JP2012511044A

JP2012511044A - アルファ２ｂまたはアルファ２ｂおよびアルファ２ｃアドレノセプターのサブタイプ選択性モジュレーターとしてのｎ‐（１‐フェニル‐２‐アリールエチル）‐４，５‐ジヒドロ‐３ｈ‐ピロール‐２‐アミン化合物

Info

Publication number: JP2012511044A
Application number: JP2011540793A
Authority: JP
Inventors: ケンチョウ; ジャネットエイタケウチ; リンリ; トッドエムハイデルボーグ; フォンエックスグエン; イヴリンジーコルプス; ウェンクイケイファン; サントシュシーシンハ; マイケルイーガースト
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2008-12-08
Filing date: 2009-12-07
Publication date: 2012-05-17
Anticipated expiration: 2029-12-07
Also published as: AU2009333620A1; JP5705742B2; ES2495099T3; US20100145061A1; US8183414B2; WO2010077586A1; EP2370430A1; EP2370430B1; CA2746295A1

Abstract

本発明は、N‐(1‐フェニル‐2‐アリールエチル)‐4,5‐ジヒドロ‐2H‐ピロール‐5‐アミン化合物であり、アルファ2Bまたはアルファ2Bおよびアルファ2Cアドレナリンレセプターのサブタイプ選択性モジュレーターであり、そして、下記の式(I)によって示される化合物の群から選ばれる化合物を提供する：
【化１】

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、2008年12月12月8日に出願された米国仮特許出願第61/120,631号の権利を主張する；この出願の開示全体を、この特定の参照として本明細書に合体させる。

本発明は、N‐(1‐フェニル‐2‐アリールエチル)‐4,5‐ジヒドロ‐2H‐ピロール‐5‐アミン化合物を含む製薬組成物に関する。これらの化合物は、α2Bまたはα2Bおよびα2Cアドレノセプター(アドレナリンレセプター)のサブタイプ選択性モジュレーターであり、限定するものではないが、慢性疼痛、内臓痛、角膜痛、神経因性疼痛、緑内障、虚血性神経障害および他の神経変性疾患のような疾患の治療において有用である。

ヒトアドレナリンレセプターは、２つの広いクラス、即ち、αおよびβアドレナリンレセプターに分類されている内在性膜タンパク質である。両タイプは、カテコールアミン、ノルエピネフリンおよびエピネフリンの結合時の末梢交感神経系の活動を介在する。

ノルエピネフリンは、アドレナリン作動性神経終末によって産生され、一方、エピネフリンは、副腎髄質によって産生される。これらの化合物に対するアドレナリンレセプターの結合親和性は、分類の１つの根拠をなしている：αレセプターは、エピネフリンよりも強く、また、合成化合物イソプロテレノールよりもはるかに強くノルエピネフリンに結合する性向を有する。これらのホルモン類の上記好ましい結合親和性は、βレセプターにおいては逆である。多くの組織においては、αレセプター活性化によって誘発される平滑筋収縮のような機能的反応は、ベータレセプター結合によって誘発される反応と反対である。

その後、αレセプターとβレセプターの機能的差異は、種々の動物および組織源からのこれらのレセプターの薬理学的特性決定によってさらに強調され、精緻化された。結果として、αおよびβアドレナリンレセプターは、α₁、α₂、β₁およびβ₂サブタイプにさらに細分類された。α₁およびα₂レセプター間の機能的差異は、認識されており、これらの２つのサブタイプ間で選択的結合性を示す化合物が開発されている。即ち、公開された国際特許出願WO 92/0073号においては、テラゾシンのR‐(＋)鏡像体のα₁サブタイプのアドレナリンレセプターに選択的に結合する選択的能力が報告されている。この化合物のα₁/α₂選択性は、α₂レセプターの作用薬刺激がエピネフリンおよびノルエピネフリンの分泌を抑制すると言われており、一方、α₂レセプターの拮抗作用がこれらのホルモン類の分泌を増大させると言われていることから、有意であると開示されている。フェノキシベンザミンおよびフェントラミンのような非選択性αアドレナリン遮断薬の使用は、血漿カテコールアミン濃度上昇のそれらα₂アドレナリンレセプター介在誘発および付随する生理学的後遺症(心拍上昇および平滑筋収縮)によって制約を受けると言われていた。

