JP2011529080A - 癌幹細胞を標的とする治療法 - Google Patents

Abstract

【００８６】
腫瘍組織から癌幹細胞を分離すること、及び、この細胞に関連するタンパク質又は他の因子を通じて、この細胞を直接的あるいは間接的に使用して、抗原提示細胞を活性化することを含む新規の免疫療法方法が本明細書で開示される。活性化された抗原提示細胞は、腫瘍に対する治療法として有用である。さらに、癌幹細胞を分離し特徴づけて、かつ、個々の癌幹細胞株を生成する新規方法が、本明細書で開示される。また、樹状細胞株も本明細書で開示される。
【選択図】 なし

Description

本願は、２００８年７月２４日出願の米国特許出願第６１／０８３，２７３号に対する優先権を主張するものであり、これは、全体として本明細書に盛り込まれる。

膠芽腫は、最も一般的な成人神経膠腫であり、膠芽腫に対する治療法は発展したが、悪性の癌を持った患者の予後をそれほど改善はしていない。これらの腫瘍は、癌幹細胞の亜集団などの異質な細胞集団を含む。細胞の修復、及び、ホメオスタシスにおいて重要である通常の成体幹細胞と異なり、癌幹細胞は正常に成長しない。癌幹細胞は、血管新生（非特許文献１）を促進することが示されており、放射線（非特許文献２）及び化学療法（非特許文献３）に耐性があり、また、腫瘍を強化する能力（非特許文献４，５）を持っている。

多形膠芽腫腫瘍は、現在利用可能な化学療法の選択肢に対する強い抵抗、及び、外科手術後の頻繁に起こる再発を示す、悪性の神経膠腫である。診断後のメディアン生存時間は、外科手術単独の場合、もしくは、放射線と組み合わせた場合、各ＧＢＭ患者に対して、２０〜３６週の間で報告されている（非特許文献６〜１０）。腫瘍の９８％以上が除去された場合（非特許文献１１）、もしくは、化学療法を外科手術及び放射線と組み合わせた場合（非特許文献１２，１３）、メディアン生存時間は、１５ヶ月近くまで延び得る。残念ながら、８０年以上前の最初の文書化された平均スパンである４４〜５２週に比べて、生存率での改善はほとんどない（非特許文献１４）。

これらの腫瘍の異質性、及び、特に癌幹細胞の亜集団の存在は、腫瘍原性の過程に不可欠であると考えられる（非特許文献４，１５，１６）。初期の研究は、癌幹細胞の亜集団の存在を実証し、これは、ヌードマウスへの移植後、新しい腫瘍を生じさせることができる膠芽腫腫瘍内で、表面マーカーＣＤ１３３に対して陽性であるとして特定された（非特許文献４，１５〜１８）。興味深いことには、ＣＤ１３３に陰性の癌細胞の移植は、移植で腫瘍を形成しないようだった（非特許文献１８）。これらのＣＤ１３３に陽性の癌幹細胞は、増殖特性及び遺伝子発現の両方において、ヒト神経幹細胞と比較された（非特許文献１５，１６，１８）。しかしながら、これらの比較研究の多くは、内因性の成人の神経幹細胞ではなく、胎児の神経幹細胞を使用して行なわれている（非特許文献５）。ＣＤ１３３を挙げて、成人の神経幹細胞マーカーであると述べる研究はすべて、胎児の神経幹細胞、又は、胚性幹細胞由来の神経幹細胞についての研究を参照している（非特許文献１９〜２２）。胎児ではない成人の神経幹細胞は、少なくとも、脳室下帯においては、ＣＤ１３３を発現せず、その上、特徴づけられていないため、この区別は重要となり得る（非特許文献２３）。従って、従来の比較研究は、成人の神経幹細胞に対する癌幹細胞の類似性に関して価値のある情報を提供しない。これは、膠芽腫が、この腫瘍へ遊走する通常の成人の神経幹細胞に加えて、癌及び癌幹細胞の両方を含むために、臨床的に関連性があり得るのである（非特許文献２４〜２６）。この遊走現象は、脳外傷でも観察されるが（非特許文献２７）、これは、抗癌遺伝子送達手段として提案された（非特許文献２８，２９）。しかしながら、幹細胞が腫瘍治療のための生存能力のある媒体であるとしても、その次に、癌幹細胞の偶然の着床を防ぐためにさらに詳細な同定が必要である。さらに、癌及び通常の幹細胞の両方の生態は、多くの脳腫瘍患者で見られる認識障害、及び、治療法からの潜在的な認識の副作用を理解する際に重要となる場合がある（非特許文献１７，３０）。癌幹細胞が腫瘍起源となる能力は、これらの細胞が放射線及び化学療法に対して有する耐性と結びついているが（非特許文献２，３，３１）、これは、神経膠腫が外科手術及び治療の後再現する傾向を考えると、特に臨床的に重要である。記載された本発明の実施形態は、潜在的な自己由来療法のために患者の腫瘍からに通常の幹細胞及び癌幹細胞を分離する手段だけでなく、通常の幹細胞及び癌幹細胞の区別をより容易にする。

例えば、神経膠腫の治療は、特に、薬の送達を制限する脳血液関門の存在を考えると、やりがいがある（非特許文献３２，３３）。細胞療法は、それらが腫瘍へ遊走し、細胞死を誘導し得るので、魅力的な選択肢である。しかし、異質な集団内で標的を選択することは、成功を制限する場合がある。免疫療法は、神経膠腫に対して活性化された樹状細胞を含む、異種の細胞を標的とするために免疫系の能力を活用するが、これは、ＧＢＭ（非特許文献３４，３５）を治療する際に提案された治療の選択肢であり、小規模研究においてある程度の有益性を示唆する（非特許文献３６〜３９）。しかしながら、従来の研究では、これらの神経膠腫細胞が免疫攻撃を回避する能力を示しているため、これらの腫瘍幹細胞に対して免疫療法を施した場合に有効かどうかは不確かである（非特許文献４０〜４３）。いくつかの報告書では、これらの腫瘍が、腫瘍ガングリオシドの役割に影響を及ぼす内因性の免疫抑制性の特性（非特許文献４０，４４〜４６）を持っていることを示唆する（非特許文献４２，４３）。例えば、樹状細胞は、神経膠腫細胞の存在下、及び、膠芽腫の患者において、成熟障害を示す（非特許文献４７，４８）。未だ検討されていないことは、腫瘍細胞の亜母集団の免疫抑制への影響である。癌幹細胞が免疫耐性を示す場合、これらは従来の細胞療法をせずに済ましてもよい。初期の研究では、ＭＨＣ−Ｉ又はＮＫリガンドを発現しないことにより、細胞が免疫の検出を回避し得ることを示唆している一方（非特許文献４１）、癌幹細胞様細胞が、接着性腫瘍細胞と比較して、高位レベルのＭＨＣを示し、また、腫瘍負荷を低下させた樹状細胞を活性化するために使用されることを示した別の研究もある（非特許文献４９）。さらに、癌幹細胞に対する免疫療法が、通常の成体幹細胞を破壊する意図せぬ効果を有し、より大きな認識障害に潜在的に結びつくかどうかは不明である。免疫に基づいた治療を成功させるには、通常の幹細胞を回避しながら、選択的に癌幹細胞を標的としなければならない。これが可能であるかどうかは不確かであり、両方の細胞集団の識別に関する矛盾する報告書は、混乱を増大させる。例えば、通常の神経幹細胞中においてＭＨＣ発現を検討する研究は、さらに入り交じった結果が生じている。オーデベルグ（Ｏｄｅｂｅｒｇ）（２００５）（非特許文献５０）は、高いＭＨＣ−Ｉ及びＭＨＣ−ＩＩ発現にもかかわらず低い免疫原性を報告する一方、最近の研究は、神経幹細胞がＭＨＣ発現をやや低くしているが、それにもかかわらず、辺縁のリンパ球を活性化することができることを示唆している（非特許文献５１）。免疫原性は、増殖状態（非特許文献５２）、及び、トランスフォーミング増殖因子ベータ１のような分泌された増殖因子を通じて見込まれる免疫抑制（非特許文献５１）に応じたＭＨＣ中の潜在的な変化が原因で、より複雑となる場合があると思われる。

ある実施形態では、本発明は、腫瘍試料の内部の細胞の亜集団を標識化し、分離し、増殖させることを対象とする。これを達成すれば、各亜集団を対象とした抗腫瘍化合物の影響に関する研究が可能になるだけでなく、抗腫瘍治療のための遺伝子工学用分離細胞の使用が可能になる。

ある実施形態では、膠芽腫のマウスモデル中の樹状細胞の癌治療活動の生体内検査は、臨床の免疫療法の根拠として役立つ。癌幹細胞を標的とする免疫療法は、非常に悪性かつ化学療法耐性の細胞を含む腫瘍を治療する際の斬新な取組みである。さらに、発明者は、患者由来の幹細胞、又は、細胞株由来の幹細胞様細胞が、移植後、げっ歯類動物の中に腫瘍を生成することができることを実証するために使用されるプロトコルを開発した（非特許文献４，１５，１８，４９）。

分離
細胞の分離は、正の選択、負の選択によって、あるいは、組織学的特徴／増殖特徴を通じて達成されてもよい。癌幹細胞に固有の既知のマーカー、又は、発見されたマーカーは、他の腫瘍細胞タイプから癌幹細胞を分離するために導入される。１つの実施形態では、ＣＤ１３３又はＣＤ４５のようなマーカー、もしくは、他のマーカーは、フローサイトメトリー又は磁気分離などを通じて細胞の正の選択のために使用されてもよい。反対に、癌幹細胞の中にないが、腫瘍中の他の細胞に存在するマーカーは、癌幹細胞以外の細胞を負に選択するために使用されてもよい。

具体的な実施形態では、癌幹細胞へのマーカーが同定される。最初に、抗体は、通常の神経幹細胞及び腫瘍細胞株がこれらのタンパク質を発現するかどうか判定するために試験される。個々の表面マーカーに対する抗体は購入され、細胞培養インキュベーターで増殖された保存細胞で培養された。生体外のヒト神経幹細胞、及び、選択された抗体を用いた腫瘍細胞株の両方の免疫組織化学的染色は、特定のタンパク質が新規標的を表わすことができるかどうかを決定する。良好な候補は、ある細胞集団において高発現され、他のもので発現しないタンパク質である（例えば、通常のヒト神経幹細胞において高発現され、腫瘍細胞株において発現しない、あるいはその逆）。パラフィン包理された原発腫瘍試料は、腫瘍の内部でのタンパク質の新規標的の発現を実証するためにも用いられる。１グループ当たり少なくとも１つの良好な抗体がいったん決定されれば、それらの抗体は、腫瘍試料から細胞の亜集団を選択するために用いられる。これは、抗体に磁気微粒子を付着させ、この結合抗体を、腫瘍から分離された細胞を使って培養することにより達成されてもよい。培養の後、（標的表面タンパク質の発現のために）磁気細胞をカラムに通すことで、磁気抗体に付着した細胞を取り出し、また、付着していない細胞は、カラムを通って流れる。この技術により、さらなる研究のための腫瘍内の個々の細胞集団の精製が可能となる。

