JP2013234123A

JP2013234123A - ３−ピラゾリル−２−ピリドン誘導体

Info

Publication number: JP2013234123A
Application number: JP2010197368A
Authority: JP
Inventors: Kosuke Shikanuma; 幸祐鹿沼; Hideaki Amada; 英明天田; Naoki Miyakoshi; 直樹宮腰; Tomoko Tamida; 智子民田; Shuhei Kashiwa; 修平柏
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-09-03
Filing date: 2010-09-03
Publication date: 2013-11-21
Also published as: WO2012029326A1

Abstract

【課題】ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）阻害作用に基づいた、精神病性障害（統合失調症、統合失調症型障害、妄想性障害、薬物誘発精神病等）、気分障害（大うつ病性障害、双極性障害、統合失調性感情障害等）、不安障害（パニック障害、社交不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等）、認知機能障害（アルツハイマー病、認知症、注意欠陥多動性障害等）、運動障害（パーキンソン病、ハンチントン病、むずむず足症候群等）、薬物或いはアルコールによる依存症、摂食障害（過食症、拒食症等）、睡眠覚醒障害、代謝性疾患（糖尿病、耐糖能異常、肥満、メタボリックシンドローム等）、痛み又は癌の予防又は治療に有用な新規化合物又はその医薬上許容される塩の提供。
【解決手段】式（I）

で示される化合物又はその医薬上許容される塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）阻害作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する精神病性障害（統合失調症、統合失調症型障害、妄想性障害、薬物誘発精神病等）、気分障害（大うつ病性障害、双極性障害、統合失調性感情障害等）、不安障害（パニック障害、社交不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等）、認知機能障害（アルツハイマー病、認知症、注意欠陥多動性障害等）、運動障害（パーキンソン病、ハンチントン病、むずむず足症候群等）、薬物或いはアルコールによる依存症、摂食障害（過食症、拒食症等）、睡眠覚醒障害、代謝性疾患（糖尿病、耐糖能異常、肥満、メタボリックシンドローム等）、痛み又は癌の予防又は治療薬に関する。

環状ヌクレオチドであるｃＡＭＰ（ｃｙｃｌｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）及びｃＧＭＰ（ｃｙｃｌｉｃｇｕａｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）は、神経伝達物質やホルモン等の種々の細胞外シグナル物質に対する細胞内応答を仲介するセカンドメッセンジャーである。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、例えば中枢神経系において、ｃＡＭＰ依存性キナーゼ及びｃＧＭＰ依存性キナーゼを活性化することにより細胞内情報伝達プロセスを調節しており、上記キナーゼによりリン酸化された各種タンパク質はシナプスにおける情報伝達、神経細胞の分化及び神経細胞の生存の調節に関与している。

上記ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内における量は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）による３’，５’−リン酸ジエステル結合の加水分解によって調節されている。ＰＤＥは、哺乳類では２１遺伝子によってコードされ、１１種類の異なるファミリーに分けられるスーパーファミリーを構成している。これらのＰＤＥファミリーはそれぞれ基質である環状ヌクレオチドに対する特異性に対して差異があり、また、それぞれのサブタイプはその発現する臓器の特異性や臓器中の細胞特異性の点で異なる特徴を有する。基質特異性の面では、ＰＤＥはさらに以下の３つのグループに分類される［（１）ｃＡＭＰを基質とするＰＤＥ（ＰＤＥ４、ＰＤＥ７及びＰＤＥ８）、（２）ｃＧＭＰを基質とするＰＤＥ（ＰＤＥ５、ＰＤＥ６及びＰＤＥ９）、（３）ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを基質とするＰＤＥ（ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０及びＰＤＥ１１）］。

ＰＤＥ１０Ａは１９９９年に３つの独立したグループによってクローニングされたＰＤＥファミリーの１つである（非特許文献１〜３）。ＰＤＥ１０Ａは全てのＰＤＥファミリーの中で最も限定された発現パターンを示し、線条体、側坐核、嗅結節等の脳の限局した部位に特に多く発現が認められ、また、皮質、視床、海馬及び小脳にも中程度発現が認められる（非特許文献４及び５）。この様な特定の脳領域におけるＰＤＥ１０Ａの発現は、ＰＤＥ１０Ａが、精神病性障害（統合失調症、統合失調症型障害、妄想性障害、薬物誘発精神病等）、気分障害（大うつ病性障害、双極性障害、統合失調性感情障害等）、不安障害（パニック障害、社交不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等）、認知機能障害（アルツハイマー病、認知症、注意欠陥多動性障害等）、運動障害（パーキンソン病、ハンチントン病、むずむず足症候群等）、薬物或いはアルコールによる依存症、摂食障害（過食症、拒食症等）、睡眠覚醒障害、代謝性疾患（糖尿病、耐糖能異常、肥満、メタボリックシンドローム等）、痛み又は癌の病態生理に関与していることを示唆している。

最近になってＰＤＥ１０Ａ阻害剤であるパパベリンが、動物におけるフェンシクリジン（ＰＣＰ）誘発運動過多及び認知機能障害を抑制するとの報告がなされた。ＰＣＰはＮＭＤＡ受容体の非競合的アンタゴニストであり、上記ＰＣＰ誘発運動過多及び認知機能障害は、統合失調症の陽性症状、陰性症状及び認知機能障害に類似した異常行動のモデルとされている（非特許文献６）。また、ＰＤＥ１０ＡノックアウトマウスではＰＣＰ投与による運動量の亢進が消失していると共に、パパベリンの種々の薬理作用が消失していた（非特許文献７）。これらの知見は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤がＮＭＤＡ受容体のシグナル伝達を調節し、統合失調症等の精神病性障害の予防又は治療薬になる可能性を示唆している。
また、記憶形成における細胞レベルの基本モデルとされている海馬におけるＬＴＰ形成過程において、ＰＤＥ１０Ａがアップレギュレートされることが報告された（非特許文献８）。このことは、ＰＤＥ１０Ａが海馬における記憶形成過程に関与しており、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が海馬における記憶や学習機能の改善作用に基づいた認知機能障害の予防又は治療薬になる可能性を示唆している。

最近、ピリダジノン骨格を有するＰＤＥ１０Ａ阻害剤は特許文献１及び２に開示されている。しかしながら、これら文献には、本願発明の化合物の構造は、開示も示唆もされていない。

国際公開第2010/063610号パンフレット国際公開第2010/090737号パンフレット

K. Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274, 18438-18445, 1999. K. Loughney et al., Gene 234, 109-117, 1999. SH. Soderring et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 7071-7076, 1999. K. Fujishige et al., Eur. J. Biochem. 266, 1118-1127, 1999. TF. Seeger et al., Brain Res. 985, 113-126, 2003. JS. Rodefer et al., Eur. J. Neurosci. 21, 1070-1076, 2005. JA. Siuciak et al., Neuropharmacology 51, 374-385, 2006. V O'Connor et al., J. Biol. Chem. 279, 15841-15849, 2004.