αアドレナリンレセプターに関するさらなる一般的背景については、Robert R. Ruffolo, Jr., α‐Adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology, (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991)が注目される；この文献においては、α₁/α₂細分類の根拠、分子生物学、シグナル伝達、作用薬構造・活性関係、レセプター機能、およびαアドレナリンレセプター親和性を示す化合物についての治療用途を探究している。

動物組織からのαレセプターサブタイプのクローニング、シークエンシングおよび発現は、α₁アドレナリンレセプターのα_1A、α_1Bおよびα_1Dサブタイプへの細分類をもたらしている。同様に、α₂アドレナリンレセプターもα_2A、α_2Bおよびα_2Cレセプターサブタイプに分類されている。各α₂レセプターサブタイプは、それら独自の薬理および組織特異性を示すようである。これらのサブタイプの１種以上に対して一定の特異性を有する化合物は、α₂レセプターパンアゴニスト(薬物クロニジンのような)またはパンアンタゴニストよりも所定の適応症に対するより特異的な治療薬であり得る。

緑内障、高血圧、性機能障害およびうつ病の治療のような他の適応症においては、α₂アドレナリンレセプター作用薬活性を有するある種の化合物が、既知の鎮痛薬である。しかしながら、そのような活性を有する多くの化合物は、α₂アドレナリンレセプターが介在する障害を治療するときに望ましい活性および特異性を示さない。例えば、疼痛の治療において有効な薬剤であると判明している多くの化合物は、全身的に有効な投与量における低血圧および鎮静の発症のような望ましくない副作用を有することが頻繁に判明している。これらの望ましくない副作用を発生させないで疼痛の緩和をもたらす新たな薬物が求められている。さらに、疼痛、特に、慢性神経因性疼痛および内臓痛のような慢性疼痛に対して活性を示す薬剤が求められている。

本発明の１つの目的は、α₂アドレナリンレセプターサブタイプ、例えば、2Bおよび/または2Cαアドレナリンレセプターサブタイプにおいて選択性を有する化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、本明細書を読むことで明らかとなるであろう。

本発明は、N‐(1‐フェニル‐2‐アリールエチル)‐4,5‐ジヒドロ‐2H‐ピロール‐5‐アミン化合物である化合物を提供する。これらの化合物は、アルファ2Bまたはアルファ2Bおよびアルファ2Cアドレノセプターのサブタイプ選択性モジュレーターであり、限定するものではないが、慢性疼痛、内臓痛、角膜痛、神経因性疼痛、緑内障、虚血性神経障害および他の神経変性疾患のような疾患の治療において有用である。さらに詳細には、これらの化合物は、アルファ2Bまたはアルファ2Bおよびアルファ2Cアドレナリンレセプターに対する選択性を有するN置換3,4‐ジヒドロ‐2H‐ピロール‐5‐アミンである。本発明の上記化合物は、下記の式によって示される化合物の群から選ばれる、

(式中、Rは、H；低級アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；アリール；低級アルキルオキシ；ヒドロキシル；ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ；ニトリル；トリフルオロメチル；アミノ；チオ；ニトロ；およびカルボキシの各基からなる群から選ばれ；
Arは、アリール基、例えば、限定するものではないが、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフタレン、キノリン、インダンおよびベンゾフラン基のような炭素環式または複素環式アリール基であり；このアリール基は、上記成分に任意の位置で結合し得、また、このアリール基は、それ自体、限定するものではないが、アルキル、例えば、低級アルキル；アルケニル、例えば、低級アルケニル；アルキニル、例えば、低級アルケニル；アリール；アルコキシ、例えば、低級アルキルオキシ；ヒドロキシル；ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ；ニトロ；ニトリル；トリフルオロメチル；アミノ；チオールおよびカルボキシ基のような任意の一般的な有機官能基によって置換し得；
nは、0または1〜5の整数である)。

他に断らない限り、本明細書において使用するときの下記の用語は、下記の意味を有する：
“Me”は、メチルを示す。
“Et”は、エチルを示す。
“tBu”は、t‐ブチルを示す。
“iPr”は、i‐プロピルを示す。
“Ph”は、フェニルを示す。

“製薬上許容し得る塩”とは、上記遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、且つ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、サリチル酸等のような無機酸と反応させることによって得られる塩を称する。

