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JP2013533870A - 酒さの予防および／または治療におけるスクワラミドの使用 - Google Patents

酒さの予防および／または治療におけるスクワラミドの使用 Download PDF

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JP2013533870A JP2013517284A JP2013517284A JP2013533870A JP 2013533870 A JP2013533870 A JP 2013533870A JP 2013517284 A JP2013517284 A JP 2013517284A JP 2013517284 A JP2013517284 A JP 2013517284A JP 2013533870 A JP2013533870 A JP 2013533870A
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ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント
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Abstract

本発明は、酒さの予防および／または治療を意図した薬剤の調製において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩類、薬学的に許容できる溶媒和物、または水和物の新規な使用に関する。

Description

本発明は、酒さの予防および／または治療を意図した薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩類、溶媒和物、または水和物の新規な使用に関する。
酒さは、血管弛緩に関連した一般的な慢性で進行性の炎症性皮膚疾患である。これは主に顔の中央部を侵し、顔の赤らみまたはほてり、顔面紅斑、丘疹、膿庖、毛細血管拡張、時には、眼酒さとも呼ばれる眼の損傷を特徴とする。重篤な場合、特に男性で、鼻の軟組織が膨張して鼻瘤として知られる球根状の腫脹を生じる場合もある。
酒さは一般に、２５歳から７０歳に生じ、色白の個体ではるかに多く見られる。特に女性が侵されるが、この病態は男性でより重篤である。酒さは慢性であり、悪化と緩解の時期を有して数年間持続する。
酒さはその丘疹（皮膚のわずかな隆起点）とその炎症性膿庖（膿のかさぶた）が、一般的な座瘡の丘疹と炎症性膿庖によく似ているため、元は「座瘡酒さ」と呼ばれた。
この顔面血管異常の結果、顔の濾胞に通常見られる寄生虫であるニキビダニ（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍ）によるコロニー形成増加を伴い得る真皮の持続性浮腫となる。
必ずしもこの病態を引き起こさない多くの要因も関与し得る。それらは、例えば、心理的要因、胃腸障害、環境的要因（日光、気温、湿気への曝露）、情動的要因（ストレス）、食事的要因（アルコール、香辛料）、ホルモン的要因または血管的要因、またはさらにヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｉｌｏｒｉ）の感染である。
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｏｓａｃｅａ Ｓｏｃｉｅｔｙによれば、酒さは４つのサブタイププラス１つの変型（紅斑毛細血管拡張性酒さ、丘疹膿庖性酒さ、瘤腫性酒さ、接眼酒さ、および肉芽腫性酒さと呼ばれる変型）に分類できる。
これらのサブタイプを以下に挙げる。
サブタイプ１：紅斑毛細血管拡張性酒さ
サブタイプ１は、紅潮と持続的な顔面中央部の紅斑を特徴とする。毛細血管拡張はよく見られるが、診断にとって必ずしも不可欠ではない。顔面中央部の浮腫、灼熱感および鱗片の症状も報告されている。患者は一般に、顔細動脈の突然の拡張による紅皮症痙攣を有し、次いで鬱血性の赤い外観を呈する。これらの痙攣は、感情、食事および気温の変化によって引き起こされることがある。
サブタイプ２：丘疹膿庖性酒さ
サブタイプ２は、顔面中央部に分布した一過性の丘疹または膿庖またはそれら双方を有する持続的な顔面中央部の紅斑を特徴とする。しかし、丘疹と膿庖は、開口周囲に（すなわち、口周囲、鼻周囲、または眼周囲の領域）も生じ得る。丘疹膿庖性サブタイプは、コメドを欠くことを除いては尋常性座瘡に似ている。丘疹膿庖性酒さを有する患者により、灼熱感が報告されることがある。このサブタイプは、毛細血管拡張の存在など、サブタイプ１の後に、またはサブタイプ１と組み合わさって見られることが多い。毛細血管拡張は、持続的な紅斑、丘疹、または膿庖によって覆い隠されることがあり得る。一部の患者では、頬および額の浮腫を有することもある。
サブタイプ３：瘤腫性酒さ
サブタイプ３には、皮膚肥厚、不規則表面結節、および腫脹が含まれる。鼻瘤が最も一般的な症状であるが、瘤腫性酒さは、顎、額、頬、および耳などの他の位置にも生じ得る。このサブタイプを有する患者は、拡大した顕著な濾胞開口も有し得る。このサブタイプは、持続的な紅斑、毛細血管拡張、丘疹、および膿庖など、サブタイプ１または２の後に、またはサブタイプ１または２と組み合わさって見られることが多い。鼻瘤の場合、これらの追加の徴候は鼻の領域で特に明白であり得る。
サブタイプ４：眼性酒さ
患者の眼が以下の徴候または症状の１つ以上を有する場合、眼酒さの診断を考えるべきである。すなわち、涙眼または充血の外観（眼瞼間結膜充血）、異物感、灼熱、乾燥、かゆみ、光感受性、視蒙、結膜および眼瞼縁の毛細血管拡張、または眼瞼および眼周囲の紅斑、眼瞼炎、結膜炎、マイボーム腺機能障害。これらの徴候または症状は、皮膚徴候の発症前、発症中、または発症後に生じる。眼酒さは、酒さの皮膚の徴候または症状も存在している場合に診断されることが最も多い。しかしながら、皮膚の徴候または症状は診断にとって必須条件ではなく、眼酒さの患者の２０％までが、皮膚の症状発現の前に眼の徴候や症状が生じ得ることが、限定試験から示唆されている。
肉芽腫性酒さ
黄色、褐色または赤色の硬化した丘疹または膿庖、および丘疹における単形態性の損傷を特徴とする肉芽腫性の酒さ変型もある。酒さの他の徴候もまた生じ得る。