本発明の課題は、ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有する新規な化合物を見出し、精神病性障害（統合失調症、統合失調症型障害、妄想性障害、薬物誘発精神病等）、気分障害（大うつ病性障害、双極性障害、統合失調性感情障害等）、不安障害（パニック障害、社交不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等）、認知機能障害（アルツハイマー病、認知症、注意欠陥多動性障害等）、運動障害（パーキンソン病、ハンチントン病、むずむず足症候群等）、薬物或いはアルコールによる依存症、摂食障害（過食症、拒食症等）、睡眠覚醒障害、代謝性疾患（糖尿病、耐糖能異常、肥満、メタボリックシンドローム等）、痛み又は癌等の疾患のための有用な予防又は治療剤を提供することにある。

本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、下記、式（I）で表される３−ピラゾリル−２−ピリドン誘導体が優れたＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有することを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、
式（I）、

［ここで、式（I）中、Ｒ₁は、ハロゲン原子、アリール基又はヘテロアリール基［ここで、該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基｛ここで、該Ｃ_1-6アルキル基又は該Ｃ_1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基及びヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。｝、Ｃ_3-6シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルオキシ基（ここで、該ヘテロシクリルオキシ基はＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい。）、アリールオキシ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ基、ホルミル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基及びヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されてもよい。］であり、
Ｒ₂は、アリール基又はヘテロアリール基［ここで、該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基｛ここで、該Ｃ_1-6アルキル基又は該Ｃ_1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基又はヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。｝、Ｃ_3-6シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルオキシ基（ここで、該ヘテロシクリルオキシ基はＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい。）、アリールオキシ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ基、ホルミル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基及びヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されてもよい。］であり、
Ｒ₃は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基であり、
Ｒ₄は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基であり、
Ｒ₅は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基である。］で表される化合物、又はその医薬上許容される塩、

２）上記１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬、

３）ＰＤＥ１０Ａ阻害剤である上記１）に記載の医薬、

４）上記１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、精神病性障害、気分障害、不安障害、認知機能障害、運動障害、薬物或いはアルコールによる依存症、摂食障害、睡眠覚醒障害、代謝性疾患、痛み又は癌の予防又は治療薬、及び

５）上記１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、統合失調症の予防又は治療薬である。

本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、強いＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有することが示された。本発明化合物を含む医薬は、ＰＤＥ１０Ａ阻害作用に基づいた、精神病性障害（統合失調症、統合失調症型障害、妄想性障害、薬物誘発精神病等）、気分障害（大うつ病性障害、双極性障害、統合失調性感情障害等）、不安障害（パニック障害、社交不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等）、認知機能障害（アルツハイマー病、認知症、注意欠陥多動性障害等）、運動障害（パーキンソン病、ハンチントン病、むずむず足症候群等）、薬物或いはアルコールによる依存症、摂食障害（過食症、拒食症等）、睡眠覚醒障害、代謝性疾患（糖尿病、耐糖能異常、肥満、メタボリックシンドローム等）、痛み又は癌等の予防及び治療薬として有用である。

以下、更に詳細に本発明を説明する。本明細書中で用いられる用語は以下に定義される通りである。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
「Ｃ_1-6アルキル基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状アルキル基又は炭素原子を３から６個有する分岐鎖状アルキル基を示す。直鎖状アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基である。分岐鎖状アルキル基とは、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基又はイソヘキシル基等である。
「Ｃ_1-6アルコキシ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状アルコキシ基又は炭素原子を３から６個有する分岐鎖状アルコキシ基を示す。直鎖状アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基である。分岐鎖状アルコキシ基とは、例えば、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基又はイソヘキシルオキシ基等である。
「Ｃ_3-6シクロアルコキシ基」とは、炭素原子を３から６個有する環状アルコキシ基を示し、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基である。

「モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基」とは、１個のＣ_1-6アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基又はイソヘキシルアミノ基等である。
「ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基」とは、それぞれ独立した２個のＣ_1-6アルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ−（１−エチルプロピル）アミノ基、ジイソヘキシルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基又はイソブチルイソプロピルアミノ基等である。
「Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ基」とは、Ｃ_1-6アルキルカルボニル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、ペンチルカルボニルアミノ基、ヘキシルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ基、イソペンチルカルボニルアミノ基、１−エチルプロピルカルボニルアミノ基又はイソヘキシルカルボニルアミノ基等である。

「Ｃ_2-6アルカノイル基」とは、Ｃ_1-5アルキル基を有するカルボニル基を示し、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、ペンチルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基又は１−エチルプロピルカルボニル基等である。
「モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基」とは、窒素原子上に１個のＣ_1-6アルキル基を有するカルバモイル基を示し、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、イソペンチルカルバモイル基、１−エチルプロピルカルバモイル基又はイソヘキシルカルバモイル基等である。
「ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基」とは、窒素原子上にそれぞれ独立したＣ_1-6アルキル基を２個有するカルバモイル基を示し、例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジペンチルカルバモイル基、ジヘキシルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジイソブチルカルバモイル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ジイソペンチルカルバモイル基、ジ−（１−エチルプロピル）カルバモイル基、ジイソヘキシルカルバモイル基、イソプロピルメチルカルバモイル基又はイソブチルイソプロピルカルバモイル基等である。

「Ｃ_1-6アルキルチオ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状アルキルチオ基又は炭素原子を３から６個有する分岐鎖状アルキルチオ基を示す。直鎖状アルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基又はヘキシルチオ基である。分岐鎖状アルキルチオ基とは、例えば、イソプロピルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、イソペンチルチオ基、１−エチルプロピルチオ基又はイソヘキシルチオ基等である。
「Ｃ_1-6アルキルスルホニル基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状アルキルスルホニル基又は炭素原子を３から６個有する分岐鎖状アルキルスルホニル基を示す。直鎖状アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基又はヘキシルスルホニル基である。分岐鎖状アルキルスルホニル基とは、例えば、イソプロピルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基又はイソヘキシルスルホニル基等である。

「アリール基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される単環から４環式の芳香族炭素環基を示し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基又は９Ｈ−フルオレニル基等である。
「ヘテロアリール基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含有し、その環系に５から１０原子を有する単環又は多環式の芳香族複素環基を示し、例えば、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、インドリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基又はシンノリニル基等である。
「ヘテロシクリル基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれる１から３個のヘテロ原子を含有する４から６員の非芳香族複素環基を示し、例えば、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基等である。

「アリールオキシ基」とは、前記アリール基に酸素原子が結合した基を示し、例えば、フェノキシ基又はナフトキシ基等である。
「ヘテロシクリルオキシ基」とは、前記ヘテロシクリル基に酸素原子が結合した基を示し、例えば、アゼチジニルオキシ基、オキセタニルオキシ基、チエタニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロチエニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオピラニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基又はモルホリニルオキシ基等である。

本発明化合物の一態様は、式（I）

｛式（I）中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、前記と同義である｝で表される３−ピラゾリル−２−ピリドン化合物及びその医薬上許容される塩に関する。
好ましい本発明化合物の一態様は、式（I）中、Ｒ₁がフェニル基又はピリジル基であり、Ｒ₂がフェニル基であり、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅が水素原子である。
本発明化合物の一態様は、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬である。
本発明化合物の一態様は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤である本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬である。
本発明化合物の一態様は、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、精神病性障害（統合失調症、統合失調症型障害、妄想性障害、薬物誘発精神病等）、気分障害（大うつ病性障害、双極性障害、統合失調性感情障害等）、不安障害（パニック障害、社交不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等）、認知機能障害（アルツハイマー病、認知症、注意欠陥多動性障害等）、運動障害（パーキンソン病、ハンチントン病、むずむず足症候群等）、薬物或いはアルコールによる依存症、摂食障害（過食症、拒食症等）、睡眠覚醒障害、代謝性疾患（糖尿病、耐糖能異常、肥満、メタボリックシンドローム等）、痛み又は癌等の予防又は治療薬である。好ましくは、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、統合失調症の予防又は治療薬である。さらに好ましくは、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、統合失調症に関連した陽性症状、陰性症状及び／又は認知症状の予防又は治療薬である。
本発明の一態様は、本発明化合物又はその医薬上許容される塩をヒト又は動物に投与する工程を含む、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤によって調節される病気の予防又は治療方法である。
本発明の一態様は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤によって調節される病気の予防又は治療のための、本発明化合物又はその医薬上許容される塩の使用である。
本発明の一態様は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤によって調節される病気の予防又は治療のための医薬を製造するための、本発明化合物又はその医薬上許容される塩の使用である。

