JP2013543879A - 急性骨髄性白血病を治療するための単独またはシタラビンとの組合せにおけるボラセルチブ - Google Patents
急性骨髄性白血病を治療するための単独またはシタラビンとの組合せにおけるボラセルチブ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013543879A JP2013543879A JP2013540378A JP2013540378A JP2013543879A JP 2013543879 A JP2013543879 A JP 2013543879A JP 2013540378 A JP2013540378 A JP 2013540378A JP 2013540378 A JP2013540378 A JP 2013540378A JP 2013543879 A JP2013543879 A JP 2013543879A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aml
- cytarabine
- pharmaceutically acceptable
- hydrate
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 98
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 title claims description 95
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 6
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000035330 Acute monoblastic/monocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000037532 Acute myeloid leukemia with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2) Diseases 0.000 description 2
- 208000010581 Acute myeloid leukemia with minimal differentiation Diseases 0.000 description 2
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000016585 Acute panmyelosis with myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033775 Basophilic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100034808 CCAAT/enhancer-binding protein alpha Human genes 0.000 description 2
- 208000016778 CD4+/CD56+ hematodermic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 101000945515 Homo sapiens CCAAT/enhancer-binding protein alpha Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000020683 acute myeloid leukemia with mutated NPM1 Diseases 0.000 description 2
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoic acid;(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O.C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N 0.000 description 1
- WEVWMDXKENHVCZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pteridin-2-one Chemical class C1=CN=C2NC(=O)NCC2=N1 WEVWMDXKENHVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-STUHELBRSA-N 4-amino-1-[(3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-STUHELBRSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101001092185 Homo sapiens Regulator of cell cycle RGCC Proteins 0.000 description 1
- 206010024291 Leukaemias acute myeloid Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000337007 Oceania Species 0.000 description 1
- 108091008121 PML-RARA Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 102100035542 Regulator of cell cycle RGCC Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000012774 diagnostic algorithm Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005861 gene abnormality Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011368 intensive chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を患う患者を治療するためのＢＩ ６７２７またはその塩もしくはその水和物の使用であって、シタラビンと組み合わせてもよい、高用量のＢＩ ６７２７の、特定の投与スケジュールに従う投与を含む使用に関する。
Description
本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を患う患者を治療するためのＢＩ ６７２７またはその塩もしくはその水和物の使用であって、シタラビンと組み合わせてもよい、高用量のＢＩ ６７２７の、特定の投与スケジュールに従う投与を含む使用に関する。
また急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）としても知られる急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）とは、骨髄中に凝集し、正常な血液細胞の生成に干渉する、異常な白血球の急速な増殖を特徴とする、血液細胞の骨髄系のがんである。急性白血病であるＡＭＬは、急速に進行し、治療せずに放置すると、数週間または数カ月間以内に致死性となることが典型的である。ＡＭＬとは、成人性白血病の、特に、高齢者において最も高頻度の形態であり、女性より男性においてわずかにより一般的である。ＡＭＬの推定有病数は、米国において３０，０００例であり、ＥＵにおいて４７，０００例である。
ＡＭＬの発症率は、年齢と共に増大し、診断時における中央値の年齢は、６７歳である。２０１３年に、ＡＭＬについての世界規模の発症率のＣＡＧＲは、１．４％に達した。現在のところ全てのＡＭＬ症例のうちの１０〜２０％を占める、がん生存者における治療関連のＡＭＬの発症率の増大と共に、人口の老齢化が、ＡＭＬの発症率を駆動すると予測されている。加えて、ＡＭＬの発症率には、ある程度の地理的なばらつきも認められる。成人では、最高の発症率が見られるのが北米、欧州、およびオセアニアであるのに対し、アジアおよびラテンアメリカでは、成人性ＡＭＬがまれとなる。
ＡＭＬは、全てのがんによる死亡のうちの約１．２％を占める。ＡＭＬの５年間生存率は、治療の失敗および患者の再発に駆動されて低い。５年間生存率は、＜６５歳の患者において３４．４％であり、＞６５歳の患者においてわずかに５％である。
ＡＭＬは、全てのがんによる死亡のうちの約１．２％を占める。ＡＭＬの５年間生存率は、治療の失敗および患者の再発に駆動されて低い。５年間生存率は、＜６５歳の患者において３４．４％であり、＞６５歳の患者においてわずかに５％である。
仏米英（ＦＡＢ）分類システムによれば、ＡＭＬは、白血病が発症する細胞型およびその成熟度に基づく亜型（Ｍ０〜Ｍ８亜型）に分けられる。ＷＨＯによる分類では、遺伝子の異常を、ＡＭＬの診断のための診断アルゴリズムに組み込んでいる。この分類は、悪性細胞の外見を、光学顕微鏡下で観察し、細胞遺伝学および分子遺伝学を用いて根底的な任意の染色体異常または遺伝子変化を特徴付けることによりなされる。亜型は、予後診断、治療への応答、および治療の決定に影響を及ぼす。
ＷＨＯによる亜型は、以下の通りである。
急性骨髄性白血病および類縁の新生物
・再発性の遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病
○ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、ＲＵＮＸ１−ＲＵＮＸ１Ｔ１を伴うＡＭＬ
○ｉｎｖ（１６）（ｐ１３．１ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３．１；ｑ２２）、ＣＢＦＢ−ＭＹＨ１１を伴うＡＭＬ
○ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）、ＰＭＬ−ＲＡＲＡを伴うＡＰＬ
○ｔ（９；１１）（ｐ２２；ｑ２３）、ＭＬＬＴ３−ＭＬＬを伴うＡＭＬ
○ｔ（６；９）（ｐ２３；ｑ３４）、ＤＥＫ−ＮＵＰ２１４を伴うＡＭＬ
○ｉｎｖ（３）（ｑ２１ｑ２６．２）またはｔ（３；３）（ｑ２１；ｑ２６．２）、ＲＰＮ１−ＥＶＩ１を伴うＡＭＬ
○ｔ（１；２２）（ｐ１３；ｑ１３）、ＲＢＭ１５−ＭＫＬ１を伴うＡＭＬ（巨核芽球性ＡＭＬ）
○暫定的実体：ＮＰＭ１が突然変異したＡＭＬ
○暫定的実体：ＣＥＢＰＡが突然変異したＡＭＬ
・骨髄異形成関連の変化を伴う急性骨髄性白血病
・治療関連の骨髄性新生物
・他の点では性状が明らかでない急性骨髄性白血病
○分化が最小であるＡＭＬ
○未成熟のＡＭＬ
○成熟したＡＭＬ
○急性骨髄単球性白血病
○急性単芽球性／単球性白血病
○急性赤白血病
■純粋赤白血病
■赤血球性／骨髄性赤白血病
○急性巨核芽球性白血病
○急性好塩基球性白血病
○骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症
・骨肉腫
・ダウン症候群と関連する骨髄増殖
○一過性の骨髄造血異常
○ダウン症候群と関連する骨髄性白血病
・芽球性形質細胞様樹状細胞新生物
ＷＨＯによる亜型は、以下の通りである。
急性骨髄性白血病および類縁の新生物
・再発性の遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病
○ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、ＲＵＮＸ１−ＲＵＮＸ１Ｔ１を伴うＡＭＬ
○ｉｎｖ（１６）（ｐ１３．１ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３．１；ｑ２２）、ＣＢＦＢ−ＭＹＨ１１を伴うＡＭＬ
○ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）、ＰＭＬ−ＲＡＲＡを伴うＡＰＬ
○ｔ（９；１１）（ｐ２２；ｑ２３）、ＭＬＬＴ３−ＭＬＬを伴うＡＭＬ
○ｔ（６；９）（ｐ２３；ｑ３４）、ＤＥＫ−ＮＵＰ２１４を伴うＡＭＬ
○ｉｎｖ（３）（ｑ２１ｑ２６．２）またはｔ（３；３）（ｑ２１；ｑ２６．２）、ＲＰＮ１−ＥＶＩ１を伴うＡＭＬ
○ｔ（１；２２）（ｐ１３；ｑ１３）、ＲＢＭ１５−ＭＫＬ１を伴うＡＭＬ（巨核芽球性ＡＭＬ）
○暫定的実体：ＮＰＭ１が突然変異したＡＭＬ
○暫定的実体：ＣＥＢＰＡが突然変異したＡＭＬ
・骨髄異形成関連の変化を伴う急性骨髄性白血病
・治療関連の骨髄性新生物
・他の点では性状が明らかでない急性骨髄性白血病
○分化が最小であるＡＭＬ
○未成熟のＡＭＬ
○成熟したＡＭＬ
○急性骨髄単球性白血病
○急性単芽球性／単球性白血病
○急性赤白血病
■純粋赤白血病
■赤血球性／骨髄性赤白血病
○急性巨核芽球性白血病
○急性好塩基球性白血病
○骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症
・骨肉腫
・ダウン症候群と関連する骨髄増殖
○一過性の骨髄造血異常
○ダウン症候群と関連する骨髄性白血病
・芽球性形質細胞様樹状細胞新生物
化学療法剤の有効性は、投与スケジュールを改善することにより改善することもでき、かつ／または他の化合物との組合せ療法を用いて改善することもできる。複数の治療剤または投与スケジュールの改善を組み合わせる概念は既に示唆されているが、標準的な療法を凌駕する利点を示す、がん疾患の治療のための新規の有効な治療概念が依然として必要とされている。
ＢＩ ６７２７とは、細胞周期の進行に対する重要な制御因子であるセリン−トレオニンＰｏｌｏ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の極めて強力かつ選択的な阻害剤である。ＢＩ ６７２７とは、顕著な薬物動態（ＰＫ）特性を伴う、第２世代のジヒドロプテリジノン誘導体である。本発明の根底をなす問題は、ＡＭＬにおいて、活性を最大とし、かつ、毒性を制限する、ＢＩ ６７２７およびシタラビンの単剤療法および組合せ療法のための改善された投与スケジュールを開発することであった。
ＢＩ ６７２７（Ｉ）は、化合物Ｎ−［トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］シクロヘキシル］−４−［［（７Ｒ）−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−８−（１−メチルエチル）−６−オキソ−２−プテリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンザミド、
として知られている。
この化合物は、ＷＯ０４／０７６４５４において開示されている。さらに、その三塩酸塩の塩形態および水和物は、ＷＯ０７／０９０８４４からも知られている。これらは、これらの形態をとりわけ医薬としての使用に適するものとする特性を有する。上述の特許出願は、とりわけ過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のために意図される医薬組成物の調製のための、この化合物またはそのモノエタンスルホン酸塩の使用もさらに開示する。
シタラビンは、とりわけ、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ、Ｔａｒａｂｉｎｅ ＰＦＳ、ＤｅｐｏＣｙｔｅ、およびＡｒａＣの商標名で知られている。シタラビンは、主に、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、およびリンパ腫の治療において用いられる。
ＡＭＬを患う患者による臨床試験では、ＢＩ ６７２７を、充実性腫瘍を伴う患者における場合より高用量および短間隔で投与しうることが見出されている。加えて、ＢＩ ６７２７は、副作用のプロファイルがＢＩ ６７２７についての副作用のプロファイルと同様なシタラビンと組み合わせて、これらの副作用を強めることなく、これらの高用量および短間隔で投与しうることも見出されている。
シタラビンは、とりわけ、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ、Ｔａｒａｂｉｎｅ ＰＦＳ、ＤｅｐｏＣｙｔｅ、およびＡｒａＣの商標名で知られている。シタラビンは、主に、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、およびリンパ腫の治療において用いられる。
ＡＭＬを患う患者による臨床試験では、ＢＩ ６７２７を、充実性腫瘍を伴う患者における場合より高用量および短間隔で投与しうることが見出されている。加えて、ＢＩ ６７２７は、副作用のプロファイルがＢＩ ６７２７についての副作用のプロファイルと同様なシタラビンと組み合わせて、これらの副作用を強めることなく、これらの高用量および短間隔で投与しうることも見出されている。
したがって、本発明の第１の目的を、投与１回当たり３５０〜５００ｍｇ、好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇのＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物を投与することを特徴とする、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療する方法とする。好ましくは、４週間の治療サイクルの少なくとも２日間において、好ましくは、１日目および７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日目のうちの１日間において、より好ましくは、４週間の治療サイクルの１日目および１５日目において、等用量のＢＩ ６７２７を投与する。
本発明の別の目的は、投与１回当たり３５０〜５００ｍｇ、好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇのＢＩ ６７２７を投与することを特徴とする、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬの治療における使用のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物に関する。好ましくは、４週間の治療サイクルの少なくとも２日間において、好ましくは、１日目および７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日目のうちの１日間において、より好ましくは、４週間の治療サイクルの１日目および１５日目において、等用量のＢＩ ６７２７を投与する。
本発明の別の目的は、ＡＭＬを治療するための医薬の製造のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物の使用であって、医薬を、投与１回当たり３５０〜５００ｍｇ、好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇのＢＩ ６７２７の投与のために調製する使用に関する。好ましくは、４週間の治療サイクルの少なくとも２日間において、好ましくは、１日目および７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日目のうちの１日間において、より好ましくは、４週間の治療サイクルの１日目および１５日目において、等用量のＢＩ ６７２７を投与する。
本発明の別の目的は、ＡＭＬを治療するための医薬の製造のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物の使用であって、医薬を、投与１回当たり３５０〜５００ｍｇ、好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇのＢＩ ６７２７の投与のために調製する使用に関する。好ましくは、４週間の治療サイクルの少なくとも２日間において、好ましくは、１日目および７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日目のうちの１日間において、より好ましくは、４週間の治療サイクルの１日目および１５日目において、等用量のＢＩ ６７２７を投与する。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者への、
ａ）４週間の治療サイクルの少なくとも２日間における、有効量のＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物の投与と、
ｂ）前記４週間の治療サイクルのうちの少なくとも１日間における、有効量のシタラビンの投与と
を含むかまたはこれらからなる投与スケジュール（Ｉ）を特徴とする、ＡＭＬを治療する方法とする。
ａ）４週間の治療サイクルの少なくとも２日間における、有効量のＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物の投与と、
ｂ）前記４週間の治療サイクルのうちの少なくとも１日間における、有効量のシタラビンの投与と
を含むかまたはこれらからなる投与スケジュール（Ｉ）を特徴とする、ＡＭＬを治療する方法とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療する方法（投与スケジュール（ＩＩ））であって、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物を、４週間の治療サイクルの１日目および７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日目のうちの１日間において投与する、投与スケジュール（Ｉ）を特徴とする方法とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療する方法（投与スケジュール（ＩＩＩ））であって、投与日１日当たり３５０〜５００ｍｇ、好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ、最も好ましくは、３５０ｍｇのＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物を投与する、上記の投与スケジュール（投与スケジュール（Ｉ）または（ＩＩ））のうちの１つを特徴とする方法とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療する方法（投与スケジュール（ＩＶ））であって、前記４週間の治療サイクルのうちの１０日間においてシタラビンを投与する、上記の投与スケジュール（投与スケジュール（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ））のうちの１つを特徴とする方法とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療する方法（投与スケジュール（Ｖ））であって、前記４週間の治療サイクルのうちの１〜１０日目においてシタラビンを投与する、上記の投与スケジュール（投与スケジュール（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ））のうちの１つを特徴とする方法とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療する方法（投与スケジュール（ＩＩＩ））であって、投与日１日当たり３５０〜５００ｍｇ、好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ、最も好ましくは、３５０ｍｇのＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物を投与する、上記の投与スケジュール（投与スケジュール（Ｉ）または（ＩＩ））のうちの１つを特徴とする方法とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療する方法（投与スケジュール（ＩＶ））であって、前記４週間の治療サイクルのうちの１０日間においてシタラビンを投与する、上記の投与スケジュール（投与スケジュール（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ））のうちの１つを特徴とする方法とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療する方法（投与スケジュール（Ｖ））であって、前記４週間の治療サイクルのうちの１〜１０日目においてシタラビンを投与する、上記の投与スケジュール（投与スケジュール（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ））のうちの１つを特徴とする方法とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療する方法（投与スケジュール（ＶＩ））であって、投与日１日当たり４０ｍｇのシタラビンを投与する、上記の投与スケジュール（投与スケジュール（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ））のうちの１つを特徴とする方法とする。
本発明の別の目的は、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物を、投与スケジュール（Ｉ）〜（ＶＩ）のうちの１つに従い投与することを特徴とする、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬの治療における使用のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物に関する。
本発明の別の目的は、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物を、投与スケジュール（Ｉ）〜（ＶＩ）のうちの１つに従い投与することを特徴とする、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬの治療における使用のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物に関する。
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬの治療における使用のためのシタラビンであって、投与スケジュール（Ｉ）〜（ＶＩ）のうちの１つに従いシタラビンを投与することを特徴とするシタラビンに関する。
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療するための医薬の製造のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物の使用であって、投与スケジュール（Ｉ）〜（ＶＩ）のうちの１つに従う投与のために医薬を調製する使用に関する。
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療するための医薬の製造のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物の使用であって、投与スケジュール（Ｉ）〜（ＶＩ）のうちの１つに従う投与のために医薬を調製する使用に関する。
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療するための医薬の製造のためのシタラビンの使用であって、投与スケジュール（Ｉ）〜（ＶＩ）のうちの１つに従う投与のために医薬を調製する使用に関する。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者への両方の有効成分の投与のための指示書と併せた、有効量のＢＩ ６７２７および有効量のシタラビンを含む医薬組成物であって、前記指示書に従い、ＢＩ ６７２７を、上述の投与スケジュールに従って投与する医薬組成物とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者への両方の有効成分の投与のための指示書と併せて、有効量のＢＩ ６７２７を含む第１のコンパートメントと、有効量のシタラビンを含む第２のコンパートメントとを含む医薬キットであって、前記指示書に従い、ＢＩ ６７２７（好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ、より好ましくは、３５０ｍｇのＢＩ ６７２７）およびシタラビン（好ましくは、４０ｍｇ／日のシタラビン）を、上述の投与スケジュールのうちの１つに従って投与する医薬キットとする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者への両方の有効成分の投与のための指示書と併せた、有効量のＢＩ ６７２７および有効量のシタラビンを含む医薬組成物であって、前記指示書に従い、ＢＩ ６７２７を、上述の投与スケジュールに従って投与する医薬組成物とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者への両方の有効成分の投与のための指示書と併せて、有効量のＢＩ ６７２７を含む第１のコンパートメントと、有効量のシタラビンを含む第２のコンパートメントとを含む医薬キットであって、前記指示書に従い、ＢＩ ６７２７（好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ、より好ましくは、３５０ｍｇのＢＩ ６７２７）およびシタラビン（好ましくは、４０ｍｇ／日のシタラビン）を、上述の投与スケジュールのうちの１つに従って投与する医薬キットとする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者に、ＢＩ ６７２７（好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ、より好ましくは、３５０ｍｇのＢＩ ６７２７）およびシタラビン（好ましくは、４０ｍｇ／日のシタラビン）を、上述の投与スケジュールに従って投与することを特徴とする、そのシタラビンとの共投与のための化合物ＢＩ ６７２７とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者への両方の有効成分の投与のための指示書と併せて有効量のＢＩ ６７２７およびシタラビンを含む医薬組成物の調製のためのＢＩ ６７２７の使用であって、前記指示書に従い、ＢＩ ６７２７（好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ、より好ましくは、３５０ｍｇのＢＩ ６７２７）およびシタラビン（好ましくは、４０ｍｇ／日のシタラビン）を、上述の投与スケジュールに従って投与する使用とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者への両方の有効成分の投与のための指示書と併せてもよい、有効量のＢＩ ６７２７を含む第１のコンパートメントと、シタラビンを含む第２のコンパートメントとを含む医薬キットの調製のためのＢＩ ６７２７の使用であって、前記指示書に従い、ＢＩ ６７２７（好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ、より好ましくは、３５０ｍｇのＢＩ ６７２７）およびシタラビン（好ましくは、４０ｍｇ／日のシタラビン）を、上述の投与スケジュールに従って投与する使用とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者への両方の有効成分の投与のための指示書と併せて有効量のＢＩ ６７２７およびシタラビンを含む医薬組成物の調製のためのＢＩ ６７２７の使用であって、前記指示書に従い、ＢＩ ６７２７（好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ、より好ましくは、３５０ｍｇのＢＩ ６７２７）およびシタラビン（好ましくは、４０ｍｇ／日のシタラビン）を、上述の投与スケジュールに従って投与する使用とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者への両方の有効成分の投与のための指示書と併せてもよい、有効量のＢＩ ６７２７を含む第１のコンパートメントと、シタラビンを含む第２のコンパートメントとを含む医薬キットの調製のためのＢＩ ６７２７の使用であって、前記指示書に従い、ＢＩ ６７２７（好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ、より好ましくは、３５０ｍｇのＢＩ ６７２７）およびシタラビン（好ましくは、４０ｍｇ／日のシタラビン）を、上述の投与スケジュールに従って投与する使用とする。
例えば、４週間の治療サイクルの少なくとも２日間におけるＢＩ ６７２７の投与とは、４週間の治療の異なる２日間においてＢＩ ６７２７を投与することを意味する。
前記４週間の治療サイクルの少なくとも１日間における有効量のシタラビンの投与とは、ＢＩ ６７２７を少なくとも２回にわたり投与する４週間の治療サイクルにおいて、また、シタラビンも少なくとも１日間において投与することを意味する。
前記４週間の治療サイクルの少なくとも１日間における有効量のシタラビンの投与とは、ＢＩ ６７２７を少なくとも２回にわたり投与する４週間の治療サイクルにおいて、また、シタラビンも少なくとも１日間において投与することを意味する。
４週間の治療サイクルの１日目および１５日目におけるＢＩ ６７２７の投与とは、ＡＭＬを患う患者に、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の１回分の用量を、４週間の治療サイクルの１日目に投与し、２回目の用量を、４週間の治療サイクルの１５日目に投与することを意味する。
４週間の治療サイクルの１〜１０日目におけるシタラビンの投与とは、４週間の治療サイクルの１日目に始まり１０日目における最後の用量で終わる、シタラビンまたはその薬学的に許容される塩の毎日の用量を、ＡＭＬを患う患者に投与することを意味する。
４週間の治療サイクルの１〜１０日目におけるシタラビンの投与とは、４週間の治療サイクルの１日目に始まり１０日目における最後の用量で終わる、シタラビンまたはその薬学的に許容される塩の毎日の用量を、ＡＭＬを患う患者に投与することを意味する。
したがって、上述の投与スケジュールのうちの１つに従う完全な４週間の治療サイクルは、以下の投与：
