JP2011502154A - アミノヘテロアリールを含むプロキネチシン1受容体拮抗物質連邦政府支援研究又は開発に関する陳述下に記述される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。 - Google Patents
アミノヘテロアリールを含むプロキネチシン1受容体拮抗物質連邦政府支援研究又は開発に関する陳述下に記述される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。 Download PDFInfo
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Abstract
Description
かつアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、C1〜6アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルチオカルボニル、ホルミル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1〜6アルキル)アミノスルホニルからなる群から選択される1個の置換基で置換され、
並びに式中、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換され、但しA1は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外であり、
L1は−(CH2)r−、−CH2C2〜4アルケニル−、又は−CH2CH2X(CH2)s−であり、式中L1はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びハロゲンからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換され、並びにrは1〜5の整数であり、A1がC1〜4アルコキシの場合rは4以上であり、
sは1〜3の整数であり、
XはO又はSであり、
Dは−P−A2であり、
式中、A2がフェニル、所望によりベンゾ縮合したヘテロシクリル、所望によりベンゾ縮合したヘテロアリール又はC3〜8シクロアルキルである場合、Pは−(CH2)1〜2−又は−CH2CH=CH−であり、あるいは、A2が水素、C1〜4アルコキシ、又はC1〜4アルコキシカルボニルである場合、Pは−(CH2)3〜6−であり、並びに式中、Pは所望により、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換され、
A2は水素、ジヒドロベンゾフラニル、非置換のピリジン−2−イル以外のヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、ジヒドロベンゾフラニル、ヘテロアリール及びC3〜8シクロアルキルは所望により、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
但し、A2上に、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、又は非縮合C3〜6シクロアルキルオキシ置換基が2つ以上あることはなく、
L1及びL2は両方とも−CH2−であり、かつQが式Q1の置換基である場合、A1及びA2の両方が4−フルオロ−フェニルではなく、
WはN又はC(RW)であり、式中、RWはH又はC1〜2アルキルであり、
L2は、
式(I)のWを含有する環にその窒素原子を介して結合しているピロリジニル又はピペリジニルであって、−(CH2)0〜2−で炭素原子上に置換されているピロリジニル又はピペリジニルと、
−NH−C5〜7シクロアルキル−(CH2)0〜2−(ここでC5〜7シクロアルキルがシクロヘキシルである場合、Qは−NH−の位置に対して2−又はcis−4−の位置のいずれかで結合している)と、
−C(=O)NH(CRyRz)2〜5−と、
−NH−CH(Rx)−(CRyRz)1〜5−と、
からなる群から選択される二価のラジカルであり、
Rx、Ry、及びRzは独立してH又はC1〜4アルキルであり、
但しここで、いかなる場合のL2も、長さが7原子を超えることはなく、
上記のようなQが、L2が−NH−CH(Rx)−(CRyRz)1〜5−以外である場合、Q1、Q2、Q4及びQ6からなる群から選択され、
Qが、
式中、
a)A1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル(L1への結合点はベンゾ環にある)又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分、及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、C1〜4アルキル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1〜4アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニルアミノ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルチオカルボニル、ホルミル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜4アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1〜4アルキル)アミノスルホニルからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換され、但しここで、A1は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外であり、
b)A1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル(L1への結合点はベンゾ環にある)又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、C1〜4アルキル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜4アルキルチオ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分、及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、但しここで、A1は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外であり、
c)A1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル(L1への結合点はベンゾ環にある)又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、C1〜4アルキル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜4アルキルチオ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、
d)A1が、フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル(L1への結合点はベンゾ環にある)又は1−メチル−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、式中、フェニルが所望により、C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、フルオロ、クロロ及びC1〜2アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換され、並びに式中、フェニルが所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、
e)A1は4−エチル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチルチオ−フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル又は1−メチル−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、
f)L1が−(CH2)r−であり、所望によりC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、但しここでA1が水素である場合、rは4以上であり、
g)L1が−(CH2)r−であり、所望によりC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル及びC2〜4アルキニルからなる群から選択される置換基で置換され、但しここでA1が水素以外の場合、rは1〜3であり、又はA1が水素の場合、rは4以上であり、
h)L1が−(CH2)r−であり、所望によりメチル及びアリルからなる群から選択される置換基で置換され、但しここでA1が水素以外である場合、rは1〜3であり、
i)L1が−CH2−であり、
j)Pが−CH2−又は−CH2CH=CH−であり、
k)Pは−CH2−であり、
l)A2が水素、非置換ピリジン−2−イル以外のヘテロアリール、ジヒドロベンゾフラニル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、非置換ピリジン−2−イル以外のヘテロアリール及びジヒドロベンゾフラニルは所望により、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