本発明化合物（I）及びその医薬上許容される塩は、当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成することができる。例えば、以下に製造法を示すが本合成法に限られたものではない。また、以下の反応式中Ｒ_1、Ｒ_2、Ｒ_3、Ｒ₄及びＲ₅は、前記と同義である。

「不活性溶媒」とは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等の芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒及び水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒等である。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。

「塩基」とは、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸銀（I）、炭酸銅（II）、炭酸鉄（II）等の遷移金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；フッ化カリウム、フッ化セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のフッ化物；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等のアミン；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、２，６−ルチジン、イミダゾール等の塩基性複素環化合物等である。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「酸」とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ギ酸、酢酸等の有機酸；塩化亜鉛（II）、塩化アルミニウム（III）、塩化チタン（IV）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等のルイス酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。

〔製造法１〕
本発明化合物（I−I）及び（I−II）は、スキーム１に示される方法で製造することができる。
（スキーム１）

式中、Ｒ₃'は、Ｃ_1-6アルキル基を示す。
Ｐ₁は、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、アリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基又はベンジル基等のヒドロキシ基の保護基を示す［プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョンウィリーアンドサンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］。ここで、化合物（１）は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成することが可能である。

工程１：化合物（１）の保護基Ｐ₁を当業者に公知である種々の有機合成手法［プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョンウィリーアンドサンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］を用いて除去することにより、本発明化合物（I−I）を得ることができる。
工程２：不活性溶媒中、塩基存在下、添加剤存在下又は非存在下、本発明化合物（I−I）をアルキル化剤とのアルキル化反応に供することにより、本発明化合物（I−II）を得ることができる。又は、不活性溶媒中、本発明化合物（I−I）をアルコール化合物との光延反応に供することにより、本発明化合物（I−II）を得ることができる。ここで、アルキル化剤とは、例えばハロゲン化アルキル又はスルホン酸のアルキルエステル等であり、添加剤とは、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム又はテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）等である。また、光延反応とは、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）或いはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）等のアゾ化合物、及び、例えばトリフェニルホスフィン或いはトリブチルホスフィン等の有機リン化合物を用いる反応、又は、例えばシアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）等のリンイリド試薬を用いる反応である［ケミカルレビューズ（Chemical Reviews）２００９年、第１０９巻、ｐ．２５５１−２６５１参照］。アルキル化剤及びアルコール化合物は、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。

また、スキーム１における出発物質であるピリジン化合物は、スキーム２に示される方法で、化合物（６）として製造することができる。
（スキーム２）

式中、Ｐ₁は、前記と同義である
Ｒ₁'は、Ｒ₁の定義からハロゲン原子を除いた置換基を示す。
Ｍは、カップリング反応で用いられる金属原子或いは金属原子団、又は半金属原子或いは半金属原子団を示し、化合物（５）の例として、マグネシウム反応剤、亜鉛反応剤、スズ反応剤、ホウ素反応剤又はケイ素反応剤等が挙げられる。

工程３：ピリドン化合物（２）をメチル基、エチル基、メトキシメチル基、アリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基又はベンジル基等の保護基［プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョンウィリーアンドサンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］を用いて保護し、化合物（３）を得ることができる。
工程４：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、遷移金属触媒存在下、必要に応じて配位子を用い、化合物（３）を金属反応剤或いは半金属反応剤、又は窒素−水素結合を有する芳香族複素環化合物とのカップリング反応に供することにより、化合物（４）を製造することができる。ここで用いるカップリング反応は当業者に公知であり、例えば［コンプリヘンシブオーガニックトランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）第２版、ジョンウィリーアンドサンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］等に記載の方法、それに準じた方法又はこれらの方法を組み合わせることにより実施することができる。金属反応剤とは、例えばマグネシウム反応剤、亜鉛反応剤又はスズ反応剤等であり、半金属反応剤とは、例えばホウ素反応剤又はケイ素反応剤等であり、窒素−水素結合を有する芳香族複素環化合物とは、例えばピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、インドール又はベンゾイミダゾール等であり、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。また、遷移金属触媒とは、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（II）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾル−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（II）ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（II）ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ−ＳＩＰｒ）、塩化銅（I）、ヨウ化銅（I）又は酸化銅（I）等であり、配位子とは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（ＤＰＰＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）又は４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン等である。
工程５：スキーム２中の工程４と同様の手法により、化合物（４）と化合物（５）とのカップリング反応により、ピリジン化合物（６）を得ることができる。ここで、化合物（５）の例として、マグネシウム反応剤、亜鉛反応剤、スズ反応剤、ホウ素反応剤又はケイ素反応剤等が挙げられ、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。

また、スキーム１における出発物質であるピリジン化合物は、スキーム３に示される方法で、化合物（６）及び化合物（９）として製造することができる。
（スキーム３）

式中、Ｒ₁'、Ｐ₁及びＭは、前記と同義である。
Ｘ₁は、ハロゲン原子を示す。

工程６：スキーム２中の工程３と同様の手法により、化合物（７）を化合物（８）に変換することができる。
工程７：スキーム２中の工程５と同様の手法により、化合物（８）を化合物（９）に変換することができる。
工程８：スキーム２中の工程４と同様の手法により、化合物（９）を化合物（６）に変換することができる。

また、スキーム１における出発物質であるピリジン化合物は、スキーム４に示される方法で、化合物（１１）及び化合物（１２）として製造することができる。
（スキーム４）

式中、Ｐ₁は、前記と同義である。
Ｒ₆は、Ｃ_1-6アルキル基｛ここで、該Ｃ_1-6アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基及びヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。｝、Ｃ_3-6シクロアルキル基、ヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい。）又はアリール基を示す。
Ｐ₂は、Ｐ₁と同義であるが、異なる反応条件により脱保護可能なヒドロキシ基の保護基を示す［プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョンウィリーアンドサンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］。
工程９：化合物（１０）の保護基Ｐ₂を当業者に公知である種々の有機合成手法［プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョンウィリーアンドサンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］を用いて除去することにより、フェノール化合物（１１）を得ることができる。ここで化合物（１０）は、スキーム２及びスキーム３に示される同様の手法により製造することができる。
工程１０：スキーム１中の工程２と同様の手法により、化合物（１１）を化合物（１２）に変換することができる。

〔製造法２〕
本発明化合物（I−III）及び（I−IV）は、スキーム５に示される方法で製造することができる。
（スキーム５）

式中、Ｒ₁'、Ｒ₃'及びＭは、前記と同義である。
Ｘ₂は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
工程１１：スキーム２中の工程４と同様の手法により、化合物（１３）を化合物（１４）に変換することができる。
工程１２：不活性溶媒中又は無溶媒にて、酸存在下或いは非存在下、又は塩基存在下或いは非存在下、化合物（１４）を、例えば塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）又はオルト過ヨウ素酸等のハロゲン化剤とのハロゲン化反応に供することにより、化合物（１５）に変換することができる。
工程１３：スキーム２中の工程５と同様の手法により、化合物（１５）を化合物（５）とのカップリング反応に供することにより、本発明化合物（I−III）を得ることができる。
工程１４：スキーム１中の工程２と同様の手法により、本発明化合物（I−III）をアルキル化反応に供することにより、本発明化合物（I−IV）を得ることができる。

