JP2013166761A

JP2013166761A - 多発性硬化症を処置するためのｓ１ｐ受容体モジュレーター

Info

Publication number: JP2013166761A
Application number: JP2013076909A
Authority: JP
Inventors: Peter C Hiestand; ペーター・ツェー・ヒースタント; Christian Schnell; クリスティアン・シュネル
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2006-06-27
Filing date: 2013-04-02
Publication date: 2013-08-29
Also published as: RU2617502C2; CN101478961B; BRPI0713985A2; KR20210010956A; DK2959894T1; JP2019167352A; AU2007264031B2; KR20150122812A; HUE15177166T1; JP7258832B2; AU2013200356A1; MX2022008950A; CN103550195A; HUE059922T2; US9187405B2; JP2021035955A; HK1214758A1; KR20140069178A; MX2008016133A; AU2011201844B2

Abstract

【課題】脱髄疾患(例えば多発性硬化症)に関連する血管新生の処置または予防の処置におけるＳ１Ｐ受容体モジュレーターを提供する。
【解決手段】Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの、例えば２−置換２−アミノプロパン−１,３−ジオールまたは２−アミノプロパノール誘導体、例えば式(Ｘ)：

の基を含む化合物の使用。
【選択図】なし

Description

本発明は、脱髄疾患(例えば多発性硬化症)に関連する血管新生の処置または予防の処置における、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの使用に関する。

Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは、典型的にはスフィンゴシンアナログ、例えば２−置換２−アミノプロパン−１,３−ジオールまたは２−アミノプロパノール誘導体、例えば式Ｘの基を含む化合物である。

スフィンゴシン−１ホスフェート(以後“Ｓ１Ｐ”と記載)は、天然の血清脂質である。現在、８種のＳ１Ｐ受容体、すなわちＳ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ８が知られている。Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは、典型的には、スフィンゴシンアナログ、例えば２−置換２−アミノプロパン−１,３−ジオールまたは２−アミノプロパノール誘導体、例えば式Ｘ：
[式中、
Ｚは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、フェニル、フェニル(ＯＨにより置換されている)、Ｃ_１−６アルキル{ハロゲン、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(ＯＨにより置換されている)からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されている}、または、ＣＨ_２−Ｒ_４ｚ{ここで、Ｒ_４ｚは、ＯＨ、アシルオキシまたは式(ａ)：
(式中、Ｚ_１は、直接結合またはＯであり、好ましくはＯであり；
Ｒ_５ｚおよびＲ_６ｚは、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ_１−４アルキル(所望により１、２または３個のハロゲン原子によって置換されている)である。)
の基である。}
であり；
Ｒ_１ｚは、ＯＨ、アシルオキシまたは式(ａ)の基であり；
Ｒ_２ｚおよびＲ_３ｚは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルである。]
の基を含む化合物である。

式Ｘの基は、少なくとも１個のＺおよびＲ_１ｚが式(ａ)の基であるかまたは式(ａ)の基を含む際に得られる分子が１種以上のスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体のアゴニストとしてシグナルする限り、親水性であっても親油性であってもよくかつ１個以上の脂肪族基、脂環基、芳香族基および／またはヘテロ環状基を含む部分に末端基として結合している官能基である。

Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは、１種以上のスフィンゴシン−１ホスフェート受容体(Ｓ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ８)のアゴニストとしてシグナルする化合物である。Ｓ１Ｐ受容体に結合するアゴニストは、例えば、Ｇα−ＧＴＰおよびＧβγ−ＧＴＰへの細胞内ヘテロトリマーＧタンパク質の解離、および／またはアゴニスト結合受容体のリン酸化の増加および下流のシグナル伝達経路／キナーゼの活性化を起こし得る。

Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの個々のヒトＳ１Ｐ受容体への結合親和性は、以下のアッセイで決定され得る：
化合物のＳ１Ｐ受容体モジュレーター活性は、ヒトＳ１Ｐ受容体Ｓ１Ｐ_１、Ｓ１Ｐ_２、Ｓ１Ｐ_３、Ｓ１Ｐ_４およびＳ１Ｐ_５について試験される。適切なヒトＳ１Ｐ受容体を安定的に発現するトランスフェクトされたＣＨＯまたはＲＨ７７７７細胞から調製される膜タンパク質への化合物誘発ＧＴＰ[γ−^３５Ｓ]結合を定量することによって、機能性受容体活性化を評価する。用いられるアッセイ法は、ＳＰＡ(シンチレーション近接をベースとしたアッセイ)である。簡潔に言えば、ＤＭＳＯ溶解化合物を連続希釈し、Ｓ１Ｐ受容体発現膜タンパク質を、５０ｍＭＨｅｐｅｓ、１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１０μＭＧＤＰ、０．１％脂質非含有ＢＳＡおよび０．２ｎＭＧＴＰ[γ−^３５Ｓ](１２００Ci/mmol)の存在下で、固定したＳＰＡビーズ (Amersham-Pharmacia)に加える(１０〜２０μｇ／ウェル)。９６ウェルマイクロタイタープレート中、室温で１２０分間インキュベートした後、非結合ＧＴＰ[γ−^３５Ｓ]を遠心分離によって分離する。膜結合ＧＴＰ[γ−^３５Ｓ]によって引き起こされるＳＰＡビーズの発光を、TOPcountプレートリーダー(Packard)で定量する。ＥＣ_５０を、標準的なカーブ・フィッティング・ソフトウェアを用いて計算する。このアッセイにおいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは、好ましくは＜５０ｎＭのＳ１Ｐ受容体への結合親和性を有する。