但し、A2上に、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、又は非縮合C3〜6シクロアルキルオキシ置換基が2つ以上あることはなく、
m)A2が非置換ピリジン−2−イル以外のヘテロアリール、ジヒドロベンゾフラニル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でメタ及びパラ位置に所望により置換されたフェニルであり、式中、非置換ピリジン−2−イル以外のヘテロアリール及びジヒドロベンゾフラニルは所望により、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、但し、A2上に、非縮合C3〜6シクロアルキルオキシ置換基が2つ以上あることはなく、
n)A2がフラニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、C1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、フラニル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルは所望により、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、C1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
但し、A2上に、非縮合C3〜6シクロアルキルオキシ置換基が2つ以上あることはなく、
o)A2はピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルは所望により、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換され、
p)A2が、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びアミノカルボニルからなる群から選択される1個の置換基でパラ位置で置換されたフェニルであるか、又はA2が、メトキシで置換されたピリジン−3−イル又はピリジン−4−イルであり、
q)WがN又はC(Rw)であり、式中RwがHであり、
r)WがNであり、
s)L2が−C(=O)NH(CRyRz)2〜5−及び−NH−CH(Rx)−(CRyRz)1〜5−からなる群から(form)選択される二価のラジカルであり、
式中、Rx、Ry及びRzが独立してH又はC1〜4アルキルであり、
但しここで、いかなる場合のL2も、長さが7原子を超えることはなく、L2が−NH−CH(Rx)−(CRyRz)1〜5−以外のとき、Q1、Q2、Q4及びQ6からなる群からQがそのように選択され、
t)L2は
−NH−CH(Rx)−(CRyRz)1〜5−
から(form)なる群から選択される二価のラジカルであり、
式中、Rx、Ry及びRzは独立してH又はC1〜4アルキルであり、
但しここで、いかなる場合のL2も、長さが7原子を超えることはなく、
u)L2が
−NH−CH(Rx)−(CRyRz)−
から(form)なる群から選択される二価のラジカルであり、
式中、Rx、Ry及びRzが独立してH又はC1〜4アルキルであり、
v)L2が
−NH−CH2CH2−
から(form)なる群から選択される二価のラジカルであり、式中、Rx、Ry及びRzはそれぞれHであり、
w)Qが、
式中、Ra及びRbがそれぞれ水素であり、
y)R1が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基であり、
z)R1が1〜2個の置換基であって、第1の置換基が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、第2の置換基が水素、フルオロ又はクロロであり、
aa)R1が水素、フルオロ又はクロロから選択される置換基であり、
bb)Raが水素、トリフルオロメチルカルボニル、メチルカルボニル又はt−ブチルカルボニルであり、並びにRbが水素であり、
cc)Ra及びRbがそれぞれ水素であり、
並びに、上記a)〜cc)の実施形態の任意の組み合わせであり、但し、同じ置換基で異なる実施形態を組み合わせることによる組み合わせは除外されることが理解される。
A1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル(L1への結合点はベンゾ環にある)又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、C1〜4アルキル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1〜4アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニルアミノ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルチオカルボニル、ホルミル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜4アルキルアミノスルホニル及びジ(C1〜4アルキル)アミノスルホニルからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換され、但しここで、A1は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外であり、
L1が−(CH2)r−であり、所望によりC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、但しA1がハロゲンである場合、rは4以上であり、
Dは−P−A2であり、
Pは−CH2−又は−CH2CH=CH−であり、
A2が水素、非置換ピリジン−2−イル以外のヘテロアリール、ジヒドロベンゾフラニル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、非置換ピリジン−2−イル以外のヘテロアリール及びジヒドロベンゾフラニルは所望により、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
但し、A2上に、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル又は非縮合C3〜6シクロアルキルオキシ置換基が2つ以上あることはなく、
WがN又はC(Rw)であり、式中RwがHであり、
L2が
−C(=O)NH(CRyRz)2〜5−及び−NH−CH(Rx)−(CRyRz)1〜5−
から(form)なる群から選択される二価のラジカルであり、
式中Rx、Ry及びRzは独立してH又はC1〜4アルキルであり、上記のようなQが、L2が−NH−CH(Rx)−(CRyRz)1〜5−以外である場合、Q1、Q2、Q4及びQ6からなる群から選択され、
但しここで、いかなる場合のL2も、長さが7原子を超えることはなく、
Qが、
R1が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基であり、
Raが水素、トリフルオロメチルカルボニル、メチルカルボニル又はt−ブチルカルボニルであり、並びにRbが水素である、式(I)の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。
A1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル(L1への結合点はベンゾ環にある)又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、C1〜4アルキル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜4アルキルチオ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、但しここで、A1は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外であり、
L1が−(CH2)r−であり、所望によりC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、但しここでA1が水素である場合、rは4以上であり、
Dが−P−A2であり、
Pが−CH2−又は−CH2CH=CH−であり、
A2が非置換ピリジン−2−イル以外のヘテロアリール、ジヒドロベンゾフラニル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、非置換ピリジン−2−イル以外のヘテロアリール及びジヒドロベンゾフラニルは所望により、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、但し、A2上に、非縮合C3〜6シクロアルキルオキシ置換基が2つ以上あることはなく、
WがN又はC(Rw)であり、式中RwがHであり、
L2が、
−C(=O)NH(CRyRz)2〜5−及び−NH−CH(Rx)−(CRyRz)1〜5−
から(form)なる群から選択される二価のラジカルであり、
式中、Rx、Ry及びRzが独立してH又はC1〜4アルキルであり、
但しここで、いかなる場合のL2も、長さが7原子を超えることはなく、
Qが、
R1が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基であり、
Raが水素、トリフルオロメチルカルボニル、メチルカルボニル又はt−ブチルカルボニルであり、並びにRbが水素である、式(I)の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。