〔製造法３〕
本発明化合物（I−III）及び（I−IV）は、スキーム６に示される方法で製造することができる。
（スキーム６）

式中、Ｒ₁'、Ｒ₃'及びＸ₂は、前記と同義である。
Ｒ₇は、Ｃ_1-6アルキル基を示す。
Ｐ₃は、Ｃ_1-6アルキル基又は置換基を有しても良いフェニル基或いはベンジル基を示す。

工程１５：不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１６）を種々のアルコール化合物との置換反応に供することにより化合物（１７）を得ることができる。ここでアルコール化合物は、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程１６：カルボン酸化合物（１７）をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンとのアミド化反応に供することにより、アミド化合物（１８）を得ることができる。ここで、アミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）又は無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）等の縮合剤を用いた縮合反応、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリド等を用いた混合酸無水物経由の縮合反応、塩化チオニル、塩化オキサリル又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン等を用いた酸ハロゲン化物経由の縮合反応等である。また、縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等の添加剤を用いることができる。
工程１７：不活性溶媒中、アミド化合物（１８）をアルキルリチウム試薬又はアルキルマグネシウム試薬等のアルキル金属試薬と反応させることにより、カルボニル化合物（１９）を得ることができる。ここで、アルキル金属試薬は、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程１８：スキーム２中の工程４と同様の手法により、化合物（１９）を化合物（２０）に変換することができる。
工程１９：スキーム２中の工程４と同様の手法により、化合物（１８）を化合物（２１）に変換することができる。
工程２０：スキーム６中の工程１７と同様の手法により、化合物（２１）を化合物（２０）に変換することができる。
工程２１：不活性溶媒中存在下又は無溶媒にて、カルボニル化合物（２０）を１，１-ジメトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルメタンアミン、１，１-ジメトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルエタンアミン又は１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン等のアミノメチレン化試薬と反応させることにより、化合物（２２）を得ることができる。ここで、アミノメチレン化試薬は、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程２２：不活性溶媒中、酸触媒存在下又は非存在下、化合物（２２）をヒドラジン化合物との反応によるピラゾール環形成反応、続くスキーム１中の工程１と同様の手法による保護基の脱保護反応に供することにより、本発明化合物（I−III）を得ることができる。また、化合物（２２）を酸触媒存在下又は非存在下、ヒドラジン化合物との反応によるピラゾール環形成反応に供することにより、直接、本発明化合物（I−III）を得ることもできる。ここでヒドラジン化合物は、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程２３：スキーム１中の工程２と同様の手法により、本発明化合物（I−III）をアルキル化反応に供することにより、本発明化合物（I−IV）を得ることができる。

本発明化合物（I）が塩を形成し、それが医薬品として用いられる場合、それは医薬上許容される塩が好ましい。医薬上許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩或いはリン酸塩等の無機酸との塩、又は酢酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩或いはｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩が用いられるが、これらの塩に限定されるものではない。

さらに、医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）、アルミニウム塩或いはアンモニウム塩等の無機塩基との塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン或いはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩が挙げられる。

本発明化合物（I）が光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含む場合は、単一の化合物及びその混合物が本発明の化合物として含まれる。また、本発明化合物（I）が水和物又は溶媒和物を形成する場合、これらも本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明化合物（I）は同位元素（例えば、Ｄ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、³⁵Ｓ、¹²⁵Ｉ等）で標識されていてもよい。

本発明の医薬は、本発明化合物（I）又は医薬上許容される塩を、そのまま或いは薬理学的に許容される担体とともに、自体公知の手段に従って製剤化することによって製造される。薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤（例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等）、結合剤（例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、或いは液状製剤における溶剤（例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤、又は例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等）、等張化剤（例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）等が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸等）、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等を用いることもできる。

本発明の医薬は、経口的又は非経口的（例えば、静脈、局所、直腸投与等）に投与することができる。その投与剤型は、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤、クリーム剤等）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤等）、徐放剤（例えば、徐放性マイクロカプセル等）、ペレット、点滴剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に記載する方法等）によって製造することができる。

本発明の医薬の投与量は、投与対象、投与経路、疾患、患者の年齢、体重及び症状によって適宜選択される。例えば、成人患者を治療する場合、その投与量は１日１〜２０００ｍｇであり、この量を１日１回又は数回に分けて投与する。
本発明の医薬を使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外の動物（例えば、ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが考えられる。

本発明は下記の実施例によって更に詳細に説明されるが、これら実施例は本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例中で言及する「ISOLUTE Phase Separator」とはバイオタージ社製の疎水性フィルターであり、「ISOLUTE HM-N」とはバイオタージ社製のケイソウ土であり、「SNAP Cartridge KP-Sil」、「SNAP Cartridge HP-Sil」、「SNAP Cartridge KP-NH」、「SNAP Cartridge KP-C18」とはバイオタージ社製のパックドカラムである。また、「分取用TLCプレート」とはメルク社製のPLCガラスプレート20×20 cm シリカゲル60F₂₅₄（1 mm）を意味し、「分取用NH TLCプレート」とは和光純薬工業社製のNH₂シリカゲル60F₂₅₄プレート-ワコー（層厚0.75 mm）（20 cm×20 cm）を意味し、「室温」とは5〜35 ℃を意味する。

実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
MSスペクトル：島津LCMS-2010EV又はmicromass Platform LC
NMRスペクトル：600 MHz（JNM-ECA600, 日本電子）又は200 MHz（GEMINI2000/200, Varian Inc.）

実施例中で使用した略語を以下に示す。
APCI（大気圧化学イオン化）、brs（広幅1重線）、CDCl₃（重水素化クロロホルム）、CMBP（シアノメチレントリブチルホスホラン）、d（2重線）、dd（2重2重線）、DMEDA（N,N'-ジメチルエチレンジアミン）、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）、DMF-DMA（N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）、DMSO-d₆（重水素化ジメチルスルホキシド）、dt（2重3重線）、EDC［1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド］、ESI（エレクトロスプレーイオン化）、H（プロトン）、HOBt（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Hz（ヘルツ）、IPE（ジイソプロピルエーテル）、J（カップリング定数）、m（多重線）、MS（質量分析）、NIS（N-ヨードコハク酸イミド）、NMP（N-メチルピロリドン）、NMR（核磁気共鳴分光法）、PEPPSI-IPr｛[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾル-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II) ジクロリド｝、PEPPSI-SIPr｛[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II) ジクロリド｝、q（4重線）、s（1重線）、t（3重線）、TBAF（テトラブチルアンモニウムフルオリド）、TFA（トリフルオロ酢酸）、THF（テトラヒドロフラン）、v/v（容量/容量）、v/v/v（容量/容量/容量）

参考例１：1-(3-メトキシフェニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの合成
1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール（6.31 g）のTHF（50 mL）溶液に-60 ℃以下で2.77 M BuLi ヘキサン溶液（14.4 mL）を加え、同温で30分間撹拌した。2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（8.08 g）を-60 ℃以下で加え、同温で30分間撹拌した後、室温まで昇温させながら18時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和食塩水（30 mL）を加え、室温で水（20 mL）及びEtOAc（100 mL）を加えた後、有機層と水層を分離した。水層をEtOAc（100 mL）で抽出し、合わせた有機層にシリカゲルを加えた後、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc = 80/20 〜 EtOAc; v/v）及び再結晶（ヘキサン/EtOAc）で順次精製し、表題化合物（742 mg，無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 301 [M+H]⁺.

参考例２：(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)ヒドラジンの合成
2-フルオロ-3-メトキシアニリン（1.00 g）の6 M 塩酸（10 mL）懸濁液に0 ℃以下でNaNO₂（512 mg）の水（5 mL）溶液をゆっくり加え、同温で30分間撹拌した。0 ℃以下でSnCl₂・2H₂O（2.56 g）の濃塩酸（5 mL）溶液をゆっくり加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO₃水溶液で中和した後、CHCl₃で抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥した後、減圧下、濃縮し、未精製の表題化合物（703 mg, 茶色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 157 [M+H]⁺.

