JP2013173743A

JP2013173743A - （ｒ）−アリールアルキルアミノ誘導体類と、それらを含有する薬剤組成物

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Publication number: JP2013173743A
Application number: JP2013043160A
Authority: JP
Inventors: Marcello Allegretti; アレグレッティ，マルチェッロ; Alessio Moriconi; モリコーニ，アレッショ; Andrea Aramini; アラミニ，アンドレア; Maria Candida Cesta; ツェスタ，マリア・カンジダ; Andrea Beccari; ベッカリー，アンドレア; Riccardo Bertini; ベルティーニ，リカルド
Original assignee: Dompe PhaRMa SpA
Current assignee: Dompe SpA
Priority date: 2005-11-24
Filing date: 2013-03-05
Publication date: 2013-09-05
Anticipated expiration: 2026-11-24
Also published as: US8026367B2; US20090124664A1; RS55192B1; EP1951663A2; WO2007060215A2; RU2458051C2; CN101360706B; JP2009517368A; HUE031466T2; SI1951663T1; AU2006316452A1; HRP20161260T1; PT1951663T; DK1951663T3; HK1127592A1; AU2006316452B2; EP1951663B1; RU2008125433A; PL1951663T3; CY1118109T1

Abstract

【課題】Ｃ５ａ誘導ヒトＰＭＮ走化性に対して強力な阻害効果を示し、絶対的にＣＸＣＬ８阻害活性を有さず、補体のＣ５ａ部分によって誘導され、好中球及び単球の走化性活性に依存する病状の治療に有用であり、特に、敗血症、乾癬、リウマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、腎炎の治療に、並びに虚血及び再潅流によって惹起される損傷の予防及び治療に有用な化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で示される（Ｒ）−アリールアルキルアミン誘導体。

【選択図】なし

Description

本発明の紹介と背景
本発明は、補体のＣ５ａ部分によって誘導される、走化性活性化の阻害に有用な、新規な化合物に関する。該化合物は、補体のＣ５ａ部分によって誘導される、好中球及び単球の走化性活性化に依存する病状の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、敗血症、乾癬、リウマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、腎炎の治療に、並びに虚血及び再潅流によって惹起される損傷の予防に有用である。

免疫的及び炎症性イベントに反応して、補体系の活性化が、直接の膜作用と、Ｃ３、Ｃ４及びＣ５補体部分の酵素切断によって生じるアナフィラトキシンとして一般に知られた、一連のペプチド断片の放出との両方によって、炎症反応の増幅を仲介する。これらのペプチドはＣ３ａとＣ４ａ（両方とも７７アミノ酸である）を包含する；Ｃ５コンバーターゼはＣ５補体部分を切断して、７４アミノ酸の糖タンパク質Ｃ５ａを生成する。

補体のＣ５ａペプチド断片は、その走化性活性及び炎症活性のために、“完全(complete)”炎症誘発性メディエータとして定義されている。実際に、例えば、選択されたサイトカイン（例えば、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１及びＲＡＮＴＥＳ）のような、他の炎症メディエータは、自己誘引細胞(self-attracted cells)に対して高度に選択的であるが、例えばヒスタミン及びブラジキニンのような他のメディエータは弱い走化性作用因子であるにすぎない。

説得力のある証拠が、虚血／再潅流、自己免疫性皮膚炎、膜性増殖性特発性腎炎、気道反応不良、並びに慢性炎症性疾患、ＡＲＤＳ及びＣＯＤＰ、アルツハイマー病、若年性リウマチ様関節炎を含めた、幾つかの病的な状態へのin vivoでのＣ５ａの関与を支持する(N.P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755,1994)。

星状細胞と小グリア細胞の走化性及びＣ５ａによって直接誘導される活性化に関連した、局部補体産生とアミロイド活性化の両方によって生じたＣ５ａ／Ｃ５ａ−ｄｅｓＡｒｇの神経炎症の可能性を考慮して、補体阻害剤が例えばアルツハイマー病のような神経疾患の治療に提案されている(McGeer & McGeer P.L., Drugs, 55, 738, 1998)。

さらに、補体部分の合成の制御は、ショックの治療及び器官移植中の拒絶（多発性器官不全と超急性移植片拒絶）防止における有望な治療ターゲットと考えられる(Issekutz A.C. et al., Int. J. Immunopharmacol. 12, 1, 1990; Inagi R. et al., Immunol. Lett., 27, 40, 1991)。さらに最近では、慢性間質性と急性糸球体性の両方の腎損傷の病因へ
の補体関与を考慮して、補体部分の阻害が、ネイティブの及び移植された腎臓の損傷防止に関与すると報告されている(Sheerin N.S. & Sacks S.H., Curr. Opinion Nephrol. Hypert., 7, 395, 1998)。

急性及び慢性の病的状態では、例えば、乾癬病巣の高度に炎症をおこした、難治性領域では、特徴的な好中球集積が生じる。好中球は、刺激されたケラチノサイトによって放出されるサイトカイン、ＩＬ−８とＧｒｏ−α及び、代替補体経路の活性化によって産生されるＣ５ａ／Ｃ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ部分の相乗作用によって走化的に引き付けられ、活性化される(T.Terui et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2008)。本発明者らは、多形核細胞及び単核細胞の走化性の阻害剤として、新規なクラスの“Ｒ−２−アリール−プロピオン酸のω−アミノアルキルアミド”を最近記載している(WO02/068377)。該新規なクラスは、
選択的Ｃ５ａ阻害剤から二重Ｃ５ａ／ＩＬ−８阻害剤までの範囲の化合物を包含する。その上、Ｒ−２−アリール−プロピオン酸のω−アミノアルキルアミドの第４級アンモニウム塩は、Ｃ５ａ誘導好中球及び単球の走化性の選択的阻害剤として、報告されている(WO03/029187)。
発明の詳細な説明
本発明者らは、Ｃ５ａ誘導ヒトＰＭＮ走化性に対する強力でかつ選択的な阻害効果を示す、新規な（Ｒ）−アリールアルキルアミノ誘導体を今回意外にも発見した。本発明は、式（Ｉ）：