A1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル(L1への結合点はベンゾ環にある)又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、C1〜4アルキル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜4アルキルチオ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、
L1が−(CH2)r−であり、所望によりC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル及びC2〜4アルキニルからなる群から選択される置換基で置換され、但しここでA1が水素以外の場合、rは1〜3であり、A1が水素の場合、rは4以上であり、
Dが−P−A2であり、
Pが−CH2−であり、
A2がフラニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、C1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、かつ式中、フラニル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルは所望により、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、C1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
但し、A2上に、非縮合C3〜6シクロアルキルオキシ置換基が2つ以上あることはなく、
WがNであり、
L2が
−NH−CH(Rx)−(CRyRz)1〜5−
から(form)なる群から選択される二価のラジカルであり、
式中、Rx、Ry及びRzは独立してH又はC1〜4アルキルであり、
但しここで、いかなる場合のL2も、長さが7原子を超えることはなく、
Qが、
式中、Ra及びRbがそれぞれ水素であり、
R1が1〜2個の置換基であって、第1の置換基が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、第2の置換基が水素、フルオロ又はクロロである、式(I)の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。
A1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル(L1への結合点はベンゾ環にある)又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、C1〜4アルキル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜4アルキルチオ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、
L1が−(CH2)r−であり、所望によりC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルからなる群から選択される置換基で置換され、但しここでA1が水素以外の場合、rは1〜3であり、A1が水素の場合、rは4以上であり、
Dが−P−A2であり、
Pが−CH2−であり、
A2がフラニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、C1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、フラニル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルは所望により、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、C1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
但し、A2上に、非縮合C3〜6シクロアルキルオキシ置換基が2つ以上あることはなく、
WがNであり、
L2が、
−NH−CH(Rx)−(CRyRz)−
から(form)なる群から選択される二価のラジカルであり、
式中、Rx、Ry及びRzは独立してH又はC1〜4アルキルであり、
Qが、
式中、Ra及びRbはそれぞれ水素であり、
R1が1〜2個の置換基であって、第1の置換基が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、第2の置換基が水素、フルオロ又はクロロである、式(I)の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。
A1がフェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル(L1への結合点はベンゾ環にある)又は1−メチル−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、式中、フェニルは所望により、C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、フルオロ、クロロ及びC1〜2アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニルは所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、
L1が−(CH2)r−であり、所望によりメチル及びアリルからなる群から選択される置換基で置換され、但しA1が水素以外の場合、rは1〜3であり、
Dが−P−A2であり、
Pが−CH2−であり、
A2がピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたものであり、式中、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルは所望によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換され、
WがNであり、
L2が
−NH−CH2CH2−から(form)なる群から選択される二価のラジカルであり、式中、Rx、Ry及びRzはそれぞれHであり、
Qが、
式中、Ra及びRbがそれぞれ水素であり、
R1が水素、フルオロ又はクロロから選択される置換基である、式(I)の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。
A1が4−エチル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチルチオ−フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル又は1−メチル−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、
L1が−CH2−であり、
Dが−P−A2であり、
Pが−CH2−であり、
A2が、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1個の置換基でパラ位置で置換されたフェニルであり、又はA2が、メトキシで置換されたピリジン−3−イル又はピリジン−4−イルであり、
WがNであり、
L2が
−NH−CH2CH2−から(form)なる群から選択される二価のラジカルであり、式中、Rx、Ry及びRzはそれぞれHであり、
Qが
式中、Ra及びRbはそれぞれ水素であり、
R1が水素、フルオロ又はクロロから選択される置換基である、式(I)の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−イミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2がNH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NHCH2−、及びQが2−アミノ−1H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−5−メタンスルホニル−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−クロロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−メトキシ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがCH、L2が−C(O)NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−クロロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−t−ブチルカルボニルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルと2−ジメチルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルとの混合物である、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−トリフルオロメチルカルボニルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−t−ブチルカルボニルアミノ−イミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−フルオロ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−イミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−イミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−イミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−メチルカルボニルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが5−フルオロ−2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6,7−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−クロロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−7−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、2−アミノ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6,7−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−クロロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−7−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−5−クロロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−クロロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−7−クロロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−フルオロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−7−フルオロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−5−クロロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−クロロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−7−クロロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−フルオロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−7−フルオロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4−メトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−ヒドロキシ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−7−メトキシ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4H−キナゾリン−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が3,4−ジクロロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−エチル−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−メチルチオ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が3,4−ジクロロ−フェニル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−メチルチオ−フェニル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−エチル−フェニル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が3,4−ジクロロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−メチルチオ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール(benzimidazol)−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−エチル−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が3,4−ジクロロ−フェニル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−メチルチオ−フェニル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−エチル−フェニル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が3,4−ジクロロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−メチルチオ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−エチル−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が3,4−ジクロロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−メチルチオ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−エチル−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
及び、
式中、A1が2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を含む医薬組成物を目的とする。
本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成でき、以下のスキームに例示される。下記のスキームに使用されている出発物質及び試薬は、市販されているか、又は当該技術分野において既知の方法によって調製されることが理解される。スキームは例示であるため、本発明は、表現された化学反応及び条件によって制限されると解釈すべきではない。
本発明の代表的な具体的化合物が、下記の実施例及び反応系列に従って調製された。この実施例及び反応系列を表わすダイアグラムは、本発明の理解の一助となるよう実例として提供されているものであり、後述する請求項において示される本発明を、いかなる意味においても制限すると解釈されるべきではない。本化合物は、本発明の追加の化合物を生成するため、後続の実施例における中間体として使用することもできる。反応のいずれにおいても、得られる収率を最適化する試みは行っていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒及び/又は試薬における所定の変動によりこのような収率を上げる方法を知っているであろう。
3−(4−フルオロ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物1f)
6−[2−(2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ]−3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物54)
6−[2−(2−アミノ−4H−キナゾリン−3−イル)−エチルアミノ]−3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物12)
6−[2−(2−アミノ−6−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−エチルアミノ]−3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物3)
6−[2−(2−アミノ−イミダゾール−1−イル)−エチルアミノ]−3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物2)
6−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−エチルアミノ]−3−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物1)
化合物16:3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−[2−(2−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−エチルアミノ]−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン、と、
6−[2−(2−ジメチルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−エチルアミノ]−3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン、との混合物。
1,3−Bis−(4−メトキシ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−エチル]−アミド(化合物13)
生物学的実施例1
プロキネチシン−1の発現、分離及び精製