“アルキル”とは、直鎖、枝分れまたは環状の飽和脂肪族炭化水素を称する。好ましくは、アルキル基は、1〜12個の炭素を有する。さらに好ましくは、アルキル基は、1〜7個の炭素、最も好ましくは1〜4個の炭素を有する低級アルキルである。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシル等がある。アルキル基は、必要に応じて、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO₂、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換し得る。

“アルケニル”とは、少なくとも１個の炭素‐炭素二重結合を有する直鎖、枝分れまたは環状の不飽和炭化水素基を称する。好ましくは、アルケニル基は、2〜12個の炭素を有する。さらに好ましくは、アルケニル基は、2〜7個の炭素、最も好ましくは2〜4個の炭素の低級アルケニルである。アルケニル基は、必要に応じて、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、O、S、NO₂、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換し得る。

“アルキニル”とは、少なくとも１個の炭素‐炭素三重結合を有する直鎖、枝分れまたは環状の不飽和炭化水素を称する。好ましくは、アルキニル基は、2〜12個の炭素を有する。さらに好ましくは、アルキニル基は、2〜7個の炭素、最も好ましくは2〜4個の炭素の低級アルキニルである。アルキニル基は、必要に応じて、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、O、S、NO₂、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換し得る。
“アルコキシ”とは、“O‐アルキル”基を称する。

“アリール”とは、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基を包含する芳香族基を称する。アリール基は、必要に応じて、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、SH、OH、NO₂、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキルおよびアミノからなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換し得る。

“アルカリール”とは、アリール基に共有結合しているアルキルを称する。好ましくは、該アルキルは、低級アルキルである。
“アリールオキシ”とは、“O‐アリール”基を称する。
“アリールアルキルオキシ”とは、“O‐アルカリール”を称する。

“炭素環式”とは、環状の飽和または不飽和脂肪族炭化水素基およびアリール炭化水素基を称し、その環原子は、専ら炭素であり、環原子を含む6〜20個の炭素原子を含む。
“炭素環式アリール”とは、環原子が炭素であるアリール基を称する。
“複素環式”とは、環原子が炭素原子と少なくとも１個の酸素、窒素および/またはイオウ原子とを含み、飽和、不飽和(即ち、１個以上の二重結合を有し)結合またはアリールを有し、20個までの炭素原子と1〜5個の上記ヘテロ原子を含む環状基を称する。
“複素環式アリール”とは、1〜3個のヘテロ原子を環原子として含み、残りの環原子が炭素であるアリール基を称する。ヘテロ原子としては、酸素、窒素またはイオウがある。

“ヒドロカルビル”とは、炭素原子と水素原子のみを有する炭化水素基を称する。ヒドロカルビル基は、好ましくは1〜20個の炭素原子、より好ましくは1〜12個の炭素原子、最も好ましくは1〜7個の炭素原子を有する。
“置換ヒドロカルビル”とは、水素および/または炭素原子の全部ではないが１個以上がハロゲン、窒素、酸素、イオウまたはリン原子によって置換されているヒドロカルビル基、またはハロゲン、窒素、酸素、イオウまたはリン原子、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ホスフェート、チオール等を含む基を称する。

“アミド”とは、‐C(O)‐NH‐R'を称し、式中、R'は、アルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。
“エステル”とは、‐C(O)‐O‐R'を称し、式中、R'は、アルキル、アリールまたはアルキルアリールである。
“チオアミド”とは、‐C(S)‐NH‐R'を称し、式中、R'は、アルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。
“チオールエステル”とは、‐C(O)‐S‐R'を称し、式中、R'は、アルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。

“アミン”とは、‐N(R'')R'''基を称し、式中、R''およびR'''は、個々に、アルキル、アリールおよびアルキルアリールからなる群から選ばれる。
“チオエーテル”とは、‐S‐R''を称し、式中、R''は、アルキル、アリールまたはアルキルアリールである。
“スルホニル”とは、‐S(O)₂‐R''''を称し、式中、R''''は、アリール、C(CN)=C‐アリール、CH₂CN、アルキルアリール、スルホンアミド、NH‐アルキル、NH‐アルキルアリールまたはNH‐アリールである。

