JP2013528651A - キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の新規の調節放出剤形 - Google Patents

Abstract

本開示は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の新規の剤形に関する。

Description

本出願は、その内容全体を参照により本明細書に組み込む２０１０年６月１６日出願の米国仮出願第６１／３５５，１６４号の優先権を主張するものである。

本開示は、少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む新規の剤形に関する。さらに、本開示は、本開示の新規の剤形を使用した特定の疾患の処置方法にも関する。

２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（「フェブキソスタット」および「ＴＭＸ−６７」としても知られている。）は、キサンチンオキシドレダクターゼの強力な非プリン型選択的阻害剤である。フェブキソスタット４０および８０ｍｇの毎日１回（ＱＤ）の投与は、痛風の患者における高尿酸血症の慢性管理のために米国において承認されている。痛風は、血液中に飽和過度の尿酸塩が存在する場合の髄液および他の組織における尿酸結晶の堆積から生じる疾患である。フェブキソスタットは、尿酸の合成に必要なキサンチンオキシドレダクターゼ酵素の強力な選択的阻害剤（すなわちキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤）である。

キサンチンオキシドレダクターゼ酵素は、２つの異なる形態で存在し得る（Ｅｎｒｏｔｈ Ｃら、「Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｂｏｖｉｎｅ ｍｉｌｋ ｘａｎｔｈｉｎｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ａ ａｎｄ ｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９７（２０）：１０７２３−８（２０００年９月２６日）を参照されたい。）。一形態において、キサンチンオキシドレダクターゼ酵素は、キサンチンデヒドロゲナーゼとして合成される。この形態の酵素は、酸素との反応性が非常に低い。しかし、ストレスまたは疾患状態、例えば、虚血再灌流障害および鬱血性心不全などの下では、キサンチンデヒドロゲナーゼは、分子内ジスルフィド結合の形成またはタンパク質分解切断を受けることができ、それにより、該酵素は、第２の形態、キサンチンオキシダーゼに転換する。キサンチンオキシダーゼは、酸素との反応性が高い。したがって、キサンチンオキシダーゼの形態のキサンチンオキシドレダクターゼ酵素によるキサンチンおよびヒポキサンチンからの尿酸の合成は、酸素遊離基、例えば、スーパーオキシドアニオンおよび過酸化水素などの発生を伴う。これらの遊離基は、体内で様々な毒性作用、例えば、タンパク質の不活性化、ＤＮＡ破壊、リピド過酸化（細胞膜破壊を引き起こす）などを引き起こし、炎症誘発性サイトカインを増大させる恐れがある。

多数の疾患状態が、高いキサンチンオキシドレダクターゼ活性、特に、高いキサンチンオキシダーゼ活性に伴う。そのような疾患としては、高尿酸血症、高血圧症、代謝症候群、糖尿病、心筋虚血、アテローム性動脈硬化、脳卒中、鬱血性心不全、炎症性腸疾患、腎疾患進行、前立腺炎、睡眠時無呼吸および自己免疫疾患が挙げられるがこれらに限定されない。高尿酸血症には、また、多数の疾患状態、例えば、腎損傷および高血圧症などが伴う。

アロプリノールは、高尿酸血症の処置において使用されている。アロプリノールは、キサンチンオキシドレダクターゼを阻害し、したがって尿酸レベルを低減することにより、高尿酸血症に伴う腎損傷および高血圧症を予防することが示されてきた。対照的に、高尿酸血症に苦しんでいる対象における腎損傷および高血圧症に対する保護の程度が、尿酸排泄剤ベンズヨーダロンで処置された対象における保護の程度より低いことが見出された。ベンズヨーダロンは、キサンチンオキシドレダクターゼ活性を阻害しないが、その代わり、腎臓における尿酸の排出を増大させることにより血漿中尿酸レベルを低減する（Ｍａｚｚａｌｉ Ｍら、「Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｂｙ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｒｙｓｔａｌ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３８：１１０１−１１０６（２００１）およびＭａｚｚａｌｉ Ｍら、「Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａ ｉｎｄｕｃｅｓ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｒｅｎａｌ ａｒｔｅｒｉｏｌｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ ｂｙ ａ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２８２：Ｆ９９１−Ｆ９９７（２００２）を参照されたい。）。

Ｅｎｒｏｔｈ Ｃら、「Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｂｏｖｉｎｅ ｍｉｌｋ ｘａｎｔｈｉｎｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ａ ａｎｄ ｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９７（２０）：１０７２３−８（２０００年９月２６日） Ｍａｚｚａｌｉ Ｍら、「Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｂｙ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｒｙｓｔａｌ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３８：１１０１−１１０６（２００１） Ｍａｚｚａｌｉ Ｍら、「Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａ ｉｎｄｕｃｅｓ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｒｅｎａｌ ａｒｔｅｒｉｏｌｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ ｂｙ ａ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２８２：Ｆ９９１−Ｆ９９７（２００２）

したがって、当技術分野において、高尿酸血症に苦しんでいる対象において尿酸レベルを低減するだけではなく、高レベル（すなわち、少なくとも８０％）のキサンチンオキシドレダクターゼ活性の阻害を対象において維持して、これらの剤形を服用している対象をそれらの処置レジメン全体を通して（すなわち、その投薬間隔は一般に２４時間である。）酸素遊離基の濃度の増大から保護することもできる新しい剤形が必要とされている。

上で言及した通り、高尿酸血症のための別の処置は、化合物フェブキソスタットを用いるものである。広範な薬物動態学的および薬力学的データにより、血漿中のフェブキソスタットの濃度を長期間にわたって維持することによって高用量の薬物による処置と同様の効力が得られることが証明されている。一般に、これらの試験は、９５％以上のキサンチンオキシダーゼの阻害を実現するために１００ｎｇ／ｍｌのフェブキソスタット血漿中濃度を維持することが必要であることを示している。現在、市販されている唯一のフェブキソスタットの製剤は、即時放出製剤である。現在、フェブキソスタットの延長または遅延放出製剤は市販されていない。したがって、薬物濃度を１００ｎｇ／ｍｌの臨界濃度を超えて長期間にわたって維持するフェブキソスタットの製剤は、より高い効力の薬物となることが期待されており、高尿酸血症、痛風および多くの他の疾患状態の制御のための望ましい処置の選択肢となるであろう。

（発明の要旨）
一実施形態において、本開示は、調節放出剤形に関する。調節放出剤形は、少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または少なくとも１種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含むことができる。

別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含み、前記剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
（ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約２４時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持することおよび
（ｂ）対象に約２．５μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらすこと
のうちの少なくとも一方を示す。

あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
（ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約２４時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持することおよび
（ｂ）対象に約２．０μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらすこと
を示す。

あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
（ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約２４時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持することおよび
（ｂ）対象に約２．５μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらすこと
の各々を示すことができる。

一態様において、本開示の調節放出剤形は、約５から約２４０ｍｇの少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含有することができる。別の態様において、本開示の調節放出剤形は、約４０から約２４０ｍｇの少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含有することができる。

その処置を必要としている対象に経口投与すると、本開示の調節放出剤形は、対象に約２．５μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬ、２．０μｇ／ｍＬ 約１．９μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬ、約１．４μｇ／ｍＬ、約１．３μｇ／ｍＬ、約１．２μｇ／ｍＬ、約１．１μｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ、約０．９μｇ／ｍＬ、約０．８μｇ／ｍＬ、約０．７μｇ／ｍＬ、約０．６μｇ／ｍＬまたは約０．５μｇ／ｍＬの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のＣ_ｍａｘをもたらすことができる。特に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約２．５μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のＣ_ｍａｘをもたらすことができる。さらにより具体的に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約２．０μｇ／ｍＬから約１．５μｇ／ｍＬの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のＣ_ｍａｘをもたらすことができる。

さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含み、前記剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
（ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約１６時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持することおよび
（ｂ）対象に約２．５μｇ／ｍＬから約０．０５０μｇ／ｍＬの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらすこと
のうちの少なくとも一方を示す。

あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
（ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約１６時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持することおよび
（ｂ）対象に約２．０μｇ／ｍＬから約０．０７５μｇ／ｍＬの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらすこと
を示す。

あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
（ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約１６時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持することおよび
（ｂ）対象に約２．５μｇ／ｍＬから約０．０５０μｇ／ｍＬの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらすこと
の各々を示すことができる。

本開示の調節放出剤形は、約４０から約２４０ｍｇの少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含有することができる。

その処置を必要としている対象に経口投与すると、本開示の調節放出剤形は、対象に約２．５μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬ、２．０μｇ／ｍＬ 約１．９μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬ、約１．４μｇ／ｍＬ、約１．３μｇ／ｍＬ、約１．２μｇ／ｍＬ、約１．１μｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ、約０．９μｇ／ｍＬ、約０．８μｇ／ｍＬ、約０．７μｇ／ｍＬ、約０．６μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ、約０．４μｇ／ｍＬ、約０．３μｇ／ｍＬ、約０．２μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ、約０．０９９μｇ／ｍＬ、約０．０９８μｇ／ｍＬ、約０．０９７μｇ／ｍＬ、約０．０９６μｇ／ｍＬ、約０．０９５μｇ／ｍＬ、約０．０９４μｇ／ｍＬ、約０．０９３μｇ／ｍＬ、約０．０９２μｇ／ｍＬ、約０．０９１μｇ／ｍＬ、約０．０９０μｇ／ｍＬ、約０．０８９μｇ／ｍＬ、約０．０８８μｇ／ｍＬ、約０．０８７μｇ／ｍＬ、約０．０８６μｇ／ｍＬ、約０．０８５μｇ／ｍＬ、約０．０８４μｇ／ｍＬ、約０．０８３μｇ／ｍＬ、約０．０８２μｇ／ｍＬ、約０．０８１μｇ／ｍＬ、約０．０８０μｇ／ｍＬ、約０．０７９μｇ／ｍＬ、約０．０７８μｇ／ｍＬ、約０．０７７μｇ／ｍＬ、約０．０７６μｇ／ｍＬ、約０．０７５μｇ／ｍＬ、約０．０７４μｇ／ｍＬ、約０．０７３μｇ／ｍＬ、約０．０７２μｇ／ｍＬ、約０．０７１μｇ／ｍＬ、約０．０７０μｇ／ｍＬ、約０．０６９μｇ／ｍＬ、約０．０６８μｇ／ｍＬ、約０．０６７μｇ／ｍＬ、約０．０６６μｇ／ｍＬ、約０．０６５μｇ／ｍＬ、約０．０６４μｇ／ｍＬ、約０．０６３μｇ／ｍＬ、約０．０６２μｇ／ｍＬ、約０．０６１μｇ／ｍＬ、約０．０６０μｇ／ｍＬ、約０．０５９μｇ／ｍＬ、約０．０５８μｇ／ｍＬ、約０．０５７μｇ／ｍＬ、約０．０５６μｇ／ｍＬ、約０．０５５μｇ／ｍＬ、約０．０５４μｇ／ｍＬ、約０．０５３μｇ／ｍＬ、約０．０５２μｇ／ｍＬ、約０．０５１μｇ／ｍＬまたは約０．０５０μｇ／ｍＬの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のＣ_ｍａｘをもたらすことができる。特に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約２．５μｇ／ｍＬから約０．０５０μｇ／ｍＬの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のＣ_ｍａｘをもたらすことができる。さらにより具体的に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約２．０μｇ／ｍＬから約０．０７５μｇ／ｍＬの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のＣ_ｍａｘをもたらすことができる。

さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含み、前記剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
（ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約１４時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持することおよび
（ｂ）対象に約２．５μｇ／ｍＬから約０．０９０μｇ／ｍＬの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらすこと
のうちの少なくとも一方を示す。

あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
（ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約１４時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持することおよび
（ｂ）対象に約２．０μｇ／ｍＬから約０．０９５μｇ／ｍＬの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらすこと
を示す。

あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
（ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約１４時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持することおよび
（ｂ）対象に約２．５μｇ／ｍＬから約０．０９０μｇ／ｍＬの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらすこと
の各々を示すことができる。

本開示の調節放出剤形は、約４０から約２４０ｍｇの少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含有することができる。

その処置を必要としている対象に経口投与すると、本開示の調節放出剤形は、対象に約２．５μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬ、２．０μｇ／ｍＬ 約１．９μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬ、約１．４μｇ／ｍＬ、約１．３μｇ／ｍＬ、約１．２μｇ／ｍＬ、約１．１μｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ、約０．９μｇ／ｍＬ、約０．８μｇ／ｍＬ、約０．７μｇ／ｍＬ、約０．６μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ、約０．４μｇ／ｍＬ、約０．３μｇ／ｍＬ、約０．２μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ、約０．０９９μｇ／ｍＬ、約０．０９８μｇ／ｍＬ、約０．０９７μｇ／ｍＬ、約０．０９６μｇ／ｍＬ、約０．０９５μｇ／ｍＬ、約０．０９４μｇ／ｍＬ、約０．０９３μｇ／ｍＬ、約０．０９２μｇ／ｍＬまたは約０．０９１μｇ／ｍＬの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のＣ_ｍａｘをもたらすことができる。特に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約２．５μｇ／ｍＬから約０．０９０μｇ／ｍＬの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のＣ_ｍａｘをもたらすことができる。さらにより具体的に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約２．０μｇ／ｍＬから約０．０９５μｇ／ｍＬの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のＣ_ｍａｘをもたらすことができる。

本開示の調節放出剤形において使用することができるキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の一例は、式：

を含むキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤であり、
式中、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素であるまたは以下：

で示すＡ、Ｂ、ＣもしくはＤであり、
式中、Ｔは、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤをＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４で上述の芳香族環に連結しており、
Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルコロニドまたはＣＯＯ−スルフェートであり、
Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルコロニドまたはＣＯＯ−スルフェートであり、
Ｒ_９は、非置換ピリジル基または置換ピリジル基であり、
Ｒ_１０は、水素または低級アルキル基、ピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、各々の場合において、Ｒ_１０は、上述の１，２，４−トリアゾール環中の窒素原子のうちの１個に結合している。

上記式を有する化合物の例は、（ａ）２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸または医薬として許容されるその塩、（ｂ）２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩、（ｃ）２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩、（ｄ）２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩、（ｅ）２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩、（ｆ）１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸または医薬として許容されるその塩、（ｇ）ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン，８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（＋）および（ｈ）３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたは医薬として許容されるその塩である。

本開示の調節放出剤形において使用することができる少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の別の例は、式：

を含むキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤であり、
式中、Ｒ_１１およびＲ_１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換フェニルであるまたはＲ_１１およびＲ_１２は、それらが付着している炭素原子と一緒になって４から８員炭素環を形成することができ、
Ｒ_１３は、水素または置換もしくは非置換低級アルキル基であり、
Ｒ_１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換フェニル、−−ＯＲ_１６および−ＳＯ_２ＮＲ_１７Ｒ_１７’（式中、Ｒ_１６は、水素、置換もしくは非置換低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはそのエステル、ヒドロキシエチルもしくはそのエーテルまたはアリルであり、Ｒ_１７およびＲ_１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換低級アルキルである。）からなる群から選択される１種または２種のラジカルであり、
Ｒ_１５は、水素または医薬として活性なエステル形成性基であり、
Ａは、１から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素ラジカルであり、
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり、
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換窒素であり、
Ｚは、酸素、窒素または置換窒素であり、
点線は、単結合、二重結合または２個の単結合のいずれかを指している。

別の実施形態において、本開示は、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、ＱＴ間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害または鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている患者の処置方法に関する。該方法は、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、ＱＴ間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害または鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている対象に治療有効量の少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または少なくとも１種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む上記調節放出剤形を投与するステップを含む。

さらなる実施形態において、本開示は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩または少なくとも１種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩および少なくとも１種の医薬として許容されるポリマーを含む医薬組成物に関し、該医薬組成物は、以下のもの：即時放出構成成分、遅延放出構成成分および／または制御放出構成成分のうちの少なくとも１種を含む。該医薬組成物に組み込むことができるキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の例としては、先に列挙した全てのものが挙げられる。キサンチンオキシダーゼ阻害剤の一例は、オキシプリノールまたはアロプリノールである。さらに、即時放出構成成分、遅延放出構成成分および制御放出構成成分は、様々な放出プロファイルを実現する１種または複数のビーズを含み得る。即時放出ビーズは、摂取の直後にキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を放出し、遅延放出ビーズは、特定のｐＨレベルを有する内部環境に曝露されるとキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を放出し、制御放出ビーズは、即時放出ビーズと比較して長期間にわたってキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を放出する。個々のビーズは、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤化合物でコーティングされた不活性コアおよび医薬として許容されるポリマーの１種または複数の層を含む。

さらなる実施形態において、本開示は、即時放出ビーズおよび６．８以上のｐＨレベルで溶解する遅延放出ビーズの両方を組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ２０％からおおよそ４０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、６．８のｐＨで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ６０％からおおよそ８０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。例えば、一態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ２０％（ｗ／ｗ）の量で含み、６．８のｐＨで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ８０％（ｗ／ｗ）の量で含む。さらに別の態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ２５％（ｗ／ｗ）の量で含み、６．８のｐＨで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ７５％（ｗ／ｗ）の量で含む。さらに別の態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ３０％（ｗ／ｗ）の量で含み、６．８のｐＨで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ７０％（ｗ／ｗ）の量で含む。さらに別の態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ４０％（ｗ／ｗ）の量で含み、６．８のｐＨで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ６０％（ｗ／ｗ）の量で含む。

本開示のさらに別の実施形態において、該医薬剤形は、即時放出ビーズ、６．０以上のｐＨレベルで溶解する遅延放出ビーズおよび６．８以上のｐＨレベルで溶解する遅延放出ビーズを組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ２５％からおおよそ３５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｐＨ６．０遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ２５％からおおよそ３５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｐＨ６．８遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ３５％からおおよそ４５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。

本開示のさらなる実施形態において、該医薬組成物は、即時放出ビーズおよび遅延制御放出ビーズを組み込んでいる単一の医薬組成物を包含し、遅延放出ビーズは、少なくとも６．８のｐＨレベルで溶解し、制御放出速度は、おおよそ４から６時間である。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ２０％からおおよそ４０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、遅延制御放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズ（６．８以上のｐＨレベルで溶解しキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の約４時間から約６時間の期間にわたる持続放出を実現する）を組成物総重量のおおよそ６０％からおおよそ８０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。

本開示のさらに別の実施形態において、該医薬組成物は、即時放出ビーズおよびおおよそ１０からおおよそ１２時間にわたる活性放出が可能な制御放出ビーズを組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、一般には、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ１０％からおおよそ３０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、制御放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズ（キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の約１０時間から約１２時間の期間にわたる持続放出を実現する）を組成物総重量のおおよそ７０％からおおよそ９０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。

先述の実施形態の開発は、長い薬物開発プロセスの結果生じたものである。最初に、経口投与によるフェブキソスタットの安全性および最大耐量を評価することを意図した、用量漸増、プラセボ対照、二重盲検試験が１２人の健康な対象に対して実施された。この試験は、１日１回および１日２回投与の両方を含めた様々な用量および範囲にわたる複数の１日経口用量の薬物動態学的および薬力学的プロファイルを評価することも意図していた。この試験の結果により、フェブキソスタットのインビボでのバイオアベイラビリティーに関する貴重な薬物動態学的および薬力学的情報が確立された。この試験の結果は、Ｄｏｓｅ Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ、ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＰＨＡＲＭＡＣＯＫＩＮＥＴＩＣＳ、２００６：４５（８）：８２１−８４１の論文：Ｒｅｚａ Ｋｈｏｓｒａｖａｎら、Ｐｈａｒｍｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ，Ｎｏｎ−Ｐｕｒｉｎｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｘａｎｔｈｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅで公開された。具体的に、この試験の薬物動態パラメーターは、この論文の８２９頁で論じられており、本明細書に含まれる実施例１の表１に示されている。

