JP2011500636A

JP2011500636A - Ｃｇｒｆアンタゴニスト

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Publication number: JP2011500636A
Application number: JP2010529383A
Authority: JP
Inventors: ディルクゴートシュリンク; ゲオルクダーマン; ヘンリードーツ; アンネカトリンハイマン; シュテファンゲオルクミューラー; クラウスルドルフ; ゲルハルトシェンツレ; ディルクシュテンカンプ
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2007-10-18
Filing date: 2008-10-16
Publication date: 2011-01-06
Anticipated expiration: 2028-10-16
Also published as: CA2702563A1; EP2065381A1; US20110059954A1; US8629137B2; US20130029975A1; EP2205590A1; WO2009050232A1; EP2205590B1; JP5269903B2

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の新規のＣＧＲＰアンタゴニスト（式中、U、V、X、Y、R¹、R²及びR³は、下記のように定義される）、これらの互変異性体、これらの異性体、これらのジアステレオマー、これらのエナンチオマー、これらの水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの使用及びこれらの調製方法に関する。
【化１】

（Ｉ）

Description

本発明は、一般式（Ｉ）の新規のＣＧＲＰアンタゴニスト（式中、U、V、X、Y、R¹、R²及びR³は、下記のように定義される）、これらの互変異性体、これらの異性体、これらのジアステレオマー、これらのエナンチオマー、これらの水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの使用及びこれらの調製方法に関する。

（Ｉ）

発明の詳細な説明
第一の態様では上記化学式（Ｉ）において、
式中、R¹は、一般式（ＩＩ）の基を表し、

（ＩＩ）

ここで、
G-Lは、N、N-C(R^4.1)₂、C=C(R^4.1)、C=N、C(R^4.1)、C(R^4.1)-C(R^4.1)₂、C(R^4.1)-C(R^4.1)₂-C(R^4.1)₂、C=C(R^4.1)-C(R^4.1)₂、C(R^4.1)-C(R^4.1)=C(R^4.1)、C(R^4.1)-C(R^4.1)₂-N(R^4.2)、C=C(R^4.1)-N(R^4.2)、C(R^4.1)-C(R^4.1)=N、C(R^4.1)-N(R^4.2)-C(R^4.1)₂、C=N-C(R^4.1)₂、C(R^4.1)-N=C(R^4.1)、C(R^4.1)-N(R^4.2)-N(R^4.2)、C=N-N(R^4.2)、N-C(R^4.1)₂-C(R^4.1)₂、N-C(R^4.1)=C(R^4.1)、N-C(R^4.1)₂-N(R^4.2)、N-C(R^4.1)=N、N-N(R^4.2)-C(R^4.1)₂、又は、N-N=C(R^4.1)を表し、
Q-Tは、C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C(R⁵)=C(R⁵)、N=C(R⁵)、C(R⁵)₂-C(=O)、C(=O)-C(R⁵)₂、C(R⁵)₂-S(O)_m、又は、C(R⁵)₂-N(R⁵)を表し、
（ここで、Q-Tに含まれる基C(R⁵)₂は、C_3-6-シクロアルキル、C_5-6-シクロアルケニル、及び、ヘテロシクリルの中から選択される環状基を表してもよく、又は、
Q-Tに含まれる基C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C(R⁵)=C(R⁵)、及び、C(R⁵)₂-N(R⁵)において、いずれの場合にも、基R⁵は、隣接基R⁵及びこれらの基が結合する原子と一緒に、C_3-6-シクロアルキル、C_5-6-シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又は、ヘテロアリール基（１、２、又は、３個の置換基R^5.1によって互いに独立して置換されてもよい）を表してもよい）

R²は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）F、-CN、C_1-3-アルキル、-CO₂-R^2.1、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^2.1は、H、又は、C_1-6-アルキルを表し、

R³は、基R^3.1、R^3.2、又は、R^3.3によって置換される６-又は１０-員環のアリール基、又は、
基R^3.1、R^3.2、又は、R^3.3によって置換される６-員環のヘテロアリール基を表し、該へテロアリール基は、炭素原子を介して結合され、
R^3.1は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、C_1-3-アルキル-S(O₂)-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、R^3.1,1-C_1-3-アルキレン、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S(O)_m-、シクロプロピル、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）、又は、
（ｅ）-C(O)-R^3.1.2、又は、
（ｆ）-S(O)₂-R^3.1.3
を表し、
R^3.1.1は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル、C_5-6-シクロアルケニル、又は、
（ｃ）(R^3.1.1.1)₂N、又は、
（ｄ）窒素原子において、基 R^3.1.1.1によって置換され、炭素原子において、１又は２個の基R^3.1.1.2によって置換される、飽和の、一不飽和の、若しくは、二不飽和の５-若しくは６-員環の複素環基、又は、
（ｅ）炭素原子において、基R^3.1.1.2によって置換される、ヘテロアリール基
を表し、
R^3.1.1.1は、互いに独立して、
（ａ）H、C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）ヘテロシクリル、又は、
（ｃ）アリール-C_0-3-アルキレン又はヘテロアリール-C_0-3-アルキレン
を表し、
R^3.1.1.2は、互いに独立して、
（ａ）H、F、C_1-3-アルキル、-CN、-OH、-O-C_1-3-アルキル、-CO(O)R^3.1.1.2.1、H₂N-、(C_1-4-アルキル)-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、又は、
（ｂ）フェニル、又は、フェニル-CH₂-、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基、又は、-O-C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、又は、
R^3.1.1.2.1は、H、C_1-6-アルキル、又は、ベンジルを表し、
R^3.1.2は、-O-C_1-3-アルキル、-OH、又は、-NR^3.1.2.1R^3.1.2.2を表し、
R^3.1.2.1は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.1.2.2は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.1.2.1及びR^3.1.2.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
R^3.1.3は、-O-C_1-3-アルキル、又は、-NR^3.1.3.1R^3.1.3.2を表し、
R^3.1.3.1は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.1.3.2は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.1.3.1及びR^3.1.3.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、

