JP2013542206A - Ｃ型肝炎ウイルス感染症の新規治療 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型感染症の治療におけるシクロフィリン阻害剤の使用に関する。

Description

開示の背景
本開示は、シクロフィリンに結合し、シクロフィリン阻害剤である非免疫抑制性シクロスポリン、特に、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療におけるそれらの医薬的使用に関する。

シクロスポリンは、構造的に特徴のある、環状ポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペプチドの類を含み、一般的に薬理活性、特に免疫抑制活性または抗炎症活性を保有する。単離された最初のシクロスポリンは、天然に存在する真菌代謝産物のシクロスポリン（Ciclosporin）またはシクロスポリン（Cyclosporine）であった。これはシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）としても知られている。

シクロフィリンに強く結合するが、免疫抑制性ではないシクロスポリンが同定されている。PCT/EP2004/009804、WO2005/021028またはWO2006/071619（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、シクロフィリンに結合し、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に阻害作用を有することも見出されている非免疫抑制性シクロスポリンを開示している。その全体が参照により本明細書に組み込まれるWO2006/038088は、ＨＣＶの治療におけるアリスポリビル（alisporivir）の使用のための方法および組成物を記載している。アリスポリビル（Ｄｅｂｉｏ−０２５またはＤＥＢ０２５またはＤＥＢ）は、シクロフィリン（Ｃｙｐ）阻害剤であり、抗ＨＣＶ剤としてのその作用機序は、ＨＣＶ複製に直接関与する宿主タンパク質の阻害、特にシクロフィリンＡの阻害によるものである。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、エンベロープを有する一本鎖（＋）ＲＮＡウイルスであり、分類されたフラビウイルス（Flaviviridae）科のへパシウイルス（Hepacivirus）属に属する。ＨＣＶは、慢性肝炎、肝硬変および肝細胞癌を含む、急性および慢性の肝疾患を引き起こす。世界中で１億７０００万人を超える人々がＨＣＶに慢性的に感染しており、したがって、これらの人々は、命を脅かす重篤な肝疾患を発症するリスクが高くなっている。

ＨＣＶゲノタイプ２型および３型の患者における現行のケアの標準（standard of care）は、インターフェロンおよびリバビリンの組合せからなる。治療期間およびリバビリン用量は、治療されるゲノタイプによって決まる。ＨＣＶゲノタイプ２型および３型を有する患者における、ケアの標準に基づく治療（standard of care treatment）後の持続的ウイルス学的著効（ＳＶＲ）は、８０〜９０％に達するが、ケアの標準に基づく治療後の副作用が重大であり、これには筋肉痛、関節痛、頭痛、発熱、重度のうつ、白血球減少症および溶血性貧血が含まれる。これらの副作用は、忍容するのが困難である。

非Ａ、非Ｂ型肝炎の主要な原因因子として同定されているＨＣＶによる持続感染は、慢性肝炎、肝硬変または肝細胞癌などの肝臓疾患と密接に関連していると見なされている。これらの肝臓疾患の発症は、主要な公衆衛生問題である。

したがって、治療法が存在するにもかかわらず、ＨＣＶの治療、より安全な、より忍容される治療法、より有効な治療法、初期治療が失敗する場合の再治療のための信頼できる代替方法のための方法および組成物が依然として大いに必要とされている。

開示の要旨
驚いたことに、本発明者らは、シクロフィリン阻害剤、特にアリスポリビルが、ＨＣＶの治療におけるケアの標準に代わる効果的な方法を提供することができると決定した。特に、アリスポリビルを使用し、現行のケアの標準に基づく治療の副作用を避け、それによって患者のコンプライアンスを向上させる場合に、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型および３型感染症の有効な治療が実現され得ることを本発明者らは見出した。さらに、アリスポリビルは、ケアの標準に基づく治療の期間の半分の治療期間を用いて、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型および３型感染症の有効な治療を提供することができる。

よって、本開示は、アリスポリビルを使用する新規な抗ＨＣＶ治療、特に、患者におけるＣ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型および３型感染症を治療する方法であって、患者にアリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与することを含む方法を提供する。

本開示は、患者におけるＣ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型および３型感染症またはＨＣＶ誘発性障害の治療または予防に使用するためのアリスポリビルをさらに提供する。

さらに、以下が記載される：
１．１ 患者、好ましくは、治療を受けたことのない患者における、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型および３型感染症またはＨＣＶ誘発性障害を予防または治療するための方法であって、前記患者にアリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与することを含む方法。
１．２ 不応答者（non-responder）におけるＨＣＶゲノタイプ２型および３型の複製を阻害するための方法であって、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与することを含む方法。
１．３ 移植レシピエントにおけるＨＣＶゲノタイプ２型および３型感染症の再発を予防または遅延するための方法であって、前記レシピエントにアリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与することを含む方法。
１．４ 患者におけるＣ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型および３型感染症を予防もしくは治療するためのまたは患者におけるＨＣＶ誘発性障害を予防もしくは治療するための方法であって、１２週の治療期間の間、インターフェロンおよびリバビリンとともに、前記患者にアリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与することを含む方法。
１．５ 患者におけるＣ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型および３型感染症を予防もしくは治療するためのまたは患者におけるＨＣＶ誘発性障害を予防もしくは治療するための方法であって、１２週の治療期間の間、前記患者にアリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与することを含む方法。
２． 上記で定義されている任意の方法に使用するための医薬組成物の調製におけるアリスポリビルの使用。
３． 上記で定義されている任意の方法に使用するための医薬品（medicament）の調製におけるアリスポリビルの使用。
４． アリスポリビルを、そのための１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤（diluent）または担体と一緒に含む、上記で定義されている任意の方法に使用するための医薬組成物。
５． アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与することを含み；アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、リバビリンまたはケアの標準と組み合わせて投与し得る治療レジメン。
６． 上記で定義されているアリスポリビルを含む医薬組成物を、前記組成物を初期段階の期間中に約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後アリスポリビルを第２段階の期間中に少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与するための使用説明書と組み合わせて含むパッケージ。
７． 慢性Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型および３型感染症の治療のためのキット。