また、選択的に、フェニル成分上の置換基は、以下で示しているように、o、mまたはp置換基、即ち、2、3または4置換基のそれぞれも称する。(勿論、5置換基もm置換基であり、6置換基もo置換基である)。

本発明の好ましい化合物は、下記である：

この一般構造を有する新規な化合物を合成し、アルファアドレナリン活性について、Receptor Selection and Amplification Technology (RSAT)アッセイ法(Messier et. al., 1995, Pharmacol. Toxicol. 76, pp.308‐311).を使用して試験した。アルファ2アドレナリンレセプターの各々を単独で発現する細胞を上記各種化合物と一緒にインキュベートし、レセプター介在増殖反応を測定した。化合物活性は、そのEC50および標準の完全作用薬と比較した相対的有効性として説明している。結果は、下記の表１に報告している。

表１
生物学的データ：EC50および内活性 (NA = 無活性)

表１から判断し得るように、本発明の好ましい化合物は、下記のとおりである：
Rは、好ましくは、H；ハロゲン、例えば、フルオロまたはクロロ；および低級アルキル、例えば、メチルからなる群から選ばれる。
Arは、好ましくは、置換されていないか或いは１個または２個のハロゲン基(例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ)および/または１個の低級アルキル(例えば、メチル)および/または１個の低級アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換(例えば、ジ置換)されていてもよいフェニル；および、置換されていないか或いは１個または２個の低級アルキル基(例えば、メチル)および/またはハロゲン基(例えば、ブロモまたはクロロ)によって置換(例えば、ジ置換)されていてもよいピリジルからなる群から選ばれる。

2Bアドレナリンレセプターサブタイプに対する選択性が存在し、2Cアドレナリンレセプターサブタイプ活性が何ら存在しない本発明の化合物においては、Rは、好ましくは、Hまたはモノもしくはジクロロまたはモノもしくはジメチルまたはフルオロ、クロロであり；アリール、即ち、Arは、置換されていないか或いは１個または２個のハロゲン基(例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ)および/または１個の低級アルキル(例えば、メチル)および/または１個の低級アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換(例えば、ジ置換)されていてもよいフェニル；および、置換されていないか或いは１個または２個の低級アルキル(例えば、メチル)および１個のハロゲン基(例えば、ブロモ)および/または１個のハロゲン基(例えば、クロロ)によって置換(例えば、ジ置換)されていてもよいピリジルからなる群から選ばれる。

最も活性である、即ち、EC50活性が5nMよりも低くおよび/または強力と表示している本発明の化合物においては、Rは、好ましくは、ジメチルまたはモノもしくはジクロロであり；Arは、置換されていないか或いは２個のクロロ基または１個のメチル基または１個のメトキシ基によって置換されていてもよいフェニル、および置換されていないか或いはメチルまたはクロロによって置換されていてもよいピリジルからなる群から選ばれる。

本発明における化合物は、ヒトのような哺乳類の治療において、限定するものではないが、高血圧、うっ血性心不全、ぜんそく、うつ病、緑内障、眼内圧上昇、虚血性神経障害、視神経症、疼痛、内臓痛、角膜痛、頭痛、片頭痛、がん性疼痛、背痛、過敏性腸症候群痛、筋肉痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、糖尿病性網膜症の治療、他の網膜変性症状、卒中、認知障害、神経精神症状、薬物依存、禁断症状、強迫神経症障害、肥満、インスリン抵抗性、ストレス関連症状、下痢、利尿、鼻閉、痙性、注意力欠如障害、精神病、不安神経症、自己免疫疾患、クローン病、胃炎、アルツハイマー病、パ−キンソン病、ALS、および他の神変性疾患のような広範囲の治療領域でもって有用である。

