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JP2013526583A - フェニルモルホリンおよびその類似体 - Google Patents

フェニルモルホリンおよびその類似体 Download PDF

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JP2013526583A JP2013511391A JP2013511391A JP2013526583A JP 2013526583 A JP2013526583 A JP 2013526583A JP 2013511391 A JP2013511391 A JP 2013511391A JP 2013511391 A JP2013511391 A JP 2013511391A JP 2013526583 A JP2013526583 A JP 2013526583A
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JP2013511391A
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イー． ブラウ，ブルース
ロスマン，リチャード
ランダヴァゾ，アントニオ
エム． ページ，ケビン
マリエ デッカー，アン
Original Assignee
リサーチ・トライアングル・インスティチュート
ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ，アズ リプレゼンティッド バイ ザ セクレタリー，デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシズ，シー／オー ナショナル インスティテューツ オブ
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Abstract

本明細書では、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンを含む１種以上のモノアミン神経伝達物質の放出剤および／または取り込み阻害剤として機能することができる化合物およびプロドラッグと、そのような化合物およびプロドラッグの調製方法を提供する。１種以上のさらなる治療薬をさらに含み得るこれらの化合物またはプロドラッグのうちの１種以上を含む医薬組成物も提供する。肥満症予備軍、肥満症、中毒および鬱病などのモノアミン神経伝達物質濃度の調節に応答し得る様々な病気の治療方法も提供する。
【選択図】なし

Description

（連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載）
本発明は、国立衛生研究所によって付与されたＤＡ１２９７０／０２０７６９０．０００の下で、米国政府の支援によってなされた。米国政府は本発明において所定の権利を有する。
本出願は、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンなどの１種以上のモノアミン神経伝達物質の放出剤および／または再取り込み阻害剤として機能することができる各種化合物ならびにそれらの調製方法に関する。本出願は、これらの化合物のうちの１種以上を含み、かつ１種以上のさらなる治療薬も含み得る医薬組成物にも関する。また、本出願は、モノアミン神経伝達物質濃度の変化に応答し得る、肥満症予備軍(pre-obesity)、肥満症、中毒および鬱病などの様々な病気の治療方法にも関する。
肥満症は、多くの健康状態に関連する深刻な公衆衛生上の懸念である。国立健康統計センターは、成人の６５％が過体重（前肥満）であるとみなされ、これらの成人のうちの３４％超が肥満であるとみなされると報告している。肥満症の発症率は過去２０年間で劇的に増加し、肥満成人の割合は１９８０年から２００４年までの間に２倍に増加した。小児にも肥満の危険性があり、２歳〜１９歳の小児の推定１７％が肥満に分類されている。肥満症に一般に関連する医学的状態としては、糖尿病および高血圧が挙げられ、これらが心血管疾患、脳卒中および早生を引き起こすこともある。
そのため、肥満症予備軍および肥満症を治療するための薬に対する需要が増加している。肥満症を治療するために利用可能な薬の一種は、食欲抑制薬としても知られている食欲低下薬である。周知の食欲低下薬の１つはフェンフェン（Ｆｅｎ−Ｐｈｅｎ）であり、１９９０年代初めに、減量のために広く処方されていた。フェンフェンは、２種類の化合物、すなわち、フェンフルラミンとフェンテルミンを含む複合薬である。フェンフルラミンは、服用者の満腹感を増加させるセロトニン作動性機構を介して作用する。フェンテルミンは刺激効果を有し、主にドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性機構を介して作用して服用者の食欲を減少させる。フェンフェンは肥満症の治療には有効だが、１９９７年に心臓弁膜症および肺高血圧症を引き起こし得ることが分かった。そのため、フェンフルラミンおよびフェンフェン複合薬は、１９９７年に市場から排除された。
フェンフルラミンの使用およびその活性代謝産物であるノルフェンフルラミンに関連する心臓弁膜症および肺高血圧症は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）セロトニン受容体の刺激により生じ得ると考えられている。研究により、特にフェンフルラミンが、ヒトの心臓弁に存在する特定の種類の５−ＨＴ受容体（５−ＨＴ２Ｂ受容体）の強力な作動薬であることが分かった。フェンテルミンは、米国を含む多くの国でなお入手可能であるが、アンフェタミンとの化学的および薬理学的類似性により、規制物質に分類されている。そのような化合物に関する１つの懸念は、乱用される可能性が高いことである。
肥満症の短期治療のために処方されていた別の食欲低下薬はフェンメトラジンである。フェンメトラジンは、ノルエピネフリンおよびドーパミン輸送体の強力な基質であり、アンフェタミンに類似した刺激特性を示すことが報告されている。いくつかの報告から、フェンメトラジンは娯楽薬として広く乱用されており、アンフェタミンよりも高い中毒性を有する可能性があることが分かっている。乱用される可能性が高いため、フェンメトラジンは市場から排除された。
その後、アミンにメチル置換基を有するフェンメトラジンの近類似体であるフェンジメトラジンが、食欲低下薬として市場で発売された。最近の調査により、フェンジメトラジンは、フェンメトラジンへの転換によりその効果を実際に与えることが示唆されている。Rothman et al., Eur. J.
Pharmacology 447: 51-57 (2002)を参照されたく、その内容が参照により本明細書に組み込まれる。従って、フェンメトラジン同様に、フェンジメトラジンも乱用される可能性が高い。フェンジメトラジンは、肥満症の治療のためになお入手可能であるが、クラスＩＩＩの規制物質であり、この薬物は乱用される可能性が高い。
従って、中枢神経系に対して上記薬物同様に作用するが、そのように乱用される可能性が高くなく、かつ／または５−ＨＴ２Ｂ受容体の作動薬として作用しない食欲低下薬が必要とされている。中枢神経系に対するそれらの効果により、そのような化合物は、肥満症および肥満症予備軍の治療だけでなく、中毒、鬱病および不安症を含む中枢神経系に関係する他の疾患にも有用となり得る。
本発明は一般に、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンなどの１種以上のモノアミン神経伝達物質の放出剤および／または再取り込み阻害剤として有用となり得る化合物およびプロドラッグに関する。本発明は、そのような化合物および／またはプロドラッグの医薬製剤、ならびにそのような化合物、プロドラッグまたはそれらの製剤を使用して、神経伝達物質濃度の調節に応答し得る様々な病気を治療する方法にも関する。
一態様では、本発明は、１種以上のモノアミン神経伝達物質の濃度を調節し得る化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、以下の構造に係る化合物：
Figure 2013526583
 （式中、
Ｒ１は、任意に置換されたアリールであり、
Ｒ２は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜３アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ５は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜３アルキルであるが、
但し、Ｒ２がＣＨ３であり、かつＲ１がフェニルである場合、（ａ）Ｒ１のフェニル環は１つ以上の置換基で置換されているか、（ｂ）Ｒ３は、置換されたＣ１アルキルまたは任意に置換されたＣ２〜Ｃ３アルキルであるか、（ｃ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１つ以上はＨではなく、または（ａ）〜（ｃ）のうちの２つ以上の組み合わせである）
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体を提供する。
特定の実施形態では、Ｒ１がフェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルである上記構造の化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は置換アリール基（例えば置換フェニル）であり、Ｒ３はＨである。
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
Figure 2013526583
 （式中、置換基は、以下を除いて上記のとおりであり、
各Ｒ７は、ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、任意に置換されたＣ２〜４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜３アルキルチオ、Ｒ１２ＳＯ、Ｒ１２ＳＯ２、ＣＦ３ＳおよびＣＦ３ＳＯ２（式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜１０アルキルから選択される）からなる群から独立して選択される置換基を表し、
ｂは０〜５の整数であるが、
但し、Ｒ２がＣＨ３である場合、（ａ）ｂは１〜５の整数であるか、（ｂ）Ｒ３は、置換されたＣ１アルキルまたは任意に置換されたＣ２〜Ｃ３アルキルであるか、（ｃ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１つ以上はＨではなく、または（ａ）〜（ｃ）のうちの２つ以上の組み合わせである）
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体が提供される。
特定の実施形態では、ｂが１〜５の整数であり、かつ各Ｒ７が、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立して選択される上記式の化合物が提供される。いくつかの実施形態では、ｂは１であり、Ｒ７置換基は、フェニル環のモルホリン置換基に対してメタまたはパラ位に位置している。
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物：
Figure 2013526583
 （式中、
各Ｒ７は、ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ１〜３アルコキシ、任意に置換されたＣ２〜４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜３アルキルチオ、Ｒ１２ＳＯ、Ｒ１２ＳＯ２、ＣＦ３ＳおよびＣＦ３ＳＯ２からなる群から独立して選択される置換基を表し、
ｃは０〜７の整数である）
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体が提供される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ２がＨまたはＣＨ３である化合物が提供される。本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ４がＨまたはＣＨ３である化合物が提供される。特定の実施形態では、Ｒ４は任意に置換されたＣ１〜３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ４のうちの一方はＨであり、Ｒ２およびＲ４のうちの他方は任意に置換されたＣ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態では、そのような化合物は、少なくとも９５％の鏡像体過剰率で１種の異性体（例えば、（２Ｓ−５Ｓ）鏡像異性体）を含んでいてもよい。
本発明の一実施形態では、２−（２’−ナフチル）モルホリン、２−メチル−６−フェニル−モルホリン、２−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−モルホリン、２−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−モルホリン−２−オール、２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン、２−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−モルホリン、２−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−モルホリン、２−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−モルホリン−２−オール、２−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン、２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−モルホリン、２−（４−フルオロフェニル）モルホリン、２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン、２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン、３−メチル−２−フェニルモルホリン−２−オール、３−メチル−２−（２’−ナフチル）モルホリン、３−メチル−２−（３’−トリル）モルホリン、３−メチル−２−（３’−トリル）モルホリン−２−オール、３−メチル−２−（４’−トリル）モルホリン、３−メチル−［（４’−フルオロ）−２−フェニル］モルホリン、３−メチル−［（４’−クロロ）−２−フェニル］モルホリン、３−メチル−［（４’−メトキシ）−２−フェニル］モルホリン、３−メチル−［（４’−シアノ）−２−フェニル］モルホリン、３−メチル−［（３’−ヒドロキシ）−２−フェニル］モルホリン、３−メチル−［（３’−メトキシ）−２−フェニル］モルホリン、３−メチル−［（３’−シアノ）−２−フェニル］モルホリン、３−メチル−［（３’，４’−ジクロロ）−２−フェニル］モルホリン、３−メチル−［（３’−クロロ−４’−フルオロ）−２−フェニル］モルホリン、３−メチル−［（３’−クロロ−４’−メチル）−２−フェニル］モルホリン、５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン、５−メチル−２−ｐ−トリル−モルホリン、５−メチル−２−ｍ−トリル−モルホリン、５−メチル−２−フェニル−モルホリン、５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリンまたはそれらの薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体からなる群から選択される特定の化合物が提供される。
本発明によれば、いくつかの実施形態では、本化合物は、ドーパミン放出剤、ノルエピネフリン放出剤、セロトニン放出剤、ドーパミン取り込み阻害剤、ノルエピネフリン取り込み阻害剤およびセロトニン取り込み阻害剤のうちの１種以上である。特定の実施形態では、本化合物は、ドーパミン放出剤またはセロトニン／ドーパミン二重放出剤である。いくつかの実施形態では、本化合物は５ＨＴ２Ｂ受容体において不活性である。
本発明の別の態様では、Ｒ３が不安定な保護基で置換された化合物を含む本明細書に開示されている化合物のプロドラッグが提供される。例えば、本発明の特定のプロドラッグは、以下の式：
Figure 2013526583
 （式中、
Ｘは、プロドラッグが生体内に投与されると、全体または部分的に開裂してモルホリン環で遊離アミンを生成する化学的部分である）を有する。
いくつかの具体的な実施形態では、Ｘがアミノ酸またはペプチドである上記構造に係るプロドラッグが提供される。
いくつかの実施形態では、以下の式を有するプロドラッグ：
Figure 2013526583
 （式中、Ｒ８は、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜１０アルコキシ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジルまたは任意に置換されたピリジルである）が提供される。
本発明のさらなる態様では、本明細書に開示されている化合物またはプロドラッグと、１種以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。
本発明のなおさらなる態様では、治療的有効量の少なくとも１種の本明細書に開示されている化合物またはプロドラッグを投与することを含む、モノアミン放出を調節することによって緩和される患者の障害を治療するかその進行を遅らせるための方法が提供される。例えば、特定の実施形態では、上記障害は、中毒、鬱病、肥満症、双極性障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、性的欲求低下障害、抗鬱薬誘発性性的機能不全、オルガスム障害、季節性情動障害／冬期鬱病、躁病、過食症および他の摂食障害、パニック障害、強迫性障害、精神分裂症、統合失調性感情障害、パーキンソン病、ナルコレプシー、不安障害、不眠症、慢性痛、片頭痛およびむずむず脚症候群からなる群から選択される。
以下、添付の図を参照しながら本発明をより詳細に説明する。図面には、本発明の実施形態のいくつかが示されており、全ての実施形態は示されていない。実際に、本発明は、多くの異なる形態で具体化してもよく、本明細書に記載されている実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではなく、むしろ、本開示が適用可能な法的要件を満たすように、これらの実施形態は提供されている。同様の符号は全体を通して同様の要素を指す。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されている単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「ｔｈｅ（その／前記）」は、文脈が明らかに別の意を示していない限り、複数の指示物を含む。
本発明が属する技術分野の当業者であれば、上記説明に提示されている教示の利益を有する、本明細書に記載されている本発明の多くの修正および他の実施形態を思いつくであろう。従って、本発明は、開示されている具体的な実施形態に限定されるものではなく、修正および他の実施形態が、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることを理解されたい。本明細書には具体的な用語が用いられているが、それらは、単に一般的かつ記述的な意味で使用されており、限定のためのものではない。
本発明は、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンから選択される１種以上のモノアミン神経伝達物質の放出および／または再取り込みを修飾するように機能し得る化合物を提供する。本発明は、その調製方法および医薬組成物も提供する。また、本発明は、そのような化合物を使用して、これらの神経伝達物質の１種以上の調節に応答し得る様々な障害を治療する方法も提供する。特に、本組成物および方法を、肥満症、様々な薬物中毒および鬱病の治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、治療は、単一の活性薬剤としての本発明の化合物の使用を含むことができる。他の実施形態では、治療は、１種以上のさらなる活性薬剤と組み合わせた本発明の化合物の使用を含むことができる。本発明で使用される１種以上の具体的な医薬組成物および本発明によって提供される治療方法について以下にさらに説明する。
（定義）
本明細書に使用されている「アルキル」という用語は、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和炭化水素基を意味する。特定の実施形態では、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含む基（「Ｃ１〜１０アルキル」）を指す。さらなる実施形態では、アルキルは、１〜８個の炭素原子を含む基（「Ｃ１〜８アルキル」）、１〜６個の炭素原子を含む基（「Ｃ１〜６アルキル」）、１〜４個の炭素原子を含む基（「Ｃ１〜４アルキル」）または１〜３個の炭素原子を含む基（「Ｃ１〜３アルキル」）を指す。他の実施形態では、アルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む基（「Ｃ３〜１０アルキル」）、３〜８個の炭素原子を含む基（「Ｃ３〜８アルキル」）または３〜６個の炭素原子を含む基（「Ｃ３〜６アルキル」）を指す。具体的な実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルを指す。置換アルキルは、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩ）、ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３）、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシラート、カルボキサミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アジド、シアノ、チオ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファートおよびホスホナートからなる群から選択される１つ以上の部分で置換されたアルキルを指す。
本明細書に使用されている「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの飽和Ｃ−Ｃ結合が二重結合で置き換えられたアルキル部分を意味する。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜１０アルケニル」）を指す。さらなる実施形態では、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜８アルケニル」）、２〜６個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜６アルケニル」）または２〜４個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜４アルケニル」）を指す。具体的な実施形態では、アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニルまたは５−ヘキセニルであり得る。
本明細書に使用されている「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの飽和Ｃ−Ｃ結合が三重結合で置き換えられたアルキル部分を意味する。特定の実施形態では、アルキニルは、２〜１０個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜１０アルキニル」）を指す。さらなる実施形態では、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜８アルキニル」）、２〜６個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜６アルキニル」）または２〜４個の炭素原子を含む基（「Ｃ２〜４アルキニル」）を指す。具体的な実施形態では、アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルであり得る。
本明細書に使用されている「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した直鎖状または分岐鎖状アルキル基（すなわち、−Ｏ−アルキル）（ここで、アルキルは上述したとおりである）を意味する。特定の実施形態では、アルコキシは、１〜１０個の炭素原子を含む酸素結合基（「Ｃ１〜１０アルコキシ」）を指す。さらなる実施形態では、アルコキシは、１〜８個の炭素原子を含む酸素結合基（「Ｃ１〜８アルコキシ」）、１〜６個の炭素原子を含む酸素結合基（「Ｃ１〜６アルコキシ」）、１〜４個の炭素原子を含む酸素結合基（「Ｃ１〜４アルコキシ」）または１〜３個の炭素原子を含む酸素結合基（「Ｃ１〜３アルコキシ」）を指す。
本明細書に使用されている「アリール」という用語は、各環に最大８個の環員を有する安定な単環式、二環式または三環式の炭素環であって、少なくとも１つの環がヒュッケルの４ｎ＋２則によって定義されるような芳香族である環を意味する。本発明に係る例示的なアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
本明細書に使用されている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書に使用されている「アルキルチオ」という用語は、１つ以上のアルキル置換基（ここで、アルキルは上に定義されているとおりである）を有するチオ基を意味する。
「アシルアミド」という用語は、１つ以上のアシル置換基（ここで、アシルは以下に定義されているとおりである）を有するアミド基を指す。
本明細書に使用されている「アシル」という用語は、カルボン酸からヒドロキシル基を除去することによって形成される基を意味し、ここでは、上記基の非カルボニル部分は、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルまたは低級アルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、ベンジルなどのアラルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル、ハロゲンで任意に置換されたフェニルなどのアリール、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルコキシ、アルキルもしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル、一、二もしくは三リン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、ジメチル−ｔ−ブチルシリルもしくはジフェニルメチルシリルなどのトリアルキルシリルから選択される。
本明細書に使用されている「アラルキル」および「アリールアルキル」という用語は、上に定義したようなアルキル基を介して分子に結合される上に定義したようなアリール基を意味する。
本明細書に使用されている「アミノ」という用語は、構造ＮＲ２で表される部分を意味し、アルキルで置換された第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン（すなわち、アルキルアミノ）を含む。従って、Ｒ２は、２つの水素原子、２つのアルキル部分、または１つの水素原子と１つのアルキル部分を表してもよい。
「シクロアルキル」という用語は、炭素および水素原子を含む単環式もしくは多環式の非芳香族環を意味する。置換シクロアルキルは、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩ）、ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３）、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシラート、カルボキサミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アジド、シアノ、チオ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファートおよびホスホナートからなる群から選択される１つ以上の部分で置換されたアルキルを指す。
本明細書に使用されている「類似体」という用語は、１つ以上の個々の原子または官能基が、異なる原子または異なる官能基のいずれかで置換されており、一般に類似した特性を有する化合物を生じさせる化合物を意味する。
本明細書に使用されている「誘導体」という用語は、別の分子または原子を出発化合物に結合させることによって類似した出発化合物から形成される化合物を意味する。さらに、本発明に係る誘導体は、１つ以上の原子または分子の付加によって、あるいは２種以上の前駆体化合物を組み合わせることによって前駆体化合物から形成される１種以上の化合物を包含する。
本明細書に使用されている「プロドラッグ」という用語は、哺乳類に投与されると全体または部分的に本発明の化合物に転換されるあらゆる化合物を意味する。
本明細書に使用されている「活性代謝産物」という用語は、本発明の化合物またはそのプロドラッグが哺乳類に投与されるとそのような化合物またはプロドラッグの代謝により生じる生理的に活性な化合物を意味する。
本明細書に使用されている「治療的有効量」または「治療的有効用量」という用語は同義に用いられ、本明細書に記載されている治療方法に従って所望の治療効果を生じさせるのに十分な本発明に係る化合物または生物的に活性なその改変体の濃度を意味する。
本明細書に使用されている「薬学的に許容される担体」という用語は、生理活性物質の貯蔵、投与および／または治癒効果を容易にするために、当該技術分野において従来から使用されている担体を意味する。
本明細書に使用されている「間欠投与」という用語は、治療的有効用量の本発明に係る組成物の投与後に中断期間があり、次いで治療的有効用量の別の投与が行われることなどを意味する。
本明細書に使用されている「神経伝達物質」という用語は、モノアミン神経伝達物質および神経修飾物質を包含する。特に、本明細書に使用されている神経伝達物質という用語は、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンを含むが、これらに限定されない。
（活性薬剤）
本発明は、化合物、上記化合物の調製方法、医薬組成物ならびにそのような化合物および医薬組成物を用いた様々な病気の治療方法を提供する。
いくつかの実施形態では、式Ｉに係るモルホリン化合物：
Figure 2013526583
 （式中、
Ｒ１は、任意に置換されたアリール（例えば、ナフチルまたはフェニル）であり、
Ｒ２は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜３アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ５は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜３アルキルであるが、
但し、Ｒ２がＣＨ３であり、かつＲ１がフェニルである場合、（ａ）Ｒ１のフェニル環は１つ以上の置換基で置換されているか、（ｂ）Ｒ３は、置換されたＣ１アルキルまたは任意に置換されたＣ２〜Ｃ３アルキルであるか、（ｃ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１つ以上はＨではなく、または（ａ）から（ｃ）のうちの２つ以上の組み合わせである）
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体が提供される。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１が１つ以上の利用可能な部位で置換されているアリールである式Ｉの化合物が提供される。複数の置換基がＲ１に存在する場合、複数の異なる種類の置換基が利用されていてもよい。Ｒ１に存在する１つ以上の置換基としては、ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、任意に置換されたＣ２〜４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜３アルキルチオ、Ｒ１２ＳＯ、Ｒ１２ＳＯ２、ＣＦ３ＳおよびＣＦ３ＳＯ２（式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜１０アルキルから選択される）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２がＨである式Ｉの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２がＣ１〜３アルキル（例えばＣＨ３）である式Ｉの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ３がＨである式Ｉの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４がＨである式Ｉの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４がＣ１〜３アルキル（例えばＣＨ３）である式Ｉの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５がＯＨである式Ｉの化合物が提供される。
特定の一実施形態では、式Ｉの化合物を式ＩＩ：
Figure 2013526583
 （式中、
Ｒ２は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜３アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ５は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜３アルキルであり、
各Ｒ７は、ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、任意に置換されたＣ２〜４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜３アルキルチオ、Ｒ１２ＳＯ、Ｒ１２ＳＯ２、ＣＦ３ＳおよびＣＦ３ＳＯ２（式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜１０アルキルから選択される）からなる群から独立して選択される置換基を表し、
ｂは０〜５の整数であるが、
但し、Ｒ２がＣＨ３である場合、（ａ）ｂは１〜５の整数であるか、（ｂ）Ｒ３は、置換されたＣ１アルキルまたは任意に置換されたＣ２〜Ｃ３アルキルであるか、（ｃ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１つ以上はＨではなく、または（ａ）から（ｃ）のうちの２つ以上の組み合わせである）
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体で表してもよい。
いくつかの好ましい実施形態では、ｂ＝０または１である。特定の実施形態では、ｂ＝１であり、Ｒ７は、ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ７置換基は、フェニル環のモルホリン置換基に対してメタまたはパラ位に位置している。
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物を式ＩＩＩ：
Figure 2013526583
 （式中、
Ｒ２は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜３アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ５は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜３アルキルであり、
各Ｒ７は、ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ１〜３アルコキシ、任意に置換されたＣ２〜４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜３アルキルチオ、Ｒ１２ＳＯ、Ｒ１２ＳＯ２、ＣＦ３ＳおよびＣＦ３ＳＯ２からなる群から独立して選択される置換基を表し、
ｃは０〜７の整数である）
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体で表してもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、治療的に不活性なプロドラッグが提供される。プロドラッグは、哺乳類に投与されると全体または部分的に本発明の化合物に転換される化合物である。大部分の実施形態では、当該プロドラッグは、治療効果を与えるために生体内で活性な薬物分子に転換させることができる薬理学的に不活性な化学誘導体である。本化合物の活性、生物学的利用能または安定性を増加させるか、そうでなければ本化合物の特性を変えるために、本明細書に記載されている化合物のいずれかをプロドラッグとして投与することができる。プロドラッグの典型的な例としては、活性な化合物の官能性部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。好ましい実施形態では、上記式Ｉ〜ＩＩＩのモルホリンの窒素原子は、そのような化学的部分で官能化されている。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化および／または脱リン酸化して活性な化合物を生成することができる化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
複数のプロドラッグリガンドが知られている。一般に、遊離アミンまたはカルボン酸残基などの本化合物の１種以上のヘテロ原子のアルキル化、アシル化または他の親油性化により極性を低下させて、本化合物の細胞内への通過を可能にしてもよい。本化合物の１種以上のヘテロ原子の修飾を行う手段は様々であってもよく、そのような修飾のための典型的な方法は、有機合成の当業者にはよく知られている。例えば、ヘテロ原子のアルキル化およびアシル化のための一般的な反応条件はよく知られており、本明細書に提供されている化合物に適用するために変更することができる。
いくつかのプロドラッグの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つのモルホリン環のアミンを修飾してプロドラッグを得る。遊離アミンおよび／またはカルボン酸部分の１つ以上の水素原子を置換することができる置換基の例としては、アリール、ステロイド、炭水化物（糖類を含む）、１，２−ジアシルグリセロール、アルコール類、アシル（低級アシルを含む）、アルキル（低級アルキルを含む）、スルホン酸エステル（メタンスルホニルおよびベンジル（ここで、フェニル基は本明細書に示されているアリールの定義において提供されているような１つ以上の置換基で任意に置換されている）などのアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルを含む）、任意に置換されたアリールスルホニル、脂質（リン脂質を含む）、ホスホチジルコリン、ホスホコリン、アミノ酸残基もしくは誘導体、アミノ酸アシル残基もしくは誘導体、ペプチド、コレステロール、または生体内に投与されると遊離アミンを提供する他の薬学的に許容される脱離基が挙げられるが、これらに限定されない。これらの部分のいずれかを本開示の活性薬剤と組み合わせて使用して所望の効果を達成することができる。
アンフェタミンおよび関連の化合物は乱用される可能性が著しく高いため、プロドラッグは治療のためのより安全な代替物を提供し得るという理由から、本発明によればプロドラッグが特に有用であり得る。プロドラッグの治療効果は、遊離化合物によって提供される効果に類似し得るが、本発明のプロドラッグは、違法な使用のために濃縮形態の薬物を得るために一般に使用される条件下で安定であればよい。具体的には、純粋な薬物形態のプロドラッグ化合物を得るためにさらなる工程（すなわち、例えば、酸分解および抽出）が必要とされるため、プロドラッグを使用することにより、プロドラッグを含む丸剤が、薬物を抽出してそれを濃縮するために使用されたり、他の方法（例えば、静脈内投与、鼻からの吸引または喫煙）により使用され得るリスクを減少させるものでなければならない。さらに、プロドラッグ形態は、「遅い発現」によって、すなわち薬物動態学的アプローチによって乱用傾向を減少させる一定の低用量の薬物を送達し得るという点で有利なものとなり得る。
本発明のプロドラッグを、式ＩＶ：
Figure 2013526583
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉについて上に示したものと同じであり、
Ｘは、各Ｘが同じであっても異なっていてもよい化学的部分であり、
ｎは、０〜５０、好ましくは１〜１０の整数であり、
Ｚは、各Ｚが同じであっても異なっていてもよく、かつ各Ｚが少なくとも１つのＸとは異なる補助剤として作用する化学的部分であり、
ｍは０〜５０の整数である）で表してもよい。
いくつかの実施形態では、Ｘはアルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ４〜Ｒ６がＨであり、ｎ＝１であり、かつｍ＝０である場合、ＸはＣＨ３ではない。式ＩＶの全てではないがいくつかの実施形態では、Ｒ１がフェニルである場合、フェニル環は１つ以上の置換基で置換されており、かつ／またはＲ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１つ以上はＨではない。
Ｘを構成している化学的部分は、本化合物に結合されている間、遊離化合物と比較して本化合物の薬理活性を低下させる任意の化学的部分であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、そのプロドラッグが生体内に投与されると、全体または部分的に開裂してモルホリン環で遊離アミンを生成する任意の薬学的に許容される化学的部分である。例示的な化学的部分としては、ペプチド、炭水化物（糖類を含む）、脂質、ヌクレオシド、核酸およびビタミン、アリール基、ステロイド、１，２−ジアシルグリセロール、アルコール、任意に置換されたアシル基（低級アシルを含む）、任意に置換されたアルキル基（低級アルキルを含む）、スルホン酸エステル（メタンスルホニルおよびベンジル（ここで、フェニル基は、本明細書に示されているアリールの定義において提供されているような１つ以上の置換基で任意に置換されている）などのアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルを含む）、任意に置換されたアリールスルホニル基、脂質（リン脂質を含む）、ホスホチジルコリン、ホスホコリン、アミノ酸残基もしくは誘導体、アミノ酸アシル残基もしくは誘導体、コレステロール、または生体内に投与されると遊離アミンおよび／またはカルボン酸部分を提供する他の薬学的に許容される脱離基が挙げられるが、これらに限定されない。ペプチドとしては、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチドおよびポリペプチドが挙げられる。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｘはアミノ酸である。Ｘがアミノ酸またはペプチドである場合、アミノ酸は、天然、非天然、非標準または合成であってもよく、ＬもしくはＤ鏡像異性体のいずれであってもよい。本発明で使用される特に好ましいアミノ酸としては、アラニン、リジン、セリン、フェニルアラニン、アルギニン、グリシン、グルタミン酸またはロイシンが挙げられる。本発明のいくつかの好ましい実施形態では、ｍ＝０である式ＩＶのプロドラッグが提供される。本発明のいくつかの好ましい実施形態では、Ｘが単一のアミノ酸である式ＩＶのプロドラッグが提供される。他の好ましい実施形態では、Ｘがペプチドである式ＩＶのプロドラッグが提供される。
ペプチド結合体に関しては、反復法を使用して、単一のアミノ酸結合体を合成および試験した後、一度に１つのアミノ酸だけペプチドを延長することによって好ましい結合体を特定することができる。親の単一アミノ酸プロドラッグ候補は、その後のジペプチドまたはトリペプチドなどのペプチド候補よりも多少望ましい特性を示すものであればよい。反復法は、ペプチド長さが生物学的利用能に影響を与えるか否かを決定する際に有益であり得る。
いくつかの他の実施形態では、Ｘを以下で表してもよい：
Figure 2013526583
上記のとおり、Ｚは、補助剤として作用する化学的部分であってもよい。Ｚを含み得る例示的な化学的部分としては、上にＸについて示されているもの（例えば、ペプチド、アミノ酸、炭水化物、ビタミン）が挙げられる。Ｚのさらなる例は、例えば、Ｍｉｃｋｌｅらに付与された米国特許出願公開第２００９／０１９２０９３号に記載されており、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
好ましい実施形態では、ｍ＝０であり、式Ｖ：
Figure 2013526583
 （式中、置換基は、式ＩＶについて示されているものと同じである）で表される。
好ましい実施形態では、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ４〜Ｒ６がＨであり、かつｎ＝１である場合、ＸはＣＨ３ではない。
いくつかの好ましい実施形態では、本発明のプロドラッグを、以下の式：
Figure 2013526583
 （式中、置換基は、Ｒ８が任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜１０アルコキシ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジルまたは任意に置換されたピリジルであること以外は、式ＩＶについて示されているものと同じである）で表してもよい。例えば、特定の実施形態では、Ｒ８は、限定されるものではないが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、フェニル、ベンジル、４−ＣＨ２ＮＰｈ、３−ピリジル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３Ｎ＋（ＣＨ３）３、Ｏ（ＣＨ２）ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２およびＯ（ＣＨ２）３Ｎ＋（ＣＨ３）２または以下のうちのいずれかであってもよい：
Figure 2013526583
いくつかの実施形態では、１つ以上のキラル中心を有する化合物またはプロドラッグが提供される。本発明の化合物またはプロドラッグのラセミ混合物は、活性で選択的かつ生物学的に利用可能であり得るが、単離された異性体も対象としてもよい。
活性薬剤として本明細書に開示されている化合物およびプロドラッグは、キラル中心を含んでいてもよく、（Ｒ）または（Ｓ）体のいずれであってもよく、あるいは、それらの混合物を含んでいてもよい。従って、本発明は、適用可能であれば、個々の、または任意の割合で混合された本明細書に記載されている化合物およびプロドラッグの立体異性体を含んでいてもよい。立体異性体としては、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。そのような立体異性体は、鏡像異性出発物質を反応させるか、あるいは本発明の化合物およびプロドラッグの異性体を分離することによって、従来の技術を用いて調製および分離することができる。異性体としては幾何異性体が挙げられる。幾何異性体の例としては、二重結合を挟んだシス異性体またはトランス異性体が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の中には、他の異性体も想定される。上記異性体を、純粋な形態で、あるいは本明細書に記載されている化合物の他の異性体と混合して使用してもよい。
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有する式Ｉ〜ＩＩＩに係る化合物であってもよく、（Ｒ）または（Ｓ）体のいずれであってもよく、あるいは、それらの混合物を含んでいてもよい。Ｒ１およびＲ５が結合している炭素は、ＲまたはＳ立体配置のいずれであってもよい。Ｒ２がＨ以外の置換基である場合、Ｒ２が結合している炭素はキラル中心であり、ＲまたはＳ立体配置のいずれであってもよい。Ｒ４がＨ以外の置換基である場合、Ｒ２が結合している炭素はキラル中心であり、ＲまたはＳ立体配置のいずれであってもよい。Ｒ６がＨ以外の置換基である場合、Ｒ６が結合している炭素はキラル中心であり、ＲまたはＳ立体配置のいずれであってもよい。本発明は、式Ｉの化合物のラセミ混合物と式Ｉ〜ＩＩＩの単離された異性体の両方を含む。本発明の化合物中に２つ以上のキラル中心が存在する場合、キラル中心のいくつかまたは全てが鏡像異性的に濃縮されていてもよく、あるいはいずれも濃縮されていなくてもよい。従って、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の混合物は、１つ以上のキラル中心に関してラセミであり、かつ／または１つ以上のキラル中心に関して鏡像異性的に濃縮されていてもよい。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ５が結合している炭素が（Ｒ）または（Ｓ）である式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２が結合している炭素が（Ｒ）または（Ｓ）である式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４が結合している炭素が（Ｒ）または（Ｓ）である式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ６が結合している化合物が（Ｒ）または（Ｓ）である式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ５が結合している炭素とＲ２が結合している炭素の両方が独立して、（Ｒ）または（Ｓ）（例えば、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ））である式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ５が結合している炭素とＲ４が結合している炭素の両方が独立して、（Ｒ）または（Ｓ）（例えば、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ））である式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ５が結合している炭素とＲ６が結合している炭素の両方が独立して、（Ｒ）または（Ｓ）（例えば、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ））である式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２が結合している炭素とＲ４が結合している炭素の両方が独立して、（Ｒ）または（Ｓ）（例えば、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ））である式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。明らかに、モルホリン環に１つ、２つ、３つまたは４つのキラル中心が与えられている化合物は、本発明の範囲に含まれる。従って、化合物が１つ以上のキラル中心に関してラセミであり、かつ／または１つ以上のキラル中心に関して鏡像異性的に濃縮されていてもよい様々な鏡像異性的に濃縮された化合物が提供されてもよい。
本発明のプロドラッグは、１つ以上のキラル中心を有する式ＩＶに係るプロドラッグであってもよく、（Ｒ）または（Ｓ）体のいずれであってもよく、あるいは、それらの混合物を含んでいてもよい。Ｒ１およびＲ５が結合している炭素は、ＲまたはＳ立体配置のいずれであってもよい。Ｒ２がＨ以外の置換基である場合、Ｒ２が結合している炭素はキラルであり、ＲまたはＳ立体配置のいずれであってもよい。Ｒ４がＨ以外の置換基である場合、Ｒ４が結合している炭素はキラルであり、ＲまたはＳ立体配置のいずれであってもよい。Ｒ６がＨ以外の置換基である場合、Ｒ６が結合している炭素はキラルであり、ＲまたはＳ立体配置のいずれであってもよい。従って、本発明は、式ＩＶのプロドラッグのラセミ混合物と式ＩＶの単離された異性体の両方を含む。本発明の化合物中に２つ以上のキラル中心が存在する場合、キラル中心のいくつかまたは全てが鏡像異性的に濃縮されていてもよく、あるいはいずれも濃縮されていなくてもよい。従って、式ＩＶの化合物の混合物は、１つ以上のキラル中心に関してラセミであり、かつ／または１つ以上のキラル中心に関して鏡像異性的に濃縮されていてもよい。
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ５が結合している炭素が（Ｒ）または（Ｓ）である式ＩＶのプロドラッグの鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２が結合している炭素が（Ｒ）または（Ｓ）である式ＩＶのプロドラッグの鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ４が結合している炭素が（Ｒ）または（Ｓ）である式ＩＶのプロドラッグの鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ５が結合している炭素とＲ２が結合している炭素の両方が独立して（Ｒ）または（Ｓ）（例えば、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ））である式ＩＶのプロドラッグの鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ５が結合している炭素とＲ４が結合している炭素の両方が独立して、（Ｒ）または（Ｓ）（例えば、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ））である式ＩＶのプロドラッグの鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２が結合している炭素とＲ４が結合している炭素の両方が独立して、（Ｒ）または（Ｓ）（例えば、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ））である式ＩＶのプロドラッグの鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。
光学活性体を調製し、かつ活性を測定するための様々な方法が当該技術分野で知られている。そのような方法としては、本明細書に記載されている標準的な試験および当該技術分野でよく知られている他の類似の試験が挙げられる。本発明に係る化合物の光学異性体を得るために使用することができる方法の例としては、以下の方法が挙げられる：
ｉ）結晶の物理的分離−個々の鏡像異性体の巨視的結晶を手で分離する。この技術は、特に分かれた鏡像異性体の結晶が存在し（すなわち、材料が集塊であり）、かつ結晶が視覚的にはっきりと識別可能な場合に使用することができる；
ｉｉ）同時結晶化−個々の鏡像異性体をラセミ体の溶液から別々に結晶化する。ラセミ体が固体状態において集塊である場合にのみ可能である；
ｉｉｉ）酵素的分割−酵素を用いて鏡像異性体の異なる反応速度によってラセミ体の部分的または完全な分離を行う；
ｉｖ）酵素的不斉合成−合成の少なくとも１つの工程で酵素反応を用いて、所望の鏡像異性体の鏡像異性的に純粋または濃縮された合成前駆体を得る合成技術；
ｖ）化学的不斉合成−生成物中に不斉性（すなわち、キラリティ）を生じさせる条件下で、所望の鏡像異性体をアキラルな前駆体から合成する。この合成を、キラル触媒またはキラル補助剤を用いて達成してもよい；
ｖｉ）ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに転換する鏡像異性的に純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる。次いで、得られたジアステレオマーを、よりはっきりと識別可能となったそれらの構造上の違いにより、クロマトグラフィまたは結晶化によって分離し、その後、キラル補助剤を除去して所望の鏡像異性体を得る；
ｖｉｉ）一次および二次不斉転換−ラセミ体からのジアステレオマーが平衡して、所望の鏡像異性体からのジアステレオマー溶液中で優勢となるか、所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの優先晶出により、最終的に原理上は全ての材料が所望の鏡像異性体から結晶性ジアステレオマーに転換されるように平衡状態をかき乱し、次いで、所望の鏡像異性体がジアステレオマーから放出される；
ｖｉｉｉ）速度論的分割−速度論的条件下でキラルな非ラセミ試薬もしくは触媒を用いて、鏡像異性体の等しくない反応速度によってラセミ体を部分的または完全に分割する（部分的に分割された化合物をさらに分割する）；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成−所望の鏡像異性体が非キラル出発物質から得られ、かつ合成の過程にわたって立体化学的完全性が損われないか、ごく最小限にしか損なわれない；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィ−固定相との異なる相互作用によって液体の移動相中でラセミ体の鏡像異性体が分離される。固定相を、キラル材料から調製することができ、あるいは、移動相は、異なる相互作用を引き起こすためのさらなるキラル材料を含有することができる；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィ−ラセミ体を揮発させ、固定された非ラセミキラル吸着層を含有するカラムを用いて、ガス状移動相中での異なる相互作用により鏡像異性体を分離する；
ｘｉｉ）キラル溶媒での抽出−１種の鏡像異性体の特定のキラル溶媒への優先的溶解によって鏡像異性体を分離する；
ｘｉｉｉ）キラル膜を通過させる輸送−ラセミ体を薄膜障壁に接触させて配置する。障壁は通常、一方の流体がラセミ体を含有する２種類の混和流体を分離し、濃度または圧力差などの駆動力により、膜障壁を通る優先的な輸送が生じる。ラセミ体の１種の鏡像異性体のみを通過させることができる膜の非ラセミキラル性によって分離が生じる。
本化合物を、１種の鏡像異性体が過剰に、特に９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上または９９％以上（１００％を含む）の程度まで任意に存在する鏡像異性体の混合物などの鏡像異性的に濃縮された組成物として提供してもよい。
いくつかの実施形態では、１つ以上のキラル中心を含む式Ｉの化合物または式Ｖのプロドラッグが提供される。具体的には、Ｒ１およびＲ５が結合している炭素はキラル中心であり、ＲまたはＳ立体配置のいずれかを有していてもよい。本化合物の置換基に応じて、他のキラル中心も本化合物中に存在していてもよい。いくつかの実施形態では、本化合物は、鏡像異性的に濃縮された組成物として提供される。１つの好ましい立体配置は、以下の図ＶＩＩに示されている。本化合物中に存在する１つ以上のキラル中心は、キラル中心の具体的な置換基に応じて、ＲまたはＳのいずれかで表すことができる。例えば、以下の式ＶＩＩでは、Ｒ１がフェニルであり、かつＲ５がＨである場合、炭素中心はＲで表されるが、Ｒ１がフェニルであり、かつＲ５がＯＨである場合、炭素中心はＳで表される。
様々な立体異性体を上記式で表すことができるが、式Ｉの特に好ましい１つの立体配置は、式ＶＩＩ：
Figure 2013526583
 またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体で表される。
他の実施形態では、式Ｉの好ましい立体配置は、式ＶＩＩＩ：
Figure 2013526583