望ましいＳ１Ｐ受容体モジュレーターは、例えばＳ１Ｐ結合特性に加えてリンパ球ホーミング特性を促進させる化合物で、例えば全身性免疫抑制を惹起せずに、二次リンパ組織への循環からのリンパ球の再分配(好ましくは可逆性の)によるリンパ球減少症を誘発する化合物である。ナイーブ細胞を隔離し；血液のＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞およびＢ細胞を刺激し、リンパ節(ＬＮ)とパイエル板(ＰＰ)へ遊走させる。

リンパ球ホーミング特性を、下記の血液リンパ球枯渇アッセイで測定し得る。
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはビークルを、ラットに、胃管栄養法によって、経口で投与する。血液をモニターするために−１日で尾の血液を取り、個々の値のベースラインとし、そして適用後２時間、６時間、２４時間、４８時間および７２時間で尾の血液を取る。このアッセイにおいて、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、例えば＜２０mg/kgで投与した際に５０％まで末梢血リンパ球を減少させる。

適切なＳ１Ｐ受容体モジュレーターの例は、例えば以下に記載のものである。
●EP 627406A1に開示された化合物、例えば式Ｉ：
[式中、
Ｒ_１は、(Ｃ_{１２−２２})の直鎖または分枝鎖であり、
該鎖中、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_６(ここで、Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、アリール−Ｃ_１−４アルキル、アシルまたは(Ｃ_１−４アルコキシ)カルボニルである。)、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有していてもよく、かつ／または
置換基として、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルケニルオキシ、Ｃ_２−４アルキニルオキシ、アリールＣ_１−４アルキル−オキシ、アシル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４アルキルチオ、アシルアミノ、(Ｃ_１−４アルコキシ)カルボニル、(Ｃ_１−４アルコキシ)−カルボニルアミノ、アシルオキシ、(Ｃ_１−４アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有していてもよく；あるいは
Ｒ_１は、
フェニルアルキル (ここで、アルキルは直鎖または分枝鎖の(Ｃ_６−２０)炭素鎖である。)であるか；または
フェニルアルキル (ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖の(Ｃ_１−３０)炭素鎖である。)であって、ここで、当該フェニルアルキルは、
所望によりハロゲンによって置換されている直鎖または分枝鎖の(Ｃ_６−２０)炭素鎖、
所望によりハロゲンによって置換されている直鎖または分枝鎖の(Ｃ_６−２０)アルコキシ鎖、
直鎖または分枝鎖の(Ｃ_６−２０)アルケニルオキシ、
フェニル−Ｃ_１−１４アルコキシ、ハロフェニル−Ｃ_１−４アルコキシ、フェニル−Ｃ_１−１４アルコキシ−Ｃ_１−１４アルキル、フェノキシ−Ｃ_１−４アルコキシまたはフェノキシ−Ｃ_１−４アルキル、
Ｃ_６−２０アルキルによって置換されているシクロアルキルアルキル、
Ｃ_６−２０アルキルによって置換されているヘテロアリールアルキル、
ヘテロ環Ｃ_６−２０アルキル、または
Ｃ_２−２０アルキルによって置換されているヘテロ環アルキル
{ここで、該アルキル部分は、
該炭素鎖中、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニルまたはＮＲ_６(ここで、Ｒ_６は上で定義した通りである。)から選択される結合またはヘテロ原子を有していてもよく、
置換基として、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルケニルオキシ、Ｃ_２−４アルキニルオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、アシル、Ｃ_１−４アルキル−アミノ、Ｃ_１−４アルキルチオ、アシルアミノ、(Ｃ_１−４アルコキシ)カルボニル、(Ｃ_１−４アルコキシ)カルボニルアミノ、アシルオキシ、(Ｃ_１−４アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有していてもよい。}
によって置換されており；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルである。]
の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物；

●EP 1002792A1に開示された化合物、例えば式II：
[式中、ｍは、１から９であり、Ｒ'_２、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはアシルである。]
の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物；