勿論、酒さの病理学的徴候は、この疾患のサブタイプに依って変わる。しかしながら、患者は種々のサブタイプの特徴を同時に有し得る。また、この疾患が、必ずしもあるサブタイプから別のサブタイプへと進行するわけではないことも知られている（Ｗｉｌｋｉｎら、２００２、Ｊ．ＡＭ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｏｌ．４６、５８４−５８７ページ）。
従来、酒さは、経口的に、または局所的に、テトラサイクリン類、エリスロマイシンまたはクリンダマイシンなどの抗生物質によって治療されるが、サリチル酸、抗真菌剤、ステロイド、メトロニダゾールによって、または、重篤な場合はイソトレチノインによって、またはアゼライン酸などの抗感染剤によっても治療される。
出願ＰＣＴ／欧州特許第２０１０／０６９８９６号明細書に開示されているとおり、酒さは、以下のサイトカインおよびケモカインの発現誘導を特徴とする。すなわち、インターロイキン８（ＩＬ−８）、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３およびＣＸＣＬ５、ＣＸＣＲ１受容体、受容体ＣＸＣＲ２。
ＩＬ−８（ＣＸＣＬ−８）は、炎症部位への好中球の輸送において根本的な役割を果たすＣＸＣケモカインファミリーのメンバーである（レビューに関しては、Ｂｕｓｃｈ−Ｐｅｔｅｒｓｅｎ Ｊ．；Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００６；６（１３）：１３４５−５２を参照）。ＩＬ−８はまた、（ｉ）内皮細胞の活性化について（Ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２ ｂｙ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８（ＩＬ−８／ＣＸＣＬ８）ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ＩＬ−８／ＣＸＣＬ８−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ．Ｄ Ｍｅｌｌｉｓａ Ｌ．ら（２００７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．１８、５０１４−５０２３）、（ｉｉ）血管透過性の増大について（Ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２ ｂｙ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８（ＩＬ−８／ＣＸＣＬ８）ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ＩＬ−８／ＣＸＣＬ８−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ．Ｄ Ｍｅｌｌｉｓａ Ｌ．ら（２００７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．１８、５０１４−５０２３）；および（ｉｉｉ）血管新生について（ＩＬ−８ Ｄｉｒｅｃｔｌｙ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｓｕｒｖｉｖａｌ，Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ａｉｈｕａ Ｌｉら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００３、１７０：３３６９−３３７６；ＥＣ増殖生存、移動ならびにＭＭＰ２産生の誘導および血管新生におけるＩＬ８の自己分泌の役割について、Ａｉｈｕａ Ｌｉら、Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、２００５、８：６３−７１；Ｔｈｅ ＣＸＣ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２，ＣＸＣＲ２，ｉｓ ｔｈｅ Ｐｕｔａｔｉｖｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ＥＬＲ１ ＣＸＣ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｃｈｒｉｓｔｉｎａ Ｌ．Ａｄｄｉｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０００、１６５：５２６９−５２７７）、において役割を果たすと記載されてもいる。
二種のケモカインＧ−タンパク質結合、７−膜貫通受容体（ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２）は、ＩＬ−８によって特に活性化されることが知られている。ＣＸＣＲ２は高い親和性でＩＬ−８、およびＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３およびＣＸＣＬ１などの他のケモカイン類に結合するが、ＣＸＣＲ１はＩＬ−８のみに結合する。
したがって、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２の強力な二重アンタゴニストは、ＩＬ−８および関連したケモカイン類によって媒介される炎症応答および血管新生の有害な作用の制限において効果を発揮し、それによって瘢痕を予防し得る。
特許出願国際公開第０２／０８３６２４号パンフレットは、ＩＬ−８アンタゴニストとしてスクワラミドのファミリーの一つを開示しており、そのケモカインによって媒介されるアトピー性皮膚炎、骨関節炎、肺疾患または肺障害、座瘡などの疾患の治療に用いている。
特許出願国際公開第０８／０７９１２２号パンフレットは、ＩＬ−８アンタゴニストとしてスクワラミドのファミリーの一つを開示しており、炎症性またはアレルギー性の病態または閉塞性気道疾患の治療に用いている。
ＰＣＴ／欧州特許第２０１０／０６９８９６号明細書 国際公開第０２／０８３６２４号パンフレット 国際公開第０８／０７９１２２号パンフレット