 （式中、Ｒ２はＨではない）またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体で表される。
一実施形態では、Ｒ２はＨではなく、キラル中心は、以下の式ＩＸ：
Figure 2013526583
 またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体に示すように、Ｒ１およびＲ５が結合している炭素とモルホリン環のアミンに対してα位の（Ｒ２が結合している）炭素の両方に存在する。
別の実施形態では、式Ｘ：
Figure 2013526583
 で表される他の鏡像異性体またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体が提供される。
分子中に２つのキラル中心が存在するこれらの化合物またはプロドラッグは、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）異性体であってもよい。Ｒ１およびＲ２のうちの１つが分子の平面の上にあり、かつＲ１およびＲ２のうちの１つが分子の平面の下にある「トランス」化合物が本発明によって想定される。Ｒ２およびＲ１の両方が分子の平面の上にあるか、Ｒ１およびＲ２の両方が分子の平面の下にある「シス」化合物も本発明の範囲内である。これらの化合物では、上記のとおり、Ｒ１およびＲ５を含む置換基の識別により、これらの置換基が結合している炭素中心がＲまたはＳで表されるか否かが決まる。
上記のとおり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が結合している炭素中心は、これらの置換基がＨでない場合はキラルであってもよい。モルホリン環の４つの炭素のうちの１つ以上がキラルである化合物は本発明に包含される。モルホリン環の０、１つ、２つ、３つまたは４つ全ての炭素中心に関して鏡像異性的に濃縮された化合物が包含される。全ての異性体の組み合わせが本発明に包含される。
本明細書に使用されている（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）という用語は、本組成物が、他の異性体に対してより大きな割合の本化合物またはプロドラッグの指定された異性体を含むことを意味する。好ましい実施形態では、これらの用語は、本組成物が、少なくとも９０重量％の指定された異性体と１０重量％未満の１種以上の他の異性体、より好ましくは約９５重量％の指定された異性体と５％未満の１種以上の他の異性体を含有することを示す。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも９９重量％の指定された異性体と１重量％未満の１種以上の他の異性体を含有していてもよく、あるいは１００重量％の指定された異性体と０重量％の１種以上の他の異性体を含有していてもよい。これらの割合は、本組成物中に存在する本発明の化合物の総量に基づいている。
本発明の化合物およびプロドラッグ中にさらなるキラル中心が存在していてもよい。上記キラル中心のいずれかを含有する化合物試料はラセミであってもよく、あるいは鏡像異性的に濃縮されていてもよい。本発明の化合物またはプロドラッグ中に２つ以上のキラル中心が存在する場合、キラル中心のいくつかまたは全てが鏡像異性的に濃縮されていてもよく、あるいはいずれも濃縮されていなくてもよい。従って、それらは、１つ以上のキラル中心に関してラセミであってもよく、かつ／または１つ以上のキラル中心に関して鏡像異性的に濃縮されていてもよい。
本発明の化合物およびプロドラッグを、そのままで、あるいは薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体の形態で利用してもよい。例えば、本化合物またはプロドラッグを、薬学的に許容される塩として提供してもよい。使用される場合、本薬物化合物またはプロドラッグの塩は、薬理学的にも薬学的にも許容されるものでなければならないが、遊離活性化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩を調製するために、薬学的に許容されない塩を使用し得ると好都合であり、それらは、本発明の範囲から除外されない。文献に詳述されている標準的な方法を用いて、当該薬物を有機または無機酸と反応させて、そのような薬理学的かつ薬学的に許容される塩を調製することができる。
本発明に係る有用な化合物およびプロドラッグの薬学的に許容される塩の例としては、酸付加塩が挙げられる。但し、薬学的に許容されない酸の塩は、例えば、本化合物の調製および精製で有用であり得る。本発明に係る好適な酸付加塩としては、有機および無機酸が挙げられる。好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成されるものが挙げられる。他の有用な酸付加塩としては、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸およびサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩の特定の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な塩基での処理によって酸付加塩を遊離塩基に再転換してもよい。本発明に係る有用な化合物またはプロドラッグに存在し得る酸部分の塩基性塩の製剤を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムまたはトリエチルアミンなどの薬学的に許容される塩基を用いて類似の方法で調製してもよい。
本化合物またはプロドラッグの分子構造内に存在し得るヒドロキシルおよび／またはカルボキシル基の官能化により、本発明に係る活性薬剤化合物のエステルを調製してもよい。また、当業者に知られている技術を用いてアミドおよびプロドラッグを調製してもよい。例えば、アミドを、好適なアミン反応物を用いてエステルから調製してもよく、あるいは、アンモニアまたは低級アルキルアミンとの反応により無水物または酸塩化物から調製してもよい。さらに、０℃〜６０℃の温度の好適な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中でカルボニル化剤（例えば、ギ酸エチル、無水酢酸、塩化メトキシアセチル、塩化ベンゾイル、イソシアン酸メチル、クロロギ酸エチル、塩化メタンスルホニル）と好適な塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム）を反応させて、本発明の化合物およびプロドラッグのエステルおよびアミドを調製することができる。プロドラッグは典型的に、個人の代謝系によって修飾されるまで治療的に不活性な化合物を生じさせる部分の共有結合によって調製される。薬学的に許容される溶媒和物の例としては、水、２−プロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組み合わせた本発明に係る化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
固体組成物の場合、本発明の方法で使用される化合物およびプロドラッグは異なる形態で存在し得ることが理解される。例えば、本化合物またはプロドラッグは、安定および準安定な結晶形および非晶形で存在していてもよく、それらの全てが本発明の範囲内であることが意図されている。
本発明に係る活性薬剤として有用な化合物またはプロドラッグが塩基である場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸、あるいは、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸およびガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸および酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸およびケイ皮酸）またはスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）などの有機酸による遊離塩基の処理を含む、当該技術分野で知られている任意の好適な方法によって所望の塩を調製してもよい。
活性薬剤として本明細書に記載されている化合物またはプロドラッグが酸である場合、アミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物などの無機もしくは有機塩基による遊離酸の処理を含む、当該技術分野で知られている任意の好適な方法によって所望の塩を調製してもよい。好適な塩の実例としては、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、およびピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
本発明のいくつかの好ましい化合物としては、Ｒ４およびＲ５がＨであり、モルホリン環のＲ１置換基がフェニルであり、かつフェニルの置換基が様々である以下の化合物が挙げられる。
Figure 2013526583
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Figure 2013526583
Figure 2013526583
Figure 2013526583
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本発明のいくつかのさらなる好ましい化合物としては、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ５がＨであり、モルホリン環のＲ１置換基がフェニルであり、かつフェニルの置換基が様々である以下の化合物が挙げられる。
Figure 2013526583
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Figure 2013526583
Figure 2013526583
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本発明の化合物は、異なる種類の活性を示してもよい。一般に、本発明の化合物は、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニンのうちの１種以上の放出を達成するモノアミン神経伝達物質放出剤として機能してもよく、かつ／またはモノアミン神経伝達物質取り込み阻害剤として作用してもよい。特定の実施形態では、本化合物はドーパミンの放出を引き起こす。特定の実施形態では、刺激薬（例えば、コカインおよびメタンフェタミン）中毒の治療に有用であり得るため、ドーパミンの放出を引き起こす化合物が望ましい。
特定の実施形態では、本化合物はセロトニンの放出を引き起こす。いくつかの実施形態では、本化合物は、ドーパミンおよびセロトニンの放出を引き起こす。これらの実施形態のいくつかでは、ノルエピネフリンの放出は僅かであるか全く放出されない。いくつかの実施形態では、本化合物は、５ＨＴ２Ｂ受容体において活性を僅かに示すか全く示さない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１種以上のモノアミン神経伝達物質の取り込み阻害剤として機能する。特定の実施形態では、本化合物は、１種以上のモノアミンの放出を引き起こし、かつ１種以上のモノアミンの取り込み阻害も引き起こすという点でハイブリッド活性を示す。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリン放出剤として作用し、かつセロトニン取り込み阻害剤としても作用する。特定の実施形態では、本化合物は、セロトニン放出剤またはセロトニン取り込み阻害剤であるが、５ＨＴ２Ｂ受容体において活性を僅かに示すか全く示さない。
いくつかの実施形態では、フェニル環置換によりセロトニンの放出を増加させる。特定の実施形態では、ドーパミン放出剤およびいくつかのドーパミン／セロトニン複合放出剤によって一般に実証される中毒傾向の減少には、セロトニンの放出の増加が望ましい。
（組成物）
本発明の化合物およびプロドラッグを未加工の化学物質として投与することができるが、本化合物またはプロドラッグを医薬製剤として送達することが好ましい。従って、本発明によって、１種以上のモノアミンの再取り込みを阻害することができる少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物が提供される。従って、本発明の製剤は、上述のように、本明細書に記載されているいずれかの式の化合物またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩または溶媒和物を、そのための１種以上の薬学的に許容される担体および任意に他の治療成分と共に含む。
「薬学的に許容される担体」とは、薬剤の貯蔵、投与および／または治癒効果を容易にするために当該技術分野で従来から使用されている担体を意図している。１種以上の担体は、製剤の他の成分に適合可能であり、かつその被投与者に過度に有害でないという意味で薬学的に許容されるものでなければならない。また、担体により、薬剤のあらゆる望ましくない副作用を低減させてもよい。そのような担体は当該技術分野で知られている。Wang et al. (1980) J. Parent.
Drug Assn. 34(6):452-462を参照されたく、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の製剤に使用される補助剤または副成分としては、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、希釈剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤、着香剤および着色剤などの当該技術分野で一般に許容されるとみなされる任意の医薬成分を挙げることができる。本組成物は、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）、着香剤、矯味剤、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、抗菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、甘味料、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ２０」および「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベート、ならびにＢＡＳＦ社から入手可能なＦ６８およびＦ８８などのプルロニック）、ソルビタンエステル、脂質（例えば、リン脂質（レシチンおよび他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンなど）、脂肪酸および脂肪酸エステル、ステロイド（例えば、コレステロール））、およびキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛および他のそのような好適なカチオン）をさらに含んでいてもよい。本発明に係る組成物に使用するのに適した他の例示的な医薬賦形剤および／または添加剤は、Remington: The Science &
Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins
(2006)、the
Physician's Desk Reference, 64th ed., Thomson PDR (2010)およびHandbook of Pharmaceutical
Excipients, 6th ed., Eds. Raymond C. Rowe et al., Pharmaceutical
Press (2009)に列挙されており、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
結合剤は一般に、錠剤の粘着性を促進し、かつ圧縮後に錠剤が損なわれない状態に維持するために使用される。好適な結合剤としては、澱粉、多糖類、ゼラチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、蝋ならびに天然および合成ゴムが挙げられるが、これらに限定されない。許容される充填剤としては、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースおよび微結晶性セルロース、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウムおよびソルビトールなどの可溶性材料が挙げられる。滑沢剤は、錠剤の製造を容易にするのに有用であり、植物油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸が挙げられる。錠剤の崩壊を促進するのに有用な崩壊剤としては一般に、澱粉、粘土、セルロース、アルギン、ゴムおよび架橋ポリマーが挙げられる。錠剤に嵩を与えるために一般に含められる希釈剤としては、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉および粉糖が挙げられる。本発明に係る製剤に使用するのに適した界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性界面活性剤であってもよい。酸化反応などの活性薬剤の分解を生じさせる反応を阻害または減少させるために、安定化剤を製剤に含めてもよい。
本発明の製剤としては、本製剤が本明細書に記載されているような化合物の投与を達成できる限り、短期、即効性、急速消失性(rapid-offset)、制御放出性、徐放性、遅延放出性およびパルス放出性製剤が挙げられる。Remington's Pharmaceutical
Sciences (18th ed.; Mack Publishing Company, Eaton, Pennsylvania,
1990を参照されたく、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明に係る医薬製剤は、経口、非経口（静脈内、筋肉内、皮下、皮内および経皮など）、局所（経皮、口腔内および舌下など）、および直腸内投与などの様々な送達様式に適している。最も有用かつ／または有益な投与様式は、特に被投与者の状態および治療中の障害に応じて変えることができる。但し、好ましい実施形態では、経口投与での乱用阻止を維持しながら薬物を提供することができるため、本製剤は経口送達に適している。
本医薬製剤は、単位剤形で利用可能であり得ると好都合であり、それにより、そのような製剤を、医薬分野で一般に知られているいずれかの方法によって調製してもよい。一般的に言うと、そのような調製方法は、（様々な方法によって）本発明に係る式Ｉの化合物などの活性薬剤（またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩または溶媒和物）または式ＩＶのプロドラッグを、１種以上の成分からなり得る好適な担体または他の補助剤と組み合わせることを含む。次いで、有効成分と１種以上の補助剤との組み合わせを物理的に処理して、送達に適した形態で本製剤を提供する（例えば、錠剤に成形するか水性懸濁液を形成する）。
経口投薬として適した本発明に係る医薬製剤は、それぞれが所定量の活性薬剤を含む、錠剤、カプセル、カプレットおよびカシェ剤（急速溶解性または発泡性のものを含む）などの様々な形態をなしていてもよい。本製剤は、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液の形態、および液体乳濁液（水中油型および油中水型）であってもよい。または、本活性薬剤を、巨丸剤、舐剤またはペーストとして送達してもよい。上記剤形の調製方法は一般に当該技術分野で知られており、任意のそのような方法は、本発明に係る化合物の送達で使用されるそれぞれの剤形の調製に適することが一般に理解されている。
例えば、任意に１種以上の補助剤または副成分と共に圧縮または成形するなどの当業者に容易に知られる任意の標準的なプロセスによって、本発明に係る化合物またはプロドラッグを含有する錠剤を製造してもよい。上記錠剤を、任意にコーティングしたり刻み目を入れたりしてもよく、活性薬剤を徐放または制御放出するように製剤化してもよい。
固体剤形は、コーティングの塗布などによって活性薬剤の遅延放出を提供するように製剤化してもよい。遅延放出コーティングは当該技術分野で知られており、任意の公知の好適な方法によって遅延放出コーティングを含有する剤形を調製してもよい。そのような方法は一般に、固体剤形（例えば、錠剤またはカプレット）の調製後に、遅延放出コーティング組成物を塗布することを含む。無気噴霧、流動層コーティングまたはコーティングパンの使用などの方法によって塗布することができる。遅延放出コーティングとして使用される材料は、本質的に、セルロース系材料（例えば、酪酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルエチルセルロース）およびアクリル酸、メタクリル酸およびそれらのエステルのポリマーおよびコポリマーなどのポリマーであってもよい。
また、本発明に係る固体剤形は、徐放性（すなわち、活性薬剤を長期間にわたって放出する）であってもよく、遅延放出性であってもそうでなくてもよい。徐放性製剤は当該技術分野で知られており、薬物を、不溶性プラスチック、親水性ポリマーまたは脂肪族化合物などの徐々に分解可能または加水分解性材料のマトリックス内に分散させることによって一般に調製される。あるいは、固体剤形を、そのような材料でコーティングしてもよい。
非経口投与用製剤としては、水性および非水性無菌注射溶液が挙げられ、上記製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬や、本製剤を対象の被投与者の血液に等張させる溶質などのさらなる薬剤をさらに含有していてもよい。上記製剤は、懸濁化剤および増粘剤を含有する水性および非水性無菌懸濁液を含んでいてもよい。そのような非経口投与用製剤を、単位用量または複数回用量容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）で提供してもよく、使用直前に（注射用）水などの無菌液体担体の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件下に貯蔵してもよい。即席の注射溶液および懸濁液を、先に記載した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
また、本発明に係る化合物を経皮投与してもよく、ここでは、活性薬剤は、長期間にわたって被投与者の表皮に密接に接触させたままにするように構成された積層構造体（一般に「パッチ」という）の中に組み込まれている。典型的に、そのようなパッチは、単層の「薬物が接着剤に含まれた」パッチとして、あるいは活性薬剤が接着剤層とは別の層に含まれている多層パッチとして入手可能である。どちらの種類のパッチも一般に、被投与者の皮膚への付着前に除去される支持層および台紙も含む。また、経皮薬物送達パッチは、半透膜および接着剤層によって被投与者の皮膚から分離された支持層の下に貯蔵部を含んでいてもよい。経皮薬物送達は、受動拡散によって行ってもよく、あるいは電子輸送またはイオン浸透を用いて容易にしてもよい。
本発明の化合物の直腸内送達用製剤としては、直腸坐薬、クリーム、軟膏および液体が挙げられる。坐薬は、ポリエチレングリコールなどの一般に当該技術分野で知られている担体と組み合わせた活性薬剤として提供してもよい。そのような剤形は、急速または長期間にわたって崩壊されるように設計してもよく、崩壊が完了する時間は、約１０分などの短時間から約６時間などの長時間に及ぶことができる。
上記式の化合物を、経口、口腔内、直腸内、局所、経鼻、眼または非経口（腹膜内、静脈内、皮下または筋肉内注射を含む）投与に適したものを含む組成物として製剤化してもよい。本組成物は、単位剤形で提供し得ると好都合であり、薬学の分野でよく知られている任意の方法で調製してもよい。全ての方法は、本明細書に開示されている式のうちの１つの化合物またはプロドラッグを、１種以上の副成分を構成する担体と混合する工程を含む。一般に、本発明の化合物またはプロドラッグを液体担体と混合して溶液または懸濁液を形成することによって、あるいは本発明の化合物またはプロドラッグを、固体の任意に粒状の製品を形成した後に、保証があれば、その製品を所望の送達形態に成形するのに適した製剤成分と混合することによって、本組成物を調製する。本発明の固体製剤は、微粒子状である場合、典型的に約１ナノメートル〜約５００ミクロンの範囲の大きさの粒子を含む。一般に、静脈内投与を目的とした固体製剤では、粒子は典型的に、直径が約１ｎｍ〜約１０ミクロンの範囲である。
本製剤に含有されている本明細書に開示されているいずれか１つの式の化合物またはプロドラッグの量は、選択された具体的な化合物またはプロドラッグ、剤形、対象の患者集団および他の考慮事項に応じて異なり、当該技術分野の当業者によって容易に決定される。本製剤中の化合物またはプロドラッグの量は、治療的有効量の本化合物をそれを必要としている患者に送達して、本発明の化合物またはプロドラッグに関連する治療効果のうちの少なくとも１つを達成するのに必要な量である。実際には、この量は、特定の化合物またはプロドラッグ、その活性、治療される病気の重症度、患者集団および本製剤の安定性に応じて大きく異なる。組成物は一般に、約１重量％〜約９９重量％、典型的には約５重量％〜約７０重量％、より典型的には約１０重量％〜約５０重量％の範囲の本発明の化合物またはプロドラッグを含有し、本組成物に含有されている賦形剤／添加剤の相対量にも依存している。
（組み合わせ）
具体的な実施形態では、本発明の化合物またはプロドラッグと組み合わせて使用される活性薬剤は、本明細書に述べられている病気を治療するのに有用なものとして一般に認められている１種以上の化合物を含む。一実施形態では、２種以上の薬物（異なる薬効分類であってもよい）の使用により、１種以上の当該薬物に関連する有効性を高め、かつ／または有害作用を減少させてもよい。
例えば、特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはプロドラッグと１種以上の公知の抗肥満薬との組み合わせを含む、肥満症予備軍および肥満症の治療方法を提供する。一般的な薬効分類の肥満治療薬としては、食欲を低下させるか満腹感を増加させることによって食物摂取を減少させるもの、栄養の吸収を減少させるもの、およびエネルギー消費を増加させるものが挙げられる。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸのうちのいずれ１つに係る形態あるいは式ＩＶまたは式Ｖに係るプロドラッグ形態の本明細書に開示されている化合物を、１種以上の公知の抗肥満薬と共に使用していてもよい。公知の抗肥満薬の例としては、食欲抑制薬であるフェンテルミン、過食を妨げ、かつ体重減少および血圧降下を引き起こすことができることが分かっている抑制薬／てんかん薬物であるトピラマート、膵リパーゼを阻害することによって腸での脂肪吸収を減少させるオルリスタット（ゼニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ）、アリ（Ａｌｌｉ）（登録商標））、食欲低下薬または食欲抑制薬であるシブトラミン（リダクティル（Ｒｅｄｕｃｔｉｌ）またはメリディア（Ｍｅｒｉｄｉａ））、食欲抑制薬（エトカチノンのプロドラッグとして機能する）として販売されている刺激薬であるジエチルプロピオン（Ａｎｏｒｅｘ（登録商標）、Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標）およびＴｅｐａｎｉｌ（登録商標）としても販売されているジエチルカチノン／アンフェプラモン）、肥満症の短期治療のために使用される四環系刺激薬であるマジンドール（マザノール（Ｍａｚａｎｏｒ）、サノレックス（Ｓａｎｏｒｅｘ））、脳の中枢に作用して食欲を低下させ、かつエネルギー消費も増加させるカンナビノイド（ＣＢ１）受容体拮抗薬である最近開発された薬であるリモナバン（Ａｃｏｍｐｌｉａ（アコンプリア））、２型糖尿病に罹患している人々に用られるメトホルミン（グルコファージ（ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ））、ならびに、胃内容排出を遅らせ、かつ満腹感も促進するエクセナチド（バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ））およびプラムリンチド（シムリン（Ｓｙｍｌｉｎ））が挙げられる。また、ハーブ療法、緩下薬、痩せ薬、利尿薬および／またはピルビン酸塩を含む他の店頭販売されている減量製品を、本明細書に開示されている化合物および／またはプロドラッグと組み合わせてもよい。また、本明細書に開示されている化合物およびプロドラッグを、カロリー制限、運動および行動療法などの非薬物系療法と組み合わせて使用してもよい。