●EP0778263 A1に開示された化合物、例えば式III：
[式中、ＷはＨ；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニル；非置換またはＯＨによって置換されているフェニル；Ｒ''_４Ｏ(ＣＨ_２)_ｎ；またはＣ_１−６アルキル (ハロゲン、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(ＯＨによって置換されている)からなる群から選択される、１から３個の置換基によって置換されている)であり；
Ｘは、Ｈ、または非置換もしくは置換されたｐ個の炭素原子を有する直鎖のアルキル、または非置換もしくは置換された(ｐ−１)個の炭素原子を有する直鎖のアルコキシであって、例えばＣ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ_１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニルおよびフェニル(Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ_１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されている)からなる群から選択される、１から３個の置換基によって置換されており；Ｙは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ_１−６アルキルまたはハロゲンであり；Ｚ_２は、一重結合またはｑ個の炭素原子を有する直鎖のアルキレンであり、
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１から２０の整数であり、ただし、６＜ｐ＋ｑ＜２３であり、ｍ'は、１、２または３であり、ｎは、２または３であり、
Ｒ''_１、Ｒ''_２、Ｒ''_３およびＲ''_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルである。]
の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物；

●WO 02/18395に開示された化合物、例えば式IVaまたはIVb：
[式中、Ｘ_ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_１ｓ、または基−(ＣＨ_２)_ｎａ− (ここで、該基は、非置換であるか、または１から４個のハロゲンによって置換されている。)であり；ｎ_ａは、１または２であり；Ｒ_１ｓは、Ｈまたは(Ｃ_１−４)アルキル (ここで、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲンによって置換されている。)であり；Ｒ_１ａは、Ｈ、ＯＨ、(Ｃ_１−４)アルキル、またはＯ(Ｃ_１−４)アルキル (ここで、アルキルは、非置換であるか、または１から３個のハロゲンによって置換されている。)であり；Ｒ_１ｂは、Ｈ、ＯＨ、または(Ｃ_１−４)アルキル (ここで、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲンによって置換されている。)であり；それぞれのＲ_２ａは、Ｈ、または(Ｃ_１−４)アルキル (ここで、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲンによって置換されている。)から独立して選択され；Ｒ_３ａは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ(Ｃ_１−４)アルキル (ここで、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲンによって置換されている。)であり；Ｒ_３ｂは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、(Ｃ_１−４)アルキル (ここで、アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシによって置換されている。)、またはＯ(Ｃ_１−４)アルキル (ここで、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲンによって置換されている。)であり；Ｙ_ａは、−ＣＨ_２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝ＮＯＨ)−、ＯまたはＳであり、Ｒ_４ａは(Ｃ_４−１４)アルキルまたは(Ｃ_４−１４)アルケニルである。]
の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物；

●WO 02/06268AIに開示された化合物、例えば式Ｖ：
[式中、Ｒ_１ｄおよびＲ_２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、またはアミノ保護基であり；
Ｒ_３ｄは、水素、ヒドロキシ保護基または式：
の基であり；
Ｒ_４ｄは、Ｃ_１−４アルキルであり；
ｎ_ｄは、１から６の整数であり；
Ｘ_ｄは、エチレン、ビニレン、エチニレン、式：−Ｄ−ＣＨ_２− (ここで、Ｄは、カルボニル、−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｏ、ＳまたはＮである。)を有する基、アリールまたはアリール(以下に定義したグループａから選択される３個までの置換基によって置換されている)であり；
Ｙ_ｄは、単結合、Ｃ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０アルキレン(グループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されている)、炭素鎖の中間または末端にＯまたはＳを有するＣ_１−１０アルキレン、または、炭素鎖の中間または末端にＯまたはＳを有するＣ_１−１０アルキレン(グループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されている)であり；
Ｒ_５ｄは、水素、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、Ｃ_３−６シクロアルキル(グループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されている)、アリール(グループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されている)、またはヘテロ環基(グループａおよびｂから選択される３個までの置換基によって置換されている)であり；
Ｒ_６ｄおよびＲ_７ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、または、グループａから選択される置換基であり；
Ｒ_８ｄおよびＲ_９ｄは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキル(所望によりハロゲンによって置換されている)であり；
＜グループａ＞は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；
＜グループｂ＞は、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基であり、それぞれは、所望によりグループａから選択される３個までの置換基によって置換されており；
ただし、Ｒ_５ｄが水素であるとき、Ｙ_ｄは単結合または直鎖Ｃ_１−１０アルキレンである。]
の化合物、その薬理学的に許容される塩、エステル、またはそれらの水和物；