参考例３：(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)ヒドラジンの合成
参考例２と同様の手法を用いて、表題化合物を得た。
ESI/APCI MS m/z 157 [M+H]⁺.

実施例１：6'-メトキシ-5-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]-3,3'-ビピリジン-6(1H)-オンの合成
工程１−１：3-ブロモ-5-ヨードピリジン-2-オール（23.9 g）のトルエン（500 mL）懸濁液にBnBr（15.0 g）及びAg₂CO₃（24.2 g）を加え、110 ℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してセライト濾過し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶し、2-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-ヨードピリジン（25.7 g, 無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 390 [M+H]⁺.
工程１−２：工程１−１で得られた化合物（400 mg）、(6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸（173 mg）、Pd(PPh₃)₄（119 mg）及びNa₂CO₃（328 mg）のトルエン/EtOH/水（3/3/2; v/v/v, 5 mL）懸濁液を100 ℃で5.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及びCHCl₃を加えた後、有機層と水層を分離した。水層をCHCl₃で2回抽出し、合わせた有機層にISOLUTE HM-Nを加えた後、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc = 90/10; v/v）で精製し、6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-6'-メトキシ-3,3'-ビピリジン（309 mg, 無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 371 [M+H]⁺.
工程１−３：工程１−２で得られた化合物（144 mg）、1-(3-メトキシフェニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（140 mg）、PEPPSI-IPr（53 mg）及びK₂CO₃（161 mg）のトルエン/EtOH/水（3/3/2; v/v/v, 1.5 mL）懸濁液を100 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を放冷してISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc = 90/10〜70/30; v/v）で精製し、6-(ベンジルオキシ)-6'-メトキシ-5-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]-3,3'-ビピリジン（145 mg, 無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 465 [M+H]⁺.
工程１−４：工程１−３で得られた化合物（145 mg）のTFA（1.0 mL）溶液を40℃で20分間撹拌した。反応混合物にISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：CHCl₃ 〜 CHCl₃/MeOH = 90/10; v/v）で精製し、表題化合物（104 mg，無色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃, δ)： 3.76 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.73-6.81 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 375 [M+H]⁺.

実施例１と同様の手法を用いて、実施例２から実施例１８の化合物を得た。

実施例１９：3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]-5-(1H-ピラゾル-1-イル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
工程１９−１：工程１−１で得られた化合物（300 mg）、ピラゾール（79 mg）、CuI（73 mg）、DMEDA（73 mg）及びCs₂CO₃（501 mg）のNMP（5 mL）懸濁液を100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してセライト濾過し、濾液に水及びヘキサン/EtOAc（1/1; v/v）を加えた。有機層と水層を分離し、水層をヘキサン/EtOAc（1/1; v/v）で2回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した後、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc = 90/10; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-(1H-ピラゾル-1-イル)ピリジン（151 mg，無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 330 [M+H]⁺.
工程１９−２：工程１９−１で得られた化合物（92 mg）、1-(3-メトキシフェニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（125 mg）、PEPPSI-SIPr（38 mg）及びK₂CO₃（116 mg）のトルエン/EtOH/水（3/3/2; v/v/v, 1.0 mL）懸濁液を100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc = 90/10〜70/30; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]-5-(1H-ピラゾル-1-イル)ピリジン（110 mg, 無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 424 [M+H]⁺.
工程１９−３：工程１９−２で得られた化合物（110 mg）のTFA（0.5 mL）溶液を40℃で20分間撹拌した。反応混合物にISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：CHCl₃ 〜 CHCl₃/ MeOH = 90/10; v/v）で精製した後、得られた固体をEtOAcで洗浄し、表題化合物（43 mg，無色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃, δ)： 3.76 (s, 3H), 6.42-6.46 (m, 1H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.10 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 12.77 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 334 [M+H]⁺.

実施例２０：5-(3-フルオロフェニル)-3-[1-(3-メトキシフェニル-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン-2(1H)-オンの合成
工程２０−１：5-ブロモ-3-ヨードピリジン-2-オール（5.50 g）のトルエン（110 mL）溶液にBnBr（3.45 g）及びAg₂CO₃（5.55 g）を加え、70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してセライト濾過し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-3-ヨードピリジン（5.33 g, 無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 390 [M+H]⁺.
工程２０−２：工程２０−１で得られた化合物（612 mg）、1-(3-メトキシフェニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（518 mg）、Pd(PPh₃)₄（186 mg）及びNa₂CO₃（505 mg）のトルエン/EtOH/水（3/3/2; v/v/v, 12 mL）懸濁液をマイクロ波照射下、120 ℃で20分間攪拌した。反応混合物にISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc = 85/15〜70/30; v/v）及び（SNAP Cartridge KP-NH、移動相：ヘキサン/EtOAc = 95/5〜85/15; v/v）］で精製し、2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン（104 mg, 無色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 436 [M+H]⁺.
工程２０−３：工程２０−２で得られた化合物（45 mg）、(3-フルオロフェニル)ボロン酸（29 mg）、PEPPSI-IPr（17 mg）及びK₂CO₃（34 mg）のトルエン/EtOH/水（3/3/2; v/v/v, 1 mL）懸濁液を100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc = 90/10〜70/30; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-5-(3-フルオロフェニル)-3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン（32 mg, 無色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 452 [M+H]⁺.
工程２０−４：工程２０−３で得られた化合物（30 mg）のTFA（0.5 mL）溶液を40 ℃で25分間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO₃水溶液を加えてpH = 8とし、EtOAcを加えた後、有機層と水層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO₄で乾燥した後、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc = 50/50 〜 EtOAc; v/v）で精製し、表題化合物（21 mg，無色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃, δ)： 3.77 (s, 3H), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.11 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.67 (brs, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 362 [M+H]⁺.

実施例２１：5-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)-3,3'-ビピリジン-6(1H)-オンの合成
実施例２０と同様の手法を用いて、表題化合物を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃, δ)： 6.82-6.89 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 5H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.53-8.59 (m, 1H), 12.90 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 315 [M+H]⁺.

実施例２２：5-ブロモ-3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン-2(1H)-オンの合成
工程２０−２で得られた化合物（34 mg）のTFA（1.0 mL）溶液を40℃で20分間撹拌した。反応混合物にISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：CHCl₃ 〜 CHCl₃/MeOH = 90/10; v/v）で精製し、表題化合物（9 mg，無色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆, δ)： 3.72 (s, 3H), 6.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 7.9, 2.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69-7.78 (m, 2H), 12.08 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 346 [M+H]⁺.