Ｗｉｌｋｉｎら、２００２、Ｊ．ＡＭ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｏｌ．４６、５８４−５８７ページ Ｂｕｓｃｈ−Ｐｅｔｅｒｓｅｎ Ｊ．；Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００６；６（１３）：１３４５−５２ Ｄ Ｍｅｌｌｉｓａ Ｌ．ら（２００７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．１８、５０１４−５０２３ Ａｉｈｕａ Ｌｉら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００３、１７０：３３６９−３３７６ Ａｉｈｕａ Ｌｉら、Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、２００５、８：６３−７１ Ｃｈｒｉｓｔｉｎａ Ｌ．Ａｄｄｉｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０００、１６５：５２６９−５２７７
本特許出願のいくつかの化合物はＣＸＣＲ１アンタゴニストおよびＣＸＣＲ２アンタゴニストであり、皮膚疾患、好ましくは酒さの予防および／または治療に活性であり得ることが、予想外にも、分かった。
本発明は、酒さの予防および／または治療を意図した薬剤の調製における化合物の新規な使用に関する。
より具体的に、本発明は、酒さの予防および／または治療を意図した薬剤の調製における、以下の式（Ｉ）：
を有し、
式中、Ａは、
から選択され、
Ｂは、
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立して、水素（hydrognene）、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルキル基から選択され；
Ｒ４、Ｒ５は、水素（hydrogene）またはＣ１〜Ｃ５アルキル基から選択され；Ｒ４およびＲ５は、一緒になってＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成し得；Ｒ５はＣＦ３でもあり得；
Ｒ６とＲ７は独立して、水素（hydrognene）またはＣ１〜Ｃ５アルキル基から選択されるか；または一緒になって、１個のヘテロ原子、例えば、モルホリン環を形成する酸素で置換し得る６員ヘテロシクロアルキル環、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成でき；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、水素、シアン化物、フッ化物、塩化物、臭化物、トリフルオロメチル、またはニトロから選択される、
の化合物または薬学的に許容できるその塩類、薬学的に許容できるその溶媒和物またはその水和物の使用に関する。
本発明の好ましい一実施形態において、Ｂは、式：
を有し、
式中、Ｒ６とＲ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基から選択され、Ｘ１とＸ２は水素である。
別の実施形態において、Ａは、
から選択され、
式中、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５基よりなる群から選択される。
好ましい一実施形態において、本発明は、酒さの予防および／または治療を意図した薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、Ｂは、式：
を有し、
式中、Ｒ６およびＲ７は、メチル基であり、Ｘ１およびＸ２は水素であり、
Ａは、式：
を有し、
式中、Ｒ１は、メチル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基である式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩類、薬学的に許容できるその溶媒和物またはその水和物の使用に関するものである。
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、発明を実施するための形態の節に開示された分子の群、好ましくは、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド；または薬学的に許容できるその塩類、薬学的に許容できるその溶媒和物またはそれらの水和物から選択される。
別の実施形態において、本発明は、局所投与に適切な薬剤を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明の別の態様において、酒さを予防および／または治療する方法であって、酒さの予防および／または治療を必要とする患者に、本明細書に記載した任意の化合物、または薬学的に許容できるその塩類、薬学的に許容できるその溶媒和物またはそれらの水和物の少なくとも１種の有効量を投与することを含んでなる方法が開示される。
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載された任意の化合物を調製する方法が提供される。
図１は、神経性皮膚炎症モデルにおける比較分析の結果を示す。
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
を有する化合物であって、
式中、Ａは、
から選択され、
Ｂは、
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立して、水素（hydrogene）、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルキル基から選択され；
Ｒ４、Ｒ５は、水素（hydrogene）またはＣ１〜Ｃ５アルキル基から選択され；Ｒ４およびＲ５は、一緒になってＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成し得；Ｒ５はＣＦ３でもあり得；
Ｒ６とＲ７は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基から選択されるか；または一緒になって、１個のヘテロ原子、例えば、モルホリン環を形成する酸素で置換し得る６員ヘテロシクロアルキル環、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成でき；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、水素、シアン化物、フッ化物、塩化物、臭化物、トリフルオロメチル、またはニトロから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩類、薬学的に許容できるその溶媒和物またはそれらの水和物の使用に関する。
好ましい一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の使用に関するものであって、