本発明の化合物は、下記のようにして調製し得る。
アミン類の合成：
スキーム１

一般手順１
1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐フェニルエタンアミン
0℃のTHF (5mL)中の2,3‐ジクロロベンズアルデヒド(2.58g、19.2ミリモル)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、23mL)を添加した。氷水浴を取除き、反応混合物を0℃から室温まで2時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却して0℃に戻し、ベンジルマグネシウムクロリド(THF中1M、23mL)を添加した。反応混合物を0℃から室温まで1時間撹拌し、次いで、NH₄Cl (飽和液)で失活させ、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合せた酢酸エチルを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。HCl (メタノール中1.25M)を、上記残留物に、アミン塩溶液を形成するpH 2まで添加した。メタノールを除去して黄色固形物を得た。該固形物にジクロロメタンを添加した。懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して白色固形物を純粋アミン塩として得た。アミン塩を、上記白色固形物をメタノールに溶解することによって遊離アミンに転換し、NaOH (1N)で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合せた酢酸エチルを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して1‐(3‐クロロ‐2‐メチルフェニル)‐2‐フェニルエタンアミン(3.26g、75％)を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (300MHz、CDCl₃) δ 2.57〜2.65 (m、1H)、3.11〜3.17 (m、1H)、4.68〜4.72 (m、1H)、7.20〜7.35 (m、6H)、7.36〜7.40(m、1H)、7.51〜7.54 (m、1H)。

スキーム２

一般手順２
1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)エタノン
−78℃のTHF (50.0mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(20mL、シクロヘキサン中1.5M、30ミリモル)に、THF (25.0mL)中の3‐ピコリン(2.79g、30ミリモル)の溶液を滴下により添加し、−78℃で0.5時間撹拌した。ドライアイス浴を取除き、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、混合物を0℃に冷却し、THF (25.0mL)中のメチル 2,3‐ジクロロベンゾエート(6.15g、30ミリモル)の溶液を滴下により添加した。反応混合物を室温に温め、１夜撹拌した。反応物を塩化アンモニウムで失活させ、酢酸エチル(2×)で抽出した。混ぜ合せた酢酸エチル相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(70％酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)エタノン(1.07g、13％)を褐色油状物として得た。
¹H NMR (300MHz、CDCl₃) δ 4.24(s、2H)、7.24〜7.32(m、3H)、7.55〜7.59(m、1H)、7.62〜7.66(m、1H)、8.48〜8.49 (m、1H)、8.53〜8.55(m、2H)。

1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)エタンアミン
ピリジン(10mL)中の1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)エタノン(1.07g、4.03ミリモル)の溶液に、メトキシルアミンヒドロクロリド(674mg、8.07ミリモル)を室温で一度に添加した。得られた混合物を50℃で1時間撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、残留物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(50％酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、幾何オキシム異性体の混合物(820mg、2.78ミリモル)を褐色油状物として得た。
室温のTHF (10mL)中のシン‐およびアンチ‐オキシムの混合物(820mg、2.78ミリモル)の溶液に、ボラン‐THF複合体(1M、11.1mL)を添加した。得られた溶液を3時間還流させ、0℃に冷却した。水、次いで、20％NaOHを注意深く添加した。得られた混合物を１夜還流させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2×)で抽出した。混ぜ合せた酢酸エチル相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)エタンアミン(632mg、85％)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (300MHz、CD₃COCD₃ ) δ 2.75〜2.83(m、1H)、2.99〜3.06 (m、1H)、4.64〜4.68(m、1H)、7.22〜7.27(m、1H)、7.32〜7.37(m、1H)、7.44〜7.48(m、1H)、7.57〜7.61(m、1H)、7.65〜7.68 (m、1H)、8.40〜8.42(m、2H)。

N‐(1,2‐ジアリールエチル)‐4,5‐ジヒドロ‐2H‐ピロール‐5‐アミン化合物の合成
スキーム３

一般手順３
N‐(1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)エチル)‐3,4‐ジヒドロ‐2H‐ピロール‐5‐アミン(28)
メタノール(5mL)中の1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)エタンアミン(258mg、0.97ミリモル)に、5‐メトキシ‐3,4‐ジヒドロ‐2H‐ピロール(96mg、0.97ミリモル)、次いで、酢酸(2滴)を添加した。混合物を70℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノールを除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(MeOH/CH₂Cl₂中5% 7N NH₃)によって精製して、N‐(1‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2‐(ピリジン‐3‐イル)エチル)‐3,4‐ジヒドロ‐2H‐ピロール‐5‐アミン(161mg、50%)を灰白色固形物として得た。
¹H NMR (300MHz、CD₃OD) δ 1.79〜1.90 (m、2H)、2.41〜2.49(m、2H)、2.87〜2.94(m、1H)、3.14〜3.21 (m、1H)、3.34〜3.41 (m、2H)、5.28〜5.33 (m、1H)、7.30〜7.47 (m、4H)、7.77〜7.81(m、1H)、8.36〜8.42(m、1H)、8.43(s、1H)。