さらに、腫瘍試料中の異なる細胞は、それらの組織学的特徴又は増殖特徴に基づいて分離されてもよい。例えば、腫瘍試料からの細胞は、他の細胞と比較して、表面への粘着性がある場合がある。粘着細胞は、ほとんどの場合は、より分化した腫瘍細胞であって、癌幹細胞ではない。また、癌幹細胞は、球体を形成する傾向を有してもよい。球体を形成する傾向がある細胞は、球体を形成する傾向がない細胞とは別に選択され得る。また、細胞は、Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈａｕｓｅｒ ａｎｄ Ｆｕｓｓｅｎｅｇｇｅｒ，２００７，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓに記載の水滴法に基づいて分離されてもよい。

分離細胞の試験
癌幹細胞の同定及び分離により、困っている患者の癌状態に対する特に有効な試薬の決定が可能となる。別の実施形態によれば、本発明は、標的癌の治療のための最適な化学療法の薬（及び／又は放射線治療）を同定する方法を対象とする。本方法は、患者から癌幹細胞を分離し、この癌幹細胞に１又は複数の化学療法の薬を施すことを含む。癌幹細胞への副作用、あるいは反対に、増殖作用（又は刺激作用、これは併用療法に関連して以下で議論される）を有する薬剤は、この癌状態を治療するための選択薬であると判断される。副作用は、増殖細胞又は分裂細胞の阻害、及び／又は、細胞致死効果を含む。化学療法の薬は既知でもよく、後に開発されていてもよい。試験される薬剤には、以下に議論された化学療法の薬を含むが、これらに制限されない。

化学療法薬の種類
ほとんどの化学療法薬及び医薬品は、ＤＮＡ合成、もしくは、ＤＮＡの機能を阻害することによって作用する。各々の化学療法剤は、細胞周期の異なる期で作用する。これらの作用に基づいて、化学療法薬は、細胞周期特異的薬剤（細胞周期のある期で有効）、及び、細胞周期非特異的薬剤（細胞周期のすべての期で有効）として分類することができる。これらの特徴及び治療の性質に応じて、化学療法薬は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、抗腫瘍性抗生物質、モノクローナル抗体、白金、又は、植物アルカロイドとして分類することができる。ここで、我々は、これらの種類のそれぞれの主な特徴について議論する。

アルキル化剤

アルキル化剤は、最も初期の、かつ、最も一般に用いられている、癌治療に用いられる化学療法薬のうちの１つである。癌治療でのこれらの使用は、１９４０年代の初めに始められた。アルカリ性剤の多くは、活性化した又は休止中のナイトロジェンマスタードであり、これは、ある軍事目的に最初に用いられた有毒化合物である。クロラムブシル、シクロホスファミド、ＣＣＮＵ、メルファラン、プロカルバジン、チオテパ、ＢＣＮＵ、及び、ブスルファンは、一般に用いられているアルキル化剤の一部である。

次の３グループは、「古典的である」とほぼ常に考えられる。
●ナイトロジェンマスタード
○シクロホスファミド
○メクロレタミン又はムスチン（ＨＮ２）
○ウラムスチン又はウラシルマスタード
○メルファラン
○クロラムブシル
○イホスファミド
●ニトロソ尿素
○カルマスティン
○ストレプトゾシン
●スルホン酸アルキル
○ブスルファン
チオテパとその類似化合物は、古典的であると通常考えられるが、古典でないと考えることもできる。

これらは臨床活性の点で異なるかもしれないが、すべてのアルキル化剤の作用機序は同じである。これらの薬剤は、ＤＮＡに直接作用し、ＤＮＡ鎖を架橋及び切断して異常な塩基対合を引き起こすことにより、細胞分裂過程を阻害する。ＤＮＡがこのように改変される場合、好ましくない細胞活動は停止し、最終的には、この細胞は死滅する。

アルキル化化学療法剤は、細胞周期のすべての期で有効である。従って、これらは多くの癌を治療するために用いられる。しかしながら、これらは、充実性腫瘍と白血病のような成長の遅い癌を治療する際に、より有効である。

アルキル化剤の長期使用は、男性の中で精子生産を減少させ、女性の中で月経停止を引き起こすことにより、永久不妊に結びつき得る。さらに、多くのアルキル化剤は、治療後何年も後に急性骨髄性白血病のような二次癌に結びつき得る。

非古典的

一定のアルキル化剤は、「古典的でない」と記載されることがある。どのアイテムがこの分類に含まれるかについて完全に一致した意見はない。しかし、通常、これらは次のものを含む。
●プロカルバジン
●アルトレタミン

代謝拮抗剤

代謝拮抗剤（抗腫瘍薬）の構造は、人体で本来見つかるビタミン、アミノ酸、及び、ＤＮＡ又はＲＮＡの前駆体のような一定の化合物に似ている。代謝拮抗剤は、細胞分裂を阻害し、これにより腫瘍細胞の増殖を遅らせることにより癌を治療するのに役立つ。これらの薬剤は、ＤＮＡ又はＲＮＡに組み込まれて、癌細胞の分裂過程を阻害する。

代謝拮抗剤は、シドニー・ファーバー（Ｓｉｄｎｅｙ Ｆａｒｂｅｒ）博士が、葉酸類似体が小児白血病を低減することができることを発見した１９４８年に最初に発見された。彼が試験した１６人の患者のうち、１０人が血液の改善を示した。この発見は、生物学的な酵素反応を阻害することができる多くの新しい薬剤を科学者が合成することを可能とする基礎となった。

代謝拮抗剤は、白血病及び様々な腫瘍の慢性・急性の症例を治療する際に役立つことが分かった。これらは、消化管腫瘍、乳房腫瘍、及び、卵巣腫瘍を治療するために一般に用いられる。

メトトレキサートは、一般に用いられている代謝拮抗剤化学療法薬であるが、これは、細胞周期のＳ期で有効である。これは、ＤＮＡ合成にとって不可欠な酵素を阻害することにより作用する。

６−メルカプトプリン及び５−フルオロウラシル（５ＦＵ）は、このほかに一般に使用される代謝拮抗剤の２つである。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、ＤＮＡ成分であるヌクレオチドを阻害してＤＮＡ合成を停止することによって作用する。この薬は、乳癌、食道癌、頭部癌、頸部癌、及び、胃癌を含む様々なタイプの癌を治療するために用いられる。６−メルカプトプリンは、ヒポキサンチンの類似体で、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を治療するために一般に用いられる。

他の普及している代謝拮抗化学療法剤は、チオグアニン、シタラビン、クラドリビン、ゲムシタビン、及び、フルダラビンである。
●アザシチジン
●アザチオプリン
●カペシタビン
●シタラビン
●ドキシフルリジン
●フルオロウラシル
●ゲムシタビン
●メルカプトプリン
●メトトレキセート
●チオグアニン（Ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（以前はＴｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）

アントラサイクリン

アントラサイクリンは、１９７０年代と１９９０年代の間で開発され、ダウノサミン、及び、テトラヒドロナフタセンジオンから作られる化学療法薬である。これらの化合物は、細胞周期が非特異的であり、リンパ腫、白血病、並びに、子宮癌、卵巣癌、肺癌、及び、乳癌を含む多くの癌を治療するために用いられる。

アントラサイクリン薬は、天然資源から作られる。例えば、ダウノルビシンは、土壌中にすむ真菌ストレプトミセスからそれを分離することにより作られる。同様に、ドキソルビシンは、別の一般に使用されるアントラサイクリン化学療法薬であるが、これは、ストレプトミセスの変異株から分離される。これら薬はどちらも同様の臨床の作用機序があるが、アドリアマイシンは、充実性腫瘍の治療の際により有効である。イダルビシン、エピルビシン及びミトキサントロンは、他の一般に使用されるアントラサイクリン化学療法剤の一部である。

アントラサイクリンは、ＤＮＡ鎖を切断して、それによりＤＮＡ合成及びＤＮＡ機能を阻害するフリー酸素ラジカルの形成によって作用する。これらの化学療法の薬は、ＤＮＡ及び酵素で複合体を形成して、トポイソメラーゼ酵素を阻害する。トポイソメラーゼは、ＤＮＡのスーパーコイル形成を引き起こして、ＤＮＡ修復、転写及び複製を可能にする酵素のクラスである。

アントラサイクリンの主な副作用のうちの１つは、これが、癌細胞のＤＮＡに沿って心臓筋の細胞を破壊し、心臓毒性に至り得ることである。
入手可能な薬剤は、以下のものを含む。
●ダウノルビシン（ダウノマイシン）
●ダウノルビシン（リポソーム化）
●ドキソルビシン（アドリアマイシン）
●ドキソルビシン（リポソーム化）
●エピルビシン
●イダルビシン
●バルルビシン（膀胱癌の治療のみに用いられる）
これらは抗生物質であるため、アントラサイクリンは、バクテリアを死滅させ、もしくは、バクテリアの増殖を阻害することができる。しかし、これらは人体に非常に有毒であるので、感染症を治療するのには用いられない。

抗腫瘍性抗生物質

抗腫瘍性抗生物質も土壌真菌ストレプトミセスから作られる。これらの薬は、体内の腫瘍を治療し、その進行を抑えるために広く用いられる。アントラサイクリンと同様に、抗腫瘍性抗生物質薬も、ＤＮＡ鎖切断をもたらすフリー酸素ラジカルを形成して、癌細胞の増殖を止める。これらの場合のほとんどでは、これらの薬は、他の化学療法薬と組み合わせて用いられる。

ブレオマイシンは、精巣癌とホジキンリンパ腫を治療するために用いられている、一般的に用いられる抗腫瘍性抗生物質のうちの１つである。

この薬の最も重篤な副作用は、抗腫瘍性抗生物質によって形成された酸素ラジカルが癌細胞に沿って肺細胞を破壊する際に起こる肺毒性である。

モノクローナル抗体

モノクローナル抗体は、１９９７年に食品医薬品局（ＦＤＡ）によって癌治療のために承認されたより新しい化学療法薬のうちの１つである。アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン）、セツキシマブ（アービタックス）、ゲムツズマブ（マイロターグ）、イブリツモマブ（ゼヴァリン）、パニツムマブ（ベクチビックス）、リツキシマブ（リツキサン）、トシツモマブ（ベクサール）、及び、トラスツズマブ（ハーセプチン）は、ＦＤＡが承認した、化学療法の癌治療において用いられるモノクローナルの薬の一部である。

その治療は、結腸癌、肺癌、頭部癌、頚部癌及び乳癌の治療の際に有用であることが知られている。モノクローナルの薬のうちのいくつかは、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、及び、非ホジキンリンパ腫を治療するために用いられる。