で示される（Ｒ）−アリールアルキルアミノ誘導体に関する、上記式中、
Ｒは、２−チアゾリル若しくは２−オキサゾリル（これらは、非置換であるか若しくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはトリフルオロメチル基から選択される基によって置換される）、Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−Ｗ（式中、Ｗは線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_４アルキルである）、ＣＯＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ_２Ｒａ、ＰＯＲｄ、ＰＯ_２Ｒａから選択される、
この場合、Ｒａは、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、非置換フェニル、若しくはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択される基によって置換されたフェニル；ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、チアゾール、オキサゾールから選択されるヘテロアリール基（このようなヘテロアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択される基によって置換される）；線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６フェニルアルキルから成るα若しくはβ−カルボキシアルキル残基（これらは、さらなるカルボキシ（ＣＯＯＨ）基によって置換されていてもよい）；又は式ＩＩ：

で示されるω−アミノアルキルアミノ基から選択される；
式ＩＩにおいて、Ｘは、線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_４−Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_４−Ｃ_６アルキニレン（これらは、ＣＯ_２Ｒ４基若しくはＣＯＮＨＲ５基によって置換されていてもよく、この場合、Ｒ４は水素又は線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_６アルキル基又は線状若しくは枝分かれＣ_２−Ｃ_６アルケニル基を表し、Ｒ５は水素、線状若しくは枝分かれＣ_２−Ｃ_６アルキル又はＯＲ４基（Ｒ４は上記のように定義される）を表す）；（ＣＨ_２）_ｍ−Ｂ−（ＣＨ_２）_ｎ基（これは、上記で定義したとおりのＣＯ_２Ｒ４若しくはＣＯＮＨＲ５基によって置換されてもよく、式中のＢは、酸素若しくは硫黄原子、又はＣ_１−Ｃ_４アルキルによって置換されてもよい窒素原子であり、ｍはゼロ若しくは２〜３の整数であり、ｎは２〜３の整数である、又はＢは、ＣＯ、ＳＯ若しくはＣＯＮＨ基であり、ｍは１〜３の整数であり、ｎは２〜３の整数である）を表す；或いは、Ｘは、それが結合する窒素原子及びＲ２基と共に窒素含有３〜７員の単環若しくは多環式の複素環を形成する；Ｒ３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アシル、非置換フェニル若しくはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択される基による置換フェニルを表す；Ｒ２とＲ３は、独立的に、水素、線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_６アルキル（酸素若しくは硫黄原子によって中断されてもよい）、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基であるか、又はＲ２とＲ３は、それらが結合するN原子と共に
、式（ＩＩＩ）：

で示される３〜７員窒素複素環を形成する、
式（ＩＩＩ）において、Ｙは単結合、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ若しくはＮ−Ｒ６基（式中、Ｒ６は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アシル、非置換フェニル又は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択される基による置換フェニルを表す）を表し、そし
てｐは０〜３の整数を表す、またＹは、式ＳＯ_２Ｒ７（式中、Ｒ７はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アリール及びヘテロアリールである）で示される残基を表す；
Ｒ１は、線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり；Ａｒは、非置換フェニル基又は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルアミノ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ベンゾイル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_８アルカンスルホネート、線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_８アルカンスルホンアミド、線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_８アルキルスルホニルメチルから独立的に選択される１つ以上の基によって置換されたフェニル基である、又はＡｒは、ピリジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選択されるヘテロアリール環である。

本発明による好ましい化合物は、
Ｒが、非置換であるか又はメチル若しくはトリフルオロメチル基から選択される基によって置換された２−チアゾリル；ＣＯＲａ、ＳＯ_２Ｒａ、ＳＯＲａであり、この場合Ｒａは、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル；フェニル、２−ピリジル、２−チアゾリル、２−フリル、２−ピロリル、２−チオフェニル、２−インドリル基；線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フェニルアルキル基から成るカルボキシルアルキル基；及び式ＩＩ：

で示されるω−アルキルアミノ基［式ＩＩにおいて、Ｘは線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_４−Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_４−Ｃ_６アルキニレンを表す、又はＸは、それが結合する窒素原子及びＲ２基と共に、窒素含有３〜７員の単環式の複素環を形成する、そしてＲ３は水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルを表す、Ｒ２とＲ３は、独立的に、水素、線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６アルケニル若しくはＣ_３−Ｃ_６アルキニルであるか、又はＲ２とＲ３は、それらが結合するＮ原子と共に、式（ＩＩＩ）：

