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JP2012162577A - がん治療のための細胞増殖抑制剤及び電子受容体を含有する医薬製剤 - Google Patents

がん治療のための細胞増殖抑制剤及び電子受容体を含有する医薬製剤 Download PDF

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Abstract

【課題】 腫瘍治療用、特にがん治療用に有効な医薬製剤を提供する。
【解決手段】 細胞増殖抑制作用を有する少なくとも１つの活性化合物、少なくとも１つの生物学的電子受容体、および製薬上慣用の添加物を含み、細胞増殖抑制作用を有する活性化合物が４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの塩をベースとする活性化合物であることを特徴とする製剤である。
【選択図】なし

Description

本発明は、細胞増殖抑制活性を有する少なくとも一つの活性化合物、少なくとも一つの活性な生物学的電子受容体および慣用の医薬品添加物からなる医薬製剤、および腫瘍の治療のためのそれの使用、特にがんの治療のためのそれの使用に関する。
多くの医薬製剤が腫瘍の治療に知られており、これらの知られており、或る場合には既に使用されている細胞増殖抑制剤は、例えば、特に、タキサン、タキサン誘導体、タキソール、キノン、ベンゾキノン、他のキノンおよびそれらの化合物の誘導体および／または塩のように、異なった細胞増殖抑制作用の活性化合物を含むという点で異なるものである。
特に、有望な細胞増殖抑制剤は、４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンおよびその誘導体であり、これらの化合物は、別名フラボピリドールであって、ヨーロッパ特許出願第0 137 193号、ヨーロッパ特許第0 366 061号およびドイツ出願公開公報第36 12 337号に開示されている。特に、これらは、式Ｂ
Figure 2012162577
 ［式中、Ｒ1は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、アリール-C1-C4-アルキル、置換されたC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、１、２または３個のヘテロ原子、例えばN、S、Oまたはいずれかの所望のそれらの組合わせを有するC3-C9-ヘテロシクリル、C3-C6-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アリール、多環式環を含む芳香族複素環基、置換されたアリール、カルボキシまたはアルデヒドまたはCOO-C1-C4-アルキル基、一級アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリールアミノまたはジアリールアミノ基または-CH2O-C1-C4-アルキルであり；
Ｒ2は、水素またはC1-C3-アルキルであり；
Ｒ3は、水素またはOCH3であり；
Ｒ4は、水酸基であり；
Ｒ5は、CH3であり；
ｍは、２であり、そして
ｎは、１である。］
に示される化合物としてヨーロッパ特許第0 366 061号に開示されている化合物およびそれの製薬上許容され得る酸付加塩である。
本発明の化合物は、二つの不斉中心を有し、一つはベンゾピラン部分(C-４min)と窒素複素環の結合部位であり、もう一つはＲ4 (C-３min)により置換される炭素原子であり、
それ故に２対の光学異性体が可能である。本発明の化合物の定義には、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物が含まれる。特に、ラセミ体の形態および指示された活性を有する分割された光学異性体が含まれる。その２つのラセミ体は、物理的な方法、例えば、分別結晶により分離され得る。その個々の光学異性体は、標準的方法、例えば光学活性な酸との塩形成、次いでそれに続く結晶化によりラセミ体から得ることができる。
Ｒ1に好適したアルキル基は、例えば、６までの、好ましくは５までの炭素原子を有する直鎖または分枝状基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、ペンチルまたはイソペンチル基である。
Ｒ1に好適した置換アルキル基は、例えば、ハロアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシエチル、またはカルボキシアルキル、例えばカルボキシエチルである。
３〜６個の炭素原子を有するR1としてのシクロアルキル基の好適した例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルである。 シクロプロピルメチルは、シクロアルキルアルキルの一例である。
Ｒ1としてのアラルキル基の例は、フェニルアルキル基であって、そのフェニル基は、未置換であるか、例えばハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチル基、アミノ基または置換されたアミノ基のような置換基により単置換または多置換されたものである。
Ｒ1としてのアリール基の例は、未置換であるか、例えばハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、水酸基、カルボキシル、COO-アルキル、CONH2、CONH-アルキル、CON-(アルキル)2、ニトロまたはトリフルオロメチル、アミノ、C1-C4-アルキルアミノ、ジ-C1-C4-アルキルアミノ、芳香族複素環（例えばピリジル基）および多環式芳香環（例えばナフチル基）のような置換基により単置換または多置換されたフェニル基である。