フェブキソスタットを用いたフェーズ１、複数用量、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、単一施設、多拠点の用量漸増試験においては、健康な対象においてフェブキソスタットの薬物動態および薬力学の試験を行った。この試験において、フェブキソスタットの即時放出剤形（キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤）の経口用量は、１０ｍｇ１日１回から２４０ｍｇ１日１回（以下「ＱＤ」と呼ぶ）の範囲であり、３０ｍｇ１日２回（以下「ＢＩＤ」と呼ぶ）などであった。この試験において、１日２回投与される３０ｍｇのフェブキソスタットの用量（総用量は１日６０ｍｇ）が、１２０ｍｇ１日１回のフェブキソスタット用量と同様に尿酸レベルを低下させるのに効果的であることが分かった。以上のことから、薬物レベルを最小濃度より高く維持することが良好な尿酸低下にとって重要であることが分かった。さらなる調査および薬物動態データの収集を通して、インビボフェブキソスタット濃度を１００ｎｇ／ｍＬ（０．１μｇ／ｍＬ）以上に維持することにより、８０％以上の尿酸レベルの阻害が生じることが分かった。この驚くべき判定を考慮して、本発明者らは、１００ｎｇ／ｍＬ（０．１μｇ／ｍＬ）の最低限界フェブキソスタット濃度より高い状態の時間を最大化するのに効果的な延長放出フェブキソスタット製剤を開発した。

その後、上で言及した臨床試験で得られた薬物動態データを使用して、延長放出マトリックス錠剤、２パルスフェブキソスタット製剤および３パルスフェブキソスタット製剤を含めた様々なフェブキソスタット製剤の推定血漿プロファイルを開発した。延長放出製剤の推定データは、１種または複数のポリマーを組み込んだマトリックス製剤に基づき、２パルスおよび３パルス製剤の推定データは、異なる放出プロファイルを有する２つ以上のタイプのビーズを組み込んだ製剤に基づいていた。この情報および方法論は、実施例２において論じる。さらに、延長放出フェブキソスタット製剤の開発プロセスの一部として、様々な吸収部位を調査して、延長放出フェブキソスタット製剤の最適な生理的薬物吸収部位を求めた。早期の前臨床試験において、胃腸管の様々な領域からのフェブキソスタットの吸収がラットにおいて試験された。ラットモデルにおけるこの試験は、結腸領域からのフェブキソスタットの吸収が非常に不十分であることを示していた。所望の血漿中濃度−時間プロファイルをもたらす剤形の開発を導くために、吸収部位試験は、ヒトにおいて実行した。このデータおよび情報収集の方法論は、実施例３に含まれる。この吸収部位データは、驚くべきことに、結腸におけるフェブキソスタットの吸収が、ラットデータから予想されるものより高い即時放出の近位腸および遠位腸製剤で示された吸収プロファイルと比較して、たったおおよそ４０％であったことを示していた。

この驚くべき試験データを考慮して、本発明者らは、結腸におけるフェブキソスタット曝露を最小化し、胃、近位腸および遠位腸を含めた他の領域におけるフェブキソスタット曝露を最大化する延長放出フェブキソスタット製剤の開発を開始した。新規のフェブキソスタット製剤は、即時放出構成成分、ｐＨレベルに基づいた遅延放出構成成分および長期間にわたる放出プロファイルに基づいた連続放出構成成分を有するフェブキソスタット製剤を製造することにより開発した。具体的な製剤は、実施例４−９に記載する。次いで、新規のフェブキソスタット製剤は、実施例１０に記載の通り、イヌモデルにおいて試験した。イヌモデルにおける試験の結果は、イヌモデルにおける薬物動態試験の周知の限界を前提として予想した。イヌ胃腸管の長さに関して限界があるにもかかわらず、遅延放出（すなわち、ｐＨ依存性）製剤は、標準即時放出フェブキソスタット製剤と比較して改善された薬物動態パラメーターを示した。次いで、これらの製剤は、実施例１１に記載の単回用量試験でヒトにおいて試験した。

延長放出フェブキソスタット製剤の具体的なパラメーターおよび範囲は、発明を実施するための形態においてより詳細に説明する。

胃腸管の異なる部分でフェブキソスタットを放出することを意図した複数の８０ｍｇのフェブキソスタット製剤の平均フェブキソスタット血漿中濃度−時間プロファイルを示す図である。具体的に、図１は、フェブキソスタットを胃、近位小腸、遠位小腸および結腸で直ちに放出することを意図した剤形の経時的な平均血漿中フェブキソスタット濃度を例示している。 フェブキソスタット用量の３０％は直ちに（時間＝０時間）放出され（すなわち、パルス１）、フェブキソスタット用量の３０％は５時間後に放出され（すなわち、パルス２）、フェブキソスタット製剤の４０％は１０時間後に放出される（すなわち、パルス３）、８０ｍｇ３パルスフェブキソスタット製剤を含む剤形の模擬フェブキソスタット血漿中濃度−時間プロファイルを示す図である。模擬データは、実施例３において言及し論じる吸収部位データから得られたパラメーターを使用して算出した。 フェブキソスタット用量の２０％は直ちに（時間＝０時間）放出され（すなわち、パルス１）、フェブキソスタット用量の７５％は５時間後に放出され、フェブキソスタット製剤の５％は１０時間後に結腸で放出される（５時間および１０時間の放出はまとめてパルス２を構成する。）、８０ｍｇの２パルスフェブキソスタット製剤を含む剤形の模擬フェブキソスタット血漿中濃度−時間プロファイルを示す図である。模擬データは、実施例３において言及し論じる吸収部位データから得られたパラメーターを使用して算出した。 フェブキソスタット用量の９０％は投薬後６時間以内に吸収され、フェブキソスタット用量の残りの１０％は結腸により吸収される、８０ｍｇの延長放出（ＥＲ）フェブキソスタット製剤を含む剤形の模擬フェブキソスタット血漿中濃度−時間プロファイルを示す図である。模擬データは、実施例３において言及し論じる吸収部位データから得られたパラメーターを使用して算出した。 ８種のフェブキソスタット調節放出マトリックス錠剤製剤の組成を列挙している表である。 ８種の異なるフェブキソスタット調節放出マトリックス錠剤製剤の経時的な溶解プロファイルを例示する図である。具体的に、溶解プロファイルは、０．５Ｍホスフェート緩衝剤の存在下で６．８のｐＨを有する溶液に５０ｍｇの調節放出マトリックス錠剤製剤を溶解することにより得た。 実施例１０に記載の複数の調節放出剤形のイヌモデルにおいて試験した血漿中フェブキソスタット濃度−時間プロファイルを例示する図である。 実施例１１に記載の４種の延長放出およびＩＲフェブキソスタット製剤の単一の８０ｍｇ経口用量の投与後の平均フェブキソスタット血漿中濃度−時間プロファイル（線形および対数）を示す図である。図８Ａにおいて、各製剤は以下の通りである。 製剤Ａ（標準）：フェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ）ＩＲ８０ｍｇ錠剤。 製剤Ｂ（試験）：２拍動性プロトタイプ（８０ｍｇ）フェブキソスタットカプセル（ＴＭＸ−６７ＸＲ製剤Ｂ）。 製剤Ｃ（試験）：３拍動性プロトタイプ（８０ｍｇ）フェブキソスタットカプセル（ＴＭＸ−６７ＸＲ製剤Ｃ）。 製剤Ｄ（試験）：拍動性および連続放出を組み合わせた（８０ｍｇ）フェブキソスタットカプセル（ＴＭＸ−６７製剤Ｄ）。 製剤Ｅ（試験）：連続放出（８０ｍｇ）プロトタイプフェブキソスタットカプセル（ＴＭＸ−６７ＸＲ製剤Ｅ）。 実施例１１に記載の４種の延長放出およびＩＲフェブキソスタット製剤の単一の８０ｍｇ経口用量の投与後の平均フェブキソスタット血漿中濃度−時間プロファイル（線形および対数）を示す図である。図８Ｂにおいて、各製剤は以下の通りである。 製剤Ａ（標準）：フェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ）ＩＲ８０ｍｇ錠剤。 製剤Ｂ（試験）：２拍動性プロトタイプ（８０ｍｇ）フェブキソスタットカプセル（ＴＭＸ−６７ＸＲ製剤Ｂ）。 製剤Ｃ（試験）：３拍動性プロトタイプ（８０ｍｇ）フェブキソスタットカプセル（ＴＭＸ−６７ＸＲ製剤Ｃ）。 製剤Ｄ（試験）：拍動性および連続放出を組み合わせた（８０ｍｇ）フェブキソスタットカプセル（ＴＭＸ−６７製剤Ｄ）。 製剤Ｅ（試験）：連続放出（８０ｍｇ）プロトタイプフェブキソスタットカプセル（ＴＭＸ−６７ＸＲ製剤Ｅ）。 セルロースアセテートのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に対する比に応じて実施例１２に記載の製剤の溶解プロファイルを変える方法を示す図である。 時間の遅延を克服するために、実施例１２に記載の製剤を薬物（フェブキソスタット）の即時放出層でオーバーコートする方法を示す図である。 実施例１２に記載の多粒子製剤に含有されるエチルセルロースコーティングの量を変えることにより、所望の放出特性を有するように前記製剤を調製する方法を示す図である。

Ｉ．定義
このセクションおよび開示全体において使用するセクション見出しは、限定することを意図したものではない。

本明細書において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明白な別段の指示がない限り複数の指示対象を含む。本明細書における数値の範囲の列挙について、その間にある同じ精度の数の各々を明示的に意図している。例えば、６−９という範囲について、６および９に加えて７および８という数を意図しており、６．０−７．０という範囲について、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９および７．０という数を明示的に意図している。

本明細書において使用する場合、「約」という用語は、「おおよそ」という用語と同義的に使用する。実例として、「約」という用語の使用は、列挙した値のわずかに外側、すなわち、プラスまたはマイナス１０％の値を示す。したがって、そのような投薬量は、「約」および「おおよそ」という用語を使用している請求項の範囲に包含される。

本明細書において使用する場合、「ＡＵＣ」という用語は、活性薬剤の血漿中濃度時間曲線下面積を指し、これは、台形法則を使用して算出する。「ＡＵＣ_ｔ」という用語は、台形法則を使用して求めるｎｇ・ｈ／ｍＬという単位の投与後時間０から１２０時間の血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。「ＡＵＣ∞」という用語は、時間０から無限時間の血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。ＡＵＣ∞は、ＡＵＣ_ｔ＋ＬＭＴ／（−β）として算出し、ここで、「ＬＭＴ」は、測定可能な最終血漿中濃度であり、βは、終末相排出速度定数である。本明細書において別段の記載のない限り、ＡＵＣについて報告している値は、ＡＵＣの中心値である。ＡＵＣの「中心値」は、平均ＡＵＣ＋標準偏差である。

「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｒｎｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与した（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、薬物（キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩など）の対象または患者への提供の任意の様式を指している。投与の経路は、当業者により知られている任意の手段を通して実現することができる。そのような手段としては、経口、頬側、静脈内、皮下、筋肉内、経皮投与、吸入によるもの等が挙げられるがこれらに限定されない。

「活性薬剤」という用語は、本明細書において使用する場合、（１）キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩または（２）キサンチンオキシダーゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩を指している。「活性薬剤」および「薬物」という用語は、本明細書において互換的に使用する。本開示の剤形の調製において使用する活性薬剤が固体形態であるかどうかは重要なことではない。例えば、本開示の調節放出剤形の調製において使用する活性薬剤は、非晶質または結晶質とすることができる。最終剤形は、少なくとも検出可能な量の結晶活性薬剤を含有する。活性薬剤の結晶性の性質は、粉末Ｘ線回折分析を使用して、示差走査熱量測定または当技術分野において知られている任意の他の技術により検出することができる。

「Ｃ_ｍａｘ」という用語は、本開示の剤形の摂取により生じたキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはその塩の観察された最大の血漿濃度を指している。本明細書において別段の記載のない限り、Ｃ_ｍａｘについて報告している値は、Ｃ_ｍａｘの中心値である。Ｃ_ｍａｘの「中心値」は、平均Ｃ_ｍａｘ＋標準偏差である。

本明細書において使用する場合、「遅延放出」という用語は、薬物剤形が、薬物剤形の経口投与と前記剤形からの薬物の放出の間に遅延時間を示す調節放出の一種を指している。当業者によく知られているパルス放出系（「拍動性薬物放出」としても知られている。）および腸溶コーティングの使用は、遅延放出機構の例である。一般に、遅延放出剤形は、所定の時間または特定のｐＨレベルへの曝露などの所定の条件が満たされるまで活性化合物をほとんどまたは全く放出せず、その後、活性化合物の放出が直ちに発生する。

本明細書において使用する場合、「遅延制御放出」という用語は、薬物剤形が、該剤形の摂取後の特定の時間の遅延の後まで放出を開始せず、設定された期間にわたる薬物の持続放出を示す調節放出の一種を指している。一般に、「遅延制御放出」剤形は、所定の時間または特定のｐＨ範囲への曝露などの所定の条件が満たされるまで活性化合物をほとんどまたは全く放出せず、その後、活性化合物の放出がさらに長期間にわたって発生する。

「剤形」という用語は、特定の所定の量（すなわち、用量）の特定の活性薬剤を含有することを意図した任意の固体物体、半固体または液体組成物を指している。適切な剤形は、経口投与、頬側投与、直腸投与、局所もしくは粘膜送達のためのものまたは皮下移植物または他の埋込み薬物送達系等を含めた医薬品送達系とすることができる。好ましくは、本開示の剤形は、固体であると見なされるが、しかし、それらは、液体または半固体構成成分を含有し得る。より好ましくは、該剤形は、活性薬剤を対象の胃腸管に送達するための経口投与系である。本開示の剤形は、活性薬剤の調節放出を示す。

「有効量」または「治療有効量」の活性薬剤とは、非毒性であるが所望の効果を得るのに十分な量の活性薬剤を意味する。「有効」である活性薬剤の量は、個体の年齢および全身状態、具体的な活性薬剤（１種または複数）等に応じて対象毎に変動する。したがって、正確な「有効量」を特定することが必ずしも可能であるとは限らない。しかし、任意の個々の場合の適切な「有効量」は、当業者が慣例の実験を使用して求めることができる。

本明細書において使用する場合、「延長放出」という用語は、漸進的な薬物の放出を長期間にわたってもたらす薬物製剤を指している。「制御」放出という用語は、漸進的な薬物の放出が特定の長期間にわたって制御または操作される延長放出製剤の一種を指している。

「即時放出」という用語は、その従来の意味で使用し、薬物投与の直後に活性薬剤の放出をもたらす剤形を指している。

本明細書において使用する場合、「調節」という用語は、薬物の放出が即時ではない薬物含有製剤を指す（例えば、参照により本明細書に組み込むＧｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ＳＵＰＡＣ−ＭＲ：Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｏｌｉｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｓｃａｌｅ−Ｕｐ ａｎｄ Ｐｏｓｔａｐｐｒｏｖａｌ Ｃｈａｎｇｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ；Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｔｅｓｔｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（「ＣＤＥＲ」）、１９９７年９月ＣＭＣ８、３４頁を参照されたい。）。調節製剤、調節放出剤形または調節剤形において、前記製剤または剤形の投与は、薬物または活性薬剤の吸収プールへの即時放出につながらない。該用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において定義されている「非即時放出」と互換的に使用する。本明細書において使用する場合、「調節放出」という用語は、延長または制御放出、遅延放出および遅延制御放出製剤を含む。

「医薬として許容される賦形剤」または「医薬として許容される添加剤」における記述などの「医薬として許容される」は、生物学的にまたは他の観点から望ましくないものではない材料、すなわち、任意の望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、患者に投与する医薬組成物に組み込むことができる材料を意味する。

「対象」という用語は、動物を指し、好ましくはヒトまたはヒト以外の動物を含めた哺乳動物を指している。患者および対象という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、症状の重症度および／または頻度の低減、症状および／または根底にある原因の排除、症状および／またはそれらの根底にある原因の発生の予防ならびに損傷の改善または治療を指している。したがって、例えば、患者を「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、障害もしくは疾患を阻害するまたは障害もしくは疾患の後退を引き起こすことによる、感受性の高い個体における特定の障害または有害な生理学的事象の予防ならびに臨床的症状を示している個体の処置を伴っている。

本明細書において使用する場合、「キサンチンオキシドレダクターゼ」という用語は、少なくとも１つの形態のキサンチンオキシドレダクターゼの酵素、すなわちキサンチンオキシダーゼおよび／またはキサンチンデヒドロゲナーゼを指している。

本明細書において使用する場合、「キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤」という熟語は、（１）キサンチンオキシダーゼが挙げられるがこれに限定されないキサンチンオキシドレダクターゼの阻害剤であり、（２）化学的に、その構造内にプリン環を含有していない（すなわち、「非プリン型」である）任意の化合物を指している。本明細書に定義の「キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤」という熟語は、以下の式Ｉおよび式ＩＩに記載の化合物の代謝産物、多形体、溶媒和物およびプロドラッグを含めた、そのような化合物の代謝産物、多形体、溶媒和物およびプロドラッグも含む。キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の例としては、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸および以下の式Ｉまたは式ＩＩを有する化合物が挙げられるがこれらに限定されない。

式Ｉの化合物：

式中、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素であるまたは以下：

で示すＡ、Ｂ、ＣもしくはＤであり、Ｔは、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤをＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４で上述の芳香族環に連結または結合させ、
Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルコロニドまたはＣＯＯ−スルフェートであり、
Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルコロニドまたはＣＯＯ−スルフェートであり、
Ｒ_９は、非置換ピリジル基または置換ピリジル基であり、
Ｒ_１０は、水素または低級アルキル基、ピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、各々の場合において、Ｒ_１０は、式Ｉにおいて、上述の１，２，４−トリアゾール環中の窒素原子のうちの１個に結合している。

式ＩＩの化合物：

式中、Ｒ_１１およびＲ_１２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換低級アルキル基、置換または非置換フェニル（この式ＩＩの置換フェニルは、ハロゲンまたは低級アルキル等で置換されたフェニルを指している。その例としては、ｐ−トリルおよびｐ−クロロフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。）であるまたはＲ_１１およびＲ_１２は、それらが付着している炭素原子と一緒になって４から８員炭素環を形成することができ、
Ｒ_１３は、水素または置換もしくは非置換低級アルキル基であり、
Ｒ_１４は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換または非置換低級アルキル基、置換または非置換フェニル（この式ＩＩの置換フェニルは、ハロゲンまたは低級アルキル等で置換されたフェニルを指している。その例としては、ｐ−トリルおよびｐ−クロロフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。）、−−ＯＲ_１６および−ＳＯ_２ＮＲ_１７Ｒ_１７’（式中、Ｒ_１６は、水素、置換もしくは非置換低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはそのエステル、ヒドロキシエチルもしくはそのエーテルまたはアリルであり、Ｒ_１７およびＲ_１７’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換低級アルキル基である。）からなる群から選択される１種または２種のラジカルであり、
Ｒ_１５は、水素または医薬として活性なエステル形成性基であり、
Ａは、１から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素ラジカルであり、
Ｂは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり、
Ｙは、酸素、硫黄、窒素または置換窒素であり、
Ｚは、酸素、窒素または置換窒素であり、
点線は、単結合、二重結合または２個の単結合のいずれかを指す（例えば、Ｂがエチレンジチオである場合、環構造中の点線は、２個の単結合とすることができる。）。

本明細書において使用する場合、「低級アルキル（複数可）」基という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプタル等が挙げられるがこれらに限定されないＣ_１−Ｃ_７アルキル基を指している。

本明細書において使用する場合、「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ等が挙げられるがこれらに限定されない、低級アルキル基の酸素原子への結合により形成される基を指している。

本明細書において使用する場合、「低級アルキルチオ基」という用語は、低級アルキルの硫黄原子への結合により形成される基を指している。

本明細書において使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指している。

本明細書において使用する場合、「置換ピリジル」という用語は、ハロゲン、シアノ基、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルキルチオ基で置換されていてもよいピリジル基を指している。

本明細書において使用する場合、「４から８員炭素環」という用語は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を指している。