で示される４〜６員窒素含有複素環を形成する、式（ＩＩＩ）において、ＹはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ７基（この場合、Ｒ７は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アシルを表す）を表し、ｐは０〜２の整数を表す］から選択される；
Ｒ１がメチルであり；
Ａｒが、３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、３’−アセチル−フェニル、３’−プロピオニル−フェニル、３’−イソブタノイル−フェニル、４’−イソブチル−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、４’−アセトキシフェニル、４’−プロピオニルオキシ−フェニル、４’−ベンゾイルオキシ−フェニル、４’−アセチルアミノ−フェニル、４’−プロピオニルアミノ−フェニル、４’−ベンゾイルアミノ−フェニル、３’−（フラン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（ベンゾフラン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（チオフェン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（ピリジン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（チアゾール−２−カルボニル）−フェニル、３’−（オキサゾール−２−カルボニル）−フェニル、３’−（２−フリル）−フェニル、３’−（２−オキサゾリル）−フェニル、３’−（３−イソオキサゾリル）−フェニル、３’−（２−ベンゾオキサゾリル）−フェニル、３’−（３−ベンゾイソオキサゾリル）−フェニル、３’−（２−チアゾリル）−フェニル、３’−（２−ピリジル）−フェニル、３’−（２−チオフェニル）−フェニルから選択される；化合物である。

式（Ｉ）で示される、特に好ましい化合物を下記に挙げる：
４−｛（１Ｒ）−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（２）
４−｛（１Ｒ）−１−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（３）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］メタンスルホンアミド（４）
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−フロイル）フェニル］エチル｝チオフェン−２−スルホンアミド（５）
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−フロイル）フェニル］エチル｝メタンスルホンアミド（６）
４−｛（１Ｒ）−１−［（チエン−２−イルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（７）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド（８）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］−３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−スルホンアミド（９）
メチル５−（｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−２−フロエート（１０）
５−（｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−２−フロン酸（１１）
４−｛（１Ｒ）−２−メチル−１−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１２）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド（１３）
４−［（１Ｒ）−１−（イソブチリルアミノ）エチル］フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１４）
４−｛［（１Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１５）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］ベンズアミド（１６）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］−２−フルアミド（１７）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］シクロブタンカルボキサアミド（１８）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルエチル］−４−ピペリジン−１−イルブタンアミド（１９）
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−ピロリジン−１−イルブタノイル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２０）
（３−｛（１Ｒ）−［（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］エチル｝フェニル）（フェニル）メタノン（２１）。

式（Ｉ）化合物の製造には、既知方法が用いられている：式（ＩＶ）：

［式中、ＡｒとＲ１は、上記で定義したとおりである］
で示される、対応する（Ｒ）−アリールアルキルアミンは、対応するアリールアルキル・カルボン酸を酸アジ化物に変換させ、続いて、該酸アジ化物をクルチウス(Curtius)反応
によって対応するイソシアネートに転位させ(March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., 2001, Wiley Interscience, 1412-1413とその中の参考文献)、最後に、酸性加水
分解によってイソシアネートをアミンに転化させる工程を含む方法によって製造されている。出発物質として用いられる該カルボン酸は商業的に入手可能であるか、又は記載されている (Aureli L. et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 2469) ように製造される。該ア
ミンと商業的に入手可能な塩化アルキル若しくは塩化アリールスルホニル又は塩化アシルとの間の反応は、周知の方法によって行われる。

式（Ｉ）で示される本発明化合物を、補体部分Ｃ５ａ及びＣ５ａ−ｄｅｓＡｒｇによって誘導される、多形核白血球（以下ではＰＭＮｓと称する）及び単球の走化性を阻害するそれらの能力に関して、in vitroで評価した。この目的のために、健康な成人ボランティアから採血したヘパリン化ヒト血液からＰＭＮｓを単離するために、単核細胞(mononucleates)をデキストラン上の沈降を用いて取り出し(W.J.Ming et al., J.Immunol., 138, 1469, 1987によって開示された方法に従って)、赤血球は低張溶液によって取り出した。細
胞生存率は、トリパンブルー色素排除法によって算出し、循環多形核細胞(polymorphonuc
leates)は、Diff Quickによる染色後の細胞遠心分離物に基づいて推定した。

ヒト組み換え部分Ｃ５ａ及びＣ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ（Sigma）を走化性実験に刺激剤と
して用いて、実際に全く同じ結果を得た。

０．２％ウシ血清アルブミンＢＳＡを含有するＨＢＳＳのある量に、凍結乾燥Ｃ５ａを溶解し、このようにして１０^−５Ｍの濃度を有するストック溶液を得て、これを走化性アッセイのためにＨＢＳＳ中で１０^−９Ｍの濃度に希釈した。

走化性実験では、ＰＭＮｓを式（Ｉ）で示される本発明化合物と共に、５％ＣＯ_２含有雰囲気中で３７℃において１５分間インキュベートした。

１．５ｘ１０^６ＰＭＮｓ／ｍｌの濃度でＨＢＳＳ中に再懸濁させたヒト循環多形核細胞（ＰＭＮｓ）に対してＣ５ａの走化性活性を評価した。

走化性アッセイ（W. Falker et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980による）中に、複製に適した、５μｍの孔度とミクロチャンバー(microchambers)を有するＰＶＰフ
リーフィルターを用いた。

式（Ｉ）で示される本発明化合物を、１０^−７Ｍ〜１０^−１０Ｍの範囲の濃度において評価した；この目的のために、これらの化合物を該ミクロチャンバーの下部孔と上部孔の両方に、同じ濃度で加えた；下部のウェルはＣ５ａ溶液又は単なるキャリヤーを含有し、上部のウェルはＰＭＮｓの懸濁液を含有する。