Ｒ1のアルキルアミノ基の好適した例は、(ＣＨ2)n-ＮＲ6Ｒ7（ｎ＝１〜３）およびＲ3およびＲ7はアルキル基であって、上記Ｒ1〜Ｒ5のアルキル基と同じ意味であり；さらに、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有する複素環であり得る。それらが結合している窒素と一緒になって、Ｒ6およびＲ7を形成する複素環の好適した例は、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンまたはイミダゾールであり、未置換であるか、またはC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、アリールまたは水酸基またはアミノ基で１つまたはそれ以上の部位が置換されたものであり得る。
本発明の化合物と無機酸または有機酸との塩の好適した実施例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩またはフマル酸塩である。
既知の腫瘍治療に用いられた医薬製剤の顕著で多大に不利な点は、場合によっては、このタイプの構成成分がその患者にかなりの副作用を引き起こすことであり、ここでこれらの副作用の性質および強度は、それの濃度およびそれの化学構造の各々の場合の細胞増殖抑制作用に依存して、かなり変えることができる。
従って、例えば、EP0542807は、2-フェニル-1,2-ベンズイソセレナゾール-3(2H)-オン(エブセレン)の存在または同時投与により、細胞増殖抑制作用を有するシスプラチンの副作用の抑制について開示する。
本発明は、腫瘍治療用、特にがん治療用に有効な医薬製剤を製造するという目的に基づいており、それに伴う細胞増殖抑制作用を有する化合物による副作用は、比較的長期の使用においてすら、特に効果的に減少および／または抑制される。
本発明のこの目的は、本特許の請求項１の特徴を有する医薬製剤により達成される。
本発明により、腫瘍治療用医薬製剤、特にがん治療用医薬製剤は、本発明の構成成分は、細胞増殖抑制作用を有する活性化合物、特に、4H-1-ベンゾピラン-4-オン、タキサン、キノン、ベンゾキノン、アントラキノンおよびそれらの誘導体および／またはそれらの塩をベースとする活性化合物を少なくとも１つ、並びに慣用の医薬添加剤を含有するように提供される。さらに、少なくとも１つの生物学的電子受容体が本発明の製剤中に存在する。
本発明の医薬製剤は、細胞増殖抑制作用を有する活性化合物が、腫瘍、特にがんの制御に役立ち、そのミトコンドリア膜からエネルギーに富む電子を受け取り、次にこれらの電子をその身体またはその細胞に存在する酸素に手渡すという基本原則に基づく。また、これにより有毒な酸素フリーラジカル（また、これを簡潔な表現で、反応性酸素種（ＲＯＳ）と称呼される）も形成される。これらのエネルギーに富むＲＯＳは、体を構成する生体高分子の化学構造を破壊し、故に、この対応する経路により、場合によっては大変深刻な、副作用が引き起こされる。
驚くべきことに、前記の過度および／または誤って方向づけられたエネルギーに富む電子は、これらの電子が酸素と反応して有毒なＲＯＳを形成し得る前に、動物および／またはヒト細胞のミトコンドリア膜から捕獲され得るということが、今や見出された。このため、本発明の医薬製剤は、適切な生物学的電子受容体、すなわち過度なおよび／または誤って方向づけられたエネルギーに富む電子および有毒な代謝産物としてのこのようなＲＯＳの形成を阻害する本発明の製剤中に含有される少なくとも１つの生物学的電子受容体を含有するということが必要である。ここに、何故本発明の医薬製剤が著しく低い副作用であり、従って細胞増殖抑制活性を有する化合物の許容性においてかなりの改善があるのかという理由が理解されるのである。故に本発明の製剤を腫瘍治療用、特にがん治療用に使用する場合、本発明の医薬製剤が長期にわたり投与される場合でも、所望でない副作用が、完全に、またはほとんど完全に抑制される。さらに、本発明の製剤に含有される生物学的電子受容体は、以下にさらに説明されるように、この方法によりさらなる利点が有効になるように、細胞増殖抑制作用を有する特定の活性化合物の溶解性を改善することができるか、またはこれらの活性化合物の吸収性を増加することができる。
換言すれば、従って、本発明の医薬製剤は、少なくとも１つ生物学的電子受容体を含有し、この生物学的電子受容体は、ヒトおよび／または動物の体内において、ＲＯＳの形成が効果的に抑制されるように、細胞増殖抑制作用を有する化合物の投与中に得た、または生じた、エネルギーに富む電子を捕獲することができるということを特徴とする。その生物学的電子受容体それ自体は、毒性がない。
最初に、本発明の医薬製剤の特に有利な実施態様は、生物学的電子受容体として、式１に示される官能基を少なくとも１つ含むタイプの化合物を少なくとも１つ有する本発明の製剤を提供するものである。
−(ＣＨ2)2−Ｎ+−(ＣＨ3)3 （式１）
上記式１に示される官能基を少なくとも１つ以上含む生物学的電子受容体に関して、意
外にも、既に上記に説明されたような、誤って方向づけられた（ｍｉｓｄｉｒｅｃｔｅｄ）形態または過剰量で存在するエネルギーに富む所望されない電子が、前記および式１に示される官能基により捕獲されるということが発見された。
この捕獲反応中、２つの電子および１つの陽子が、水素化物イオン（-Ｈ--）の形態で、メタンの脱離に伴い、電子受容体の官能基に受け渡される。これが結果として水素化物イオンになり、従ってそのエネルギーに富む原子は、ミトコンドリア膜に存在する酸素に受け渡されるのではなく、メタンの形で体から離脱することができる。
生物学的有機体が本発明に関する医薬製剤で処理される場合には、このタイプの過度のエネルギーに富んだ電子（しかし、本発明の製剤の場合にはこの電子は捕獲される）の結果としてメタンの形成が検出されるという、肝細胞を用いた実験および動物実験により、前記捕獲反応もまた本来このように進行するということを証明することが可能である。この捕獲反応を用いて、有毒で過剰なエネルギーを、不活性でヒトまたは動物の体にとって無毒な、肺から吐き出されるガスに変換することができた。
本発明の医薬製剤は、特に、生物学的電子受容体としてＳ−アデノシルメチオニン、それらの誘導体および／またはそれらの塩を含有する。生物学的電子受容体として本発明の製剤の実施態様中に含有される、Ｓ−アデノシルメチオニン、それの誘導体および／またはそれの塩は、同様に 電子受容体として、そこに少なくとも１つのメチル基を含有し、そしてこのように、これらの電子が、細胞増殖抑制作用を有する化合物の投与中に生じる副作用の最終的な主原因である、細胞への悪影響および／または損傷になりえないように、その細胞増殖抑制作用を有する化合物の投与中得られた過度にエネルギーに富む電子および／または誤って方向づけられた電子を捕獲し、その結果少なくとも一つのメチル基が脱離して、無害のメタンに変換されることにより、同様に機能する。