モノクローナル抗体は、腫瘍持異抗原の一定の部分に付着することにより働いて、これらを宿主の免疫系によって容易に認識可能にする。さらに、これらは、「増殖因子」と呼ばれる化学物質が細胞増殖を促進するために付着する細胞受容体を阻害することによって、癌細胞の増殖を防ぐ。

モノクローナル抗体は、これらを癌細胞に直接供給するために、放射性粒子及び他の強力な抗癌薬と組み合わせることができる。この方法を用いれば、身体の他の正常細胞へ深刻な損傷ももたらすことなく、長期的な放射線治療及び抗癌薬を患者に与えることができる。

白金

白金から作られる天然の金属誘導体は、約１５０年前にシスプラチンが合成され、癌治療に有用と分かった。しかしながら、３０年前になって初めてこれらの臨床的な使用が始まった。白金から作られる化学療法薬は、ＤＮＡのサブユニットを架橋することによって作用する。これらの薬剤は細胞周期のどの部分の間でも作用し、ＤＮＡ合成、ＤＮＡ転写及びＤＮＡ機能を阻害することにより、癌の治療に役立つ。

シスプラチンは、精巣癌及び肺癌を治療するのに有用と分かったが、極めて有毒で、患者の腎臓を著しく損傷し得る。第２世代の白金錯体であるカルボプラチンは、シスプラチンと比較してそれほど有毒でないと分かり、腎臓関連の副作用もほとんどない。オキサリプラチンは、第３世代の白金から作られる錯体であるが、これは、結腸癌の治療に有用だと分かる。しかしながら、オキサリプラチンは、重篤な神経障害に導き得る腎臓中での毒性をまったく引き起こさない。

アルキル化様

白金から作られる化学療法薬（白金類似体と呼ばれる）は、同様の方法で作用する。これらの薬剤はアルキル基を有していないが、それにもかかわらずＤＮＡを損傷する。これらは、永続的にＤＮＡに配位して、ＤＮＡ修復を阻害する。従って、これらは「アルキル化様である」と記載されることがある。
●白金［５］
○シスプラチン
○カルボプラチン
○ネダプラチン
○オキサリプラチン
○サトラプラチン
○四硝酸トリプラチン
これらの薬剤も、グアニンのＮ７位で結合する。

植物アルカロイド

植物アルカロイド化学療法薬は、その名前が示唆するように、植物誘導体である。これらは細胞特異的な化学療法薬である。しかしながら、影響を与える周期は、治療に用いられた薬に基づく。これらは、まず４つのグループに分類される。トポイソメラーゼ阻害薬、ビンカアルカロイド、タキサン、及び、エピポドフィロトキシンである。植物アルカロイドは細胞周期特異的であるが、影響を与える周期は薬によって異なる。ビンクリスチン（オンコビン）は、中皮腫治療に重要な植物アルカロイドである。

トポイソメラーゼ阻害薬

トポイソメラーゼ阻害薬は、Ｉ型及びＩＩ型トポイソメラーゼ阻害薬に分類される化学療法薬であり、ＤＮＡ転写、ＤＮＡ複製、及び、ＤＮＡ機能を阻害して、ＤＮＡスーパーコイル形成を妨げることによって作用する。
●Ｉ型トポイソメラーゼ阻害薬：これらの化学療法薬は、中国の木であるカンレンボクの樹皮及び樹木から抽出される。これらはトポイソメラーゼＤＮＡと錯体を形成することにより作用する。その結果、これは、トポイソメラーゼの機能を抑制する。
カンプトテシンはイリノテカンとトポテカンを含むが、これらは、一般的に用いられるＩ型トポイソメラーゼ阻害薬であり、１９５０年代の終わりに最初に発見された。
●ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害薬：これらは、メイアップルという植物の根で見つかったアルカロイドから抽出される。これらは、細胞周期のＳ期後半及びＧ２期において作用する。
アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、及び、テニポシドは、ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害薬の例の一部である。

ビンカアルカロイド

ビンカアルカロイドは、ニチニチソウである、ビンカ・ロセア（カラサランサス・ロゼウス）に由来し、糖尿病を治療するためにマダガスカルの原住民によって用いられることが知られている。

ビンカアルカロイドは、糖尿病を抑制するのに有用でないが、白血病を治療するのに有用である。これらは、細胞周期のＭ期に有効であり、微小管中のチューブリン集合を阻害することにより、作用する。

ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、及び、ビンデシンは、今日用いられている、一般に用いられるビンカアルカロイド化学療法薬の一部である。ビンカアルカロイドの主な副作用は、これらが患者に神経毒性を引き起こし得るということである。

タキサン

タキサンは、１９６３年にセイヨウイチイである、タキサス・ブレビフォリアの樹皮から分離することにより、１９６３年に最初に作られた植物アルカロイドである。パクリタキセルは、タキサンの有効成分であるが、これは、１９７１年に最初に発見され、１９９３年に臨床的に使用可能になった。

タキサンは、さらに細胞周期のＭ期で作用し、微小管と結合することにより、これらの機能を阻害する。パクリタキセル及びドセタセルは、一般的に用いられるタキサンである。タキサン化学療法薬は、乳癌、卵巣癌、肺癌、頭頸部癌、胃癌、食道癌、前立腺癌、及び、胃癌を含む幅広い癌を治療するために用いられる。タキサンの主な副作用は、患者の血球数を低下させることである。紡錘体阻害薬。

エピポドフィロトキシン

エピポドフィロトキシン化学療法薬は、アメリカメイアップルの木（ポドフィルム・ペルタツム）から抽出される。最近、これは、絶滅の危機に瀕したヒマラヤメイアップルの木より多くの量で見つかっている。

エトポシド及びテニポシドは、細胞周期のＧ１期及びＳ期で有効な一般的に用いられるエピポドフィロトキシン化学療法薬である。これらは、細胞周期を停止することによって、ＤＮＡ複製がＧ１期に入るのを妨げ、Ｓ期でＤＮＡ複製を停止する。

免疫療法
別の実施形態によれば、本発明は、活性化された抗原提示細胞の投与を伴う免疫療法を行う方法に関する。別の実施形態では、本発明は、癌幹細胞に対して活性化された抗原提示細胞（ＡＰＣ）の生成に関する。本明細書で用いられているように、抗原提示細胞は、樹状細胞、マクロファージ、又は、ナチュラルキラー細胞を含むが、これらに制限されない。抗原提示細胞として役立ち得る細胞の他の例は、線維芽細胞、グリア細胞、及び、小グリア細胞を含む。

一例では、樹状細胞は、癌幹細胞の中に存在するマーカー及び抗原に対して活性化される。ＡＰＣは、マーカー又は抗原に接触され、細胞に取り込まれ、処理され、その後、細胞の表面へ提示される。別の例では、ＣＳＣ中のｍＲＮＡ又はＤＮＡがＡＰＣにさらされ、その結果、これが、ｍＲＮＡ及び／又はＤＮＡが得られたＣＳＣに対する活性化をもたらす。別の例では、樹状細胞はＣＳＣとの融合によって活性化される。抗原提示細胞は、癌幹細胞を取り込み、食作用及び／又はエンドサイトーシスによって消化する。二者択一的に、あるいは、食作用及び／又はエンドサイトーシスと連動して、樹状細胞は、ＣＳＣの存在下、電流にさらされる。

別の実施形態では、多数の細胞タイプを含む腫瘍試料は、被験体から得られる。本明細書で議論されたように、腫瘍中の他の細胞より優先的に癌幹細胞を標的とすることができれば、これが劇的に癌治療を改善するだろうというのが、発明者の確信である。従って、癌幹細胞は、腫瘍試料から分離される、もしくは、強化される。腫瘍試料は、同種異系のソース、すなわち、同一の種だが被験体以外のもの、から得られてもよい。ここへ、活性化した抗原提示細胞が、投与される。他の実施形態では、腫瘍試料は自己由来のソースから得られる。例えば、腫瘍細胞は癌被験体から除去され、この細胞は生体外の抗原提示細胞を活性化するために用いられ、その後、この活性化された細胞は、この癌被験体に投与される。

併用療法
発明者は、癌幹細胞がいくぶん不活性であり、このため、多くの化学療法の薬でこれらを治療することが困難になると気づいた。理論は措くとして、恐らく、癌幹細胞が、患者が「小康状態」の後に癌の状態の再発に導く細胞起源であることが想定される。発明者は、これらの細胞を刺激して活性化できれば、これにより、これらが、化学療法及び／又は放射線治療をより受けやすくするだろうと気づいた。

従って、本発明の別の実施形態は、幹細胞刺激薬を使って癌状態を起こして患者を治療することに関する。同時に、もしくは、連続して、患者は、既知の化学療法薬及び／又は放射線治療で治療される。幹細胞刺激薬は、米国特許出願第１１／５６３，８９１号に記載されたもののような化合物を含んでもよいが、これらに制限されない。他の刺激薬は、米国特許出願第１１／９６８，３９３号で見つかったものを含む。さらに、癌幹細胞が未分化の状態でそれらを維持するナノグを発現することが分かっている。従って、他の実施形態では、癌幹細胞は、ナノグを遮断する、もしくは、阻害する薬剤で治療される。例えば、この薬剤は、ナノグを対象としたｓｉＲＮＡ又はリボザイムを含んでもよい。ナノグに対するｓｉＲＮＡを構築するための技術については、米国特許出願第１１／２５８，４０１号及び第１１／２５８，３６０号を参照されたい。リボザイムに関する情報については、例えば米国特許第７４６２６０２号を参照されたい。

癌幹細胞株
さらなる実施形態では、対象発明は、複数の癌幹細胞株、及び、そのような株の保存のための設備に関する。この実施形態は、種々の癌幹細胞株を使い勝手が良く系統的に入手する必要性があると発明者が気づいたことに基づく。発明者は、様々な腫瘍タイプから由来する癌幹細胞株を同定する能力は、任意の癌タイプ中の他の細胞から癌幹細胞を区別のための特異的マーカーを同定するのに非常に有用になることに気づいた。種々の癌幹細胞株は、特定の癌幹細胞タイプの増殖及び／又は生存へのこれらの影響に関して様々な化合物を試験するのに有用である。この結果、これにより、可能性のある新しい癌治療の発見に結びつくだろう。与えられた細胞株を作るために癌幹細胞が得られる対象は、ヒト、もしくは、ヒト以外の脊椎動物であってもよい。