走化性用ミクロチャンバーを５％ＣＯ_２含有雰囲気下で３７℃において６０分間インキュベートすることによって、式（Ｉ）で示される個々の本発明化合物による、Ｃ５ａ誘導走化性活性の阻害を評価した。ヒト単球のＣ５ａ誘導走化性を阻害する、本発明の式（Ｉ）化合物の能力の評価を、Van Damme J. et al.によって開示された方法(Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989)に従って行った。ヒト単球に対する本発明の個々の式（Ｉ）化合物
によるＣ５ａ誘導走化性活性の阻害は、走化性用ミクロチャンバーを５％ＣＯ_２含有雰囲気下で３７℃において１２０分間インキュベートすることによって、１０^−７〜１０^−１０Ｍ範囲の濃度において評価した。

例として、本発明の幾つかの典型的な化合物についてのＰＭＮ走化性の阻害データ（１０^−７〜１０^−８Ｍの濃度範囲）を表１に報告する。

式（Ｉ）化合物を、Patrignani et al.によって、J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994に開示された方法に従って、全体として血液中で、ex vivoにおいて評価した
。殆ど全てのケースで、式（Ｉ）化合物は、１０^−５〜１０^−７Ｍの範囲の濃度において、リポ多糖類刺激（ＬＰＳ、１μｇ／ｍｌ）によってネズミマクロファージ中で誘導されるＰＧＥ_２産生を妨害しない。ＰＧＥ_２産生の阻害は大抵統計的有意性の限界であり、一般に、基底値の１５〜２０％未満である。

それ故、薬剤としての本発明化合物の使用が、本発明のさらなる目的である。

上記実験的証拠と、好中球の活性化及び浸潤を包含するプロセスにおける補体カスケードによって、即ち、補体部分Ｃ５ａによって果たされる役割とを考慮すると、本発明化合物は、例えば、乾癬(R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991)、水疱性類天疱瘡、敗血症、リウマチ様関節炎(M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981)、例えば潰瘍性大腸炎のような、腸の慢性炎症性病変(Y. R. Mahida et al., Clin.
Sci.,82, 273, 1992)、急性呼吸窮迫症候群、及び特発性線維症(以前に挙げたE. J. Millerと、P. C. Carre et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991)、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、腎炎(T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994)のような疾患の
治療に、並びに虚血及び再潅流によって惹起される損傷の予防及び治療に特に有用である。

この目的のために、本発明の式（Ｉ）化合物を、例えば“Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”MACK Publishing, New York, 18 th ed., 1990に記載されている
ような、慣用的な手法と賦形剤を用いて、薬剤組成物に便宜的に処方する。

本発明化合物は、ボラスとして静脈内注射によって、皮膚用製剤（クリーム、ローション、スプレー及び軟膏）で、吸入によって並びに、カプセル剤、錠剤、シロップ、制御放出製剤等として経口的に投与することができる。

平均１日量は、例えば、疾患の重症度、患者の状態、年齢、性別及び体重のような、幾つかの要因に依存する。用量は、任意に複数回投与に分割して、一般に、式（Ｉ）化合物１〜１５００ｍｇ／日の範囲内で変動するであろう。

下記実施例によって、本発明を説明する。

式（Ｉ）化合物の合成に試薬として用いられる、塩化アルキル、塩化アリールスルホニル及び塩化アシルは、既知生成物であり、一般的に商業的に入手可能であるか、又はこれらは文献に記載された方法によって製造することが可能である。
（１Ｒ）−１−アリールエタンアミン中間体の一般的製造方法
Ａ．（２Ｒ）−２−［（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］プロパノイルアジド
（２Ｒ）−２−［（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］プロパン酸^１（８ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（８０ｍｌ）中に溶解して、得られた溶液を、ＦＴ−ＩＲ分析によってチェックしたときに出発物質が完全に消失するまで(３時間)、還流させた。室温において冷却させた後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物にトルエン（１５ｍｌ）を加えて、２回蒸発させて、塩化チオニルの全ての残渣を除去した。残留黄色油状物のＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍｌ）中の冷却（０〜５℃）溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（２．７ｇ，４１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、得られた混合物を室温において一晩撹拌状態にした。アジ化ナトリウムのさらなるアリコート（１．７ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応を完成させた。２時間後に、２相を分離し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、油状残渣を得た。
Ｂ．（１Ｒ）−１−［（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エチルアミン塩酸塩
周知の方法^２に従って、反応を行った。粗アジ化アシルをトルエン（１００ｍｌ）中に溶解して、得られた溶液を、もはや窒素が発生しなくなるまで、還流させた。０〜５℃において冷却させた後に、３７％ＨＣｌ（１２ｍｌ）を加えて、得られた溶液を還流下で一晩加熱した。室温において冷却させた後に、Ｈ_２Ｏを加えて（２０ｍｌ）、２相を分離させた。水相をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液でｐＨ８〜９に塩基性化して、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。回収した有機抽出物に、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の塩化アセチル（１Ｍ）の溶液を滴加し、得られた溶液を室温において１時間撹拌状態にした。溶媒を蒸発させた後に、固体を真空下、４０℃においてオーブン内で３時間乾燥させ、純粋な（１Ｒ）−１−［（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エチルアミン塩酸塩を白色粉末（６．６９ｇ，７５％収率）として得た。

上記手順に従って、適当なカルボン酸から出発して、下記アミンを製造した：
（１Ｒ）−１−［（３−ベンゾイル）フェニル］エチルアミン塩酸塩；ホワイトオフ粉末；

（１Ｒ）−１−［（３−フロイル）フェニル］エチルアミン塩酸塩；淡褐色粉末；

実施例１
（１Ｒ）−１−アリールエタンスルホンアミド類（化合物１〜８）の合成
４−｛（１Ｒ）−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１）
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）中の（１Ｒ）−１−［（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エチルアミン塩酸塩（０．２ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）と塩化ベンゼンスルホニル（９２μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を室温において一晩撹拌状態にした。ＮａＨ_２ＰＯ_４バッファー溶液（ｐＨ４．１〜４．５）（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加えることによって、反応をクエンチした。２相を分離させ、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、油状残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＣＨ_３ＯＨ９：１）による精製後に純粋な化合物１をガラス状固体（０．１８ｇ，６８％収率）として得た。