本発明の医薬製剤の別な実施態様において、好気性細胞に存在する天然型電子受容体である生物学的電子受容体を含有する。特にここで言及すべきは、下記式Ａに示される化合物であり、それらの化合物は、生物学的材料（即ち、好ましくは大豆、とうもろこし、小麦、菜種、含油果物および含油種子および／または卵）から単離されるか、または合成的または半合成的に製造または誘導される。
Figure 2012162577
 式Ａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっており、それぞれ水素および／または飽和したおよび／または不飽和のC1-C22-脂肪酸の基、好ましくはパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸および／またはリノール酸である。
その合成化合物または半合成化合物および誘導体は、好ましくはジパルミトイルホスファチジルコリン （ＤＰＰＣ）、ジステアリルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）およびジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）である。
また、所望されないＲＯＳの形成、およびそれによる副作用の発生は、生物学的電子受容体として、ベタイン、アセチルコリン、コリン、グリセロホスホコリン、ホスファチジルコリン、リソホスファチジルコリン、カルニチン、アシルカルニチン、スフィンゴミエリンを、個々の物質として、混合物および／または誘導体として製剤中に含有する、本発明の医薬製剤の実施態様により著しく抑制される。
特に好適しており、副作用に関して高い抑制能を有する本発明の医薬製剤の実施態様は、モル質量比が0.1:1〜5:1、特にモル質量比が0.5:1〜2:1の範囲である、生物学的電子受容体および細胞増殖抑制作用を有する活性化合物を含有する。
本発明の医薬製剤の特に有利な実施態様は、生物学的電子受容体として、好ましくはベタインおよび少なくとも１つの脂肪酸塩の混合物、その脂肪酸塩は好ましくは炭素主鎖、特に飽和および／または不飽和の１２〜１８個の炭素原子を有する炭素主鎖を好ましく含有する脂肪酸塩の混合物を含有する製剤を提供する。
この前記ベタインおよび脂肪酸塩の混合物以外に、本発明の医薬製剤は、また生物学的電子受容体として、少なくとも一つの脂肪酸塩、ここでもまたその脂肪酸塩が炭素主鎖、特に飽和および／または不飽和の１２個の炭素原子を有する炭素主鎖を好ましく含有するものも含みうる。
特に、ベタインラウレート、ベタインミリステート、ベタインパルミテート、ベタインステアレート、ベタインオレエートおよび／またはベタインリノレートが、本発明の製剤の前記の実施態様のベタインの脂肪酸塩として存在する。
使用に特に好適しており、利点があり、安定に貯蔵可能である本発明の医薬製剤の実施態様が提案され、本発明の製剤の場合には生物学的電子受容体としてリン脂質、特に植物のリン脂質、好ましくは大豆のリン脂質を含有する。この場合には、これらのリン脂質生物学的電子受容体は、一方では、大変効果的に副作用を抑制し、他方では、溶解度の低いそれらの細胞増殖抑制活性を有する化合物を適した無毒の溶媒にかなりよく溶解させることができるか、安定に分散させるか、または安定に乳化させることができる。さらに、このタイプのリン脂質を生物学的電子受容体として使用することにより、エマルジョン、ナノエマルジョン、リポソーム製剤、混合ミセル含有製剤、またはリン脂質および細胞増殖抑制作用を有する活性化合物との複合体の形成においても製造することが可能である。故に、その結果、リン脂質生物学的電子受容体および少なくとも１つの活性化合物を含有するこのタイプの製剤は、他の多くの利点を有する。これらの利点は、例えば、細胞増殖抑制活性を有するその活性化合物が、例えば、その液体製剤の投与が容易であること、貯蔵安定性が増すこと、濾過滅菌が可能であること、透明度が保証されること、またはその活性化合物が適切なリン脂質のビヒクルにさらにカプセルに包まれることの理由で、より高濃度の活性化合物がより速やかに、より高い有効性で投与することができるという理由で、より優れた、および／またはより容易な溶解性、分散性、または乳化性を有することで表わされる。
本発明の医薬製剤が細胞増殖抑制作用を有する活性化合物として4Ｈ-1-ベンゾピラン-4-オンおよび／またはそれの誘導体またはそれの塩、即ち、特に、好ましい化合物としてヨーロッパ特許第0366061号に記載されたフラボピリドールＨＣｌを含有する場合には、特に前記の利点が生ずる。フラボピリドールは式Ｃにより示される：
Figure 2012162577
意外にも、生物学的電子受容体として、リン脂質、または、特に前記またはさらに以下に記載の、顕著な貯蔵安定性を有し、細胞増殖抑制活性を有する特定のリン脂質を含有するそれらの製剤を測定することができる。
しかし、特に、生物学的電子受容体としてホスファチジルコリンおよび4H-1-ベンゾピラン-4-オン、それの誘導体および／またはそれの塩および好ましくはフラボピリゾールをベースとする活性化合物を含有するそれらの実施態様の場合には、貯蔵中、生物学的電子受容体および活性化合物との間の所望されない相互作用があり、それにより、活性化合物および／または電子受容体の所望されない脱活性および／または修飾をもたらすという懸念があった。それらのリン脂質生物学的電子受容体、その基礎を成すリン脂質、 特に大豆から単離されたリン脂質は、その製剤に含有される電子受容体の総量に基づき重量で少なくとも５０％濃度のホスファチジルコリンを含有し、本発明の医薬製剤の実施態様に特に好適する。ここで特に好適していると言及すべきものは、例えば、それらのリン脂質生物学的電子受容体が、さらに重量で少なくとも５０％のホスファチジルコリンを液体ビヒクル系、特に、製薬上許容され得る１級C2-C4-アルコールおよび／または天然型油および／またはポリアルキレングリコールに含有するものである。このタイプのホスファチジルコリン液体製剤中の油性の構成成分に関して、この目的のために、特に、各々の場合において単独または混合物として、液体トリグリセリド（即ち、例えばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、グリセリルステアレート、アスコルヒ゛ンパルミテート、オレイン酸パルミテート、ココナツ油および／またはポリエチレングリコール）が好ましく、ここでこのタイプの油状製剤中のホスファチジルコリン濃度が、好ましくは重量で４５％〜７５％、特に重量で５０％〜６０％の範囲であるのが好ましいことが強調される。