患者におけるＨＣＶゲノタイプ２型および３型ＲＮＡを減少させる方法であって、患者にアリスポリビルを投与することを含み、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ、約８００ｍｇまたは約１０００ｍｇの量で１日１回投与する方法も、本明細書において企図される。

本開示の追加的な実施形態は、患者におけるＣ型肝炎ゲノタイプ２型および３型感染症を治療する方法であって、患者にアリスポリビルを投与することを含み、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与する方法に関する。

本開示の追加的な実施形態は、患者におけるＣ型肝炎ゲノタイプ２型および３型感染症を治療する方法であって、患者にアリスポリビルをリバビリンと組み合わせて投与することを含み、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与する方法に関する。

本開示の追加的な実施形態は、患者におけるＣ型肝炎ゲノタイプ２型および３型感染症を治療する方法であって、患者にアリスポリビルをインターフェロンと組み合わせて投与することを含み、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与する方法に関する。アリスポリビルを含む第１の医薬的に許容される製剤、インターフェロンを含む第２の医薬的に許容される製剤およびリバビリンを含む第３の医薬的に許容される製剤を含み、第１、第２および第３の製剤が、慢性Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型および３型感染症の治療のためのキットにパッケージされる医薬組合せ（pharmaceutical combination）も、本明細書において企図される。

図１は、本開示によるアリスポリビル（ＤＥＢ）を用いた治療の抗ウイルス効果を説明するグラフである。

開示の詳細な説明
本開示の追加的な実施形態は、患者におけるＣ型肝炎ゲノタイプ２型および３型感染症を治療するための方法であって、患者におけるウイルスのＲＮＡのレベルが、検出不可能なレベルまで減少し、治療期間の終了時に持続的ウイルス学的著効が得られるようなレベルまで、アリスポリビルを投与することを含む方法に関する。

上記実施形態においておよび本明細書の全体にわたって、ケアの標準に基づく治療は、Ｃ型肝炎感染症を治療するために使用される治療である。現在使用されているケアの標準に基づく治療は、インターフェロンの投与、特にリバビリンと組み合わせたペグ化インターフェロンの投与を含む。

上記実施形態においておよび本明細書の全体にわたって、初期段階は、約３日、約４日、約５日、約６日または約７日の期間である。好ましくは、初期段階は、少なくとも約３日、例えば、３日、より好ましくは、約７日、例えば、７日の期間である。

上記実施形態においておよび本明細書の全体にわたって、第２段階は、約１１週、約２３週、約４７週または約７１週の期間である。好ましくは、第２段階は、約２３週、例えば、２３週の期間である。

上記実施形態においておよび本明細書の全体にわたって、治療持続期間（treatment duration）は、初期段階および第２段階の持続期間であり、ただし、他の持続期間は明記されない。

本開示において、インターフェロンは、ペグ化されていてもまたはペグ化されていなくてもよく：Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）；ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）；Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）、組換えインターフェロンアルファ−２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ）；Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ）；Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）、入手可能なインターフェロンアルファ２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ｌｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．、Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ、ＣＴ）；Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然のアルファインターフェロンの精製ブレンド（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ、Ｊａｐａｎ）；Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、リンパ芽球状インターフェロンアルファｎ１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、コンセンサスアルファインターフェロン（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、ＣＡおよびＡｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙ Ｐａｒｋ、ＣＡ）；Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然のアルファインターフェロンの混合物（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ＳｃｉｅｎｃｅｓおよびＰｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃｏ．、ＣＴ）；Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；ならびにこれらのインターフェロンの組合せなどのインターフェロンを挙げることができる。

使用され得る結合インターフェロン（conjugated interferon）には、例えば、ヒトアルブミンに結合しているＪｏｕｌｆｅｒｏｎ（登録商標）／Ｚａｌｂｉｎ（登録商標）（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（登録商標））、アルブインターフェロンアルファ２ｂ（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーなどの水溶性ポリマーまたはポリアルキレンオキシドホモポリマーに結合しているインターフェロン。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーに代わるものとして、効果的には、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマーなどの非抗原性物質を使用することができる。インターフェロン−ポリマー結合体は、US4766106、US4917888、EPA 0 236 987、EPA 0 510 356およびWO95/13090に記載されている。ポリマー改変は十分に抗原応答を減少させるため、外来インターフェロンは完全に自己由来である必要はない。ポリマー結合体を調製するのに使用されるインターフェロンは、ヒト、反芻動物もしくはウシインターフェロンなどの哺乳動物の抽出物から調製され得るかまたは組換えによって製造され得る。インターフェロンの他の形には、インターフェロンベータ、ガンマ、タウおよびオメガが含まれ、これにはSeronoによるRebif（インターフェロンベータ１ａ）、ViragenによるOmniferon（天然のインターフェロン）またはBoehringer Ingelheimによるオメガインターフェロンなどが挙げられる。Amarillo Biosciencesによる経口インターフェロンアルファなどの経口インターフェロン。

使用され得るインターフェロンの追加的な例には、ペグ化インターフェロンアルファ、例えばペグ化インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、ペグ化コンセンサスインターフェロンまたはペグ化精製インターフェロン−α生成物が含まれる。ペグ化インターフェロンα−２ａは、欧州特許第593,868号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されており、例えばＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（Hoffmann-La Roche）という商用名で市販されている。ペグ化インターフェロン−α−２ｂは、例えば欧州特許第975,369号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されており、例えばＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標）（Schering Plough）という商用名で市販されている。ペグ化コンセンサスインターフェロンは、WO96/11953（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。

好ましい実施形態では、本開示の方法で使用されるインターフェロンは、ペグ化インターフェロンである。他の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、コンセンサスインターフェロン、精製インターフェロンアルファ生成物またはペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂおよびペグ化コンセンサスインターフェロン、天然のアルファ型の混合物ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。

好ましくは、インターフェロンアルファを使用する方法は、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂを使用し、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂの量は、毎週、週３回、隔日または毎日を基準として、１週当たり０．５〜２．０マイクログラム／キログラムである。