上記手順に従って、前記（１Ｒ）−１−アリールエタンアミン類と必要な塩化スルホニルから出発して、下記１−アリールエタンスルホンアミドを製造した：
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（２）；ワックス状固体；

４−｛（１Ｒ）−１−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（３）；ワックス状固体

Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］メタンスルホンアミド（４）；黄色油状物；

Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−フロイル）フェニル］エチル｝チオフェン−２−スル
ホンアミド（５）；白色粉末；

Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−フロイル）フェニル］エチル｝メタンスルホンアミド（６）；黄色油状物；

４−｛（１Ｒ）−１−［（チエン−２−イルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（７）；無色油状物

Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド（８）；無色油状物；

実施例２
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］−３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩（９）
Ａ．Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］エチレンスルホンアミドの製造
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の（１Ｒ）−１−［（３−ベンゾイル）フェニル］エチルアミン塩酸塩（０．３ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３６ｍｌ，２．５１ｍｍｏｌ）と、塩化２−クロロエタンスルホニル（０．１４ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を室温において２時間撹拌状態にした。Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）を加えることによって、反応をクエンチした。２相を分離して、有機相を１ＮＨＣｌ（２ｘ５ｍｌ）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、次の工程のために充分に純粋な、中間体Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］エチレンスルホンアミドを油状残渣（０．３ｇ，７５％収率）として得た。

Ｂ．化合物９の製造
アセトン（１０ｍｌ）中のＮ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］エチレンスルホンアミド（０．２８ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１１ｍｌ，０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（６８μｌ，０．８１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温において１時間撹拌状態にしてから、３時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に、残渣を１ＮＨＣｌ（５ｍｌ）によって希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、次にＣＨＣｌ_３（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。ＣＨＣｌ_３中の回収した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＣＨ_３ＯＨ９５：５）による精製後に、純粋な化合物９を淡黄色油状物（０．２８ｇ，８２％収率）として得た。

実施例３
メチル５−（｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−２−フロエート（１０）
Ａ．５−（メトキシカルボニル）フラン−２−スルホン酸ナトリウム塩の製造
ＣＨ_３ＯＨ（２０ｍｌ）中の塩化２−フロイル（１．５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温において２４時間撹拌状態にした。溶媒を真空下で蒸発させた後に、粗残渣をＣＨ
Ｃｌ_３（１５ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（２ｘ１０ｍｌ）とＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、メチル２−フロエートを黄色油状物（１．４ｇ，９７％収率）として得た。該エステルを発煙Ｈ_２ＳＯ_４（０．２ｍｌ）中に溶解して、室温において一晩撹拌状態にした。粉砕氷と低温Ｈ_２Ｏ（５ｍｌ）を細心に加えてから、ＢａＣＯ_３（１．１３ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、殆ど完全に塩が溶解するまで、加熱還流させた（３時間）。室温において冷却させた後に、硫酸バリウムを濾別して、濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを９６％ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）で希釈して、２時間還流させた。熱いうちに、沈殿を濾過して、Ｎａ_２ＣＯ_３の溶液でｐＨ７．５〜８．０になるように処理した；形成された沈殿（硫酸バリウム）を濾別して、母液を真空下で蒸発させて、中間体５−（メトキシカルボニル）フラン−２−スルホン酸ナトリウム塩（１．３２５ｇ，５０％収率）を得た。

５−（メトキシカルボニル）フラン−２−スルホン酸ナトリウム塩（０．５０ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）をＰＣｌ_５（０．９１ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）中に溶解して、混合物を、出発物質が消失するまで（ＧＣ−Ｍｓ分析）３時間、１５０℃において放置した。室温において冷却させた後に、粉砕氷と低温Ｈ_２Ｏを加えて、水相をＣＨＣｌ_３（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した；回収した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、中間体スルホニルクロリド（０．２１ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を得て、これをもはや精製せずに次の工程に用いた。
Ｂ．化合物１０の製造
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中の（１Ｒ）−１−［（３−ベンゾイル）フェニル］エチルアミン塩酸塩（０．２２ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２４ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）との溶液に、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中のスルホニルクロリド（０．２１ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた溶液を室温において一晩撹拌状態にした。溶媒を蒸発させた後に、粗油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ｎ−ヘキサン／ＣＨ_３ＯＨ８０：２０：１）によって精製し、純粋な化合物１０を白色粉末（０．１４ｇ，４０％収率）として単離した。

実施例４
５−（｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−２−フロ酸（１１）
氷ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中のメチル５−（｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェ
ニル）エチル］アミノ｝スルホニル）−２−フロエート（０．１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、数滴の３７％ＨＣｌを加えて、得られた溶液を１２時間還流させた。室温において冷却させた後に、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（１０ｍｌ）で希釈し、ＣＨＣｌ_３（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、３７％ＨＣｌによってｐＨ１に酸性化して、ＣＨＣｌ_３（２ｘ５ｍｌ）によって再び抽出した。回収した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、純粋な化合物１１をワックス状固体（０．０７５ｇ，７８％収率）として得た。