●JP-14316985 (JP2002316985)に開示された化合物、例えば式VI：
[式中、Ｒ_１ｅ、Ｒ_２ｅ、Ｒ_３ｅ、Ｒ_４ｅ、Ｒ_５ｅ、Ｒ_６ｅ、Ｒ_７ｅ、ｎ_ｅ、Ｘ_ｅおよびＹ_ｅは、JP-14316985に開示された通りである。]
の化合物、その薬理学的に許容される塩、エステルまたは水和物；

●WO 03/062252A1に開示された化合物、例えば式VII：
[式中、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり；ｍ_ｇおよびｎ_ｇは、それぞれ独立して、０または１であり；Ａは、ＣＯＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＰＯ(Ｃ_１−３アルキル)ＯＨおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ_１ｇおよびＲ_２ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣ_１−４アルキル(所望によりハロゲンによって置換されている)であり；Ｒ_３ｇは、Ｈ、またはＣ_１−４アルキル(所望によりハロゲンまたはＯＨによって置換されている)であり；それぞれのＲ_４ｇは、独立して、ハロゲンであるか、または所望によりハロゲン置換されているＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−３アルコキシであり；Ｒ_ｇおよびＭは、それぞれ、WO 03/062252A1中でＢおよびＣについてそれぞれ示した意味の一つを有する。]
の化合物、その薬理学的に許容される塩、それらの溶媒和物または水和物；

●WO 03/062248A2に開示された化合物、例えば式VIII：
[式中、Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり；ｎは、２、３または４であり；Ａは、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_２Ｈ_２、−ＳＯ_３ＨまたはＰＯ(Ｒ_５ｈ)ＯＨであって、ここで、Ｒ_５ｈは、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｃ_１−３アルコキシおよび−ＣＨ(ＯＨ)−フェニル (ここで、該フェニルまたはフェニル部分は、所望により置換されている。)から選択され；Ｒ_１ｈおよびＲ_２ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によりハロゲノで置換されたＣ_１−６アルキルまたはフェニルであり；Ｒ_３ｈは、Ｈ、またはＣ_１−４アルキル(所望によりハロゲンおよび／またはＯＨによって置換されている)であり；それぞれのＲ_４ｈは、独立して、ハロゲノ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)_{０、１または２}Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシであり、ここで、該アルキル部分は、所望により１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよく；Ｒ_ｈおよびＭは、それぞれ、WO 03/062248A2中でＢおよびＣについてそれぞれ示した意味を有する。]
の化合物、その薬理学的に許容される塩、それらの溶媒和物または水和物；

●WO 04/103306A、WO 05/000833、WO 05/103309またはWO 05/113330に開示された化合物、例えば式IXaまたはIXb：
[式中、
Ａ_ｋは、ＣＯＯＲ_５ｋ、ＯＰＯ(ＯＲ_５ｋ)_２、ＰＯ(ＯＲ_５ｋ)_２、ＳＯ_２ＯＲ_５ｋ、ＰＯＲ_５ｋＯＲ_５ｋ、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであって、Ｒ_５ｋは、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｗ_ｋは、結合、Ｃ_１−３アルキレン、またはＣ_２−３アルケニレンであり；
Ｙ_ｋは、Ｃ_６−１０アリールまたはＣ_３−９ヘテロアリールであり、所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＯ_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ；ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、およびハロ置換Ｃ_１−６アルコキシから選択される１から３個の基によって置換されており；
Ｚ_ｋは、WO 04/103306Aで示したヘテロ環基、例えばアゼチジンであり；
Ｒ_１ｋは、Ｃ_６−１０アリールまたはＣ_３−９ヘテロアリール(所望によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−９ヘテロアリール、Ｃ_３−９ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_１−４アルキルによって置換されている)であり；ここで、Ｒ_１ｋの全てのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、およびハロ置換−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_１−６アルコキシから選択される１から５個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ_２ｋは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり：
Ｒ_３ｋまたはＲ_４ｋは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、またはハロ置換Ｃ_１−６アルキルもしくはＣ_１−６アルコキシである。]
の化合物、およびそのＮ−オキシド誘導体またはプロドラッグ、
またはその薬理学的に許容される塩、それらの溶媒和物または水和物。

式ＩからIXbの化合物は、遊離形で存在しても塩形で存在してもよい。式ＩからVIの化合物の薬学的に許容される塩の例は、無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、および硫酸)との塩、有機酸(例えば、酢酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸)との塩を含み、あるいは、適切なときは、金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアルミニウム塩)、アミン(例えばトリエチルアミン)との塩および二塩基性アミノ酸(例えばリジン)との塩を含む。本発明の化合物と塩の組み合わせは、水和物および溶媒和物の形態を含む。

上で記載したアシルは、基Ｒ_ｙ−ＣＯ− (ここで、Ｒ_ｙは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ_１−４アルキルである。)であってもよい。特記しない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、直鎖であっても分子鎖であってもよい。
アリールは、フェニルであってもナフチルであってもよく、好ましくはフェニルである。