組換えN−末端FLAGタグ付きヒトプロキネチシン−1(配列−MRGATRVSIMLLLVTVSDCDYKDDDDKAVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLKNINF)が、安定的に形質移入されたHEK293細胞中で発現された。
サンプルは、Maldi TOF−MS及びLC−エレクトロスプレーマススペクトル解析を使用して解析された。
AVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPF
FRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLKNINF
平均分子量計算値=9667.4。
サンプルの調製
タンパク質サンプル溶液(10μL)は、Reversed−Phase ZipTip(2002年、Millipore Corporation)のユーザーガイドに従って、C4 Zip Tipを使用して脱塩された。
分子量を決定するため、Micromass TOF Spec Eマススペクトロメーターを使用した。システム制御及びデータ収集には、MassLynxソフトウェア3.4を用いた。MALDI陽イオンマススペクトルが、0〜80,000Daの範囲の質量にわたって取得された。MSの生データからベースラインを差し引き、Masslynxソフトウェアを使用して平滑化し、参照標準から得られた質量と比較した。
AVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLK
平均分子量計算値=9178.8。
機能アッセイ
蛍光測定画像解析用プレートリーダー(FLIPR)でのPK1拮抗物質のスクリーニング手順
アッセイを実施する24時間前に、細胞培養培地(高濃度グルコース及びL−グルタミン、10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1%ピルビン酸ナトリウム、20mM HEPES、ゼオシン(Zeocin)200mg/Lを含むDMEM)中の、100μLの1.3*106/mL HEK293 GPR73(プロキネチシン1受容体)発現細胞をポリ−d−リジンをコーティングした96ウェルプレート(Costar)中に蒔き、37℃及び5%CO2においてインキュベートした。アッセイを行う当日、培地を除去し、200μLの5Xカルシウムプラス染料(Calcium Plus Dye)(Molecular Devices)をあらかじめ200mLのアッセイ緩衝液[Ca2+とMg2+を含みフェノールレッドを含まないHBSS、20mM HEPES、0.1% BSA、10mLプロベネシド(710mgプロベネシドを5mLの1N NaOHに溶かし、これに20mM HEPESを含む5mL HBSSを加えた)]で再懸濁させたものを、96ウェルプレートの各ウェルに加えた。このプレートを暗所、37℃及び5%CO2で30分間インキュベートした。プレートを除去し、暗所で15分間おいて室温にした。FLIPRでアッセイを実施した。簡単に説明すると、ベースライン測定を1分間行い、化合物を加え(25μL)、4分間15秒インキュベートし、PK1リガンド調製物(25μL)を加えてあらかじめ決定されているEC50の最終濃度にし、蛍光を1分45秒間計測した。ベースラインは、緩衝液だけが細胞に加えられた場合の、比較のための蛍光測定値として説明される。ベースラインを全ウェルから差し引いた。対照のパーセンテージは次の式で計算された:
(ベースラインを差し引いたウェルの値を、ベースラインを差し引いた最大値で割ったもの)×100。阻害パーセンテージは、100から対照値のパーセンテージを差し引いたものである。
哺乳動物における分泌及び腸粘膜イオン移送に対するPK1の影響
方法。回腸盲腸接合部から2cm近位側を開始点として、近位側に10cm延びた部分の回腸の新鮮な摘出切片を、クレブス・リンゲル重炭酸(KRB)溶液に入れ、プラスチック製ロッドを静かに、傷のない切片部分に挿入し、内容物を空にした。回腸切片の、腸間膜との境界全体に沿って、外科用メスの刃の背側を使って傷をつけ、筋層間神経叢を含む無傷の筋層を、フラットヘッドピンセットを使って注意深く除去した。長さ約1.5cmの長方形の組織片3枚を、筋肉を除去した残りの粘膜−粘膜下組織から調製し、パイエル板を避けるよう注意して切り出した。無傷の粘膜下神経節を含む各組織片を、アクリル製取り付けカセットの両半分の間にある長方形の入口(露出する粘膜の合計断面積=0.50cm2)を覆ってピンで止め、このカセットを、改良アッシング型フラックスチャンバー(modified Ussing-type flux chamber)(Physiologic Instruments,Inc.,San Diego,CA)の組織浸漬リザーバーに挿入した。
低分子PK1受容体拮抗物質は、ラット回腸における腸分泌を刺激された、PK1とコレラトキシンの両方を抑制するのに有効である。
Claims (25)
- 式(I)の化合物であって、
A1は水素、C1〜4アルコキシ、アリール、アリールオキシ、所望によりベンゾ縮合ヘテロシクリル又は所望によりベンゾ縮合されたヘテロアリールであり、
かつアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、C1〜6アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルチオカルボニル、ホルミル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル及びジ(C1〜6アルキル)アミノスルホニルからなる群から選択される1個の置換基で置換され、並びに式中、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換され、但しA1は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外であり、
L1は−(CH2)r−、−CH2C2〜4アルケニル−、又は−CH2CH2X(CH2)s−であり、式中、L1は所望によりC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びハロゲンからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換され、並びにrは1〜5の整数であり、A1がC1〜4アルコキシの場合rは4以上であり、
sは1〜3の整数であり、
XはO又はSであり、
Dは−P−A2であり、
式中、A2がフェニル、所望によりベンゾ縮合したヘテロシクリル、所望によりベンゾ縮合したヘテロアリール又はC3〜8シクロアルキルである場合、Pは−(CH2)1〜2−又は−CH2CH=CH−であり、あるいは、A2が水素、C1〜4アルコキシ又はC1〜4アルコキシカルボニルである場合、Pは−(CH2)3〜6−であり、並びに式中、Pは所望により、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びハロゲンからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換され、
A2は水素、ジヒドロベンゾフラニル、非置換のピリジン−2−イル以外のヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、ジヒドロベンゾフラニル、ヘテロアリール及びC3〜8シクロアルキルは所望により、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
但し、A2上に、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル又は非縮合C3〜6シクロアルキルオキシ置換基が2つ以上あることはなく、
L1及びL2が両方とも−CH2−であり、かつQが式Q1の置換基である場合、A1及びA2の両方が4−フルオロ−フェニルではなく、
WはN又はC(RW)であり、式中、RWはH又はC1〜2アルキルであり、
L2は、
式(I)のWを含有する環にその窒素原子を介して結合しているピロリジニル又はピペリジニルであって、−(CH2)0〜2−で炭素原子上に置換されている前記ピロリジニル又はピペリジニルと、
−NH−C5〜7シクロアルキル−(CH2)0〜2−(ここでC5〜7シクロアルキルがシクロヘキシルである場合、Qは−NH−の位置に対して2−又はcis−4−の位置のいずれかで結合している)と、
−C(=O)NH(CRyRz)2〜5−と、
−NH−CH(Rx)−(CRyRz)1〜5−と、
からなる群から選択される二価のラジカルであり、
Rx、Ry及びRzは独立してH又はC1〜4アルキルであり、
但しここで、いかなる場合のL2も、長さが7原子を超えることはなく、
上記のようなQは、L2が−NH−CH(Rx)−(CRyRz)1〜5−以外である場合、Q1、Q2、Q4及びQ6からなる群から選択され、
Qは、
式中、Q1、Q2、Q4及びQ6は所望によりR1で置換され、
R1は水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びC1〜4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基であり、
Ra及びRbは独立して、水素、トリフルオロメチルカルボニル、C1〜4アルキルカルボニル及びメチルである、式(I)の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩。 - A1がフェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル(L1への結合点はベンゾ環にある)又は1−メチル−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、式中、フェニルは所望により、C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、フルオロ、クロロ及びC1〜2アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換され、並びに式中、フェニルは所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。