R^3.2は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、C_1-3-アルキル-S(O₂)-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O、C_1-3-アルキル-S(O)_m-、シクロプロピル、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）、又は、
（ｅ）-C(O)-R^3.2.1、又は
（ｆ）-S(O)₂-R^3.2.2
を表し、
R^3.2.1は、-O-C_1-3-アルキル、-OH、又は、-NR^3.2.1.1R^3.2.1.2を表し、
R^3.2.1.1は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.2.1.2は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.2.1.1及びR^3.2.1.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
R^3.2.2は、-NR^3.2,2,1R^3.2,2,2を表し、
R^3.2,2,1は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.2,2,2は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.2,2,1及びR^3.2,2,2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、

R^3.3は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、C_1-3-アルキル-S(O₂)-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O、C_1-3-アルキル-S(O)_m-、シクロプロピル、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）、又は、
（ｅ）-C(O)-R^3.3.1、又は、
（ｆ）-S(O)₂-R^3.3.2
を表し、
R^3.3.1は、-O-C_1-3-アルキル、-OH、又は、-NR^3.3.1.1R^3.3.1.2を表し、
R^3.3.1.1は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.3.1.2は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.3.1.1及びR^3.3.1.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
R^3.3.2は、-O-C_1-3-アルキル、又は、-NR^3.3.2.1R^3.3.2.2を表し、
R^3.3.2.1は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.3.2.2は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.3.2.1及びR^3.3.2.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、又は、
R^3.2及びR^3.3は、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の５-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の６-員環の複素環基、又は、５-から６-員環のヘテロアリール基を形成し、
（ここで、上述された複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル又はシアンイミノ基を含んでもよく、
１又は２個の窒素原子において、基R^3.3.3によって、いずれの場合にも、更に置換されてもよく、
１又は２個の炭素原子において、１又は２個の基R^3.3.4によって、いずれの場合にも、更に置換されてもよい）
R^3.3.3は、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル
を表し、
R^3.3.4は、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｂ）C₃₆-シクロアルキル、又は、
（ｃ）ハロゲン、CN、-O-C_1-3-アルキル、-NH₂、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、

R^4.1は、互いに独立して、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^4.2は、H、又は、C_1-6-アルキルを表し、
R⁵は、互いに独立して、
（ａ）H、C_1-6-アルキル、C_2-6-アルケニル、C_2-6-アルキニル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）又は、
（ｃ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいヘテロアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）又は、
（ｄ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよい複素環基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）
を表し、

R^5.1は、互いに独立して、
（ａ）H、ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-C_1-6-アルキレン-NR⁷R⁸、-O-R⁶、-O-(CH₂)_s-O-R⁶、-CO₂-R⁶、-C(O)-NR⁷R⁸、-O-C(O)-NR⁷R⁸、-NR⁶-C(O)-NR⁷R⁸、-NR⁷-C(O)-R⁸、-NR⁷-C(O)-O-R⁸、-SO₂-NR⁷R⁸、-NR⁷-SO₂-R⁸、-S(O)_m-R⁷、-CN、-NR⁷R⁸、-NR⁶-C(O)-NR⁷R⁸、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）、又は、
（ｄ）１、２、又は、３個の置換基R⁶によって置換されるアリール基（ここで、置換基R⁶は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｅ）１、２、又は、３個の置換基R⁶によって置換されるヘテロアリール基（ここで、置換基R⁶は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｆ）１、２、又は、３個の置換基R⁶によって置換される複素環基（ここで、置換基R⁶は、同一でも相違してもよい）
を表し、
R^5.2は、互いに独立して、
（ａ）ハロゲン、C_1-6−アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-R⁶、-O-(CH₂)_s-O-R⁶、-CO₂R⁶、-C(O)-NR⁷R⁸、-O-(CO)-NR⁷R⁸、-N(R⁶)-C(O)-NR⁷R⁸、-N(R⁷)-C(O)-R⁸、-N(R⁷)-C(O)-O-R⁸、-SO₂-NR⁷R⁸、-N(R⁷)-SO₂-R⁸、-S(O)_m-R⁷、-CN、-NR⁷R⁸、-N(R⁶)-C(O)-NR⁷R⁸、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、