実施例２３：3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-2(1H)-オンの合成
工程２３−１：60% NaH（20.8 g）のDMF（500 mL）懸濁液に氷冷下、BnOH（26.3 mL）を加え、室温で20分間撹拌した。氷冷下、5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-カルボン酸（50.2 g）を加え、100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和NH₄Cl水溶液（50 mL）を加え、1 M 塩酸で中和した後、減圧下、濃縮した。残渣に水を加えて析出物を濾取し、2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモピリジン-3-カルボン酸（57.1 g, 淡茶色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 308 [M+H]⁺.
工程２３−２：工程２３−１で得られた化合物（50.0 g）、N,O-ジメチルヒドロキシアミン１塩酸塩（23.7 g）、EDC・HCl（46.6 g）、HOBt・H₂O（37.2 g）及びEt₃N（34.0 mL）のDMF（500 mL）懸濁液を室温で3日間撹拌した。反応混合物にEtOAc（700 mL）を加え、飽和NaHCO₃水溶液（300 mL）、水（700 mL）及び飽和食塩水（700 mL×2）で順次洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥して減圧下、濃縮し、未精製の2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルピリジン-3-カルボキサミド（50.8 g, 茶色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 351 [M+H]⁺.
工程２３−３：：工程２３−２で得られた化合物（2.90 g）のTHF（29 mL）溶液に-60 ℃以下で1.09 M MeLi Et₂O溶液（7.60 mL）を加え、同温で15分間撹拌した。反応混合物に-60 ℃以下で飽和NH₄Cl水溶液（10 mL）を加え、室温まで昇温させた後、水（10 mL）及びEtOAc（80 mL）を加えた。有機層と水層を分離し、有機層をMgSO₄で乾燥してISOLUTE HM-Nを加えた後、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc = 90/10〜70/30; v/v）で精製し、1-[2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモピリジン-3-イル]エタノン（393 mg，無色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 306 [M+H]⁺.
工程２３−４：工程２３−３で得られた化合物（100 mg）、[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸（81 mg）、Pd(PPh₃)₄（38 mg）及び2 M Na₂CO₃水溶液（0.33 mL）のジオキサン（2 mL）懸濁液を100 ℃で20分間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及びEtOAcを加えた後、有機層と水層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、MgSO₄で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge HP-Sil、移動相：ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc = 90/10; v/v）で精製し、1-{2-(ベンジルオキシ)-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}エタノン（130 mg）を得た。
ESI/APCI MS m/z 388 [M+H]⁺.
工程２３−５：工程２３−４で得られた化合物（130 mg）のDMF-DMA（0.5 mL）溶液を85 ℃で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、(2-フルオロフェニル)ヒドラジン 1塩酸塩（83 mg）及びMeOH（3 mL）を加えた後、80 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge HP-Sil、移動相：ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc = 80/20; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン（98 mg）を得た。
ESI/APCI MS m/z 506 [M+H]⁺.
工程２３−６：工程２３−５で得られた化合物（98 mg）のTFA（2 mL）溶液を40 ℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO₃水溶液を加えて中和し、CHCl₃を加えた後、有機層と水層を分離した。有機層をMgSO₄で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge HP-Sil、移動相：CHCl₃ 〜 CHCl₃/MeOH = 90/10; v/v）で精製し、表題化合物（58 mg，無色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃, δ)： 6.86 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 416 [M+H]⁺.

実施例２４：3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]-5-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-2(1H)-オンの合成
工程２４−１：工程２３−２で得られた化合物（4.45 g）、4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン（3.48 g）、PEPPSI-IPr（770 mg）及びK₂CO₃（4.77 g）のトルエン/EtOH/水（3/3/2; v/v/v, 80 mL）懸濁液を100 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-NH、移動相：ヘキサン/EtOAc = 75/25〜50/50; v/v）及び再結晶（ヘキサン/EtOAc）で順次精製し、2-(ベンジルオキシ)-N-メトキシ-N-メチル-5-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-カルボキサミド（3.69 g, 無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 447 [M+H]⁺.
工程２４−２：工程２４−１で得られた化合物（3.69 g）のTHF（37 mL）溶液に-60 ℃以下で1.09 M MeLi Et₂O溶液（7.7 mL）を加え、同温で30分間撹拌した。-60 ℃以下で1.09 M MeLi Et₂O溶液（2.5 mL）を追加し、同温で30分間撹拌した。反応混合物に-60 ℃以下で飽和NH₄Cl水溶液（20 mL）を加えて室温まで昇温させ、水（10 mL）及びEtOAc（150 mL）を加えた後、有機層と水層を分離した。有機層をMgSO₄で乾燥してISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc = 75/25〜65/35; v/v）及び再結晶（ヘキサン/EtOAc）で順次精製し、1-{2-(ベンジルオキシ)-5-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}エタノン（2.41 g，無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 402 [M+H]⁺.
工程２４−３：工程２４−２で得られた化合物（2.41 g）及び1-tert-ブトキシ-N,N,N',N'-テトラメチルメタンジアミン（8 mL）のトルエン（30 mL）溶液を90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、シリカゲルを加えて減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc = 50/50 〜 EtOAc; v/v）で精製し、1-{2-(ベンジルオキシ)-5-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-3-イル}-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-エン-1-オン（2.62 g，淡黄色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 457 [M+H]⁺.
工程２４−４：工程２４−３で得られた化合物（70 mg）、(2-フルオロフェニル)ヒドラジン 1塩酸塩（28 mg）及びp-TsOH・H₂O（触媒量）のMeOH（1 mL）溶液を封管中、90 ℃で5.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-NH、移動相：EtOAc 〜 CHCl₃/MeOH = 95/5; v/v）及び再結晶（ヘキサン/EtOAc）で順次精製し、表題化合物（41 mg，無色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃, δ)： 4.36 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11-7.19 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.42 (brs, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 430 [M+H]⁺.

実施例２５：3-[1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]-5-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピリジン-2(1H)-オンの合成
工程２５−１：工程２４−３で得られた化合物（100 mg）、(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ヒドラジン（132 mg）及びp-TsOH・H₂O（触媒量）のMeOH（1 mL）溶液を封管中、90 ℃で2時間撹拌した。さらにTFA（0.5 mL）を加え、封管中、90 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下、濃縮した。残渣にTFA（0.5 mL）を加え、封管中、90 ℃で20分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和NaHCO₃水溶液を加えて中和した後、EtOAc（50 mL）を加えた。有機層と水層を分離し、水層をEtOAc（50 mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥してISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-NH、移動相：EtOAc 〜 CHCl₃/MeOH = 97/3〜90/10; v/v）及び再結晶（ヘキサン/EtOAc）で順次精製し、表題化合物（54 mg，淡黄色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃, δ)： 3.85 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.35 (brs, 1H) ; ESI/APCI MS m/z 460 [M+H]⁺.

実施例２５と同様の手法を用いて、実施例２６から実施例２９の化合物を得た。

実施例３０：5-[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン-2(1H)-オンの合成
工程３０−１：2-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-ヨードピリジン（5.00 g）、(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ボロン酸（3.56 g）、K₂CO₃（2.66 g）及びPd(PPh₃)₄（741 mg）のトルエン（27.5 mL）、EtOH（37.5 mL）及び水（25 mL）懸濁液を80 ℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷して水に加え、CHCl₃を加えて有機層と水層を分離した。水層をCHCl₃で2回抽出し、合わせた有機層をMgSO₄で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc = 80/20; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリジン（5.44 g, 淡黄色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 470 [M+H]⁺.
工程３０−２：工程３０−１で得られた化合物（2.70 g）、1-(3-メトキシフェニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（2.24 g）、K₂CO₃（1.19 g）及びPEPPSI-IPr（390 mg）のトルエン（15 mL）、EtOH（20 mL）及び水（14 mL）懸濁液を80 ℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷して水に加え、CHCl₃を加えて有機層と水層を分離した。水層をCHCl₃で2回抽出し、合わせた有機層をMgSO₄で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc = 85/15; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-5-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン（2.25 g, 淡黄色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 564 [M+H]⁺.
工程３０−３：工程３０−２で得られた化合物（2.23 g）のTHF（22 mL）溶液に氷冷下、1 M TBAF THF溶液（4.35 mL）を加え、同温で20分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和NH₄Cl水溶液、CHCl₃及び水を加え、同温で数分間撹拌した。有機層と水層を分離し、水層をCHCl₃で2回抽出した後、合わせた有機層をMgSO₄で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc = 90/10 〜 EtOAc; v/v）で精製し、4-{6-(ベンジルオキシ)-5-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-5-イル]ピリジン-3-イル}フェノール（1.73 g, 無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 450 [M+H]⁺.
工程３０−４：工程３０−３で得られた化合物（90 mg）、K₂CO₃（55 mg）及び1-フルオロ-2-ヨードエタン（45 mg）のDMF（2 mL）懸濁液を70 ℃で15時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷して水に加え、Et₂Oを加えて有機層と水層を分離した。水層をEt₂Oで抽出し、合わせた有機層をMgSO₄で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣のTFA（2 mL）溶液を40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物にISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：CHCl₃ 〜 CHCl₃/MeOH = 80/20; v/v）で精製し、表題化合物（80 mg，無色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆, δ)： 3.71 (s, 3H), 4.20-4.29 (m, 2H), 4.67-4.80 (m, 2H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 6.94-7.02 (m, 4H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (brs, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 11.98 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 406 [M+H]⁺.