実施例５
４−｛（１Ｒ）−２−メチル−１−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１２）
Ａ．（２Ｒ）−３−メチル−２−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］ブタン酸の製造
ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍｌ）中の市販の２−（４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸（１ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、数滴のｃｏｎｃ．ＨＣｌを加えて、得られた混合物を室温において一晩撹拌状態にした。真空下での溶媒蒸発後に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）とＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）を加えて、２相を分離させ、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、中間体メチル２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタノエートを油状残渣（定量的収率）として得た。この中間体を、既知手段^３によって、関連メチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブタノエートに変換させた：メチル２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタノエート（１．０６ｇ，４．７ｍｍｏｌ）と６０％水素化ナトリウム（０．５６ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）とＨ_２Ｏ（８５μｌ，４．７ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴン雰囲気下に３日間保持しながら、４５℃に加熱した（^１Ｈ−ＮＭＲ分析）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した；溶媒を真空下で蒸発させ、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＣＨ_３ＯＨ８５：１５）によって精製して、純粋な中間体を油状物（０．７５ｇ，７７％収率）として得た。

トリフラート(triflate)基の挿入と次の加水分解の工程は、記載されているように^１、行って、３−メチル−２−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］ブタン酸を無色油状物（０．９１ｇ，７８％収率、４−ヒドロキシメチルエステル誘導体から
算出）として得た。光学的分解(optical resolution)を、記載されているように^４、行った。（２Ｒ）−３−メチル−２−［４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］ブタン酸（０．３２ｇ，３５％収率）が白色固体として得られた。

Ｂ．化合物１２の合成を化合物１に関して上述したとおりに行った。４−｛（１Ｒ）−２−メチル−１−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネートが淡黄色油状物として得られた。

実施例６
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド（１３）
Ａ．Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝プロパン酸の製造
４−ヨードフェニルプロパンニトリルを、既知方法^５によって、市販の４−ヨードフェニルアセトニトリルから出発して合成した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−ヨードフェニルプロパンニトリル（０．２６ｇ，１ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）（１ｍｌ，２ｍｍｏｌ）とアセトン（１４７μｌ，２ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を室温にまで温度上昇させ、一晩撹拌状態にした。ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（１０ｍｌ）を加えることによって反応をクエンチして、水相をＥｔ_２Ｏ（３ｘ２０ｍｌ）によって抽出した；回収した有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後に、濾過し、真空下で蒸発して、粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）による精製後に、中間体２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロパンニトリル（０．１１ｇ，６０％収率）を無色油状物として得た。

次の酸加水分解（ＡｃＯＨ／ＨＣｌ／還流／４時間）と該ラセミ酸の光学的分解^４によって、（２Ｒ）−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロパン酸を白色固体として得た。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中の関連メチルエステル（０．２２ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を次に，記載された方法^６に従って、チオフェノール（０．１２ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、フラッシュクロマトグラフィーによる精製とメチルエステル加水分解後に、（２Ｒ）−２−｛４−［１−メチル−１−（フェニルチオ）エチル］フェニル｝プロパン酸を淡黄色油状物（０．１８ｇ，６０％収率）として得た。

硫化物からスルホンへの酸化は、公開された方法^７によって、達成した。ＣＨ_３ＯＨ（５ｍｌ）中の該酸（０．１５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０〜５℃）溶液に、ビス（モノペルオキシ）フタル酸マグネシウム六水和物（ＭＭＰＰ）（０．５ｇ，１ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を４時間撹拌状態にした。真空下での溶媒蒸発後に、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）によって精製して、Ｎ−（１Ｒ）−１−｛４−［１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝プロパン酸を無色油状物（０．１８ｇ，５５％収率）として得た。

Ｂ．化合物１３の合成を、化合物１に関して上述したとおりに行った。Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミドが無色油状物として得られた。

実施例７
（１Ｒ）−１−アリールエチルアミド類（化合物１４〜２０）の製造
４−［（１Ｒ）−１−（イソブチリルアミノ）エチル］フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１４）
ピリジン（５ｍｌ）中の（１Ｒ）−１−［（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エチルアミン塩酸塩（０．２ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソブチリル（７５μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を１時間還流させた。室温において冷却させた後に、溶媒を真空下で蒸発させ、粗残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させて、油状残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＣＨ_３ＯＨ９５：５）による精製後に、純粋な化合物１４が無色油状物（０．１６５ｇ，７５％収率）として得られた。

上記手段に従って、上記（１Ｒ）−１−アリールエタンアミンと必要な塩化アシルから出発して、次の１−アリールエチルアミドを製造した。
４−｛［（１Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１５）；白色粉末

Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］ベンズアミド（１６）；無色油状物

Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］−２−フルアミド（１７）；淡黄色油状物

Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］シクロブタンカルボキサアミド（１８）；白色固体

実施例９（化合物１９〜２０）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルエチル］−
４−ピペリジン−１−イルブタンアミド（１９）
Ａ．４−ピペリジン−１−イルブタン酸ナトリウムの製造
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のエチル４−クロロブチレート（０．５ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．９８ｍｌ，９．９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ，９．９６ｍｍｏｌ）及び触媒量のＫＩを加えて、得られた溶液を一晩還流させた。室温において冷却させた後に、該溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１０ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。回収した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させて、次の工程のために充分に純粋な、エチル４−ピペリジン−１−イルブタノエートを油状残渣（０．６ｇ，３ｍｍｏｌ）として得た。ジオキサン（５ｍｌ）中の該エステルの溶液に、数滴の３７％ＨＣｌを加えて、該溶液を一晩還流させた。室温において冷却させた後に、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を真空下、６０℃のオーブン内で一晩乾燥させた。粗４−ピペリジン−１−イルブタン酸をＣＨ_３ＯＨ（４ｍｌ）中に溶解して、ＮａＨＣＯ_３（０．５ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後に、沈殿を濾別して、母液を濃縮して、中間体４−ピペリジン−１−イルブタン酸ナトリウム（０．５５ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。