R⁶は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^6.1によって置換されてもよい、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^6.1は、ハロゲン、HO-、又は、C_1-6-アルキル-O-を表し、

R⁷は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはC_1-6-アルキル-O-によって置換されてもよい）、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R⁸は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはC_1-6-アルキル-O-によって置換されてもよい）、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、又は、
R⁷及びR⁸は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく（ここで、環は、置換されなくても、１、２、又は、３個の置換基R⁶又はフッ素によって置換されてもよく（ここで、置換基R⁶は、互いに独立している））、

mは、数０、１、又は、２を表し、
sは、数１、２、又は、３を表し、
Uは、N、N-オキシド、又は、C-R⁹を表し、
Vは、N、N-オキシド、又は、C-R¹⁰を表し、
Xは、N、N-オキシド、又は、CR¹¹を表し、
Yは、N、又は、C-R¹²を表し、
（ここで、上述の基U、V、X及びYの最大３個まで同時に窒素原子を表す）、

R⁹は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^9.1によって夫々置換されてもよい、C_1-6-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基、又は、
（ｃ）R^9.2R^9.3N、R^9.2R^9.3N-C_1-3-アルキレン-、又は、
（ｄ）ハロゲン、-CN、-OH、-COOH、C_1-3-アルキル-O-C_1-3-アルキレン、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-4-アルキレン-、C_1-3-アルキル-C(O)-O-C_1-3-アルキレン、又は、
（ｅ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^9.1は、H、OH、又は、-O-CH₃を表し、
R^9.2は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^9.3は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、又は、
R^9.2及びR^9.3は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３-から６-員環の複素環基を表し、

R¹⁰は、
（ａ）H、又は
（ｂ）基R^10.1によって夫々置換されてもよい、C_1-6-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基、又は、
（ｃ）-NR^10.2R^10.3、NR^10.2R^10.3-C_1-3-アルキレン-、又は、
（ｄ）ハロゲン、-CN、-OH、C_1-3-アルキル-O-C_1-3-アルキレン、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-4-アルキレン、C_1-3-アルキル-C(O)-O-C_1-3-アルキレン、又は、
（ｅ）アリール-C_0-3-アルキレン-O-基、又は、
（ｆ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^10.1は、H、OH、又は、-O-CH₃を表し、
R^10.2は、H、又は、C_1-6-アルキルを表し、
R^10.3は、H、C_1-6-アルキル基、又は、-SO₂-C_1-3-アルキル基を表し、又は、
R^10.2及びR^10.3は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３-から６-員環の複素環基を表し、

R¹¹は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^11.1によって夫々置換されてもよい、C_1-6-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基、又は、
（ｃ）R^11.2R^11.3N、R^11.2R^11.3N-C_1-3-アルキレン-、又は、
（ｄ）ハロゲン、-CN、-OH、_-COOH、C_1-3-アルキル-O-C_1-3-アルキレン-、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-4-アルキレン-、C_1-3-アルキル-C(O)-O-C_1-3-アルキレン、又は、
（ｅ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^11.1は、H、OH、又は、-O-CH₃を表し、
R^11.2は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^11.3は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、又は、
R^11.2及びR^11.3は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３-から６-員環の複素環基を表し、そして、
R¹²は、H、ハロゲン、又は、C_1-3-アルキルを表す、
これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。

本発明の第二の態様は、
式中、U、V、X、Y、R²、及び、R³が、上記第一の態様のように定義され、
R¹が、一般式（ＩＩ）の基を表し、

（ＩＩ）

ここで、
G-Lが、N、N-C(R^4.1)₂、C=C(R^4.1)、C=N、C(R^4.1)、C(R^4.1)-C(R^4.1)₂、C(R^4.1)-C(R^4.1)₂-C(R^4.1)₂、C=C(R^4.1)-C(R^4.1)₂、C(R^4.1)-C(R^4.1)=C(R^4.1)、C(R^4.1)-C(R^4.1)₂-N(R^4.2)、C=C(R^4.1)-N(R^4.2)、C(R^4.1)-C(R^4.1)=N、C(R^4.1)-N(R^4.2)-C(R^4.1)₂、C=N-C(R^4.1)₂、C(R^4.1)-N=C(R^4.1)、C(R^4.1)-N(R^4.2)-N(R^4.2)、C=N-N(R^4.2)、N-C(R^4.1)₂-C(R^4.1)₂、N-C(R^4.1)=C(R^4.1)、N-C(R^4.1)₂-N(R^4.2)、N-C(R^4.1)=N、N-N(R^4.2)-C(R^4.1)₂、又は、N-N=C(R^4.1)を表し、
Q-Tが、C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C(R⁵)=C(R⁵)、N=C(R⁵)、C(R⁵)₂-C(=O)、C(=O)-C(R⁵)₂、C(R⁵)₂-S(O)_m、又は、C(R⁵)₂-N(R⁵)を表し、
（ここで、Q-Tに含まれる基C(R⁵)₂は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S-ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及び、ピペラジニルの中から選択される環状基を表してもよく、又は、
Q-Tに含まれる基C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C(R⁵)=C(R⁵)、及び、C(R⁵)₂-N(R⁵)において、いずれの場合にも、基R⁵は、隣接基R⁵及びこれらの基が結合する原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S-ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、及び、ピペラジニル（１、２、又は、３個の置換基R^5.1によって互いに独立して置換されてもよい）から選択される基を表してもよい）、