本明細書において使用される場合、「マイクログラム／キログラム」は、治療される哺乳動物（人間を含む）の体重１キログラム当たりの薬物のマイクログラムを意味する。

本明細書において使用される場合、「治療（treatment）」または「治療する（treat）」という用語は、疾患に罹患する危険性があるかまたは疾患に罹患していると疑われる患者ならびに疾病であるかまたは疾患もしくは病状に罹患していると診断されている患者の治療を含む、予防的（prophylactic）治療または予防的（preventative）治療および治癒的治療または疾患修飾治療（disease modifying treatment）の両方を指し、臨床的再発の抑制を含む。治療は、ある障害もしくは再発性の障害の発症を予防、治癒、遅延し、それらの障害の重症度を軽減するまたはそれらの障害の１種もしくは複数種の症状を改善するために、あるいはそのような治療をしない場合に予期される以上に被験体の生存を延長するために、内科的障害を有するかまたは最終的に障害を獲得し得る被験体に施され得る。

「治療レジメン」とは、疾病の治療のパターン、例えば、ＨＣＶ治療中に使用される投与のパターン（pattern of dosing）を意味する。治療レジメンは、導入レジメンおよび維持レジメンを含み得る。

「初期段階」または「導入レジメン」または「導入期」というフレーズは、疾患の初期治療のために使用される治療レジメン（または治療レジメンの一部）を指す。導入レジメンの一般的な目標は、治療レジメンの初期の期間中に、高レベルの薬物を患者に与えることである。導入レジメンは、「負荷レジメン」を（部分的にまたは全体的に）用いることがあり、負荷レジメンとは、医師が維持レジメン期間中に用いるよりもさらに高用量の薬物を投与すること、医師が維持レジメン期間中に薬物を投与するよりも頻繁に薬物を投与することまたはその両方を含み得る。

「第２段階」または「維持レジメン」または「維持期」というフレーズは、疾病の治療期間中に、患者の維持のために、例えば、患者を長期（複数月または複数年）にわたって寛解状態に保つために使用される治療レジメン（または治療レジメンの一部）を指す。維持レジメンは、持続的療法（例えば、薬物を、例えば、毎週、毎月、毎年などの一定の間隔で投与すること）または間欠的療法（例えば、中断された治療、間欠的治療、再発時の治療もしくは特定の所定の基準［例えば、疼痛、疾患の症状発現など］に達した時点での治療）を用い得る。

本明細書において使用される場合、「約」という用語は、文脈上他に特に指示しない限り、＋または−１０％の範囲を意味するために使用される。

他の実施形態では、インターフェロンアルファは、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａであり、投与されるペグ化インターフェロンアルファ−２ａの量は、毎週、週３回、隔日または毎日を基準として、１週当たり２０から２５０マイクログラム／キログラムまでである。好ましくは、インターフェロンｐｅｇ−ＩＦＮａ２ａは、１８０μｇの量で週１回投与される。

特定の実施形態では、本明細書における方法で使用される例示的なインターフェロンは、Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）；ＰＥＧ−ｌｎｔｒｏｎ（登録商標）；Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）；Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）；Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）；Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（登録商標）（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）；Ｒｅｂｉｆ；Ｏｍｎｉｆｅｒｏｎ；Ｏｍｅｇａおよびその組合せからなる群から選択されるインターフェロンである。

いくつかの実施形態では、患者は、リバビリンまたはリバビリン誘導体（例えば、リバミジン、タリバビリン（ビラミジン）、ＩＣＮ１７２６１、その全体が参照により本明細書に組み込まれるWO/2008/052722に開示されている分子などの、リバビリン類似体またはプロドラッグ）を投与され得る。

いくつかの実施形態では、リバビリンは、１日当たり約８００から約１２００ｍｇの間、例えば、１日当たり１０００ｍｇ〜１２００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、リバビリンは、患者の体重に基づいて投与される。他の実施形態では、リバビリンは、患者のＨＣＶゲノタイプに基づいて投与される。

別の実施形態では、アリスポリビルは、治療上の処置の抗ウイルス有効性を促進する、ケアの標準のうちの追加的な薬剤とともに投与され得る。ケアの標準は、治療上の処置の抗ウイルス有効性を促進する追加的な薬剤を含み得、これには、ＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼの基質ベースのプロテアーゼ阻害剤、非基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；フェナントレンキノン、チアゾリジンおよびベンズアニリド、ヌクレオシド類似体、ＨＣＶゲノムに対して方向づけられたアンチセンス分子もしくはウイルス複製に必要とされる任意の細胞成分、ワクチンまたはＨＣＶ治療への抗体ベースのアプローチなどが挙げられる。

直接作用する抗ウイルス剤は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製サイクルにおける特定のステップを妨害する薬剤を意味するために、本明細書において使用される。そのような薬剤は、例えば、リバビリン誘導体、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤（例えば、ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤）およびシクロフィリン阻害剤であり得る。例示的な直接作用する抗ウイルス剤には、Ａｂｂｏｔｔによるボセプレビル、テラプレビル、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−４５０、ＡＢＴ−３３３、ＡｃｈｉｌｌｉｏｎによるＡＣＨ１６２５、Ａｎａｄｙｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＡＮＡ５９８、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによるＡＺＤ−７２９５、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＰｈａｒｍａによるＢＩ２０１３３５、ＢＩ２０７１２７、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂによるＢＭＳ６５００３２、ＢＭＳ７９００５２、ＢＭＳ７９１３２５、ＢＭＳ８２４３８３、Ｅｉｇｅｒ ＢｉｏＰｈａｒｍａｃｅｔｕｃｉａｌｓによるＣｌｅｍｉｚｏｌｅ、ＰｆｉｚｅｒによるＦｉｌｉｂｕｖｉｒ、ＧｉｌｅａｄによるＧＳ９１９０（Ｔｅｇｏｂｕｖｉｒ）、ＧＳ９２５６、ＩｄｅｎｉｘによるＩＤＸ３７５、ＩｎｈｉｂｉｔｅｘによるＩＮＸ−１８９、ＰｈａｒｍａｓｓｅｔによるＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−９３８、Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／ＧｅｎｅｔｈｅｃによるＰＳＩ−７９７７、ＲＧ７１２８、ＰｒｅｓｉｄｉｏによるＰＰＩ−４６１、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／ＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるＲＧ７２２７（Ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ）、ＭｅｒｃｋによるＳＣＨ９００５１８（Ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ）、Ｖａｎｉｐｒｅｖｉｒ、Ｍｅｄｉｖｉｒ／ＴｉｂｏｔｅｃによるＴＭＣ４３５、ＶｅｒｔｅｘによるＶＸ−２２２、ＶＸ−７５９、ＶＸ−５００、ＶＸ−９１６が含まれる。