Ｂ．化合物１５の製造
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の４−ピペリジン−１−イルブタン酸ナトリウム（０．４１ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３４ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温において１時間撹拌状態にした。トリエチルアミン（０．５９ｍｌ，４．２５ｍｍｏｌ）と（１Ｒ）−１−［（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エチルアミン塩酸塩（０．６５ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を加えて、得られた溶液を室温において一晩撹拌状態にした。ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１０ｍｌ）を加えて、２相を分離させた。有機相をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（２ｘ５ｍｌ）による抽出物によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させて、油状残渣を得た。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＣＨ_３ＯＨ／シクロヘキサン／ＮＨ_４ＯＨ６０：１４：２４：２）によって精製し、溶離した遊離塩基から、ＥｔＯＨ中過剰な塩化アセチル（１．４Ｍ）による処理後に、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルエチル］−４−ピペリジン−１−イルブタンアミド（１５）を塩酸塩（０．７３４ｇ，７５％収率）の形態で淡黄色油状物として得た。

４−｛（１Ｒ）−１−［（４−ピロリジン−１−イルブタノイル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２０）
化合物２０の合成は、化合物１９に関して上述したとおりに行った。４−｛（１Ｒ）−１−［（４−ピロリジン−１−イルブタノイル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネートが無色油状物として得られた。

実施例１０
（３−｛（１Ｒ）−１−［（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］エチル｝フェニル）（フェニル）メタノン（２１）
トルエン（１５ｍｌ）中の（１Ｒ）−１−［（３−ベンゾイル）フェニル］エチルアミン塩酸塩（０．５２ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｃｏｎｃ．Ｈ_２ＳＯ_４（３ｍｍｏｌ）とチオシアン酸ナトリウム（０．１８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を室温において３０分間撹拌状態にした。白色沈殿の形成が観察された：次に、該混合物を４時間還流させ、室温において一晩撹拌状態にした。有機相をＨ_２Ｏ（３ｘｍｌ）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、さらなる精製なしに使用できるほど純粋な（ＧＣ−Ｍｓ分析）、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］チオ尿素を暗赤色油状物（０．５３ｇ）として得た。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の該チオ尿素（０．２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（０．２７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４０℃において一晩撹拌状態にした。室温において冷却させた後に、該溶液を真空下で蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）とＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１５ｍｌ）で希釈した；２相を分離させ、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これから、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤混合物ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）による精製後に、化合物２１（０．１８５ｇ，７０％収率）を無色油状物として得た。

参考文献

表１．ＰＭＮｓのＣ５ａ誘導走化性に対して活性な化合物

Claims

式（Ｉ）：

で示される（Ｒ）−アリールアルキルアミノ誘導体、
式（Ｉ）において、
Ｒは、２−チアゾリル若しくは２−オキサゾリル（これらは、非置換であるか若しくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはトリフルオロメチル基から選択される基によって置換される）、Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−Ｗ（式中、Ｗは線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_４アルキルである）、ＣＯＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ_２Ｒａ、ＰＯＲｄ、ＰＯ_２Ｒａから選択される、
この場合、Ｒａは、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、非置換フェニル、若しくはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択される基によって置換されたフェニル；ピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、チアゾール、オキサゾールから選択されるヘテロアリール基（このようなヘテロアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択される基によって置換される）；線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６フェニルアルキルから成るα若しくはβ−カルボキシアルキル残基（これらは、さらなるカルボキシ（ＣＯＯＨ）基によって置換されていてもよい）；又は式ＩＩ：

で示されるω−アミノアルキルアミノ基から選択される、
式ＩＩにおいて、Ｘは、線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_４−Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_４−Ｃ_６アルキニレン（これらは、ＣＯ_２Ｒ４基若しくはＣＯＮＨＲ５基によって置換されていてもよく、この場合、Ｒ４は水素又は線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_６アルキル基又は線状若しくは枝分かれＣ_２−Ｃ_６アルケニル基を表し、Ｒ５は水素、線状若しくは枝分かれＣ_２−Ｃ_６アルキル又はＯＲ４基（Ｒ４は上記のように定義される）を
表す）；（ＣＨ_２）_ｍ−Ｂ−（ＣＨ_２）_ｎ基（これは、上記で定義したとおりのＣＯ_２Ｒ４若しくはＣＯＮＨＲ５基によって置換されてもよく、式中のＢは、酸素若しくは硫黄原子、又はＣ_１−Ｃ_４アルキルによって置換されてもよい窒素原子であり、ｍはゼロ若しくは２〜３の整数であり、ｎは２〜３の整数である、或いはＢは、ＣＯ、ＳＯ若しくはＣＯＮＨ基であり、ｍは１〜３の整数であり、ｎは２〜３の整数である）を表す；或いは、Ｘは、それが結合する窒素原子及びＲ２基と共に窒素含有３〜７員の単環若しくは多環式の複素環を形成する；Ｒ３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アシル、非置換フェニル若しくはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択される基による置換フェニルを表す；Ｒ２とＲ３は、独立的に、水素、線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_６アルキル（酸素若しくは硫黄原子によって中断されてもよい）、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_２−Ｃ_３アルキル基であるか、又はＲ２とＲ３は、それらが結合するN原子と共
に、式（ＩＩＩ）：