実施例３０と同様の手法を用いて、実施例３１から実施例３６の化合物を得た。

実施例３７：5-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
工程３７−１：2-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-ヨードピリジン（5.00 g）、(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸（1.95 g）、Na₂CO₃（4.08 g）及びPd(PPh₃)₄（1.48 g）のトルエン（30 mL）、EtOH（30 mL）及び水（20 mL）懸濁液を100 ℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷して水に加え、CHCl₃を加えて有機層と水層を分離した。水層をCHCl₃で抽出し、合わせた有機層をMgSO₄で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc = 80/20; v/v）で精製し、4-[6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモピリジン-3-イル]フェノール（1.62 g, 淡黄色アモルファス）を得た。
ESI/APCI MS m/z 356 [M+H]⁺.
工程３７−２：工程３７−１で得られた化合物（1.20 g）、1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（1.27 g）、K₂CO₃（1.46 g）及びPEPPSI-IPr（574 mg）のトルエン（7.2 mL）、EtOH（7.2 mL）及び水（4.8 mL）懸濁液を100 ℃で80分間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷して水に加え、CHCl₃を加えて有機層と水層を分離した。水層をCHCl₃で抽出し、合わせた有機層をMgSO₄で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン/EtOAc = 90/10〜50/50; v/v）及び（SNAP Cartridge KP-NH、移動相：ヘキサン/EtOAc = 80/20 〜 EtOAc; v/v）］で精製し、4-[6-(ベンジルオキシ)-5-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]フェノール（246 mg, 無色固体）を得た。
ESI/APCI MS m/z 420 [M+H]⁺.
工程３７−３：工程３７−２で得られた化合物（90 mg）、K₂CO₃（59 mg）及び1-ブロモ-2-メトキシエタン（36 mg）のDMF（2 mL）懸濁液を70 ℃で13時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷して水に加え、Et₂Oを加えて有機層と水層を分離した。水層をEt₂Oで抽出し、合わせた有機層をMgSO₄で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣のTFA（2 mL）溶液を40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物にISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：CHCl₃ 〜 CHCl₃/MeOH = 80/20; v/v）で精製し、表題化合物（79 mg，無色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆, δ)： 3.31 (s, 3H), 3.59-3.71 (m, 2H), 4.01-4.16 (m, 2H), 6.63-6.73 (m, 1H), 6.89-6.98 (m, 2H), 7.29-7.45 (m, 7H), 7.62-7.77 (m, 3H), 11.96 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 388 [M+H]⁺.

実施例３８：5-[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
実施例３７と同様の手法を用いて、表題化合物を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆, δ)： 4.18-4.32 (m, 2H), 4.66-4.81 (m, 2H), 6.65-6.73 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.30-7.45 (m, 7H), 7.65-7.76 (m, 3H), 11.97 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 376 [M+H]⁺.

実施例３９：5-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
工程３７−２で得られた化合物（80 mg）のTFA（2 mL）溶液を40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物にISOLUTE HM-Nを加え、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：CHCl₃ 〜 CHCl₃/MeOH = 80/20; v/v）で精製し、表題化合物（73 mg，淡褐色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆, δ)： 6.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 4H), 7.59 (brs, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 11.91 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 330 [M+H]⁺.

実施例４０：3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)-5-[3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル]ピリジン-2(1H)-オンの合成
工程４０−１：2-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-ヨードピリジン（5.00 g）、(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ボロン酸（3.56 g）、K₂CO₃（2.66 g）及びPd(PPh₃)₄（741 mg）のトルエン（28 mL）、EtOH（38 mL）及び水（25 mL）懸濁液を80 ℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷してEtOAc（10 mL）を加え、有機層と水層を分離した後、水層をEtOAc（25 mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（10 mL）で洗浄してMgSO₄で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン〜ヘキサン/CHCl₃ = 50/50; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリジン（4.96 g, 無色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 470 [M+H]⁺.
工程４０−２：工程４０−１で得られた化合物（4.96 g）、1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（3.70 g）、K₂CO₃（2.19 g）及びPEPPSI-IPr（716 mg）のトルエン（27 mL）、EtOH（37 mL）及び水（25 mL）懸濁液を80 ℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、トルエン（25 mL）及び飽和食塩水（25 mL）を加えた後、有機層と水層を分離した。有機層をMgSO₄で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-NH、移動相：ヘキサン〜ヘキサン/CHCl₃ = 60/40; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-5-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン（5.05 g, 無色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 534 [M+H]⁺.
工程４０−３：工程４０−２で得られた化合物（4.95 g）のTHF（50 mL）溶液に氷冷下、1 M TBAF THF溶液（10.2 mL）を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和NH₄Cl水溶液（50 mL）、CHCl₃（50 mL）及び水（50 mL）を加え、同温で数分間撹拌した。混合物をISOLUTE Phase Separatorに通し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-Sil、移動相：ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc = 20/80; v/v）で精製し、3-[6-(ベンジルオキシ)-5-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-3-イル]フェノール（3.54 g, 無色アモルファス）を得た。
ESI/APCI MS m/z 420 [M+H]⁺.
工程４０−４：工程４０−３で得られた化合物（100 mg）、KI（119 mg）、K₂CO₃（115 mg）、4-ブロモ-1,1,1-トリフルオロブタン（88 μL）のMeCN（2.0 mL）懸濁液をマイクロ波照射下、200 ℃で20分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣にEtOAc及び水を加え、有機層と水層を分離した後、有機層をNa₂SO₄で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣のTFA（1.7 mL）溶液を40 ℃で2時間攪拌し、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：CHCl₃/MeOH = 90/10; v/v）で精製し、表題化合物（35 mg，淡黄色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃, δ)： 2.04-2.10 (m, 2H), 2.29-2.38 (m, 2H), 3.97-4.01 (m, 2H), 6.61-6.63 (m, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 6.81-6.83 (m, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 440 [M+H]⁺.

実施例４０と同様の手法を用いて、実施例４１及び実施例４２の化合物を得た。

実施例４３：3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)-5-{3-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]フェニル}ピリジン-2(1H)-オンの合成
工程４３−１：工程４０−３で得られた化合物（100 mg）、2-(ピペリジン-1-イル)エタノール（38 μL）及び90% CMBP（83 μL）のTHF（2.0 mL）溶液をマイクロ波照射下、180 ℃で10分間攪拌した。2-(ピペリジン-1-イル)エタノール（41 μL）及び90% CMBP（56 μL）を追加し、マイクロ波照射下、180 ℃で10分間攪拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、残渣にIPE及び水を加えた後、有機層と水層を分離した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用NH TLCプレート、移動相：ヘキサン/EtOAc = 65/35; v/v）で精製し、2-(ベンジルオキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)-5-{3-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]フェニル}ピリジン（112 mg，淡茶橙色油状物質）を得た。
ESI/APCI MS m/z 531 [M+H]⁺.
工程４３−２：工程４３−１で得られた化合物（112 mg）のTFA（2.2 mL）溶液を40 ℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、残渣にCHCl₃、水及び飽和NaHCO₃水溶液を加えてpH = 7とした後、有機層と水層を分離した。有機層をISOLUTE Phase Separatorに通し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：CHCl₃/MeOH = 90/10; v/v）で精製し、表題化合物（51 mg，無色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃, δ)： 1.44-1.50 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 4H), 2.50-2.60 (m, 4H), 2.78-2.82 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 2H), 6.66-6.69 (m, 1H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H); ESI/APCI MS m/z 441 [M+H]⁺.