他方では、より多量のエネルギーに富む電子および／または有毒な酸素フリーラジカル(ＲＯＳS)が本発明の製剤に捕獲される場合には、次にリン脂質電子受容体としてそれらのリン脂質成分は、ホスファチジルコリン濃度が重量で７０％以上、好ましくは重量で８０％以上、特に好ましくは重量で９０％以上で使用され、これらの濃度は、本製剤に含まれるリン脂質電子受容体の総量に関して詳述される。このように、特に、本発明の製剤は、液体として処方され、重量で７０〜８０％のホスファチジルコリンおよび前記の油状物を含有するタイプのリン脂質生物学的電子受容体を含み得る。次に、高度に純粋なリン脂質生物学的電子受容体は、リン脂質生物学的電子受容体の量を基にして、重量で９０％〜９６％のホスファチジルコリンを含有する。
さらに、特に有利な本発明の医薬製剤の実施態様は、前記のリン脂質生物学的電子受容体、さらに少なくとも１つの負に荷電したリン脂質、特にN-アシルホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジック酸を含有する上記のホスファチジルコリンの濃度に加えて、並びに前記の負に荷電したリン脂質の塩および／または誘導体を提供する。この場合において、これらの負に荷電
したリン脂質が、細胞増殖抑制作用を有する活性化合物が各場合において使用される溶媒に不溶性かつその貯蔵安定性が同様に増加する場合であっても、かなり長期の保存においても沈殿が形成されないような、高い透明度を有する本発明の医薬製剤の液体製剤にさせる。
好ましくは、本発明の製剤の前記実施態様における負に荷電したリン脂質濃度は、本製剤に含まれるリン脂質電子受容体の総量に基づき、重量で２％〜１０％の範囲である。
前述のリン脂質電子受容体に関して、リン脂質電子受容体は、リン脂質またはリン脂質の混合物、特にホスファチジルコリンからなることが記述されてきた。これらのうちで、既に繰り返し述べた1,2-ジアシルグリセロ-3-ホスホコリン[(3-sn ホスファチジル)コリン]に加えて、また好ましく1,2-ジアシルグリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアシルグリセロ-3-ホスホイノシトール、1,2-ジアシルグリセロ-3-ホスホセリン、1,2-ジアシルグリセロ-3-ホスホグリセロールおよび1,2-ジアシルグリセロ-3-ホスフェートもまた、それぞれ単独または混合物で含有する。
本発明の前記製剤の特に適する実施態様において、そのアシル基が、
重量で６１〜７３％のリノール酸基、
重量で１０〜１４％のパルミチン酸基、
重量で８〜１２％のオレイン酸基、
重量で４〜６％のリノレン酸基、
重量で３〜５％のステアリン酸基および
重量で最大２％の他の脂肪酸基からなるホスファチジルコリンを含有するタイプのホスファチジルコリンを含有する。
既に上述したように、本発明の製剤において提供されるリン脂質は、リン脂質混合物であることができる。これに適したリン脂質は、特に、既に前述した1,2-ジアシルグリセロ-3-ホスフェート(1,2-ジアシルグリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアシルグリセロ-3-ホスホイノシトール、1,2-ジアシルグリセロ-3-ホスホセリン、1,2-ジアシルグリセロ-3-ホスホグリセロールおよび／または1,2-ジアシルグリセロ-3-ホスフェート)、好ましくは重量で最大３０％まで上記の1,2-ジアシルグリセロ-3-ホスフェートをそのリン脂質の混合物中に含有し、次に、このタイプの本発明の製剤の実施態様は、重量で少なくとも７０％の1,2-ジアシルグリセロ-3-ホスホコリンを含有する。この場合には、前記の質量パーセントは、本発明の製剤に含まれるリン脂質電子受容体の総質量に関して詳述する。
また、同様に、本発明の製剤の特に適した実施態様は、リン脂質として、1,2-ジアシルグリセロ-3-ホスホコリンが含まれ、その1-アシル基は、
重量で４５〜６１％のリノール酸基、
重量で１９〜２６％のパルミチン酸基、
重量で８〜１２％のオレイン酸基、
重量で４〜６％のリノレン酸基、
重量で６〜９％のステアリン酸基および
重量で２％の他の脂肪酸基からなり、
一方で、その2-アシル基は、
重量で７７〜８５％のリノール酸基、
重量で１〜２％のパルミチン酸基、
重量で８〜１２％のオレイン酸基、
重量で４〜６％のリノレン酸基、
重量で０〜１％のステアリン酸基および
重量で２％の他の脂肪酸基からなる。
本発明の医薬製剤の個々の処方に関して、この場合には、本発明の製剤の経口投与、非経口投与および／または局所投与のいずれの処方も適切であるということを強調することができる。さらに、本発明の製剤は、錠剤、カプセル剤、溶液、乳剤、分散剤、リポソームシステムとしておよび／またはミセルシステムと混合された液体として、製造される。
また、糖衣製剤および徐放性糖衣製剤も本発明の範囲に含まれる。酸耐性製剤および腸溶性製剤が好ましい。製薬上慣用の医薬添加剤は、腸溶性コーティング、例えばセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタアクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオンポリマーからなる。