１日目：ＢＩ ６７２７の１回分の用量（例えば、３５０ｍｇ）およびシタラビンの２回分の用量（１日２回２０ｍｇずつ）；
２日目〜１０日目（を含めた）：１日当たり２０ｍｇのシタラビンの２回分の用量；
１１日目〜１４日目（を含めた）：ＢＩ ６７２７およびシタラビンの投与なし；
１５日目：ＢＩ ６７２７の１回分の用量（例えば、３５０ｍｇ）；
１６日目〜２８日目（を含めた）：ＢＩ ６７２７およびシタラビンの投与なし
を含みうる。
この治療サイクルは、反復されるサイクルにわたり患者が適格である限りにおいて、すなわち、疾患の進行まで、および患者または治験責任医師のいずれもが治療の中断を要求しない限りにおいて、反復することができる。
共投与のための指示書は、医薬に適する任意の形態、例えば、二次包装内の剤形に添付された添付文書または一次もしくは二次包装における印字の形態とすることが可能である。
１日目：ＢＩ ６７２７の１回分の用量（例えば、３５０ｍｇ）およびシタラビンの２回分の用量（１日２回２０ｍｇずつ）；
２日目〜１０日目（を含めた）：１日当たり２０ｍｇのシタラビンの２回分の用量；
１１日目〜１４日目（を含めた）：ＢＩ ６７２７およびシタラビンの投与なし；
１５日目：ＢＩ ６７２７の１回分の用量（例えば、３５０ｍｇ）；
１６日目〜２８日目（を含めた）：ＢＩ ６７２７およびシタラビンの投与なし
を含みうる。
この治療サイクルは、反復されるサイクルにわたり患者が適格である限りにおいて、すなわち、疾患の進行まで、および患者または治験責任医師のいずれもが治療の中断を要求しない限りにおいて、反復することができる。
共投与のための指示書は、医薬に適する任意の形態、例えば、二次包装内の剤形に添付された添付文書または一次もしくは二次包装における印字の形態とすることが可能である。
用量／ＢＩ ６７２７：
静脈内治療の場合、ＢＩ ６７２７は、毎日の用量を１回の適用当たり３５０〜５００ｍｇ、好ましくは、１回の適用当たり３５０、４００、４５０、または５００ｍｇとし、特に好ましくは、１回の適用当たりの用量を３５０ｍｇとし、シタラビン（１〜１０日目において１日２回２０ｍｇずつ）と組み合わせてヒト患者に投与することができる。例えば、ＢＩ ６７２７は、数時間にわたる、例えば、約１、２、４、６、１０、１２、または２４時間、好ましくは、約１または２時間にわたる緩徐な静脈内注入として投与することができる。
用量／シタラビン：
シタラビンは、毎日の総用量を１０〜１５０ｍｇとして、例えば、毎日１もしくは２回にわたり２０、３０、４０、５０ｍｇずつ、または毎日１回１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、もしくは１５０ｍｇずつ投与することができる。毎日の総用量はまた、１日以内に施される２または３回分の部分用量へと分けることもできる。毎日の経口用量は、４０ｍｇの単回投与または２０ｍｇずつの２回の投与として投与することが好ましい。
しかし、体重または投与法、投薬に対する個体の応答、用いられる製剤の性質、およびそれが投与される期間または時間間隔に応じて、ＢＩ ６７２７およびシタラビンについて指定された用量から逸脱することが必要となってもよい。したがって、ある場合には、上記で指定した最小量未満を用いることが十分でありうる一方、他の場合には、指定した上限を超えなければならない。大量を投与する場合、それらを１日間にわたる多数回の単回投与に拡散させることが推奨されうる。例えば、集中治療スケジュールでは、体表面積１平方メートル当たり最大４０００ｍｇずつ、好ましくは、体表面積１平方メートル当たり最大３０００ｍｇずつのシタラビンを投与することができる。
静脈内治療の場合、ＢＩ ６７２７は、毎日の用量を１回の適用当たり３５０〜５００ｍｇ、好ましくは、１回の適用当たり３５０、４００、４５０、または５００ｍｇとし、特に好ましくは、１回の適用当たりの用量を３５０ｍｇとし、シタラビン（１〜１０日目において１日２回２０ｍｇずつ）と組み合わせてヒト患者に投与することができる。例えば、ＢＩ ６７２７は、数時間にわたる、例えば、約１、２、４、６、１０、１２、または２４時間、好ましくは、約１または２時間にわたる緩徐な静脈内注入として投与することができる。
用量／シタラビン：
シタラビンは、毎日の総用量を１０〜１５０ｍｇとして、例えば、毎日１もしくは２回にわたり２０、３０、４０、５０ｍｇずつ、または毎日１回１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、もしくは１５０ｍｇずつ投与することができる。毎日の総用量はまた、１日以内に施される２または３回分の部分用量へと分けることもできる。毎日の経口用量は、４０ｍｇの単回投与または２０ｍｇずつの２回の投与として投与することが好ましい。
しかし、体重または投与法、投薬に対する個体の応答、用いられる製剤の性質、およびそれが投与される期間または時間間隔に応じて、ＢＩ ６７２７およびシタラビンについて指定された用量から逸脱することが必要となってもよい。したがって、ある場合には、上記で指定した最小量未満を用いることが十分でありうる一方、他の場合には、指定した上限を超えなければならない。大量を投与する場合、それらを１日間にわたる多数回の単回投与に拡散させることが推奨されうる。例えば、集中治療スケジュールでは、体表面積１平方メートル当たり最大４０００ｍｇずつ、好ましくは、体表面積１平方メートル当たり最大３０００ｍｇずつのシタラビンを投与することができる。
剤形および製剤についての態様
ＢＩ ６７２７についての本発明の任意の態様に関して述べると、その薬学的に許容される塩または水和物、好ましくは、ＷＯ０７／０９０８４４に開示されている三塩酸塩形態およびそれらの水和物を用いることができる。本発明の文脈で提供される活性物質の用量または量とは、いずれの場合においても、遊離塩基同等物、すなわち、遊離塩基形態におけるＢＩ ６７２７を指す。
「治療有効量」という用語は、研究者または医師によって探索されている組織系、動物、またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発し、その結果として、少なくとも統計学的に有意な患者の部分について、症状の改善、治癒、疾患負荷の低減、腫瘍塊の軽減もしくは白血病細胞数の低減、寿命の延長、または生活の質の改善などの有益な効果をもたらす薬物または医薬薬剤の量を意味するものとする。
４週間の治療サイクルの１日目は、ＢＩ ６７２７またはシタラビンの１回目分の用量を投与する日として定義する。
ＢＩ ６７２７についての本発明の任意の態様に関して述べると、その薬学的に許容される塩または水和物、好ましくは、ＷＯ０７／０９０８４４に開示されている三塩酸塩形態およびそれらの水和物を用いることができる。本発明の文脈で提供される活性物質の用量または量とは、いずれの場合においても、遊離塩基同等物、すなわち、遊離塩基形態におけるＢＩ ６７２７を指す。
「治療有効量」という用語は、研究者または医師によって探索されている組織系、動物、またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発し、その結果として、少なくとも統計学的に有意な患者の部分について、症状の改善、治癒、疾患負荷の低減、腫瘍塊の軽減もしくは白血病細胞数の低減、寿命の延長、または生活の質の改善などの有益な効果をもたらす薬物または医薬薬剤の量を意味するものとする。
４週間の治療サイクルの１日目は、ＢＩ ６７２７またはシタラビンの１回目分の用量を投与する日として定義する。
「再発性ＡＭＬ」という用語は、ＣＲ（完全寛解）後における、他の原因に帰せられない、血中の白血病芽細胞の再出現、または骨髄中の＞５％の芽細胞の再出現として定義する。患者が再発性ＡＭＬを示すには、ベースラインの骨髄評価における＞５％の芽細胞が要請される。
「不応性ＡＭＬ」という用語は、先行治療後におけるＣＲまたはＣＲｉ（血液回復が不完全な完全寛解）の達成の失敗として定義する。任意の数の先行の抗白血病スケジュールが許容される。
「完全寛解」という用語は、形態的な無白血病状態（すなわち、骨髄の形態基準による芽細胞を＜５％とし、アウエル小体を伴わず、骨髄外白血病の証拠を伴わない）、ならびに≧１，０００個／μＬの絶対好中球カウントおよび＞１００，０００個／μＬの血小板として定義する。
「血液回復が不完全な完全寛解」という用語は、形態的な無白血病状態（すなわち、骨髄の形態基準による芽細胞を＜５％とし、アウエル小体を伴わず、骨髄外白血病の証拠を伴わない）、および＜１，０００個／μＬの血中好中球カウントまたは＜１００，０００個／μＬの血中血小板として定義する。
集中治療について不適格であると考えられるＡＭＬ患者は、容認された亜集団を構成するが、集中治療についての患者の適格性を決定するための検証されたアルゴリズムが確立されているわけではない。最新の実施ガイドライン（ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（商標）、Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｖ．２．２０２１）に反映されている通り、患者の年齢および以前の寛解の持続期間が、集中治療についての患者の適格性を評価するのに重要な変数である。しかし、他の多くの因子も、医学的評価（例えば、ＡＭＬについての細胞遺伝学、全身状態、先行する幹細胞移植、併存疾患の診断）に寄与する。したがって、規定された均一の患者集団を確保するには、集中治療についての不適格性の評価が要請される。この評価は、各患者について実施され、異なるスケジュールのシタラビンおよびアントラサイクリンとの集中化学療法の組合せを伴う治療後における好ましくない転帰を予測する予後診断因子についての広範な文献の総説を介して同定される、規定された一連の基準に基づく。
本発明における「ＡＭＬ」という用語は、世界保健機関（ＷＨＯ）による骨髄性新生物および急性白血病の分類の２００８年改訂版に従う、急性骨髄性白血病の全ての形態および類縁の新生物を包含すると理解される。さらに、それらの再発性状態または不応性状態における上述の全ての亜集団も包含される。これらは、以下の通りである。
・再発性の遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病
○ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、ＲＵＮＸ１−ＲＵＮＸ１Ｔ１を伴うＡＭＬ
○ｉｎｖ（１６）（ｐ１３．１ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３．１；ｑ２２）、ＣＢＦＢ−ＭＹＨ１１を伴うＡＭＬ
○ｔ（９；１１）（ｐ２２；ｑ２３）、ＭＬＬＴ３−ＭＬＬを伴うＡＭＬ
○ｔ（６；９）（ｐ２３；ｑ３４）、ＤＥＫ−ＮＵＰ２１４を伴うＡＭＬ
○ｉｎｖ（３）（ｑ２１ｑ２６．２）またはｔ（３；３）（ｑ２１；ｑ２６．２）、ＲＰＮ１−ＥＶＩ１を伴うＡＭＬ
○ｔ（１；２２）（ｐ１３；ｑ１３）、ＲＢＭ１５−ＭＫＬ１を伴うＡＭＬ（巨核芽球性ＡＭＬ）
○暫定的実体：ＮＰＭ１が突然変異したＡＭＬ
○暫定的実体：ＣＥＢＰＡが突然変異したＡＭＬ
・骨髄異形成関連の変化を伴う急性骨髄性白血病
・治療関連の骨髄性新生物
・他の点では性状が明らかでない急性骨髄性白血病
○分化が最小であるＡＭＬ
○未成熟のＡＭＬ
○成熟したＡＭＬ
○急性骨髄単球性白血病
○急性単芽球性／単球性白血病
○急性赤白血病
■純粋赤白血病
■赤血球性／骨髄性赤白血病
○急性巨核芽球性白血病
○急性好塩基球性白血病
○骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症
・骨肉腫
・ダウン症候群と関連する骨髄増殖
○一過性の骨髄造血異常
○ダウン症候群と関連する骨髄性白血病
・芽球性形質細胞様樹状細胞新生物
・再発性の遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病
○ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、ＲＵＮＸ１−ＲＵＮＸ１Ｔ１を伴うＡＭＬ
○ｉｎｖ（１６）（ｐ１３．１ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３．１；ｑ２２）、ＣＢＦＢ−ＭＹＨ１１を伴うＡＭＬ
○ｔ（９；１１）（ｐ２２；ｑ２３）、ＭＬＬＴ３−ＭＬＬを伴うＡＭＬ
○ｔ（６；９）（ｐ２３；ｑ３４）、ＤＥＫ−ＮＵＰ２１４を伴うＡＭＬ
○ｉｎｖ（３）（ｑ２１ｑ２６．２）またはｔ（３；３）（ｑ２１；ｑ２６．２）、ＲＰＮ１−ＥＶＩ１を伴うＡＭＬ
○ｔ（１；２２）（ｐ１３；ｑ１３）、ＲＢＭ１５−ＭＫＬ１を伴うＡＭＬ（巨核芽球性ＡＭＬ）
○暫定的実体：ＮＰＭ１が突然変異したＡＭＬ
○暫定的実体：ＣＥＢＰＡが突然変異したＡＭＬ
・骨髄異形成関連の変化を伴う急性骨髄性白血病
・治療関連の骨髄性新生物
・他の点では性状が明らかでない急性骨髄性白血病
○分化が最小であるＡＭＬ
○未成熟のＡＭＬ
○成熟したＡＭＬ
○急性骨髄単球性白血病
○急性単芽球性／単球性白血病
○急性赤白血病
■純粋赤白血病
■赤血球性／骨髄性赤白血病
○急性巨核芽球性白血病
○急性好塩基球性白血病
○骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症
・骨肉腫
・ダウン症候群と関連する骨髄増殖
○一過性の骨髄造血異常
○ダウン症候群と関連する骨髄性白血病
・芽球性形質細胞様樹状細胞新生物
本発明に従うＢＩ ６７２７は、非経口注射（例えば、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、経皮注射、または皮下注射）を介して投与することができ、各投与経路に適切な、従来の非毒性で薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する適切な用量単位製剤に単独で調合することもでき、併せて調合することもできる。当技術分野では、本発明の範囲内にある適切な両方の活性物質の剤形および製剤が知られている。例えば、このような剤形および製剤には、ＢＩ ６７２７についてＷＯ２００６／０１８２２１において開示されている剤形および製剤が含まれる。
本発明に従うシタラビンは、非経口投与経路（例えば、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、経皮注射、もしくは皮下注射、または植込み）を介して投与することができ、各投与経路に適切な、従来の非毒性で薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する適切な用量単位製剤に単独で調合することもでき、併せて調合することもできる。
以下の例は、それを限定することなく本発明を例示するのに用いられる。
以下の例は、それを限定することなく本発明を例示するのに用いられる。
（例）
臨床試験
方法：
ＢＩ ６７２７（３５０ｍｇ）を、２８日ごとの１＋１５日目において、固定用量のＬＤ−Ａｒａ−Ｃ（低用量のシタラビン）（毎日２回ずつ２０ｍｇのｓ．ｃ．［皮下］投与）と組み合わせて、１時間にわたる静脈内注入として投与した。ＢＩ ６７２７の出発用量は、充実性腫瘍患者において以前に決定されたＭＴＤに基づいた。第１のサイクル後に進行を伴わない患者は、治療の継続が許容された。
臨床試験
方法：
ＢＩ ６７２７（３５０ｍｇ）を、２８日ごとの１＋１５日目において、固定用量のＬＤ−Ａｒａ−Ｃ（低用量のシタラビン）（毎日２回ずつ２０ｍｇのｓ．ｃ．［皮下］投与）と組み合わせて、１時間にわたる静脈内注入として投与した。ＢＩ ６７２７の出発用量は、充実性腫瘍患者において以前に決定されたＭＴＤに基づいた。第１のサイクル後に進行を伴わない患者は、治療の継続が許容された。
結果：３２例の患者（２１例の男性、１１例の女性）において、ＬＤ−Ａｒａ−Ｃと組み合わせたＢＩ ６７２７用量の増大について評価した。患者の特徴は、以下の通り：中央値の年齢が７１歳（範囲：４０〜８１歳）；Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐによる全身状態スコアが０である患者：９例；１である患者：１８例；２である患者：５例であった。安全性：薬物関連の有害事象（ＡＥ）は、３２例中１８例の患者（５６．３％）において報告された。報告される薬物関連のＡＥで最も高頻度な（＞５％の）ＡＥは、各々９．７％ずつの貧血、下痢、熱性好中球減少症、および悪心）、ならびに食欲不振、頭痛、粘膜炎および四肢痛（各々６．５％ずつ）であった。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、ＢＩ ６７２７＋ＬＤ−Ａｒａ−Ｃで治療された患者４例において報告された。プロトコールに従い評価されるＤＬＴは、肺炎、粘膜炎、感覚過敏／アレルギー反応、および心筋梗塞であった。ＤＬＴに基づき、ＬＤ−Ａｒａ−Ｃと組み合わせたＢＩ ６７２７（２８日ごとの１＋１５日目）のＭＴＤは、３５０ｍｇであると決定した。
有効性：ＬＤ−Ａｒａ−Ｃと組み合わせた、異なるＢＩ ６７２７用量で治療した再発性／不応性ＡＭＬを伴う患者３２例の最良の応答についての予備データが入手可能である：７例の患者が不完全な血液カウントの回復（ＣＲｉ）または完全寛解（ＣＲ）を達成し、１例の患者が部分寛解を達成した。６例の患者が、一時的に安定的な血液値（最良の応答としての「変化なし」）を示した。１１例の患者が、第１の治療サイクル中または第１の治療サイクル終了時に進行を患い、７例の患者が応答評価を受けなかった（未決定）。
有効性：ＬＤ−Ａｒａ−Ｃと組み合わせた、異なるＢＩ ６７２７用量で治療した再発性／不応性ＡＭＬを伴う患者３２例の最良の応答についての予備データが入手可能である：７例の患者が不完全な血液カウントの回復（ＣＲｉ）または完全寛解（ＣＲ）を達成し、１例の患者が部分寛解を達成した。６例の患者が、一時的に安定的な血液値（最良の応答としての「変化なし」）を示した。１１例の患者が、第１の治療サイクル中または第１の治療サイクル終了時に進行を患い、７例の患者が応答評価を受けなかった（未決定）。
結論：結果は、ＬＤ−Ａｒａ−Ｃと組み合わせたＢＩ ６７２７の、集中治療について不適格である、再発性／不応性ＡＭＬを伴う患者における忍容性が良好であったことを示す。ＬＤ−Ａｒａ−Ｃと組み合わせたＢＩ ６７２７のＭＴＤは、３５０ｍｇに決定した。ＬＤ−Ａｒａ−Ｃと組み合わせたＢＩ ６７２７は、ＡＭＬ患者における臨床的活性の第１の徴候を示した。
Claims (12)
- ３５０〜５００ｍｇのＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物を、ＡＭＬを患う患者に投与することを特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療における使用のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
- ＡＭＬを患う患者への、
ａ）４週間の治療サイクルの少なくとも２日間における、有効量のＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物の投与と、
ｂ）前記４週間の治療サイクルのうちの少なくとも１日間における、有効量のシタラビンの投与と
を含むかまたはこれらからなる投与スケジュール（Ｉ）を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療における使用のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。 - ４週間の治療サイクルの１日目および７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日目のうちの１日間において投与する、請求項２に記載の使用のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
- 投与日１日当たり３５０〜５００ｍｇを投与する、請求項２または３に記載の使用のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
- 前記４週間の治療サイクルのうちの１０日間においてシタラビンを投与する、請求項２から４のいずれかに記載の使用のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
- 前記４週間の治療サイクルのうちの１〜１０日目においてシタラビンを投与する、請求項２から５のいずれかに記載の使用のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
- 投与日１日当たり４０ｍｇのシタラビンを投与する、請求項２から６のいずれかに記載の使用のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
- ＡＭＬを再発性ＡＭＬとすることを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の使用のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
- ＡＭＬを不応性ＡＭＬとすることを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の使用のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
- ＡＭＬを患う患者を集中治療に不適格とすることを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の使用のための、ＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
- ＡＭＬを患う患者への両方の有効成分の投与のための指示書と併せてもよい、有効量のＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物と、有効量のシタラビンとを含む医薬組成物であって、前記指示書に従い、ＢＩ ６７２７を上述の投与スケジュールに従って投与する医薬組成物。
- ＡＭＬを患う患者への両方の有効成分の投与のための指示書と併せてもよい、有効量のＢＩ ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物を含む第１のコンパートメントと、有効量のシタラビンを含む第２のコンパートメントとを含む医薬キットであって、前記指示書に従い、ＢＩ ６７２７（好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇのＢＩ ６７２７）およびシタラビン（好ましくは、４０ｍｇ／日のシタラビン）を、上述の投与スケジュールのうちの１つに従って投与する医薬キット。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10192956 | 2010-11-29 | ||
| EP10192956.0 | 2010-11-29 | ||