式中、Ｂは、
から選択され、
式中、Ｒ６とＲ７は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基から選択され、Ｘ１およびＸ２は水素であり、
Ａは、
から選択され、
式中、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素またはＣ１〜Ｃ５基よりなる群から選択される。
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の使用に関するものであり、
式中、Ｂは、
から選択され、
式中、Ｒ６およびＲ７は、メチル基であり、Ｘ１およびＸ２は水素であり、
Ａは、
から選択され、
式中、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基であり、
Ｒ１は、メチル基であり、
Ｒ２およびＲ３は水素である。
本発明の文脈で、アルキル基とは、１個から１０個の炭素原子、好ましくは、１個から４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖を意味する。
本発明によれば、シクロアルキルは、３個から７個の炭素原子、好ましくは、３個から６個の炭素原子を含んでなる環式飽和炭化水素鎖である。
したがって、ヘテロシクロアルキルは、３個から７個の炭素原子、好ましくは、３個から６個の炭素原子を含んでなり、窒素、酸素、およびイオウから選択される少なくとも１個、好ましくは、１個から４個のヘテロ原子を含んでなる環式飽和炭化水素鎖である。
特定の一実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。
本発明はより具体的には、酒さの予防および／または治療を意図した薬剤の調製における、ＳＣＨ ５２７１２３としても知られている２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド、または薬学的に許容できるそれらの塩類、薬学的に許容できる溶媒和物またはそれらの水和物のうちの一つの使用に関するものである。
本発明の別の態様において、本発明は、
１： ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド
２： ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（４−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド
３： ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（４−イソプロピル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド
４： ３−｛２−［（Ｒ）−１−（４−エチル−フラン−２−イル）−エチルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
５： ３−｛２−［（Ｒ）−１−（４−エチル−フラン−２−イル）−エチルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
６： ３−［２−（（Ｒ）−１−フラン−２−イル−エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
７： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
８： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
９： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
１０： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
１１： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−ピリジン−３−イル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
１２： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−ピリジン−４−イル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
１３： ３−（２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
１４： ３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
１５： ３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
１６： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
１７： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
１８： ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド
１９： ３−［３，４−ジオキソ−２−（１−フェニル−シクロプロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
２０： ３−［２−（１−フラン−２−イル−１−メチル−エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
２１： ３−｛２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
２２： ３−｛２−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
２３： ３−｛３，４−ジオキソ−２−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−エチルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
よりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の化合物は、異性体およびそれらの混合物の形態、例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体の形態で存在し得る。本発明の化合物は、非対称的炭素原子を含有し得、鏡像異性体またはジアステレオ異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ体の形態で存在し得る。
本発明による式（Ｉ）の化合物の塩類は、有機塩基または無機塩基との塩類、例えば、リチウム塩類、ナトリウム塩類またはカリウム塩類などのアルカリ金属塩類を含んでなる。
用語「式（Ｉ）の化合物の水和物」とは、本化合物と１つ以上の水分子との組み合わせを意味すると解される。
用語「式（Ｉ）の化合物の溶媒和物」とは、溶媒の存在下で形成される、式（Ｉ）の化合物の結晶へのこの溶媒の付加から生じる組み合わせを意味すると解される。
式（Ｉ）の化合物は特に、特許出願国際公開第０２／０８３６２４号パンフレットに記載されたとおりに合成される。
市販品として入手できるか、または当業者により合成されたアリールアミン類（Ｂ−ＮＨ２）と、市販品として入手できるジエチルスクワレートとの縮合により、対応するアミノエトキシスクワレート産物を得る（ステップ１）。
後続の、この中間体と、市販品として入手できるか、または当業者により調製されたアミノ化合物Ａ−ＮＨ２との縮合（ステップ２）により、一般式Ｉの最終生成物を得る。
実施例１：神経性皮膚炎症モデルにおける比較分析
本実施例は、神経性皮膚炎症モデルにおける本発明の化合物の比較分析を提供する。
神経性炎症は、炎症が神経系により引き起こされる十分に確立された過程である。ホット飲料、環境温度の変化、香辛料食品、日光曝露のような種々の刺激が、神経性炎症のトリガーとして認められる。顔面においては、これらの刺激は、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＡ）、およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）などの幾つかの神経ペプチドを含有する三叉感覚神経由来の知覚線維により感知される。これらの神経ペプチドは、強力な血管拡張性および血管漏出性を有することがよく知られている。神経性炎症は組織学的に、浮腫、血管拡張、および白血球の浸潤を特徴とする。皮膚においては、神経性炎症は、発赤、腫脹、発熱、および局所痛をもたらす。これらの特徴は、酒さ、特にサブタイプＩまたは紅斑毛細血管拡張性酒さに見られる。血管作動性神経ペプチドの放出により、一過性（フラッシュ）または持続性の紅斑および浮腫を生ずる皮膚内での持続性神経性炎症をもたらすと考えられる。さらに、ＳＰなどの神経ペプチドは、マスト細胞に作用してヒスタミン放出を誘導し得る。次いでヒスタミンは、白血球への毛細血管透過性の増加および血管拡張の増加によって炎症応答を悪化させ得る。
トウガラシ由来の辛味成分であるカプサイシンは、感覚ニューロンの生物学において神経性炎症を誘導する手段として広く使用されている。実際、カプサイシンは、バニロイドタイプ１受容体（ＴＲＰＶ１）を活性化するが、この受容体は、イオンチャネルのＴＲＰ族のメンバーに構造的に関連する非選択性カチオンチャネルである。ＴＲＰＶ１受容体へのカプサイシンの結合は、神経ペプチド（ＣＧＲＰ、ＳＰなど）の放出をもたらす一次知覚ニューロンの亜集団の脱分極により神経性炎症を引き起こす。この受容体は、温度の上昇によっても活性化するので、インビトロ有痛性熱的刺激のトランスデューサとして機能することが示唆される。
神経性皮膚炎症の動物モデルは、無毛ＳＫＨ１マウスの背部上への０．０３％のレジニフェラトキシン（ＲＴＸ）のユニークな局所適用によって誘導される。ＲＴＸは、超強力なカプサイシン類縁体であり、ＲＴＸ曝露により、神経ペプチドの放出が誘発される。これら神経ペプチドの多くは、血管拡張性を有し、ＲＴＸ誘導神経性炎症の一構成要素は、皮膚血管拡張である。このＲＴＸモデルにおいて、皮膚血管拡張の客観的評定を、レーザドップラー灌流画像により評価した。皮膚に対するＲＴＸ適用により引き起こされた皮膚血流量の増加は、ＴＲＰＶ１受容体アンタゴニストである５％のカプサゼピン（ＣＺＰ）により大幅に拮抗された（血管拡張の相対面積であるＡＵＣは、１３％減少し、動態学に関して＊＊＊ｐ＜０．００１）。ＣＸＣＲ１／２アンタゴニストであるＳＣＨ５２７１２３は、このモデルにおいて２％で評価した。
材料および方法
ＲＴＸ誘導血管拡張の測定
７〜９週齢の成体メス無毛ＳＫＨ１マウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（Ｆｒａｎｃｅ）から入手した。ケタミン／キシラジンによる麻酔を１０分間実施してから処置し、体温は、自動加熱パッドを用いて３５℃〜３７℃で維持する。マウス背部上の１．８×１．５ｃｍの皮膚領域を、２つの対象領域に分ける。一方の領域は媒体で処置し、他方の領域は０，０３％のＲＴＸで処置する。試験化合物を４分間適用してから、一方領域上にレジニフェラトキシン（ＲＴＸ）を単一局所適用し、他方の領域を媒体適用のために用いる。各マウスはそれ自体の対照である。皮膚の血液灌流を、レーザドップラー灌流画像ＰＩＭ３（Ｐｅｒｉｍｅｄ、Ｆｒａｎｃｅ）によりマウスの背部上で２分毎に評価する。処置前にスキャンを実施し、２０分に亘り血液灌流の変化を測定する。試験の最後に、頚椎脱臼によりマウスを安楽死させる。画像を分析し、２つのパラメータである紅斑表面および血液灌流強度比の結果を、血管拡張の相対面積（ｍｍ２）として算出する。各マウスについて、対照面積の値を、処置面積の値から差し引く。結果は、平均±ＳＥＭとして表される。実施された統計解析は、血管拡張の相対面積分散（Ｐ）の反復解析に基づいている。この解析により、血管拡張の動態学に及ぼす群の効果を比較することが可能になった。
結果：
結果は図１に示してあり：２％の用量で使用されたＳＣＨ５２７１２３は、ＳＫＨ１マウスの背部上に０．０３％のＲＴＸを局所適用することにより誘導された血管拡張を抑制した（血管拡張の相対面積であるＡＵＣは、３１％減少し、動態学に関して＊＊ｐ＜０．０１）。
本実施例により、発明の化合物が、神経性皮膚炎症モデルにおける血管拡張に対して有効であることが示されている。
実施例２：活性データ
本実施例は、ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２の抑制に関する比較活性データを提供する。以下のアッセイによりデータが得られる。
β−アレスチンの漸増アッセイ