別の実施形態によれば、癌幹細胞は、採取され、所定の特徴、例えば、表現型の情報、形態的特徴、分化プロファイル、血液型、主要組織適合複合体、ドナーの病態、もしくは、遺伝子型の情報（例えば、遺伝子、ゲノムＤＮＡ、もしくは、ミトコンドリアＤＮＡに関する特異的核酸配列の一塩基多型、「ＳＮＰ」）に従ってリスト化され、また、癌幹細胞を生存させ、機能させ続けるように、適切な状態（通常は凍結による）下で保存された。他の特徴は、化学療法に対する耐性、薬物耐性を与える膜チャネルの生成、表面マーカー及び表面受容体を含んでもよい。リスト化することは、各細胞集団のために得られた特徴の集中型の記録を生成することで構成されてもよい。例えば、集められた文書記録、もしくは、入力した情報のコンピュータデータベースなどがあるが、これらに限定されない。本質的に、この実施形態は、幹細胞バンクを作ることに関する。癌幹細胞バンクは、複数の試料から、研究者のニーズに合った特定の幹細胞試料を選択することを容易にする。従って、対象発明の別の実施形態は、個別のソースから得られ、また、少なくとも１つの所定の特徴に従って、特徴づけられかつリスト化される複数の癌幹細胞試料を備える癌幹細胞バンクに関する。さらなる実施形態は、複数のソースから癌幹細胞試料を集め、少なくとも１つの所定の特徴に従ってこれら試料をリスト化し、細胞を生存可能にし続ける状態下で癌幹細胞を保存することを備える癌幹細胞バンクを設立する方法に関する。

具体的な実施形態によれば、対象発明は、前記幹細胞集団を生存可能にし続ける状態下で個々の容器に配置された複数の癌幹細胞集団と、少なくとも１つの処理モジュール、ディスプレイ、及び、前記癌幹細胞集団の各々のための少なくとも１つの特徴の情報を備える記憶メディア、を具備するデータベースコンピュータと、ユーザによる命令で、前記ディスプレイ上に前記情報が見えるようにするための少なくとも１つのプログラムコードモジュールと、を備える癌幹細胞バンキングシステムに関する。具体的な実施形態では、本発明は、癌幹細胞集団が、腫瘍の形もしくは別の形で、癌状態を有している被験体から得られた癌幹細胞を備えることを特徴とする癌幹細胞バンキングシステムに関する。癌幹細胞は、種々の癌を有する種々の被験体から採取され、この癌幹細胞は特徴づけられる。この（これら）特徴は、データベースコンピュータに入力される。それに加えて、あるいは、その代わりに、癌幹細胞は、病状に必然的には関連しない特異的表現型に基づいて特徴づけられる。

活性化された樹状細胞株
別の実施形態では、活性化された樹状細胞の細胞株は生成される。樹状細胞の集団は、個別の癌幹細胞試料に対して活性化されて、生成されてもよい。残念ながら、治療が直ちに芳しくならない場合、癌患者は短命であることが多い。いくつかの状況では、癌幹細胞を分離し、抗原提示細胞を分離し、かつ、抗原提示細胞を活性化する方法は、患者が費やせないほどの時間がかかる。従って、免疫療法に直ちに用いることができる細胞の貯蔵所を提供する樹状細胞バンクは、一定の患者にとって劇的な利益をもたらす。

癌幹細胞試料は、種々の癌／腫瘍タイプから得られてもよい。さらに、癌幹細胞株と同様、活性化された樹状細胞株は、所定の特徴、例えば、表現型の情報、形態的特徴、分化プロファイル、血液型、主要組織適合複合体、ドナー又は癌タイプの病態、もしくは、遺伝子型の情報（例えば、遺伝子、ゲノムＤＮＡ、もしくは、ミトコンドリアＤＮＡに関する特異的核酸配列の一塩基多型、「ＳＮＰ」）に従ってリスト化され、また、癌幹細胞を生存させ、機能させ続けるように、適切な状態（通常は凍結による）下で保存された。ある実施形態では、活性化された樹状細胞株は、樹状細胞を活性化するために用いられる癌幹細胞のソースに関する癌タイプに従ってリスト化される。癌タイプの例は以下を含むが、これらに制限されない。

より具体的な実施形態では、活性化された樹状細胞株は、表現型の情報、形態的特徴、分化プロファイル、血液型、主要組織適合複合体、もしくは、遺伝子型の情報（例えば、遺伝子、ゲノムＤＮＡ、もしくは、ミトコンドリアＤＮＡに関する特異的核酸配列の一塩基多型、「ＳＮＰ」）のような少なくとも１つの他の特徴と共に活性化のために用いられる癌／腫瘍タイプに基づいてリスト化される。

実施例
実施例１ 細胞培養と分離
ヒト膠芽腫細胞は、治療外科手術を受ける患者から除去される。彼らは研究のためにインフォームドコンセントを提供している。脳腫瘍は、熟練した病理学者によって、ＷＨＯ基準（非特許文献７１〜７３）に従って測定及び格付けされ、余剰の組織が、実験に用いられる。外科的に除去された腫瘍試料は、洗浄され、細切され、酵素解離されて、その後、外科手術の１時間以内に１０％のウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２の再懸濁培地を含む７５ｃｍ^２フラスコの内部に２×１０^６生細胞の密度で播種される。単層中の最初の増殖の後に、腫瘍細胞は、神経球体形成を起こすため、２０ｎｇ／ｍｌの塩基性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−２）及び２０ｎｇ／ｍｌの上皮成長因子（ＥＧＦ）を補充した限定された無血清ＮＳＣ基礎培地に切り替えられる。この培養システムは、２つの別個の増殖特性、粘着細胞及び浮遊球体形成細胞、を使って細胞を生成する。粘着細胞は、増殖能を制限された有望な分化型腫瘍細胞である。浮遊神経球体は、多能性幹細胞を含む。球体形成後、コロニーは解離され、また、個々の細胞は分離されて、クローン神経球体を生成する能力を検討するために、ＮＳＣ培地を含む９６ウェルプレートの個別のウェルに播種される。細胞分離は、磁気分離又はフローサイトメトリーを用いて、ＣＤ１３３のような特定の表面タンパク質を確実に選び出すために、磁気ビーズ蛍光性ラベル結合抗体を使用した分離技術を用いて行われる。球体形成アッセイに加えて、細胞は、神経幹細胞遺伝子、幹細胞転写因子、腫瘍細胞マーカー、並びに、神経の分化及び神経膠の分化に関係する遺伝子の発現のために定量的リアルタイムＰＣＲを用いて分析される。さらなる特徴づけは、既知の幹細胞表面マーカーであるＭＣＭ２及び２Ｆ７を用いて行なわれ、それらが癌及び通常の神経幹細胞の間で特異的に発現されるかを決定する。ガングリオシド発現は、癌細胞及び癌幹細胞が既知の免疫抑制のあるガングリオシドを発現するか、もしくは、それらが、通常の成人の神経幹細胞において見られる複合糖質を発現することにより、免疫系から逃れるかどうかを決定するために評価される。

実施例２ ＲＮＡ分離、及び、定量的リアルタイムＰＣＲ
細胞培養培地は細胞から除去され、ＲＮＡ抽出は市販のＴＲＩＺＯＬ試薬を用いて行なわれる。ＲＮＡ濃度は吸光度測定法を用いて測定される。遺伝子発現は、遺伝子特異的プライマーを用いて、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）によって測定される。プライマーは、標準化曲線を用いて、増幅効率のために試験される。また、発現レベルは、対照試料及び内在性ハウスキーピング遺伝子の両方に対して決定される。

実施例３ 樹状細胞分化、及び、ワクチン接種
樹状細胞は、入手しやすさに応じて、末梢血試料又はヒト臍帯血から得られ、従来から確立されたプロトコルを用いて、樹状細胞へ分化される（非特許文献４９，６０）。最初に、細胞は、分離され、細胞粘着を可能にするために、アルブミンを補充したＲＰＭＩ １６４０で、２５ｃｍ^２細胞培養フラスコにおいて、２時間培養される。３７℃で２時間の培養に続いて、非粘着細胞は除去され、未熟な樹状細胞分化を促進するために培地が交換される。１００ｎｇ／ｍｌのＧＭ−ＣＳＦ、２５ｎｇ／ｍｌのＩＬ−４、及び、２％のヒトアルブミン（これらはすべて市販されている）を補充した無血清で限定されたＸ−ＶＩＶＯ １５培地から成る細胞培養培地は、未熟なヒト樹状細胞成長のために７日間用いられる。Ｘ−ＶＩＶＯ １５の培地は、臨床用として既に証明されたので、選択される（非特許文献６０）。

実施例４ 樹状細胞の機能性
未熟樹状細胞及び成熟樹状細胞は、マンノース受容体を介したエンドサイトーシスの機能を検討するために、リシン固定可能な、ＦＩＴＣ結合デキストランの存在下で培養される（非特許文献５９，６０）。１ｍｇ／ｍｌの結合デキストランを用いて、最長３０分間、樹状細胞を培養することで、分子を取り込む細胞を、フローサイトメトリーを用いて分析することが可能となる。ＦＩＴＣデキストランを用いて培養後、細胞は、ＰＢＳの１％のＦＣＳ、及び、０．０２％アジ化ナトリウム溶液で洗浄される。細胞は、細胞が成長した細胞培養培地を用いて、ＦＡＣＳの後に、集められる。腫瘍細胞の食作用は、倒立顕微鏡の下に置かれた密封培養チャンバーにおいて低速度撮影画像化を用いて評価される。細胞は、レンチウイルスを用いて、腫瘍細胞と樹状細胞のそれぞれに供給された個別の赤及び緑の染料、あるいは、蛍光性の遺伝子を用いて、標識化される。これにより、標識化された腫瘍細胞を貪食した樹状細胞の視覚化及びＦＡＣＳ分析が可能となる（非特許文献６０，６３）。成熟樹状細胞は、マーカーであるＭＨＣ Ｉ及びＩＩ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ８０、及び、ＣＤ８６で試験される。樹状細胞は、エレクトロポレーション装置を用いて、キュベットに腫瘍細胞及び腫瘍幹細胞の両方の細胞タイプを入れることにより、腫瘍細胞又は腫瘍幹細胞に対して活性化され、電荷を用いてパルスが与えられて、融合細胞ハイブリッドを生成する。

実施例５ 融合前の癌幹細胞の照射
樹状細胞との融合前に、癌幹細胞は、移植の際の腫瘍化の可能性を低減しやすくなるよう照射される。従来の研究は、照射された癌細胞の能力が、樹状細胞治療のための安全で有効な源であることの実証に成功している（非特許文献６９，７４，７５）。細胞は２００Ｇｙのγ線照射に曝露される。これは、有効な細胞融合を妨げることなく（非特許文献７５）、照射に対する耐性を示している細胞により適するだろうくらいの高線量である（非特許文献２，３１）。さらに、照射を通じてアポプトーシスを誘導することは、結氷融解サイクルと同様に、壊死を経る癌幹細胞よりも樹状細胞に融合された場合に、より大きな治療反応を誘発する（非特許文献６９）。

