用いた。
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、取っておいた粗生成物、ＣＨ2Ｃｌ2（４５ｍＬ）、及びピリジン（１．０ｍＬ、３．０等量）を添加した。混合物を０〜１０℃に冷却し、この温度において塩化アセチル（０．５ｍＬ、１．７等量）を添加した。前記混合物を２０〜３０℃に暖め、３時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度において３０分間撹拌した。分離した有機部分を２０％ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機部分を４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物３ｃを得た。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝１／１０）により精製し、黄色油状物として３ｃ（１．００ｇ、収率５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.16 (m, 15H), 6.43 (s, 1 H), 4.25 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 12.8, 10.4 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 3 H), 1.21 (s, 3H)
実施例１１
（３Ｓ）−３−（［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニルアミノ）−１−（メチルスルファニル）−２−オキソブチルエタノエート ３ｄの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ、０．１３Ｍ）及び２ｄ（５．７ｇ、１．０等量）を添加した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液（４５ｍＬ、３．９等量）を２０〜３０℃において添加し、混合物をこの温度で２４時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。前記混合物を０〜１０℃に冷却し、９％ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）をこの温度において添加した。前記混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬｘ２）で抽出した。分離した有機部分を合わせ、２０％ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機部分を、減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物を得て、これを次の工程に用いた。
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、取っておいた粗生成物、ＣＨ2Ｃｌ2（４５ｍＬ）、及びピリジン（３．１５ｍＬ、１．５等量）を添加した。前記混合物を０〜１０℃に冷却し、この温度において塩化アセチル（２．３８ｍＬ、１．３等量）を添加した。前記混合物を２０〜３０℃に暖め、４時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。前記混合物を０〜１０℃に冷却し、この温度においてＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。分離した有機部分を２０％ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機部分を減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物３ｄを得た。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝１／１）により精製し、無色油状物として３ｄのジアステレオマーの混合物（２．７５ｇ、収率５８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [6.22 (s, 少数の異性体), 6.12 (s, 主な異性体), 合計 1H], 5.50-5.15 (m, 1H), [4.85-4.75 (m, 少数の異性体), 4.73-4.61 (m, 主な異性体), 合計 1H], [2.15 (s, 主な異性体), 2.14 (s, 少数の異性体), 合計 3H], [2.05 (s, 少数の異性体), 2.04 (s, 主な異性体), 合計 3H], 1.42 (s, 9 H), [1.40 (d, J = 7.6 Hz, 主な異性体), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 少数の異性体), 合計 3H]
実施例１２
（３Ｓ）−３−（［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニルアミノ）−４−メチル−１−（メチルスルファニル）−２−オキソペンチルエタノエート ３ｅの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ、０．４Ｍ）及び２ｅ（１１．２６ｇ、１．０等量）を添加した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液（７８ｍＬ、３．９等量）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度で１８時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。前記混合物を０〜１０℃に冷却し、９％ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）をこの温度において添加した。前記混合物をＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬｘ２）で抽出した。分離した有機部分を合わせ、２０％ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を、減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物を得て、これを次の工程に用いた。
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、取っておいた粗生成物、ＣＨ2Ｃｌ2（４５ｍＬ）、及びピリジン（２．５ｍＬ、１．５等量）を添加した。混合物を０〜１０℃に冷却し、この温度において塩化アセチル（１．９ｍＬ、１．３等量）を添加した。前記混合物を２０〜３０℃に暖め、３時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度において、３０分間撹拌した。分離した有機部分を２０％ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機部分を減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物３ｅを得た。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝１／１０）により精製し、黄色油状物として３ｅのジアステレオマーの混合物（５．７５ｇ、収率４５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.15 (s, 1H), 5.03-4.85 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), [2.16 (s, 少数の異性体), 2.15 (s, 主な異性体), 合計 3H], [2.08 (s, 主な異性体), 2.05 (s, 少数の異性体), 合計 3H], [1.45 (s, 主な異性体), 1.44 (s, 少数の異性体), 合計 9 H], [1.04 (d, J = 7.2 Hz, 少数の異性体), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 主な異性体), 合計 3H], [0.91 (d, J = 6.4 Hz, 主な異性体), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 少数の異性体), 合計 3H]