他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはプロドラッグと１種以上の公知の抗鬱薬との組み合わせを投与することを含む鬱病の治療方法を提供する。本発明に係る有用な抗鬱薬としては、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、三環系抗鬱薬、セロトニン／ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（５−ＨＴ／ＮＥ二重再取り込み阻害剤）、およびノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）が挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物またはプロドラッグを、セロトニン再取り込み阻害剤である１種以上の化合物と組み合わせてもよい。セロトニン再取り込み阻害剤は、シナプス前細胞内へのその再取り込みを阻害することによってセロトニンの細胞外濃度を増加させ、それにより、シナプス後受容体に結合して刺激するために利用可能なセロトニン濃度を増加させる。ＳＳＲＩの例としては、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ（登録商標））パロキセチン（パキシル（ＰＡＸＩＬ）（登録商標））、セルトラリン（ゾロフト（ＺＯＬＯＦＴ）（登録商標））、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ（登録商標））、エシタロプラム（レクサプロ（ＬＥＸＡＰＲＯ）（登録商標））、ネファゾドン（ＳＥＲＺＯＮＥ（登録商標））およびフルボキサミン（ルボックス（ＬＵＶＯＸ）（登録商標））が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物またはプロドラッグを、モノアミン酸化酵素の機能を少なくとも部分的に阻害する１種以上の化合物と組み合わせてもよい。モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）は、一般にヒトの体の脳および肝臓に存在し、かつ典型的に脱アミノ化によりモノアミン化合物を破壊するように機能する酵素であるモノアミン酸化酵素の活性を阻害することによって作用することが分かっているクラスの化合物を含む。モノアミン酸化酵素阻害剤には２種類のイソ型ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂが存在する。ＭＡＯ−Ａイソ型は、神経伝達物質（例えば、セロトニン、メラトニン、エピネフリン、ノルエピネフリンおよびドーパミン）として通常生じるモノアミンを優先的に脱アミン化する。従って、ＭＡＯＩは、抗鬱薬として、かつ広所恐怖症および社会不安症などの他の社会的障害の治療のために、歴史的に処方されている。ＭＡＯ−Ｂイソ型は、フェニルエチルアミンおよび微量アミンを優先的に脱アミノ化する。ドーパミンは、両イソ型によって等しく脱アミノ化される。ＭＡＯＩの活性は、可逆的であっても非可逆的であってもよく、ＭＡＯＩは、特定のイソ型に対して選択的であってもよい。例えば、ＭＡＯＩモクロベミド（マネリックス（Ｍａｎｅｒｉｘ）またはオーロリクス（Ａｕｒｏｒｉｘ）としても知られている）は、ＭＡＯ−ＢよりもＭＡＯ−Ａに対して約３倍以上選択的であることが知られている。本発明によれば、ＭＡＯＩであると一般に認められているあらゆる化合物が有用であり得る。本発明に係る組成物を調製するために本発明の化合物またはプロドラッグと組み合わせると有用なＭＡＯＩの非限定的な例としては、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ（登録商標））、モクロベミド（オーロリクス、マネリックスまたはＭｏｃｌｏｄｕｒａ）、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ（登録商標））、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ（登録商標））、セレギリン（エルデプリル（ＥＬＤＥＰＲＹＬ）（登録商標）、エムサム（ＥＭＳＡＭ）（登録商標）またはｌ−デプレニル）、ラザベミド、ニアラミド、イプロニアジド（マルシリド、イプロジド、イプロニド、リビボルまたはプロピルニアジダ）、イプロクロジド、トロキサトン、ハルマラ、ブロファロミン（Ｃｏｎｓｏｎａｒ）、ベンモキシン（Ｎｅｕｒａｌｅｘ）ならびに５−ＭｅＯ−ＤＭＴ（５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプタミン）または５−ＭｅＯ−ＡＭＴ（５−メトキシ−α−メチルトリプタミン）などの特定のトリプタミンが挙げられる。
本発明のさらに別の実施形態によれば、本明細書に開示されている式のいずれか１つの化合物またはプロドラッグを、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）である１種以上の化合物と組み合わせてもよい。ＮＲＩはノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）としても知られており、一般に、シナプス間隙からシナプス前ニューロンの末端内へのノルエピネフリンの再取り込みを阻害することによって中枢神経系（ＣＮＳ）中のノルエピネフリン濃度を上昇させるように機能する。ノルエピネフリンは神経伝達物質として機能するカテコールアミンおよびフェニルエチルアミンであり、多くの病気に影響を与えることが知られている。典型的にＣＮＳでのノルエピネフリンの再取り込みを阻害するものとして認められているあらゆる化合物を、本発明に従って使用することができる。本発明に係る有用なＮＲＩの非限定的な例としては、アトモキセチン（ストラッテラ（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）（登録商標））、レボキセチン（エドロナックス（ＥＤＲＯＮＡＸ）（登録商標）、ＶＥＳＴＲＡ（登録商標）またはＮＯＲＥＢＯＸ（登録商標））、ビロキサジン（ＥＭＯＶＩＴ（登録商標）、ＶＩＶＡＬＡＮ（登録商標）、ＶＩＶＡＲＩＮＴ（登録商標）またはＶＩＶＩＬＡＮ（登録商標））、マプロチリン（ＤＥＰＲＩＬＥＰＴ（登録商標）、ルジオミールＬＵＤＩＯＭＩＬ（登録商標）またはＰＳＹＭＩＯＮ（登録商標））、ブプロピオン（ウェルバトリン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）（登録商標）またはザイバン（ＺＹＢＡＮ）（登録商標））およびラダファキシンが挙げられる。
本発明に係る有用な具体的な抗鬱薬のさらなる非限定的な例としては、アミトリプチリン、ノルトリプチリンおよびデシプラミンなどの三環系抗鬱薬、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標））、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標））およびミルナシプランなどのセロトニン／ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、マプロチリンおよびミルタザピンなどの四環系抗鬱薬、ならびにトラゾドンなどのトリアゾロピリジンを含む他のクラスの化合物が挙げられる。
上記化合物および化合物のクラスは、気分障害、睡眠障害または注意欠陥障害の治療のために本発明の化合物またはプロドラッグと組み合わせて使用することができる活性薬剤の種類の単なる例であり、本発明を限定するものではない。むしろ、本発明によれば、様々なさらなる活性薬剤を１種以上の本発明の化合物と組み合わせることができる。例えば、一般に抗鬱薬、抗ナルコレプシー薬(antinarcoleptic)またはＡＤＨＤ治療薬であると認められているあらゆる薬物を１種以上の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。さらに、本発明によれば、上記病気の治療のために、２種以上のさらなる活性薬剤を１種以上の本発明の化合物またはプロドラッグと組み合わせることができる。
本発明の化合物と組み合わせることができるさらなる活性薬剤の非限定的な例としては、気分安定剤（リチウム、オランザピン、ベラパミル、クエチアピン、ラモトリジン、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、オキスカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾールおよびジプラシドンなど）、抗精神病薬（ハロペリドールおよび他のブチロフェノン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、他のフェノチアジンおよびクロザピンなど）、セロトニン受容体拮抗薬（５−ＨＴ２および５−ＨＴ３拮抗薬）（オンダンセトロン、トロピセトロン、ケタンセリン、メチセルジド、シプロヘプタジンおよびピゾチフェンなど）、セロトニン受容体作動薬（５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬）（ブスピロンなど）、刺激薬［カフェイン、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（登録商標）、メチルフェニデート（ＭＥＴＡＤＡＴＥ（登録商標）、ＲＩＴＡＬＩＮ（登録商標）またはＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標））、ペモリン（ＣＹＬＥＲＴ（登録商標））またはモダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ（登録商標））など］およびγヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）（ＸＹＲＥＭ（登録商標））が挙げられる。上記化合物は、化合物のクラスおよび具体的な化合物の観点から記載されているが、特定のクラスの化合物の間（気分安定剤、抗精神病薬、抗鬱薬およびセロトニン受容体拮抗薬の間など）にかなりの重複が存在することが理解される。従って、具体的なクラスの化合物を例示する具体的な化合物を、１種以上のさらなるクラスの化合物と適宜に同一視してもよい。従って、上記分類は、本明細書に記載されている病気の治療のために本発明の化合物およびプロドラッグと組み合わると有用な化合物の種類の範囲を限定するものとしてみなされるべきではない。
本発明の化合物およびプロドラッグは、刺激薬（例えば、コカインおよび／またはメタンフェタミン）中毒の治療においても有用となり得るため、中毒の治療のための他の薬物と組み合わせてもよい。例えば、メタンフェタミン中毒の治療のために通常使用される薬物としては、ブプロピオン、モダフィニル、イボガイン、ミルタザピン、デキストロアンフェタミン、モノアミン再取り込み阻害剤（インダトラリン、フルオキセチン、ブプロピオンおよびイミプラミンなど）およびアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。中毒を治療するためのコカイン補充療法について調査されているが、コカイン中毒に対するＦＤＡに認可された治療は現在のところ存在しない。
本発明の化合物またはプロドラッグと他の治療薬との組み合わせも本発明に含まれ、ここで、治療される病気は、ドーパミン、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込みの阻害に応答し得る任意の病気である。
本明細書に開示されているいずれかの式の化合物またはプロドラッグおよび１種以上の他の治療薬は、単一の組成物に含有されていてもよく、あるいは同時に投与しても任意の順序で順次に（連続的に）投与してもよい。順次投与では、本明細書に開示されている式の化合物またはプロドラッグおよび１種以上の他の治療薬のそれぞれをそれ自体の医薬組成物として製剤化することができ、それぞれを任意の順序で順次に投与することができる。あるいは、本明細書に開示されている式の化合物またはプロドラッグと１種以上の他の治療薬を一緒に製剤化することができる。本組成物を、経口、全身、局所、静脈内、非経口内(intraparenteral)、膣内、眼内、経頬、経粘膜または経皮投与のために製剤化してもよい。
（使用方法）
さらなる実施形態では、本発明は、治療的有効量の本明細書に開示されている式の少なくとも１種の化合物またはプロドラッグを患者に投与することを含む、神経伝達物質濃度を調節することによって緩和される患者の障害を治療するかその進行を遅らせる方法を提供する。
特に、本発明は、動物、特にヒトおよび他の哺乳類における肥満症予備軍および肥満症ならびにこれらの病気の関連する影響の治療分野に関する。また、本発明は、神経伝達物質濃度の調節から利益を享受し得る他の病気の治療に関するものであってもよい。例えば、本発明は、鬱病および関連の障害ならびにコカインおよび／またはメタンフェタミン中毒の治療に関するものであってもよい。本発明は、特に、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンのうちの１種以上の放出および／または再取り込み阻害から利益を享受し得る病気の治療に関するものであってもよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物およびプロドラッグは、１種以上のモノアミン輸送体に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ノルエピネフリン輸送体よりもドーパミンおよび／またはセロトニン輸送体に強く結合する。
いくつかの実施形態では、本発明は、１種以上のモノアミン神経伝達物質の濃度の調節に応答する疾患を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの使用に関するものであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、ドーパミン、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン放出のうちの１つ以上に応答する疾患を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ドーパミン放出に応答する疾患を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ドーパミンおよびセロトニンの同時放出に応答する疾患を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ドーパミン、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン取り込み阻害のうちの１つ以上に応答する疾患を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの使用を提供する。特定の実施形態では、本発明は、モノアミン神経伝達物質の放出と取り込み阻害との組み合わせに応答する疾患を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの使用を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、ドーパミンおよびノルエピネフリン放出および／またはセロトニン取り込み阻害に応答する疾患を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
肥満症は、その一般的な意味（例えば、個体が蓄積された過剰な体脂肪を有する場合に存在する医学的状態）を有し、それにより、様々な関連する健康問題が引き起こされることがあり、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を特徴とする。過体重としても知られている前肥満は、個体のＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２である状態を指す。
中毒は、その一般的な意味（例えば、個体が物質の使用に関連する機能障害または窮迫にも関わらずその物質の使用を持続する場合に存在する状態）を有する。好ましい実施形態では、本発明の化合物およびプロドラッグは、活性の遅い発現および長い持続期間を示す。これらの特徴により、本発明の化合物およびプロドラッグは、通常は活性の速い発現および／または短い持続期間を呈する乱用物質に対する中毒の治療に特に適するものとなる。１種以上の物質への中毒患者への本発明の化合物またはプロドラッグの投与は、コカイン、メタンフェタミンおよびニコチン中毒の治療に特に適し得る。
本発明の化合物およびプロドラッグは、動物、特にヒトおよび他の哺乳類における鬱病および抑鬱状態ならびにこれらの病気の関連する影響に適用可能であってもよい。鬱病は、その一般的な意味（例えば、憂鬱な気分、興味または喜びの喪失、罪悪感または低い自尊心、睡眠または食欲障害、低エネルギーおよび集中力不足、または力量不足であるという悲観的な感情と、非活動的な意気消沈を特徴とする精神状態を示す一般的な精神障害）を有する。不眠症、食欲不振、体重減少ならびにエネルギーおよび性欲の低下などの身体的変化も鬱病により生じる可能性がある。鬱病としては、軽度の慢性鬱病として定義される気分変調性障害もしくは気分変調および大鬱病ならびに他のステージもしくはレベルの鬱病が挙げられる。鬱病としては産後鬱病も挙げられる。
また、１種以上の神経伝達物質の放出または再取り込み阻害に応答し得る他の病気のために、本発明の化合物またはプロドラッグを使用してもよい。いくつかの実施形態では、本化合物またはプロドラッグを使用して、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの放出または取り込み阻害に応答する病気のために患者を治療してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはプロドラッグを使用して、双極性障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、性的欲求低下障害、抗鬱薬誘発性性的機能不全、オルガスム障害、季節性情動障害／冬期鬱病、肥満症および食べ物依存症、躁病、過食症および他の摂食障害、パニック障害、強迫性障害、精神分裂症、統合失調性感情障害、パーキンソン病、ナルコレプシー、不安障害、不眠症、慢性痛、片頭痛ならびにむずむず脚症候群に罹患している患者を治療してもよい。
本治療方法は一般に、任意に、１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として、治療的有効量の本明細書に開示されている式の化合物またはプロドラッグを投与することを含む。治療的有効量は、１種以上の神経伝達物質の放出を引き起こし、かつ／または１種以上の神経伝達物質の取り込みを阻害するのに十分であることが好ましい。治療的有効量は、患者が治療されている障害の症状において患者にいくらかの緩和を生じさせるのに十分であることがさらに好ましい。
例えば、一実施形態では、肥満症予備軍または肥満症の治療方法が提供される。そのような方法では、肥満症予備軍または肥満症に罹患している患者を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの治療的有効量は、１種以上のモノアミン神経伝達物質の放出および／または再取り込みを達成することができる量であればよい。そのような化合物またはプロドラッグにより、患者に食欲の低下を感じさせてもよく、かつ／または満腹感を生じさせてよい。肥満症予備軍または肥満症の本治療方法を使用して、患者の減量を達成または維持してもよい。
別の実施形態では、コカイン中毒の治療方法が提供される。そのような方法では、コカイン中毒に罹患している患者を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの治療的有効量は、いくらかのドーパミン作動性効果を与えることができる量であればよい。コカインは、過剰なドーパミンをシナプス前細胞内に戻すドーパミン輸送体を遮断してドーパミンの再取り込みを阻害することにより機能する。コカインは活性の速い発現および短い持続期間を有する。慢性的コカインの使用は、ドーパミンの欠乏やドーパミン作動性シグナル伝達の欠損に関連する離脱症候群を引き起こす。活性の遅い発現および長い持続期間を有する本発明の化合物またはプロドラッグを提供することによって、本化合物またはプロドラッグにより、慢性的コカイン使用者のドーパミン欠乏を解消することができるかもしれない。
別の実施形態では、鬱病の治療方法が提供される。鬱病に罹患している患者を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの治療的有効量は、気分の変化、強い悲しみと絶望感、精神機能低下、集中力の低下、悲観的な不安、動揺および卑下などの症状および／または不眠症、食欲不振や体重減少およびエネルギーや性欲の低下などの身体的変化からいくらか軽減させることができる量であればよい。ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンのうちの１つ以上の濃度は、鬱病に罹患している患者では低いことがあり、従って、適当な輸送体によるこれらのモノアミンのいずれかの放出の増加または取り込み阻害は、モノアミン濃度を調節し、かつ鬱病の症状を治療するのに有効であり得る。
任意の具体的な製剤の治療的に有効な投与量は、薬物と薬物、患者と患者との間で幾分異なり、患者の状態および送達経路などの要因によって決まる。他の医薬的活性薬剤と同時投与する場合、さらに少ない本発明の化合物またはプロドラッグが治療的に有効となり得る。さらに、治療的有効量は、治療されている具体的な病気に応じて異なってもよい。
１日１回または数回、あるいは任意の他の間欠投与スケジュールに従って、本発明の化合物またはプロドラッグを投与することができる。個々の用量単位または数回のさらに少ない用量単位の形態で単回用量によって、あるいは特定の間隔で細分化された用量の複数回投与によって、１日用量を投与することができる。可能な送達経路としては、口腔内、皮下、経皮、筋肉内、静脈内、経口または吸入が挙げられる。
本発明の化合物およびプロドラッグを、非薬物系療法を含む他の種類の療法と共に使用してもよい。例えば、肥満症は通常、行動療法（例えば、食事および運動の変化）と組み合わせた１種以上の治療薬を用いて治療され、それは、薬物のみを用いた場合よりも良好な結果が得られる。鬱病は通常、治療薬といくつかの種類の精神療法のいくつかの組み合わせを用いて治療される。従って、いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１種以上の他の種類の非薬物系療法と共に神経伝達物質濃度を調節することができる本発明の化合物またはプロドラッグを対象に投与することを含む。
実施例のセクションの特定の化合物は、英数字の名称で参照されている。これらの化合物に関する化合物の構造は、例えば、具体的な合成例、スキーム１〜３、あるいは本明細書に提供されているデータ表に記載されている。
実施例１−本発明の化合物の代表的な調製
ＰＡＬ−５８３の調製
Figure 2013526583
 ２−ブロモプロピオフェノン（１．５４ｍＬ、１当量）のアセトニトリル（２６ｍＬ）溶液（０．４Ｍ）を、Ｎ２（ｇ）置換した５０ｍＬの丸底フラスコ中で混合した。エタノールアミン（１．２５ｍＬ、２当量）を添加すると、溶液の色が黄緑色から琥珀色に変化し、沈殿物が形成された。反応系を４０℃で３．５時間還流した後、室温まで冷却して、一晩撹拌した。翌朝、沈殿物を含む橙黄色の混合物を４０℃で２時間還流した。室温まで冷却した後、反応系を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去して、０．８０７ｇ（４０％）の粗製生成物を得た。２０〜３０％の勾配（Ｂ）でクロロホルム（Ａ）／９：１＝メタノール：水酸化アンモニウム（Ｂ）の系を用いて１２ｇカラム（ＩＳＣＯ）で精製した。画分８〜１０を回収し、減圧濃縮して、０．３５１ｇ（１８％）の精製した生成物を得た。遊離塩基を０．２１０８ｇのフマル酸に浸漬し、メタノール／エーテルを用いて再結晶化して、０．２１３５ｇの最終生成物を得た。
ＰＡＬ−５８７の調製
Figure 2013526583
 １−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（４．５３ｇ、１当量）および臭素（１．５３ｍＬ、１当量）を一緒にし、５０ｍＬの塩化メチレン中、室温で一晩撹拌した。翌日、混合物を水（４×５０ｍＬ）、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去して、６．４３５ｇ（９４％）の粗製２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを得た。
Figure 2013526583
 ２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（３．０５ｇ、１当量）のアセトニトリル（３３ｍＬ）溶液（０．４Ｍ）を、Ｎ２（ｇ）置換した１００ｍＬの丸底フラスコ中で混合した。エタノールアミン（１．６ｍＬ、２当量）を添加し、４０℃で６時間撹拌／還流した。室温まで一晩冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、次いで、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸水素ナトリウム（３×５０ｍＬ）、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去して、１．４６４ｇ（５３％）の粗製生成物を得た。２０〜３０％勾配（Ｂ）で塩化メチレン（Ａ）／メタノール（Ｂ）の系を用いて１２ｇカラム（ＩＳＣＯ）で精製した。画分１３〜３２を回収し、減圧濃縮して、０．６３８ｇ（２３％）の精製した生成物を得た。遊離塩基を０．３５０６ｇのフマル酸に浸漬し、メタノール／酢酸エチルを用いて再結晶化して、０．５６７２ｇの最終生成物を得た。
ＰＡＬ−５８９の調製
Figure 2013526583
 １−（３−メチルフェニル）プロパン−１−オン（８．７４６ｇ、１当量）および臭素（３．０４ｍＬ、１当量）を一緒にし、１００ｍＬの塩化メチレン中、室温で一晩撹拌した。翌日、混合物を、水（４×５０ｍＬ）、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去して、１２．９２３ｇ（９６％）の粗製２−ブロモ−１−（３−メチルフェニル）プロパン−１−オンを得た。
Figure 2013526583
 ２−ブロモ−１−（３−メチルフェニル）プロパン−１−オン（６．５７ｇ、１当量）のアセトニトリル（７２ｍＬ）溶液（０．４Ｍ）を、Ｎ２（ｇ）置換した２５０ｍＬの丸底フラスコ中で混合した。エタノールアミン（３．５ｍＬ、２当量）を添加し、４０℃で６時間撹拌／還流した。室温まで一晩冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、次いで、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸水素ナトリウム（３×５０ｍＬ）、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去して、３．７７７ｇ（６３％）の粗製生成物を得た。２０〜３０％勾配（Ｂ）で塩化メチレン（Ａ）／メタノール（Ｂ）の系を用いて１２ｇカラム（ＩＳＣＯ）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮して、１．１８３ｇ（２０％）の精製した生成物を得た。遊離塩基を０．６６２４ｇのフマル酸に浸漬し、メタノール／酢酸エチルを用いて再結晶化して、０．３４５９ｇの最終生成物を得た。
ＰＡＬ−５９０の調製
Figure 2013526583
 ２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）プロパン−１−オン（４．２２ｇ、１当量）のアセトニトリル（４３ｍＬ）溶液（０．４Ｍ）を、Ｎ２（ｇ）置換した１００ｍＬの丸底フラスコ中で混合した。エタノールアミン（２．０５ｍＬ、２当量）を添加し、４０℃で６時間撹拌／還流した。室温まで一晩冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、次いで、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸水素ナトリウム（３×５０ｍＬ）、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去して、３．３１９ｇ（７０％）の粗製生成物を得た。２０〜３０％勾配（Ｂ）で塩化メチレン（Ａ）／メタノール（Ｂ）の系を用いて１２ｇカラム（ＩＳＣＯ）で精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮して、０．９７０ｇ（２０％）の精製した生成物を得た。遊離塩基を０．４０５４ｇのフマル酸に浸漬し、メタノール／酢酸エチルを用いて再結晶化し、０．７２１３ｇの最終生成物を得た。
ＰＡＬ−５９２の調製
Figure 2013526583
 ３−メチル−２−フェニルモルホリン−２−オールフマル酸塩（０．４６４６ｇ、１当量）の１：１エタノール：水（３．６ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ｇ）中で０℃まで冷却した。絶えず撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（０．２２７８、４当量）の水（２．５ｍＬ）溶液を滴下した。反応系を放置して室温まで温め、一晩撹拌した。翌朝、反応系を０℃まで冷却し、２．２ｍＬの濃塩酸を滴下した。次いで、エタノールを減圧下で除去し、粗製混合物を水で希釈し、０℃まで冷却し、４０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して塩基性にし（リトマスで試験した）、塩化メチレンで抽出し（３×２５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、０．２００ｇの固体残留物を得た。次いで、塩化メチレンに溶解した中間体残留物を、４．８ｍＬの濃硫酸に０℃で滴下し、一晩撹拌した。翌朝、反応系を氷水に入れ、層を分離し、水層を０℃まで冷却した。次いで、水層を４０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし（リトマスで試験した）、塩化メチレンで抽出し（３×２５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、０．１７２ｇの油を得た。次いで、この油を塩化メチレンに溶解し、０．０６８１ｇのフマル酸のメタノール溶液を添加して、生成物のフマル酸塩を形成した。分析：２［Ｃ１１Ｈ１５ＣＮＯ］［Ｃ４Ｈ４Ｏ４］の計算値：Ｃ＝６６．３６、Ｈ＝７．２８、Ｎ＝５．９５、実測値：Ｃ＝６６．１２、Ｈ＝７．２９、Ｎ＝５．８５。1H NMR (300 MHz, MeOH) δ ppm 1.01 (d, J=6.78 Hz, 3 H)
3.20 - 3.41 (m, 3 H) 3.84 - 3.99 (m, 1 H) 4.13 (d, J=14.32 Hz, 1 H) 4.32 (d,
J=10.17 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 7.39 (s, 5 H)。
ＰＡＬ−５９３の調製
Figure 2013526583