| PCT/EP2011/071008 WO2012072505A1 (en) | 2010-11-29 | 2011-11-25 | Volasertib alone or in combination with cytarabine for treating acute myeloid leukemia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2013543879A true JP2013543879A (ja) | 2013-12-09 |
Family
ID=45033996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013540378A Pending JP2013543879A (ja) | 2010-11-29 | 2011-11-25 | 急性骨髄性白血病を治療するための単独またはシタラビンとの組合せにおけるボラセルチブ |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9358233B2 (ja) |
| EP (1) | EP2646033A1 (ja) |
| JP (1) | JP2013543879A (ja) |
| WO (1) | WO2012072505A1 (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017512186A (ja) * | 2014-01-31 | 2017-05-18 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | ジヒドロプテリジノン誘導体およびその使用 |
| JP2017522879A (ja) * | 2014-07-21 | 2017-08-17 | ノバルティス アーゲー | Ｃｌｌ−１キメラ抗原受容体を使用した癌の処置 |
| JP2017530142A (ja) * | 2014-10-01 | 2017-10-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群の併用療法ｉｉｉ |
| US10308653B2 (en) | 2014-08-08 | 2019-06-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diazepane derivatives and uses thereof |
| US10702527B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-07-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| US10793571B2 (en) | 2014-01-31 | 2020-10-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of diazepane derivatives |
| US10881668B2 (en) | 2015-09-11 | 2021-01-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Acetamide thienotriazolodiazepines and uses thereof |
| US10913752B2 (en) | 2015-11-25 | 2021-02-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US11306105B2 (en) | 2015-09-11 | 2022-04-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| US20060035903A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| JP2012530758A (ja) | 2009-06-24 | 2012-12-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法 |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
| US20140154304A1 (en) * | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy with volasertib |
| HK1224140A1 (zh) | 2013-07-25 | 2017-08-18 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 轉錄因子抑制劑及其用途 |
| WO2015011236A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
| KR20160037233A (ko) * | 2013-07-26 | 2016-04-05 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 급성 골수성 백혈병 및 골수형성이상 증후군의 치료를 위한 데시타빈과 병용된 볼라세르티브 |
| KR20160035067A (ko) * | 2013-07-26 | 2016-03-30 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 급성 골수성 백혈병 및 골수형성이상 증후군의 치료를 위한 아자시티딘과 병용된 볼라세르티브 |
| EP3099677A4 (en) | 2014-01-31 | 2017-07-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof |
| US9603927B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
| US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
| JP6707531B2 (ja) | 2014-09-09 | 2020-06-10 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | 抗ｃｄ３８抗体による併用療法 |
| CA2969717A1 (en) * | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-cd38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia |
| WO2016113187A1 (en) * | 2015-01-13 | 2016-07-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Use of 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n-{3-[(s-methylsulfonimidoyl)methyl]phenyl}-1,3,5-triazin-2-amine for treating leukemias |
| EP3297729A4 (en) | 2015-05-20 | 2019-04-10 | Janssen Biotech, Inc. | ANTI-CD38 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF LIGHT-CHAINED AMYLOIDOSES AND OTHER CD38-POSITIVE HEMATOLOGICAL MALIGNITIES |
| MY192978A (en) | 2015-06-22 | 2022-09-20 | Janssen Biotech Inc | Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors |
| US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
| SI3370770T1 (sl) | 2015-11-03 | 2021-03-31 | Janssen Biotech, Inc. | Subkutane formulacije protiteles proti CD38 in njihove uporabe |
| US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
| EP3703749A1 (en) | 2017-10-31 | 2020-09-09 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating high risk multiple myeloma |
| US20230167505A1 (en) * | 2020-01-13 | 2023-06-01 | Cardiff Oncology, Inc. | Circulating tumor dna as a biomarker for leukemia treatment |
Family Cites Families (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8303657A (nl) | 1983-10-24 | 1985-05-17 | Pharmachemie Bv | Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. |
| DE3537761A1 (de) | 1985-10-24 | 1987-04-30 | Bayer Ag | Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure |
| JPH0276860A (ja) | 1987-10-05 | 1990-03-16 | Toyo Jozo Co Ltd | ６−置換アルコキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン誘導体 |
| EP0347146B1 (en) | 1988-06-16 | 1993-09-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Fused pyrimidine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2645152B1 (fr) | 1989-03-30 | 1991-05-31 | Lipha | 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant |
| US5043270A (en) | 1989-03-31 | 1991-08-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Intronic overexpression vectors |
| CA2029651C (en) | 1989-11-17 | 2000-06-06 | David D. Davey | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