- A1が4−エチル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−メチルチオ−フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル又は1−メチル−ベンゾトリアゾール−5−イルである、請求項1に記載の化合物。
- L1が−(CH2)r−であり、所望によりメチル及びアリルからなる群から選択される置換基で置換され、但しここでA1が水素以外の場合にはrは1〜3である、請求項1に記載の化合物。
- L1が−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Pが−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- A2が水素、非置換ピリジン−2−イル以外のヘテロアリール、ジヒドロベンゾフラニル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、非置換ピリジン−2−イル以外のヘテロアリール及びジヒドロベンゾフラニルは所望により、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
但し、A2上に、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル又は非縮合C3〜6シクロアルキルオキシ置換基が2つ以上あることはない、請求項1に記載の化合物。 - A2が、フラニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、C1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、フラニル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルは所望により、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、C1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
但し、A2上に、非縮合C3〜6シクロアルキルオキシ置換基が2つ以上あることはない、請求項1に記載の化合物。 - A2が、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルが所望により、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。
- A2が、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びアミノカルボニルからなる群から選択される1個の置換基でパラ位置で置換されたフェニルであるか、又はA2が、メトキシで置換されたピリジン−3−イル又はピリジン−4−イルである、請求項1に記載の化合物。
- WがN又はC(Rw)であり、式中RwがHである、請求項1に記載の化合物。
- WがNである、請求項1に記載の化合物。
- L2が−C(=O)NH(CRyRz)2〜5−及び−NH−CH(Rx)−(CRyRz)1〜5−からなる群から選択される二価のラジカルであり、式中、Rx、Ry及びRzが独立してH又はC1〜4アルキルであり、
但しここで、いかなる場合のL2も、長さが7原子を超えることはなく、上記のようなQが、L2が−NH−CH(Rx)−(CRyRz)1〜5−以外である場合、Q1、Q2、Q4、及びQ6からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - L2が−NH−CH2CH2−からなる群から選択される二価のラジカルであり、式中、Rx、Ry及びRzがそれぞれHである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基である、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素、フルオロ又はクロロから選択される置換基である、請求項1に記載の化合物。
- Ra及びRbがそれぞれ水素である、請求項1に記載の化合物。
- A1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル(L1への結合点はベンゾ環にある)又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、C1〜4アルキル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1〜4アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニルアミノ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルチオカルボニル、ホルミル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜4アルキルアミノスルホニル及びジ(C1〜4アルキル)アミノスルホニルからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換され、但しここで、A1は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外であり、
L1が−(CH2)r−であり、所望によりC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、但しここでA1が水素である場合、rは4以上であり、
Dが−P−A2であり、
Pが−CH2−又は−CH2CH=CH−であり、
A2が水素、非置換ピリジン−2−イル以外のヘテロアリール、ジヒドロベンゾフラニル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、非置換ピリジン−2−イル以外のヘテロアリール及びC3〜8シクロアルキルは所望により、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
但し、A2上に、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル又は非縮合C3〜6シクロアルキルオキシ置換基が2つ以上あることはなく、
WがN又はC(Rw)であり、式中RwがHであり、
L2が、
−C(=O)NH(CRyRz)2〜5−及び−NH−CH(Rx)−(CRyRz)1〜5−
からなる群から選択される二価のラジカルであり、
式中Rx、Ry及びRzが独立してH又はC1〜4アルキルであり、上記のようなQが、L2が−NH−CH(Rx)−(CRyRz)1〜5−以外である場合、Q1、Q2、Q4及びQ6からなる群から選択され、
但しここで、いかなる場合のL2も、長さが7原子を超えることはなく、
Qが、
R1が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基であり、
Raが水素、トリフルオロメチルカルボニル、メチルカルボニル又はt−ブチルカルボニルであり、並びにRbが水素である、請求項1に記載の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩。 - A1がフェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリル(L1への結合点はベンゾ環にある)又はベンゾ縮合ヘテロアリールであり、式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、C1〜4アルキル、ヒドロキシ(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜4アルキルチオ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換され、かつ式中、フェニル、ベンゾ縮合ヘテロシクリルのベンゾ部分及びベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、
L1が−(CH2)r−であり、所望によりC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルからなる群から選択される置換基で置換され、但しここでA1が水素以外の場合、rは1〜3であり、A1が水素の場合、rは4以上であり、
Dが−P−A2であり、
Pが−CH2−であり、
A2が、フラニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、C1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、フラニル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルは所望により、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、C1〜3アルキルカルボニルアミノ及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
但し、A2上に、非縮合C3〜6シクロアルキルオキシ置換基が2つ以上あることはなく、