実施例１３
（３Ｓ）−３−（［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニルアミノ）−５−メチル−１−（メチルスルファニル）−２−オキソヘキシルエタノエート ３ｆの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、ＤＭＳＯ（１２９ｍＬ、０．４Ｍ）及び２ｆ（１５．０８ｇ、１．０等量）を添加した。６Ｎ ＨＣｌ水溶液（３４ｍＬ、３．９等量）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度で１８時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。前記混合物を０〜１０℃に冷却し、９％ＮａＨＣＯ3水溶液（１２０ｍＬ）をこの温度において添加した。前記混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬｘ２）で抽出した。分離した有機部分を合わせ、２０％ＮａＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機部分を、減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物を得て、これを次の工程に用いた。
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、取っておいた粗生成物、ＣＨ2Ｃｌ2（６１ｍＬ）、及びピリジン（４．５ｍＬ、１．５等量）を添加した。前記混合物を０〜１０℃に冷却し、この温度において塩化アセチル（３．４ｍＬ、１．３等量）を添加した。前記混合物を２０〜３０℃に暖め、３時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度において、３０分間撹拌した。分離した有機部分を２０％ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機部分を減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物３ｆを得た。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝１／２０）により精製し、黄色油状物として３ｆのジアステレオマーの混合物（８．５９ｇ、収率５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [6.22 (s, 少数の異性体), 6.16 (s, 主な異性体), 合計 1H], 4.91-4.49 (m, 2H), [2.16 (s, 主な異性体), 2.15 (s, 少数の異性体), 合計 3H], [2.064 (s, 少数の異性体), 2.062 (s, 主な異性体), 合計 3H], 1.87-1.55 (m, 2H), 1.53-1.33 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.99-0.86 (m, 6H)
実施例１４
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−［２−（アセチルオキシ）−２−（メチルスルファニル）アセチル］テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロールカルボキシレート ３ｇの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）及び２ｇ（２７．５４ｇ、１．０等量）を添加した。６Ｎ ＨＣｌ水溶液（６５ｍＬ、３．９等量）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度で１８時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。前記混合物を０〜１０℃に冷却し、９％ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）をこの温度において添加した。前記混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬｘ２）で抽出した。分離した有機部分を合わせ、２０％ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機部分を、減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物を得て、これを次の工程に用いた。
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、取っておいた粗生成物、ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）、及びピリジン（５．８ｍＬ、１．５等量）を添加した。前記混合物を０〜１０℃に冷却し、この温度において塩化アセチル（４．４ｍＬ、１．３等量）を添加した。前記混合物を２０〜３０℃に暖め、３時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度において、３０分間撹拌した。分離した有機部分を２０％ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機部分を減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物３ｇを得た。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝１／２０）により精製し、黄色油状物として３ｇのジアステレオマーの混合物（１３．６６ｇ、収率４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [6.41 (s, 少数の異性体), 6.26 (s, 主な異性体), 合計 1H], [4.66 (m, 少数の異性体), 4.54 (m, 主な異性体), 合計 1H], 3.61-3.33 (m, 2H), 2.29-1.82 (m, 4H), [2.18 (s, 主な異性体), 2.17 (s, 少数の異性体), 合計 3H], 2.07 (s, 3H), [1.44 (s, 少数の異性体), 1.42 (s, 主な異性体), 合計 9H]
実施例１５〜２１は、化合物３ａ〜３ｇの化合物４ａ〜４ｇへの変換をそれぞれ例証する。
実施例１５
（３Ｓ）−３−（［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルエタノエート ４ａの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、先の工程で取っておいたＥｔＯＨ（約１５３ｍＬ）中粗生成物３ａ溶液を添加した。前記混合物を−２５〜−１５℃に冷却し、水（６０ｍＬ）中ＮａＢＨ4（２．３５ｇ）を−８℃未満において添加した。前記反応混合物を−５〜５℃に暖め、１時間撹拌した。。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）を１０℃未満において添加した。前記混合物を２０〜３０℃に暖め、この温度においてＨ2Ｏ（１８３ｍＬ）を添加した。その後、２０〜３０℃において１時間撹拌し、前記混合物を０〜５℃に更に冷却し、１時間撹拌した。前記混合物を濾過し、濾過ケーキを冷却した５０％ＥｔＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。合わされた濾液及び洗浄液を減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、白色粉末として粗生成物４ａ（１８．７ｇ）を得た。
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、粗生成物４ａ（１８．７ｇ）及びトルエン（２２４ｍＬ）を添加した。前記混合物を再溶解のために６０℃で加熱した。均一な溶液を２０〜３０℃に冷却し、１時間撹拌した。前記混合物を０〜５℃に冷却し、１時間撹拌した。前記混合物を濾過し、濾過ケーキを冷却したトルエン（１９ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で４０〜５０℃において乾燥させ、白色粉末として粗生成物４ａ（１３．８ｇ、純度９７％、収率４６％、２ａから３工程）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.22 (m, 5H), 4.61 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H), 3.92 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.30 (br s, 1H), 2.96 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)