化合物 3、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、20、22、23および26は、一般手順１および３に従って合成した。
化合物 1、2、4、5、18、19、21、24、25、27、28、29、30、31、32、33および34は、一般手順２および３に従って合成した。一般手順２においては、幾つかの化合物について反応時間と温度に関して修正があった。

本発明の範囲を限定するつもりはないが、特に興味があるのは、下記の化合物である：

本発明は、例示した実施態様によって範囲が限定されるものではない；例示した実施態様は、本発明の特定の局面の説明として意図しているに過ぎない。本明細書において開示した修正以外の本発明の種々の修正は、当業者にとっては、最初に出願したときの特許請求の範囲を含む本明細書を注意深く読むことによって明白であろう。そのような修正は、全て、特許請求の範囲に属するものとする。

Claims

下記の式によって示される化合物の群から選ばれる、N‐(1‐フェニル‐2‐アリールエチル)‐4,5‐ジヒドロ‐2H‐ピロール‐5‐アミン化合物であり、アルファ2Bまたはアルファ2Bおよびアルファ2Cアドレノセプターのサブタイプ選択性モジュレーターであり、そして、限定するものではないが、慢性疼痛、内臓痛、角膜痛、神経因性疼痛、緑内障、虚血性神経障害および他の神経変性疾患のような疾患の治療において有用である新規な化合物：

(式中、Rは、H、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、低級アルキルオキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、チオ、ニトロおよびカルボキシの各基からなる群から選ばれ；
Arは、アリール基であって、該アリール基は前記成分に任意の位置で結合し得、また、該アリール基は任意の一般的な有機官能基によって置換されてなくてもまたは置換されていてもよく；そして、
nは、1〜5の整数である)。
Arが、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、ナフタレン、キノリン、インダンおよびベンゾフランの各基からなる群から選ばれる炭素環式または複素環式アリール基である、請求項１記載の化合物。
Arが、１個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトリル、ニトロ、チオまたはカルボキシ基によって置換されていないまたは置換されている、請求項１記載の化合物。
Rが、H、低級アルキル、低級アルキルオキシ、フルオロ、クロロおよびブロモの各基からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
Arが、ベンゼンおよびピリジン基からなる群から選ばれる、請求項２記載の化合物。
Rが、H、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群から選ばれる、請求項５記載の化合物。
Arが、置換されていないか或いはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選ばれる１個または２個のハロゲンおよび/または１個のメチル基または１個のメトキシ基によって置換されていてもよいフェニル；および、置換されていないか或いは１個または２個のメチル基および１個のブロモ基または１個のクロロ基によって置換されていてもよいピリジルからなる群から選ばれる、請求項５記載の化合物。
Rが、Hまたはモノもしくはジクロロまたはジメチルまたはフルオロ、クロロであり；Arが、置換されていないか或いはフルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選ばれる１個または２個のハロゲンおよび/または１個のメチル基および/または１個のメトキシ基によって置換されていてもよいフェニル；および、置換されていないか或いは１個または２個のメチル基および１個のブロモ基または１個のクロロ基によって置換されていてもよいピリジルからなる群から選ばれる、2Bアドレナリンレセプターサブタイプに対する選択性を有し、2Cアドレナリンレセプターサブタイプ活性が何ら存在しない請求項７記載の化合物。
Rが、ジメチルまたはモノもしくはジクロロであり；Arが、置換されていないか或いは２個のクロロ基または１個のメチル基によって置換されていてもよいフェニル、および、置換されていないか或いは１個のメチル基または１個のクロロ基によって置換されていてもよいピリジルからなる群から選ばれる、2Bアドレナリンレセプターサブタイプにおける活性を有し、EC50活性が5nMよりも低い請求項５記載の化合物。
下記からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物：

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請求項１記載の化合物の、慢性疼痛、内臓痛、角膜痛、神経因性疼痛、緑内障、虚血性神経障害および他の神経変性疾患の治療のための使用。
請求項１記載の化合物の、慢性疼痛、内臓痛、角膜痛、神経因性疼痛、緑内障、虚血性神経障害および他の神経変性疾患を治療するための医薬品の製造のための使用。