WがNであり、
L2が、
−NH−CH(Rx)−(CRyRz)1〜5−
からなる群から選択される二価のラジカルであり、
式中、Rx、Ry及びRzが独立してH又はC1〜4アルキルであり、
但しここで、いかなる場合のL2も、長さが7原子を超えることはなく、
Qが、
式中、Ra及びRbがそれぞれ水素であり、
R1が1〜2個の置換基であって、第1の置換基が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、第2の置換基が水素、フルオロ又はクロロである、請求項1に記載の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩。 - A1が、フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル(L1への結合点はベンゾ環にある)又は1−メチル−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、式中、フェニルが所望により、C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、フルオロ、クロロ及びC1〜2アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換され、並びに式中、フェニルが所望により更に、フルオロ又はクロロ置換基で置換され、
L1が−(CH2)r−であり、所望によりメチル及びアリルからなる群から選択される置換基で置換され、但しここでA1が水素以外の場合、rは1〜3であり、
Dが−P−A2であり、
Pが−CH2−であり、
A2がピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、又は所望によりメタ及びパラ位置で、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたフェニルであり、式中、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イルは所望により、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換され、
WがNであり、
L2が、
−NH−CH2CH2−からなる群から選択される二価のラジカルであり、式中Rx、Ry及びRzがそれぞれHであり、
Qが、
式中、Ra及びRbがそれぞれ水素であり、
R1が水素、フルオロ又はクロロから選択される置換基である、請求項1に記載の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩。 - 以下のものからなる群から選択される式(Ia)の化合物(式中L1はCH2)、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−イミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2がNH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NHCH2−、及びQが2−アミノ−1H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−5−メタンスルホニル−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−クロロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−メトキシ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがCH、L2が−C(O)NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−クロロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−t−ブチルカルボニルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−メチルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルと2−ジメチルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルとの混合物である、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−トリフルオロメチルカルボニルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−t−ブチルカルボニルアミノ−イミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−フルオロ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−イミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−イミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−イミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−メチルカルボニルアミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが5−フルオロ−2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6,7−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−クロロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−7−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、2−アミノ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4,6−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6,7−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−クロロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−7−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−5−クロロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−クロロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−7−クロロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−フルオロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−7−フルオロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−5−クロロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−クロロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−7−クロロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−フルオロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−7−フルオロ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4−メトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−6−ヒドロキシ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−7−メトキシ−4H−キナゾリン−3−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−フルオロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−4H−キナゾリン−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が3,4−ジクロロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−エチル−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−メチルチオ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が3,4−ジクロロ−フェニル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−メチルチオ−フェニル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−エチル−フェニル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が3,4−ジクロロ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−メチルチオ−