実施例６ 動物実験
雄の胸腺欠損ヌードマウスは、実験に用いられる（１つのグループ当たり、ｎ＝１８，６）。動物は、適切な餌及び水、並びに、ケージ１つ当たりせいぜい２匹の動物が入ったフィルタケージを備えたクリーンルーム中において室温で飼育される。癌幹細胞（細胞数１×１０＾５個）は、神経膠腫を生成するためにマウスの頭蓋内に注入される。続いて、マウスは、７、１４、及び、２１日目で、腫瘍幹細胞に対して活性化された１×１０＾６個のＧＦＰ陽性樹状細胞、あるいは、対照として活性化されていない樹状細胞のいずれかを投与される。マウスは、免疫細胞移植後１ヶ月間モニターされ、１ヶ月後の時点で、すべてのグループ中の生存動物は、麻酔（ペントバルビタールナトリウム、７０ｍｇ／ｋｇ）の過剰投与によって屠殺され、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、続いて、４％のパラホルムアルデヒドによって潅流される。脳は、摘出され、２０％のショ糖を含有した４％のパラホルムアルデヒド固定液に一晩入れられ、その後、クライオミクロトームを用いて、３０μｍの冠状切片にスライスされる。その後、この切片は、洗浄され、特異抗体で免疫染色されて、スライドガラスに載せられる。ここで、これは、蛍光顕微鏡を用いた観察のために、ＤＡＰＩ含有Ｖｅｃｔａｓｈｉｅｌｄで覆われる。ＧＦＰで標識化された樹状細胞は、ＦＩＴＣフィルタを用いて視覚化される。ガングリオシド発現及び局在性は、ガングリオシドに誘導された樹状細胞の死の証拠がある、あるいは、治療結果に相関があるかどうかを判断するために評価される。

腫瘍移植片を含むある脳組織は、４〜５μｍにスライスされ、通常の組織評価用のパラフィンに包埋される。パラフィン切片は、Ｈ＆Ｅにより染色され、膠芽腫の特徴、腫瘍壊死の範囲、有系分裂活動、及び、アポトーシス小体の密度のために評価される。予備調査結果に基づいて、神経膠線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）及びＭＩＢ−１（Ｋｉ−６７）抗原の腫瘍性発現、並びに、ＴＵＮＥＬ（アポプトーシス用）を検出するために、選択したパラフィンブロックは、免疫組織化学によって染色される。

米国特許公報第２００７００７１７３１号、第２００６０１８８４８９号、及び、第２００６０１３４７８９号は、幹細胞、及び、これに関連する実験のプロトコルのさらなる議論のために引用される。