経口投与用の好適な医薬化合物は、分割した単位、例えば、カプセル剤、カシェ剤、サッキング錠剤または錠剤、散剤または顆粒剤として；水性または非水性液体中の液体または懸濁液として；または水中油滴型または油中水滴型エマルジョンとして、存在することができる。これらの組成物は、活性化合物および担体（１つまたはそれ以上のさらなる構成成分からなることができる）が接触するようになるステップからなる、いずれかの適切な製薬方法により製造され得る。一般的に、その構成成分は、活性化合物と液体および／または微細に分割された固形担体の均一または均質な混合により製造され、その後製造物は、必要によっては、形作られる。従って、例えば、その化合物の粉末または顆粒を、適切な場合には１つまたはそれ以上の別の構成成分と共に、圧縮または形成することによって錠剤を製造することもできる。圧縮された錠剤は、自由に流れる形態（例えば粉末または顆粒）の該化合物を、適切な場合には製薬上慣用の医薬添加物（例えば結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または１つまたはそれ以上の表面活性剤／分散剤）と適切な機械にかけて混合して錠剤化することにより製造され得る。成型された錠剤は、粉末の該化合物を適切な機械にかけて不活性な液体希釈剤で湿らせて成型することにより製造され得る。
ペルオーラル（舌下）投与に適した医薬組成物は、製薬上許容され得る慣例の医薬添加物としてスクロース、アラビアゴムまたはトラガカントを含有するサッキング錠剤、および不活性な基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴム）中の該化合物からなる錠剤からなる。
経口用およびペルオーラル製剤は、場合により、さらに製薬上慣用の添加物、例えば人工香味料、特にフルーツフレーバー、または甘味料（例えば、サッカリンナトリウム）を含み得る。
非経口投与用に適した医薬組成物は、対象にされるレシピエントの血液と好ましくは等張である、好ましくは滅菌水性製剤からなる。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、また注射剤として皮下投与、筋肉内投与または皮内投与も可能である。これらの製剤は、好ましくは、その化合物と水を混合し、溶かした溶液を滅菌して血液と等張にすることにより製造されることができる。
皮膚への局所投与に適切な製剤組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、パスタ剤、噴霧剤、エアロゾルまたはオイルとして存在する。使用され得る製薬上慣例の医薬添加物は、ビヒクル例えばペトレウムゼリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの化合物の２つまたはそれ以上の組み合わせである。
経皮投与もまた可能である。経皮投与に適する製薬上の組成物は、それぞれパッチとし
て存在することができ、そのパッチは活性化合物および電子受容体を、場合により緩衝化された水性溶液中で、接着剤中に溶解および／または分散させて、またはポリマー中に分散させて、適切に含有する。特に可能性のあることとして、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載のような活性化合物は、電子伝達またはイオン導入により放出されることができる。
本発明の製剤の特に適した比較的投与し易い実施態様は、この場合、処方される製剤用の注射剤または輸液として提供する。次にこの製剤は、細胞増殖抑制作用を有する活性化合物としてフラボピリドール×ＨＣｌ、ドキソルビシン×ＨＣｌ, イダルビシン×ＨＣｌおよびダウノルビシン×ＨＣｌを好ましく含有する。次に、前記活性化合物を溶解し、分散させ、乳化させることおよび／またはリポソームの形態で製造した、および／または適切な溶媒（即ち、例えば、水、エタノール、 プロパノール、イソプロパノールおよび／またはそれらの混合物）におけるミセルに混合する。さらに、前記の油および／またはポリアルキレンオキシドを、これらの液体製剤中に存在させることができる。さらに、これらの液体投与形態においては、生物学的電子受容体として、ベタインジヒドロゲンシトレート、コリンシトレート、リン脂質、好ましくは前記天然型リン脂質、および特にホスファチジルコリンおよび／またはアデメチオニントシレートビス（スルフェート）を含有する。
前記液体投与形態中の細胞増殖抑制作用を有する化合物の濃度に関して、この濃度は、選択される特定の溶媒およびこの溶媒中の特定の細胞増殖抑制活性を有する化合物の溶解性、分散性、または乳化性に依存する。ここで特に適切であると判明した細胞増殖抑制作用を有する活性化合物の濃度は、１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲、特に５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲である。
また、細胞増殖抑制作用を有する化合物の濃度およびそれの化学構造によって、本発明の医薬製剤中の生物学的電子受容体の濃度も定義される。本発明の製剤は、液体製剤の場合には、生物学的電子受容体を５０ｍｇ〜３ｍｇの範囲、特に２５０ｍｇ〜１ｍｇの範囲の濃度で好ましく含有することがここで示され、各場合において用いられる生物学的電子受容体の性質（即ちそれの化学構造）はまた各々の場合に用いられる生物学的電子受容体の濃度に影響する。
しかし、本発明の医薬製剤が経口投与用製剤（即ち、特に錠剤、顆粒剤または散剤）として処方される場合には、本発明の製剤は細胞増殖抑制作用を有する活性化合物としてフラボピリドール×ＨＣｌおよび／またはイダルビシン×ＨＣｌを好ましく含有し、同時に提供される生物学的電子受容体はベタインジヒドロゲンシトレート、コリンシトレート、リン脂質および特にホスファチジルコリンおよび／またはアデメチオニントシレートビス（サルフェート）である。
前記液体製剤の場合には既に説明したように、経口投与用製剤における細胞増殖抑制作用を有する活性化合物の濃度は、特定の活性化合物または各場合に選択される活性化合物に依存しており、好ましくは細胞増殖抑制作用を有する化合物の濃度が５ｍｇ〜７０ｍｇ、特に１５ｍｇ〜４０ｍｇの範囲である。
特に、前記経口投与用形態では、５０ｍｇ〜３ｍｇ、特に好ましくは２５０ｍｇ〜１ｍｇの濃度の生物学的電子受容体を含有する。