R^4.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^4.2が、H、又は、C_1-6-アルキルを表し、

R⁵が、
（ａ）H、C_1-6-アルキル、C_2-6-アルケニル、C_2-6-アルキニル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｃ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいヘテロアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｄ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよい複素環基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）
を表し、
R^5.1が、
（ａ）H、ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-C_1-6-アルキレン-NR⁷R⁸、-O-R⁶、-O-(CH₂)_s-O-R⁶、-CO₂-R⁶、C(O)-NR⁷R⁸、-O-C(O)-NR⁷R⁸、-NR⁷-C(O)-NR⁷R⁸、-NR⁷-C(O)-R⁸、-NR⁷-C(O)-O-R⁸、-SO₂-NR⁷R⁸、-NR⁷-SO₂-R⁸、-S(O)_m-R⁷、-CN、-NR⁷R⁸、-NR⁶-C(O)-NR⁷R⁸、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）、又は、
（ｄ）１、２、又は、３個の置換基R⁶によって置換されるアリール基（ここで、置換基R⁶は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｅ）１、２、又は、３個の置換基R⁶によって置換されるヘテロアリール基（ここで、置換基R⁶は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｆ）１、２、又は、３個の置換基R⁶によって置換される複素環基（ここで、置換基R⁶は、同一でも相違してもよい）
を表し、
R^5.2が、
（ａ）ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-R⁶、-O-(CH₂)_s-O-R⁶、-CO₂R⁶、-C(O)-NR⁷R⁸、-O-(CO)-NR⁷R⁸、-N(R⁶)-C(O)-NR⁷R⁸、-N(R⁷)-C(O)-R⁸、-N(R⁷)-C(O)-O-R⁸、-SO₂-NR⁷R⁸、-N(R⁷)-SO₂-R⁸、-S(O)_m-R⁷、CN、NR⁷R⁸、-N(R⁶)-C(O)-NR⁷R⁸、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、

R⁶が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^6.1によって置換されてもよい、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^6.1が、ハロゲン、HO、又は、C_1-6-アルキル-O-を表し、
R⁷が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、C₃₆-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはC_1-6-アルキル-O-によって置換されてもよい）、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、

R⁸が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはC_1-6-アルキル-O-によって置換されてもよい）、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、又は、
R⁷及びR⁸が、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく（ここで、環は、置換されなくても、１、２、又は、３個の置換基R⁶又はフッ素によって置換されてもよく（ここで、置換基R⁶は、互いに独立している））、
mが、数０、１、又は、２を表し、
sが、数１、２、又は、３を表す、
上記一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。

本発明の第三の態様は、
式中、U、V、X、Y、R²、及び、R³が、上記第一の態様のように定義され、
R¹が、以下の一般式の基を表し、

ここで、
Q-Tが、C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C(R⁵)=C(R⁵)、N=C(R⁵)、C(R⁵)₂-C(=O)、C(=O)-C(R⁵)₂、C(R⁵)₂-S(O)_m、又は、C(R⁵)₂-N(R⁵)を表し、
（ここで、Q-Tに含まれる基C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C(R⁵)=C(R⁵)、及び、C(R⁵)₂-N(R⁵)において、いずれの場合にも、基R⁵は、隣接基R⁵及びこれらの基が結合する原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン S-オキシド、チオモルホリン S-ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、及び、ピペラジニル（１、２、又は、３個の置換基R^5.1によって互いに独立して置換されてもよい）から選択される基を表してもよい）、

R^4.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、

R⁵が、互いに独立して、
（ａ）H、C_1-6-アルキル、C_2-6-アルケニル、C_2-6-アルキニル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｃ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいヘテロアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｄ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよい複素環基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）
を表し、
R^5.1が、
（ａ）H、ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-C_1-6-アルキレン-NR⁷R⁸、-O-R⁶、-CO₂R⁶、-C(O)NR⁷R⁸、-SO₂-NR⁷R⁸、-N(R⁷)-SO₂-R⁸、-S(O)_m-R⁷、-CN、-NR⁷R⁸、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^5.2が、
（ａ）ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-R⁶、-O-(CH₂)_s-O-R⁶、-CO₂R⁶、-S(O)_m-R⁷、-CN、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、

R⁶が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^6.1によって置換されてもよい、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^6.1が、ハロゲン、HO-、又は、C_1-6-アルキル-O-を表し、