実施例１６
（３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（［（フェニルメチル）オキシ］カルボニルアミノ）ブチルエタノエート ４ｂの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、ＥｔＯＨ（約１００ｍＬ）中粗生成物３ｂ溶液を添加した。前記混合物を−２５〜−１５℃に冷却し、水（７．７ｍＬ）中ＮａＢＨ4（０．７７ｇ）を−８℃未満において添加した。前記反応混合物を−１０〜−５℃に暖め、２時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を１０℃未満において添加した。前記混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。分離した有機部分を合わせ、減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物４ｂを得た。粗生成物４ｂのジアステレオマー比をＨＰＬＣ分析により９７／３であると決定した。
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、取っておいた粗生成物４ｂ及びＥＡ／ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ、１／３）の溶液を添加した。前記混合物を再溶解のために約６０℃に加熱した。均一な溶液を２０〜３０℃に冷却し、１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、減圧下で４０〜５０℃において乾燥させ、白色粉末として粗生成物４ｂ（４．６２ｇ、純度９８％、収率５２％、２ｂから３工程）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.20 (m, 10H), 5.05 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.12 (s, 3H)
実施例１７
（３Ｓ）−３−［ジ（フェニルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルエタノエート ４ｃの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、３ｃ（２．２ｇ、１．０等量）及びＥｔＯＨ（１１ｍＬ）を添加した。前記混合物を−２５〜−１５℃に冷却し、水（４ｍＬ）中ＮａＢＨ4（３０４．１ｍｇ、０．８等量）を−１５℃未満において添加した。前記反応混合物を−５〜５℃に暖め、１時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３２ｍＬ）を１０℃未満において添加し、前記混合物を２０〜３０℃に暖めた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度において３０分間撹拌した。分離した有機部分を減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物４ｃを得た。粗生成物４ｃのジアステレオマー比をＨＰＬＣ分析により６４／３６であると決定した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝１／２）により精製し、黄色固体として４ｃのジアステレオマーの混合物（２．２０ｇ、収率８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.22 (m, 15H), 4.07-3.94 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H)
実施例１８
（３Ｓ）−３−（［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシブチルエタノエート ４ｄの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、３ｄ（２．２ｇ、１．０等量）及びＥｔＯＨ（１１ｍＬ）を添加した。前記混合物を−２５〜−１５℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（４ｍＬ）中ＮａＢＨ4（３０４．１ｍｇ、０．８等量）を−１５℃未満において添加した。前記反応混合物を−５〜５℃に暖め、１時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３２ｍＬ）を１０℃未満において添加し、前記混合物を２０〜３０℃に暖めた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度において３０分間撹拌した。分離した有機部分を減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物４ｄを得た。粗生成物４ｄのジアステレオマー比をＨＰＬＣ分析により７２／２８であると決定した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝１／２）により精製し、黄色固体として４ｄのジアステレオマーの混合物（２．２０ｇ、収率８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.82-4.69 (m, 1H), [4.18 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 主な異性体), 4.11 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 少数の異性体), 合計 1H], [4.08 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 主な異性体), 4.11-4.06 (m, 少数の異性体), 合計 1H], 3.92-3.59 (m, 2H), [2.14 (s, 少数の異性体), 2.11 (s, 主な異性体), 合計 3H], [1.46 (s, 少数の異性体), 1.45 (s, 主な異性体), 合計 9H], [1.23 (d, J = 6.8 Hz, 少数の異性体), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 主な異性体), 合計 3H]
実施例１９
（３Ｓ）−３−（［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチルエタノエート ４ｅの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、３ｅ（１．３２ｇ、１．０等量）及びＥｔＯＨ（２６ｍＬ）を添加した。前記混合物を−２５〜−１５℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（２．６ｍＬ）中ＮａＢＨ4（１１７．４ｍｇ、０．８等量）を−１５℃未満において添加した。前記反応混合物を−５〜５℃に暖め、１時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１３ｍＬ）を１０℃未満において添加し、前記混合物を２０〜３０℃に暖めた。ＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度において３０分間撹拌した。分離した有機部分を減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物４ｅを得た。粗生成物４ｄのジアステレオマー比をＨＰＬＣ分析により７８／２２であると決定した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝１／２）により精製し、黄色固体として４ｅのジアステレオマーの混合物（０．９２ｇ、収率８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.54-4.46 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), [2.14 (s, 少数の異性体), 2.13 (s, 主な異性体), 合計 3H], [1.48 (s, 少数の異性体), 1.47 (s, 主な異性体), 合計 9H], [1.01 (d, J = 6.4 Hz, 少数の異性体), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 主な異性体), 合計 3H], [0.94 (d, J = 6.8 Hz, 主な異性体), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 少数の異性体), 合計 3H]