以前に、本発明の医薬製剤に対する実施態様が記載され、本発明のその製剤には同時に細胞増殖抑制作用を有する少なくとも１つの活性化合物およびさらに生物学的電子受容体もまた含まれる。
また、特に好適な実施の変形態様は、腫瘍治療用、特にがん治療用の本発明の医薬製剤の場合には、２つの液体製剤または２つの固体製剤または１つの固体製剤および１つの液体製剤からなっており、一次製剤が4H-1-ベンゾピラン-4-オン、タキサン、キノン、ベンゾキノン、アントラキノン、それらの誘導体および／またはそれらの塩、および慣用の医薬添加物をベースとする細胞増殖抑制作用を有する活性化合物を少なくとも１つ含有し、次に同時に二次製剤が生物学的電子受容体を含有する。換言すると、本発明の医薬製剤の実施態様においては、特に、これら２つの製剤が液体または粉末の形態で投与される場合には、細胞増殖抑制作用を有する化合物の個々の濃度が与えられ、さらに、治療され、それに個々に合わせた患者の反応に依存して選択された生物学的電子受容体の投与前、投与中、投与後の濃度が適切であるように、一次製剤は二次製剤と分離して処方される。本発明の製剤の実施態様において、前述された本発明の製剤の実施態様は、１つの製剤中に活性化合物および生物学的電子受容体を含有し、同時に使用するものである。
特に本発明はまた、前記の腫瘍治療用医薬製剤の使用、特にがん治療用医薬製剤の使用に関するものであり、本発明の製剤はその細胞増殖抑制活性を有する活性化合物を日用量０.０００１ｇ〜２ｇの範囲で、特に０.０１ｇ〜１ｇの範囲で、生物学的電子受容体を日用量０.１ｇ〜１００ｇの範囲で、特に５ｇ〜５０ｇの範囲で投与され、前記の用量の割合は各々治療される患者の体表面積の１平方メートルに関するものである。
本発明の製剤は、実施態様の助けとして、下記にさらに詳細に説明されるが、それに限定されるものではない。
Ａ１からＡ５の実施態様
下記のＡ１からＡ５の実施態様は、経口投与用を目的とし、細胞増殖抑制作用を有する各種の活性化合物および各種の電子受容体を含有する製剤に関する。
Ａ１、Ａ２およびＡ５の製剤の製造のために、表１記載の構成成分の表１に記載の量を各々エタノールに溶解した。真空および不活性ガス下でその溶媒を除去し、残留物を２０Ｌ（製剤Ａ１およびＡ５）の水または１０Ｌ（製剤Ａ２）の水に分散させた。次に、その分散物をホモジナイズして、平均粒子径０.１μｍ〜１μｍを有するリポソームを形成した。
Ａ１およびＡ５の製剤に、各々の場合、２Ｌの水に溶解した２ｋｇのマルトースを、均質化した分散剤に添加して、そして製剤Ａ２の場合には、１ｋｇのマルトースを１Ｌの水に溶解し、その関連した分散物を再度均質化した。
この結果、リポソーム平均径０.１μｍ〜１μｍを有するリポソーム製剤が得られた。
その均質な混合物を、ポアサイズ０.２μｍを有するフィルターを用いて濾過滅菌した。
この方法で濾過滅菌された製剤を、バイアルに分注し、各バイアルは、２０ｍｌ中に１００ｍｇのフラボリピドールを含有するＡ１製剤、２０ｍｌ中に１０ｍｇのドキソルビジシンを含有するＡ２製剤、２０ｍｌ中に１００ｍｇのフラボピリドールを含有するＡ５製剤である。
貯蔵のために、その分注されたバイアルを、その後凍結乾燥する。
注入のために、各バイアルを、次に２０ｍｌの水に再度分散させて、２５０ｍｌのグルコース溶液(グルコース濃度：重量で５％)の添加後、混合する。
Figure 2012162577
Ａ３およびＡ４製剤の製造のために、各々表２に記載の構成物質を表２に記載の量の水に溶解した。この後、その溶液をポアサイズ０.２μｍを有する膜を使用して濾過滅菌した。細胞増殖抑制活性を有する１０ｍｇの濃度の活性化合物を１０ｍｌのバイアルの濃度を有する濾過滅菌溶液を調剤した後、バイアルを凍結乾燥した。
注入の直前に、このように凍結乾燥した構成成分を１０ｍｌの水に再度分散させて、２００ｍｌのグルコース溶液（グルコース濃度：重量で５％）に混合した。
Figure 2012162577
Ｂ１からＢ５の実施態様
下記のＢ１からＢ５の実施態様は、経口投与用を目的とし、細胞増殖抑制活性を有する異なった活性化合物であり、細胞増殖抑制作用を有する活性化合物を含有する一次製剤を、生物学的電子受容体を含有する二次製剤と、経口投与直前に混合するために、互いに分離して貯蔵される製剤に関する。
細胞増殖抑制活性を有する活性化合物を含有する一次製剤の製造のために、表３記載の成分の表３記載の量を溶解した。この後、その溶液を０.２μｍのフィルターを用いて濾
過滅菌し、Ｂ１製剤の場合には、１ｍｇのフルオロウラシルを４０ｍｌアンプルに分注し、Ｂ２製剤の場合には、２０ｍｇのダウノルビシンを２０ｍｌバイアルに分注し、Ｂ３製剤の場合には１０ｍｇのドキソルビシンを５ｍｌのバイアルに分注し、Ｂ４製剤の場合には１０ｍｇのイダルビシンを５ｍｌのバイアルに分注し、Ｂ５製剤の場合には１０ｍｇのマイトマイシンを１０ｍｌのバイアルに分注した。
Ｂ２〜Ｂ５製剤を調合したバイアルを、凍結乾燥し、適切に貯蔵した。
生物学的電子受容体を含有する、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４およびＢ５の二次製剤の製造のために、表４記載の成分を表４記載の量に溶解した。この後、その溶液を０.２μｍのフィルターを用いて濾過滅菌した。
二次製剤Ｂ１の場合には、５００ｍｇのベタインジヒドロゲンシトレートを１０ｍｌアンプルに分注し、Ｂ２製剤の場合には、１００ｍｇのコリンシトレートを５ｍｌのアンプルに分注し、 Ｂ４製剤の場合には、２００ｍｇのコリンシトレートを１０ｍｇアンプルに分注し、Ｂ５製剤の場合には、２５０ｍｇのベタインジヒドロゲンシトレートを５ｍｌのアンプルに分注した。
二次製剤Ｂ３を下記のように製造した；１０ｋｇのホスファチジルコリンを２０ｇのＤＳＰＧ（ジステアロイルホスファチジルグリセロール）と共に２０Ｌのエタノールに溶解した。この後、エタノールを真空および不活性ガス存在下で除去した。残留物を２０Ｌの水に分散させて、次に均質化して、リポソーム製剤（リポソーム径０.１〜１μｍ）を形成させた。
次に、１０ｋｇのマルトースおよび１０Ｌの水からなる溶液を、このリポソーム製剤に添加した。次に、透明になるまで混合して、均質な分散物を得た。
このようにして製造した分散物を、０.２μｍのフィルターを用いて濾過滅菌した。