 ２−（３−フルオロフェニル）−３−メチルモルホリン−２−オールフマル酸塩（０．４３２６ｇ、１当量）の１：１エタノール：水（３．３ｍＬ）溶液を、Ｎ２（ｇ）中で０℃まで冷却した。絶えず撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（０．２０００、４当量）の水（２．２ｍＬ）溶液を滴下した。反応系を放置して室温まで温め、一晩撹拌した。翌朝、反応系を０℃まで冷却し、１．９ｍＬの濃塩酸を滴下した。次いで、エタノールを減圧下で除去し、粗製混合物を水で希釈し、０℃まで冷却し、４０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して塩基性にし（リトマスで試験した）、塩化メチレンで抽出し（３×２５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、０．１７６ｇの透明の油を得た。次いで、塩化メチレンに溶解した中間体の油を１．９ｍＬの濃硫酸に０℃で滴下し、一晩撹拌した。翌朝、反応系を氷水に入れ、層を分離し、水層を０℃まで冷却した。次いで、水層を４０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし（リトマスで試験した）、塩化メチレンで抽出し（３×２５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、０．１６８ｇの油を得た。次いで、この油を塩化メチレンに溶解し、０．０６２６ｇのフマル酸のメタノール溶液を添加して、生成物のフマル酸塩を形成した。分析：２［Ｃ１１Ｈ１４ＣＦＮＯ］［Ｃ４Ｈ４Ｏ４］の計算値：Ｃ＝６１．６５、Ｈ＝６．３７、Ｎ＝５．５３、実測値：Ｃ＝６１．６７、Ｈ＝６．３６、Ｎ＝５．５３。1H NMR (300 MHz, メタノール−ｄ４) δ ppm 0.96 (d, J=6.78 Hz, 3 H)
3.04 - 3.17 (m, 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 1 H) 3.26 (m, 1 H) 3.83 (t, J=11.11 Hz, 1
H) 4.09 (d, J=11.68 Hz, 1 H) 4.23 (d, J=9.42 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 7.03 - 7.24
(m, 3 H) 7.39 (dd, J=7.91, 7.16 Hz, 1 H)。
ＰＡＬ−５９４の調製
Figure 2013526583
 ２−（３−クロロフェニル）−３−メチルモルホリン−２−オールフマル酸塩（０．３８８４ｇ、１当量）の１：１エタノール：水（２．８ｍＬ、＋溶解されるまでメタノールを滴下）溶液を、Ｎ２（ｇ）中で０℃まで冷却した。絶えず撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７１０、４当量）の水（１．８ｍＬ）溶液を滴下した。反応系を放置して室温まで温め、一晩撹拌した。翌朝、反応系を０℃まで冷却し、１．７ｍＬの濃塩酸を滴下した。次いで、エタノールを減圧下で除去し、粗製混合物を水で希釈し、０℃まで冷却し、４０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して塩基性にし（リトマスで試験した）、塩化メチレンで抽出し（３×２５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、０．２４７ｇの白色の固体を得た。固体の中間体を塩化メチレンに溶解し、次いで、５．１ｍＬの濃硫酸に０℃で滴下し、一晩撹拌した。翌朝、反応系を氷水に入れ、層を分離し、水層を０℃まで冷却した。次いで、水層を４０％水酸化ナトリウム水溶液（リトマスで試験した）で塩基性にし、塩化メチレンで抽出し（３×２５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、０．２４５ｇの油を得た。次いで、この油を塩化メチレンに溶解し、０．０８６８ｇのフマル酸のメタノール溶液を添加して、生成物のフマル酸塩を形成した。分析：２［Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮＯ］［Ｃ４Ｈ４Ｏ４］の計算値：Ｃ＝５７．８９、Ｈ＝５．９８、Ｎ＝５．１９、実測値：Ｃ＝５７．７５、Ｈ＝５．８８、Ｎ＝５．１０。
1H NMR (300 MHz, MeOH) δ ppm 1.06 (d, J=6.78 Hz, 3 H)
3.17 - 3.28 (m, 1 H) 3.27 - 3.35 (m, 1 H) 3.34 - 3.39 (m, 1 H) 3.93 (t, J=11.87
Hz, 1 H) 4.19 (d, J=12.43 Hz, 1 H) 4.32 (d, J=9.80 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.37
- 7.44 (m, 1 H) 7.47 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H)。
実施例２−さらなる化合物の調製
代表的な調製：
工程１：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−オキソ−２−トリルエチルアミンの調製
Figure 2013526583
 ２−ブロモ−２’−アセトナフトン（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）および２−ベンジルアミノエタノール（３．６４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を５０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、４／１＝ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４．９３ｇ（８４％）の１ａを白色の固体として得た；1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.52-7.11 (m, 9 H),
4.17-4.13 (m, 2 H), 3.66-3.59 (m, 3 H), 2.84-2.65 (m, 2 H), 2.43-2.33 (m, 4 H),
0.96-0.79 (m, 3 H)；ＡＰＣＩ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２９８．４、実測値：２９８．４。
工程２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−トリルエチルアミンの調製
Figure 2013526583
 １ａ（４．９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液をＮａＢＨ４（０．６９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応系を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、定量の無色の油（２ａ）を生成した。これは、さらなる精製を必要としなかった。1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ
7.38-7.09 (m, 9 H), 4.33 (d, 1 H, J = 9 Hz), 3.94 (d, 1 H, J = 15 Hz),
3.70-3.62 (m, 2 H), 3.49 (d, 1 H, J = 12 Hz), 2.87-2.83 (m, 2 H), 2.67-2.58 (m,
1 H), 2.32 (s, 3 H), 0.83-0.80 (m, 3 H)；ＡＰＣＩ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３００．４、実測値：３００．５。
工程３：Ｎ−ベンジル−３−メチル−２−トリルモルホリンの調製
Figure 2013526583
 ２ａ（４．９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）と６０％（ｖ／ｖ）ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）の懸濁液を、ガラス反応器に入れ、テフロン（登録商標）製の蓋で密閉し、１０５℃で１８時間加熱した。混合物を固体のＫＯＨでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、５．１３ｇの茶色の油を得た。この粗製材料を自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１／１＝ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１．８６ｇ（４０％）の薄橙黄色の固体（３ａ）を得た；1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ
7.34-7.23 (m, 8 H), 7.15 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.21-4.10 (m, 2 H), 3.85-3.74 (m,
2 H), 3.18 (d, 1 H, J = 15 Hz), 2.68-2.64 (m, 1 H), 2.51-2.38 (m, 2 H), 2.34
(s, 3 H), 0.97 (d, 3 H, J = 6 Hz)；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２８２．４、実測値：２８２．４。
工程４：３−メチル−２−（４’−トリル）モルホリンフマル酸塩（ＰＡＬ７４７）の調製
Figure 2013526583
 ３ａ（１．８６ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸１−クロロエチル（０．９５ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）溶液を、１．５時間還流し、次いで、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、１時間還流した。混合物を再度濃縮し、この残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製生成物を自動フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、５７２ｍｇ（４５％）の淡黄色の固体を得た。塩酸塩を単離することを最初に試みたが、それが結晶化しない場合、混合物は中和され、フマル酸塩が形成された。再結晶化を数回試みた後、６６ｍｇ（９％）の純粋な４ａが得られた。1H NMR (D2O 300 MHz)
δ 7.20
(d, 2 H, J= 9 Hz), 7.15 (d, 2 H, J = 9 Hz), 3.97 (d, 1 H, J = 9 Hz), 3.89-3.85
(m, 2 H), 2.98-2.81 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 0.73 (d, 3 H, J = 6 Hz)；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：１９２．３、実測値：１９２．１；分析：Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３（０．２ｍｏｌの水を含む）の計算値：Ｃ＝６６．４９、Ｈ＝７．７３、Ｎ＝５．５４、実測値：Ｃ＝６６．１４、Ｈ＝７．４６、Ｎ＝５．３１。
以下の化合物を、指示されている修飾を含む上記手順（工程１〜４）に基づいて調製した。本発明の代表的な化合物の特性データを以下に示す。
３−メチル−２−（４’−トリル）モルホリン
1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ
7.23-7.16 (m, 4 H), 4.41 (d, 1 H, J = 12 Hz), 4.14-4.09 (m, 2 H), 3.30-3.19 (m,
3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.19 (d, 3 H, J = 9 Hz)。
２−（２’−ナフチル）モルホリン塩酸塩（４ｂ、ＰＡＬ７０３）
脱ベンジル化工程の生成物をメタノール／エーテルから再結晶化して、８６％の収率（１．３４ｇ）で白色の固体を得た；1H NMR (d6-DMSO, 300
MHz) δ 9.38
(br s, 2 H), 7.97-7.93 (m, 4 H), 7.58-7.51 (m, 3 H), 4.93 (d, 1 H, J = 9 Hz),
4.19-4.15 (m, 1 H), 3.98-3.97 (m, 1 H), 3.54-3.50 (m, 1 H), 3.41-3.28 (m, 1 H),
3.20-3.06 (m, 2 H)；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２１４．３、実測値：２１４．１；分析：Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮＯの計算値（０．１ｍｏｌの水を含む）：Ｃ＝６６．８４、Ｈ＝６．４９、Ｎ＝５．５７、実測値：Ｃ＝６６．７５、Ｈ＝６．５０、Ｎ＝５．４７。
３−メチル−２−（２’−ナフチル）モルホリン塩酸塩（４ｃ、ＰＡＬ７０４）
脱ベンジル化工程の生成物をメタノール／エーテルから再結晶化して、７％の収率（２９ｍｇ）で白色の固体を得た；1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ
7.95-7.89 (m, 4 H), 7.56-7.53 (m, 3 H), 4.59 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 4.25-4.24
(m, 1 H), 4.11-3.96 (m, 1 H), 3.58-3.45 (m, 3 H), 1.10 (d, 3 H, J = 6.9 Hz)；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２２８．３、実測値：２２８．１；分析：Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮＯの計算値（０．２ｍｏｌの水を含む）：Ｃ＝６７．３９、Ｈ＝６．９４、Ｎ＝５．２４、実測値：Ｃ＝６７．４０、Ｈ＝６．８５、Ｎ＝５．２６。
３−メチル−［（４’−フルオロ）−２−フェニル］モルホリン（０．５フマル酸塩）（４ｄ、ＰＡＬ７４８）
生成物を３９％の収率（９９ｍｇ）で白色の固体として単離した；1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ
7.43-7.37 (m, 2 H), 7.11 (t, 2 H, J = 9 Hz), 4.24 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.07 (d,
1 H, J = 3 Hz), 3.85-3.83 (m, 1 H), 3.27-3.14 (m, 3 H), 0.95 (d, 3 H, J = 6 Hz)；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１４ＦＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：１９６．２、実測値：１９６．３；分析：Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ３の計算値：Ｃ＝６１．６５、Ｈ＝６．３８、Ｎ＝５．５３、Ｆ＝７．５０、実測値：Ｃ＝６１．９２、Ｈ＝６．３８、Ｎ＝５．５１、Ｆ＝７．２８。
３−メチル−［（４’−フルオロ）−２−フェニル］モルホリン
1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ
7.34-7.30 (m, 2 H), 7.11-7.05 (m, 2 H), 4.49 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.18-4.11 (m,
2 H), 3.38-3.18 (m, 3 H), 1.23 (d, 3 H, J = 6 Hz)。
３−メチル−［（４’−クロロ）−２−フェニル］モルホリン（０．５フマル酸塩）（４ｅ、ＰＡＬ７４９）
生成物を２７％の収率（７４ｍｇ）で白色の固体として単離した；1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ
7.39-7.36 (m, 4 H), 6.68 (s, 1 H), 4.27 (d, 1 H, J = 12 Hz), 4.11 (d, 1 H, J =
3 Hz), 3.91-3.82 (m, 1 H), 3.29-3.18 (m, 3 H), 0.99 (d, 3 H, J = 9 Hz)；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２１２．７、実測値：２１２．０；分析：Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮＯ３の計算値（０．４ｍｏｌの水を含む）：Ｃ＝５６．３８、Ｈ＝６．１２、Ｎ＝５．０６、実測値：Ｃ＝５６．３２、Ｈ＝５．７８、Ｎ＝４．７７。
３−メチル−［（４’−クロロ）−２−フェニル］モルホリン
1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ
7.37-7.33 (m, 2 H), 7.29-7.27 (m, 2 H), 4.36 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.12-4.03 (m,
2 H), 3.26-3.22 (m, 2 H), 3.12-3.07 (m, 1 H), 1.16 (dd, 3 H, J = 6 Hz, 15 Hz)。
３−メチル−［（４’−メトキシ）−２−フェニル］モルホリン塩酸塩（４ｆ、ＰＡＬ７５１）
生成物を３０％の収率（９７ｍｇ）で白色の固体として単離した；1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.31 (d, 2 H, J = 6 Hz), 6.95
(d, 2 H, J = 6 Hz), 4.30 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.19-4.15 (m, 1 H), 3.92-3.83 (m,
1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.40-3.35 (m, 3 H), 1.04 (d, 3 H, J = 9 Hz)；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２０８．３、実測値：２０７．８；分析：Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮＯ２の計算値：Ｃ＝５９．１４、Ｈ＝７．４４、Ｎ＝５．７５、実測値：Ｃ＝５９．０３、Ｈ＝７．４０、Ｎ＝５．６８。
３−メチル−［（４’−シアノ）−２−フェニル］モルホリン（０．５フマル酸塩）（４ｇ、ＰＡＬ７７２）
生成物を１２％の収率（５６ｍｇ）で白色の固体として単離した；1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ 7.76
(d, 2 H, J = 9 Hz), 7.58 (d, 2 H, J = 6 Hz), 6.68 (s, 1 H), 4.33 (d, 1 H, J = 9
Hz), 4.09 (d, 1 H, J = 3 Hz), 3.84-3.78 (m, 1 H), 3.28-3.21 (m, 3 H), 0.96 (d, 3
H, J = 6 Hz)；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２０３．３、実測値：２０３．１；分析：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の計算値：Ｃ＝６４．６０、Ｈ＝６．２０、Ｎ＝１０．７６、実測値：Ｃ＝６４．６５、Ｈ＝６．２３、Ｎ＝１０．８５。
３−メチル−［（４’−シアノ）−２−フェニル］モルホリン
1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ 7.67
(d, 2 H, J = 9 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 9 Hz), 4.25 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.09-4.04
(m, 1 H), 3.95-3.83 (m, 1 H), 3.24-3.15 (m, 2 H), 2.97-2.92 (m, 1 H), 0.99 (d,
3 H, J = 6 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 139.0, 132.5, 128.6, 85.9,
68.4, 56.7, 46.8, 18.5。
３−メチル−２−（３’−トリル）モルホリン（０．５フマル酸塩）（４ｈ、ＰＡＬ７７３）
生成物を１８％の収率（３１ｍｇ）で白色の固体として単離した；1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ
7.28-7.14 (m, 4 H), 6.66 (s, 1 H), 4.21 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.08 (d, 1 H, J = 3
Hz), 3.92-3.82 (m, 1 H), 3.28-3.19 (m, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 0.96 (d, 3 H, J = 6
Hz)；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：１９２．３、実測値：１９２．１；分析：Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３の計算値：Ｃ＝６７．４５、Ｈ＝７．６８、Ｎ＝５．６２、実測値：Ｃ＝６７．１７、Ｈ＝７．６４、Ｎ＝５．５７。
３−メチル−２−（３’−トリル）モルホリン
1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ
7.25-7.21 (m, 2 H), 7.16-7.10 (m, 2 H), 4.14 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.07-4.02 (m,
1 H), 3.92-3.89 (m, 1 H), 3.21-3.00 (m, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 0.99 (dd, 3 H, J =
9 Hz, 12 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 140.2, 139.0, 129.2, 128.5,
128.4, 125.1, 86.9, 68.6, 56.4, 46.9, 21.8, 18.8。
３−メチル−［（３’−ヒドロキシ）−２−フェニル］モルホリン塩酸塩（４ｉ、ＰＡＬ７８０）
生成物を１０％の収率（４５ｍｇ）で白色の固体として単離した；1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.20 (t, 1 H, J = 3 Hz, 6
Hz), 6.85-6.79 (m, 3 H), 4.29 (d, 1 H, J = 12 Hz), 4.19 (d, 1 H, J = 12 Hz),
3.98-3.85 (m, 1 H), 3.41-3.33 (m, 3 H), 1.07 (d, 3 H, J = 9 Hz)；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：１９４．２、実測値：１９４．３；分析：Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＯ２の計算値：Ｃ＝５７．５２、Ｈ＝７．０２、Ｎ＝６．１０、実測値：Ｃ＝５７．６７、Ｈ＝７．０６、Ｎ＝６．０１。
３−メチル−［（３’−シアノ）−２−フェニル］モルホリン塩酸塩（４ｊ、ＰＡＬ７８６）
生成物を５９％の収率（３９７ｍｇ）で白色の固体として単離した；1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ 7.84
(d, 1 H, J = 3 Hz), 7.79-7.73 (m, 2 H), 7.61 (t, 1 H, J = 6 Hz, 9 Hz), 4.50 (d,
1 H, J = 9 Hz), 4.21-4.19 (m, 1 H), 4.03-3.93 (m, 1 H), 3.46-3.41 (m, 3 H),
1.08 (d, 3 H, J = 6 Hz)；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２０３．２、実測値：２０３．５；分析：Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏの計算値（０．３ｍｏｌの水を含む）：Ｃ＝５９．０４、Ｈ＝６．４４、Ｎ＝１１．４８、実測値：Ｃ＝５９．１９、Ｈ＝６．１６、Ｎ＝１１．２９。
３−メチル−［（３’，４’−ジクロロ）−２−フェニル］モルホリン塩酸塩（４ｋ、ＰＡＬ７８８）
生成物を５２％の収率（１２０ｍｇ）で白色の固体として単離した；1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ 7.64
(s, 1 H), 7.58 (d, 1 H, J = 6 Hz), 7.37-7.30 (m, 1 H), 4.42 (d, 1 H, J = 9 Hz),
4.23-4.17 (m, 1 H), 4.01-3.92 (m, 1 H), 3.43-3.37 (m, 3 H), 1.09 (d, 3 H, J = 9
Hz); 13C NMR (遊離アミン) (CDCl3, 75 MHz) δ 140.5, 130.6, 129.8, 127.3, 85.2, 68.4,
56.6, 46.7, 18.4；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２４７．２、実測値：２４６．２；分析：Ｃ１１Ｈ１４Ｃｌ３ＮＯの計算値：Ｃ＝４６．７５、Ｈ＝４．９９、Ｎ＝４．９６、Ｃｌ＝３７．６３、実測値：Ｃ＝４６．９２、Ｈ＝４．８９、Ｎ＝５．０２、Ｃｌ＝３７．７８。
３−メチル−［（３’−クロロ−４’−フルオロ）−２−フェニル］モルホリン塩酸塩（４ｌ、ＰＡＬ８２１）
生成物を２５％の収率（１６９ｍｇ）で白色の固体として単離した；1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ 7.60
(dd, 1 H, J = 3 Hz, 6 Hz), 7.40-7.36 (m, 1 H), 7.29 (t, 1 H, J = 9 Hz), 4.40
(d, 1 H, J = 9 Hz), 4.24-4.18 (m, 1 H), 4.01-3.91 (m, 1 H), 3.43-3.37 (m, 3 H),
1.07 (d, 3 H, J = 6 Hz); 13C NMR (遊離アミン) (CDCl3, 75 MHz) δ 143.0, 140.0, 130.0, 127.0,
123.0, 81.4, 56.0, 49.8, 46.0, 34.8, 15.4；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＦＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２３０．７、実測値：２３０．３；分析：Ｃ１１Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮＯの計算値：Ｃ＝４９．６４、Ｈ＝５．３０、Ｎ＝５．２６、Ｃｌ＝２６．６４、Ｆ＝７．１４、実測値：Ｃ＝４９．４１、Ｈ＝５．３０、Ｎ＝５．２２、Ｃｌ＝２６．８４、Ｆ＝７．０７。
３−メチル−［（３’−クロロ−４’−メチル）−２−フェニル］モルホリン塩酸塩（４ｍ、ＰＡＬ８２２）
生成物を２５％の収率（２４８ｍｇ）で白色の固体として単離した；1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ 7.44
(d, 1 H, J = 3 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 6 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 6 Hz), 4.36 (d,
1 H, J = 12 Hz), 4.24-4.17 (m, 1 H), 4.02-3.90 (m, 1 H), 3.42-3.36 (m, 3 H),
2.37 (s, 3 H), 1.07 (d, 3 H, J = 6 Hz); 13C NMR (遊離アミン) (CDCl3, 75 MHz) δ 131.0, 128.4, 127.9, 126.2,
85.9, 68.6, 56.5, 46.8, 20.1, 18.7；ＡＰＣＩ−ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２２６．７、実測値：２２６．２；分析：Ｃ１２Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯの計算値：Ｃ＝５４．９８、Ｈ＝６．５４、Ｎ＝５．３４、Ｃｌ＝２７．０４、実測値：Ｃ＝５５．１６、Ｈ＝６．５２、Ｎ＝５．４１、Ｃｌ＝２７．１８。
３−メチル−［（３’−メトキシ）−２−フェニル］モルホリン（０．５フマル酸塩）（４ｎ、ＰＡＬ８２３）
生成物を５３％の収率（２１８ｍｇ）で白色の固体として単離した；1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ 7.29
(t, 1 H, J = 6 Hz, 9 Hz), 6.95-6.90 (m, 3 H), 6.68 (s, 1 H), 4.23 (d, 1 H, J =