ＣＸＣＬ８刺激されたβ−アレスチン２漸増の拮抗。ＣＸＣＬ８によるＣＸＣＲ２（ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＨＥＫ２９３ ｈＣＸＣＲ２ ｂ−アレスチン）またはＣＸＣＲ１（Ｕ２ＯＳ ｈＣＸＣＲ１ ｂ−アレスチン）の活性化により、β−アレスチンの漸増に至ることが示されている（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎら、２００３）。ＣＸＣＲ２またはＣＸＣＲ１とβ−アレスチン２との直接的な相互作用をモニターするために、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｐｏｒａｔｉｏｎにより確立されたβ−ガラクトシダーゼの酵素相補性に基づくＣＸＣＲ２またはＣＸＣＲ１に関してβ−アレスチン２の漸増アッセイ（ＯｌｓｏｎおよびＥｇｌｅｎ、２００７）を用いた。ＣＸＣＬ８による双方の細胞系の刺激は、有意な倍増によって示されるようにβ−アレスチン２の漸増を誘導する。ＣＸＣＲ２アンタゴニストは全て、用量依存様式（最初の用量は１０μＭ）で試験した。
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＨＥＫ２９３−ｈＣＸＣＲ２ ｂ−アレスチン細胞またはＵ２ＯＳ ｈＣＸＣＲ１ ｂ−アレスチン細胞（双方ともＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｐｏｒａｔｉｏｎから入手）を、５０μｌのＯｐｔｉ ＭＥＭ Ｉ＋１％のウシ血清アルブミン中１０，０００個の細胞／ウェル（３８４ウェルフォーマット）で一晩沈着させた。細胞を同時に、ＣＸＲ２アンタゴニストまたは媒体（Ｏｐｔｉ ＭＥＭ Ｉ）とＣＸＣＬ−８とで９０分間処理し；その後、２５μｌのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔｓ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えた。室温で６０分のインキュベーション後、β−アレスチン−ＣＸＣＲ１／２相互作用の際のβ−ガラクトシダーゼ誘導発光を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。機能性データは、ＸＬＦｉｔ４（ＩＤＢＳ）を用いて非線形曲線フィッティング法により評価した。
本実施例により、ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２双方に対する抑制活性が確認される。しかしながら、２つの受容体に対してＳＣＨ５２７１２３が、より強力であると思われる。

Claims (18)

  1. 酒さの予防および／または治療を意図した薬剤の調製における、以下の式（Ｉ）：
    を有し、
    式中、Ａは、
    から選択され、
    Ｂは、
    から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立して、水素（hydrognene）、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルキル基から選択され；
    Ｒ４、Ｒ５は、水素（hydrogene）またはＣ１〜Ｃ５アルキル基から選択され；Ｒ４およびＲ５は、一緒になってＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成し得るか；またはＲ５はＣＦ３でもあり得；
    Ｒ６とＲ７は独立して、水素（hydrognene）またはＣ１〜Ｃ５アルキル基から選択されるか；または一緒になって、１個のヘテロ原子、例えば、モルホリン環を形成する酸素で置換し得る６員ヘテロシクロアルキル環、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成でき；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、水素、シアン化物、フッ化物、塩化物、臭化物、トリフルオロメチル、またはニトロから選択される、
    少なくとも１つの化合物または薬学的に許容できるその塩類、薬学的に許容できるその溶媒和物またはその水和物の使用。
  2. Ｒ６およびＲ７は一緒になって、１個のヘテロ原子で置換し得る６員ヘテロシクロアルキル環を形成する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  3. 前記ヘテロ原子が酸素である請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  4. Ｂが、式：
    を有し、
    式中、Ｒ６とＲ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基から選択され、Ｘ１とＸ２は水素である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  5. Ａが、
    から選択され、
    式中、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ５基よりなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  6. Ｂは、式：
    を有し、
    式中Ｒ６およびＲ７は、メチル基であり、Ｘ１およびＸ２は水素であり、
    Ａは、式：
    を有し、
    式中、Ｒ１は、メチル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  7. 式（Ｉ）の前記化合物が、
    １： ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド
    ２： ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（４−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド
    ３： ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（４−イソプロピル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド
    ４： ３−｛２−［（Ｒ）−１−（４−エチル−フラン−２−イル）−エチルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ５： ３−｛２−［（Ｒ）−１−（４−エチル−フラン−２−イル）−エチルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ６： ３−［２−（（Ｒ）−１−フラン−２−イル−エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ７： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ８： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ９： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    １０： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    １１： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−ピリジン−３−イル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    １２： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−ピリジン−４−イル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    １３： ３−（２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
    １４： ３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
    １５： ３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
    １６： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
    １７： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
    １８： ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド
    １９： ３−［３，４−ジオキソ−２−（１−フェニル−シクロプロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ２０： ３−［２−（１−フラン−２−イル−１−メチル−エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ２１： ３−｛２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ２２： ３−｛２−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ２３： ３−｛３，４−ジオキソ−２−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−エチルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    または薬学的に許容できるその塩類、薬学的に許容できるその溶媒和物またはそれらの水和物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
  8. 前記式（Ｉ）の化合物が、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド；または薬学的に許容できるその塩類、薬学的に許容できるその溶媒和物またはそれらの水和物であることを特徴とする請求項７に記載の使用。
  9. 前記化合物が、異性体およびそれらの混合物、例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体の形態で存在し得ることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
  10. 前記化合物が、不斉炭素原子を含有でき、鏡像異性体またはジアステレオ異性体およびそれらの混合物、例えば、ラセミ体の形態で存在できることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
  11. 有機塩基および無機塩基との塩類、例えば、リチウム塩類、ナトリウム塩類またはカリウム塩類などのアルカリ金属塩類を含んでなる請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の塩類の使用。
  12. 前記薬剤が、局所投与に適切であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
  13. 酒さを予防および／または治療する方法であって、酒さの予防および／または治療を必要とする患者に、以下の式（Ｉ）：
    を有し、
    式中、Ａは、
    から選択され、
    Ｂは、
    から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立して、水素（hydrognene）、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルキル基から選択され；
    Ｒ４、Ｒ５は、水素（hydrogene）またはＣ１〜Ｃ５アルキル基から選択され；Ｒ４およびＲ５は、一緒になってＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成し得るか；またはＲ５はＣＦ３でもあり得；
    Ｒ６とＲ７は独立して、水素（hydrognene）またはＣ１〜Ｃ５アルキル基から選択されるか；または一緒になって、１個のヘテロ原子、例えば、モルホリン環を形成する酸素で置換し得る６員ヘテロシクロアルキル環、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成でき；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、水素、シアン化物、フッ化物、塩化物、臭化物、トリフルオロメチル、またはニトロから選択される、
    少なくとも１つの化合物または薬学的に許容できるその塩類、薬学的に許容できるその溶媒和物またはそれらの水和物の有効量を投与することを含んでなる方法。