米国特許公報第２００７００７１７３１号 米国特許公報第２００６０１８８４８９号 米国特許公報第２００６０１３４７８９号

１．バオ，Ｓ．（Ｂａｏ，Ｓ．）他 「幹細胞様グリオーマ細胞は、血管内皮細胞増殖因子を通じて腫瘍血管新生を促進する。」（Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ−ｌｉｋｅ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ．） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６６，７８４３−８（２００６） ２．バオ，Ｓ．（Ｂａｏ，Ｓ．）他 「神経膠腫幹細胞は、ＤＮＡ障害に対する応答を優先的に活性化することにより放射線耐性を促進する。」（Ｇｌｉｏｍａ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｙ ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．） Ｎａｔｕｒｅ ４４４，７５６−６０（２００６） ３．リュウ，Ｇ．（Ｌｉｕ，Ｇ．）他 「膠芽腫中におけるＣＤ１３３＋癌幹細胞の遺伝子発現及び化学耐性の分析」（Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ＣＤ１３３＋ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．） Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ ５，６７（２００６） ４．ユアン，Ｘ．（Ｙｕａｎ，Ｘ．）他 「成人の多形膠芽腫からの癌幹細胞の分離」（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ａｄｕｌｔ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ．） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２３，９３９２−４００（２００４） ５．チャン，Ｑ．Ｂ．（Ｚｈａｎｇ，Ｑ．Ｂ．）他 「脳腫瘍幹細胞の分化プロファイル：神経幹細胞を用いた比較研究」（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ： ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．） Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ １６，９０９−１５（２００６） ６．ウォーカー，Ｍ．Ｄ．（Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．），ストライク，Ｔ．Ａ．（Ｓｔｒｉｋｅ，Ｔ．Ａ．）＆シェライン，Ｇ．Ｅ．（Ｓｈｅｌｉｎｅ，Ｇ．Ｅ．） 「悪性神経膠腫の放射線療法における線量効果関係の分析」（Ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ．） Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ ５，１７２５−３１（１９７９） ７．シンプソン，Ｊ．Ｒ．（Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．）他 「多形膠芽腫を有する患者が生存する上で外科的切除の位置及び範囲が及ぼす影響：腫瘍放射線治療グループ（ＲＴＯＧ）の３つの連続する治験結果」（Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｌｏｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｔｅｎｔ ｏｆ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｏｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＲＴＯＧ） ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．） Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ ２６，２３９−４４（１９９３） ８．ローズ，Ｅ．Ｒ．（Ｌａｗｓ，Ｅ．Ｒ．）他 「近年診断された悪性神経膠腫のための、外科手術後の生存因子及び予後因子：Ｇｌｉｏｍａ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔからのデータ」（Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｓｕｒｇｅｒｙ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｒｅｃｅｎｔｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａ：ｄａｔａ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｇｌｉｏｍａ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ．） Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ ９９，４６７−７３（２００３） ９．ファイン，Ｈ．Ａ．（Ｆｉｎｅ，Ｈ．Ａ．），ディア，Ｋ．Ｂ．（Ｄｅａｒ，Ｋ．Ｂ．），レフラー，Ｊ．Ｓ．（Ｌｏｅｆｆｌｅｒ，Ｊ．Ｓ．），ブラック，Ｐ．Ｍ．（Ｂｌａｃｋ，Ｐ．Ｍ．）＆カネロス，Ｇ．Ｐ．（Ｃａｎｅｌｌｏｓ，Ｇ．Ｐ．） 「補助化学療法を用いた、及び、用いない、成人中の悪性神経膠腫のための放射線治療のメタ分析」（Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ．） Ｃａｎｃｅｒ ７１，２５８５−９７（１９９３） １０．ハンチャレク，Ｍ．（Ｈｕｎｃｈａｒｅｋ，Ｍ．）＆マスカット，Ｊ．（Ｍｕｓｃａｔ，Ｊ．） 「再発性のある高グレードの星状細胞腫の治療；１，４１５名の患者の系統的レビューの結果」（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｈｉｇｈ ｇｒａｄｅ ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ； ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ １，４１５ ｐａｔｉｅｎｔｓ．） Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １８，１３０３−１１（１９９８） １１．ラクロワ，Ｍ．（Ｌａｃｒｏｉｘ，Ｍ．）他 「多形膠芽腫を有する４１６名の患者の多変量解析：予後、切除の範囲、及び、生存」（Ａ ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ４１６ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ： ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ｅｘｔｅｎｔ ｏｆ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ．） Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ ９５，１９０−８（２００１） １２．スタップ，Ｒ．（Ｓｔｕｐｐ，Ｒ．）他 「新しく診断された多形膠芽腫を有する患者に、補助療法としてテモゾロマイドで治療した後、テモゾロマイドと併用して放射線で治療することによる生存の有望性」（Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｐｌｕｓ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ．） Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０，１３７５−８２（２００２） １３．スタップ，Ｒ．（Ｓｔｕｐｐ，Ｒ．）他 「膠芽腫に対して併用的に及び補助的にテモゾロマイドを用いた放射線療法」（Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｆｏｒ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．） Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５２，９８７−９６（２００５） １４．テイト，Ｍ．Ｊ．（Ｔａｉｔ，Ｍ．Ｊ．），ペトリク，Ｖ．（Ｐｅｔｒｉｋ，Ｖ．），ルースモア，Ａ．（Ｌｏｏｓｅｍｏｒｅ，Ａ．），ベル，Ｂ．Ａ．（Ｂｅｌｌ，Ｂ．Ａ．）＆パパドプロス，Ｍ．Ｃ．（Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ，Ｍ．Ｃ．） 「多形膠芽腫の患者の生存は１９９３年と２００４年の間で改善していない：６２５件の症例の分析」（Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ ｈａｓ ｎｏｔ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｅｔｗｅｅｎ １９９３ ａｎｄ ２００４：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ６２５ ｃａｓｅｓ．） Ｂｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ，１−５（２００７） １５．ガルリ，Ｒ．（Ｇａｌｌｉ，Ｒ．）他 「ヒト膠芽腫からの腫瘍形成性幹細胞様神経前駆体の単離及び特徴づけ」（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ， ｓｔｅｍ−ｌｉｋｅ ｎｅｕｒａｌ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６４，７０１１−２１（２００４）． １６．シン，Ｓ．Ｋ．（Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｋ．）他 「ヒト脳腫瘍中の癌幹細胞の同定」（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ．） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６３，５８２１−８（２００３） １７．ノーブル，Ｍ．（Ｎｏｂｌｅ，Ｍ．）＆ディートリッヒ，Ｊ．（Ｄｉｅｔｒｉｃｈ，Ｊ．） 「神経生物学と腫瘍学の間の共通部分：治療に伴う損傷の腫瘍起源、治療、及び、修復」（Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｏｎｃｏｌｏｇｙ：ｔｕｍｏｒ ｏｒｉｇｉｎ， ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｒｅｐａｉｒ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｄａｍａｇｅ．） Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２５，１０３−７（２００２） １８．シン，Ｓ．Ｋ．（Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｋ．）他 「ヒト脳腫瘍始原細胞の同定」（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｕｒ ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．） Ｎａｔｕｒｅ ４３２，３９６−４０１（２００４） １９．ウチダ，Ｎ．（Ｕｃｈｉｄａ，Ｎ．）他 「ヒト中枢神経系幹細胞の直接分離」（Ｄｉｒｅｃｔ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．） Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９７，１４７２０−５（２０００） ２０．リー，Ａ．（Ｌｅｅ，Ａ．）他 「生後の小脳からの神経幹細胞の分離」（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐｏｓｔｎａｔａｌ ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ．） Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ８，７２３−９（２００５） ２１．カニア，Ｇ．（Ｋａｎｉａ，Ｇ．）他 「体性幹細胞マーカーであるプロミニン−１／ＣＤ１３３は、胚性幹細胞由来の前駆体において発現される。」（Ｓｏｍａｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｍａｒｋｅｒ ｐｒｏｍｉｎｉｎ−１／ＣＤ１３３ ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ．） Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ２３，７９１−８０４（２００５） ２２．バロー，Ｐ．（Ｂａｒｒａｕｄ，Ｐ．），ストット，Ｓ．（Ｓｔｏｔｔ，Ｓ．），モッルゴード，Ｋ．（Ｍｏｌｌｇａｒｄ，Ｋ．），パーマー，Ｍ．（Ｐａｒｍａｒ，Ｍ．）＆ビョルクルン，Ａ．（Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ，Ａ．） 「ＳＳＥＡ４及びＣＤ１３３を共発現するヒト神経前駆細胞の生体外における特徴づけ」（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ ｃｏｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ＳＳＥＡ４ ａｎｄ ＣＤ１３３．） Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ ８５，２５０−９（２００７） ２３．プフェニンガー，Ｃ．Ｖ．（Ｐｆｅｎｎｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｖ．）他 「ＣＤ１３３は、成人の脳室下帯中の神経原性の星状細胞には存在しないが、胎児の神経幹細胞、脳室上衣細胞、及び、膠芽腫細胞には存在する。」（ＣＤ１３３ ｉｓ ｎｏｔ ｐｒｅｓｅｎｔ ｏｎ ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｓｕｂｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｚｏｎｅ，ｂｕｔ ｏｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ｅｐｅｎｄｙｍａｌ ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ．） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６７，５７２７−３６（２００７） ２４．アブーディ，Ｋ．Ｓ．（Ａｂｏｏｄｙ，Ｋ．Ｓ．）他 「神経幹細胞は、成人脳中の病変において広範囲な向性を示す：頭蓋内における神経膠腫からの証拠。」（Ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｄｉｓｐｌａｙ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｔｒｏｐｉｓｍ ｆｏｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｂｒａｉｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｇｌｉｏｍａｓ．） Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９７，１２８４６−５１（２０００） ２５．タン，Ｙ．（Ｔａｎｇ，Ｙ．）他 「膠芽腫への神経前駆細胞遊走の生体内のトラッキング」（Ｉｎ ｖｉｖｏ ｔｒａｃｋｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓ．） Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １４，１２４７−５４（２００３） ２６．チャン，Ｚ．（Ｚｈａｎｇ，Ｚ．）他 「生体内の磁気共鳴映像法は、脳腫瘍を標的としての成人の神経前駆細胞を追跡する。」（Ｉｎ ｖｉｖｏ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｔｒａｃｋｓ ａｄｕｌｔ ｎｅｕｒａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ．） Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ ２３，２８１−７（２００４） ２７．ゴーイングズ，Ｇ．Ｅ．（Ｇｏｉｎｇｓ，Ｇ．Ｅ．），サーニ，Ｖ．（Ｓａｈｎｉ，Ｖ．）＆セレ，Ｆ．Ｇ．（Ｓｚｅｌｅ，Ｆ．Ｇ．） 「成体マウス中の脳室下帯細胞の移動パターンは、大脳皮質損傷の後に変化する。」（Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｓｕｂｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｚｏｎｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｍｉｃｅ ｃｈａｎｇｅ ａｆｔｅｒ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｏｒｔｅｘ ｉｎｊｕｒｙ．） Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ９９６，２１３−２６（２００４） ２８．キム，Ｓ．Ｋ．（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｋ．）他 「ＰＥＸを産生するヒト神経幹細胞は、マウス神経膠腫モデル中の腫瘍成長を阻害する。」（ＰＥＸ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｇｌｉｏｍａ ｍｏｄｅｌ．） Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １１，５９６５−７０（２００５） ２９．キム，Ｓ．Ｋ．（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｋ．）他 「ヒト神経幹細胞は、実験用の頭蓋内の髄芽細胞腫を標的とし、腫瘍退縮に至る治療遺伝子を供給する。」（Ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｔａｒｇｅｔ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ ａｎｄ ｄｅｌｉｖｅｒ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｇｅｎｅ ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ ｔｕｍｏｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ．） Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １２，５５５０−６（２００６） ３０．バトラー，Ｊ．Ｍ．（Ｂｕｔｌｅｒ，Ｊ．Ｍ．），ラップ，Ｓ．Ｒ．（Ｒａｐｐ，Ｓ．Ｒ．）＆ショー，Ｅ．Ｇ．（Ｓｈａｗ，Ｅ．Ｇ．） 「脳腫瘍放射線治療の認知効果の管理」（Ｍａｎａｇｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ．） Ｃｕｒｒ Ｔｒｅａｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ Ｏｎｃｏｌ ７，５１７−２３（２００６） ３１．リッチ，Ｊ．Ｎ．（Ｒｉｃｈ，Ｊ．Ｎ．） 「放射線耐性における癌幹細胞」（Ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６７，８９８０−４（２００７） ３２．グロスマン，Ｓ．Ａ．（Ｇｒｏｓｓｍａｎ，Ｓ．Ａ．）＆バタラ，Ｊ．Ｆ．（Ｂａｔａｒａ，Ｊ．Ｆ．） 「多形膠芽腫の現在の管理」（Ｃｕｒｒｅｎｔ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ．） Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３１，６３５−４４（２００４） ３３．マルドゥーン，Ｌ．Ｌ．（Ｍｕｌｄｏｏｎ，Ｌ．Ｌ．）他 「中枢神経系の悪性腫瘍における化学療法薬の送達問題：現実性チェック」（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ：ａ ｒｅａｌｉｔｙ ｃｈｅｃｋ．） Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２５，２２９５−３０５（２００７） ３４．チャン，Ｊ．Ｇ．（Ｚｈａｎｇ，Ｊ．Ｇ．）他 「同種異系のワクチンを生成し、あるいは、樹状細胞に基づいた治療法を生み出すための神経膠腫細胞の抗原プロファイリング」（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｇｅｎｅｒａｔｅ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｖａｃｃｉｎｅｓ ｏｒ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．） Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １３，５６６−７５（２００７） ３５．スタインマン，Ｒ．Ｍ．（Ｓｔｅｉｎｍａｎ，Ｒ．Ｍ．）＆バンチェロー，Ｊ．（Ｂａｎｃｈｅｒｅａｕ，Ｊ．） 「樹状細胞の薬剤化」（Ｔａｋｉｎｇ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎｔｏ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．） Ｎａｔｕｒｅ ４４９，４１９−２６（２００７）． ３６．カーン，Ｊ．Ａ（Ｋｈａｎ，Ｊ．Ａ．）＆ヤッキン，Ｓ．（Ｙａｑｉｎ，Ｓ．） 「インドにおける胆嚢癌の良好な免疫学的治療―症例報告」（Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ Ｉｎｄｉａ−−ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ．） Ｊ Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖ Ｓｃｉ Ｂ ７，７１９−２４（２００６） ３７．カーン，Ｊ．Ａ（Ｋｈａｎ，Ｊ．Ａ．）＆ヤッキン，Ｓ．（Ｙａｑｉｎ，Ｓ．） 「多形性神経膠腫における改善結果を用いた樹状細胞治療―症例報告」（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｇｌｉｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ−−ａ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ．） Ｊ Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖ Ｓｃｉ Ｂ ７，１１４−７（２００６） ３８．リアウ，Ｌ．Ｍ．（Ｌｉａｕ，Ｌ．Ｍ．）他 「同種異系の主要組織適合複合体クラスＩに匹敵する腫瘍ペプチドでパルスした自己由来の樹状細胞を用いたワクチン接種による患者の治療」（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｂｙ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｐｕｌｓｅｄ ｗｉｔｈ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｐｌｅｘ ｃｌａｓｓ Ｉ−ｍａｔｃｈｅｄ ｔｕｍｏｒ ｐｅｐｔｉｄｅｓ．） Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｆｏｃｕｓ ９，ｅ８（２０００） ３９．サイカリ，Ｓ．（Ｓａｉｋａｌｉ，Ｓ．）他 「一連のヒト多形膠芽腫における９つの腫瘍抗原の発現：免疫療法のための、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＩＬ−１３Ｒアルファ２、ｇｐ１００、及び、ＴＲＰ−２の重要性」（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｉｎｅ ｔｕｍｏｕｒ ａｎｔｉｇｅｎｓ ｉｎ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ：ｉｎｔｅｒｅｓｔ ｏｆ ＥＧＦＲｖＩＩＩ， ＩＬ−１３Ｒａｌｐｈａ２，ｇｐ１００ ａｎｄ ＴＲＰ−２ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．） Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ ８１，１３９−４８（２００７） ４０．ゴメス，Ｇ．Ｇ．（Ｇｏｍｅｚ，Ｇ．Ｇ．）＆クルーズ，Ｃ．Ａ．（Ｋｒｕｓｅ，Ｃ．Ａ．） 