9 Hz), 4.13-4.05 (m, 1 H), 3.92-3.82 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.26-3.19 (m, 3
H), 0.97 (d, 3 H, J = 6 Hz)；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２０８．３、実測値：２０８．０；分析：Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ４の計算値：Ｃ＝６３．３８、Ｈ＝７．２２、Ｎ＝５．２８、実測値：Ｃ＝６３．３５、Ｈ＝７．２８、Ｎ＝５．２５。
３−メチル−［（３’−メトキシ）−２−フェニル］モルホリン
1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ
7.27-7.22 (m, 2 H), 6.93-6.82 (m, 2 H), 4.01-3.91 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.70
(t, 1 H, J = 12 Hz), 3.15 (t, 1 H, J = 12 Hz), 2.96-2.83 (m, 2 H), 0.83 (d, 3
H, J = 6 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 160.0, 141.8, 129.6, 120.4,
114.0, 113.3, 86.7, 68.6, 56.5, 55.6, 46.9, 18.7。
実施例３−さらなる化合物の調製
以下の手順に従って、さらなる化合物を調製した。各種化合物を調製するために使用される手順が記載されており、試薬および中間体は、以下のスキーム１、２および３に示されている。
（一般的な手順Ａ）
市販のアミン（１．０当量）のＭｅＯＨ（４オングストロームの分子篩で乾燥した）撹拌（Ｎ２中）溶液（０．２０Ｍ）に、アリールエポキシド（０．８３当量）を添加した。反応混合物を４時間還流加熱し、次いで、室温まで冷却した。この溶液を放置し、室温で３日間撹拌し、次いで、減圧濃縮して油状の残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）で精製して、未反応の出発アミンを除去した。
（一般的な手順Ｂ）
第二級アミン（１．０当量）を、５０％、６０％または９０％ＨＣｌ水溶液（０．３７Ｍ）に溶解し、Ｎ２中で９０℃まで一晩加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、氷水に入れた。０℃まで冷却した後、この溶液を、３ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２まで慎重に塩基性にした。室温まで温めた後、エーテルを添加し、二相混合物を分液漏斗で分離した。水性部分をＥｔ２Ｏで２回抽出し、一緒にした有機抽出物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および減圧濃縮後に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５％〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって環化生成物を得た。
（一般的な手順Ｃ）
第二級アミン（１．０当量）を濃縮Ｈ２ＳＯ４（０．４Ｍ）に溶解し、室温で一晩放置した。次いで、反応混合物を氷水に入れた。０℃まで冷却した後、この溶液を１０ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２まで慎重に塩基性にした。室温まで温めた後、エーテルを添加し、二相混合物を分液漏斗で分離した。水性部分をＥｔ２Ｏで２回抽出し、一緒にした有機抽出物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および減圧濃縮後に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５％〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）で環化生成物を得た。
Figure 2013526583
Figure 2013526583
 （２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−フェニル−モルホリン（６ａ）および（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−フェニル−モルホリン（７ａ）
Ｎ２中で、アミン３（０．５０ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ａ（０．６１ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、３４４ｍｇ（３３％収率）のアミン５ａを透明の油として得た。次いで、Ｎ２中で、アミン５ａ（３４４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の６０％水性ＨＣｌ（４．８ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｂに従って、１．９：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体６ａ：透明な粘着性の油として単離された１３８ｍｇ（４４％収率）。[a]20 D
+67.3 (c 0.0011, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 4.42 (dd,
J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 12.0, 9.0
Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.84 (t, J = 24.0,
12.0 Hz, 1H), 2.01 (br. s, 1H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR
(CDCl3, 75 MHz) ppm 140.6, 128.7, 128.1, 126.5, 79.1, 74.6, 53.7,
50.2, 17.9；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１７８．２、実測値：１７８．４。この塩酸塩は２１４〜２１５℃の融点を有していた；分析（Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体７ａ：未反応の出発物質が混入した透明な粘着性の油として単離された７２ｍｇ（２３％の収率）。この塩酸塩は１３６〜１３７℃の融点を有していた；[a]20 D
-34.1 (c 0.00205, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.24-7.11 (m, 5H), 4.61-4.56
(m, 1H), 3.92 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H),
3.07-3.06 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD,
75 MHz) ppm 139.2, 130.2, 127.6, 77.3, 69.8, 48.8, 44.4, 13.9；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１７８．２、実測値：１７８．３（遊離塩基）；分析（Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−フェニル−モルホリン（９ａ）および（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−フェニル−モルホリン（１０ａ）
Ｎ２中で、アミン４（０．５０ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ａ（０．６１ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、５３８ｍｇ（５２％の収率）のアミン８ａを淡黄色の油として得た。次いで、Ｎ２中で、アミン８ａ（３５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の６０％水性ＨＣｌ（４．８ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｂに従って、２．２：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体９ａ：透明な粘着性の油として単離された１２８ｍｇ（４０％の収率）。[a]20 D
-31.0 (c 0.0029, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.35-7.27 (m, 5H), 4.43 (dd,
J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 21.0, 12.0
Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.86 (t, J = 24.0,
12.0 Hz, 1H), 1.84 (br. s, 1H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR
(CDCl3, 75 MHz) ppm 140.7, 128.7, 128.1, 126.5, 79.2, 74.7, 53.7,
50.2, 17.9；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１７８．２、実測値：１７８．５。この塩酸塩は２１４〜２１５℃の融点を有していた；分析（Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体１０ａ：未反応の出発物質が混入した透明な粘着性の油として単離された５７ｍｇ（１８％の収率）。このフマル酸塩は１６４〜１６５℃の融点を有していた；[a]20 D
+12.5 (c 0.0016, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.44-7.34 (m, 5H), 6.69 (s,
2H), 4.74 (t, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H), 4.12-3.94 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 1H),
3.32-3.26 (隠れたm,
2H), 1.55 (d, J = 9.0 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 75 MHz)
ppm 171.4, 139.1, 136.2, 129.8, 127.2, 77.3, 69.7, 48.4, 44.3, 13.8；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１７８．２、実測値：１７８．１（遊離塩基）；分析（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ５・０．２Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（６ｂ）および（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（７ｂ）
Ｎ２中で、アミン３（０．６６ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｂ（１．１６ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２６ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、８１１ｍｇ（４７％の収率）のアミン５ｂを淡黄色の油として得た。次いで、Ｎ２中で、アミン５ｂ（８１１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の９０％水性ＨＣｌ（９．７ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｂに従って、２：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体６ｂ：淡黄色の油として単離された１６２ｍｇ（２２％の収率）。[a]20 D
+41.1 (c 0.0009, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.25 (t, J = 15.0, 6.0 Hz,
1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.83 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.0, 3.0
Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.29 (t, J = 12.0, 9.0
Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.82 (br. t, J =
12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.99 (br. s, 1H), 1.03 (d, J = 9.0 Hz, 3H); 13C
NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 159.8, 141.8, 129.3, 118.4, 113.3, 111.6,
78.6, 74.2, 55.2, 53.2, 49.8, 17.4；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２０８．３、実測値：２０８．２。この塩酸塩は１６８〜１６９℃の融点を有していた；分析（Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮＯ２）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体７ｂ：未反応の出発物質が混入した淡黄色の油として単離された８４ｍｇ（１１％の収率）。このフマル酸塩は１７２〜１７４℃の融点を有していた；[a]20 D
-14.2 (c 0.0033, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.30 (t, J = 15.0, 9.0 Hz,
1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.75 (dd, J =
9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H),
3.80 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.31-3.24 (隠れたm, 2H), 1.54 (d, J = 9.0 Hz, 3H); 13C
NMR (CD3OD, 75 MHz) ppm 171.4, 161.5, 140.5, 136.2, 130.9, 119.2,
115.1, 112.9, 76.9, 69.5, 55.8, 48.2, 44.0, 13.６；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２０８．３、実測値：２０７．９（遊離塩基）；分析（Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ６・０．２Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｒ，５Ｓ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（９ｂ）および（２Ｓ，５Ｓ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（１０ｂ）
Ｎ２中で、アミン４（０．６６ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｂ（１．１６ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２６ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、１．０７ｇ（６２％の収率）のアミン８ｂを淡黄色の油として得た。次いで、Ｎ２中で、アミン８ｂ（１．０７ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の９０％水性ＨＣｌ（１３ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｂに従って、２：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体９ｂ：淡黄色の油として単離された２３５ｍｇ（２４％の収率）。[a]20 D
-95.8 (c 0.0019, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.24 (t, J = 18.0, 9.0 Hz,
1H), 6.90 (br. s, 2H), 6.82 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
3.96 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.30 (t, J = 24.0, 12.0 Hz, 1H),
3.05 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.83 (t, J = 24.0, 12.0 Hz, 1H),
2.15 (br. s, 1H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3,
75 MHz) ppm 159.7, 141.9, 129.3, 118.4, 113.3, 111.6, 78.6, 74.2, 55.2, 53.2,
49.8, 17.4；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２０８．３、実測値：２０８．２。この塩酸塩は１６９〜１７１℃の融点を有していた；分析（Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮＯ２・０．２Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体１０ｂ：未反応の出発物質が混入した淡黄色の油として単離された１１８ｍｇ（１２％の収率）。このフマル酸塩は１７７〜１７８℃の融点を有していた；[a]20 D
+15.9 (c 0.0027, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.30 (t, J = 15.0, 9.0 Hz,
1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.74 (dd, J =
9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H),
3.80 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.31-3.24 (隠れたm, 2H), 1.55 (d, J = 9.0 Hz, 3 H); 13C
NMR (CD3OD, 75 MHz) ppm 171.5, 161.5, 140.5, 136.2, 130.9, 119.2,
115.1, 112.9, 76.9, 69.5, 55.8, 48.2, 44.1, 13.6；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２０８．３、実測値：２０７．８（遊離塩基）；分析（Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ６・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−ｍ−トリル−モルホリン（６ｃ）および（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−ｍ−トリル−モルホリン（７ｃ）
Ｎ２中で、アミン３（０．５６ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｃ（８７５ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、６２５ｍｇ（４６％の収率）のアミン５ｃを粘度の高い黄色の油として得た。次いで、Ｎ２中で、アミン５ｃ（５７５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の９０％水性ＨＣｌ（７．４ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｂに従って、１．４：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体６ｃ：透明な油として単離された１６６ｍｇ（３２％の収率）。[a]20 D
+33.3 (c 0.00135, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.22-7.07 (m, 4H), 4.39 (dd,
J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 21.0, 9.0
Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.85 (t, J = 24.0,
12.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.96 (br. s, 1H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C
NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 140.2, 138.0, 128.4, 128.2, 126.7, 123.2,
78.8, 74.3, 53.3, 49.9, 21.4, 17.5；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１９２．３、実測値：１９２．５。この塩酸塩は１９４〜１９５℃の融点を有していた；分析（Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体７ｃ：未反応の出発物質が混入した透明な油として単離された１１７ｍｇ（２２％の収率）。このフマル酸塩は１７５〜１７６℃の融点を有していた；[a]20 D
-19.2 (c 0.0012, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.30-7.15 (m, 4H), 6.70 (s,
2H), 4.72 (br. t, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.96
(br. d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.35 (s, 3H),
1.55 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 75 MHz) ppm
171.5, 139.7, 138.9, 136.2, 130.4, 129.7, 127.7, 124.2, 77.1, 69.5, 48.2, 44.1,
21.4, 13.6；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１９２．３、実測値：１９２．３（遊離塩基）；分析（Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ５・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−ｍ−トリル−モルホリン（９ｃ）および（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ｍ−トリル−モルホリン（１０ｃ）
Ｎ２中で、アミン４（０．５６ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｃ（８７５ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、４１６ｍｇ（３１％の収率）のアミン８ｃを黄色の油として得た。次いで、Ｎ２中で、アミン８ｃ（４１６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の９０％水性ＨＣｌ（５．４ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｂに従って、１．９：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体９ｃ：透明な油として単離された１４３ｍｇ（３８％の収率）。[a]20 D
-11.7 (c 0.0095, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.22-7.10 (m, 4H), 4.38 (dd,
J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 21.0, 12.0
Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.86 (br. t, J =
21.0, 9.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.88 (br. s, 1H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C
NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 140.2, 138.0, 128.4, 128.2, 126.7, 123.2,
78.8, 74.3, 53.3, 49.9, 21.4, 17.5；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１９２．３、実測値：１９２．２。この塩酸塩は１９４〜１９５℃の融点を有していた；分析（Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体１０ｃ：未反応の出発物質が混入した透明な油として単離された７６ｍｇ（２０％の収率）。このフマル酸塩は１６８〜１７０℃の融点を有していた；[a]20 D
+14.5 (c 0.0020, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.30-7.15 (m, 4H), 6.70 (s,
2H), 4.72 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.94 (d,
J = 12.0 Hz, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d,
J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 75 MHz) ppm 171.5,
139.7, 139.0, 136.2, 130.4, 129.7, 127.7, 124.2, 77.1, 69.5, 48.2, 44.0, 21.4,
13.6；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１９２．３、実測値：１９２．１（遊離塩基）；分析（Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ５）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（６ｄ）および（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（７ｄ）
Ｎ２中で、アミン３（０．５０ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｄ（８２４ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、６４９ｍｇ（５３％の収率）のアミン５ｄを透明な粘性の油として得た。次いで、濃縮Ｈ２ＳＯ４（７ｍＬ）中でアミン５ｄ（６４９ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を用いた一般的な手順Ｃに従って、１０．３：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体６ｄ：透明な粘着性の油として２６１ｍｇ（４４％の収率）。[a]20 D
+42.1 (c 0.0024, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.37 (s, 1H), 7.29-7.20 (m,
3H), 4.39 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.30 (t,
J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.79
(t, J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 2.01 (br. s, 1H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C
NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 142.7, 134.6, 130.0, 128.1, 126.6, 124.6,
78.3, 74.5, 53.6, 50.1, 17.8；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２１２．７、実測値：２１２．１。この塩酸塩は１７０〜１７１℃の融点を有していた；分析（Ｃ１１Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体７ｄ：透明な粘着性の油として３６ｍｇ（６％の収率）。[a]20 D
-6.7 (c 0.0015, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.42 (s, 1H), 7.32-7.23 (m,
3H), 4.52 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.70 (dd,
J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.35
(br. s, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75
MHz) ppm 142.6, 134.8, 130.1, 128.1, 126.8, 124.7, 77.5, 71.4, 47.7, 46.8, 17.0；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２１２．７、実測値：２１２．１。このフマル酸塩は１６９〜１７１℃の融点を有していた；分析（Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮＯ５）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｒ，５Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（９ｄ）および（２Ｓ，５Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（１０ｄ）
Ｎ２中で、アミン４（０．５０ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｄ（８２６ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、５９８ｍｇ（４９％の収率）のアミン８ｄを淡黄色の油として得た。次いで、アミン８ｄ（５９８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の濃縮Ｈ２ＳＯ４（６．５ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｃに従って、１７．８：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体９ｄ：透明な粘着性の油として２８５ｍｇ（５２％の収率）。[a]20 D
-40.4 (c 0.0024, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.37 (s, 1H), 7.28-7.19 (m,
3H), 4.40 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.30 (t,
J = 21.0, 12.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H),
2.79 (t, J = 24.0, 12.0 Hz, 1H), 2.06 (br. s, 1H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C
NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 142.6, 134.6, 130.0, 128.2, 126.6, 124.6,
78.2, 74.5, 53.5, 50.2, 17.8；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２１２．７、実測値：２１２．１。この塩酸塩は１７０〜１７１℃の融点を有していた；分析（Ｃ１１Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体１０ｄ：透明な粘着性の油として４２ｍｇ（７．６％の収率）。[a]20 D
+30.9 (c 0.0022, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.37 (s, 1H), 7.32-7.23 (m,
3H), 4.53 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.70 (dd,
J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.38
(br. s, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75
MHz) ppm 142.7, 134.8, 130.1, 128.1, 126.8, 124.8, 77.0, 71.4, 47.7, 46.9, 17.0；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２１２．７、実測値：２１２．１。このフマル酸塩は１５９〜１６０℃の融点を有していた；分析（Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮＯ５・０．７Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（６ｅ）および（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（７ｅ）
Ｎ２中で、アミン３（０．９６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｅ（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（３７ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、１．５９ｇ（６７％の収率）のアミン５ｅを淡黄色の油として得た。次いで、アミン５ｅ（１．４９ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の濃縮Ｈ２ＳＯ４（１７ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｃに従って、４．２：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体６ｅ：淡黄色の油として５５３ｍｇ（４１％の収率）。[a]20 D +30
(c 0.0006, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.32-7.25 (m, 1H), 7.11-7.07
(m, 2H), 6.95 (br. t, J = 21.0, 12.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H),
3.95 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 24.0, 12.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J =
12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.79 (br. t, J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 1.74
(br. s, 1H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75
MHz) ppm 164.5, 161.2, 143.0 (d, J = 6.75 Hz), 129.7 (d, J = 7.5 Hz), 121.5 (d,
J = 2.25 Hz), 114.3 (d, J = 21.0 Hz), 113.0 (d, J = 21.8 Hz), 78.0, 74.2, 53.3,
49.8, 17.4；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１９６．２、実測値：１９６．２。この塩酸塩は１４１〜１４３℃の融点を有していた；分析（Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＦＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体７ｅ：淡黄色の油として１３２ｍｇ（９．７％の収率）。[a]20 D
-39.4 (c 0.0034, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.35-7.28 (m, 1H), 7.16-7.12
(m, 2H), 6.98 (br. t, J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H),
3.86 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.20-3.07 (m,
2H), 2.97 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 1.97 (br. s, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz,
3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 164.6, 161.3, 142.8,
129.8 (d, J = 8.25 Hz), 121.7 (d, J = 3.0 Hz), 114.3 (d, J = 21.0 Hz), 113.2
(d, J = 22.5 Hz), 77.1, 71.0, 47.3, 46.4, 16.6；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１９６．２、実測値：１９６．２。このフマル酸塩は１６５〜１６７℃の融点を有していた；分析（Ｃ１５Ｈ１８ＦＮＯ５）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｒ，５Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（９ｅ）および（２Ｓ，５Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（１０ｅ）
乾燥Ｎ２中で、アミン４（０．９６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｅ（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３７ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、１．３３ｍｇ（５６％の収率）のアミン８ｅを淡黄色の油として得た。次いで、アミン８ｅ（１．３３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の濃縮Ｈ２ＳＯ４（１５．６ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｃに従って、５．７：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体９ｅ：淡黄色の油として６５８ｍｇ（５４％の収率）。[a]20 D
-48.6 (c 0.0022, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.32-7.27 (m, 1H), 7.11-7.07
(m, 2H), 6.96 (br. t, J = 12.0, 9.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H),
3.96 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J =
12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.78 (br. t, J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 1.89
(br. s, 1H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75
MHz) ppm 164.5, 161.2, 142.9 (d, J = 6.75 Hz), 129.7 (d, J = 8.25 Hz), 121.5
(d, J = 3.0 Hz), 114.4 (d, J = 21.0 Hz), 112.9 (d, J = 21.8 Hz), 77.9, 74.2,
53.3, 49.8, 17.4；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１９６．２、実測値：１９６．２。この塩酸塩は１４３〜１４４℃の融点を有していた；分析（Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＦＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体１０ｅ：淡黄色の油として１１５ｍｇ（９．４％の収率）。[a]20 D
+34.2 (c 0.0024, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.35-7.28 (m, 1H), 7.16-7.12
(m, 2H), 6.98 (br. t, J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H),
3.86 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.20-3.06 (m,
2H), 2.97 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 1.89 (br. s, 1H), 1.30 (d, J = 9.0 Hz,
3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 164.6, 161.4, 142.8 (d,
J = 6.75 Hz), 129.8 (d, J = 8.25 Hz), 121.7 (d, J = 2.25 Hz), 114.3 (d, J =
21.0 Hz), 113.3 (d, J = 21.8 Hz), 77.1, 71.0, 47.3, 46.5, 16.6；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１９６．２、実測値：１９６．２。このフマル酸塩は１６３〜１６４℃の融点を有していた；分析（Ｃ１５Ｈ１８ＦＮＯ５）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン（６ｆ）および（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン（７ｆ）
Ｎ２中で、アミン３（０．３８ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｆ（８３９ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、６９５ｍｇ（５９％の収率）のアミン５ｆを淡黄色の油として得た。次いで、アミン５ｆ（６４５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の濃縮Ｈ２ＳＯ４（６．１ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｃに従って、４：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体６ｆ：灰色がかった白色の固体として２９３ｍｇ（４９％の収率）。[a]20 D +37
(c 0.0070, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.64 (br. s, 1H), 7.50-7.41
(m, 3H), 4.46 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.31
(t, J = 21.0, 12.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H),
2.80 (br. t, J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 1.76 (br. s, 1H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 141.4, 129.3, 128.7, 124.4,
122.8, 77.9, 74.2, 53.4, 49.8, 17.4；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２４６．２、実測値：２４６．４。この塩酸塩は１８４〜１８６℃の融点を有していた；分析（Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体７ｆ：淡黄色の油として６８ｍｇ（１１％の収率）。[a]20 D
-32.4 (c 0.00145, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.68 (s, 1H), 7.59-7.47 (m,
3H), 4.59 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.72 (dd,
J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.25
(br. s, 1H), 1.31 (d, J = 9.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75
MHz) ppm 141.3, 129.6, 128.8, 124.3 (d, J = 3.75 Hz), 123.1 (d, J = 3.75 Hz),
77.3, 71.1, 47.3, 46.6, 16.7；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２４６．２、実測値：２４６．３。このフマル酸塩は１７９〜１８０℃の融点を有していた；分析（Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３ＮＯ５・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン（９ｆ）および（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン（１０ｆ）
Ｎ２中で、アミン４（０．４０ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｆ（８７１ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１５．４ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、６５８ｍｇ（５４％の収率）のアミン８ｆを淡黄色の油として得た。次いで、アミン８ｆ（６５８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の濃縮Ｈ２ＳＯ４（６．３ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｃに従って、４．２：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体９ｆ：淡黄色の固体として３００ｍｇ（４９％の収率）。[a]20 D
-35.2 (c 0.0096, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.64 (s, 1H), 7.53 (t, J =
15.5, 7.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 15.5, 8.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz,
1H), 3.98 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 26.0, 10.5 Hz, 1H), 3.10
(dd, J = 12.5, 2.5 Hz, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.81 (br. t, J = 23.0, 10.5 Hz,
1H), 1.76 (br. s, 1H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3,
125 MHz) ppm 141.5, 129.6, 128.9, 124.6 (q, J = 11.4, 7.6, 3.75 Hz), 122.9 (q,
J = 11.4, 7.6, 3.75 Hz), 78.1, 74.4, 53.5, 49.9, 17.6；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２４６．２、実測値：２４６．１。この塩酸塩は１８３〜１８４℃の融点を有していた；分析（Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体１０ｆ：淡黄色の油として７０．６ｍｇ（１２％の収率）。[a]20 D
+31.4 (c 0.00175, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.68 (s, 1H), 7.58-7.54 (m,
2H), 7.47 (t, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (dd,
J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H),
3.13-3.09 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 2.21 (br. s, 1H), 1.31 (d,
J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 141.5,
129.8, 129.0, 124.6 (q, J = 11.4, 7.6, 3.75 Hz), 123.2 (q, J = 11.4, 7.6, 4.5 Hz),
77.5, 71.4, 47.4, 46.8, 16.9；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２４６．２、実測値：２４６．２。このフマル酸塩は１７５〜１７７℃の融点を有していた；分析（Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３ＮＯ５・０．２Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
Figure 2013526583
 （２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−ｐ−トリル−モルホリン（１２ｃ）および（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−ｐ−トリル−モルホリン（１３ｃ）
Ｎ２中で、アミン３（９７６ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｃ（１．５９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（３９ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、９３５ｍｇ（３８％の収率）のアミン１１ｃを淡黄色の油として得た。次いで、Ｎ２中で、アミン１１ｃ（９３５ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の９０％水性ＨＣｌ（１２ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｂに従って、５．２：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体１２ｃ：淡黄色の油として単離された４２３ｍｇ（４９％の収率）。[a]20 D
+37.2 (c 0.0082, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H),
7.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.0,
3.0 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 21.0, 12.0 Hz, 1H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.81 (t, J =
24.0, 12.0 Hz, 1H), 2.31 (br. S, 4H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C
NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 137.2, 137.1, 128.8, 125.9, 78.4, 74.0,
53.1, 49.6, 20.9, 17.2；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１９２．３、実測値：１９２．３。この塩酸塩は１５０〜１５１℃の融点を有していた；分析（Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体１３ｃ：未反応の出発物質が混入した淡黄色の油として単離された８１．７ｍｇ（９．６％の収率）。このフマル酸塩は１６０〜１６２℃の融点を有していた；[a]20 D
-34.4 (c 0.0009, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.31-7.29 (m, 2H), 7.22-7.19
(m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.90-4.68 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 3.94
(d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.54
(d, J = 9.0 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 75 MHz) ppm 171.5,
139.8, 136.0, 131.0, 130.4, 129.3, 127.2, 77.0, 69.5, 48.2, 44.1, 21.2, 13.6；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１９２．３、実測値：１９２．１（遊離塩基）；分析（Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ５・０．３Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−ｐ−トリル−モルホリン（１５ｃ）および（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ｐ−トリル−モルホリン（１６ｃ）
Ｎ２中で、アミン４（７２６ｍｇ、９．６７ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｃ（１．１８ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２９ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、５２７ｍｇ（２９％の収率）のアミン１４ｃを透明な油として得た。次いで、Ｎ２中で、アミン１４ｃ（５２７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の９０％水性ＨＣｌ（６．８ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｂに従って、４．８：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体１５ｃ：灰色がかった白色の固体として単離された２２５ｍｇ（４７％の収率）。[a]20 D
-20.8 (c 0.0025, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H),
7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 12.0,
3.0 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 24.0, 12.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H),
3.03-2.95 (m, 1H), 2.84 (br. T, J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.85 (br.