本明細書において使用される場合、「１２、２４、４８または７２週まで」は、治療持続期間を指し、それぞれ約１２週間、約２４週間、約４８週間または約７２週間を意味することを意図する。治療が正確に１２、２４、４８または７２週の期間で終了する必要がないことは理解される。例えば、治療は、２４週の期間の１日前または２〜３日前に終了することがあるものの、やはり本開示の範囲および精神の範囲内にある相当物である。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型および３型に感染している患者の治療において、ケアの標準と組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与され、その後、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与されるアリスポリビルをさらに提供する。さらに別の態様では、初期段階は、約７日の期間であり、第２段階は、約１１週、約２３週または約４７週の期間である。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、（ｉ）初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与され、（ｉｉ）その後、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で１日１回投与されることを特徴とするアリスポリビルをさらに提供する。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、（ｉ）初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与され、（ｉｉ）その後、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与されることを特徴とするアリスポリビルをさらに提供する。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、（ｉ）初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与され、（ｉｉ）その後、第２段階の期間中に、６００ｍｇまたは約８００ｍｇの量で１日１回投与され、初期段階および第２段階を通じて、リバビリンと組み合わせて投与されることを特徴とするアリスポリビルをさらに提供する。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、（ｉ）初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与され、（ｉｉ）その後、第２段階の期間中に、６００ｍｇの量で１日１回投与され、初期段階および第２段階を通じて、インターフェロンと組み合わせて投与されることを特徴とするアリスポリビルをさらに提供する。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、（ｉ）初期段階中に、６００ｍｇの量で１日２回、７日間投与され、（ｉｉ）その後、第２段階中に、約６００ｍｇまたは８００ｍｇの量で１日１回、３週間または５週間または７週間投与され、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、患者の血漿中のＨＣＶ ＲＮＡがＨＣＶ−ＲＮＡアッセイによって検出可能である場合には、６００ｍｇの量で１日１回、ケアの標準と組み合わせて、１２週間または２４週間まで投与されることを特徴とするアリスポリビルをさらに提供する。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、（ｉ）初期段階中に、６００ｍｇの量で１日２回、７日間、リバビリンと組み合わせて投与され、（ｉｉ）その後、第２段階中に、約６００ｍｇの量で１日１回、３週間投与され、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、ＨＣＶ ＲＮＡがＨＣＶ−ＲＮＡアッセイによって検出可能である場合には、６００ｍｇの量で１日１回、リバビリンおよびインターフェロンと組み合わせて、１２週間または２４週間まで投与されることを特徴とするアリスポリビルをさらに提供する。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療において、インターフェロンおよび／またはリバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、約７日間投与され、その後、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ、約８００ｍｇまたは約１０００ｍｇの量で１日１回、約１１週間または約２３週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療において、リバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、約７日間投与され、その後、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ、約８００ｍｇまたは約１０００ｍｇの量で１日１回、約２３週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療において、インターフェロンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、約７日間投与され、その後、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ、約８００ｍｇまたは約１０００ｍｇの量で１日１回、約２３週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、約７日間投与され、その後、第２段階の期間中に、１０００ｍｇの量で１日１回、約４７週間まで、最も好ましくは約２３週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療において、リバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、約７日間投与され、その後、第２段階の期間中に、６００ｍｇの量で１日１回、約４７週間まで、最も好ましくは約２３週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療において、インターフェロンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、約７日間投与され、その後、第２段階の期間中に、８００ｍｇの量で１日１回、約４７週間まで、最も好ましくは約２３週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、約７日間投与され、その後、第２段階の期間中に、１０００ｍｇの量で１日１回、約２３週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療において、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与され、その後、第２段階の期間中に、約８００ｍｇの量で１日１回、約１１週間、約２３週間または約４７週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。さらに別の態様では、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａは、１８０マイクログラムの量で週１回投与される。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療において、リバビリンと組み合わせて使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与され、その後、第２段階の期間中に、約８００ｍｇの量で１日１回、約１１週間、約２３週間または約４７週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。さらに別の態様では、リバビリンは、１日当たり１０００ｍｇから１２００ｍｇの間で投与される。

一実施形態では、本開示は、上記で定義されているいずれかに使用するためのアリスポリビルであって、４週間の治療の後に、ＨＣＶ ＲＮＡがＨＣＶ−ＲＮＡアッセイによって検出可能である場合には、６００ｍｇの量で１日１回、ケアの標準またはリバビリンと組み合わせて、治療持続期間の終了までの間投与されるアリスポリビルをさらに提供する。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、初期段階の期間中に、６００ｍｇの量で１日２回投与され、その後、１０００ｍｇを１日１回、約４週間まで投与され、ＨＣＶ ＲＮＡがＨＣＶ−ＲＮＡアッセイによって検出可能である場合には、６００ｍｇの量で１日１回、ケアの標準と組み合わせて、治療の終了まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。さらに別の態様では、初期段階は、約７日の期間であり、治療持続期間は、約１２週、約２４週または約４８週の期間である。

一実施形態では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、リバビリンと組み合わせて、６００ｍｇの量で１日２回、７日間投与され、その後、６００ｍｇを１日１回、３週間投与され、ＨＣＶ ＲＮＡがＨＣＶ−ＲＮＡアッセイによって検出可能である場合には、６００ｍｇの量で１日１回、ケアの標準と組み合わせて、２４週間まで投与されるアリスポリビルをさらに提供する。