R⁷が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはC_1-6-アルキル-O-によって置換されてもよい）、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R⁸が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはC_1-6-アルキル-O-によって置換されてもよい）、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、又は、
R⁷及びR⁸が、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく（ここで、環は、置換されなくても、１、２、又は、３個の置換基R⁶によって置換されてもよく（ここで、置換基R⁶は、互いに独立している））、
mが、数０、１、又は、２を表し、
sが、数１、２、又は、３を表す、
上記一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。

本発明の第四の態様は、
式中、U、V、X、Y、R²、及び、R³が、上記第一の態様のように定義され、
R¹が、以下の一般式の基を表し、

ここで、
Q-Tが、C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C(R⁵)=C(R⁵)、N=C(R⁵)、C(R⁵)₂-C(=O)、C(=O)-C(R⁵)₂、C(R⁵)₂-S(O)_m、又は、C(R⁵)₂-N(R⁵)を表し、
（ここで、Q-Tに含まれる基C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C(R⁵)=C(R⁵)、及び、C(R⁵)₂-N(R⁵)において、いずれの場合にも、基R⁵は、隣接基R⁵及びこれらの基が結合する原子と一緒に、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及び、ピペラジニル（１、２、又は、３個の置換基R^5.1によって互いに独立して置換されてもよい）から選択される基を表してもよい）、

R⁵が、互いに独立して、
（ａ）H、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｃ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいヘテロアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｄ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよい複素環基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）
を表し、
R^5.1が、
（ａ）H、ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-C_1-6-アルキレン-NR⁷R⁸、-O-R⁶、-CO₂R⁶、-C(O)-NR⁷R⁸、-SO₂-NR⁷R⁸、-NR⁷-SO₂-R⁸、-S(O)_m-R⁷、-CN、-NR⁷R⁸、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^5.2が、
（ａ）ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-R⁶、-O-(CH₂)_s-OR⁶、-CO₂R⁶、-S(O)_m-R⁶、-CN、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、

R⁶が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^6.1によって置換されてもよい、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^6.1が、ハロゲン、HO-、又は、C_1-6-アルキル-O-を表し、
R⁷が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはC_1-6-アルキル-O-によって置換されてもよい）、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、

R⁸が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはC_1-6-アルキル-O-によって置換されてもよい）、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、又は、
R⁷及びR⁸が、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく（ここで、環は、置換されなくても、１、２、又は、３個の置換基R⁶によって置換されてもよく（ここで、置換基R⁶は、互いに独立している））、
mが、数０、１、又は、２を表し、
sが、数１、２、又は、３を表す、
上記一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。

本発明の第五の態様は、
式中、U、V、X、Y、R²、及び、R³が、上記第一の態様のように定義され、
R¹が、以下の一般式の基を表し、

ここで、
R^4.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-3-アルキル、-OH、-O-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、

R⁵が、、
（ａ）H、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいフェニル基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｃ）ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェン、及び、トリアゾールの中から選択されて、１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいヘテロアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｄ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよい複素環基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）
を表し、
R^5.1が、
（ａ）H、ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-C_1-6-アルキレン-NR⁷R⁸、-O-R⁶、-CO₂R⁶、-C(O)-NR⁷R⁸、-SO₂-NR⁷R⁸、-NR⁷-SO₂-R⁸、-S(O)_m-R⁷、-CN、-NR⁷R⁸、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^5.2が、
（ａ）ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-R⁶、-O-(CH₂)_s-OR⁶、-CO₂R⁶、-S(O)_m-R⁶、-CN、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、

R⁶が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^6.1によって置換されてもよい、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^6.1が、HO-、又は、C_1-6-アルキル-O-を表し、
R⁷が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-3-アルキル、フェニル、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはH₃C-O-によって置換されてもよい）、又は、
を表し、

R⁸が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-3-アルキル、フェニル、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはH₃C-O-によって置換されてもよい）
を表し、又は、
R⁷及びR⁸が、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく（ここで、環は、置換されなくても、置換基R⁶によって置換されてもよい）、
mが、数０、１、又は、２を表し、
sが、数１、２、又は、３を表す、
上記一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。

本発明の第六の態様は、
式中、U、V、X、Y、R²、及び、R³が、上記第一の態様のように定義され、
R¹が、以下から選択される基を表す、

上記一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。

本発明の第七の態様は、
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R³が、上記第一、第二、第三、第四、第五、又は、第六の態様のように定義され、
R²が、水素原子を表す、
上記一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。

本発明の第八の態様は、
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R²が、上記第一、第二、第三、第四、第五、第六、又は、第七の態様のように定義され、
R³が、一般式（ＩＩＩ）の基を表し、

（ＩＩＩ）

Aが、互いに独立して、CH、又は、Nを表し、
R^3.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、C_1-3-アルキル-S(O)₂-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、R^3.1.1-C_1-3-アルキレン、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）、又は、
（ｅ）-C(O)-R^3.1.2、又は、
（ｆ）-S(O)₂-R^3.1.3,
を表し、