  14. Ｂが、式：
    を有し、
    式中、Ｒ６とＲ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基から選択され、Ｘ１とＸ２は水素である式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含んでなる請求項１３に記載の酒さを予防および／または治療する方法。
  15. Ａが、
    から選択され、
    式中、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ５基よりなる群から選択される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含んでなる請求項１３に記載の酒さを予防および／または治療する方法。
  16. Ｂが、式：
    を有し、
    式中、Ｒ６およびＲ７は、メチル基であり、Ｘ１およびＸ２は水素であり、
    Ａが、式：
    を有し、
    式中、Ｒ１は、メチル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基である式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含んでなる請求項１３に記載の酒さを予防および／または治療する方法。
  17. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    １： ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド
    ２： ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（４−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド
    ３： ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（４−イソプロピル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド
    ４： ３−｛２−［（Ｒ）−１−（４−エチル−フラン−２−イル）−エチルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ５： ３−｛２−［（Ｒ）−１−（４−エチル−フラン−２−イル）−エチルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ６： ３−［２−（（Ｒ）−１−フラン−２−イル−エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ７： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ８： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ９： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    １０： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    １１： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−ピリジン−３−イル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    １２： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−ピリジン−４−イル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    １３： ３−（２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
    １４： ３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
    １５： ３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−４−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
    １６： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
    １７： ３−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
    １８： ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド
    １９： ３−［３，４−ジオキソ−２−（１−フェニル−シクロプロピルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ２０： ３−［２−（１−フラン−２−イル−１−メチル−エチルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ２１： ３−｛２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ２２： ３−｛２−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    ２３： ３−｛３，４−ジオキソ−２−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−エチルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    または薬学的に許容できるそれらの塩類、薬学的に許容できるそれらの溶媒和物またはそれらの水和物よりなる群から選択される請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 式（Ｉ）の前記化合物が、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド；薬学的に許容できるその塩類、薬学的に許容できるその溶媒和物またはそれらの水和物である請求項１７に記載の方法。
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