一態様では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者を、アリスポリビルで、リバビリンと組み合わせて治療する方法であって、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回、約１１週間、約２３週間または約４７週間まで投与することを含む方法をさらに提供する。さらに他の態様では、初期段階は、少なくとも約３日の期間であり、好ましくは約５日の期間であり、最も好ましくは約７日の期間である。

一態様では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者を治療するための医薬品の製造における、アリスポリビルの使用であって、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回、約１１週間、約２３週間または約４８週間まで投与し、アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、インターフェロンまたはリバビリンと組み合わせて投与し得る、アリスポリビルの使用をさらに提供する。さらに他の態様では、初期段階は、少なくとも約３日の期間、好ましくは約５日の期間、最も好ましくは約７日の期間。

一態様では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者を治療するための医薬組成物の調製における、アリスポリビルの使用であって、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で、好ましくは約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回、約１１週間、約２３週間または約４７週間まで投与し、アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、インターフェロンまたはリバビリンと組み合わせて投与することを特徴とする、アリスポリビルの使用をさらに提供する。さらに他の態様では、初期段階は、少なくとも約３日の期間であり、好ましくは約５日の期間であり、最も好ましくは約７日の期間である。

一態様では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療に使用するための、アリスポリビルとインターフェロンとのまたはリバビリンとの組合せ（combination）であって、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、約７日間投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回、約１１週間、約２３週間または約４７週間まで投与する組合せをさらに提供する。

一態様では、本開示は、アリスポリビルを、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、１週間投与し、その後、アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回、約２３または約４７までの間投与することを含み、アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、インターフェロンまたはリバビリンと組み合わせて投与する治療レジメンをさらに提供する。

一態様では、本開示は、上記で定義されているように使用するためのアリスポリビルを含む医薬組成物をさらに提供する。さらに他の態様では、本開示は、上記で定義されているように使用するためのアリスポリビルを含む医薬組成物を、前記組成物を投与するための使用説明書と組み合わせて含むパッケージを提供する。

一態様では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者を治療するための医薬品の製造のためのアリスポリビルの使用であって、医薬品が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの１、２、３、４または５回分（dose）を含む投与量（dosage）で製剤される、アリスポリビルの使用をさらに提供する。さらに他の態様では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者を治療するための医薬品の製造のためのアリスポリビルの使用であって、医薬品が、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇの１、２、３または４回分を含む投与量で製剤される、アリスポリビルの使用を提供する。さらに他の態様では、医薬品が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの１、２、３、４または５回分を含み、リバビリンをさらに含む投与量で製剤される。

一態様では、本開示は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者を治療するための医薬品の製造のためのアリスポリビルの使用であって、医薬品が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの１、２、３、４または５回分を含み、リバビリンをさらに含む投与量で製剤され、医薬品中のリバビリンの含量が、１日当たり約８００から約１２００ｍｇの間、例えば、１投薬単位（dosage unit）当たり、１日ｍｇ当たり１０００ｍｇ〜１２００ｍｇである、アリスポリビルの使用をさらに提供する。

一態様では、本開示は、上記で定義されているいずれかに使用するためのアリスポリビルを含む医薬組成物をさらに提供する。

一態様では、本開示は、
ａ）Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療に使用するためのアリスポリビルを、必要に応じて、１種または複数種の医薬的に許容される添加剤（excipient）と組み合わせて含む医薬組成物および
ｂ）Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者を治療するための前記医薬組成物の投与の仕方を記載している使用説明書
を含むキットをさらに提供し、ここで、投与は、
（ｉ）アリスポリビルを、初期段階中に、６００ｍｇの量で１日２回、７日間投与し、
（ｉｉ）その後、アリスポリビルを、第２段階中に、約１０００ｍｇの量で１日１回、３週間投与し、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、ＨＣＶ ＲＮＡがＨＣＶ−ＲＮＡアッセイによって検出可能である場合には、アリスポリビルを、６００ｍｇの量で１日１回、ケアの標準と組み合わせて、１２週間または２４週間まで投与することを特徴とする。

例示的な実施形態では、アリスポリビルは、約６００から約１０００ｍｇまでの投与量で１日２回、約７日間投与され、その後、アリスポリビルは、約６００から約１０００ｍｇまでの投与量で１日１回、約１１週間、約２３週間または約４７週間まで投与される。

例示的な実施形態では、本開示の治療は、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａであるインターフェロンアルファの投与を含み、投与されるペグ化インターフェロンアルファ−２ａの量は、毎週、週３回、隔日または毎日を基準として、１週当たり２０から２５０マイクログラムまでである。承認されている現在の用量は、１週当たり１８０マイクログラムである。他の例示的な実施形態では、インターフェロンアルファは、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂであり、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂの量は、毎週、週３回、隔日または毎日を基準として、１週当たり０．５から２．０マイクログラム／キログラムまでである。そのような治療の例示的な説明は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,115,578号に記載されている。

本明細書において記載されている治療プロトコルに使用されている例示的なＰｅｇ−ＩＦＮα２ａは、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）である。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、ペグ化された形のＩＦＮα２ａ（ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａまたはＰｅｇＩＮＦ）であり、丸１週間（１６８時間）持続された血清濃度をもたらすために、４０ｋＤａ分枝ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）を利用している。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、市販されており、皮下注入用に１８０μｇ／０．５ｍＬｐｅｇ−ＩＦＮα２ａを含有する、使い捨てのプレフィルドシリンジとして提示されている。標準パッケージは、１シリンジにつき１８０μｇ／０．５ｍＬを含有する。

いくつかの実施形態では、Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａの用量を変更することが望ましい可能性がある。用量の変更が、中等度から重度の有害反応（臨床的および／または実験室的）に必要とされる場合には、１８０から１３５μｇへの初回量の減量が、一般に適切である（プレフィルドシリンジ上の対応する目盛線に調節する）。しかし、いくつかの場合では、９０μｇへの減量が必要であり得る。改善が見られた後、用量の段階的な再増量が考慮され得る。