R^3.1.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル、C_5-6-シクロアルケニル、又は、
（ｃ）(R^3.1.1.1)₂N-、又は、
（ｄ）窒素原子において、基R^3.1.1.1によって置換され、炭素原子において、１又は２個の基R^3.1.1.2によって置換される、飽和の、一不飽和の、若しくは、二不飽和の５-若しくは６-員環の複素環基、又は、
（ｅ）炭素原子において、基R^3.1.1.2によって置換される、ヘテロアリール基
を表し、
R^3.1.1.1が、互いに独立して、
（ａ）H、C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）ヘテロシクリル、又は、
（ｃ）アリール-C_0-3-アルキレン、又は、ヘテロアリール-C_0-3-アルキレン
を表し、
R^3.1.1.2が、互いに独立して、
（ａ）H、F、C_1-3-アルキル、-CN、-OH、-O-C_1-3-アルキル、-CO(O)R^3.1.1.2.1、H₂N、(C_1-4-アルキル)-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、又は、
（ｂ）フェニル、又は、フェニル-CH₂-、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基、又は、-O-C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、又は、
R^3.1.1.2.1が、H、C_1-6-アルキル、又は、ベンジルを表し、
R^3.1.2が、-O-C_1-3-アルキル、-OH、又は、-NR^3.1.2.1R^3.1.2.2を表し、
R^3.1.2.1が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.1.2.2が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.1.3が、-NR^3.1.3.1R^3.1.3.2を表し、
R^3.1.3.1が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.1.3.2が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、

R^3.2が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、C_1-3-アルキル-S(O)₂-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）、又は、
（ｅ）-C(O)-R^3.2.1、又は、
（ｆ）-S(O)₂-R^3.2.2
を表し、
R^3.2.1が、-O-C_1-3-アルキル、-OH、又は、-NR^3.2.1.1R^3.2.1.2を表し、
R^3.2.1.1が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.2.1.2が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.2.2が、-NR^3.2,2,1R^3.2,2,2を表し、
R^3.2,2,1が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.2,2,2が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、

R^3.3が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、C_1-3-アルキル-S(O)₂-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）、又は、
（ｅ）-C(O)-R^3.3.1、又は、
（ｆ）-S(O)₂-R^3.3.2
を表し、
R^3.3.1が、-O-C_1-3-アルキル、-OH、又は、-NR^3.3.1.1R^3.3.1.2を表し、
R^3.3.1.1が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.3.1.2が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.3.2が、-O-C_1-3-アルキル、又は、-NR^3.3.2.1R^3.3.2.2を表し、
R^3.3.2.1が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.3.2.2が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、又は、
R^3.2及びR^3.3は、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の５-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の６-員環の複素環基、又は、５-から６-員環のヘテロアリール基を形成し、
（ここで、上述された複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル又はシアンイミノ基を含んでもよく、
１又は２個の窒素原子において、基R^3.3.3によって、夫々、更に置換されてもよく、
１又は２個の炭素原子において、１又は２個の基R^3.3.4によって、夫々、更に置換されてもよい）

R^3.3.3が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル
を表し、そして、
R^3.3.4が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）ハロゲン、CN、C_1-3-アルキル-O、-NH₂、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表す、
上記一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。

本発明の第九の態様は、
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R²が、上記第一、第二、第三、第四、第五、第六、又は、第七の態様のように定義され、
R³が、一般式（ＩＩＩ）の基を表し、

（ＩＩＩ）

Aが、互いに独立して、CH、又は、Nを表し、
R^3.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^3.2が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH、(C_1-4-アルキル)₂N-、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、

R^3.3が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^3.2及びR^3.3は、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の５-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の６-員環の複素環基、又は、５-から６-員環のヘテロアリール基を形成し、
（ここで、上述された複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル又はシアンイミノ基を含んでもよく、
１又は２個の窒素原子において、基R^3.3.3によって、夫々、更に置換されてもよく、
１又は２個の炭素原子において、１又は２個の基R^3.3.4によって、夫々、更に置換されてもよい）

本発明の第十の態様は、
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R²が、上記第一、第二、第三、第四、第五、第六、又は、第七の態様のように定義され、
R³が、一般式（ＩＩＩ）の基を表し、

（ＩＩＩ）

R^3.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）F、Cl、Br、-NH₂、C_1-3-アルキル-NH、(C_1-3-アルキル)₂N、C_1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^3.2が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）F、Cl、Br、H₂N-、(C_1-4-アルキル)-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、(C_1-3-アルキル)-C(O)-NH-、-OH、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、

R^3.3が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）F、Cl、Br、H₂N-、(C_1-4-アルキル)-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、(C_1-3-アルキル)-C(O)-NH-、-OH、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、又は、
R^3.2及びR^3.3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の５-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の６-員環の複素環基、又は、５-から６-員環のヘテロアリール基を形成し、
（ここで、上述された複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル又はシアンイミノ基を含んでもよく、
１又は２個の窒素原子において、基R^3.3.3によって、夫々、更に置換されてもよく、
１又は２個の炭素原子において、１又は２個の基R^3.3.4によって、夫々、更に置換されてもよい）

R^3.3.3が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル
を表し、
R^3.3.4が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）ハロゲン、CN、C_1-3-アルキル-O-、-NH₂、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表す、
上記一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。