| US5198547A (en) | 1992-03-16 | 1993-03-30 | South Alabama Medical Science Foundation, Usa | Process for N5-formylating tetrahydropteridines |
| TW274550B (ja) | 1992-09-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
| EP1195372A1 (en) | 1994-04-18 | 2002-04-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity |
| GB9418499D0 (en) | 1994-09-14 | 1994-11-02 | Ciba Geigy Ag | Process for producing n-methylated organic pigments |
| CO4410190A1 (es) | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
| IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
| JP4454044B2 (ja) | 1995-05-19 | 2010-04-21 | シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト | 芳香族ニトロ化合物の接触水素化法 |
| US5698556A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-16 | Chan; Carcy L. | Methotrexate analogs and methods of using same |
| NZ334346A (en) | 1996-09-23 | 2000-05-26 | Lilly Co Eli | Olanzapine dihydrate D comprising 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1OH-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine and a formulation for use in treating central nervous system disorders |
| AP2001002068A0 (en) | 1998-08-11 | 2001-03-31 | Pfizer Prod Inc | Substituted 1,8-naphthyridin-4(1H)-ones as phosphodiesterase 4 inhibitors. |
| EA005287B1 (ru) | 1999-09-15 | 2004-12-30 | Уорнер-Ламберт Компани | Птеридиноны в качестве ингибиторов киназ |
| GB2359551A (en) | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
| NZ520962A (en) | 2000-03-06 | 2003-09-26 | Warner Lambert Co | 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines cyclin-dependent tyrosine kinase inhibitors |
| DE10018783A1 (de) | 2000-04-15 | 2001-10-25 | Fresenius Kabi De Gmbh | Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt |
| US20020183292A1 (en) | 2000-10-31 | 2002-12-05 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids |
| DE10058119A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Pepinotan-Kit |
| US6756374B2 (en) | 2001-01-22 | 2004-06-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diaminothiazoles having antiproliferative activity |
| US6960589B2 (en) | 2001-03-09 | 2005-11-01 | Abbott Laboratories | Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction |
| WO2002076985A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| WO2002076954A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US6806272B2 (en) | 2001-09-04 | 2004-10-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| UY27427A1 (es) | 2001-09-04 | 2003-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevas dihidro-pteridinonas, procedimientos para su preparación y su utilización como medicamentos |
| WO2003051344A1 (en) | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Methods of inducing ovulation_using a non-polypeptide camp level modulator |
| MXPA04010169A (es) | 2002-05-03 | 2005-02-03 | Schering Ag | Tiazolidonas, su preparacion y su uso como medicamentos. |
| FR2843114B1 (fr) | 2002-08-01 | 2004-09-10 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de monomethylation d'heterocycles azotes |
| AU2003265348B2 (en) | 2002-08-08 | 2007-08-16 | Smithkline Beecham Corporation | Thiophene compounds |
| US20040127504A1 (en) | 2002-09-06 | 2004-07-01 | Cowart Marlon D. | Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction |
| PL375993A1 (en) | 2002-09-16 | 2005-12-12 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
| GB2398565A (en) | 2003-02-18 | 2004-08-25 | Cipla Ltd | Imatinib preparation and salts |
| US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| ATE361924T1 (de) | 2003-02-26 | 2007-06-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| CA2517010C (en) | 2003-03-26 | 2013-09-24 | Wyeth | Plasmid dna in combination with recombinant vsv for use in prime-boost immunization regimens |
| AU2004231342A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-11-04 | Vectura Ltd | Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency |
| CA2552540A1 (en) | 2004-01-17 | 2005-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of substituted pteridines for the treatment of diseases of the respiratory tract |
| DE102004002557A1 (de) | 2004-01-17 | 2005-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004034623A1 (de) | 2004-07-16 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 6-Formyl-tetrahydropteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1632493A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| WO2006021547A1 (de) | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pteridinone als plk (polo like kinase) inhibitoren |
| EP1784406A1 (de) | 2004-08-27 | 2007-05-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| US20060063735A1 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Supergen, Inc. | Salts of 5-azacytidine |
| DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| WO2007014838A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases |
| US20070117776A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-24 | John Lyons | Low Dose Therapy Of DNA Methylation Inhibitors |
| US20090306101A1 (en) | 2005-11-11 | 2009-12-10 | Flavio Solca | Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors |
| US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| JP2009529038A (ja) | 2006-03-07 | 2009-08-13 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ピペリジン誘導体、それらの製造法、治療剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物 |
| CA2810522A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polymorphs |
| WO2009019205A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| JP4642085B2 (ja) | 2008-01-17 | 2011-03-02 | 日本下水道事業団 | 予測健全度を利用した施設管理および更新計画システム |
| EP2100894A1 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-16 | 4Sc Ag | Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors |
| ES2624622T3 (es) | 2008-12-30 | 2017-07-17 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de pirimidindiamina cinasa |
| EP2410987B1 (en) | 2009-03-23 | 2018-05-16 | Ambit Biosciences Corporation | Methods of treatment using combination therapy |
| WO2011022692A2 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | University Of Tennessee Research Foundation, The | Furanopyridine cannabinoid compounds and related methods of use |
| JP2013512882A (ja) | 2009-12-07 | 2013-04-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するｂｉｂｗ２９９２ |
| US20120329803A1 (en) | 2010-02-17 | 2012-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones, method for production and use thereof |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US20130131069A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-05-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of solid malignancies including advanced or metastatic solid malignancies |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
-
2011
- 2011-11-16 US US13/297,309 patent/US9358233B2/en active Active
- 2011-11-25 EP EP11787895.9A patent/EP2646033A1/en not_active Withdrawn
- 2011-11-25 JP JP2013540378A patent/JP2013543879A/ja active Pending
- 2011-11-25 WO PCT/EP2011/071008 patent/WO2012072505A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-05-05 US US15/147,037 patent/US20160243124A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN6014024563; Ｂｌｏｏｄ １１６（２１）, 20101119, ｐ．１３５９（Ａｂｓｔｒａｃｔ３３１６） * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017512186A (ja) * | 2014-01-31 | 2017-05-18 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | ジヒドロプテリジノン誘導体およびその使用 |
| US10793571B2 (en) | 2014-01-31 | 2020-10-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of diazepane derivatives |
| JP2017522879A (ja) * | 2014-07-21 | 2017-08-17 | ノバルティス アーゲー | Ｃｌｌ−１キメラ抗原受容体を使用した癌の処置 |
| US10308653B2 (en) | 2014-08-08 | 2019-06-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Diazepane derivatives and uses thereof |
| JP2017530142A (ja) * | 2014-10-01 | 2017-10-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群の併用療法ｉｉｉ |
| US10702527B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-07-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| US10881668B2 (en) | 2015-09-11 | 2021-01-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Acetamide thienotriazolodiazepines and uses thereof |
| US11306105B2 (en) | 2015-09-11 | 2022-04-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof |
| US11406645B2 (en) | 2015-09-11 | 2022-08-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Acetamide thienotriazolodiazepines and uses thereof |
| US10913752B2 (en) | 2015-11-25 | 2021-02-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2646033A1 (en) | 2013-10-09 |
| US20160243124A1 (en) | 2016-08-25 |
| WO2012072505A1 (en) | 2012-06-07 |
| US20120295864A1 (en) | 2012-11-22 |
| US9358233B2 (en) | 2016-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2013543879A (ja) | 急性骨髄性白血病を治療するための単独またはシタラビンとの組合せにおけるボラセルチブ | |
| RU2587013C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| AU2012257760A1 (en) | Method for treatment of advanced solid tumors | |
| US20170173023A1 (en) | Combination therapy with volasertib | |
| JP5317987B2 (ja) | 白血病の治療のための新規な治療のための使用 | |
| JP2024125140A (ja) | アズブジンと化学療法剤とを含む抗腫瘍医薬組成物 | |
| JP2020528418A (ja) | ＢＥＴ阻害剤及びＢｃｌ−２阻害剤を用いた併用療法 | |
| TW202011946A (zh) | 以bet抑制劑及蛋白酶體抑制劑之組合療法 | |
| EP4110326B1 (en) | Combination comprising alpelisib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid | |
| EP3200879B1 (en) | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome iii | |
| RU2284818C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| US20240122937A1 (en) | Treating cancer in patient with pten inactivating mutation | |
| EP4085908A1 (en) | Pharmaceutical combination for treating tumors and application thereof | |
| CA3198190A1 (en) | Use of sodium trans-[tetrachloridobis(1h-indazole)ruthenate(iii)] for treating cancers | |
| JPS6337767B2 (ja) | ||
| CN116806154A (zh) | 反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)酸]钠用于治疗癌症的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130528 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140616 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140916 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140924 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141016 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150420 |