本明細書において使用する場合、「医薬として活性なエステル形成性基」という熟語は、エステル結合を通してカルボキシル基に結合している基を指している。そのようなエステル形成性基は、医薬として活性な物質、特にプロドラッグの調製に一般に使用されるカルボキシ保護基から選択することができる。本開示の目的のために、前記基は、エステル結合を通して式ＩＩを有する化合物（式中、Ｒ_１５は水素である。）に結合することができる基から選択すべきである。結果として生じるエステルは、式ＩＩを有する前記化合物の対応する非エステル化形態の安定性、溶解度および胃腸管における吸収を増大させるのに有効であり、さらにはその有効血中濃度を持続させる。さらに、エステル結合は、体液のｐＨでまたはインビボでの酵素的作用により容易に開裂して、式ＩＩを有する化合物の生物活性形態を生じることができる。好ましい医薬として活性なエステル形成性基としては、１−（酸素置換）−Ｃ_２からＣ_１５アルキル基、例えば、直鎖、分枝鎖状、環状または部分的に環状のアルカノイルオキシアルキル基、例えば、アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセトキシエチル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキシルメチルなど、Ｃ_３からＣ_１５アルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシプロピル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルなど、Ｃ_２からＣ_８アルコキシアルキル、例えば、メトキシメチル、メトキシエチルなど、Ｃ_４からＣ_８２−オキサシクロアルキル、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど、置換Ｃ_８からＣ_１２アラルキル、例えば、フェナシル、フタリジル等、Ｃ_６からＣ_１２アリール、例えば、フェニルキシリル、インダニル等、Ｃ_２からＣ_１２アルケニル、例えば、アリル、（２−オキソ−１，３−ジオキソリル）メチル等および［４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル等が挙げられるがこれらに限定されない。

式ＩＩのＲ_１６において、「カルボキシメチルのエステル」という熟語において使用する「エステル」は、低級アルキルエステル、例えば、メチルまたはエチルエステルなどを指し、「ヒドロキシエチルのエーテル」という熟語において使用する「エーテル」という用語は、脂肪族または芳香族アルキル基、例えばベンジルなどによるヒドロキシエチル基中のヒドロキシル基の水素原子の置換により形成されるエーテルを意味する。

カルボキシ保護基は、様々な様式で置換することができる。置換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびカルボキシ基が挙げられる。

本明細書において使用する場合、上記式ＩＩのＡの定義における「直鎖または分枝鎖状の炭化水素ラジカル」という用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、メチルメチレンまたはイソプロピレンを指している。

本明細書において使用する場合、上記式ＩＩのＹおよびＺの定義の「置換窒素」の置換基は、水素、低級アルキルまたはアシルである。

本明細書において使用する場合、「フェニル置換低級アルキル」という用語は、フェニルで置換された低級アルキル基、例えば、ベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピルなどを指している。

本明細書において使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、化学的または代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボで医薬として活性な化合物となる、上記の式Ｉおよび式ＩＩにおいて示す化合物の誘導体を指している。カルボン酸のエステルは、本開示の剤形において使用することができるプロドラッグの一例である。メチルエステルプロドラッグは、メタノールなどの媒体における、上記の式を有する化合物と酸または塩基エステル化触媒（例えば、ＮａＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４）との反応により調製することができる。エチルエステルプロドラッグは、同様の方式でメタノールの代わりにエタノールを使用して調製する。

上記式Ｉを有する化合物の例は、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（「フェブキソスタット」としても知られている）、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、１−（３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン，８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（＋）または３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールである。

上記式Ｉを有する好ましい化合物は、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸である。これらの好ましい化合物は、プリンおよびピリミジン代謝に関与している以下の酵素：グアニンデアミナーゼ、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、プリンヌクレオチドホスホリラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼまたはオロチジン−５−一リン酸デカルボキシラーゼのいずれかの活性時に対象において治療有効量で効果を有していないことも分かっている（すなわち、該化合物は、プリンおよびピリミジン代謝に関与しているこれらの酵素のいずれに対しても「選択的」ではないことを意味する。）。上記の酵素の各々の活性を求めるためのアッセイは、Ｙａｓｕｈｉｒｏ Ｔａｋａｎｏら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７６：１８３５−１８４７（２００５）に記載されている。これらの好ましい化合物は、該文献において、キサチンオキシダーゼの非プリン型、選択的阻害剤（ＮＰ／ＳＩＸＯ）としても言及されている。

上記式ＩＩを有する化合物の例は、米国特許第５，２６８，３８６号およびＥＰ０４１５５６６Ａ１に記載されており、本明細書にその全体を組み込む。

ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン，８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（＋）を除いて、本開示の方法において使用するための式ＩおよびＩＩのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害化合物の作製方法は、当技術分野において知られており、例えば、米国特許第５，２６８，３８６号、同第５，６１４，５２０号、同第６，２２５，４７４号、同第７，０７４，８１６号およびＥＰ０４１５５６６Ａ１ならびに刊行物Ｉｓｈｉｂｕｃｈｉ，Ｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１１：８７９−８８２（２００１）に記載されており、各々、参照により本明細書に組み込む。他のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害化合物は、そのような候補化合物がキサンチンの尿酸への転換を阻害するかどうかを求めるためのアッセイにおいてキサンチンオキシドレダクターゼおよびキサンチンを使用して見出すことができる。そのようなアッセイは、当技術分野においてよく知られている。

ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン，８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（＋）は、大塚製薬株式会社（東京）から入手可能であり、以下の刊行物：Ｕｅｍａｔｓｕ Ｔ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｘａｎｔｈｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＢＯＦ−４２７２，ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７０：４５３−４５９（１９９４年８月）、Ｓａｔｏ，Ｓ．、Ｎｏｖｅｌ Ｘａｎｔｈｉｎｅ Ｄｅｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＢＯＦ−４２７２），Ｉｎ Ｐｕｒｉｎｅ ａｎｄ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｍａｎ、Ｖｏｌ．ＶＩＩ、Ｐａｒｔ Ａ、Ｐ．Ａ．Ｈａｒｋｎｅｓｓ編、１３５−１３８頁、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている。ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン，８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（＋）は、当技術分野において知られている慣例の技術を使用して作製することができる。

ＩＩ．剤形
本開示は、少なくとも１種の活性薬剤を含む調節放出固体剤形に関する。具体的に、本開示の調節放出固体剤形に含有される少なくとも１種の活性薬剤は、少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または少なくとも１種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤である。

本開示の調節放出剤形は、多数の目的のいずれか１つを実現することができる。第１に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に投与すると、観察された最大の血漿中濃度（すなわちＣ_ｍａｘ）で高いパーセンテージのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害またはキサンチンオキシダーゼ阻害をもたらし、この濃度は、現在利用可能な最高用量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤（すなわち、現在利用可能な投薬量（例えば、８０ｍｇ（米国）または１２０ｍｇ（欧州））の２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（「フェブキソスタット」）としても知られている。）と同程度もしくはそれらより低い少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤（例えば、対象に１日１回投与される、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇまたは２４０ｍｇのフェブキソスタットを含有する即時放出剤形）または少なくとも１種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤（例えば、対象に１日１回投与される３００ｍｇのアロプリノールを含有する即時放出剤形）を含有する即時放出剤形によりもたらされるものよりかなり低い。第２に、本開示の剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害またはキサンチンオキシダーゼ阻害を長時間の（投薬）期間にわたってもたらすので、これらの固体剤形は、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、ＱＴ間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全および他の障害が挙げられるがこれに限定されない様々な異なる状態または疾患を処置するのに使用することができる。第３に、本開示の調節放出剤形は、これらの剤形を服用している対象を、それらの処置レジメン全体を通して、酸素遊離基の濃度の増大から保護する。

これらの利益を得るために、本開示の調節放出剤形は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤剤形と比較して特定の薬物動態プロファイルを実現しなければならない。

一実施形態において、少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有する本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも２つを示す。（ａ）対象において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約２４時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持するまたは（ｂ）対象に約２．５μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも２つを示す。（ａ）対象において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約２４時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持するまたは（ｂ）対象に約２．０μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの各々を示す。（ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約２４時間の期間にわたって０．１μｇ／ｍＬ超に維持し、（ｂ）対象に約２．５μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の約最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。

本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５から約２４時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持することができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５．０時間、約６．０時間、約７．０時間、約８．０時間、約９．０時間、約１０．０時間、約１１．０時間、約１２．０時間、約１３．０時間、約１４．０時間、約１５．０時間、約１６．０時間、約１７．０時間、約１８．０時間、約１９．０時間、約２０．０時間、約２１．０時間、約２２．０時間、約２３．０時間または約２４．０時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持することができる。

やはり本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、約２．５μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬの間（ならびにその中間の任意の範囲の組合せ、例えば、約２．５μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬなど）の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらすことができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、約２．５μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬ、２．０μｇ／ｍＬ 約１．９μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬ、約１．４μｇ／ｍＬ、約１．３μｇ／ｍＬ、約１．２μｇ／ｍＬ、約１．１μｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ、約０．９μｇ／ｍＬ、約０．８μｇ／ｍＬ、約０．７μｇ／ｍＬ、約０．６μｇ／ｍＬまたは約０．５μｇ／ｍＬの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のＣ_ｍａｘをもたらすことができる。

本開示の剤形は、約５ｍｇから約２４０ｍｇの少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。より具体的に、該剤形は、約５ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇまたは約２４０ｍｇの少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。

別の実施形態において、少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有する本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも２つを示す。（ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約１６時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持するまたは（ｂ）対象に約２．５μｇ／ｍＬから約０．０５μｇ／ｍＬの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも２つを示す。（ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約１６時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持するまたは（ｂ）対象に約２．０μｇ／ｍＬから約０．０７５μｇ／ｍＬの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの各々を示す。（ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約１６時間の期間０．１μｇ／ｍＬ超に維持し、（ｂ）対象に約２．５μｇ／ｍＬから約０．０５μｇ／ｍＬの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の約最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。

本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５から約１６時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持することができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５．０時間、約６．０時間、約７．０時間、約８．０時間、約９．０時間、約１０．０時間、約１１．０時間、約１２．０時間、約１３．０時間、約１４．０時間、約１５．０時間または約１６．０時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持することができる。

やはり本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、約２．５μｇ／ｍＬから約０．０５μｇ／ｍＬの間の量（ならびにその中間の任意の範囲の組合せ、例えば、約２．５μｇ／ｍＬから約０．０６μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．０７μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．０８μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．０９μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約２．５μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、２．４μｇ／ｍＬから約０．０５μｇ／ｍＬ、２．４μｇ／ｍＬから約０．０６μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．０７μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．０８μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．０９μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約２．４μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、２．４μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、２．３μｇ／ｍＬから約０．０６μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．０７μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．０８μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．０９μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約２．３μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、２．２μｇ／ｍＬから約０．０５μｇ／ｍＬ、２．２μｇ／ｍＬから約０．０６μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．０７μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．０８μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．０９μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約２．２μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、２．１μｇ／ｍＬから約０．０５μｇ／ｍＬ、２．１μｇ／ｍＬから約０．０６μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．０７μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．０８μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．０９μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約２．１μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、２．０μｇ／ｍＬから約０．０５μｇ／ｍＬ、２．０μｇ／ｍＬから約０．０６μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．０７μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．０８μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．０９μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約２．０μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、１．９μｇ／ｍＬから約０．０５μｇ／ｍＬ、１．９μｇ／ｍＬから約０．０６μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．０７μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．０８μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．０９μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約１．９μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、１．８μｇ／ｍＬから約０．０５μｇ／ｍＬ、１．８μｇ／ｍＬから約０．０６μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．０７μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．０８μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．０９μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約１．８μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、１．７μｇ／ｍＬから約０．０５μｇ／ｍＬ、１．７μｇ／ｍＬから約０．０６μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．０７μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．０８μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．０９μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約１．７μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、１．６μｇ／ｍＬから約０．０５μｇ／ｍＬ、１．６μｇ／ｍＬから約０．０６μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．０７μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．０８μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．０９μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約１．６μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、１．５μｇ／ｍＬから約０．０５μｇ／ｍＬ、１．５μｇ／ｍＬから約０．０６μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．０７μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．０８μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．０９μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約１．５μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬまたは約１．５μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬなどのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらすことができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、２．５μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬ、２．０μｇ／ｍＬ 約１．９μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬ、約１．４μｇ／ｍＬ、約１．３μｇ／ｍＬ、約１．２μｇ／ｍＬ、約１．１μｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ、約０．９μｇ／ｍＬ、約０．８μｇ／ｍＬ、約０．７μｇ／ｍＬ、約０．６μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ、約０．４μｇ／ｍＬ、約０．３μｇ／ｍＬ、約０．２μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ、約０．０９９μｇ／ｍＬ、約０．０９８μｇ／ｍＬ、約０．０９７μｇ／ｍＬ、約０．０９６μｇ／ｍＬ、約０．０９５μｇ／ｍＬ、約０．０９４μｇ／ｍＬ、約０．０９３μｇ／ｍＬ、約０．０９２μｇ／ｍＬ、約０．０９１μｇ／ｍＬ、約０．０９０μｇ／ｍＬ、約０．０８９μｇ／ｍＬ、約０．０８８μｇ／ｍＬ、約０．０８７μｇ／ｍＬ、約０．０８６μｇ／ｍＬ、約０．０８５μｇ／ｍＬ、約０．０８４μｇ／ｍＬ、約０．０８３μｇ／ｍＬ、約０．０８２μｇ／ｍＬ、約０．０８１μｇ／ｍＬ、約０．０８０μｇ／ｍＬ、約０．０７９μｇ／ｍＬ、約０．０７８μｇ／ｍＬ、約０．０７７μｇ／ｍＬ、約０．０７６μｇ／ｍＬ、約０．０７５μｇ／ｍＬ、約０．０７４μｇ／ｍＬ、約０．０７３μｇ／ｍＬ、約０．０７２μｇ／ｍＬ、約０．０７１μｇ／ｍＬ、約０．０７０μｇ／ｍＬ、約０．０６９μｇ／ｍＬ、約０．０６８μｇ／ｍＬ、約０．０６７μｇ／ｍＬ、約０．０６６μｇ／ｍＬ、約０．０６５μｇ／ｍＬ、約０．０６４μｇ／ｍＬ、約０．０６３μｇ／ｍＬ、約０．０６２μｇ／ｍＬ、約０．０６１μｇ／ｍＬ、約０．０６０μｇ／ｍＬ、約０．０５９μｇ／ｍＬ、約０．０５８μｇ／ｍＬ、約０．０５７μｇ／ｍＬ、約０．０５６μｇ／ｍＬ、約０．０５５μｇ／ｍＬ、約０．０５４μｇ／ｍＬ、約０．０５３μｇ／ｍＬ、約０．０５２μｇ／ｍＬ、約０．０５１μｇ／ｍＬまたは約０．０５０μｇ／ｍＬの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のＣ_ｍａｘをもたらすことができる。

本開示の剤形は、約５ｍｇから約２４０ｍｇの少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。より具体的に、該剤形は、約５ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇまたは約２４０ｍｇの少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。

さらに別の実施形態において、少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有する本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも２つを示す。（ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約１４時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持するまたは（ｂ）対象に約２．５μｇ／ｍＬから約０．０９０μｇ／ｍＬの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも２つを示す。（ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約１４時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持するまたは（ｂ）対象に約２．０μｇ／ｍＬから約０．０９５μｇ／ｍＬの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの各々を示す。（ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約１４時間の期間０．１μｇ／ｍＬ超に維持し、（ｂ）対象に約２．５μｇ／ｍＬから約０．０９０μｇ／ｍＬの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の約最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。

本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５から約１４時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持することができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５．０時間、約６．０時間、約７．０時間、約８．０時間、約９．０時間、約１０．０時間、約１１．０時間、約１２．０時間、約１３．０時間または約１４．０時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持することができる。

やはり本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、約２．５μｇ／ｍＬから約０．０９０μｇ／ｍＬの間（ならびにその中間の任意の範囲の組合せ、例えば約２．５μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約２．５μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約２．４μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、２．４μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約２．３μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約２．２μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約２．１μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約２．０μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約１．９μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約１．９μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約１．８μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、１．７μｇ／ｍＬから約０．０５μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約１．７μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、１．６μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約１．６μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．２μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．３μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．４０μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．５μｇ／ｍＬ 約１．５μｇ／ｍＬから約０．６μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．７μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．８μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬから約０．９μｇ／ｍＬまたは約１．５μｇ／ｍＬから約１．０μｇ／ｍＬなどの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらすことができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、２．５μｇ／ｍＬ、約２．４μｇ／ｍＬ、約２．３μｇ／ｍＬ、約２．２μｇ／ｍＬ、約２．１μｇ／ｍＬ、２．０μｇ／ｍＬ 約１．９μｇ／ｍＬ、約１．８μｇ／ｍＬ、約１．７μｇ／ｍＬ、約１．６μｇ／ｍＬ、約１．５μｇ／ｍＬ、約１．４μｇ／ｍＬ、約１．３μｇ／ｍＬ、約１．２μｇ／ｍＬ、約１．１μｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ、約０．９μｇ／ｍＬ、約０．８μｇ／ｍＬ、約０．７μｇ／ｍＬ、約０．６μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ、約０．４μｇ／ｍＬ、約０．３μｇ／ｍＬ、約０．２μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ、約０．０９９μｇ／ｍＬ、約０．０９８μｇ／ｍＬ、約０．０９７μｇ／ｍＬ、約０．０９６μｇ／ｍＬ、約０．０９５μｇ／ｍＬ、約０．０９４μｇ／ｍＬ、約０．０９３μｇ／ｍＬ、約０．０９２μｇ／ｍＬ、約０．０９１μｇ／ｍＬまたは約０．０９０μｇ／ｍＬの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のＣ_ｍａｘをもたらすことができる。

本開示の剤形は、約５ｍｇから約２４０ｍｇの少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。より具体的に、該剤形は、約５ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇまたは約２４０ｍｇの少なくとも１種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。

キサンチンオキシドレダクターゼの阻害剤のＣ_ｍａｘおよびキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の血漿中濃度を求める方法は、当技術分野においてよく知られている。ある剤形が示すキサンチンオキシドレダクターゼの阻害のパーセンテージを求めるために、以下の反応式を使用することができる。

キサンチンオキシドレダクターゼ活性の阻害パーセント（「阻害％」）：

式中、Ｃ＝対象の血漿中のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤（「ＸＯＲＩ」）の血漿中濃度であり、ｆ_ｕ＝血漿中のＸＯＲＩの遊離画分であり、Ｋ_ｉ＝ＸＯＲＩのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害定数である。

ＸＯＲＩの血漿中濃度は、当技術分野において知られている技術、例えば、蛍光検出による高速液体クロマトグラフィーまたは有効な高速液体クロマトグラフィータンデム型質量分析などを使用して求めることができる（Ｍａｙｅｒ、Ｍら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１２：２２−３４（２００５）を参照されたい。）。ｆ_ｕは、当技術分野においてよく知られている平衡透析技術を使用しながら、名目上の濃度が１μｇ／ｍＬの^１４Ｃ ＸＯＲＩのインビトロ結合を使用して求めることができる。例えば、フェブキソスタットなどのＸＯＲＩのｆ_ｕは、通常の患者において０．９＋０．２であり、重度の腎機能障害を患った患者において１．２＋０．２であると算出された（Ｍａｙｅｒ、Ｍら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１２：２２−３４（２００５）を参照されたい。）。より多数の対象による別の試験において、血漿中のフェブキソスタットの遊離画分パーセントは、対象の男性、女性、青年および中高年群において０．７＋０．１であると算出された（Ｋｈｏｓｒａｖａｎ Ｒ．ら、Ｃｌｉｎｉｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｐ５０（２００５）を参照されたい。）。

ＸＯＲＩのＫ_ｉは、当技術分野において知られている慣例の技術を使用して求めることができる。例えば、フェブキソスタットなどのＸＯＲＩのＫ_ｉは、Ｏｓａｄａ Ｙ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２４１：１８３−１８８（１９９３）に記載されているものなどのキサンチンオキシダーゼアッセイを使用して求められてきた。より具体的に、フェブキソスタットのＫ_ｉは、それぞれ０．７ｎＭおよび０．６ｎＭであることが分かっている（Ｏｓａｄａ Ｙ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２４１：１８３−１８８（１９９３）およびＴａｋａｎｏ、Ｙ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７６：１８３５−１８４７（２００５）を参照されたい。）。

さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、少なくとも１種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有する。少なくとも１種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有するこれらの調節放出剤形は、対象への経口投与後、アロプリノールを含有する即時放出製剤と比較して長い期間、血漿中で臨界濃度を維持し、それにより標的酵素を長期間阻害することが期待されている。したがって、これらの調節放出剤形は、オキシプリノールおよびアロプリノールの半減期の変動が原因の患者間のばらつきを低減し、それにより治療転帰を改善するので、即時放出錠剤より有益となる。

本開示の剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤に加えて、他の薬物を含有することができる。これらの他の薬物は、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗狭心症剤、抗関節炎剤、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗細菌剤、抗ＢＰＨ剤、抗癌剤、抗コリン剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、止痢剤、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗痛風剤、駆虫剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗炎症剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、制嘔吐剤、抗悪性腫瘍剤、抗肥満剤、抗骨粗鬆症剤、抗パーキンソン病剤、抗原虫剤、止痒剤、抗精神病剤、解熱剤、鎮痙剤、抗甲状腺剤、抗結核剤、抗潰瘍剤、抗尿失禁剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、食欲抑制剤、注意欠陥障害（ＡＤＤ））および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）薬物、カルシウムチャネル遮断薬、強心剤、ベータ遮断薬、中枢神経系刺激剤、認知改善薬、コルチコステロイド、ＣＯＸ−２阻害剤、鬱血除去剤、利尿剤、胃腸剤、遺伝物質、痛風の管理において使用する薬物（コルチンなど；尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズヨーダロンなど；キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、オキシプリノール、アロプリノールなど）ヒスタミン受容体拮抗薬、抗ホルモン剤、睡眠剤、血糖降下剤、免疫抑制剤、角質溶解剤、ロイコトリエン阻害剤、脂質調節剤、マクロライド、有糸分裂阻害剤、筋弛緩剤、麻酔拮抗薬、神経弛緩剤、ニコチン、栄養油、キサンチン誘導体（カフェインおよびカフェインの誘導体が挙げられるがこれに限定されない。）、副交感神経遮断剤、鎮静剤、性ホルモン、交感神経刺激剤、精神安定剤、血管拡張剤、ビタミンおよびそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない様々なクラスの薬剤のいずれかから選択することができる。前述の薬物のいずれかは、本開示の剤形において使用するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与することもできる。

本開示の利益は、薬物放出の特定の機構を有する単一のタイプの剤形に限定されるものではない。この増強された薬物動態プロファイルは、上記教示に従った拍動性放出剤形、延長放出剤形または遅延放出剤形が挙げられるがこれに限定されない当技術分野において知られている経口延長剤形のいずれかを用いて得ることができる。

多くの異なるタイプの経口ポリマー調節放出剤形が当技術分野において知られており、本開示において使用することを意図したものである。３種の異なるタイプの経口ポリマー調節放出剤形の例、例えば、マトリックス系、浸透圧ポンプまたは膜制御技術（貯蔵系とも呼ばれる）などは、以下でより詳細に説明する。これらの剤形の詳細な議論は、（ｉ）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄ．Ｌ．Ｗｉｓｅ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（２０００）および（ｉｉ）Ｔｒｅａｔｉｓｅ ｏｎ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９９２）でも見られ、各々の内容は参照により本明細書に組み込む。

これらの３種の経口ポリマー調節放出剤形についてより詳細に説明するが、当業者に知られている他の調節放出剤形も本開示の範囲内であることを意図するものである。
マトリックス系
マトリックス系は、当技術分野においてよく知られている。マトリックス系において、薬物は、従来の賦形剤と共にポリマー中に均一に分散している。この混合物は、一般に、圧力をかけて圧縮されて、錠剤となる。薬物は、この錠剤から拡散および侵食により放出される。マトリックス系は、前述のＷｉｓｅおよびＫｙｄｏｎｉｅｕｓにより詳細に記載されている。

本開示のマトリックス剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤および医薬として許容されるポリマーを含むことができる。一態様において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤は、２−［３−シアノ−４−２（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸である。別の態様において、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノールである。

医薬として許容されるポリマーは、水溶性の親水性ポリマーまたは（ワックスを含めた）水不溶性の疎水性ポリマーである。適切な水溶性ポリマーの例としては、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、酢酸ビニルコポリマー、多糖類（アリグネート、キサンタンガムなど）、ポリエチレンオキシド、メタクリル酸コポリマー、無水マレイン酸／メチルビニルエーテルコポリマーおよび誘導体ならびにそれらの混合物が挙げられる。適切な水不溶性ポリマーの例としては、アクリレート、セルロース誘導体、例えば、エチルセルロースまたはセルロースアセテートなど、ポリエチレン、メタクリレート、アクリル酸コポリマーおよび高分子量ポリビニルアルコールが挙げられる。適切なワックスの例としては、脂肪酸およびグリセリドが挙げられる。

一態様において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースから選択される。別の態様において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。さらに別の態様において、ポリマーは、約４，０００ｃｐｓから約１００，０００ｃｐｓの範囲の粘度を有する高粘度ヒドロキシプロピル−メチルセルロースである。最も好ましい高粘度ポリマーは、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙからＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）という商品名で市販されている、約１５，０００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

該剤形中のポリマーの量は、一般に、該組成物の約１０重量％から約７０重量％まで変動する。

本開示の剤形は、一般に、医薬として許容される賦形剤を含む。当業者によく知られている通り、医薬賦形剤は、通常、固体剤形に組み込まれている。これは、製造プロセスを容易にするためならびに該剤形の性能を改善するために行われる。一般的賦形剤としては、希釈剤または増量剤、潤滑剤、結合剤等が挙げられる。そのような賦形剤は、本開示の剤形において使用することができる。

希釈剤または充填剤は、個々の用量の質量を錠剤圧縮に適したサイズまで増大させるために添加することができる。適切な希釈剤としては、粉糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、ソルビトール等が挙げられる。

潤滑剤は、様々な理由で剤形に組み込むことができる。潤滑剤は、圧縮および取り出しの間の顆粒と型壁の間の摩擦を低減する。このことにより、例えば、顆粒の打錠機への固着が防止され、その打錠機からの取り出しが促進される。使用することができる適切な潤滑剤の例としては、タルク、ステアリン酸、植物油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられるがこれらに限定されない。

滑剤も剤形に組み込むことができる。滑剤は、顆粒の流動性を改善する。適切な滑剤の例としては、タルク、二酸化ケイ素およびコーンスターチが挙げられるがこれらに限定されない。

結合剤を剤形に組み込むことができる。結合剤は、一般に、剤形の製造が顆粒ステップを含む場合に利用する。適切な結合剤の例としては、ポビドン、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルロースガム、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ゼラチン、デンプンおよびアルファ化デンプンが挙げられるがこれらに限定されない。

剤形に組み込むことができる他の賦形剤としては、保存剤、酸化防止剤または一般に医薬産業において使用する任意の他の賦形剤等が挙げられるがこれらに限定されない。剤形において使用する賦形剤の量は、一般にマトリックス系において使用する量に相当する。賦形剤、充填剤および増量剤等の総量は、剤形の約１０重量％から約７０重量％まで変えることができる。

マトリックス剤形は、一般に、当技術分野においてよく知られている標準的技術を使用して調製する。一般に、それらは、ポリマー、充填剤、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、例えば、２−［３−シアノ−４−２（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸などまたはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノールおよびオキシプリノールなどならびに他の賦形剤を乾燥ブレンドし、その後、適当な顆粒が得られるまでアルコールを使用して混合物を造粒することにより調製する。顆粒化は、当技術分野において知られている方法により実施する。湿った顆粒は、流動層乾燥器で乾燥させ、篩にかけ、適切なサイズまで粉砕する。平滑剤を乾燥した顆粒と混合させて、最終剤形を得る。

あるいは、マトリックス剤形は、粉末状の活性薬剤（複数可）を単独でまたは１種もしくは複数の担体、添加剤等と組み合わせて含有する結晶または顆粒状組成物の直接圧縮を使用して作製することができる。直接圧縮の方法は、当技術分野においてよく知られている。

本開示の剤形は、錠剤、丸薬の形態で経口投与することができ、または顆粒は、カプセルに軽く充填することができる。錠剤は、当技術分野において知られている技術により調製することができ、治療有効量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤およびそのような技術により錠剤を形成するのに必要な賦形剤を含有する。錠剤および丸薬は、さらに、酸保護、嚥下の容易化等の目的のための腸溶コーティングおよび他の放出制御コーティングを用いて調製することができる。該コーティングは、医薬として一般に認められた染料を用いて着色することができる。該コーティング液体中の染料および他の賦形剤の量は、変えることができ、調節放出錠剤の性能に影響を及ぼさない。該コーティング液体は、一般に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステルまたはエーテル（セルロースアセテートまたはエチルセルロースなど）、アクリルポリマーまたはポリマーの混合物が挙げられるがこれに限定されないフィルム形成ポリマーを含む。該コーティング溶液は、一般に、プロピレングリコール、ソルビタンモノレエート、ソルビン酸、充填剤、例えば二酸化チタンなどおよび医薬として許容される染料をさらに含む水溶液または有機溶媒である。

浸透圧ポンプ
浸透圧ポンプ系において、錠剤コアは、少なくとも１つのオリフィスを有する半透性膜により包まれている。半透性膜は、水に対して透過性であるが、薬物に対しては不透過性である。該系が体液に曝露されると、水が半透性膜を通って浸透性賦形剤および活性薬物を含有する錠剤コアに進入する。該剤形内で浸透圧が増大し、圧力を等しくしようとオリフィスを通して薬物が放出される。

より複雑なポンプにおいて、錠剤コアは、２種の内部区画を含有する。第１の区画は、薬物を含有する。第２の区画は、流体と接触すると膨張するポリマーを含有する。摂取後、このポリマーは、膨張して薬物を含有する区画に所定の速度で入り、その速度で薬物を該剤形から押し出す。そのような剤形は、ゼロ次放出プロファイルが望ましい場合にしばしば使用される。

浸透圧ポンプは、当技術分野においてよく知られており、文献に記載されてきた。その全てをここで参照により組み込む米国特許第４，０８８，８６４号、同第４，２００，０９８号および同第５，５７３，７７６号は、浸透圧ポンプおよびそれらの製造方法について記載している。

一般的ガイドラインとして、本開示の浸透圧ポンプは、浸透圧的に活性な薬物（または浸透圧的に活性な薬剤もしくはオスマジェントと組み合わせた浸透圧的に不活性な薬物）の錠剤を圧縮し、次いで、外部の水性ベースの流体に対して透過性であるが薬物および／またはオスマジェントの通過に対して不透過性である半透性膜で該錠剤をコーティングすることにより形成することができる。半透性膜壁に１つまたは複数の送達オリフィスを開けることができる。あるいは、該壁に開けられたオリフィス（複数可）は、該壁に浸出可能な細孔形成材料を組み込むことによりインサイツで形成することができる。作動中、外部の水性ベースの流体は、半透性膜壁を通して吸収され、薬物および／または塩と接触して、薬物の溶液または懸濁液を形成する。次いで、薬物溶液または懸濁液は、半透性膜を通して新たな流体が吸収されるとオリフィスを通して送り出される。

一実施形態において、該錠剤は、２種の異なる区画を含有する。第１の区画は、上記の薬物を含有する。第２の区画は、膨張可能な親水性ポリマーの層からなる拡張可能な推進メンバーを含有しており、このメンバーは、薬物により占拠される体積を減少させるように作用し、それにより、長期間にわたって制御された速度でこのデバイスから薬物を送達する。

半透性膜の一般的材料としては、当技術分野で浸透および逆浸透膜として知られている半透性ポリマー、例えば、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、寒天アセテート、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチレン、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートクロルアセテート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート、セルロースジペンタンレート、セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、メチルセルロース、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、セルロースアセテートブチレート、米国特許第３，１７３，８７６号、同第３，２７６，５８６号、同第３，５４１，００５号、同第３，５４１，００６号および同第３，５４６，１４２号で開示されているポリアニオンとポリカチオンの共沈により形成される架橋選択的半透性ポリマー、米国特許第３，１３３，１３２号でＬｏｅｂおよびＳｏｕｒｉｒａｊａｎにより開示されている半透性ポリマー、軽度に架橋したポリスチレン誘導体、架橋ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）、米国特許第４，１６０，０２０号で開示されている、最大で１の置換度および最大で５０％のアセチル含量を有するセルロースアセテート、１から２の置換度および２１から３５％のアセチル含量を有するセルロースジアセテート、２から３の置換度および３５から４４．８％アセチル含量を有するセルローストリアセテートなどが挙げられる。

薬物自体が浸透圧的に活性ではない場合に使用することができる、該ポンプ中に存在する浸透剤は、該デバイスに入る流体に可溶性であり、半透性壁の全域で外部の流体に対する浸透圧勾配を示す浸透圧的に有効な化合物である。本目的に有用な浸透圧的に有効なオスマジェントとしては、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、ｄ−マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、親水性ポリマー、例えば、セルロースポリマーなど、それらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。オスマジェントは、通常、過剰な量で存在し、任意の物理的形態、例えば、粒子、粉末、顆粒などとすることができる。本開示に適したオスマジェントの雰囲気における浸透圧は、ゼロより大きく、一般に最大で約５００ａｔｍ以上である。

拡張可能な推進メンバーは、一般に、水および水性の生物学的流体と相互作用し、平衡状態となるように膨張または拡張する膨張可能な親水性ポリマーである。該ポリマーは、水中で膨張し、該ポリマー構造内に吸収された水の大部分を保持する能力を示す。該ポリマーは、非常に高度に膨張または拡張し、通常２から５０倍の体積の増大を示す。該ポリマーは、非架橋でも架橋していてもよい。膨張可能な親水性ポリマーは、軽度に架橋していてもよく、そのような架橋は、共有イオン結合または水素結合により形成されている。該ポリマーは、植物、動物または合成由来のものとすることができる。本開示における使用に適した親水性ポリマーとしては、３０，０００から５，０００，０００の分子量を有するポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；カッパカラギーナン、１０，０００から３６０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン；アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル；高分子電解質複合体；アセテート残量が低く、グリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドで架橋されており、２００から３０，０００の重合度を有するポリ（ビニルアルコール）；メチルセルロースの混合物；架橋寒天およびカルボキシメチルセルロース；無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはイソブチレンとの微粉化コポリマー（コポリマー中の無水マレイン酸１モル当たり０．００１から約０．５モルの飽和架橋剤で架橋されている）のディスパーションを形成することにより製造される水不溶性、水膨張可能なコポリマー；Ｎ−ビニルラクタムの水膨張可能なポリマー等が挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書において使用する「オリフィス」という表現は、該系から薬物を放出するのに適した手段および方法を含む。この表現は、機械的手順により半透性膜に開けられた１つまたは複数の開口またはオリフィスを含む。あるいは、オリフィスは、侵食可能な要素、例えば、ゼラチン栓などを半透性膜に組み込むことにより形成することができる。半透性膜が薬物の通過に対して十分に透過性である場合、該膜の細孔は、薬剤／薬物を治療有効量で放出するのに十分である可能性がある。そのような場合、「流路」という表現は、穴または他のオリフィスがそこに開けられていない場合でも、該膜壁内の細孔を指す。浸透流路ならびに流路の最大および最低寸法の詳細な記述は、それらの開示を参照により本明細書に組み込む米国特許第３，８４５，７７０号および同第３，９１６，８９９号に開示されている。

本開示の浸透圧ポンプは、標準的技術により製造することができる。例えば、一実施形態において、流路に隣接した区画の１つの領域に収容することができる薬物および他の成分をプレスして固体（該薬剤が占拠する区画の領域の内部寸法に対応する寸法を有する）にし、または従来の方法、例えば、ボールミル粉砕、カレンダリング、撹拌もしくはロール練りなどにより該薬剤および他の成分および溶媒を混合して、固体または半固体の形態とし、次いで、プレスして予め選択した形状とする。次に、親水性ポリマーの層を同様の様式で薬剤の層と接触するように置き、２種の層を半透性の壁で包囲する。薬剤製剤および親水性ポリマーの積層化は、従来の２層プレス技術により行うことができる。該壁は、成形、噴霧または壁形成材料へのプレス成形物の液浸により設置することができる。該壁の設置に使用することができる別の技術は、エアサスペンション手順である。この手順は、該薬剤−親水性ポリマー複合材に壁が設置されるまで、プレスした薬剤および乾燥親水性ポリマーを空気および壁形成組成物の流れの中で懸濁および混転することからなる。エアサスペンション手順は、米国特許第２，７９９，２４１号、Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．、Ｖｏｌ．４８、４５１−４５９頁、（１９７９）に記載されている。他の標準的製造手順は、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ、Ｖｏｌ．４６、６２−７０頁（１９６９）；およびＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ出版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１４版、１６２６−１６７８頁（１９７０）、に記載されている。

貯蔵ポリマー系
貯蔵系は、当技術分野においてよく知られている。この技術は、一般に、マイクロカプセル化、ビーズ技術またはコーティング錠とも呼ばれる。薬物の小さい粒子は、医薬として許容されるポリマー（複数可）を用いて封入される。このポリマーおよびその相対量により、貯蔵部から胃腸管への薬物拡散に対する所定の耐性が付与される。したがって、薬物は、ビーズから胃腸管へ徐々に放出され、（１）キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、例えば、２−［３−シアノ−４−２（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸などまたは（２）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノールおよびオキシプリノールなどの所望の制御放出が実現する。

これらの剤形は、当技術分野においてよく知られている。いずれもここで参照により組み込む米国特許第５，２８６，４９７号および同第５，７３７，３２０号は、そのような製剤およびそれらの製造方法について記載している。当業者は、本出願ならびに米国特許第５，７３７，３２０号および同第５，２８６，４９７号の教示を考慮して、上記の薬物動態プロファイルに適合しているビーズまたはペレットベースの剤形を製造することができる。

しかし、一般的ガイドラインとして、ビーズは、不活性コア球およびキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いて、場合によって従来の賦形剤と共に形成される。前記ビーズのコアは、一般に製剤学において使用され、活性薬物との相溶性およびビーズの物理化学的性質に基づいて選択されるべきである任意の材料を場合によって含むことができる。さらなる構成成分としては、結合剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤等が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、このコアは、次いで、多様な放出特性を付与すことができる１種または複数の医薬として許容されるポリマーでコーティングされる。中心コアは、当技術分野において知られている多数の技術により調製することができる。一般に、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、従来の結合剤を用いて不活性コアに結合される。一般に、不活性コアは、デンプン、糖または微結晶性セルロースを含む。当業者は、様々な糖をビーズコアに組み込むことができ、適切な糖を選択するときに相溶性の問題を考慮すべきであることを理解しよう。キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、不活性コアに結合させる前に、一般に、その取扱を容易にし、最終剤形の性質を改善するために従来の賦形剤とブレンドする。これらの賦形剤は、マトリックス系に関して上記したものと同一である。これらの賦形剤の量は、幅広く変えることができるが、一般に、従来の量で使用する。次いで、結合剤を利用して粉末状キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ブレンドを固体担体に付着させることにより不活性コアを製造する。これは、医薬ビーズの製造に関して当技術分野において知られている手段により実現することができる。適切な手段としては、従来のコーティングパン、流動層処理装置、押出球形化または回転造粒装置の利用が挙げられる。これらの中心コアの製造は、参照により本明細書に組み込むＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉ．Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９８９）により詳細に記載されている。

ビーズの第２の主要な構成成分は、ポリマーコーティングである。上述の通り、ポリマーコーティングは、ビーズへのそれらの延長放出特性の付与に関与する。ポリマーコーティングは、当技術分野において知られている方法および技術を使用して中心コアに適用することができる。適切なコーティングデバイスの例としては、流動層コーター、パンコーター等が挙げられるがこれらに限定されない。適用技術は、その内容をここで参照により組み込む１）Ａｑｕｅｏｕｓ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ、Ｊ．Ｗ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９９７）および２）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ Ｖｏｌ．３、Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ編、Ｌ．ＬａｃｈｍａｎおよびＪ．Ｂ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．７７−２８７頁、（１９９０）により詳細に記載されている。