S, 1H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz)
ppm 137.3, 129.0, 126.0, 78.7, 74.3, 53.4, 49.9, 21.1, 17.5；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１９２．３、実測値：１９２．２。この塩酸塩は１５０〜１５１℃の融点を有していた；分析（Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体１６ｃ：未反応の出発物質が混入した透明な油として単離された４６．９ｍｇ（９．７％の収率）。このフマル酸塩は１７５〜１７７℃の融点を有していた；[a]20 D
+11.4 (c 0.0007, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.31-7.28 (m, 2H), 7.22-7.19
(m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 12.0 Hz, 1H), 3.93 (d,
J = 12.0 Hz, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.54 (d,
J = 9.0 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 75 MHz) ppm 171.6,
139.8, 136.3, 130.4, 127.2, 77.1, 69.6, 48.2, 44.1, 21.2, 13.6；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１９２．３、実測値：１９２．２（遊離塩基）；分析（Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ５・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（１２ｄ）および（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（１３ｄ）
Ｎ２中で、アミン３（０．８８ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｄ（１．５９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、８０５ｍｇ（３４％の収率）のアミン１１ｄを淡黄色の油として得た。次いで、アミン１１ｄ（８０５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の濃縮Ｈ２ＳＯ４（８．８ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｃに従って、６．８：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体１２ｄ：白色の固体として４５８ｍｇ（６２％の収率）。[a]20 D +42
(c 0.0051, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.31-7.27 (m, 4H), 4.38 (dd,
J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 21.5, 10.0
Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.78 (br. T, J =
23.0, 10.5 Hz, 1H), 1.71 (br. S, 1H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C
NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 139.1, 133.5, 128.7, 127.7, 78.2, 74.5,
53.6, 50.0, 17.8；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２１２．７、実測値：２１２．１。この塩酸塩は２１４〜２１６℃の融点を有していた；分析（Ｃ１１Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体１３ｄ：淡黄色の油として６７．２ｍｇ（９．１％の収率）。[a]20 D
-47.7 (c 0.00065, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.36-7.28 (m, 4H), 4.54-4.49
(隠れたm, 1H), 3.86 (dd, J = 11.5,
3.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 3.12-2.96 (m,
1H), 2.94 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 2.34 (br. S, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz,
3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 139.0, 133.6, 128.8,
127.9, 77.5, 71.3, 47.5, 46.8, 16.9；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２１２．７、実測値：２１２．１。このフマル酸塩は１７８〜１７９℃の融点を有していた；分析（Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮＯ５・０．６Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（１５ｄ）および（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（１６ｄ）
Ｎ２中で、アミン４（０．８８ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｄ（１．５９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、９０４ｍｇ（３８％の収率）のアミン１４ｄを淡黄色の半固体として得た。次いで、アミン１４ｄ（９０４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の濃縮Ｈ２ＳＯ４（９．９ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｃに従って、８．８：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体１５ｄ：白色の固体として４７２ｍｇ（５７％の収率）。[a]20 D
-44.1 (c 0.0039, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.33-7.28 (m, 4H), 4.40 (dd,
J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 21.5, 10.5
Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.79 (br. T, J =
22.5, 10.0 Hz, 1H), 1.71 (br. S, 1H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C
NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 139.1, 133.6, 128.7, 127.7, 78.3, 74.5,
53.7, 50.1, 17.8; MS (APCI) (M+1)+の計算値：２１２．７、実測値：２１２．２。この塩酸塩は２１３〜２１５℃の融点を有していた；分析（Ｃ１１Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体１６ｄ：淡黄色の油として５３．７ｍｇ（６．４％の収率）。[a]20 D
+33.8 (c 0.0008, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.37-7.28 (m, 4H), 4.53 (dd,
J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 2.5
Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 2.08 (br. S, 1H),
1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm
139.0, 133.6, 128.8, 127.9, 77.5, 71.3, 47.6, 46.9, 17.0；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２１２．７、実測値：２１２．１。このフマル酸塩は１８０〜１８１℃の融点を有していた；分析（Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮＯ５・０．６Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（１２ｅ）および（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（１３ｅ）
Ｎ２中で、アミン３（０．５５ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｅ（８８５ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、４６３ｍｇ（３４％の収率）のアミン１１ｅを淡黄色の油として得た。次いで、アミン１１ｅ（４６３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の濃縮Ｈ２ＳＯ４（５．４ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｃに従って、７．５：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体１２ｅ：白色の固体として２３４ｍｇ（５５％の収率）。[a]20 D +45
(c 0.0018, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.34-7.30 (m, 2H), 7.04-7.00
(m, 2H), 4.39 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.31
(t, J = 21.5, 10.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.5, 2.5 Hz, 1H), 3.01-2.97 (m, 1H),
2.82 (br. T, J = 23.0, 10.5 Hz, 1H), 1.84 (br. S, 1H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz,
3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 163.5, 161.6, 136.4 (d,
J = 3.1 Hz), 128.0 (d, J = 8.25 Hz), 115.4 (d, J = 21.2 Hz), 78.4, 74.5, 53.7,
50.1, 17.8；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１９６．２、実測値：１９６．３。この塩酸塩は１８０〜１８２℃の融点を有していた；分析（Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＦＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体１３ｅ：透明な油として３１．４ｍｇ（７．４％の収率）。[a]20 D
-38.3 (c 0.0006, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.39-7.35 (m, 2H), 7.06-7.02
(m, 2H), 4.53 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.70
(dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 1H), 1.33 (d, J =
7.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 162.9, 161.0,
135.7, 127.6 (d, J = 7.5 Hz), 114.9 (d, J = 21.2 Hz), 76.7, 70.7, 46.9, 46.2,
16.3；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１９６．２、実測値：１９６．４。
Figure 2013526583
 （２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（１５ｅ）および（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン（１６ｅ）
Ｎ２中で、アミン４（５３０ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｅ（８８５ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、５５４ｍｇ（４０％の収率）のアミン１４ｅを透明な油として得た。次いで、アミン１４ｅ（５５４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の濃縮Ｈ２ＳＯ４（６．５ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｃに従って、７．４：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体１５ｅ：白色の固体として３０７ｍｇ（６０％の収率）。[a]20 D
-35.9 (c 0.0032, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.34-7.32 (m, 2H), 7.05-7.01
(m, 2H), 4.40 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.32
(t, J = 21.5, 10.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H),
2.82 (br. T, J = 23.0, 11.0 Hz, 1H), 1.78 (br. S, 1H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz,
3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 163.4, 161.5, 136.2 (d,
J = 3 Hz), 127.8 (d, J = 8.2 Hz), 115.3 (d, J = 21.2 Hz), 78.2, 74.4, 53.6,
50.0, 17.7；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１９６．２、実測値：１９６．２。この塩酸塩は１８０〜１８２℃の融点を有していた。分析（Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＦＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体１６ｅ：透明な油として４１．６ｍｇ（８．２％の収率）。[a]20 D +35
(c 0.0006, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.39-7.35 (m, 2H), 7.07-7.02
(m, 2H), 4.53 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.71
(dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H),
2.79 (br. S, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3,
125 MHz) ppm 163.5, 161.5, 136.1 (d, J = 3.1 Hz), 128.1 (d, J = 8.4 Hz), 115.5
(d, J = 21.2 Hz), 77.6, 71.3, 47.5, 46.8, 16.8；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：１９６．２、実測値：１９６．２。このフマル酸塩は１４８〜１４９℃の融点を有していた；分析（Ｃ１５Ｈ１８ＦＮＯ５・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン（１２ｆ）および（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン（１３ｆ）
Ｎ２中で、アミン３（０．３４ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｆ（８４８ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、６５１ｍｇ（５５％の収率）のアミン１１ｆを淡黄色の油として得た。次いで、アミン１１ｆ（６５１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の濃縮Ｈ２ＳＯ４（６．２ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｃに従って、４．８：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体１２ｆ：白色の固体として３１２ｍｇ（５１％の収率）。[a]20 D
+48.7 (c 0.0015, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz,
1H), 3.23 (t, J = 21.5, 10.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H),
3.03-2.97 (m, 1H), 2.80 (br. T, J = 22.5, 10.5 Hz, 1H), 1.67 (br. S, 1H), 1.03
(d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 144.5,
127.6, 126.5, 125.5, 123.2, 78.2, 74.4, 53.6, 50.0, 17.7；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２４６．２、実測値：２４６．４。この塩酸塩は２２９〜２３１℃の融点を有していた；分析（Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体１３ｆ：透明な油として６５．３ｍｇ（１１％の収率）。[a]20 D
-10.7 (c 0.00075, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz,
1H), 3.69 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 12.5,
3.0 Hz, 1H), 2.30 (br. S, 1H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR
(CDCl3, 125 MHz) ppm 144.5, 127.6, 126.7, 125.5, 123.3, 77.5, 71.3,
47.6, 46.8, 16.9；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２４６．２、実測値：２４６．５。このフマル酸塩は１８５〜１８６℃の融点を有していた；分析（Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３ＮＯ５・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン（１５ｆ）および（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン（１６ｆ）
Ｎ２中で、アミン４（１９９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｆ（４５３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、２７８ｍｇ（４４％の収率）のアミン１４ｆを粘性の透明な油として得た。次いで、アミン１４ｆ（２７８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の濃縮Ｈ２ＳＯ４（２．７ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｃに従って、３．８：１（ａｎｔｉ：ｓｙｎ）比で分離可能な異性体の混合物を得た。Ａｎｔｉ異性体１５ｆ：白色の固体として１２１ｍｇ（４７％の収率）。[a]20 D -45
(c 0.0008, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.0,
3.0 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 21.5, 10.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 12.5, 2.5 Hz, 1H),
3.00-2.96 (m, 1H), 2.72 (br. T, J = 23.0, 11.0 Hz, 1H), 1.75 (br. S, 1H), 1.01
(d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 144.2,
127.3, 126.2, 125.2 (q, J = 11.4, 7.6, 3.75 Hz), 123.0, 77.9, 74.1, 53.3, 49.7,
17.4；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２４６．２、実測値：２４６．４。この塩酸塩は２３０〜２３１℃の融点を有していた；分析（Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。Ｓｙｎ異性体１６ｆ：透明な油として３１．７ｍｇ（１２％の収率）。このフマル酸塩は[a]20 D
+19.1 (c 0.0011, MeOH)を有していた；1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.73-7.70 (m, 2H), 7.65-7.62
(m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.87-4.83 (隠れたm, 1H), 4.08 (dd, J = 15.0, 12.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H),
3.65-3.58 (m, 1H), 3.36-3.21 (隠れたm, 2H), 1.54 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD,
75 MHz) ppm 171.2, 143.5, 136.1, 127.8, 126.7, 126.6, 76.5, 69.8, 48.3, 44.0,
13.8；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２４６．２、実測値：２４６．２（遊離塩基）；融点１７９〜１８０℃；分析（Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３ＮＯ５・０．６Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
Figure 2013526583
 （２Ｓ，６Ｓ）−２−メチル−６−フェニル−モルホリン（２０ａ）および（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−フェニル−モルホリン（２１ａ）
Ｎ２中で、アミン１７（０．５０ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ａ（０．６０ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、５２９ｍｇ（５１％の収率）のアミン１９ａを淡黄色の油として得た。次いで、Ｎ２中で、アミン１９ａ（５２９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の５０％水性ＨＣｌ（７ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｂに従って、３：１（ｓｙｎ：ａｎｔｉ）比で１３８ｍｇ（２９％の収率）の分離不可能なモルホリン２０ａおよび２１ａを透明な粘着性の油として得た。[a]20 D
-57.7 (c 0.0035, MeOH); MS (APCI) (M+1)+の計算値：１７８．２、実測値：１７８．４。このフマル酸塩は１３１〜１３４℃の融点を有していた；分析（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ５・０．２Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−フェニル−モルホリン（２３ａ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２−メチル−６−フェニル−モルホリン（２４ａ）
Ｎ２中で、アミン１８（０．５０ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ａ（０．６０ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、４４６ｍｇ（４３％の収率）のアミン２２ａを淡黄色の油として得た。次いで、Ｎ２中で、アミン２２ａ（４４６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の５０％水性ＨＣｌ（６．２ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｂに従って、３：１（ｓｙｎ：ａｎｔｉ）比で８９．１ｍｇ（２２％の収率）の分離不可能なモルホリン２３ａおよび２４ａを透明な粘着性の油として得た。[a]20 D
+23.6 (c 0.00165, MeOH); MS (APCI) (M+1)+の計算値１７８．２、実測値：１７８．２。このフマル酸塩は１３１〜１３３℃の融点を有していた；分析（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ５・０．２Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｓ，６Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−モルホリン（２０ｄ）および（２Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−モルホリン（２１ｄ）
Ｎ２中で、アミン１７（０．５０ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｄ（８１４ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、７８７ｍｇ（６５％の収率）のアミン１９ｄを透明な粘性の油として得た。次いで、アミン１９ｄ（７８７ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の濃縮Ｈ２ＳＯ４（８．６ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｃに従って、３：１（ｓｙｎ：ａｎｔｉ）比で３５４ｍｇ（４９％の収率）の分離不可能なモルホリン２０ｄおよび２１ｄを透明な粘着性の油として得た。[a]20 D
-37.7 (c 0.0022, MeOH)；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２１２．７、実測値：２１２．１。このフマル酸塩は１３６〜１３７℃の融点を有していた；分析（Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮＯ５）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
Figure 2013526583
 （２Ｒ，６Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−モルホリン（２３ｄ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−モルホリン（２４ｄ）
Ｎ２中で、アミン１８（０．５０ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）およびエポキシド２ｄ（８１５ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ａに従って、６６３ｍｇ（５５％の収率）のアミン２２ｄを粘度の高い淡黄色の油として得た。次いで、アミン２２ｄ（６６３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の濃縮Ｈ２ＳＯ４（７．２ｍＬ）溶液を用いた一般的な手順Ｃに従って、３：１（ｓｙｎ：ａｎｔｉ）比で４０６ｍｇ（６６％の収率）の分離不可能なモルホリン２３ｄおよび２４ｄを透明な粘着性の油として得た。[a]20 D
+22.2 (c 0.0037, MeOH)；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋１）＋の計算値：２１２．７、実測値：２１２．１。このフマル酸塩は１３６〜１３７℃の融点を有していた；分析（Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮＯ５）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
実施例４−ＤＡ、ＮＥ、５−ＨＴ放出アッセイ
一連の化合物を、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの放出ならびに５−ＨＴ２Ｂ受容体における活性についてアッセイした。このデータを以下の表３に示す。
（ＤＡ、ＮＥおよび５−ＨＴの放出アッセイ）
信号対雑音比が向上するため、ＤＡおよびＮＥの両放出アッセイのために、［３Ｈ］ＭＰＰ＋を放射性リガンドとして使用した。ラットの尾状核（ＤＡ放出のため）、または小脳および尾状核を除いた全脳（ＮＥおよび５−ＨＴ放出のため）を、１μＭのレセルピンを含有する氷冷した１０％スクロース中で均質化した。［３Ｈ］５−ＨＴ放出の実験のために、ノミフェンシン（１００ｎＭ）およびＧＢＲ１２９３５（１００ｎＭ）をスクロース溶液に添加して、ＮＥおよびＤＡ神経終末内へのあらゆる可能な［３Ｈ］５−ＨＴの再取り込みを遮断した。ＤＡ放出アッセイのために、１００ｎＭのデシプラミンおよび１００ｎＭのシタロプラムを添加して、ＮＥおよび５−ＨＴ神経内への［３Ｈ］ＭＰＰ＋の取り込みを遮断した。ＮＥ放出アッセイのために、５０ｎＭのＧＢＲ１２９３５および１００ｎＭのシタロプラムを添加して、ＤＡおよび５−ＨＴ神経内への［３Ｈ］ＭＰＰ＋の取り込みを遮断した。ポッターエルベージェムホモジナイザによる１２回のストローク後に、ホモジネートを、１０００ｘｇで０〜４℃で１０分間遠心分離し、上澄みを氷の上に保持した（シナプトソーム調製物）。
シナプトソーム調製物を、適当な遮断薬と共に２５℃で撹拌しながら、ポリプロピレン製ビーカーに入れた１５４．４ｍＭのＮａＣｌ、２．９ｍＭのＫＣｌ、１．１ｍＭのＣａＣｌ２、０．８３ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸、５０μＭのパルギリン＋１μＭのレセルピンを含有するクレブスリン酸緩衝液（ＢＳＡを含まない）（ｐＨ７．４）中で、５ｎＭの［３Ｈ］ＭＰＰ＋（６０分間）または５ｎＭの［３Ｈ］５−ＨＴ（６０分間）と共に定常状態までインキュベートした。定常状態までインキュベートした後、［３Ｈ］リガンドを事前充填した８５０μｌのシナプトソームを、取り込み緩衝液＋１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中に１５０μｌの被検薬物を含有する１２×７５ｍｍのポリスチレン試験管に添加した。５分（３［Ｈ］５−ＨＴ）または３０分（ＮＥおよびＤＡアッセイ）後に、４ｍｌの洗浄緩衝液（２５℃で０．９％ＮａＣｌを含有する１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で希釈した後、Ｂｒａｎｄｅｌ社製ハーベスタを用いてワットマンＧＦ／Ｂフィルタで急速真空濾過することによって放出反応を終了させた。このフィルタを、Ｂｒａｎｄｅｌ社製ハーベスタを用いて４ｍｌの洗浄緩衝液で２回洗い流し、３ｍｌのＣｙｔｏｓｃｉｎｔ（ＩＣＮ社）で一晩抽出した後に、保持された三重水素を、４０％の効率でＴａｕｒｕｓ液体シンチレーションカウンタで計数した。
（基質反転実験）
基質反転実験のために、遮断薬（ＤＡＴのために２５０ｎＭのＧＢＲ１２０９、ＮＥＴのために１６６ｎＭのデシプラミン、ＳＥＲＴのために１００ｎＭのフルオキセチン）の存在下および非存在下で、約ＥＤ８０用量で被検薬物を試験した。被検薬物の放出効果の有意な反転によって基質活性を検出した。
（データ分析および統計）
先に記載したように（Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero
DV, Rice KC, Carroll FI and Partilla JS Synapse 39: 32-41 (2001)、参照により本明細書に組み込まれる）、非線形最小二乗曲線当てはめプログラムＭＬＡＢ−ＰＣ（Civilized Software社、メリーランド州ベセズダ）を用いてＥＣ５０値を測定した。基質反転実験では、スチューデントｔ−検定を用いて統計的有意性を測定した。
Figure 2013526583
Figure 2013526583
Figure 2013526583
*相対的立体配置を示す
以下の表４の上の図に示されている立体化学を有する本発明のさらなる一連の化合物を合成し、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリン放出ならびにセロトニンの取り込み阻害について試験した。最初の組の化合物は、（＋）−フェンメトラジンであり、かつ有効なＤＡ／５ＨＴ放出剤であることが分かっているＰＡＬ−５６に基づいていた。（−）−異性体は、放出剤としても活性であるがそれ程強力ではない。この２種類のシス化合物はより弱い取り込み阻害剤であった。表４に示すように、フェニル環に置換基を付加すると（例えば、３−クロロ化合物（ＰＡＬ−５９４））、５ＨＴ放出が向上した。表４のデータは、％ＥＣ５０の放出またはｎＭで計算したＥＣ５０値のいずれかで示されている。本化合物のうちの２つ、すなわちＰＡＬ−７０４およびＰＡＬ−７８８は、ＤＡ／ＮＥ放出剤でありながら５ＨＴ取り込み阻害剤であるという点で独特で興味深いハイブリッド活性を示している。
表４．一連のフェンメトラジン類似体のＤＡ、５−ＨＴおよびＮＥ放出活性の比較
Figure 2013526583
Figure 2013526583
全ての化合物がＲ４位置にＣＨ３基を有するさらなる組の化合物を生成し、ドーパミン放出、ドーパミン再取り込み、セロトニン放出およびノルエピネフリン放出について試験した。全ての場合に、（２Ｓ，５Ｓ）−類似体は、表５に示すように放出剤としてより活性であった。他の異性体は、不活性であるか取り込み阻害剤であり、効力は置換基に依存していた（図示せず）。
表５．一連の（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−フェニルモルホリンのＤＡ、５−ＨＴおよびＮＥ放出活性の比較
Figure 2013526583
Figure 2013526583

Claims (23)

  1. 下記式に係る化合物：
    Figure 2013526583
     （式中、
    Ｒ１は、任意に置換されたアリールであり、
    Ｒ２は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜３アルキルであり、
    Ｒ３は、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜３アルキルまたはベンジルであり、
    Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜３アルキルであり、
    Ｒ５は、ＨまたはＯＨであり、
    Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜３アルキルであるが、
    但し、Ｒ２がＣＨ３であり、かつＲ１がフェニルである場合、（ａ）Ｒ１のフェニル環は１つ以上の置換基で置換されているか、（ｂ）Ｒ３は置換されたＣ１アルキルまたは任意に置換されたＣ２〜Ｃ３アルキルであるか、（ｃ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１つ以上はＨではなく、または（ａ）から（ｃ）のうちの２つ以上の組み合わせである）
    またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体。
  2. Ｒ１は、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３はＨであり、かつＲ１が置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
  4. 下記式を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2013526583
     （式中、
    各Ｒ７は、ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、任意に置換されたＣ２〜４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜３アルキルチオ、Ｒ１２ＳＯ、Ｒ１２ＳＯ２、ＣＦ３ＳおよびＣＦ３ＳＯ２（式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜１０アルキルから選択される）からなる群から独立して選択される置換基を表し、
    ｂは０〜５の整数であるが、
    但し、Ｒ２がＣＨ３である場合、（ａ）ｂは１〜５の整数であるか、（ｂ）Ｒ３は置換されたＣ１アルキルまたは任意に置換されたＣ２〜Ｃ３アルキルであるか、（ｃ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１つ以上はＨではなく、または（ａ）から（ｃ）のうちの２つ以上の組み合わせである）
    またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体。
  5. ｂは１〜５の整数であり、各Ｒ７は独立して、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. ｂは１であり、前記Ｒ７置換基は、前記フェニル環のモルホリン置換基に対してメタまたはパラ位に位置している、請求項５に記載の化合物。
  7. 下記式を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2013526583
     （式中、
    各Ｒ７は、ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ１〜３アルコキシ、任意に置換されたＣ２〜４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜３アルキルチオ、Ｒ１２ＳＯ、Ｒ１２ＳＯ２、ＣＦ３ＳおよびＣＦ３ＳＯ２からなる群から独立して選択される置換基を表し、
    ｃは０〜７の整数である）
    またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体。
  8. Ｒ２はＨまたはＣＨ３である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ４はＨまたはＣＨ３である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ４は任意に置換されたＣ１〜３アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２およびＲ４のうちの一方はＨであり、Ｒ２およびＲ４のうちの他方は任意に置換されたＣ１〜３アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 少なくとも９５％の鏡像体過剰率で（２Ｓ−５Ｓ）鏡像異性体を含む、請求項１０に記載の化合物。
  13. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ２−（２’−ナフチル）モルホリン、
    ２−メチル−６−フェニル−モルホリン、
    ２−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−モルホリン、
    ２−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−モルホリン−２−オール、
    ２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン、
    ２−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−モルホリン、
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−モルホリン、
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−モルホリン−２−オール、
    ２−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン、
    ２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−モルホリン、
    ２−（４−フルオロフェニル）モルホリン、
    ２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン、
    ２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン、
    ３−メチル−２−フェニルモルホリン−２−オール、
    ３−メチル−２−（２’−ナフチル）モルホリン、
    ３−メチル−２−（３’−トリル）モルホリン、
    ３−メチル−２−（３’−トリル）モルホリン−２−オール、
    ３−メチル−２−（４’−トリル）モルホリン、
    ３−メチル−［（４’−フルオロ）−２−フェニル］モルホリン、
    ３−メチル−［（４’−クロロ）−２−フェニル］モルホリン、
    ３−メチル−［（４’−メトキシ）−２−フェニル］モルホリン、
    ３−メチル−［（４’−シアノ）−２−フェニル］モルホリン、
    ３−メチル−［（３’−ヒドロキシ）−２−フェニル］モルホリン、
    ３−メチル−［（３’−メトキシ）−２−フェニル］モルホリン、
    ３−メチル−［（３’−シアノ）−２−フェニル］モルホリン、
    ３−メチル−［（３’，４’−ジクロロ）−２−フェニル］モルホリン、
    ３−メチル−［（３’−クロロ−４’−フルオロ）−２−フェニル］モルホリン、
    ３−メチル−［（３’−クロロ−４’−メチル）−２−フェニル］モルホリン、
    ５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン、
    ５−メチル−２−ｐ−トリル−モルホリン、
    ５−メチル−２−ｍ−トリル−モルホリン、
    ５−メチル−２−フェニル−モルホリン、
    ５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン、
    またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体。
  14. ドーパミン放出剤、ノルエピネフリン放出剤、セロトニン放出剤、ドーパミン取り込み阻害剤、ノルエピネフリン取り込み阻害剤およびセロトニン取り込み阻害剤のうちの１種以上である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. ドーパミン放出剤またはセロトニン／ドーパミン二重放出剤である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. ５ＨＴ２Ｂ受容体において不活性である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 不安定な保護基で置換されたＲ３を有する請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ。
  18. 以下の式を有する請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ：
    Figure 2013526583
     （式中、
    Ｘは、前記プロドラッグが生体内に投与されると、全体または部分的に開裂して、前記モルホリン環で遊離アミンを生成する化学的部分である）。
  19. Ｘはアミノ酸またはペプチドである、請求項１８に記載のプロドラッグ。
  20. 下記式を有する請求項１８に記載のプロドラッグ：
    Figure 2013526583
     （式中、Ｒ８は、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜１０アルコキシ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジルまたは任意に置換されたピリジルである）。
  21. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または請求項１７〜２０のいずれか１項に記載のプロドラッグと、１種以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  22. 治療的有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の少なくとも１種のプロドラッグを投与することを含む、モノアミン放出を調節することによって緩和される患者の障害を治療するかその進行を遅らせる方法。
  23. 前記障害は、中毒、鬱病、肥満症、双極性障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、性的欲求低下障害、抗鬱薬誘発性性的機能不全、オルガスム障害、季節性情動障害／冬期鬱病、躁病、過食症および他の摂食障害、パニック障害、強迫性障害、精神分裂症、統合失調性感情障害、パーキンソン病、ナルコレプシー、不安障害、不眠症、慢性痛、片頭痛およびむずむず脚症候群からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
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