「悪性神経膠腫の免疫耐性の機序、及び、免疫抑制のソース」（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｓｏｕｒｃｅｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ．） Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １０，１３３−１４６（２００６） ４１．ウー，Ａ．（Ｗｕ，Ａ．）他 「ヒトＣＤ１３３＋神経膠腫細胞上のＭＨＣ Ｉ及びＮＫリガンドの発現： 免疫療法の可能なターゲット」（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＭＨＣ Ｉ ａｎｄ ＮＫ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ＣＤ１３３＋ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌｓ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．） Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ ８３，１２１−３１（２００７） ４２．トゥルコバ，Ｉ．Ｌ．（Ｔｏｕｒｋｏｖａ，Ｉ．Ｌ．）他 「腫瘍由来ガングリオシドにより阻害されたヒト樹状細胞におけるＭＨＣクラスＩ抗原処理機構のＩＬ１５による修復」（Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ ｂｙ ＩＬ−１５ ｏｆ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ Ｉ ａｎｔｉｇｅｎ−ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｂｙ ｔｕｍｏｒ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅｓ．） Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７５，３０４５−５２（２００５） ４３．シャーラビ，Ａ．（Ｃｈａｈｌａｖｉ，Ａ．）他 「膠芽腫は、ガングリオシド及びＣＤ７０を伴う２つの別個の経路によってＴリンパ球死を誘導する。」（Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓ ｉｎｄｕｃｅ Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｄｅａｔｈ ｂｙ ｔｗｏ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ ＣＤ７０．） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６５，５４２８−３８（２００５） ４４．クッドウェル，Ｗ．Ｔ．（Ｃｏｕｌｄｗｅｌｌ，Ｗ．Ｔ．），ドール−ダフィー，Ｐ．（Ｄｏｒｅ−Ｄｕｆｆｙ，Ｐ．），アプッツォ，Ｍ．Ｌ．（Ａｐｕｚｚｏ，Ｍ．Ｌ．）＆アンテル，Ｊ．Ｐ．（Ａｎｔｅｌ，Ｊ．Ｐ．） 「免疫機能の悪性神経膠腫転形：種々の解決できる要因の相対的寄与率」（Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ： ｒｅｌａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｏｌｕｂｌｅ ｆａｃｔｏｒｓ．） Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ３３，８９−９６（１９９１） ４５．パラジュリ，Ｐ．（Ｐａｒａｊｕｌｉ，Ｐ．），マスラパラ，Ｓ．（Ｍａｔｈｕｐａｌａ，Ｓ．），ミタル，Ｓ．（Ｍｉｔｔａｌ，Ｓ．）＆スローン，Ａ．Ｅ．（Ｓｌｏａｎ，Ａ．Ｅ．） 「悪性神経膠腫のための樹状細胞に基づいた特異的能動免疫療法」（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｃｔｉｖｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａ．） Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ ７，４３９−４８（２００７） ４６．ロス，Ｐ．（Ｒｏｔｈ，Ｐ．）他 「再生及び耐性因子：膠芽腫に関連する免疫抑制の斬新な媒介物質」（Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｆａｃｔｏｒ： ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ．） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６６，３８５２−８（２００６） ４７．キクチ，Ｔ．（Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｔ．），アベ，Ｔ．（Ａｂｅ，Ｔ．）＆オオノ，Ｔ．（Ｏｈｎｏ，Ｔ．） 「樹状細胞の成熟における神経膠腫細胞の影響」（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｏｎ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ．） Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ ５８，１２５−３０（２００２） ４８．オグデン，Ａ．Ｔ．（Ｏｇｄｅｎ，Ａ．Ｔ．）他 「膠芽腫中の単核細胞の不完全な受容体発現及び樹状細胞分化」（Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓ．） Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ５９，ｐ．９０２−９；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ９０９−１０（２００６） ４９．ペレガッタ，Ｓ．（Ｐｅｌｌｅｇａｔｔａ，Ｓ．）他 「癌幹細胞様細胞において強化されたニューロスフェアは、悪性神経膠腫に対する樹状細胞を媒介とした免疫反応を誘発するのに非常に有効である。」（Ｎｅｕｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ−ｌｉｋｅ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｅｌｉｃｉｔｉｎｇ ａ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｇａｉｎｓｔ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ．） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６６，１０２４７−５２（２００６） ５０．オーデベルグ，Ｊ．（Ｏｄｅｂｅｒｇ，Ｊ．），ピャオ，Ｊ．Ｈ．（Ｐｉａｏ，Ｊ．Ｈ．），サムエルソン，Ｅ．Ｂ．（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｅ．Ｂ．），ファルシ，Ｓ．（Ｆａｌｃｉ，Ｓ．）＆オーケソン，Ｅ．（Ａｋｅｓｓｏｎ，Ｅ．） 「生体外で拡大したヒト神経細胞の、高いＭＨＣ発現に反した低い免疫原性」（Ｌｏｗ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ−ｅｘｐａｎｄｅｄ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌｓ ｄｅｓｐｉｔｅ ｈｉｇｈ ＭＨＣ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．） Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ １６１，１−１１（２００５） ５１．ウビアリ，Ｆ．（Ｕｂｉａｌｉ，Ｆ．）他 「ＭＨＣ分子の低い発現に反した末梢血リンパ球によるヒト神経幹細胞の非自己認識：増殖を調整する際のＴＧＦベータの役割」（Ａｌｌｏｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｄｅｓｐｉｔｅ ｌｏｗ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＭＨＣ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＧＦ−ｂｅｔａ ｉｎ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．） Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９，１０６３−７４（２００７） ５２．モド，Ｍ．（Ｍｏｄｏ，Ｍ．），メロデュー，Ｋ．（Ｍｅｌｌｏｄｅｗ，Ｋ．）＆レザイ，Ｐ．（Ｒｅｚａｉｅ，Ｐ．） 「条件的不死化マウス神経幹細胞による、主要組織適合クラスＩ及びクラスＩＩ抗原の生体外の発現」（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｌａｓｓ Ｉ ａｎｄ ｃｌａｓｓ ＩＩ ａｎｔｉｇｅｎｓ ｂｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚｅｄ ｍｕｒｉｎｅ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．） Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ３３７，８５−８（２００３） ５３．ピャオ，Ｊ．Ｈ．（Ｐｉａｏ，Ｊ．Ｈ．）他 「長期的なヒトの脊髄由来及び前脳由来のニューロスフェア培養の細胞組成物」（Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｈｕｍａｎ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ− ａｎｄ ｆｏｒｅｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｓｐｈｅｒｅ ｃｕｌｔｕｒｅｓ．） Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ ８４，４７１−８２（２００６） ５４．ベイヤー，Ｄ．（Ｂｅｉｅｒ，Ｄ．）他 「ＣＤ１３３（＋）及びＣＤ１３３（−）の膠芽腫由来の癌幹細胞は、分化成長特性及び分子プロファイルを示す。」（ＣＤ１３３（＋） ａｎｄ ＣＤ１３３（−） ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｓｈｏｗ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｆｉｌｅｓ．） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６７，４０１０−５（２００７） ５５．マスロフ，Ａ．Ｙ．（Ｍａｓｌｏｖ，Ａ．Ｙ．），バローネ，Ｔ．Ａ．（Ｂａｒｏｎｅ，Ｔ．Ａ．），プランケット，Ｒ．Ｊ．（Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，Ｒ．Ｊ．）＆プルーイット，Ｓ．Ｃ．（Ｐｒｕｉｔｔ，Ｓ．Ｃ．） 「マウスの脳室下帯中の神経幹細胞の検出、特徴づけ、及び、経時変化」（Ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ， ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｕｂｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｚｏｎｅ ｏｆ ｍｉｃｅ．） Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２４，１７２６−３３（２００４） ５６．マスロフ，Ａ．Ｙ．（Ｍａｓｌｏｖ，Ａ．Ｙ．）他 「内因性Ｍｃｍ２プロモーターによって促進された、幹細胞／前駆細胞に特異的な、強化型緑色蛍光タンパク質の発現」（Ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｇｒｅｅｎ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｒｉｖｅｎ ｂｙ ｔｈｅ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｍｃｍ２ ｐｒｏｍｏｔｅｒ．） Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ２５，１３２−８（２００７） ５７．シューベルト，Ｗ．（Ｓｃｈｕｂｅｒｔ，Ｗ．）他 「ニューロン前駆体の新しい細胞表面マーカーの特徴づけ及び分布」（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ．） Ｄｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２，１５４−６６（２０００） ５８．クラッセン，Ｈ．（Ｋｌａｓｓｅｎ，Ｈ．），シュワルツ，Ｍ．Ｒ．（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｍ．Ｒ．），ベイリー，Ａ．Ｈ．（Ｂａｉｌｅｙ，Ａ．Ｈ．）＆ヤング，Ｍ．Ｊ．（Ｙｏｕｎｇ，Ｍ．Ｊ．） 「分化多能性ヒト及びマウス神経性前駆細胞によって発現された表面マーカーは、テトラスパニン及び非タンパク質のエピトープを含む。」（Ｓｕｒｆａｃｅ ｍａｒｋｅｒｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ ｎｅｕｒａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎｃｌｕｄｅ ｔｅｔｒａｓｐａｎｉｎｓ ａｎｄ ｎｏｎ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｐｉｔｏｐｅｓ．） Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ３１２，１８０−２（２００１） ５９．タルテ，Ｋ．（Ｔａｒｔｅ，Ｋ．）他 「多発性骨髄腫を有する患者からの非ＣＤ３４アフェレシス細胞からの実質的に純粋で、潜在的に増殖する樹状細胞の生成」（Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｒｔｕａｌｌｙ ｐｕｒｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｎｏｎ−ＣＤ３４ ａｐｈｅｒｅｓｉｓ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．） Ｂｌｏｏｄ ９０，３４８２−９５（１９９７） ６０．タルテ，Ｋ．（Ｔａｒｔｅ，Ｋ．），フィオル，Ｇ．（Ｆｉｏｌ，Ｇ．），ロッシ，Ｊ．Ｆ．（Ｒｏｓｓｉ，Ｊ．Ｆ．）＆クライン，Ｂ．（Ｋｌｅｉｎ，Ｂ．） 「無血清状態で生成された樹状細胞の広範囲な特徴づけ：生体外での成熟の際における可溶性抗原取り込み、アポトーシス性の腫瘍細胞食作用、走化性、及び、Ｔ細胞活性化の調節」（Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｉｎ ｓｅｒｕｍ−ｆｒｅｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｕｐｔａｋｅ，ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ，ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．） Ｌｅｕｋｅｍｉａ １４，２１８２−９２（２０００） ６１．ショートマン，Ｋ．（Ｓｈｏｒｔｍａｎ，Ｋ．）＆コー，Ｃ．（Ｃａｕｘ，Ｃ．） 「樹状細胞成長：天然の抗原性補強剤への複数の経路」（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｏ ｎａｔｕｒｅ’ｓ ａｄｊｕｖａｎｔｓ．） Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ １５，４０９−１９（１９９７） ６２．バンチェロー，Ｊ．（Ｂａｎｃｈｅｒｅａｕ，Ｊ．）＆スタインマン，Ｒ．Ｍ．（Ｓｔｅｉｎｍａｎ，Ｒ．Ｍ．） 「樹状細胞及び免疫の制御」（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．） Ｎａｔｕｒｅ ３９２，２４５−５２（１９９８） ６３．アルバート，Ｍ．Ｌ．（Ａｌｂｅｒｔ，Ｍ．Ｌ．）他 「未熟な樹状細胞は、アルファｖベータ５及びＣＤ３６を介してアポトーシス性細胞を、また、細胞傷害性Ｔリンパ球への交差提示抗原を貪食する。」（Ｉｍｍａｔｕｒｅ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｅ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ａｌｐｈａｖｂｅｔａ５ ａｎｄ ＣＤ３６，ａｎｄ ｃｒｏｓｓ−ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｔｉｇｅｎｓ ｔｏ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．） Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １８８，１３５９−６８（１９９８） ６４．スコット−テイラー，Ｔ．Ｈ．（Ｓｃｏｔｔ−Ｔａｙｌｏｒ，Ｔ．Ｈ．）他 「電気融合によって生成されたヒト腫瘍及び樹状細胞ハイブリッド：癌ワクチンの可能性」（Ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｕｒ ａｎｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｈｙｂｒｉｄｓ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｏｆｕｓｉｏｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｖａｃｃｉｎｅｓ．） Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １５００，２６５−７９（２０００） ６５．ゴットフリード，Ｅ．（Ｇｏｔｔｆｒｉｅｄ，Ｅ．）他 「樹状細胞―腫瘍細胞融合によって作られた細胞の特徴づけ」（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ−ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｆｕｓｉｏｎ．） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎ ２，１５（２００２） ６６．シミズ，Ｋ．（Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｋ．）他 「腫瘍免疫療法のための樹状細胞の抗原付与ストラテジーの比較分析」（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｎｔｉｇｅｎ ｌｏａｄｉｎｇ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｏｆ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．） Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ（１９９７） ２７，２６５−７２（２００４） ６７．ワイゼ，Ｊ．Ｂ．（Ｗｅｉｓｅ，Ｊ．Ｂ．）他 「ＨＮＳＣＣにおける免疫療法ストラテジーのために電気融合によって生成された、樹状細胞に基づいたハイブリッド細胞ワクチン」（Ａ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｂａｓｅｄ ｈｙｂｒｉｄ ｃｅｌｌ ｖａｃｃｉｎｅ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｏｆｕｓｉｏｎ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ＨＮＳＣＣ．） Ａｕｒｉｓ Ｎａｓｕｓ Ｌａｒｙｎｘ ３１，１４９−５３（２００４） ６８．ワイゼ，Ｊ．Ｂ．（Ｗｅｉｓｅ，Ｊ．Ｂ．）他 「電気融合は、癌免疫療法のための種々のＤＣ腫瘍細胞ハイブリッドを生成する。」（Ｅｌｅｃｔｒｏｆｕｓｉｏｎ ｇｅｎｅｒａｔｅｓ ｄｉｖｅｒｓｅ ＤＣ−ｔｕｍｏｕｒ ｃｅｌｌ ｈｙｂｒｉｄｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．） Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２４，９２９−３４（２００４） ６９．ヤスダ，Ｔ．（Ｙａｓｕｄａ，Ｔ．）他 「樹状細胞腫瘍細胞ハイブリッドは、マウスの結腸癌に対する細胞傷害性Ｔリンパ球の誘導を高める：免疫療法用の樹状細胞のワクチン接種のための抗原付与方法の比較分析。」（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ−ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｈｙｂｒｉｄｓ ｅｎｈａｎｃｅ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｍｕｒｉｎｅ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｎｔｉｇｅｎ ｌｏａｄｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ．） Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ １６，１３１７−２４（２００６） ７０．ワン，Ｚ．（Ｗａｎｇ，Ｚ．）他 「生体内及び生体外での舌扁平上皮癌細胞株（Ｔｃａ８１１３）に対する樹状細胞ワクチンの影響」（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｖａｃｃｉｎｅ ａｇａｉｎｓｔ ａ ｔｏｎｇｕｅ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（Ｔｃａ８１１３） ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．） Ｉｎｔ Ｊ Ｏｒａｌ Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ Ｓｕｒｇ ３５，５４４−５０（２００６） ７１．クライフス，Ｐ．（Ｋｌｅｉｈｕｅｓ，Ｐ．），ソルレンゾグル，Ｆ．（Ｓｏｙｌｅｍｅｚｏｇｌｕ，Ｆ．），ショイブレ，Ｂ．（Ｓｃｈａｕｂｌｅ，Ｂ．），シャイタウアー，Ｂ．Ｗ．（Ｓｃｈｅｉｔｈａｕｅｒ，Ｂ．Ｗ．）＆バーガー，Ｐ．Ｃ．（Ｂｕｒｇｅｒ，Ｐ．Ｃ．） 「神経膠腫の組織病理学、分類、及び、格付け」（Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｇｒａｄｉｎｇ ｏｆ ｇｌｉｏｍａｓ．） Ｇｌｉａ １５，２１１−２１（１９９５） ７２．クライフス，Ｐ．（Ｋｌｅｉｈｕｅｓ，Ｐ．）他 「神経系腫瘍のＷＨＯ分類」（Ｔｈｅ ＷＨＯ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ．） Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ６１，２１５−２５；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ２２６−９（２００２） ７３．ルイス，Ｄ．Ｎ．（Ｌｏｕｉｓ，Ｄ．Ｎ．）他 「２００７年の中枢神経系腫瘍のＷＨＯ分類」（Ｔｈｅ ２００７ ＷＨＯ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ．） Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（Ｂｅｒｌ） １１４，９７−１０９（２００７） ７４．マーテン，Ａ．（Ｍａｒｔｅｎ，Ａ．）他 「腫瘍細胞と融合させた同種異系の樹状細胞：転移性腎細胞癌を有する患者における前臨床結果、及び、臨床第Ｉ相／第ＩＩ相試験の結果」（Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｆｕｓｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ：ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｓｅ Ｉ／ＩＩ ｔｒｉａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．） Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １４，４８３−９４（２００３） ７５．トレバー，Ｋ．Ｔ．（Ｔｒｅｖｏｒ，Ｋ．Ｔ．）他 「ワクチンの臨床的応用のための電気融合による樹状細胞腫瘍細胞ハイブリッドの生成」（Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ−ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｈｙｂｒｉｄｓ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｏｆｕｓｉｏｎ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｖａｃｃｉｎｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ５３，７０５−１４（２００４）．