該ポリマーは、医薬活性成分に付着した層（コアより遠位）によりビーズに組み込むことができ、さらには、複数の層（各層が異なるポリマーを組み込んでおり、各層で多様な放出特性が提供される。）で提供することができる。そのようなポリマー層の一例としては、調節放出ポリマー層が挙げられる。医薬活性成分は、該ポリマーが周囲の環境に可溶性となるにつれて活性粒子が放出されるように、調節放出ポリマー層から放出することができる。即時放出ポリマー層に使用することができる即時放出ポリマーの好適な例としては、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低、中または高分子量）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（エチレン）、ポリ（エチレン）低密度、ポリ（エチレン）高密度、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（塩化ビニル）、ポリウレタン、エチルセルロース水性ディスパーション（ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標））、ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）、ポリ（メチルアクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸）、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）、タイプＡメタクリル酸コポリマー、タイプＢメタクリル酸コポリマー、タイプＣメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマーディスパーション、水性アクリルポリマーディスパーション、（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）化合物）、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）等およびそれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。一態様において、即時放出ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。

コアを封入しているポリマー層は、患者による摂取の直後に可溶性となり、活性薬物を放出し始める。特定の状況の下では、コア材料を密封しコアのコーティングを容易にする、ポリマーによるコアのコーティングが有益となる可能性がある。

本開示のビーズは、従来のコーティング技術、例えば、ポリマーの水もしくは適切な有機溶媒中の溶液を使用したパンコーティングもしくは流動層コーティングなどによりまたは水性ポリマーディスパーションを使用することにより密封コーティングと共にまたは密封コーティングなしでコアに適用される腸溶コーティング層も含み得る。全ての市販されているｐＨ感受性ポリマーは、本開示の範囲に含まれる。腸溶コーティング層を用いると、この値に限定されないがおおよそｐＨ４．５未満の酸性の胃環境では、医薬活性成分は放出されない。医薬活性成分は、一般に、より高いｐＨでｐＨ感受性層が溶解すると放出される。遅延放出腸溶ポリマーの好適な例としては、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｌ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｓ１００という商品名で知られている材料などまたは腸溶コーティングを得るのに使用される同様の化合物が挙げられるがこれらに限定されない。共重合メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステルは、一般に、化合物の３種のサブクラスを含む：メタクリル酸コポリマータイプＡ、メタクリル酸コポリマータイプＢおよびメタクリル酸コポリマータイプＣ。コポリマーの様々なタイプは、メタクリル酸のメタクリル酸メチルエステルに対する比が様々な化合物を表している。したがって、メタクリル酸コポリマータイプＡは、おおよそ１：１のメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとの比を有し、タイプＢは、おおよそ１：２の比を有し、タイプＣは、タイプＡと同様の比を有するが、さらなる構成成分、例えば、界面活性剤などを組み込むことができる。水性コロイド状ポリマーディスパーションまたはリディスパーションも適用することができ、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）調製４１１０Ｄ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）；ＥＵＤＡＧＲＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ；ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標）、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）ＣＰＤ３０（ＦＭＣ）；ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ ＭＡＥ（登録商標）３０Ｄおよび３０ＤＰ（ＢＡＳＦ）；およびＥＡＳＴＡＣＲＹＬ（登録商標）３０Ｄ（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）という商品名で販売されているポリマーが挙げられる。一態様において、遅延放出腸溶ポリマーは、メタクリル酸コポリマータイプＡを含む。さらに別の態様において、遅延放出腸溶ポリマーは、メタクリル酸コポリマータイプＡとメタクリル酸コポリマータイプＢとの混合物を含む。

当業者は、本開示の範囲から逸脱することなく遅延放出ポリマーにさらなる構成成分を添加できることを理解しよう。例えば、遅延放出ポリマー層の物理的特性を改善するために、遅延放出腸溶ポリマーに可塑剤を添加することができる。可塑剤の非限定的な例としては、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリヘキシルシトレート、アセチルトリヘキシルシトレート、トリオクチルシトレート、アセチルトリオクチルシトレート、ブチリルトリヘキシルシトレート、アセチルブチリルトリヘキシルシトレート、トリメチルシトレート、アセチル化モノグリセリドおよびアルキルスルホン酸フェニルエステルが挙げられる。さらに別の態様において、可塑剤は、トリエチルシトレートを含む。

さらに、本開示において使用する腸溶ポリマーは、ｐＨ感受性が高くない他の知られているコーティング製品との混合により改変することができる。そのようなコーティング製品の例としては、現在ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬという商品名で販売されている、少量のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを有する中性メタクリル酸エステル、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０という商品名で販売されている、任意の官能基を有していない中性エステルディスパーションならびに他のｐＨ非依存性コーティング製品が挙げられる。

腸溶コーティング層の上にさらなる改変層を添加できることも本開示の範囲である。この改変層としては、腸溶コーティング層の透水度を低減し、したがって薬物放出の遅延時間を増大させるために腸溶コーティングの後に連続的にコーティングすることができる透水遮断層（半透性ポリマー）が挙げられる。制御放出コーティングは、一般に当業者に知られており、従来のコーティング技術、例えば、ポリマーの水もしくは適切な有機溶媒中の溶液を使用したパンコーティングもしくは流動層コーティングなどによりまたは水性ポリマーディスパーションを使用することによりこの目的のために使用することができる。例えば、以下の制御放出ポリマーの非限定的なリストを本開示において使用することができる。セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低、中または高分子量）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（エチレン）、ポリ（エチレン）低密度、ポリ（エチレン）高密度、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（塩化ビニル）、ポリウレタン、エチルセルロース水性ディスパーション、例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）およびＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）など、ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）、ポリ（メチルアクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸）、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）、タイプＡメタクリル酸コポリマー、タイプＢメタクリル酸コポリマー、タイプＣメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマーディスパーション、水性アクリルポリマーディスパーション、（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）化合物）、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、脂肪酸およびそれらのエステル、ワックス、ゼインならびに水性ポリマーディスパーション、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳおよびＲＬ ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄなど、セルロースアセテートラテックス。上記ポリマーと親水性ポリマー、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｃｏｒｐ．）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．）およびポリビニルピロリドンなどとの組合せも組み込むことができる。一態様において、制御放出ポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの組合せを含む。さらに別の態様において、制御放出ポリマーは約０．１から約１０、約０．２から約５、約０．５から約３および約１から約２の範囲の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するエチルセルロースの比で、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの組合せを含む。さらに別の態様において、制御放出ポリマーは、約０．１から約１０、約０．１から約５、約０．５から約４および約１．５から約３の範囲の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するエチルセルロース水性ディスパーションの比で、エチルセルロース水性ディスパーションとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの組合せを含む。

本開示の医薬組成物は、一態様において、１つまたは複数のタイプのビーズを含み、複数の剤形、例えば、カプセル、丸薬および錠剤などに組み込むことができる。硬質のゼラチンカプセルを含めたカプセルは、当技術分野において知られている方法に従って製造することができる。一般に、該カプセルは、本明細書で論じたビーズを組み込むことができ、先述のさらなる賦形剤を場合によって組み込むことができる。該医薬組成物は、錠剤に組み込むこともできる。一般に、このプロセスは、先述の錠剤マトリックスへのビーズの組込みを伴う。当業者は、本開示の範囲から逸脱することなく、所望の物理的特性を付与するためにさらなる構成成分を該製剤に添加できることを理解しよう。

ビーズのタイプ
先述のポリマーに一致する様々なポリマーを組み込んだ多くのタイプのビーズ製剤が本開示の範囲内に包含される。当業者は、ビーズ製剤を改変して、特定の化学的特性を付与することができる。一態様において、本開示は、４種の主要なタイプのビーズについて記載している。すなわち、４種のタイプのビーズは、即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、制御放出ビーズおよび遅延制御放出ビーズと記載することができる。即時放出ビーズは、適切なポリマー結合剤により不活性コア、例えば、糖球または微結晶性セルロース球などの上に積層したキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む。ポリマー結合剤は、不活性コア材料の周りに、不活性コアの脆砕性を改善するシールコートを作成する働きをする。ポリマー結合剤は、先述の即時放出ポリマーのいずれかを含み得る。一態様において、ポリマー結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。本明細書に記載の様々なビーズ組成物の目的のために、ポリマー結合剤構成成分は、即時放出ポリマーと同じ材料を含み、即時放出ポリマーの組成のパーセンテージには、不活性コアの周囲の即時放出層において使用する即時放出ポリマーならびに不活性コアのシールコートを提供するポリマー結合剤が含まれる。

即時放出ビーズは、一般に、約５％から約５５％（ｗ／ｗ）のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約２０％から約８０％（ｗ／ｗ）の不活性コアおよび約１％から約４０％（ｗ／ｗ）の即時放出ポリマーを含む。一態様において、即時放出ビーズは、一般に、約２５％から約３５％（ｗ／ｗ）のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約４０％から約６０％（ｗ／ｗ）の不活性コアおよび約１０％から約２０％（ｗ／ｗ）の即時放出ポリマーを含む。別の態様においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、全組成物の約２９％から約３４％（ｗ／ｗ）を構成し、不活性コアは、全組成物の約５０％から約５５％（ｗ／ｗ）を構成し、即時放出ポリマーは、全組成物の約１４％から約１８％（ｗ／ｗ）のを構成する。

本開示により意図するさらなるタイプのビーズは、遅延放出ビーズである。遅延放出ビーズは、水性ディスパーションまたは有機溶媒中の遅延放出腸溶ポリマーによる即時放出ビーズのコーティングにより得られるコーティングされたビーズである。これらのポリマーは、該ポリマー上の官能基に応じたｐＨ依存性の溶解度を有する。適切な量の遅延放出腸溶ポリマーでコーティングされた遅延放出ビーズについて、薬物放出は、該ポリマーが溶解するｐＨを媒体ｐＨが上回らない限り、媒体において発生しない。本開示の遅延放出腸溶ポリマーは、一般に、一般に胃の環境より酸性ではないｐＨレベルにビーズが曝露されると可溶性となる。具体的に、遅延放出ポリマーは、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９および１０．０以上のｐＨレベルで可溶性となり得る。一態様において、遅延放出ポリマーは、５．５、６．０および６．８以上のｐＨレベルで可溶性となる。

遅延放出ビーズの即時放出構成成分の組成は、先述したものと同じであり、一般に、先述の通り、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、不活性コアおよび即時放出ポリマーを含む。遅延放出ビーズは、先述の通り、ｐＨ感受性腸溶ポリマーをさらに含む。遅延放出ビーズの非限定的な例は、ビーズが６．０以上のｐＨレベルで溶解するものである。この遅延放出ｐＨ６．０ビーズは、一般に、遅延放出ビーズ全体の約５％から約５０％（ｗ／ｗ）のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、全遅延放出ビーズの約２０％から約７０％（ｗ／ｗ）を構成する不活性コア、全遅延放出ビーズの約１％から約３５％（ｗ／ｗ）を構成する即時放出ポリマーおよび全遅延放出ビーズの約１％から約３５％（ｗ／ｗ）の範囲の量の遅延放出腸溶ポリマーを含む。一態様において、遅延放出ビーズは、約２０％から約３０％（ｗ／ｗ）のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約４０％から約５０％（ｗ／ｗ）の不活性コア、約１０％から約１６％（ｗ／ｗ）の即時放出ポリマーおよび約１３％から約２０％（ｗ／ｗ）の遅延放出ポリマーを含む。この例のさらなる反復において、遅延放出ｐＨ６．０ビーズは、おおよそ１％からおおよそ３％（ｗ／ｗ）の可塑剤をさらに含む。

遅延放出ビーズの別の非限定的な例は、ビーズが６．８以上のｐＨレベルで溶解するものである。この遅延放出ｐＨ６．８ビーズは、一般に、遅延放出ビーズ全体の約５％から約５０％（ｗ／ｗ）のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、全遅延放出ビーズの約２０％から約７０％（ｗ／ｗ）を構成する不活性コア、全遅延放出ビーズの約１％から約３５％（ｗ／ｗ）を構成する即時放出ポリマーおよび全遅延放出ビーズの約１％から約３５％（ｗ／ｗ）の範囲の量の遅延放出腸溶ポリマーを含む。一態様において、遅延放出ｐＨ６．８ビーズは、約２０％から約３０％（ｗ／ｗ）のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約４０％から約５０％（ｗ／ｗ）の不活性コア、約１０％から約１６％（ｗ／ｗ）の即時放出ポリマーおよび約１３％から約２０％（ｗ／ｗ）の遅延放出ポリマーを含む。一態様において、遅延放出ｐＨ６．８ビーズは、約２３％から約２７％（ｗ／ｗ）のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約４０．５％から約４３％（ｗ／ｗ）の不活性コア、約１２％から約１４％（ｗ／ｗ）の即時放出ポリマーおよび約１７％から約１９％（ｗ／ｗ）の１種または複数の遅延放出腸溶ポリマーを含む。この例のさらなる反復において、遅延放出ｐＨ６．８ビーズは、おおよそ１％からおおよそ３％（ｗ／ｗ）の可塑剤をさらに含む。

本開示により意図するさらなるタイプのビーズは、制御放出ビーズである。制御放出ビーズは、現在当技術分野において知られている方法に従った制御放出ポリマーによる即時放出ビーズのコーティングにより得られるコーティングされたビーズである。一般に、制御放出ビーズは、薬物が長期間にわたって放出されるようにビーズからの薬物の放出速度を減少させる１種または複数のポリマーを組み込んでいる。制御放出ビーズは、溶出溶媒への曝露後に制御放出ビーズからの放出が長期間にわたって継続し、一方、遅延放出ビーズの場合は、そのｐＨを上回ると遅延放出腸溶ポリマーが可溶性となるｐＨにビーズが一旦曝露されると非常に急速に放出されるという点で、遅延放出ビーズとは異なる。一般に、制御放出ポリマー層の組成は、おおよそ１時間からおおよそ２４時間の範囲の期間にわたって放出が可能であるように改変することができる。具体的に、制御放出製剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３および２４時間の期間にわたって活性薬物を放出することができる。

本開示の一実施形態において、制御放出ビーズは、おおよそ４時間からおおよそ６時間の範囲の期間にわたって活性化合物を放出することができる組成物を組み込んでいる。この実施形態の制御放出ビーズは、一般に、約５％から約４０％（ｗ／ｗ）のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約２０％から約５０％（ｗ／ｗ）の不活性コア、約５％から約２５％（ｗ／ｗ）の即時放出ポリマー、約１０％から約５０％（ｗ／ｗ）の制御放出ポリマーを含む。一態様において、制御放出ビーズは、約２０％から約２４％（ｗ／ｗ）のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約３０％から約４０％（ｗ／ｗ）の不活性コア、約９％から約１３％（ｗ／ｗ）の即時放出ポリマー、約２５％から約３５％（ｗ／ｗ）の制御放出ポリマーを含む。一態様において、制御放出ビーズは、約２５％から約３５％（ｗ／ｗ）のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約４０％から約６０％（ｗ／ｗ）の不活性コア、約１２％から約１８％（ｗ／ｗ）の即時放出ポリマー、約３％から約９％（ｗ／ｗ）の制御放出ポリマーを含む。

さらなる実施形態において、制御放出ビーズは、おおよそ１０時間からおおよそ１２時間の範囲の期間にわたって活性化合物を放出することができる組成物を組み込んでいる。この実施形態の制御放出ビーズは、一般に、約１０％から約５０％（ｗ／ｗ）のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約３０％から約７０％（ｗ／ｗ）の不活性コア、約５％から約２５％（ｗ／ｗ）の即時放出ポリマーおよび約１％から約１５％（ｗ／ｗ）の制御放出ポリマーを含む。一態様において、制御放出ビーズは、約２５％から約３５％（ｗ／ｗ）のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約４０％から約６０％（ｗ／ｗ）の不活性コア、約１２％から約１８％（ｗ／ｗ）の即時放出ポリマーおよび約３％から約９％（ｗ／ｗ）の制御放出ポリマーを含む。一態様において、制御放出ビーズは、約２８％から約３１％（ｗ／ｗ）のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約４７％から約５１％（ｗ／ｗ）の不活性コア、約１４％から約１６％（ｗ／ｗ）の即時放出ポリマーおよび約５％から約７％（ｗ／ｗ）の制御放出ポリマーを含む。

本開示により意図するさらなるタイプのビーズは、遅延制御放出ビーズである。遅延制御放出ビーズは、上記の遅延放出ビーズおよび上記の制御放出ビーズの属性を兼ね備えており、ポリマーが溶解するｐＨより大きいｐＨにビーズが曝露されるまで薬物放出を遅延させ、その後、薬物放出を長期間にわたって持続させることを目標としている。例示のために、単独で投与される制御放出ビーズは、一般に、放出を摂取の直後に開始し、活性構成成分を長期間にわたって放出するであろう。単独で投与される遅延放出ビーズは、環境が最低ｐＨレベルを満たすまで活性構成成分の放出を開始しない。例えば、腸におけるｐＨレベルは、胃におけるｐＨレベルより高く、したがって、遅延放出ビーズは、ｐＨレベルが低い領域、例えば、胃などでは活性構成成分を全く放出せず、腸のｐＨレベルに達した時点で活性構成成分を放出するように設計することができる。しかし、一旦そのｐＨレベルに達すると、薬物は、一般に急速に放出される。

この実施形態において、遅延放出ポリマー層は、制御放出ポリマー層を封入しており、その結果、制御放出ポリマーが可能にする活性構成成分の持続放出が、遅延制御放出ビーズが最低ｐＨレベルに曝露されるまで開始されない。したがって、当業者は、先述の通り、ビーズが一般に約５から約１０の範囲のｐＨレベルに曝露されるまで遅延放出ポリマーが可溶性とならないように遅延制御放出ビーズの特性を改変できることを理解しよう。さらに、遅延制御放出ビーズは、先述の通り、約１時間から約２４時間の範囲の期間にわたって活性構成成分を放出するように設計することができる。

本開示の一実施形態において、遅延制御放出ビーズは、６．８以上のｐＨレベルで溶解する遅延放出腸溶ポリマーおよび活性化合物の４から６時間にわたる長期の送達を可能にする制御放出ポリマーを組み込んでいる。この実施形態の遅延制御放出ビーズは、一般に、約５％から約３５％（ｗ／ｗ）のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約２０％から約５０％（ｗ／ｗ）の不活性コア、約５％から約２０％（ｗ／ｗ）の即時放出ポリマー、約５％から約２０％（ｗ／ｗ）の制御放出ポリマーおよび約５％から約３５％（ｗ／ｗ）の遅延放出腸溶ポリマーを含む。一態様において、遅延制御放出ビーズは、約１５％から約２５％（ｗ／ｗ）のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約３０％から約４０％（ｗ／ｗ）の不活性コア、約８％から約１４％（ｗ／ｗ）の即時放出ポリマー、約８％から約１５％（ｗ／ｗ）の制御放出ポリマーおよび約１３％から約２２％（ｗ／ｗ）の遅延放出腸溶ポリマーを含む。別の態様において、遅延制御放出ビーズは、約２０％から約２３％（ｗ／ｗ）のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約３４％から約３７％（ｗ／ｗ）の不活性コア、約１０％から約１２％（ｗ／ｗ）の即時放出ポリマー、約１１％から約１３％（ｗ／ｗ）の制御放出ポリマーおよび約１７％から約２０％（ｗ／ｗ）の遅延放出腸溶ポリマーを含む。