本発明の第十一の態様は、
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R²が、上記第一、第二、第三、第四、第五、第六、又は、第七の態様のように定義され、
R³が、以下から選択される基を表す、

本発明の第十二の態様は、
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R²が、第一、第二、第三、第四、第五、第六、又は、第七の態様で上記で定義されたとおりであり、
R³が、以下の一般式（ＩＩＩ）の基を表し、

（ＩＩＩ）

R^3.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）F、Cl、Br、-NH₂、C_1-3-アルキル-NH-、(C_1-3-アルキル)₂N、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、-CN、-OH、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^3.2及びR^3.3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の５-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の６-員環の複素環基、又は、５-から６-員環のヘテロアリール基を形成し、
（ここで、上述された複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル又はシアンイミノ基を含んでもよく、
１又は２個の窒素原子において、基R^3.3.3によって、夫々、更に置換されてもよく、
１又は２個の炭素原子において、１又は２個の基R^3.3.4によって、夫々、更に置換されてもよい）

R^3.3.3が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル
を表し、
R^3.3.4が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）ハロゲン、-CN、-O-C_1-3-アルキル、-NH₂、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表す、
上記一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。

本発明の第十三の態様は、
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R²が、第一、第二、第三、第四、第五、第六、又は、第七の態様で上記で定義されたとおりであり、
R³が、以下の一般式（ＩＩＩ）の基を表し、

（ＩＩＩ）

R^3.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）F、Cl、Br、-NH₂、C_1-3-アルキル-NH、(C_1-3-アルキル)₂N、C_1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O、C_1-3-アルキル-S、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^3.2及びR^3.3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の５-員環の複素環基、又は、５-員環のヘテロアリール基を形成し、
（ここで、上述された複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル又はシアンイミノ基を含んでもよく、
１又は２個の窒素原子において、基R^3.3.3によって、夫々、更に置換されてもよく、
１又は２個の炭素原子において、１又は２個の基R^3.3.4によって、夫々、更に置換されてもよい）
R^3.3.3が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル-、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル
を表し、
R^3.3.4が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、又は、
（ｂ）ハロゲン、-CN、-O-C_1-3-アルキル、-NH₂、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表す、
上記一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。

本発明の第十四の態様は、
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R²が、第一、第二、第三、第四、第五、第六、又は、第七の態様で上記で定義されたとおりであり、
R³が、以下の一般式（ＩＩＩａ）の基を表し、

（ＩＩＩａ）

Tが、O、S、CH₂、NH、又は、N-R^3.3.3を表し、
R^3.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）F、Cl、Br、-NH₂、C_1-3-アルキル-NH、(C_1-3-アルキル)₂N、C_1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^3.3.3が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル,
を表す、
上記一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。

本発明の第十五の態様は、
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R²が、第一、第二、第三、第四、第五、第六、又は、第七の態様で上記で定義されたとおりであり、
R³が、以下から選択される基を表す、

本発明の第十六の態様は、
式中、Y、R¹、R²、及び、R³が、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、又は、第十五の態様で上記定義されたとおりであり、
U-V-Xが、以下から選択される基を表し、
-N=N-(C-R¹¹)=、-N=(C-R¹⁰)-N=、-N=(C-R¹⁰)-(C-R¹¹)=、-(N-オキシド)=(C-R¹⁰)-(C-R¹¹)=、-(CR⁹)=N-N=、-(CR⁹)=N-(CR¹¹)=、-(C-R⁹)=N(オキシド)-(C-R¹¹)=、-(CR⁹)=(C-R¹⁰)-N=、-(CR⁹)=(C-R¹⁰)-(N-オキシド)=、及び、-(CR⁹)=(C-R¹⁰)-(CR¹¹)=、
R⁹が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^9.1によって夫々置換されてもよい、C_1-6-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基、又は、
（ｃ）R^9.2R^9.3N、R^9.2R^9.3N-C_1-3-アルキレン-、又は、
（ｄ）ハロゲン、-CN、-OH、_-COOH、C_1-3-アルキル-O-C_1-3-アルキレン-、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-4-アルキレン-、C_1-3-アルキル-C(O)-O-C_1-3-アルキレン、又は、
（ｅ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、

R^9.1が、H、OH、又は、-O-CH₃を表し、
R^9.2が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^9.3が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、又は、
R^9.2及びR^9.3が、それらが結合する窒素原子と一緒に、３-から６-員環の複素環基を表し、
R¹⁰が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^10.1によって夫々置換されてもよい、C_1-6-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-CO-基、又は、
（ｃ）-NR^10.1R^10.2、NR^10.1R^10.2-C_1-3-アルキレン-、又は、
（ｄ）ハロゲン、-CN、-OH、C_1-3-アルキル-O-C_1-3-アルキレン、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-4-アルキレン、C_1-3-アルキル-C(O)-O-C_1-3-アルキレン、又は、
（ｅ）アリール-C_0-3-アルキレン-O-、又は、
（ｆ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^10.1が、H、OH、又は、-O-CH₃を表し、
R^10.2が、H、又は、C_1-6-アルキルを表し、
R^10.3が、H、C_1-6-アルキル、又は、-SO₂-C_1-3-アルキルを表し、