以上に記載されている治療では、ケアの標準に基づく薬剤の効果的な投与量は、組成物の状態で投与される、すなわち、それらは、一緒に（すなわち、同時に）投与され得るが、別々にまたは逐次的に投与されることもある。一般に、組合せ療法は、典型的には一緒に投与され、その理論的根拠は、そのような同時投与が、ウイルスに対して多重の圧力を同時に誘導することにある。所与の特定の投与量は、薬物の吸収、不活性化および排泄率ならびに他の因子によって決まる。投与量の値はまた、緩和されるべき状態の重症度に伴って変化することが留意されるべきである。

本明細書において利用される「同時投与（co-administration）」または「併用投与（combined administration）」または「組み合わせて投与される」などの用語は、ただ１人の患者のために選択される治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤が、必ずしも同一の投与経路によってまたは同時に投与されるわけではない治療レジメンを含むことを意図する。固定された組合せも、本開示の範囲内である。本開示の医薬組合せの投与は、その医薬的に活性な成分のうちの１種のみを適用する単独治療と比較してまたは現行のケアの標準に基づく治療と比較して、結果として有益な効果、例えば、相乗的なまたは相加的な治療効果をもたらす。本明細書において記載されている方法に使用される治療は、従来の任意の経路によって投与され得る。１種または複数種の成分は、非経口で、例えば、注射可能な液剤もしくは懸濁剤の形でまたは注射可能な沈殿製剤（deposit formulation）の形で投与され得る。好ましくは、アリスポリビルは、飲用の液剤もしくは懸濁剤、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与される。アリスポリビルを含む経口投与用の医薬組成物は、典型的には、１種または複数種の医薬的に許容される担体物質をさらに含む。典型的には、これらの組成物は濃縮されており、投与前に、適切な賦形剤、例えば、水と組み合わせる必要がある。非経口投与用の医薬組成物は、典型的には、１種または複数種の添加剤も含む。任意選択の添加剤には、等張化剤、緩衝剤または他のｐＨ調整剤および保存剤が含まれる。これらの添加剤は、組成物の維持のためにならびにｐＨ（約６．５〜７．５）および浸透圧（約３００ｍｏｓｍ／Ｌ）の好ましい範囲の獲得のために加えられ得る。

本明細書において記載されているようなアリスポリビルの投与は、１種の剤形（dose form）または２種以上の剤形（dosage form）であり、１種または複数種の経口剤形が、１日当たり毎回投与され得る。いくつかの実施形態では、アリスポリビルは、２００ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で投与される。

本出願では、「不応答者（non-responder）」という用語は、ＨＣＶのためのケアの標準に基づく治療に対して不応答者である患者または被験体を意味することを意図する。より具体的には、ケアの標準に対して不応答者である患者とは、１２週の治療期間にわたって与えられるケアの標準での治療に応答しない患者である。ケアの標準に対する不応答者は、患者の以下のサブセット−無応答者（null responder）および部分応答者を含む。

典型的には、「無応答」となる患者は、例えば、ケアの標準での１２週間の治療の後に、ＨＣＶ−ＲＮＡの減少が、２ｌｏｇ１０ ＩＵ／ｍＬ未満であることが観察されるものと定義され得る。

「部分」応答となる患者または部分応答者は、ケアの標準での１２週間の治療の後に、２ｌｏｇ１０ ＩＵ／ｍＬを超えるＨＣＶ−ＲＮＡの減少が見られるが、治療終了時にＨＣＶ−ＲＮＡがまだなお検出可能であるものである。

治療レジメンの有効性は、標準プロトコルを使用してモニターされ得る。治療に続いて、血清中のＨＣＶの決定および血清中ＡＬＴレベルの測定を行うこともある。例えば、患者は、患者の血漿中のＨＣＶ ＲＮＡの存在について評価され得る。ＨＣＶ ＲＮＡ（ＩＵ／ｍＬ）は、治療中に一定の間隔で、例えば、１日目（投与前ならびに投与後４、８および１２時間）および２日目の投与前、３日目、８日目、１５日目、２９日目および１２週目、２４週目、３６週目、４８週目、７２週目（適用される場合）ならびに追跡時に測定することができる。加えて、患者におけるＨＣＶウイルス株については、耐性を得るために選択される変異体を同定するために、配列を決定し評価することができる。

本明細書において使用される場合、ＬＯＤは、検出の限界（血清中ＨＣＶ ＲＮＡは、１０ＩＵ／ｍＬ未満である）を意味し、ＬＯＱは、定量化の限界（血清中ＨＣＶ ＲＮＡは、２５ＩＵ／ｍＬ未満である）を意味する。ＨＣＶ ＲＮＡレベルは、市販の方法を使用して測定することができる。

治療の評価項目（endpoint）は、ウイルス学的応答であり、すなわち、治療コースの終了時、治療の開始から数か月後または治療の完了から数か月後に、ＨＣＶが存在しないことである。血清中ＨＣＶは、定量的ＲＴ−ＰＣＲもしくはノーザンブロットなどの方法によってＲＮＡレベルでまたはウイルスタンパク質の酵素免疫アッセイもしくはエンハンサー型化学発光免疫アッセイによってタンパク質レベルで測定され得る。評価項目はまた、血清中ＡＬＴレベルが正常範囲にあるかどうかを決定することも含み得る。

ウイルス学的応答パラメータは、治療４週目に血清中ＨＣＶ−ＲＮＡが検出不可能であることによって定義される、治療４週目での急速なウイルス学的応答（ＲＶＲ４）；早期のウイルス学的応答（ＥＶＲ）、すなわち、ベースラインと比較して、ＨＣＶ−ＲＮＡが少なくとも２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ減少する（部分ＥＶＲ）または治療１２週目に血清中ＨＣＶ−ＲＮＡが検出不可能になる（完全ＥＶＲ）ことによって定義されるもの；治療の終了から２４週後に、高感度ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイによって、血清からＨＣＶ−ＲＮＡが存在しないまたは治療の終了から２４週後に、ＨＣＶ ＲＮＡが（ＬＯＤによって）検出不可能であると定義される、持続的ウイルス学的著効（ＳＶＲ２４）；治療応答の終了（ＥＴＲ）：治療終了時にＨＣＶ ＲＮＡが（ＬＯＤによって）検出不可能となる（完了または時期を早めた中断）である。