その濾過滅菌した分散物を、１ｇのホスファチジルコリンを含有する２０ｍｌバイアルに分散させた。この後、そのバイアルを凍結乾燥した。
Figure 2012162577
Figure 2012162577
注入の直前に、Ｂ１の一次製剤のアンプルを、２５０ｍｌのグルコース溶液（グルコース濃度:重量で５％)を添加したＢ１の二次製剤と混合した。
注入の直前に、一次製剤Ｂ２のバイアルを、２０ｍｌの水に再度分散させ、グルコース溶液（グルコース濃度：重量で５％）を添加した二次製剤Ｂ２のアンプルと混合した。
注入直前に、Ｂ３の一次製剤のバイアルを、５ｍｌの水に再度分散し、Ｂ３の二次製剤のバイアル（但し、この二次製剤は予め２０ｍｌの水に再度分散させてある）と混合した。このために、２５０ｍｌのグルコース溶液（グルコース濃度：重量で５％）を添加して混合した。
注入直前に、Ｂ４の一次製剤のバイアルを、１０ｍｌの水に再度分散させた。このために、予め２００ｍｌのグルコース溶液（グルコース濃度：重量で５％）を添加しておいた、Ｂ４の二次製剤のアンプルを添加した。
一次製剤Ｂ５は、注入直前に１０ｍｌの水に再度分散させ、次に二次製剤Ｂ５のアンプルおよび５０ｍｌのグルコース溶液（グルコース濃度：重量で５％）と混合した。
Ｃ１からＣ４の実施態様
下記の実施態様Ｃ１〜Ｃ４は、前記実施態様Ｂ１〜Ｂ５同様、非経口投与を目的とし、一次製剤として細胞増殖抑制活性を有する多種の活性化合物を含有し、二次製剤として多種の生物学的電子受容体を含有し、使用直前にのみ一次製剤が二次製剤と混合されるものである、該製剤に関する。
細胞増殖抑制活性を有する活性化合物を含有する一次製剤Ｃ１〜Ｃ４の製造のために、表５に記載の構成成分は、表５に記載の量をその都度エタノールに溶解した。真空および不活性ガスの存在下エタノールを除去した後、残留物を水（製剤Ｃ１の製造の場合には２０Ｌの水を、製剤Ｃ２〜Ｃ４の製造の場合には各々１０Ｌの水）に分散させた。このような方法で製造した均質な分散物を用いて次に実施した。
この後、その均質な分散物に、マルトース水溶液を添加し、一次製剤Ｃ１の場合には、この２ｋｇのマルトースおよび2Lの水を含有するマルトース溶液、製剤Ｃ２〜Ｃ４の場合には、このマルトース溶液はそれぞれ１ｋｇのマルトースを１Ｌの水に含有する。
均質に混合した後、このようにして得られた分散液を０.２μｍフィルターを用いて濾過滅菌した。
１００ｍｇのフラボピリドールを２０ｍｌバイアルに(Ｃ１)、１０ｍｇのダウノルビシ
ンを１０ｍｌバイアルに(Ｃ２)、１０ｍｇのイダルビシンを１０ｍｌバイアルに(Ｃ３)、そして１０ｍｇのドキソルビシンを１０ｍｌバイアルに(Ｃ４)分注した後、それらのバイアルを凍結乾燥した。
各種の生物学的電子受容体を含有する、二次製剤Ｃ１〜Ｃ４の製造のために、表６に記載の構成物質を、それぞれ表６に記載の量で水に溶解した。この後、その溶液を０.２μｍフィルターを用いて濾過滅菌し、アンプルに分注した。これらのアンプルは、５ｍｌ中２５０ｍｇのベタインヒドロゲンシトレートを含有するＣ１、５ｍｌ中１００ｍｇのコリンシトレートを含有するＣ２、５ｍｌ中２５０ｍｇのコリンシトレートを含有するＣ３および５ｍｌ中２５０ｍｇのベタインヒドロゲンシトレートを含有するＣ４である。
Figure 2012162577
Figure 2012162577
注入直前に、バイアルに貯蔵されるそれぞれの乾燥細胞増殖抑制活性化合物を水に懸濁し、Ｃ１の実施態様の場合には２０ｍｌの水を使用し、実施態様Ｃ２〜Ｃ４の場合にはそれぞれ１０ｍｌの水をこれに用いる。この後、その再懸濁された活性化合物と前記Ｃ１〜Ｃ４の二次製剤を混合して、対応するアンプルに貯蔵した。さらに、２５０ｍｌのグルコース溶液(グルコース濃度: 重量で５％)をそれぞれ添加し、前記の２つの液体と混合した。
Ｄ１からＤ４の実施態様
下記のＤ１〜Ｄ４の実施態様は、経口投与用であって、同時に細胞増殖抑制活性を有する種々の活性化合物および種々の生物学的電子受容体を含有する製剤に関する。実施態様Ｄ１〜Ｄ３に記載のカシェ剤の製造用に、表７に記載の構成成分を互いに適切に均質化させて適切な混合デバイス中で混合した。
この後、そのカシェ剤を、１カシェに付きイダルビシン２５ｍｇの濃度になるように、１００ｍｇで分注した。この経口投与型製剤の使用には、次に、一杯の水に構成成分Ｄ１〜Ｄ３のカシェ剤を分散させるだけである。
Figure 2012162577
経口投与用製剤Ｄ４は、下記のように調製される：
２５ｋｇのイダルビシンを、１００ｋｇの微細結晶セルロースおよび５ｋｇのステアリン酸マグネシウム塩と均質になるよう混合した。この混合物１３０ｍｇをイダルビシン濃度が１００ｍｇるよう硬質ゼラチンカプセルに分注した。２００ｇのべタインヒドロゲンシトレート、５０ｍｇのソルビトールおよび２.５ｋｇのサッカリンナトリウムを５０００Ｌの水に溶解することにより、二次製剤を製造した。０.２μｍフィルターを用いて滅菌濾過した後、この溶液を５ｍｌの飲用アンプルに分注した。各飲用アンプルには濃度２００ｍｇの生物学的電子受容体を含有する。
使用のために、実施態様Ｄ４を、それぞれの患者が活性化合物を含有する硬質ゼラチンカプセルを飲用アンプルの内容と共に摂取するというように投与した。
それらの製剤の実施態様に使用される水は、注射用水（W.F.I.）である。

Claims (26)

  1. 細胞増殖抑制作用を有する少なくとも１つの活性化合物、式Ａ
    Figure 2012162577
     ［式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、水素または飽和または不飽和のＣ1−Ｃ22脂肪酸の基である］で示される少なくとも１つの生物学的電子受容体、および製薬上慣用の添加物を含み、細胞増殖抑制作用を有する活性化合物が４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの塩をベースとする活性化合物であることを特徴とする製剤。
  2. Ｒ1およびＲ2がパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸またはリノレン酸であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