式Ｉの化合物において、Ｒ_１としての炭素鎖が置換されているとき、それは、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシによって置換されている。炭素鎖が所望により置換されているフェニレンによって隔てられているとき、該炭素鎖は好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されているとき、それは、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシによって置換されている。

好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ_１がＣ_{１３−２０}アルキル(所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシによって置換されている)である化合物であり、より好ましくは、Ｒ_１がフェニルアルキル(Ｃ_６−１４アルキル鎖(所望によりハロゲンによって置換されている)によって置換されている)であって、かつ該アルキル部分が所望によりヒドロキシによって置換されているＣ_１−６アルキルである化合物である。より好ましくは、Ｒ_１は、フェニル−Ｃ_１−６アルキル(該フェニル上で、直鎖または分枝鎖の、好ましくは直鎖のＣ_６−１４アルキル鎖によって置換されている)である。該Ｃ_６−１４アルキル鎖は、オルト位、メタ位またはパラ位であってもよく、好ましくはパラ位である。
好ましくは、Ｒ_２からＲ_５はそれぞれＨである。

上の式Ｖにおいて、“ヘテロ環基”は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員から７員のヘテロ環基を表す。該ヘテロ環基の例は、上で記載したヘテロアリール基、および部分的にまたは完全に水素化されたヘテロアリール基に対応するヘテロ環化合物、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニルまたはピラゾリジニルを含む。好ましいヘテロ環基は、５員または６員のヘテロアリール基であり、最も好ましいヘテロ環基は、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペリジニル基である。

式Ｉの好ましい化合物は、２−アミノ−２−テトラデシル−１,３−プロパンジオールである。特に好ましい式ＩのＳ１Ｐ受容体アゴニストは、FTY720、すなわち以下に示した遊離形または薬学的に許容される塩形(例えば塩酸塩)の２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]プロパン−１,３−ジオール(以後化合物Ａとする。)である。

好ましい式IIの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形(例えば塩酸塩)の、Ｒ'_２からＲ'_５がそれぞれＨであり、ｍが４である化合物、すなわち２−アミノ−２−｛２−[４−(１−オキソ−５−フェニルペンチル)フェニル]エチル｝プロパン−１,３−ジオール(以後化合物Ｂとする。)である。

好ましい式IIIの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形(例えば塩酸塩)の、ＷがＣＨ_３であり、Ｒ''_１からＲ''_３がそれぞれＨであり、Ｚ_２がエチレンであり、Ｘがヘプチルオキシであり、ＹがＨである化合物、すなわち２−アミノ−４−(４−ヘプチルオキシフェニル)−２−メチル−ブタノール(以後化合物Ｃとする。)である。そのＲ−エナンチオマーが特に好ましい。

化合物は、リン酸化された形態であってもよい。好ましい式IVaの化合物は、FTY720−ホスフェート(Ｒ_２ａがＨであり、Ｒ_３ａがＯＨであり、Ｘ_ａがＯであり、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂがＯＨである)である。好ましい式IVbの化合物は、化合物Ｃ−ホスフェート(Ｒ_２ａがＨであり、Ｒ_３ｂがＯＨであり、Ｘ_ａがＯであり、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂがＯＨであり、Ｙ_ａがＯであり、Ｒ_４ａがヘプチルである)である。好ましい式Ｖの化合物は、化合物Ｂ−ホスフェートである。

好ましい式VIの化合物は、(２Ｒ)−２−アミノ−４−[３−(４−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[ｂ]チエン−６−イル]−２−メチルブタン−１−オールである。

好ましい式IXaの化合物は、例えば、１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、またはそのプロドラッグである。

Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、例えばEP 627406A1、WO 04/103306、WO 05/000833、WO 05/103309、WO 05/113330またはWO 03/097028に開示されたように、腫瘍の処置において、免疫抑制特性または抗血管新生特性を有するとして知られている。

多発性硬化症(ＭＳ)は、運動および感覚機能の進行性減退および持続性能力障害を引き起こす慢性炎症脱髄を伴う中枢神経系の免疫介在疾患である。多発性硬化症の治療は、部分的にのみ有効であり、ほとんどの場合で、抗炎症処置および免疫抑制処置にもかかわらず、疾患の進行を短期間遅らせるのみである。従って、生物に影響を与える症候の減退、軽減、安定化または緩和を含む、脱髄性疾患(例えば多発性硬化症またはギランバレー症候群)の阻害または処置に有効である薬剤の要請がある。

脱髄性疾患の特徴的な病理学的特徴は、炎症、脱髄、および、軸索およびオリゴデンドロサイト喪失を含む。さらに、病変部はまた、著大な血管系成分を有し得る。近年、慢性炎症および血管新生の間には確かな関連性が確立され、血管新生は、疾患の進行に重要な役割を有すると見られている。