実施例２０
（３Ｓ）−３−（［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシルエタノエート ４ｆの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、３ｆ（１．５５ｇ、１．０等量）及びＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。前記混合物を−２５〜−１５℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（３．１ｍＬ）中ＮａＢＨ4（１３２．１ｍｇ、０．８等量）を−１５℃未満において添加した。前記反応混合物を−５〜５℃に暖め、１時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１３ｍＬ）を１０℃未満において添加し、前記混合物を２０〜３０℃に暖めた。ＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度において３０分間撹拌した。分離した有機部分を減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物４ｆを得た。粗生成物４ｄのジアステレオマー比をＨＰＬＣ分析により５８／４２であると決定した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝１／２）により精製し、黄色固体として４ｆのジアステレオマーの混合物（１．０４ｇ、収率７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.75-4.53 (m, 1H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.85-3.55 (m, 2H), [2.12 (s, 少数の異性体), 2.10 (s, 主な異性体), 合計 3H], 1.75-1.62 (m, 1H), 1.55-1.31 (m, 2H), 1.48 (s, 少数の異性体), 1.47 (s, 主な異性体), 合計 9H], 0.95-0.87 (m, 6H)
実施例２１
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−［２−（アセチルオキシ）−１−ヒドロキシエチル］テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロールカルボキシレート ４ｇの調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、３ｇ（１．１９ｇ、１．０等量）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）を添加した。前記混合物を−２５〜−１５℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（２．４ｍＬ）中ＮａＢＨ4（１０７．１ｍｇ、０．８等量）を−１５℃未満において添加した。前記反応混合物を−５〜５℃に暖め、１時間撹拌した。前記反応をＴＬＣにより完了したとみなした。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１１ｍＬ）を１０℃未満において添加し、前記混合物を２０〜３０℃に暖めた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度において３０分間撹拌した。分離した有機部分を減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、粗生成物４ｇを得た。粗生成物４ｄのジアステレオマー比をＨＰＬＣ分析により９５／５であると決定した。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン＝１／１）により精製し、黄色油状物として４ｇのジアステレオマーの混合物（０．８４ｇ、収率８２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.82-3.61 (m, 1H), 3.61-3.40 (m, 1H), 3.37-3.21 (m, 1H), [2.10 (s, 主な異性体), 2.09 (s, 少数の異性体), 合計 3H], 1.98-1.71 (m, 4H), [1.48 (s, 主な異性体), 1.47 (s, 少数の異性体), 合計 9H]
実施例２２〜２５は、図２及び３に示すような、共通の前駆体４ａからのキラルアミノエポキシド６及び８の合成を例証する。
実施例２２
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（メチルスルホニル）オキシ］−４−フェニルブチルアセテート ５の調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、４ａ（２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（１．３７ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を０〜５℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中ＭｓＣｌ（１．４ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）溶液をこの温度において添加した。前記混合物を２０〜３０℃に暖め、１時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度において３０分間撹拌した。分離した有機部分を２０％ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機部分を減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、黄色固体として５（２．８ｇ）を定量的収率において得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.22 (m, 5H), 5.03 (br s, 1H), 4.66 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 12.4, 7.2 Hz, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 14.4, 4.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)
実施例２３
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）オキシラン−２−イル］−２−フェニルエチル｝カルバメート ６の調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、５（２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、及びＫ2ＣＯ3（１．５ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を２０〜３０℃において、１５時間撹拌した。前記混合物を濾過し、減圧下で４０〜５０℃において濃縮し、淡黄色油状物を得た。その後フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率９０％において白色固体として６を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.23 (m, 5H), 4.51 (br s, 1H), 4.14 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.60 (br s, 1H), 1.41 (s, 9H)