  3. 製剤が、生物学的電子受容体として、ホスファチジルコリンまたはその誘導体を含有することを特徴とする、請求項１または２に記載の製剤。
  4. 生物学的電子受容体と細胞増殖抑制作用を有する活性化合物とのモル質量比が、０.１：１〜５：１の範囲であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
  5. 製剤が生物学的電子受容体として植物リン脂質を含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
  6. 植物リン脂質が大豆リン脂質である請求項５に記載の製剤。
  7. リン脂質が、その製剤に含有されるリン脂質生物学的電子受容体の総量をベースとし、少なくとも５０重量％の濃度のホスファチジルコリンを含有することを特徴とする、請求項５または６に記載の製剤。
  8. 製剤中のホスファチジルコリンの濃度が、各々その製剤に含有されるリン脂質生物学的電子受容体の総量をベースとして、７０重量％を超えることを特徴とする、請求項５〜７のいずれかに記載の製剤。
  9. リン脂質生物学的電子受容体がリン脂質の混合物であって、その混合物が、ホスファチジルコリンに加えて、さらに少なくとも１つの負に荷電したリン脂質を含有することを特徴とする、請求項５〜８のいずれかに記載の製剤。
  10. リン脂質の混合物中の負に荷電したリン脂質が、その製剤中に含有されるリン脂質生物学的電子受容体の総量をベースとして、２重量％〜１０重量％の濃度で存在することを特徴とする、請求項９に記載の製剤。
  11. 製剤が一つの注射剤または輸液として処方されること、その製剤が細胞増殖抑制作用を有する活性化合物として、フラボピリドール×ＨＣｌを含有すること、およびその製剤が生物学的電子受容体として、ホスファチジルコリンを含有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
  12. 細胞増殖抑制作用を有する化合物の濃度が１ｍｇ〜２００ｍｇであることを特徴とする、請求項１１に記載の製剤。
  13. 生物学的電子受容体の濃度が５０ｍｇ〜３ｍｇであることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の製剤。
  14. その製剤が、経口投与用製剤として処方されること、その製剤が細胞増殖抑制作用を有する活性化合物としてフラボピリドール×ＨＣｌを含有すること、およびその製剤が生物学的電子受容体としてホスファチジルコリンを含有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
  15. 細胞増殖抑制作用を有する化合物の濃度が、５ｍｇ〜７０ｍｇの範囲であることを特徴とする、請求項１４に記載の製剤。
  16. 生物学的電子受容体の濃度が、５０ｍｇ〜３ｍｇの範囲であることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の製剤。
  17. 製剤が２つの液体製剤または固体製剤、または１つの固体製剤および１つの液体製剤からなるものであって、一次製剤が４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの塩をベースとする細胞増殖抑制作用を有する活性化合物を少なくとも１つ含有し、かつ二次製剤が少なくとも１つの生物学的電子受容体を含有するものであることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の製剤。
  18. 腫瘍治療用医薬品の製造のための請求項１〜１７のいずれかに記載の製剤の使用。
  19. それぞれの場合について治療される患者の体表面積の１平方メートルをベースとして、細胞増殖抑制作用を有する化合物の日用量が、０.０００１ｇ〜２ｇ、生物学的電子受容体の用量が０.１ｇ〜１００ｇである、請求項１８に記載の製剤の使用。
  20. 細胞増殖抑制作用を有する少なくとも１つの活性化合物、ベタイン、アセチルコリン、コリン、グリセロホスホコリン、リソホスファチジルコリン、カルニチン、アシルカルニチン、スフィンゴミエリン、それらの混合物および／またはそれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１つの生物学的電子受容体、および製薬上慣用の添加物を含み、細胞増殖抑制作用を有する活性化合物が４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの塩をベースとする活性化合物であることを特徴とする製剤。
  21. 製剤が生物学的電子受容体としてベタインおよび少なくとも１つの脂肪酸塩との混合物を含有することを特徴とする、請求項２０に記載の製剤。
  22. 製剤が生物学的電子受容体としてベタインの脂肪酸塩を少なくとも１つ含有することを特徴とする、請求項２０に記載の製剤。
  23. 脂肪酸塩が１２〜１８の炭素原子を有する炭素主鎖を含有することを特徴とする、請求項２１に記載の製剤。
  24. 製剤中に、ベタインラウレート、ベタインミリステート、ベタインパルミテート、ベタインステアレート、ベタインオレエートおよび／またはベタインリノレートがベタインの脂肪酸塩として存在することを特徴とする、請求項２１に記載の製剤。
  25. 製剤が一つの注射剤または輸液として処方されること、その製剤が細胞増殖抑制作用を
    有する活性化合物として、フラボピリドール×ＨＣｌを含有すること、およびその製剤が生物学的電子受容体として、ベタインジヒドロゲンシトレート、コリンシトレートおよび／またはアデメチオニントシレートビス（サルフェート）を含有することを特徴とする、請求項２０に記載の製剤。
  26. その製剤が、経口投与用製剤として処方されること、その製剤が細胞増殖抑制作用を有する活性化合物としてフラボピリドール×ＨＣｌを含有すること、およびその製剤が生物学的電子受容体としてベタインジヒドロゲンシトレート、コリンシトレートおよび／またはアデメチオニントシレートビス（スルフェート）を含有することを特徴とする、請求項２０に記載の製剤。
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