現在、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターが、脱髄性疾患(例えばＭＳ)に関連する血管新生に対して阻害効果を有することが見出されている。

さらなる特定のまたはその他の態様において、本発明は、以下に示すものを提供する。
１.１必要な対象において、脱髄性疾患(例えばＭＳ)に関連する血管新生を予防、阻害または処置する方法であって、該対象に、治療有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーター(例えば式ＩからIXbの化合物)を投与することを含む方法；
１.２必要な対象において、脱髄性疾患(例えば多発性硬化症またはギランバレー症候群)の症候を緩和するまたは進行を遅らせる方法(該方法において、該疾患に関連する血管新生が予防されるまたは阻害される)であって、該対象に、治療有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーター(例えば式ＩからIXbの化合物)を投与することを含む方法；
１.３必要な対象において、脱髄性疾患(例えば多発性硬化症またはギランバレー症候群)において、再発を軽減、予防または緩和する方法(該方法において、該疾患に関連する血管新生が予防されるかまたは阻害される)であって、該対象に、治療有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーター(例えば式ＩからIXbの化合物)を投与することを含む方法；
１.４疾患の再発−寛解相である対象において、脱髄性疾患(例えば多発性硬化症またはギランバレー症候群)の進行を遅らせる方法(該方法において、該疾患に関連する血管新生が予防されるまたは阻害される)であって、該対象に、治療有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーター(例えば式ＩからIXbの化合物)を投与することを含む方法；
１.５上で示した方法であって、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターが間歇投与される方法、例えばＳ１Ｐ受容体が２もしくは３日に１回または週に１回投与される方法；
２. １種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター(例えば上で定義した式ＩからIXbの化合物)を含む、方法１.１から１.５の何れか１つに使用するための医薬組成物；
３. 方法１.１から１.５の何れか１つに使用するためのＳ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば上で定義した式ＩからIXbの化合物；
４. 方法１.１から１.５の何れか１つに使用する医薬の製造に使用するためのＳ１Ｐ受容体モジュレーター(例えば上で定義した式ＩからIXbの化合物)。

臨床医は、通常、ＭＳを有する患者を以下の４タイプの疾患パターンに類別する：
・再発−寛解型(ＲＲ−ＭＳ)：１〜２週間に亘って起こり、かつしばしば１〜２ヶ月に亘って回復する、別個の運動、感覚、小脳または視覚の発作。各エピソードで能力障害を起こすが再発までの間は臨床的に安定している患者もいる。約８５％の患者は、当初、ＭＳのＲＲ形態を経験するが、１０年以内に約半数が二次進行型に進行する；
・二次進行型(ＳＰ−ＭＳ)：当初のＲＲに続いて、再発が起こっても起こらなくても徐々に能力障害が拡大する。主要な不可逆性能力障害は、その大部分がしばしばＳＰの間に現れる；
・一次進行型(ＰＰ−ＭＳ)：再発または寛解を一切することなく始めから疾患の進行が起こる。約１５％のＭＳ患者がかかる；
・進行−再発型(ＰＲ−ＭＳ)：始めから明確な急性再発を有する進行性疾患；再発の間の期間における進行の継続によって特徴付けられる。

従って、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば上で定義した式ＩからIXbの化合物は、再発−寛解型(ＲＲ−ＭＳ)、二次進行型(ＳＰ−ＭＳ)、一次進行型(ＰＰ−ＭＳ)および進行−再発型(ＰＲ−ＭＳ)のうちの１種以上の処置に有用であり得る。

特に、本明細書で記載したＳ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばFTY720、すなわち２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル) エチル]プロパン−１,３−ジオールは、ＰＰ−ＭＳを処置するのに有用である。

Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば式Ｘの基を含むＳ１Ｐ受容体モジュレーターの、上で特記した脱髄性疾患に関連する血管新生の予防または処置への有用性は、動物試験法および臨床試験で、例えば以下に記載した方法に従って実証され得る。