例示的な治療レジメンは、実施例に与えられている。例示的な一プロトコルでは、治療を必要としている被験体に、６００ｍｇのアリスポリビルを経口で１日２回７日間、その後、１０００ｍｇのアリスポリビルを経口で１日１回２３週間供与する。

別の例示的な治療レジメンでは、治療を必要としている被験体に、６００ｍｇのアリスポリビルを経口で１日２回７日間 その後、６００ｍｇのアリスポリビルを経口で１日１回２３週間と組み合わせて、リバビリンを１０００／１２００ｍｇ／日（体重を基準として）の投与量で２４週間経口投与する。

さらに別の例示的な治療レジメンでは、治療を必要としている被験体に、６００ｍｇのアリスポリビルを経口で１日２回７日間 その後、８００ｍｇのアリスポリビルを経口で１日１回２３週間と組み合わせて、ペグ化インターフェロンアルファ２ａを１８０μｇの用量で、皮下に（Ｓ．Ｃ．）週１回２４週間投与する。

４週間の治療期間の後に、患者の応答に基づいて、アリスポリビルの投与が、６００ｍｇでの治療開始から２４週まで、ペグ化インターフェロンアルファ２ａおよびリバビリンとともに継続され得る。例えば、５週目から２４週目の間、患者に、上記で定義されているアリスポリビルに加えて、１８０μｇのペグ化インターフェロンアルファ２ａをＳ．Ｃ．経口で週１回およびリバビリンを１０００／１２００ｍｇ／日（体重を基準として）の投与量で経口で投与する。

以下の実施例は、以上に記載されている開示の実施形態を説明する。

１．化合物
Ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａは、ペグ化された形のインターフェロンアルファ２ａであり、丸１週間（１６８時間）持続された血清濃度をもたらすために、４０ｋＤａ分枝ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）を利用している。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、Ｒｏｃｈｅから市販されている。

リバビリンは、合成ヌクレオシド類似体であり、例えば、ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）として市販もされている。

２．臨床試験および結果
国際的、多施設、ランダム化、並行群間、非盲検、複数回投与、第ＩＩ相試験。

患者を、以下に記載されているような５治療群（Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ）のうちの１群に、２：２：２：１：１の比率でランダム化する。

治療Ａ
アリスポリビル：３カプセルの２００ｍｇアリスポリビル（６００ｍｇ）を２ｘ／日（１日２回またはＢＩＤ）、経口で１週間、その後、５カプセルの２００ｍｇアリスポリビル（１０００ｍｇ）を１ｘ／日（１日１回またはＱＤ）２３週間。

治療Ｂ
アリスポリビル：３カプセルの２００ｍｇ（６００ｍｇ）アリスポリビルを２ｘ／日、経口で１週間、その後、３カプセルのアリスポリビル（６００ｍｇ）を１ｘ／日２３週間。
リバビリン：４００ｍｇ、２ｘ／日２４週間

治療Ｃ
アリスポリビル：３カプセルの２００ｍｇ（６００ｍｇ）アリスポリビルを２ｘ／日、経口で１週間、その後、４カプセルのアリスポリビル（８００ｍｇ）を１ｘ／日２３週間。
リバビリン：４００ｍｇ、２ｘ／日２４週間

治療Ｄ
アリスポリビル：３カプセルの２００ｍｇ（６００ｍｇ）アリスポリビルを２ｘ／日、経口で１週間、その後、３カプセルのアリスポリビル（６００ｍｇ）を１ｘ／日２３週間。
ペグ化インターフェロンアルファ２ａ：１８０μｇを皮下に（Ｓ．Ｃ．）週１回２４週間

治療Ｅ
リバビリン：４００ｍｇ、２ｘ／日２４週間
ペグ化インターフェロンアルファ２ａ：１８０μｇを皮下に（Ｓ．Ｃ．）週１回２４週間

主要有効性評価項目：以上に記載されているような４週間の治療の後に、ＲＶＲ（急速なウイルス応答）を達成する患者の割合。

治療４週目にＬＯＱ（２５ＩＵ／ｍＬ）を超えるＨＣＶ ＲＮＡレベルを有する治療群Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの患者は、６週目（次回の来院）から３剤併用治療を継続することになり、したがって、すべての患者は、６週間まで初期治療レジメンを続ける。６週目から、４週目にＲＶＲを達成していなかった患者には、アリスポリビル６００ｍｇを、ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａおよびリバビリンと組み合わせて（アリスポリビル６００ｍｇ＋ｐｅｇ−ＩＦＮα２ａ／ＲＢＶ）受けさせた。

この研究は、これまで治療されていないＨＣＶゲノタイプ２型（ＧＴ２）およびゲノタイプ３型（ＧＴ３）患者を対象に、アリスポリビルをベースとするインターフェロンを用いない治療の潜在的可能性を探るために設計された。

合計３４０例の患者をランダム化した。４週目の中間解析には、３３４例の患者のみが含まれた。ランダム化集団、最大の解析対象集団（full analysis set）および安全性集団の中の患者の数は、各治療群について同じであった。

平均治療前ＨＣＶ ＲＮＡレベルは、６．００Ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬであり、標準偏差は、±１．００Ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬであった。

図１は、上記の臨床試験プロトコルに従って治療された際に、ＬＯＱによってベースラインから８週目までに、ＨＣＶ ＲＮＡ陰性を達成している患者の割合（百分率で表されている）を提示している。

インターフェロンを用いずにリバビリンと組み合わせたアリスポリビル群の患者のうちのおよそ５０％が、治療の６週目までに、ＨＣＶ ＲＮＡ陰性結果を得た。アリスポリビル単独治療群では、患者の３分の１が、ＨＣＶ ＲＮＡ陰性結果を得た。