続く詳細な開示及び明細書をより一般的に検討する際に、特許、特許出願、特許公報、技術刊行物、科学刊行物、及び、本明細書で参照した他の参考文献のすべてが、本発明が関連する最先端技術についてより十分に記述するために、本出願の参照として本明細書に盛り込まれることは心に留めておかれるべきである。

特定の緩衝剤、媒体、試薬、細胞、培養状態など、あるいは、同一のあるサブクラスへの言及は、制限することを意図するものでなく、この技術分野で通常の知識を有する者が、この議論が提示される特定のコンテキストにおいて、興味ある、あるいは、価値あると認めるような関連物質をすべて含むように読まれるべきである。例えば、提案された方法、物質又は組成物の使用が目指した目標と同じ目標を達成するために、異なるが既知の方法が用いられるように、ある緩衝系あるいは培地を別のものに置き換えることは、しばしば可能である。

本明細書で用いられる科学技術用語がすべて、本明細書で定義されない限り、この技術分野で通常の知識を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を持つことを意味することに注意することが、本発明についての理解にとって重要である。本明細書で使用された技術もまた、特に明記しない限り、この技術分野で通常の知識を有する者に既知のものである。本明細書で開示され、クレームされるように本発明を理解することをより疑いなく促進する目的のために、添付のクレームの定義は提供される。

本発明の多くの実施形態が、現在のコンテキストにおいて本明細書で示され、記述されるが、このような実施形態は、ほんの一例として提供されるだけで、制限のために提供されるわけではない。この技術分野に精通した者であれば、本明細書における本発明から大きく外れることなく、多数の変形、変更及び置き換えを思いつくだろう。例えば、他の出願は、本発明の教示から等しく恩恵を受け得るため、本発明は、本明細書で開示されたベストモードに制限される必要はない。さらに、請求項においては、ミーンズプラスファンクション及びステッププラスファンクション条項は、列挙された機能を果たすように本明細書で述べられた構造及び作動の各々、及び、構造の均等物あるいは作動の均等物だけでなく、均等な構造あるいは均等な作動の各々を包含することを意味する。従って、このような修正はすべて、添付のクレーム中で明確にしたように、それらの解釈については関連する法に従って、本発明の範囲内に含まれることを意図する。

Claims (24)

1. 癌の治療方法であって、
   癌幹細胞の試料を得ることと、
   抗原提示細胞の試料を、癌幹細胞の前記試料に抗原提示細胞の前記試料をさらすことにより活性化して、活性化された抗原提示細胞を生成することと、
   その必要のある被験体に、前記活性化された抗原提示細胞を投与することと、
   を備える癌の治療方法。
2. 抗原提示細胞の前記試料は、樹状細胞を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 癌幹細胞の前記試料は、前記被験体の自己由来であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
4. 被験体内の癌を治療する方法であって、前記方法は
   前記被験体から腫瘍組織試料を得ることと、
   前記腫瘍組織試料から癌幹細胞を分離することと、
   前記癌幹細胞を樹状細胞の試料に曝露して、活性化された樹状細胞を形成することと、
   前記活性化された樹状細胞を前記被験体へ投与することと、
   を備える被験体内の癌を治療する方法。
5. 前記樹状細胞は、前記被験体の自己由来であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
6. 癌幹細胞バンクでの保存のための多発癌幹細胞集団を生成する方法であって、
   複数の被験体から腫瘍組織試料を採取することと、
   個々の腫瘍試料から癌幹細胞を分離して、複数の個別の癌幹細胞集団を生成することと、
   少なくとも１つの所定の特徴に従って前記癌幹細胞集団をリスト化することと、
   １週間以上の間、生存能力を維持する条件の下で、前記癌幹細胞集団を保存することと、を備える癌幹細胞バンクでの保存のための多発癌幹細胞集団を生成する方法。
7. 前記所定の特徴は、遺伝子型、及び／又は、表現型の情報を含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
8. 前記リスト化することは、１又は複数の癌幹細胞集団を、前記１又は複数の癌幹細胞集団が分離された癌／腫瘍タイプに従って参照することを含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
9. 前記リスト化することは、１又は複数の癌幹細胞集団を、前記１又は複数の癌幹細胞集団がガングリオシドを発現するかどうかに従って参照することを含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
10. 前記リスト化することは、１又は複数の癌幹細胞集団を、前記１又は複数の癌幹細胞集団が通常の幹細胞において見られる複合糖質を発現するかどうかに従って参照することを含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
11. 癌幹細胞に対して活性化された樹状細胞。
12. 膠芽腫癌幹細胞に対して活性化された請求項１１に記載の樹状細胞。
13. 膀胱癌幹細胞に対して活性化された請求項１１に記載の樹状細胞。
14. 乳癌幹細胞に対して活性化された請求項１１に記載の樹状細胞。
15. 結腸癌幹細胞に対して活性化された請求項１１に記載の樹状細胞。
16. 膵癌幹細胞に対して活性化された請求項１１に記載の樹状細胞。
17. 癌幹細胞バンクであって、
    複数の被験体から腫瘍組織試料を採取すること、及び、個々の腫瘍試料から癌幹細胞を分離して、複数の個別の癌幹細胞集団を生成すること、により生成された多発癌幹細胞集団であり、
    前記癌幹細胞集団は、一人の供給体が持ち主であることを特徴とする多発癌幹細胞集団と、
    所定の特徴情報が個々の癌幹細胞集団と相関することの情報を含むリストと、
    を備える癌幹細胞バンク。
18. 活性化された樹状細胞バンクであって、
    複数の樹状細胞株であり、その各々が、腫瘍組織から採取された癌幹細胞を用いることにより活性化され、前記複数の樹状細胞株は、一人の供給体が持ち主であることを特徴とする複数の樹状細胞株と、
    各樹状細胞株が活性化された癌／腫瘍タイプへの参照を含むリストと、
    を備える活性化された樹状細胞バンク。
19. 前記バンクは、膠芽腫癌幹細胞に対して活性化された少なくとも１つの樹状細胞株を含むことを特徴とする請求項１８に記載の活性化された樹状細胞バンク。
20. 前記細胞は、癌幹細胞、又は、これ由来の抗原にさらすことによって活性化されることを特徴とする請求項１１に記載の樹状細胞。
21. 癌を治療する方法であり、そのような治療を必要とする哺乳動物に、（ｉ）ＭＳ８１８、あるいは、その薬学的に許容される塩又はそのエステル、及び、（ｉｉ）従来の化学療法薬を同時に又は連続して投与するステップを含む方法。
22. （ｉ）化学式＃＃ＳＴＲ００００８＃＃を有する５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、あるいは、その薬学的に許容される塩又はそのエステル、及び、（ｉｉ）脱アシル化したＬＰＳ及びＣＤ−１４受容体抗体よりなる群から選ばれた化合物であり、（ｉ）の化合物及び（ｉｉ）の化合物の量は、いずれの薬剤単独により誘導された量を超えるＴＮＦアルファ誘導を提供するために選択されることを特徴とする癌を治療するのに適した医薬品組成物。
23. 癌状態を起こした患者を治療する方法であって、前記方法は、
    治療上有効な量の幹細胞刺激薬の投与することと、
    任意に、同時にあるいは連続して、化学療法薬を投与することと、及び／又は、患者への放射線治療を施すことと、
    を備える癌状態を起こした患者を治療する方法。
24. 標的癌を治療するために最適な化学療法の薬（及び／又は、放射線治療）を識別する方法であって、前記方法は、
    患者から分離された癌幹細胞を１又は複数の化学療法の薬にさらすことを備え、
    癌幹細胞に対して副作用を、あるいは、反対に増殖作用を有する薬剤は、癌の状態を治療するための選択薬であると決定されることを特徴とする標的癌を治療するために最適な化学療法の薬を識別する方法。