In vivo：再発性実験的自己免疫性脳脊髄炎(ＥＡＥ)
疾患を、メスのLewisラットにおいて、完全フロイントアジュバント中に乳化させたモルモット脊髄組織での免疫処置によって誘発させる。これは、１１日目までに急性疾患を引き起こし、続いて１６日目付近でほぼ完全に寛解し、２６日目付近で再発を起こす。２６日目に、ラットを、イソフルラン(３％, ２０L/分)で深く麻酔した後、胸郭切除し、心臓の左心室を通じて灌流する。左心室を、リンス溶液(ＮａＣｌ０.９％, ２５０,０００U/lヘパリン, ３５℃)を含む気密性加圧シリンジに繋いだ翼状灌流セット(winged infusion set)(SV-19BLK; Termudo, Elkton, MD)の19径ニードルで穿孔する。右心房を流出口とするために穿孔し、１２０mmHgの正確に制御された圧力下で、灌水を注入する。灌流を５分間続け(２０ml/分の一定速度で)、続いて、前固定溶液(pre-fixation solution)(ＰＢＳ中２％過ホルムアルデヒド, ３５℃)を加える。最後に、３０ml以下のポリウレタン樹脂(PUII4; Vasqtec, Zuerich, Switzerland)を同じ速度で注入する。４８時間後、樹脂充填脳および脊髄を動物から摘出し、７.５％ＫＯＨ中、５０℃で２４時間解離させることによって、柔組織を除去する。次いで、キャストを蒸留水で徹底的に洗浄し、蒸留水中で保存した後、凍結乾燥によって乾燥する。これらの血管キャストを、ミクロコンピュータ断層撮影法を用いて定量化する。

このアッセイにおいて、Ｓ１Ｐ１受容体モジュレーター、例えば化合物Ａは、動物に、０.１から２０mg/kgで経口投与されたとき、疾患関連血管新生を著しく遮断する。例えば化合物Ａの塩酸塩は、疾患関連血管新生を完全に遮断し、０.３mg/kgで経口投与されたとき、再発相を完全に阻害する。化合物Ａの塩酸塩が、０.３mg/kgで、２もしくは３日に１回または週１回、経口投与されるとき、同様の効果が得られる。

Ｃ. 臨床試験
Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、例えば式Ｉの化合物、例えば化合物Ａの臨床的有益性試験
再発−寛解型ＭＳを有する２０人の患者に、該化合物を、０.５、１.２５または２.５mgの１日用量で経口投与する。患者の全身の臨床状態を、週１回内科医および臨床検査によって調べる。疾病状態および疾患進行における変化を、２月毎に放射線検査(ＭＲＩ)および身体検査によって評価する。始めに、患者は２〜６月間処置を行う。その後、疾患が進行せず、かつ薬物が満足のいく耐容性を示す限り、処置を続ける。
評価のための主要な変数：安全性(有害事象)、標準血清生化学および血液学、磁気共鳴画像(ＭＲＩ)。

Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターが単独で用いられるとき、本発明の方法を行うのに必要な１日投与量は、例えば、用いられる化合物、宿主、投与方法および処置される状態の重症度に依存して変化する。好ましい１日用量範囲は、１回投与または分割投与として、０.１から１００mgである。患者に適切な１日投与量は、例えば０.１から５０mgのオーダーの経口投与である。Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは、何れの慣用の経路によって投与されてもよく、特に経腸で、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル剤、飲用溶液で、経鼻で、肺へ(吸入によって)、または、非経腸で、例えば注射用溶液または懸濁液の形態で投与され得る。経口投与に適切な単位投与形は、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、約０.１から３０mg、通常０.２５から３０mgのＳ１Ｐ受容体モジュレーターを含む。すでに述べた通り、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター(例えば化合物Ａ)は、あるいは、例えば０.５から３０mgの用量で、１日おきに、または週１回、間歇投与してもよい。

本発明の別の態様に従って、該Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは、唯一の活性成分として、または、例えばアジュバントとしてＶＥＧＦ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され得る。

適切なＶＥＧＦ受容体アンタゴニストの例は、例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する、ＶＥＧＦ受容体を阻害する、またはＶＥＧＦに結合する化合物、タンパク質または抗体を含み、例えば、以下の文献に一般的におよび具体的に開示された化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、特に、WO 98/35958に開示されたもの、例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩、WO 00/27820に開示されたもの、例えばＮ−アリール(チオ)アントラニル酸アミド誘導体、例えば２−[(４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドまたは２−[(１−オキシド−４−ピリジル)メチル]アミノ−Ｎ−[３−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド、またはWO 00/09495、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899およびEP 0 769 947に開示されたもの；M. Prewett et al, Cancer Research 59 (1999) 5209-5218に記載されたもの、F. Yuan et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996に記載されたもの、Z. Zhu et al, Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214に記載されたもの、およびJ. Mordenti et al, Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999に記載されたもの；WO 00/37502 および WO 94/10202に記載されたもの；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328に記載されたAngiostatin(商標)；M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285に記載されたEndostatin(商標)；アントラニル酸アミド類；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばRhuMabである。

４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体は、例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの好ましい阻害剤である。該誘導体およびその製造、医薬製剤、および該化合物の製造方法は、WO 00/59509、EP 02/04892、WO 01/10859、特に米国特許第6,258,812号に記載されており、これらは言及することによって本明細書に組み込まれる。

Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターをＶＥＧＦ受容体アンタゴニストと共に投与するとき、共投与したＶＥＧＦ受容体アゴニストの投与量は、用いられる併用薬のタイプ(例えばそれがステロイドであるかまたはカルシニューリン阻害剤であるか)、用いられる特定の薬物、処置される状態などに応じて当然に変化するであろう。

前述に従って、本発明はまた、さらなる態様において、以下に示すものを提供する。
５. 非毒性治療有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターおよびＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、例えば上記のＶＥＧＦ受容体アンタゴニストを、同時にまたは連続して共投与することを含む、上で定義した方法；
６. ａ) 本明細書で開示した、遊離形または薬学的に許容される塩形のＳ１Ｐ受容体モジュレーターである第１薬物、および
ｂ) ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、例えば上記のＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト
を含む、薬学的組み合わせ物、例えばキット。該キットは、投与方法のための指示書を含んでもよい。

“共投与”または“併用投与”という用語などは、本明細書で用いられるとき、複数の選択された治療薬を１人の患者に投与することを含み、また、当該薬物は、必ずしも同一の投与経路によって、または同時に投与されない処置レジメを含むことを意図している。

“薬学的組み合わせ物”という用語は、本明細書で用いるとき、１種以上の活性成分を混合してまたは組み合わせて得られる製品を意味し、活性成分の固定化された組み合わせおよび固定化されない組み合わせを含む。“固定化された組み合わせ”という用語は、活性成分(例えばＳ１Ｐ受容体モジュレーターおよびＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト)が、１人の患者に、同時に１個の投与形で両方とも投与されることを意味する。“固定化されない組み合わせ”という用語は、活性成分(例えばＳ１Ｐ受容体モジュレーターおよびＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト)が、１人の患者に、別の投与形で、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、または連続して、特定の時間制限なしで、両方とも投与されることを意味し、該投与は、患者の体内で、治療有効量の２種の化合物を提供する。

Claims

脱髄性疾患、例えば多発性硬化症に関連する血管新生を予防する、阻害するまたは処置する医薬の製造における、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば本明細書で定義した式ＩからIXbの化合物の使用。
ＰＰ−ＭＳを予防する、阻害するまたは処置する医薬の製造における、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば本明細書で定義した式ＩからIXbの化合物の使用。
該Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターが、式Ｘ：
[式中、
Ｚは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、フェニル、フェニル(ＯＨにより置換されている)、Ｃ_１−６アルキル(ハロゲン、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(ＯＨにより置換されている)からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されている)、または、ＣＨ_２−Ｒ_４ｚ{ここで、Ｒ_４ｚは、ＯＨ、アシルオキシまたは式(ａ)：
(式中、Ｚ_１は、直接結合またはＯであり、好ましくはＯであり；
Ｒ_５ｚおよびＲ_６ｚは、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ_１−４アルキル(所望により１、２または３個のハロゲン原子によって置換されている)である。}
の基である。}
であり；
Ｒ_１ｚは、ＯＨ、アシルオキシまたは式(ａ)の基であり；
Ｒ_２ｚおよびＲ_３ｚは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルである。]
の基を含む、請求項１または２に記載した使用。
該医薬が、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、例えば本明細書で定義したＶＥＧＦ受容体アンタゴニストと、例えば同時にまたは連続して、共投与される、請求項１〜３の何れか１項に記載した使用。
薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば本明細書で定義した式ＩからIXbの化合物を含む、請求項１〜４の何れか１項に記載した使用のための医薬組成物。
ａ) Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば本明細書で定義した、遊離形または薬学的に許容される塩形の式ＩからXIbの化合物である第１薬物、および
ｂ) ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、例えば本明細書で定義したＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト
を含む、薬学的組み合わせ物、例えばキット。
必要な対象において、脱髄性疾患、例えば多発性硬化症に関連する血管新生を予防する、阻害するまたは処置する方法であって、該対象に、治療有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば本明細書で定義した式ＩからIXbの化合物を投与することを含む方法。
必要な対象において、ＰＰ−ＭＳを予防する、阻害するまたは処置する方法であって、該対象に、治療有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば本明細書で定義した式ＩからIXbの化合物を投与することを含む方法。
該Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターが間歇投与される、請求項８に記載した方法。
該Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストが、遊離形または薬学的に許容される塩形の、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]プロパン−１,３−ジオール、２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェノキシ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパン−ジオール、または、１−{４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル}−アゼチジン−３−カルボン酸である、請求項１〜９の何れか１項に記載した方法、使用、医薬組成物、または薬学的組み合わせ物。
該Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターが、遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]プロパン−１,３−ジオールである、請求項１〜１０の何れか１項に記載した方法、使用、医薬組成物または薬学的組み合わせ物。