研究デザインに従って、患者がアリスポリビル６００ｍｇＱＤ＋ＰｅｇＩＦＮ／ＲＢＶを受けた際に、４週目にＨＣＶ ＲＮＡ陽性（ＨＣＶ ＲＮＡ＞ＬＯＱ、２５ＩＵ／ｍＬ）であった患者は、６週目まで自身の初期治療を継続し、または患者が４週目にＨＣＶ ＲＮＡ陰性（ＨＣＶ ＲＮＡ＜ＬＯＱ、２５ＩＵ／ｍＬ）であった場合には、患者は６週目の終了後、自身の初期の２剤併用治療レジメンを続けた。

アリスポリビルをベースとするインターフェロンを用いない治療群では、４週目にＨＣＶ ＲＮＡ陰性レベルを達成しなかった患者に対して、６週目から３剤併用治療（アリスポリビル＋ＰｅｇＩＦＮ＋ＲＢＶ）を強化したところ、結果として、８週目にＨＣＶ ＲＮＡ陰性結果を得た患者の割合が急増し、ベースラインからインターフェロンをベースとする治療を受けた患者と同様のＨＣＶ ＲＮＡ陰性レベルに到達した。

ＨＣＶ ＲＮＡ陰性患者の割合は、すべての治療群について経時的に増加した。６週目まで、ほとんどの時点で、インターフェロンを用いずにアリスポリビルおよびＲＢＶでの２剤併用治療を受けた２群は、アリスポリビル単独治療群に比べて、数字的により高い割合のＨＣＶ ＲＮＡ陰性患者を得たが、インターフェロンを用いた治療群は、インターフェロンを用いない治療群と比較して、より高い割合のＨＣＶ ＲＮＡ陰性患者を有した。

インターフェロンを用いない治療群において、ＲＶＲ４ＬＯＱを達成していなかった患者に対して、一度アリスポリビル＋ＰｅｇＩＦＮ／ＲＢＶでの３剤併用治療を与えると、ＨＣＶ ＲＮＡ陰性患者の割合は、著しく増加した。たった２週間以内に、ＨＣＶ ＲＮＡ陰性患者の割合は、ベースラインからインターフェロンを含有する治療を受けた患者と同様のレベルに到達した。

計画されていたように、患者のうちのおよそ３０％がＨＣＶ Ｇ２であった。全体的に見て、ＨＣＶ ＲＮＡ陰性患者の割合は、８週間の治療にわたって、Ｇ２およびＧ３患者の間で同様であった。

全体的に見て、アリスポリビルをベースとする治療レジメンは、良好に忍容され、有害事象のために中止する率は低かった。全体的に見て、インターフェロンを用いない群は、インターフェロンを含有する群よりも有害事象が少なかった。

予期されたインターフェロン関連の症状（疲労、発熱、衰弱、悪寒、インフルエンザ様の疾病食欲減退、筋肉痛、関節痛、頭痛および痒み）は、両方のインターフェロン群において頻繁に経験されたが、インターフェロンを用いないアリスポリビル群では見られなかった。アリスポリビル１日１回は、かなりの割合のＧ２／３患者に対して、ＩＦＮを用いない第１の経口治療になるという見込みを示すものである。

Claims (12)

1. Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者の治療に使用するためのアリスポリビルであって、（ｉ）初期段階の期間中に、アリスポリビルが、約６００ｍｇの量で１日２回投与され、（ｉｉ）その後、第２段階の期間中に、アリスポリビルが、少なくとも約６００ｍｇの量で１日１回投与されることを特徴とする、アリスポリビル。
2. 第２段階の期間中に、アリスポリビルが、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与される、請求項１に記載の使用のためのアリスポリビル。
3. 第２段階の期間中に、アリスポリビルが、６００ｍｇまたは約８００ｍｇの量で１日１回投与され、かつ、初期段階および第２段階を通じて、リバビリンまたはケアの標準と組み合わせて、アリスポリビルが、１２週の治療持続期間の間投与される、請求項１に記載の使用のためのアリスポリビル。
4. 患者が不応答患者である、請求項３に記載の使用のためのアリスポリビル。
5. （ｉ）初期段階中に、アリスポリビルが、６００ｍｇの量で１日２回、７日間、リバビリンと組み合わせて投与され、（ｉｉ）その後、第２段階中に、アリスポリビルが、約６００ｍｇまたは８００ｍｇの量で１日１回、３週間、５週間または７週間、リバビリンと組み合わせて投与され、
   （ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の後に、患者の血漿中のＨＣＶ ＲＮＡがＨＣＶ−ＲＮＡアッセイによって検出可能である場合には、アリスポリビルが、６００ｍｇの量で１日１回、リバビリンおよびインターフェロンと組み合わせて、２４週間まで投与される、請求項１に記載の使用のためのアリスポリビル。
6. Ｃ型肝炎ウイルスゲノタイプ２型または３型に感染している患者を治療する方法であって、初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、アリスポリビルを投与し、その後、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で１日１回、アリスポリビルを投与することを含む、方法。
7. アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇまたは約８００ｍｇの量で１日１回、約２３週間、初期段階および第２段階を通じて、リバビリンと組み合わせて投与する、請求項６に記載の方法。
8. 初期段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日２回、１週間、アリスポリビルを投与し、その後、第２段階の期間中に、少なくとも約６００ｍｇの量で１日１回、アリスポリビルを投与することを含む、治療レジメン。
9. アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約６００ｍｇの量で１日１回、約２３週間投与し、かつ、前記アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、リバビリンと組み合わせて投与する、請求項８に記載の治療レジメン。
10. アリスポリビルを、第２段階の期間中に、約８００ｍｇの量で１日１回、約２３週間投与し、かつ、前記アリスポリビルを、初期段階および第２段階を通じて、リバビリンと組み合わせて投与する、請求項８に記載の治療レジメン。
11. 請求項１〜５のいずれかに記載の使用のためのアリスポリビルを含む医薬組成物。
12. 請求項１１に記載の医薬組成物を、前記組成物を投与するための使用説明書と組み合わせて含むパッケージ。