当業者は、本開示の様々な調節放出ビーズが、当技術分野において知られている任意の手段により製造できることを理解しよう。ビーズの製造方法の非限定的な例としては、流動層処理、遠心造粒、押出球形化、高剪断造粒、溶融押出および溶液または懸濁液の積層化が挙げられる。流動層プロセスにおいて、即時放出ポリマーは水に溶解され、微粉化された薬物は即時放出ポリマー溶液に懸濁される。次いで、この懸濁液は、不活性な球形支持材ビーズ、例えば、糖球または微結晶性セルロース球などに噴霧される。または、非微粉化された薬物は、即時放出ポリマー溶液に懸濁することができ、懸濁液をミルに通すことができる。遠心造粒プロセスにおいて、不活性ビーズは、造粒機の底部の回転円盤に置かれる。微粉化された薬物は造粒機に導入され、即時放出ポリマーの溶液が同時に噴霧される。押出および球形化は、即時放出ビーズの別の製造方法であり、薬物は、乾燥賦形剤と混合され、結合剤溶液の添加により湿式凝集され、スパゲッティ様のストランドを形成するように押し出される。次いで、押出物は、細断され、スフェロナイザーを使用して高密度の球形ビーズに転換される。ビーズの別の製造方法としては、高剪断造粒が挙げられる。高剪断造粒は、活性構成成分と他の構成成分とのドライミックスを伴う。次いで、混合物は、高剪断造粒機／混合機に結合剤溶液を添加することにより浸潤される。顆粒は、浸潤後、混合とミル粉砕との複合作用により練られる。得られた顆粒またはペレットは、その後、乾燥され、篩にかけられる。さらなる方法は、溶融押出または溶融造粒を含む。このプロセスは、一般に、通常固体の疎水性結合剤材料、例えばワックスまたは同様の物質の溶融およびそこへの粉末状薬物の組込みを伴う。制御または延長放出剤形を得るために、さらなる疎水性放出材料、例えばエチルセルロースまたは水不溶性アクリルポリマーを、溶融ワックスの疎水性結合剤材料に組み込むことができる。さらに、溶液または懸濁液積層化は、流動層処理装置または他の適切な装置において、結合剤を含んでいるまたは含んでいない活性構成成分の溶液またはディスパーションが特定の粒径を有する出発種子に噴霧されるプロセスを伴う。したがって、薬物は、出発種子の表面にコーティングされる。薬物負荷ペレットは、さらなる適用のために乾燥させる。

医薬剤形
本明細書に記載のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤のパルス状の薬物送達を実現するために、異なる活性放出プロファイルを有する本明細書に記載の様々なタイプのビーズを、単一または複数の医薬剤形において組み合わせることができることが当業者に理解されよう。即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、制御放出ビーズおよび遅延制御放出ビーズの様々な組合せを使用して、異なる放出プロファイルを付与することができる。本明細書に記載のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の分布のための即時放出、遅延放出、制御放出および遅延制御放出ビーズの任意の潜在的な組合せが本開示の範囲内であることを理解されたい。

一実施形態において、本開示は、即時放出ビーズおよび６．８以上のｐＨレベルで溶解する遅延放出ビーズの両方を組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ２０％からおおよそ４０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｐＨ６．８遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ６０％からおおよそ８０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。

即時放出ビーズは、ａ．）不活性コアを即時放出ビーズの重量の約５０％から約５５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｂ．）キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤と結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層（ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約１．５から約３の範囲である。）を即時放出ビーズの重量の約４５％から約５０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。不溶性崩壊剤、例えば、低置換度ヒドロキシルプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）などを添加して、活性薬剤の放出を促進することができる。

ｐＨ６．８遅延放出ビーズは、ａ．）不活性コアを遅延放出ビーズの重量の約４０．５％から約４３％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｂ．）（前述の）不活性コアを封入している即時放出層（ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約１．５から約３の範囲である。）を遅延放出ビーズの重量の約３５％から約４０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｃ．）メタクリル酸コポリマータイプＡとメタクリル酸コポリマータイプＢとの混合物をおおよそ０．１からおおよそ０．５の範囲の比で含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出腸溶ポリマー層を遅延放出ビーズの約１７％から約２０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｄ．）可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約１％から約３％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。該医薬組成物の一態様において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤はフェブキソスタットを含み、可塑剤はトリエチルシトレートを含む。別の態様において、該医薬組成物中のキサンチンオキシダーゼ阻害剤はアロプリノールを含み、可塑剤はトリエチルシトレートを含む。

本開示のさらに別の実施形態において、該医薬剤形は、即時放出ビーズ、６．０以上のｐＨレベルで溶解する遅延放出ビーズおよび６．８以上のｐＨレベルで溶解する遅延放出ビーズを組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ２５％からおおよそ３５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｐＨ６．０遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ２５％からおおよそ３５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｐＨ６．８遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ３５％からおおよそ４５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。

即時放出ビーズは、ａ．）不活性コアを即時放出ビーズの重量の約５０％から約５５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｂ．）キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層（ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約１．５から約３の範囲である。）を即時放出ビーズの重量の約４５％から約５０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。

遅延放出ｐＨ６．０ビーズは、ａ．）不活性コアを遅延放出ｐＨ６．０ビーズの重量の約４０．５％から約４３％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｂ．）キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層（ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約１．５から約３の範囲である。）を遅延放出ｐＨ６．０ビーズの重量の約３５％から約４０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｃ．）メタクリル酸コポリマータイプＡを含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出ｐＨ６．０腸溶ポリマー層を遅延放出ビーズの約１７％から約１９％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｄ．）可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約１％から約３％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。

２種のタイプのビーズ、すなわち、即時放出およびｐＨ６．０遅延放出ビーズは、即時放出コートをｐＨ６．０遅延放出コートの上に適用することにより、便宜上、一緒に組み合わせて単一のビーズとすることができる。得られた組成物は、ａ．）不活性コアを複合即時放出−遅延放出ｐＨ６．０ビーズの重量の約２５％から約３５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含有し、ｂ．）キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を複合ビーズの重量の約２５％から約３１％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含有し、ｃ．）メタクリル酸コポリマータイプＡを含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出ｐＨ６．０腸溶ポリマー層を遅延放出ビーズの約１１％から約１５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含有し、ｄ．）可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約１％から約３％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含有し、ｅ．）キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む即時放出オーバーコート層を複合ビーズの重量の約２３％から約２９％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含有する。

遅延放出ｐＨ６．８ビーズは、ａ．）不活性コアを遅延放出ビーズの重量の約４０．５％から約４３％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｂ．）キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層（ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約１．５から約３の範囲である。）を遅延放出ビーズの重量の約３５％から約４０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｃ．）メタクリル酸コポリマータイプＡとメタクリル酸コポリマータイプＢとの混合物をおおよそ０．１からおおよそ０．５の範囲の比で含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出ｐＨ６．８腸溶ポリマー層を遅延放出ｐＨ６．８ビーズの約１７％から約２０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｄ．）トリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約１％から約３％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。該医薬組成物の別の態様において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤はフェブキソスタットを含み、可塑剤はトリエチルシトレートを含む。この医薬組成物のさらに別の態様において、キサンチンオキシダーゼ阻害剤はアロプリノールを含み、可塑剤はトリエチルシトレートを含む。

本開示のさらなる実施形態において、該医薬組成物は、即時放出ビーズおよび遅延制御放出ビーズ（遅延放出ポリマーは少なくとも６．８のｐＨレベルで溶解し、制御放出速度はおおよそ４から６時間である。）を組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ２０％からおおよそ４０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、遅延制御放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズ（６．８以上のｐＨレベルで溶解しキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の約４時間から約６時間の期間にわたる持続放出を実現する）を組成物総重量のおおよそ６０％からおおよそ８０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。例えば、一態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ２０％（ｗ／ｗ）の量で含み、６．８のｐＨで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ８０％（ｗ／ｗ）の量で含む。さらに別の態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ２５％（ｗ／ｗ）の量で含み、６．８のｐＨで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ７５％（ｗ／ｗ）の量で含む。さらに別の態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ３０％（ｗ／ｗ）の量で含み、６．８のｐＨで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ７０％（ｗ／ｗ）の量で含む。さらに別の態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ４０％（ｗ／ｗ）の量で含み、６．８のｐＨで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ６０％（ｗ／ｗ）の量で含む。

即時放出ビーズは、ａ．）不活性コアを即時放出ビーズの重量の約５０％から約５５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｂ．）キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層（ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約１．５から約３の範囲である。）を即時放出ビーズの重量の約４５％から約５０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。

遅延制御放出ビーズは、ａ．）不活性コアを遅延制御放出ビーズの重量の約３４％から約３７％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｂ．）キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層（ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約１．５から約２．５の範囲である。）を遅延制御放出ビーズの重量の約３１％から約３４％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｃ．）エチルセルロース水性ディスパーションとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む制御放出ポリマーを含む即時放出層を封入している制御放出層（ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するエチルセルロースディスパーションの比は約１．５から約３の範囲である。）を遅延制御放出ビーズの重量の約１０％から約１４％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｄ．）メタクリル酸コポリマータイプＡとメタクリル酸コポリマータイプＢとの混合物を含む遅延放出ｐＨ６．８ポリマーを含む制御放出層を封入している遅延放出ｐＨ６．８層（コポリマータイプＢに対するコポリマータイプＡの比は、約０．１から約０．５の範囲である。）を遅延制御放出ビーズの重量の約１７．５％から約２０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｅ．）トリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約１％から約３％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。該医薬組成物の一態様において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤はフェブキソスタットを含み、可塑剤はトリエチルシトレートを含む。この医薬組成物のさらに別の態様において、キサンチンオキシダーゼ阻害剤はアロプリノールを含み、可塑剤はトリエチルシトレートを含む。

本開示のさらに別の実施形態において、該医薬組成物は、即時放出ビーズおよびおおよそ１０からおおよそ１２時間にわたる活性放出が可能な制御放出ビーズを組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、一般に、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ１０％からおおよそ３０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、制御放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズ（キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の約１０時間から約１２時間の期間にわたる持続放出を実現する）を組成物総重量のおおよそ７０％からおおよそ９０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。

即時放出ビーズは、ａ．）不活性コアを即時放出ビーズの重量の約５０％から約５５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｂ．）キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層（ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約１．５から約３の範囲である。）を即時放出ビーズの重量の約４５％から約５０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。

１０から１２時間制御放出ビーズは、ａ．）不活性コアを制御放出ビーズの重量の約４７％から約５１％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｂ．）キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層（ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約１．５から約２．５の範囲である。）を制御放出ビーズの重量の約４２％から約４８％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、ｃ．）エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む制御放出ポリマーを含む即時放出層を封入している制御放出層（ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するエチルセルロースの比は約１から約２の範囲である。）を制御放出ビーズの重量の約４％から約８％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む。該医薬組成物のさらに別の態様において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤は、フェブキソスタットを含む。この医薬組成物のさらに別の態様において、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノールを含む。

当業者は、本明細書に記載の様々な実施形態および剤形は、当技術分野において知られている任意の剤形を組み込むことができることを理解しよう。一態様において、該剤形は、丸薬、錠剤およびカプセルを含む。さらに、該医薬組成物は、おおよそ５ｍｇからおおよそ２４０ｍｇの範囲の組成物総重量を有し得る。一態様において、全医薬組成物重量（総重量）は、おおよそ６０ｍｇからおおよそ１００ｍｇを構成する。別の態様において、合計医薬組成物重量は、おおよそ８０ｍｇである。

処置の方法
本開示の剤形は、様々な疾患状態の処置において使用することができる。本開示の剤形がフェブキソスタットを含有する場合、そのような剤形は、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、ＱＴ間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群（「症候群Ｘ」とも呼ばれ、腹部肥満、アテローム性脂質異常症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、血栓形成促進性状態または炎症誘発性状態のうちの少なくとも１つを含む）、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全等が挙げられるがこれに限定されない状態の処置において使用することができる。上記疾患状態のうちの１つに苦しんでおりその処置を必要としている対象に、前記疾患状態を処置するための有効量（または治療有効量）の本開示の剤形を投与することができる。

本開示の剤形がアロプリノールまたはオキシプリノールを含有する場合、そのような剤形は、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、ＱＴ間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群（「症候群Ｘ」とも呼ばれ、腹部肥満、アテローム性脂質異常症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、血栓形成促進性状態または炎症誘発性状態のうちの少なくとも１つを含む）、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全等が挙げられるがこれに限定されない状態の処置において使用することができる。上記疾患状態のうちの１つに苦しんでおりその処置を必要としている対象に、前記疾患状態を処置するための有効量（または治療有効量）の本開示の剤形を投与することができる。

限定ではなく一例として、本開示の例を次に示している。

［実施例１］
高レベルのキサンチンオキシダーゼ阻害を得る方法−比較例
健康なヒト対象において、経口投与されたフェブキソスタットの大部分は、おおよそ１時間で吸収される（すなわち、Ｔ_ｍａｘはおおよそ１時間である。）。さらに、血漿からのフェブキソスタットの経口クリアランスは、おおよそ７．３−１５．１Ｌ／ｈｒであり、有効半減期は、おおよそ６時間である。実際、該薬物は、血中でアルブミンと強固に結合しており（約９９．３％）、おおよそ０．７Ｌ／ｋｇという小から中程度の見掛けの分布容積を有するように見える。

フェブキソスタットの有効半減期は相対的に短いにもかかわらず、臨床試験により、わずか１０ｍｇのフェブキソスタットしか含有していない即時放出製剤による１日１回の投薬は、健康な対象において、血清尿酸濃度の変動を最低限に抑えながら尿酸の濃度を低下させることが示されている。これは、フェブキソスタットの血漿中濃度（ＰＫマーカー）と血清尿酸濃度（ＰＤマーカー）の間の薬物動態学的（ＰＫ）−薬力学的（ＰＤ）関係の性質に起因している。わずか１０ｍｇのフェブキソスタットしか含有していない即時放出剤形による１日１回の投薬は、低い血清尿酸濃度（すなわち、７ｍｇ／ｄＬ）を有する痛風患者について、血清尿酸濃度を効果的に減少させ、治療標的（すなわち、＜６ｍｇ／ｄＬ）で維持すると期待されている。しかし、これらの剤形は、複数回の投薬後でさえ、高度の阻害、すなわち少なくとも８０％のキサンチンオキシダーゼ酵素の阻害を投薬間隔の間（すなわち、２４時間）維持することができない。

以下の表１は、フェブキソスタットを用いたフェーズ１、複数用量、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、単一施設、多拠点の用量漸増試験からの結果を示している。この試験は、健康な対象におけるフェブキソスタットの薬物動態および薬力学を評価した。この試験において、フェブキソスタットの即時放出剤形の経口用量は、１０ｍｇ１日１回から２４０ｍｇ１日１回（以下、「ＱＤ」と呼ぶ）および３０ｍｇ１日２回（以下、「ＢＩＤ」と呼ぶ）の範囲であった。フェブキソスタットおよび代謝産物、尿酸、キサンチンおよびヒポキサンチン濃度の決定のために血漿、血清および尿試料を回収した。各試料を高速液体クロマトグラフィーにより分析した。

さらに、健康な対象における、７０ｍｇおよび１２０ｍｇのフェブキソスタットを含有する即時放出剤形による複数回の投薬後１２、１６および２４時間（投与後）でのキサンチンオキシダーゼの阻害パーセントを、以下の反応式１を使用して算出した。この算出の結果を以下で論じる反応式２に組み込み、反応式２の結果は、以下の表２に列挙している。
反応式１−キサンチンオキシダーゼ（「ＸＯＤ」）の阻害パーセント（「阻害％」）

式中、Ｃ＝血漿中のフェブキソスタットの血漿中濃度であり、ｆ_ｕ＝血漿中のフェブキソスタットの遊離画分であり、Ｋ_ｉ＝フェブキソスタットのキサンチンオキシダーゼ阻害定数である。

フェブキソスタットの血漿中濃度は、蛍光検出と共に有効な高速液体クロマトグラフィーを使用して求めることができる（本明細書においてそれぞれ参照により組み込むＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）．Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｙ：ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ．２００１年５月およびＭａｙｅｒ、Ｍら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１２：２２−３４（２００５）を参照されたい。）。０．５ｍＬの血漿試料を用いた定量の下限は、フェブキソスタットについて０．０１μｇ／ｍＬであった。

ｆ_ｕは、当技術分野においてよく知られている平衡透析技術を使用して、名目上の濃度が１μｇ／ｍＬの^１４Ｃフェブキソスタットのインビトロ結合を使用して求めることができる。例えば、フェブキソスタットのｆ_ｕパーセントは、通常の患者において０．９＋０．２であり、重度の腎機能障害を有する患者において１．２＋０．２であると算出された（参照により本明細書に組み込むＭａｙｅｒ、Ｍら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１２：２２−３４（２００５）を参照されたい。）。より多数の対象を用いた別の試験において、血漿中のフェブキソスタットの遊離画分パーセントは、対象の男性、女性、青年および中高年群において０．７＋０．１であると算出された（参照により本明細書に組み込むＫｈｏｓｒａｖａｎ Ｒ．ら、Ｃｌｉｎｉｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｐ５０（２００５）を参照されたい。）。

フェブキソスタットのＫ_ｉは、キサンチンオキシダーゼアッセイ、例えば、参照により本明細書に組み込むＯｓａｄａ Ｙ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２４１：１８３−１８８（１９９３）に記載されているものなどを使用して求められてきた。より具体的に、フェブキソスタットのＫ_ｉは、それぞれ０．７ｎＭおよび０．６ｎＭであると求められてきた（Ｏｓａｄａ Ｙ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２４１：１８３−１８８（１９９３）およびＴａｋａｎｏ、Ｙ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７６：１８３５−１８４７（２００５）を参照されたい。）。フェブキソスタットのＫ_ｉは、０．６ｎＭであると当技術分野において知られている（参照により本明細書に組み込むＴａｋａｎｏ、Ｙ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７６：１８３５−１８４７（２００５）を参照されたい。）。

さらに、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％および９９％のキサンチンオキシダーゼの阻害活性を示したフェブキソスタットの濃度は、以下で反応式２（反応式１を使用して上で行った算出に基づいている）を使用して算出した。全ての投薬量レジメンに関するこの算出の結果は、以下で表２に列挙している。

式中、Ｃ＝血漿中のフェブキソスタットの血漿中濃度であり、ｆ_ｕ＝血漿中のフェブキソスタットの遊離画分であり、Ｋ_ｉ＝フェブキソスタットのキサンチンオキシダーゼ阻害定数である。

表２に示している通り、対象が高用量のフェブキソスタット（１２０ｍｇ）を服用した場合でさえ、少なくとも８０％のキサンチンオキシダーゼ酵素の阻害が１６時間を超えて提供されることはなかった。さらに、フェブキソスタットの１２０ｍｇ即時放出剤形に関する他の試験により、そのような剤形が、約３．９および約４．２μｇ／ｍＬのＣ_ｍａｘをもたらし、少なくとも８０％のキサンチンオキシダーゼの阻害を約１４時間示したことが証明された。フェブキソスタットの２４０ｍｇ即時放出剤形に関するさらなる試験により、そのような剤形が、１０．２μｇ／ｍＬのＣ_ｍａｘをもたらし、少なくとも８０％のキサンチンオキシダーゼの阻害を約２２時間示すことが証明された。それ故、これらの結果を考慮して、本発明者らは、本開示の調節放出剤形を思いついた。これらの剤形は、患者コンプライアンスを低下させることなく、高レベル（少なくとも８０％）のキサンチンオキシダーゼの阻害を１６時間を上回る期間にわたって示す。本開示の剤形は、高用量フェブキソスタット（すなわち、１２０ｍｇおよび２４０ｍｇＱＤ）と比較して同様または低い総血漿中曝露レベルで高レベルのキサンチンオキシダーゼ酵素の阻害を維持する。

［実施例２］
延長放出フェブキソスタット製剤の推定血漿プロファイル
実施例１に含まれる即時放出フェブキソスタット製剤に関する薬物動態データを考慮して、本発明者らは、様々な延長放出製剤の推定血漿プロファイルを開発した。具体的に、本発明者らは、３種のタイプの製剤：延長放出製剤、２パルス製剤および３パルス製剤の推定血漿プロファイルを開発した。延長放出製剤の血漿プロファイル情報は、一定速度での経時的なフェブキソスタット放出をもたらし、マトリックス製剤などの技術を組み込むことができるポリマー構成成分を有する製剤に基づいている。２パルス製剤の推定データは、即時放出ビーズおよびおおよそ５時間後にフェブキソスタットを放出するビーズを有するフェブキソスタット製剤に基づいている。３パルス製剤の推定データは、即時放出ビーズ、おおよそ５時間後にフェブキソスタットを放出するビーズおよびおおよそ１０時間後にフェブキソスタットを放出するビーズを有するフェブキソスタット製剤に基づいている。様々な製剤の推定血漿プロファイルは、表３に見られる。表３に見られる即時放出製剤に関する血漿プロファイル情報が、臨床試験において得られた実際のデータを表していることに留意されたい。

［実施例３］
胃腸管の様々な部位で放出されるフェブキソスタットのバイオアベイラビリティー
本発明者らは、１２人の健康な男性対象の近位小腸、遠位小腸および結腸で放出される８０ｍｇのフェブキソスタットの相対的なバイオアベイラビリティーを即時放出剤形のバイオアベイラビリティーと比較して試験した。