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール(benzimidazol)−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−エチル−フェニル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が3,4−ジクロロ−フェニル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−メチルチオ−フェニル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−エチル−フェニル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、Dが4−メトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、Dが2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が3,4−ジクロロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−メチルチオ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−エチル−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−3H−イミダゾール−4−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が3,4−ジクロロ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−メチルチオ−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
式中、A1が4−エチル−フェニル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
及び、
式中、A1が2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、Dが4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチル、WがN、L2が−NH(CH2)2−、及びQが2−アミノ−ベンゾイミダゾール−1−イルである、式(Ia)の化合物、
並びにこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩。 - 製薬上許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項1に記載の化合物、塩又は溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 製薬上許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項22に記載の化合物、塩又は溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物における、胃腸(GI)疾患、GERD及び分泌性下痢、GI管及び生殖器官の癌、並びに痛みからなる群から選択される疾患又は病状の、治療又は予防のための方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013530231A (ja) * | 2010-06-28 | 2013-07-25 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 鎮痛処置用プロキネチシン1受容体アンタゴニスト |
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Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG173647A1 (en) | 2009-02-13 | 2011-10-28 | Shionogi & Co | Novel triazine derivative and pharmaceutical composition containing same |
JP2013533878A (ja) * | 2010-06-28 | 2013-08-29 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 疼痛を処置するためのプロキネチシン1受容体拮抗薬 |
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DK3287443T3 (da) | 2015-04-24 | 2022-02-07 | Shionogi & Co | 6-leddet heterocyklisk derivat og farmaceutisk sammensætning, som omfatter dette |
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CA3039458A1 (en) | 2016-10-17 | 2018-04-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006104715A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-10-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Prokineticin 1 receptor antagonists |
WO2006104713A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-10-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrimidindione derivatives as prokineticin 2 receptor antagonists |
US20070021422A1 (en) * | 2005-03-24 | 2007-01-25 | Mabus John R | Prokineticin 1 receptor |
WO2007067511A2 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Merck & Co., Inc. | Morpholine carboxamide prokineticin receptor antagonists |
WO2007079214A2 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prokineticin 2 receptor antagonists |
WO2007079163A2 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prokineticin 1 receptor antagonists |
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---|---|---|---|---|
WO2006104715A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-10-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Prokineticin 1 receptor antagonists |
WO2006104713A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-10-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrimidindione derivatives as prokineticin 2 receptor antagonists |
US20070021422A1 (en) * | 2005-03-24 | 2007-01-25 | Mabus John R | Prokineticin 1 receptor |
WO2007067511A2 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Merck & Co., Inc. | Morpholine carboxamide prokineticin receptor antagonists |
WO2007079214A2 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prokineticin 2 receptor antagonists |
WO2007079163A2 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prokineticin 1 receptor antagonists |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013530231A (ja) * | 2010-06-28 | 2013-07-25 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 鎮痛処置用プロキネチシン1受容体アンタゴニスト |
JPWO2022138987A1 (ja) * | 2021-04-14 | 2022-06-30 | ||
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