で示される３〜７員窒素複素環を形成する、
式ＩＩＩにおいて、Ｙは単結合、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ若しくはＮ−Ｒ６基（式中、Ｒ６は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アシル、非置換フェニル若しくはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノから選択される基による置換フェニルを表す）を表す、そしてｐは０〜３の整数を表す、またＹは、式ＳＯ_２Ｒ７（式中、Ｒ７はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アリール及びヘテロアリールである）で示される残基を表す；
Ｒ１は、線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルであり；Ａｒは、非置換フェニル基又は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルアミノ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ベンゾイル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_８アルカンスルホネート、線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_８アルカンスルホンアミド、線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_８アルキルスルホニルメチルから独立的に選択される１つ以上の基によって置換されたフェニル基である、又はＡｒは、ピリジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選択されるヘテロアリール環である。
本発明による好ましい化合物であって、
Ｒが、非置換であるか又はメチル若しくはトリフルオロメチル基から選択される基によって置換された２−チアゾリル；ＣＯＲａ、ＳＯ_２Ｒａ、ＳＯＲａであり、この場合Ｒａは、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル；フェニル、２−ピリジル、２−チアゾリル、２−フリル、２−ピロリル、２−チオフェニル、２−インドリル基；線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フェニルアルキル基から成るカルボキシルアルキル基；及び式ＩＩ：

で示されるω−アルキルアミノ基［式ＩＩにおいて、Ｘは線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_４−Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_４−Ｃ_６アルキニレンを表す、又はＸは、それが結合する窒素原子及びＲ２基と共に、窒素含有３〜７員の単環式複素環を形成する、そしてＲ３は水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルを表す、Ｒ２とＲ３は、独立的に、水素、線状若しくは枝分かれＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６アルケニル若しくはＣ_３−Ｃ_６アルキニルであるか、又はＲ２とＲ３は、それらが結合するＮ原子と共に、式（ＩＩＩ）：

で示される４〜６員窒素含有複素環を形成する、式（ＩＩＩ）において、ＹはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ６基（この場合、Ｒ６は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アシルを表す）を表し、ｐは０〜２の整数を表す］から選択される；
Ｒ１がメチルであり；
Ａｒが、３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、３’−アセチル−フェニル、３’−プロピオニル−フェニル、３’−イソブタノイル−フェニル、４’−イソブチル−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、４’−アセトキシフェニル、４’−プロピオニルオキシ−フェニル、４’−ベンゾイルオキシ−フェニル、４’−アセチルアミノ−フェニル、４’−プロピオニルアミノ−フェニル、４’−ベンゾイルアミノ−フェニル、３’−（フラン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（ベンゾフラン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（チオフェン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（ピリジン−２−カルボニル）−フェニル、３’−（チアゾール−２−カルボニル）−フェニル、３’−（オキサゾール−２−カルボニル）−フェニル、３’−（２−フリル）−フェニル、３’−（２−オキサゾリル）−フェニル、３’−（３−イソオキサゾリル）−フェニル、３’−（２−ベンゾオキサゾリル）−フェニル、３’−（３−ベンゾイソオキサゾリル）−フェニル、３’−（２−チアゾリル）−フェニル、３’−（
２−ピリジル）−フェニル、３’−（２−チオフェニル）−フェニルから選択される化合物。
下記に挙げる、式（Ｉ）で示される好ましい化合物、
４−｛（１Ｒ）−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
４−｛（１Ｒ）−１−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］メタンスルホンアミド
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−フロイル）フェニル］エチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−フロイル）フェニル］エチル｝メタンスルホンアミド
４−｛（１Ｒ）−１−［（チエン−２−イルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］−３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−スルホンアミド
メチル５−〔｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］アミノ｝スルホニル〕−２−フロエート
５−〔｛［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］アミノ｝スルホニル〕−２−フロン酸
４−｛（１Ｒ）−２−メチル−１−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［１−メチル−１−（フェニルスルホニル）エチル］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド
４−［（１Ｒ）−１−（イソブチリルアミノ）エチル］フェニルトリフルオロメタンスルホネート
４−｛［（１Ｒ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］−２−フルアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エチル］シクロブタンカルボキサアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニルエチル］−４−ピペリジン−１−イルブタンアミド
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−ピロリジン−１−イルブタノイル）アミノ］エチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
（３−｛（１Ｒ）−［（４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］エチル｝フェニル）（フェニル）メタノン。
薬剤として用いるための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｃ５ａ誘発ヒトＰＭＮｓ走化性に関与する疾患の治療用薬剤の製造における、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
敗血症、乾癬、水疱性類天疱瘡、リウマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、腎炎の治療用薬剤の製造における
、並びに虚血及び再潅流によって惹起される損傷の予防及び治療における、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
式（ＩＶ）：

［式中、ＡｒとＲ１は、請求項１で定義したとおりである］
で示される中間体（Ｒ）−アリールアルキルアミンの製造方法であって、対応するアリールアルキル・カルボン酸を酸アジ化物に変換させ、続いて、該酸アジ化物をクルチウス反応によって対応するイソシアネートに転位させ、最後に、酸性加水分解によってイソシアネートをアミンに転化させる工程を含む方法。
式（Ｉ）：

［式中、ＲはＣＯＲａ、ＳＯＲａ又はＳＯ_２Ｒａであり、Ｒａは請求項１で定義するとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）：

［式中、ＡｒとＲ１は請求項１で定義したとおりである］
で示される（Ｒ）−アリールアルキルアミンと、対応する塩化アシル、塩化スルフィニル又は塩化スルホニルとの間の反応を含む方法。
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を、その適当なキャリヤーとの混合物として含む薬剤組成物。