対象は、表４に示している４種のレジメンシーケンスのうちの１つに等しい人数ずつ無作為に割り当てた。対象は、全て、無作為化スケジュールに従ってクロスオーバー方式でレジメンを受けた。対象の用量放出の問題によりレジメンを繰り返す必要が生じた場合、追加の期間（対象１人当たり最大で２）を追加した。ある期間の用量とその後の期間の次の用量の間に少なくとも７日間のウォッシュアウト期間を設けた。

血液試料は、各期間の１日目の投薬（０時間）の前に、レジメンＢ、ＣおよびＤについては治験薬がＩｎｔｅｌｉＳｉｔｅカプセルから放出される前に（予備活性化０時間）ならびに錠剤の投薬または選択した胃腸管のセグメントにおけるフェブキソスタットの放出後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３０および３６時間で得た。フェブキソスタットの血漿中濃度は、ＰＰＤで陽イオンエレクトロスプレーイオン化を使用した質量分析検出と共に有効な液体クロマトグラフィーアッセイ（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ）を使用してＥＤＴＡ処理した試料から求めた。該方法は、血漿の１００μＬアリコートのアセトニトリルによるタンパク質沈殿を利用し、検出の下限は１０．０ｎｇ／ｍＬである。

フェブキソスタットの薬物動態パラメーターは、標準的非コンパートメント法を使用して推定した。算出は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏ Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．２（Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して実施した。薬物動態パラメーター推定値の記述的統計を算定した。分散分析（ＡＮＯＶＡ）は、フェブキソスタットＴ_ｍａｘならびにＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の自然対数に対して、シーケンス、シーケンスに含まれる対象、期間およびレジメンの因子を用いて実施した。フェブキソスタットのバイオアベイラビリティーに対する近位小腸、遠位小腸および結腸における放出の効果は、それぞれ、レジメンＢからレジメンＡ、レジメンＣからレジメンＡおよびレジメンＤからレジメンＡのフェブキソスタットＣ_ｍａｘおよびＡＵＣの中心値の比の点推定値および９０％信頼区間を介して評価した。カプセル放出が不適当であった対象には、それらの予定していたシーケンスが終了した後に最大で２つの追加の期間を繰り返させた。ＡＮＯＶＡの目的のために、カプセル放出が不適当であった期間からの欠測または不完全なデータは、そのレジメンに関して本来計画していた期間を使用して、対応する繰返し期間からのデータで置き換えた。

各レジメンおよび吸収部位の平均血漿中フェブキソスタット濃度−時間プロファイル（線形および対数線形フォーマット）を図１に示している。４つの期間全てのフェブキソスタット８０ｍｇの単回用量後のフェブキソスタットの平均薬物動態パラメーター推定値の概要を表５に示している。各対象からの全てのフェブキソスタット血漿中濃度を薬物動態パラメーター推定に使用した。しかし、対象０１７−ＪＤＦ（無作為化番号１１２）は、小腸の遠位部分（レジメンＣ）への薬物製品の明白な遅延（おおよそ３時間）放出が原因で、その他の全ての対象と比較してかなり低い血漿中曝露（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ）を有していた。対象０１７−ＪＤＦの遠位腸放出は、その他の全ての遠位放出の５−１３％のフェブキソスタットＣ_ｍａｘ値および１２−２８％のＡＵＣ値をもたらした。したがって、この対象の遠位腸放出からのデータは、統計分析に含めなかった。

近位小腸（レジメンＢ）または遠位小腸（レジメンＣ）で放出されるフェブキソスタット８０ｍｇの投与後、平均Ｔ_ｍａｘ値は、それぞれ、即時放出錠剤（レジメンＡ）の平均Ｔ_ｍａｘ値と比較して６５％および４９％短かった（対象０１７−ＪＤＦを除くと４６％）。結腸（レジメンＤ）において、平均Ｔ_ｍａｘは、即時放出錠剤（レジメンＡ）の平均Ｔ_ｍａｘの２倍を超えていた。フェブキソスタットが近位（レジメンＢ）または遠位（レジメンＣ）小腸（対象０１７−ＪＤＦに関係なく）で放出された場合、いずれの平均Ｃ_ｍａｘ値も即時放出錠剤（レジメンＡ）から得られた平均Ｃ_ｍａｘ値とおおよそ等しかった。一方、結腸放出（レジメンＤ）のフェブキソスタット平均Ｃ_ｍａｘ値は、即時放出錠剤（レジメンＡ）からの平均Ｃ_ｍａｘ値の１４％であった。平均フェブキソスタットＡＵＣ値は、一般に、近位（レジメンＢ）腸におけるフェブキソスタット放出および即時放出錠剤（レジメンＡ）からのフェブキソスタット放出後に同様であった。しかし、遠位（レジメンＣ）放出については、平均ＡＵＣ値は、即時放出錠剤（レジメンＡ）平均ＡＵＣ値と比較して７５％（対象０１７−ＪＤＦを除くと８１％）まで低減した。結腸（レジメンＤ）におけるフェブキソスタット放出後、平均ＡＵＣ値は、即時放出錠剤（レジメンＡ）からのＡＵＣ値のおおよそ３５％であった。

投与したフェブキソスタット（レジメン、Ｂ、ＣおよびＤ）のフェブキソスタット即時放出（レジメンＡ）に対するバイオアベイラビリティーについての統計的評価は、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の中心値の比の点推定値および９０％信頼区間を介して評価し、表６でその概要を示している（対象０１７−ＪＤＦ遠位腸放出データは排除している。）。

１２人の対象（遠位腸放出−レジメンＣは１１人）からのデータに基づいて、フェブキソスタット８０ｍｇを近位小腸、遠位小腸または結腸（それぞれレジメンＢ、ＣまたはＤ）において投与した場合の中心値の即時放出錠剤（レジメンＡ）としての投薬に対する比の９０％信頼区間は、フェブキソスタットＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）またはＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の生物学的同等性の限界０．８０から１．２５の外側であった。近位（Ｂ）および遠位（レジメンＣ）放出のフェブキソスタットＣ_ｍａｘ中心値は、それぞれ、即時放出錠剤（レジメンＡ）後のＣ_ｍａｘ中心値よりおおよそ７％および６％大きかった。近位放出（レジメンＢ）または遠位放出（レジメンＣ）のＡＵＣ中心値は、それぞれ、即時放出錠剤（レジメンＡ）後のものと比較して約３％および１６％低減した。結腸放出（レジメンＤ）のフェブキソスタットＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）中心値は、それぞれ、即時放出錠剤（レジメンＡ）後の値の１４％、３５％および３７％であった。

したがって、１２人の健康な男性対象（遠位腸放出については対象０１７−ＪＤＦを排除する。）における、近位小腸、遠位小腸または結腸（レジメンＢ、ＣまたはＤ）において放出されるフェブキソスタット８０ｍｇの単回用量の経口投与後、フェブキソスタットの全身性曝露は、フェブキソスタット８０ｍｇの即時放出錠剤（Ａ）の投与後に得られるものと生物学的に同等ではなかったことが観察された。

さらに、本発明者らは、表３、４および５に含まれる推定データを使用して、図２−４を作製した。本発明者らは、胃腸管の様々な部分（すなわち、胃、近位小腸、遠位小腸および結腸）におけるフェブキソスタットの吸収の推定薬物動態値を算出し、これらのパラメーターを使用して、８０ｍｇ３パルスフェブキソスタット製剤、８０ｍｇ２パルスフェブキソスタット製剤および８０ｍｇ延長放出（ＥＲ）フェブキソスタット製剤を含めた様々な剤形に関する経時的なフェブキソスタット血漿中濃度の対数線形図を作製した。

［実施例４］
調節放出マトリックス錠剤製剤
キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、すなわちフェブキソスタットを連続的に放出する調節放出剤形は、図５に示している成分（各成分は重量パーセンテージで示している。）を含有するマトリックス錠剤として調製した。より具体的に、該錠剤は、Ｂｌａｃｋ＆Ｄｅｃｋｅｒ Ｈａｎｄｙ Ｃｈｏｐｐｅｒを使用して湿式造粒により作製した。各成分を添加する順番は重要ではなかった。Ｖ−ブレンダー（Ｂｌｅｎｄ Ｍａｓｔｅｒ Ｌａｂ、ＬＣ９２９２６５９）を使用して、最終ブレンドを製造した。錠剤をカーバープレスで圧縮して、Ａ−２３０８ツーリングまたは楕円形（Ａ−２２５３）デバイスを利用することにより円形の形状とした。図５に示している各剤形について、薬物放出特性を求め、得られた溶解プロファイルは、図６に示している。より具体的に、薬物放出特性および溶解プロファイルに関して、本明細書に記載し、図５に示している成分を含有するフェブキソスタットの経口剤形は、パドル法（ＵＳＰ装置２）を５０ｒｐｍで使用して、９００ｍＬの０．５Ｍホスフェート緩衝剤（ｐＨ６．８、３７℃±．０．５℃で平衡化）への溶解について評価した。試料アリコートは、様々な時間間隔で採取し、高速液体クロマトグラフィーにより分析した。図５に示している組成は、延長放出フェブキソスタット製剤を表している。

［実施例５］
３相性剤形
以下の表７に列挙している成分（重量パーセンテージで示している）を含有する、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、例えば、フェブキソスタットなどを放出する３相性剤形を調製することができる。これらの剤形は、３セットの顆粒を含む。顆粒Ａは、胃で活性薬剤を放出することを意図したものである。顆粒Ｂは、空腸で活性薬剤を放出することを意図したものである。顆粒Ｃは、回腸および上行結腸の遠位部分で活性薬剤を放出することを意図したものである。

より具体的に、複数の薬物顆粒を得るために、活性薬剤の水性懸濁液を多数の中性コアに噴霧することにより活性薬剤負荷層を付着させることができる。これらの薬物顆粒は、「顆粒Ａ」とする。顆粒Ａの第１の部分を取り出し、次いで、活性薬剤を含有するメタクリル酸コポリマーディスパーション（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５など）でコーティングする。メタクリル酸コポリマーディスパーションは、この水性ディスパーションを直接顆粒Ａに噴霧することにより顆粒Ａに適用することができる。このメタクリル酸コポリマーでコーティングされた顆粒Ａは、「顆粒Ｂ」と呼ぶ。顆粒Ａの第２の部分を取り出し、メタクリル酸コポリマータイプＡ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５など）とタイプＢ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５など）と活性薬剤との混合物を含有する水性ディスパーションでコーティングする。メタクリル酸コポリマータイプＡとタイプＢとの混合物を含有するこの水性ディスパーションは、この混合物を直接顆粒Ａに噴霧することにより顆粒Ａに適用することができる。このコーティングされた顆粒Ａは、「顆粒Ｃ」と呼ぶ。次に、残りの顆粒Ａは、顆粒ＢおよびＣと共にブレンドし、硬質ゼラチンサイズ０カプセルに充填する。

図２は、上で表７に示している３種のタイプの顆粒を有する（３パルス）剤形（３種の顆粒全てを組み込んでいる。）の推定血漿プロファイルを示している。

特に、図２は、実施例１−３および他の試験および１次吸収を用いた２−コンパートメントモデルからのヒト薬物動態データを使用し、推定血漿プロファイルを８０ｍｇ即時放出製剤と比較している、フェブキソスタット制御放出（３−ビーズ、ＩＲ＝２４ｍｇ、ＣＲ＝５．０時間で２４ｍｇ放出、ＣＲ＝１０時間で３２ｍｇ放出）剤形を用いた複数回の投薬後の推定血漿中フェブキソスタット濃度−時間プロファイルを示している。

［実施例６］
３０％即時放出フェブキソスタットビーズおよび７０％遅延放出６．８フェブキソスタットビーズを有する組成
２パルス薬物送達系として以下の組成を開発し、ここで、単一のカプセルは、２種のタイプのフェブキソスタットビーズを含む。第１のパルスは、２４ｍｇの即時放出フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、患者による摂取の直後に放出される。第２のパルスは、５６ｍｇの遅延放出６．８フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、ビーズが少なくとも６．８のｐＨレベルに曝露されると放出される。以下の表８および９は、即時放出および遅延放出６．８ビーズの構成成分を列挙している。

［実施例７］
３０％即時放出フェブキソスタットビーズ、３０％遅延放出６．０フェブキソスタットおよび４０％遅延放出フェブキソスタットビーズを有する組成
３パルス薬物送達系として以下の組成を開発し、ここで、単一のカプセルは、３種のタイプのフェブキソスタットビーズを含む。第１のパルスは、２４ｍｇの即時放出フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、患者による摂取の直後に放出される。第２のパルスは、２４ｍｇの遅延放出６．０フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、ビーズが少なくとも６．０のｐＨレベルに曝露されると放出される。第３のパルスは、４２ｍｇの遅延放出６．８フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、ビーズが少なくとも６．８のｐＨレベルに曝露されると放出される。即時放出フェブキソスタットビーズおよび遅延放出６．８フェブキソスタットビーズの組成は、それぞれ、上記表８および９に列挙している。遅延放出６．０ビーズの組成は、以下の表１０に列挙している。

［実施例８］
３０％即時放出フェブキソスタットビーズおよび７０％遅延制御放出フェブキソスタットビーズを有する組成
１パルスおよび遅延制御放出薬物送達系として以下の組成を開発し、ここで、単一のカプセルは、２種のタイプのフェブキソスタットビーズを含む。１パルスは、２４ｍｇの即時放出フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、患者による摂取の直後に放出される。カプセルの残りは、５６ｍｇの遅延制御放出ビーズを含み、それにより、最も外側の遅延放出層は、６．８以上のｐＨレベルで可溶性となり、最も外側の層が溶解した後に、制御放出層は、フェブキソスタットを４から６時間の長期間にわたって放出する。即時放出フェブキソスタットビーズの組成は、上記表８に列挙している。遅延制御放出ビーズの組成は、以下の表１１に列挙している。

［実施例９］
２０％即時放出フェブキソスタットビーズおよび８０％制御放出１０−１２時間ビーズを有する組成
１パルスおよび制御放出薬物送達系として以下の組成を開発し、ここで、単一のカプセルは、２種のタイプのフェブキソスタットビーズを含む。１パルスは、１６ｍｇの即時放出フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、患者による摂取の直後に放出される。カプセルの残りは、６４ｍｇの制御放出フェブキソスタットビーズを含み、それにより、フェブキソスタットは、患者による摂取の直後から１０から１２時間の長期間にわたって放出される。即時放出フェブキソスタットビーズの組成は、上記表８に列挙している。制御放出１０−１２時間ビーズの組成は、以下の表１２に列挙している。

［実施例１０］
イヌにおけるフェブキソスタット調節放出薬物動態データ
８種の異なるフェブキソスタット製剤を６匹のイヌにクロスオーバー様式で投与し、イヌの血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を投薬後０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１２、１８および２４時間で測定する試験を実施した。該試験を実施して、様々な製剤がイヌモデルにおいてどのように吸収されるのかを求め、経時的な血漿中濃度プロファイルを求めた。具体的に、この試験において、６匹の雄の純粋種のビーグルイヌを使用し、８種の試験製剤のそれぞれを同じセットの６匹のイヌに投与した。イヌは、任意の被検物質に関連した効果のモニタリングを可能にするため、個別に収容し、用量投与後少なくとも２４時間混ぜ合わせなかった。試験製剤は、カプセルまたは錠剤を含む経口剤形として投与した。イヌは、投与後おおよそ４時間まで一晩絶食させた。個々の用量は、投薬日毎に計量した体重に基づいて算出した。試験製剤投与のおおよそ１時間前に６μｇ／ｋｇ（０．０４８ｍＬ／ｋｇ）筋肉内用量のペンタガストリンを各イヌに投与した。血液試料（おおよそ２ｍＬ）（投与前、上で列挙した時間間隔で注射器および針を介して頸静脈からＫ_２ ＥＤＴＡ抗凝固剤を含有するチューブに回収した。）により平均血漿中フェブキソスタット濃度を測定した。その後、血漿試料を分析のためにオフサイトに発送した。他の薬物の遅延放出ビーズのイヌにおける投薬およびイヌデータとヒトデータとの関係の過去の経験から、イヌモデルを選択した。先行試験において、遅延放出ビーズのＴ_ｍａｘの遅延は、イヌにおいて約２時間であると観察されたＴ_ｍａｘが、ヒトにおいて最大で８時間の遅延Ｔ_ｍａｘとなった。

８種全てのフェブキソスタット製剤は、総用量が８０ｍｇのフェブキソスタットを含んでおり、即時放出、遅延放出、制御放出および遅延制御放出ビーズの異なる組成を有していた。８種のフェブキソスタット製剤は、
（１）８０ｍｇの即時放出錠剤（標準製剤）（「フェーズ１」と名付けた）、
（２）８０ｍｇの少なくとも５．５のｐＨレベルで溶解する遅延放出５．５ビーズ（「フェーズ２」と名付けた）、
（３）２４ｍｇの即時放出ビーズおよび５６ｍｇの遅延放出ｐＨ６．０ビーズ（「フェーズ３」と名付けた）、
（４）２４ｍｇの即時放出ビーズおよび５６ｍｇの遅延放出ｐＨ６．８ビーズ（「フェーズ４」と名付けた）、
（５）２４ｍｇの即時放出ビーズ、２４ｍｇの遅延放出ｐＨ６．０ビーズおよび３２ｍｇの遅延放出ｐＨ６．８ビーズ（「フェーズ５」と名付けた）、
（６）２４ｍｇの即時放出ビーズおよび５６ｍｇの制御放出４−６時間ビーズ（「フェーズ６」と名付けた）、
（７）２４ｍｇの即時放出ビーズおよび５６ｍｇの遅延制御放出ビーズ（遅延放出層は少なくとも６．０のｐＨレベルで可溶性であり、制御放出層は４−６時間の期間にわたってフェブキソスタットを放出する。）（「フェーズ７」と名付けた）および
（８）２４ｍｇの即時放出ビーズおよび５６ｍｇの制御放出１０−１２時間ビーズ（「フェーズ８」と名付けた）
を含んでいた。

様々な剤形の血漿中濃度は、図７に示している。具体的に、図７は、各製剤の線グラフを例示しており、該剤形の摂取後６時間の期間にわたる各製剤の平均フェブキソスタット血漿中濃度を開示している。血漿試料は、最大で２４時間まで回収したがほとんどの動物で、６−８時間を超えると非常に低い血漿中濃度が測定された。このことは、イヌにおける胃腸管の長さがヒトと比較して短いことを示唆している文献の報告と調和する。したがって、固体剤形は、ヒトと比較して急速にイヌ胃腸管を通って移行する。結果的に、特定のｐＨトリガーでフェブキソスタットを急速に放出することを意図した遅延放出製剤は、ある期間にわたって薬物を放出する制御放出製剤と比較してずっと良好に吸収された。

さらに、この試験の各フェーズの投薬後４時間、５時間および６時間での平均フェブキソスタット血漿中濃度を試験し、８種全ての製剤の比較を実施した。その結果は、制御放出ビーズを含む製剤は即時放出ビーズのみを含む製剤ほど高いフェブキソスタット血漿中濃度に達しなかったので、全般に、予想されたものであった。繰り返し言うと、この結果は、イヌの胃腸管はヒトのものよりずっと短いので、予想されたものである。イヌモデルにおける薬物動態試験に関連するこの生理学的結果は、以下の論文により詳細に論じられている。Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｃ．Ｓｕｔｔｏｎ、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｎｉｍａｌ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＲＥＶＩＥＷＳ、２００４、Ｖｏｌ．５６、１３８３−１３９８頁およびＪｅｎｎｉｆｅｒ Ｂ．Ｄｒｅｓｓｍａｎ、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｃａｎｉｎｅ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ、１９８６、Ｖｏｌ．３、ｎｏ．３、１２３−１３１頁。したがって、摂取後４−６時間または１０−１２時間まで活性構成成分を完全に放出しない制御放出製剤は、活性薬剤が放出され始めるまでにイヌの胃腸管の全体ではなくとも大部分を通過し、高い血漿中濃度に達することができない。これらの結果の概要は、以下の表１３に含まれる。