実施例４３と同様の手法を用いて、実施例４４から実施例４８の化合物を得た。

実施例４９：5-フェニル-3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
工程４９−１：5-フェニルピリジン-2(1H)-オン（2.80 g）のAcOH（28 mL）懸濁液にNIS（5.52 g）を加え、室温で15時間攪拌した。NIS（1.84 g）を追加し、室温で1.5時間、50 ℃で40分間及び70 ℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水（56 mL）及びNa₂SO₃（3.09 g）を加え、室温で10分間攪拌した。混合物をグラスフィルターで濾過し、固体を水（45 mL）で洗浄した後、減圧下送風乾燥し、3-ヨード-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン（2.75 g, 淡橙色固体）を得た。
ESI MS m/z 298 [M+H]⁺.
工程４９−２：工程４９−１で得られた化合物（891 mg）、1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（1.05 g）、K₂CO₃（622 mg）及びPEPPSI-IPr（408 mg）のトルエン（4.9 mL）、EtOH（6.7 mL）及び水（4.5 mL）懸濁液を80 ℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷してCHCl₃（8.9 mL）を加え、ISOLUTE Phase Separatorに通した後、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［（SNAP Cartridge KP-NH、移動相：CHCl₃ 〜 CHCl₃/MeOH = 98/2; v/v）及び（SNAP Cartridge KP-C18、移動相：水〜水/MeCN = 55/45; v/v）］で精製し、表題化合物（167 mg, 淡灰色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃, δ)： 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 4H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H); ESI MS m/z 314 [M+H]⁺.

実施例５０：1-メチル-5-フェニル-3-(1-フェニル-1H-ピラゾル-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
実施例４９の化合物（40 mg）のTHF（1.0 mL）及びDMF（0.5 mL）溶液に60% NaH（25 mg）及びMeI（40 μL）を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、飽和NH₄Cl水溶液（1.0 mL）を加え、室温でEt₂O及び水を加えた後、有機層と水層を分離した。水層をEt₂O で2回抽出し、合わせた有機層をMgSO₄で乾燥して減圧下、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：CHCl₃/MeOH = 95/5; v/v）で精製し、表題化合物（31 mg, 無色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃, δ)： 3.64 (s, 3H), 6.84-6.86 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.39-7.46 (m, 5H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H); ESI MS m/z 328 [M+H]⁺.

実施例１〜５０の化合物の構造は下記の通りである。

実施例５１（PDE10A酵素活性阻害試験）
PDE10AのcDNAはヒト脳由来RNAを鋳型とし、5'-CACCCCACCATGGATGAGGATAGAAGAGAGGAAATCC-3'と5'-CACCTTGTCTACATGGTTCATCGGTCC-3をプライマーとしてRT-PCRを行い単離した。PCR産物はエントリーベクターpENTER/D-TOPOに挿入し塩基配列を確認後、哺乳類細胞発現ベクターpDEST26に組み換えた。発現ベクターをHEK293細胞に導入しPDE10Aタンパクを発現させた。組み換えPDE10Aタンパクは細胞抽出液からNi-NTAアガロースにより精製した。
PDE10A酵素活性はIMAP-FP PDE evaluation Assay Kit（Molecular Device Corp., Sunnyvale CA）により測定した。反応は10 mM Tris-HCl, pH8.0, 1 mM MgCl₂, 0.02% BSA, 40 nM 蛍光標識cAMP, 160 nM 非標識cAMPの混合液に至適濃度のPDE10Aを添加することで開始した。30 ℃で20分間反応させた後、反応液20 μLに対して60 μLのIMAP-Binding溶液を加え反応を停止させ、室温で1時間反応させた後にEnvision（商標、Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts）で蛍光強度を測定した。
酵素阻害活性は、それぞれの濃度の試験化合物存在下で上記測定法により酵素活性を測定し、化合物非添加時の酵素活性を100%、酵素非添加の酵素活性を0%として酵素活性を50%抑制する薬物濃度（IC₅₀）をデータ解析ソフトOrigin Ver. 6を用いて算出した。

本発明化合物中、IC₅₀値が100 nM以下の化合物を以下に示す。
実施例番号1，2，3，4，5，9，10，13，14，15，16，17，18，20，23，24，25，26，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，41，44及び48。
さらに、本発明化合物の幾つかについて、IC₅₀値を表７に示す。

本発明化合物は、ＰＤＥ１０Ａ酵素活性を阻害することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、単独で又は他の医薬と組み合わせて、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤によって調節される病気の予防又は治療薬として使用することが可能である。また、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、医薬の有効成分としてＰＤＥ１０Ａ阻害剤によって調節される病気の予防又は治療薬として使用することが可能である。
本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、例えば、精神病性障害（統合失調症、統合失調症型障害、妄想性障害、薬物誘発精神病等）、気分障害（大うつ病性障害、双極性障害、統合失調性感情障害等）、不安障害（パニック障害、社交不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等）、認知機能障害（アルツハイマー病、認知症、注意欠陥多動性障害等）、運動障害（パーキンソン病、ハンチントン病、むずむず足症候群等）、薬物或いはアルコールによる依存症、摂食障害（過食症、拒食症等）、睡眠覚醒障害、代謝性疾患（糖尿病、耐糖能異常、肥満、メタボリックシンドローム等）、痛み又は癌等の予防又は治療薬として使用できる。本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、好ましくは統合失調症の予防又は治療薬として使用できる。さらに好ましくは、統合失調症に関連した陽性症状、陰性症状及び／又は認知症状の予防又は治療薬として使用できる。

Claims

式（Ｉ）、

［ここで
Ｒ₁は、ハロゲン原子、アリール基又はヘテロアリール基［ここで、該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基｛ここで、該Ｃ_1-6アルキル基又は該Ｃ_1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基及びヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。｝、Ｃ_3-6シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルオキシ基（ここで、該ヘテロシクリルオキシ基はＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい。）、アリールオキシ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ基、ホルミル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基及びヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されてもよい。］を示し、
Ｒ₂は、アリール基又はヘテロアリール基［ここで、該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基｛ここで、該Ｃ_1-6アルキル基又は該Ｃ_1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基又はヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。｝、Ｃ_3-6シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルオキシ基（ここで、該ヘテロシクリルオキシ基はＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい。）、アリールオキシ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ基、ホルミル基、Ｃ_2-6アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基及びヘテロシクリル基（ここで、該ヘテロシクリル基はＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１から３個の同一又は異なる置換基で置換されてもよい。］を示し、
Ｒ₃は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ₄は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ₅は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示す。］
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
ホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害剤である請求項１に記載の医薬。
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、精神病性障害、気分障害、不安障害、認知機能障害、運動障害、薬物或いはアルコールによる依存症、摂食障害、睡眠覚醒障害、代謝性疾患、痛み又は癌の予防又は治療薬。
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、統合失調症の予防又は治療薬。