実施例２４
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニル−１，２−ブタン−ジオール ７の調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、４ａ（５２．３ｇ、１６２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８１０ｍＬ）、及び２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（８．１ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を２０〜３０℃において２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１６．２ｍｍｏｌ）をこの温度において添加した。分離した有機部分を減圧下で４０〜５０℃において濃縮した。トルエン（１１００ｍＬ）を添加し、前記混合物を再溶解のために１０８〜１１０℃で加熱した。前記混合物を４５〜５０℃に冷却し、３０分間撹拌した。前記混合物を更に２０〜３０℃に冷却し、１時間撹拌した。前記混合物を濾過し、濾過ケーキをトルエン（２２０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で４０〜５０℃において乾燥させ、オフホワイト色粉末としてジオール ７（３９．５ｇ、収率８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.25 (m, 5H), 4.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.38 (br, 2H), 3.12 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 9 H)
実施例２５
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン ８の調製
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、ジオール ７（１０．２ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、ジブチルすずオキシド（１８１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、塩化トシル（８．３０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＰ（５０ｍＬ）を添加した。ＮＥｔ3（６．１ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度において１時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）を２０〜３０℃において添加し、前記混合物をこの温度において１時間撹拌した。前記混合物を濾過し、濾過ケーキを２５％ＭｅＯＨ水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で４０〜５０℃において乾燥させ、オフホワイト色固体としてトシル化合物を得た。
Ｎ2雰囲気下、２０〜３０℃において、好適な反応器に、先の工程からの取っておいたトシレート、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）、及び２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（４４ｍｍｏｌ）を添加した。２０〜３０℃において１時間撹拌後、前記混合物を０〜１０℃に冷却した。Ｈ2Ｏ（２４０ｍＬ）を０〜１０℃において添加し、前記混合物をこの温度において１０分間撹拌した。前記混合物を濾過し、濾過ケーキを２５％ＭｅＯＨ水溶液（１８０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で４０〜５０℃において乾燥させ、白色粉末としてエポキシド ８（８．３２ｇ、収率８７％、７から２工程）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.24 (m, 5H), 4.46 (br, 1H), 3.72 (br, 1H), 2.99 (dd, J= 14.0, 5.2 Hz, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.82 (dd, J= 4.4, 4.4 Hz, 1H), 2.78 (br, 1H), 1.41 (s, 9H)
前述の発明は、理解の明確化の目的のための説明及び実施例により詳細に記載されるが、特定の変更及び修正は、添付の特許請求の範囲内で実施されてもよいことは、当業者に理解される。加えて、本明細書に示される各参考文献は、あたかも参照により各参考文献が個別に組み込まれたのと同程度まで、その全体において、参照により組み込まれる。本願と本明細書に示される先行文献との間に矛盾が存在する場合、本願が優先される。

Claims (19)

  1. 式４：
    Figure 2014514258
     の化合物を調製するための方法であって、前記方法は、式３：
    Figure 2014514258
     の化合物を還元剤と接触させて式４の前記化合物を生産することを含み、
    ここで、
    Ｒ1は、水素、分岐又は非分岐のＣ1−Ｃ6アルキル及びＣ7−Ｃ18アラルキルからなる群から選択され、
    Ｒ2は、アミン保護基であり、そして
    Ｒ3は、分岐又は非分岐のＣ1−Ｃ6アルキル及びＣ7−Ｃ18アラルキルからなる群から選択されるか、あるいは
    Ｒ3とＲ1は、３〜６個の炭素原子を有する４〜７員環基をともに形成する、
    方法。
  2. 前記還元剤が、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記方法が、プロトン性溶媒の存在下で行なわれる、請求項１に記載の方法。
  4. 前記プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、１−プロパノール及び２−プロパノールからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  5. 前記方法が、エタノール及び水の混合物の存在下で行なわれる、請求項１に記載の方法。
  6. Ｒ2が、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシシカルボニル、又はベンジルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  7. 前記方法が、約−４０℃〜室温で行なわれる、請求項１に記載の方法。

  8. Figure 2014514258
     からなる群から選択される構造を有する化合物。
  9. 構造：
    Figure 2014514258
     を有する請求項８に記載の化合物。
  10. 構造：
    Figure 2014514258
     を有する請求項８に記載の化合物。
  11. 構造：
    Figure 2014514258
     を有する請求項８に記載の化合物。
  12. 構造：
    Figure 2014514258
     を有する請求項８に記載の化合物。
  13. 構造：
    Figure 2014514258
     を有する請求項８に記載の化合物。
  14. 構造：
    Figure 2014514258
     を有する請求項８に記載の化合物。
  15. 構造：
    Figure 2014514258
     を有する請求項８に記載の化合物。
  16. 構造：
    Figure 2014514258
     を有する請求項８に記載の化合物。
  17. 構造：
    Figure 2014514258
     を有する請求項８に記載の化合物。
  18. 構造：
    Figure 2014514258
     を有する請求項８に記載の化合物。
  19. 構造：
    Figure 2014514258
     を有する請求項８に記載の化合物。
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