投薬後４時間で、８０ｍｇの即時放出ビーズを含むフェーズ１製剤は、２８９．８ｎｇ／ｍｌの平均血漿中濃度を有していた。フェーズ２、フェーズ３、フェーズ４およびフェーズ５製剤は、それぞれ６３２．６ｎｇ／ｍｌ、７８５．２ｎｇ／ｍｌ、４４８．３ｎｇ／ｍｌおよび８２７．９ｎｇ／ｍｌの平均濃度を示したので、この値は、遅延放出ビーズを組み込んだ剤形の平均血漿中濃度よりかなり低かった。イヌ胃腸ｐＨレベルは、ヒト胃腸ｐＨレベルと同様であり、そのため、遅延放出ビーズは、制御放出ビーズで見られる通り、イヌ胃腸管の長さの影響を受けなかった。即時放出ビーズと制御放出ビーズとの組合せを組み込んだ剤形は、一般に、予想された通り、フェーズ１と同様の平均血漿中濃度を経験した。フェーズ６、フェーズ７およびフェーズ８製剤は、それぞれ３１９．０ｎｇ／ｍｌ、３２９．８ｎｇ／ｍｌおよび８６．２ｎｇ／ｍｌの平均血漿中濃度を経験した。これらの場合、血漿中濃度は、少なくとも一部分において、フェーズ６、フェーズ７およびフェーズ８製剤中に存在する即時放出ビーズに依存していたため、制御放出ビーズ中の少量のフェブキソスタットのみが放出されたと考えられる。

投薬後５時間で見られる平均濃度を見ると、フェーズ１製剤は、７３．２ｎｇ／ｍｌの平均血漿中濃度を有していた。比較すると、フェーズ２、フェーズ３、フェーズ４およびフェーズ５の遅延放出製剤は、それぞれより高い２０７．８ｎｇ／ｍｌ、２８３．７ｎｇ／ｍｌ、１５１．３ｎｇ／ｍｌおよび２４９．１ｎｇ／ｍｌの平均血漿中濃度を示していた。フェーズ６、フェーズ７およびフェーズ８の制御放出製剤は、それぞれ１２４．２ｎｇ／ｍｌ、９５．５ｎｇ／ｍｌおよび５０．２ｎｇ／ｍｌの平均血漿中濃度を示していた。

さらに、投薬後６時間の平均血漿中濃度は、投薬後４時間および５時間のデータと同様の比較データを示していた。フェーズ１製剤は、５３．８ｎｇ／ｍｌの平均血漿中濃度を有していた。４および５時間のデータと同様に、フェーズ２、フェーズ３、フェーズ４およびフェーズ５の遅延放出製剤は、より高い７９．１ｎｇ／ｍｌ、１０５．３ｎｇ／ｍｌ、６９．３ｎｇ／ｍｌおよび１０４．９ｎｇ／ｍｌの平均血漿中濃度それぞれを示していた。フェーズ６、フェーズ７およびフェーズ８の制御放出製剤は、それぞれ６４．２ｎｇ／ｍｌ、４４．３ｎｇ／ｍｌおよび２５．６ｎｇ／ｍｌの平均血漿中濃度を示していた。

したがって、イヌモデルにおける血漿中濃度のコレクションは、ヒト胃腸管と比較したイヌ胃腸管の短さにより本質的に制限されているが、比較の結果は、即時放出製剤と比較して改善された調節放出製剤のフェブキソスタット血漿中濃度を支持している。フェーズ２、フェーズ３、フェーズ４およびフェーズ５の遅延放出製剤は、全ての製剤について、投薬後４、５および６時間で標準即時放出製剤と比較して高い平均血漿中濃度を示していた。フェーズ６およびフェーズ７（いずれも４−６時間制御放出ビーズを組み込んでいる。）の制御放出製剤は、遅延放出製剤で見られるものほどではなくても、４、５および６時間で改善された平均血漿中濃度を示していた（フェーズ７の６時間での平均濃度は除く。）。これらの結果は、フェーズ６および７の制御放出構成成分が、活性薬剤を４−６時間にわたって放出することを意図したものである（該製剤が、胃腸管の全長を通過する前にフェブキソスタットの一部のみを放出することができたことを意味する。）という事実に起因すると考えられる。フェーズ８の制御放出製剤（１０−１２時間制御放出ビーズを組み込んでいる）は、標準即時放出製剤より低い最低平均血漿中濃度を示していた。先に論じた通り、この結果は、制御放出１０−１２時間ビーズ（該製剤の７０％を構成する）がイヌの胃腸管を通過する前に少量のフェブキソスタットのみを放出したと考えられるため、予想外なものではない。

［実施例１１］
４種のフェブキソスタットのヒトにおけるフェーズ１、単回用量試験の結果
延長放出製剤および１種の即時放出フェブキソスタット製剤
この実施例は、フェーズ１、単一施設、非盲検、無作為化、５方向クロスオーバー試験の結果について記載している。良好な健康状態の１８歳以上５５歳以下の３５人の成人男性および女性の対象を選択して、この試験に参加させた。対象は、表１４に示している５種の製剤シーケンス群のうちの１つに等しい人数ずつ無作為に割り当てた。

この試験において、全ての対象は、無作為化スケジュールに従って、５種のフェブキソスタット製剤（ＩＲ、２拍動性、３拍動性、拍動性および連続放出の組合せならびに連続放出）をクロスオーバー方式で服用した。この試験デザインの概略図は、表１５に示している。

薬物動態試料の収集
血漿中フェブキソスタット濃度の決定のための血液試料（４ｍＬ）は、フェブキソスタット８０ｍｇの投与後の４８時間、期間１から５の指定した時点で回収した。フェブキソスタット血漿中濃度は、有効な液体クロマトグラフィー／タンデム型質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）アッセイを使用して定量化した。

薬物動態結果
５種の異なる８０ｍｇのフェブキソスタット製剤の投与後のフェブキソスタットの推定平均薬物動態パラメーターの概要は、表１６に示している。単一の８０ｍｇ用量のフェブキソスタット即時放出錠剤および４種の延長放出８０ｍｇカプセル製剤の経口投与後のフェブキソスタットの平均血漿中濃度−時間プロファイル（線形および対数線形フォーマット）は、図８Ａおよび８Ｂに示している。全ての対象において、経口投薬後、吸収遅延時間なしで直ちに血漿中でフェブキソスタットが検出された。血漿中フェブキソスタット濃度は、延長放出製剤（製剤Ｂ−Ｅ）の投与後に、投与後おおよそ１６時間で１００ｎｇ／ｍＬの標的濃度未満となった。

［実施例１２］
フェブキソスタットの浸透性錠剤
浸透性錠剤製剤は、膨張可能なコア技術を使用して調製した。該錠剤は、薬物層および膨張可能なポリマー層からなる。この二層錠剤は、セルロースアセテートおよびポリエチレングリコールを含む半透性膜でコーティングされている。レーザーにより該錠剤の上面に正孔を開けた。半透性膜は、水が該錠剤に吸収されることを可能にするが、任意の他の材料が該膜に拡散することは許さない。膨張可能なポリマー層は、水を吸収すると膨張し、レーザーで開けたオリフィスから薬物を押し出す。膨張可能なポリマー層の組成および半透性膜の厚さは、薬物の放出に影響を及ぼす。様々な錠剤製剤の錠剤組成は、以下の表１７に示している。製剤１は、酵素原ＮａＣｌの含有量が低いので、より長期間放出することを意図したものである。製剤２中の酵素原の量が多いので、該ポリマーの膨潤が早くなると予想される。

製剤３は、セルロースアセテート（ＣＡ）およびＰＥＧ３３５０からなる半透性コートでコーティングした。ＣＡ：ＰＥＧの比は変えることができる。例えば、ＣＡ：ＰＥＧの比は、５：５から９：１の範囲とすることができる。図９に見られるように、ＣＡ：ＰＥＧ比６：４により、７：３比と比較して該錠剤からの放出は早くなる。所望により溶解プロファイルを調整するために、コーティングの量は、当技術分野において知られている慣例の技術を使用して変えることができる。

浸透性錠剤は、図１０に示している時間の遅延を克服するために、薬物（フェブキソスタット）の即時放出層でオーバーコートすることができる。この図１０において、フェブキソスタットの６０ｍｇ錠剤（上記製剤２）は、２０ｍｇのフェブキソスタット（直ちに放出され、したがって吸収可能となると予想される）でオーバーコーティングしている。

浸透性多粒子は、当技術分野において慣例の技術を使用して微結晶性セルロース球にフェブキソスタットを積層化することにより調製した。薬物積層化ビーズは、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなど）の層でコーティングし、次いで、エチルセルロースの水性ディスパーションでオーバーコートする。図１１に見られるように、エチルセルロースコーティングの量を変えることにより所望の放出特性の多粒子を得ることが可能である。破裂する多粒子は、本明細書に記載の他の２パルス系と同様の２パルス製剤系を得るために、コーティングされていないビーズと組み合わせることができる。

当業者は、本開示が、目的を実施し、言及した結果および利点ならびにそれらに固有の結果および利点を得るのによく適合していることを容易に理解するであろう。本開示の範囲および精神から逸脱することなく本明細書に開示の様々な代替および変更をなし得ることは、当業者に容易に明白となろう。本明細書において言及した全ての特許および刊行物は、本開示が属する技術分野のレベルを示している。全ての特許および刊行物は、個々の刊行物を参照により組み込むと具体的および個々に示しているのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込むものである。

本明細書に実例として記載した本開示は、本明細書に特に開示していない任意の要素（１つまたは複数）、制限（１つまたは複数）が存在していない状態で適切に実施することができる。したがって、例えば、本明細書のそれぞれの場合において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語のいずれかは、他の２つの用語のいずれかで代替することができる。採用した用語および表現は、制限ではなく説明のための用語として使用するものであり、そのような用語および表現の使用により、示し説明した特色またはそれらの一部の任意の等価物を排除することを意図したものではないが、特許請求している開示の範囲内の様々な変法が可能であると認識される。したがって、本開示は、本明細書に開示の好ましい実施形態および場合による特色、概念の変法および変更により具体的に開示してきたが、当業者が本開示を用いることができ、そのような変法および変更が、添付の特許請求の範囲により定義した本開示の範囲内であると見なされることを理解されたい。

さらに、本開示の特色または態様をＭａｒｋｕｓｈ群の観点から説明している場合、それにより、Ｍａｒｋｕｓｈ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループの観点からも本開示を説明していることを当業者は認識しよう。例えば、Ｘを、臭素、塩素およびヨウ素からなる群から選択されると説明している場合、Ｘが臭素であるという特許請求ならびにＸが臭素および塩素であるという特許請求が完全に説明されていることになる。

Claims (28)

1. その処置を必要としている対象への投与後、
   （ａ）対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約５時間から約２４時間の期間にわたって約０．１μｇ／ｍＬ超に維持することおよび
   （ｂ）対象に約２．５μｇ／ｍＬと１．０μｇ／ｍＬの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらすこと
   を示す、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含む調節放出剤形。
2. 約４０から約２４０ｍｇのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有する、請求項１に記載の剤形。
3. キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のＣ_ｍａｘが約０．７０μｇ／Ｌである、請求項１に記載の剤形。
4. キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のＣ_ｍａｘが約０．６０μｇ／Ｌである、請求項１に記載の剤形。
5. キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のＣ_ｍａｘが約０．５０μｇ／Ｌである、請求項１に記載の剤形。
6. 前記キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤が、式：
   

   

   を含み、
   式中、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ（−ＣＮ）基であり、
   Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素であるまたは以下：
   

   

   で示すＡ、Ｂ、ＣもしくはＤであり、
   式中、Ｔは、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤをＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４で上述の芳香族環に連結しており、
   Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルコロニドまたはＣＯＯ−スルフェートであり、
   Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、非置換もしくは置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯ−グルコロニドまたはＣＯＯ−スルフェートであり、
   Ｒ_９は、非置換ピリジル基または置換ピリジル基であり、
   Ｒ_１０は、水素または低級アルキル基、ピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、各々の場合において、Ｒ_１０は、上述の１，２，４−トリアゾール環中の窒素原子のうちの１個に結合している、
   請求項１に記載の剤形。
7. 化合物が２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項６に記載の剤形。
8. 化合物が２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項６に記載の剤形。
9. 化合物が２−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項６に記載の剤形。
10. 化合物が２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項６に記載の剤形。
11. 化合物が２−［４−（２−カルボキシプロポキシ）−３−シアノフェニル］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項６に記載の剤形。
12. 化合物が１−３−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項６に記載の剤形。
13. 化合物がピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−４−（１Ｈ）−オン，８−［３−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−ナトリウム塩（＋）である、請求項６に記載の剤形。
14. 化合物が３−（２−メチル−４−ピリジル）−５−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾールまたは医薬として許容されるその塩である、請求項６に記載の剤形。
15. 痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、ＱＴ間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている対象に治療有効量の請求項１の剤形を投与するステップ
    を含む、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、ＱＴ間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている患者の処置方法。
16. 組成物総重量のおおよそ２０％からおおよそ４０％（ｗ／ｗ）の範囲の量の即時放出フェブキソスタットビーズ、および組成物総重量のおおよそ６０％からおおよそ８０％（ｗ／ｗ）の範囲の量の、６．８以上のｐＨレベルで溶解する、遅延放出フェブキソスタットビーズを含む、調節放出医薬組成物であって、
    前記即時放出ビーズは、
    （ａ）不活性コアを即時放出ビーズの重量の約５０％から約５５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、
    （ｂ）フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を即時放出ビーズの重量の約４５％から約５０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約１．５から約３の範囲であり、
    前記遅延放出ビーズは、
    （ａ）不活性コアを遅延放出ビーズの重量の約４０．５％から約４３％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、
    （ｂ）フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を遅延放出ビーズの重量の約３５％から約４０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約１．５から約３の範囲であり、
    （ｃ）メタクリル酸コポリマータイプＡとメタクリル酸コポリマータイプＢとの混合物をおおよそ０．１からおおよそ０．５の範囲の比で含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出腸溶ポリマー層を遅延放出ビーズの約１７％から約２０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、
    （ｄ）トリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約１％から約３％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む、
    前記調節放出医薬組成物。
17. 組成物に含有されるフェブキソスタットの総量が８０ｍｇである、請求項１６に記載の調節放出医薬組成物。
18. 前記ビーズが、丸薬、錠剤、カプセル等を含む経口剤形に組み込まれている、請求項１６に記載の調節医薬組成物。
19. 組成物総重量のおおよそ２５％からおおよそ３５％（ｗ／ｗ）の範囲の量の即時放出フェブキソスタットビーズ、組成物総重量のおおよそ２５％からおおよそ３５％（ｗ／ｗ）の範囲の量の、６．０以上のｐＨレベルで溶解する、遅延放出ｐＨ６．０フェブキソスタットビーズ、および組成物総重量のおおよそ３５％からおおよそ４５％（ｗ／ｗ）の範囲の量の、６．８以上のｐＨレベルで溶解する、遅延放出ｐＨ６．８フェブキソスタットビーズを含む、調節放出医薬組成物であって、
    前記即時放出ビーズは、
    （ａ）不活性コアを即時放出ビーズの重量の約５０％から約５５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、
    （ｂ）フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を即時放出ビーズの重量の約４５％から約５０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約１．５から約３の範囲であり、
    前記遅延放出ｐＨ６．０ビーズは、
    （ａ）不活性コアを遅延放出ｐＨ６．０ビーズの重量の約４０．５％から約４３％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、
    （ｂ）フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を遅延放出ｐＨ６．０ビーズの重量の約３５％から約４０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約１．５から約３の範囲であり、
    （ｃ）メタクリル酸コポリマータイプＡを含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出ｐＨ６．０腸溶ポリマー層を遅延放出ビーズの約１７％から約１９％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、
    （ｄ）トリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約１％から約３％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、
    前記遅延放出ｐＨ６．８ビーズは、
    （ａ）不活性コアを遅延放出ビーズの重量の約４０．５％から約４３％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、
    （ｂ）フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を遅延放出ビーズの重量の約３５％から約４０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約１．５から約３の範囲であり、
    （ｃ）メタクリル酸コポリマータイプＡとメタクリル酸コポリマータイプＢとの混合物をおおよそ０．１からおおよそ０．５の範囲の比で含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出ｐＨ６．８腸溶ポリマー層を遅延放出ｐＨ６．８ビーズの約１７％から約２０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、
    （ｄ）トリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約１％から約３％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む、
    前記調節放出医薬組成物。
20. 組成物に含有されるフェブキソスタットの総量が８０ｍｇである、請求項１９に記載の調節放出医薬組成物。
21. 前記ビーズが丸薬、錠剤、カプセル等を含む経口剤形に組み込まれている、請求項１９に記載の調節医薬組成物。
22. 組成物総重量のおおよそ２０％からおおよそ４０％（ｗ／ｗ）の範囲の量の即時放出フェブキソスタットビーズ、および組成物総重量のおおよそ６０％からおおよそ８０％（ｗ／ｗ）の範囲の量の、６．８以上のｐＨレベルで溶解する、約４時間から約６時間にわたりフェブキソスタットの持続放出を提供する、遅延制御放出フェブキソスタットビーズを含む、調節放出医薬組成物であって、
    前記即時放出ビーズは、
    （ａ）不活性コアを即時放出ビーズの重量の約５０％から約５５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、
    （ｂ）フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を即時放出ビーズの重量の約４５％から約５０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約１．５から約３の範囲であり、
    前記遅延制御放出ビーズは、
    （ａ）不活性コアを遅延制御放出ビーズの重量の約３４％から約３７％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、
    （ｂ）フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を遅延制御放出ビーズの重量の約３１％から約３４％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は、約１．５から約２．５の範囲であり、
    （ｃ）エチルセルロース水性ディスパーションとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む制御放出ポリマーを含む即時放出層を封入している制御放出層を遅延制御放出ビーズの重量の約１０％から約１４％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、メチルセルロース水性ディスパーションのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約１．５から約３の範囲であり、
    （ｄ）メタクリル酸コポリマータイプＡとメタクリル酸コポリマータイプＢとの混合物を含む遅延放出ｐＨ６．８ポリマーを含む制御放出層を封入している遅延放出ｐＨ６．８層を遅延制御放出ビーズの重量の約１７．５％から約２０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、コポリマータイプＡのコポリマータイプＢに対する比は、約０．１から約０．５の範囲であり、
    （ｅ）トリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約１％から約３％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含む、
    前記調節放出医薬組成物。
23. 組成物に含有されるフェブキソスタットの総量が８０ｍｇである、請求項２２に記載の調節放出医薬組成物。
24. 前記ビーズが丸薬、錠剤、カプセル等を含む経口剤形に組み込まれている、請求項２２に記載の調節医薬組成物。
25. 組成物総重量のおおよそ１０％からおおよそ３０％（ｗ／ｗ）の範囲の量の即時放出フェブキソスタットビーズ、および組成物総重量のおおよそ７０％からおおよそ９０％（ｗ／ｗ）の範囲の量の、約１０時間から約１２時間にわたりフェブキソスタットの持続放出を提供する、制御放出フェブキソスタットビーズを含む、調節放出医薬組成物であって、
    前記即時放出ビーズは、
    （ａ）不活性コアを即時放出ビーズの重量の約５０％から約５５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、
    （ｂ）フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を即時放出ビーズの重量の約４５％から約５０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約１．５から約３の範囲であり、
    前記制御放出ビーズは、
    （ａ）不活性コアを制御放出ビーズの重量の約４７％から約５１％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、
    （ｂ）フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を制御放出ビーズの重量の約４２％から約４８％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は、約１．５から約２．５の範囲であり、
    （ｃ）エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む制御放出ポリマーを含む即時放出層を封入している制御放出層を制御放出ビーズの重量の約４％から約８％（ｗ／ｗ）の範囲の量で含み、エチルセルロースのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は、約１から約２の範囲である、
    前記調節放出医薬組成物。
26. 組成物に含有されるフェブキソスタットの総量が８０ｍｇである、請求項２５に記載の調節放出医薬組成物。
27. 前記ビーズが丸薬、錠剤、カプセル等を含む経口剤形に組み込まれている、請求項２５に記載の調節医薬組成物。
28. 痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、ＱＴ間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている対象に治療有効量の請求項１６、１９、２２または２５の調節放出医薬組成物を投与するステップ
    を含む、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、ＱＴ間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている患者の処置方法。

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