R¹¹が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^11.1によって夫々置換されてもよい、C_1-6-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基、又は、
（ｃ）R^11.2R^11.3N、R^11.2R^11.3N-C_1-3-アルキレン-、又は、
（ｄ）ハロゲン、-CN、-OH、_-COOH、C_1-3-アルキル-O-C_1-3-アルキレン、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-4-アルキレン、C_1-3-アルキル-C(O)-O-C_1-3-アルキレン、又は、
（ｅ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^11.1が、H、OH、又は、-O-CH₃を表し、
R^11.2が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^11.3が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、又は、
R^11.2及びR^11.3が、それらが結合する窒素原子と一緒に、３-から６-員環の複素環基を表す、
上記一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。

本発明の第十七の態様は、
式中、Y、R¹、R²、及び、R³が、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、又は、第十五の態様で上記定義されたとおりであり、
以下の環が、

以下から選択される基を表す、

本発明の第十八の態様は、
式中、R¹が、以下から選択される基を表し、

R²が、Hを表し、
R³が、以下から選択される基を表し、

以下の環が、

以下から選択される基を表す、

以下の化合物は、上記一般式（Ｉ）の最も特に好ましい化合物の例として挙げられる：

これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。

以下の化合物は、上記一般式（Ｉ）の一層好ましい化合物の例として挙げられる：

＜使用される用語及び定義＞
本発明における本明細書は、化学結合の慣習法(convention)及び規則に従って解釈されるべきである。
この発明に含まれる化合物はまた、化学的に安定である化合物である。
特に断らない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、一つの基中に置換基として複数のC_1-4-アルキル基があるとすれば、三つのC_1-4-アルキル置換基の場合には、互いに独立に、一つがメチルを、一つがエチルを、そして、一つがn-プロピルを表してもよい。
この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で表されてもよい。置換基の構造式中のアステリスク（*）が存在する場合、それは分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。例えば、フェニル基は、以下のように示される。

さらに、結合位置に続く置換基の原子は、位置番号１の原子であるものとして理解される。
本発明の要旨はまた、１個以上の水素原子、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子が重水素により置換された本発明における化合物（これらの塩を含む）を含む。

用語"C_1-3-アルキル"(他の基の一部であるものを含む)は、１〜３個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキル基を意味し、用語"C_1-4-アルキル"は、１〜４個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキル基を意味し、用語"C_1-6-アルキル"は、１〜６個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキル基を意味する。これらの例は：メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びn-ヘキシルを含む。略語も、上記基のために適宜用いられてもよい（Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Buなど）。特に規定しない限り、プロピル及びブチルの定義は、当該基の全ての可能な異性体を含む。従って、例えばプロピルは、n-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルは、イソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルなどを含む。

用語"C_1-6-アルキレン"(他の基の一部であるものを含む)は、１〜６個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキレン基を意味し、用語"C_1-3-アルキレン"は、１〜３個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキレン基を意味する。これらの例は：メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン及びヘキシレンを含む。特に規定しない限り、プロピレンの定義は、同じ数の炭素を有する当該基の全ての可能な異性体を含む。従って、例えば、プロピルは、1-メチルエチレンも含み、ブチレンは、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
C₀-アルキレンの定義は、結合を表す。

用語"C_2-6-アルケニル"(他の基の一部であるものを含む)は、２〜６個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルケニル基を意味し、用語"C_2-4-アルケニル"は、２〜４個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルケニル基を意味する（但し、それらは少なくとも１つの二重結合を含む）。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。これらの例は：エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルを含む。特に規定しない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルの定義は、当該基の全ての可能な異性体を含む。従って、例えば、プロペニルは、１-プロペニル及び２-プロペニルを含み、ブテニルは、1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニルなどを含む。

用語"C_2-6-アルキニル"(他の基の一部であるものを含む)は、２〜６個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキニル基を意味し、用語"C_2-4-アルキニル"は、２〜４個の炭素原子を有する分枝及び非分枝アルキニル基を意味する（但し、それらは、少なくとも１つの三重結合を含む）。これらの例は：エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルを含む。特に規定しない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルの定義は、当該基の全ての可能な異性体を含む。従って、例えば、プロピニルは、1-プロピニル及び2-プロピニルを含み、ブチニルは、1-、2- 及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニルなどを含む。

用語"C_3-6-シクロアルキル"(他の基の一部であるものを含む)は、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、用語"C_5-6-シクロアルキル"は、５〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。これらの例は：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。特に断らない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される１個以上の基によって置換されてもよい。
用語"C_5-6-シクロアルケニル"(他の基の一部であるものを含む)は、不飽和結合を含む５又は６個の炭素原子を有する環状アルケニル基を意味する。これらの例は：シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを含む。特に断らない限り、環状アルケニル基は、メチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される１個以上の基で置換されてもよい。

用語"ヘテロシクリル"又は"複素環基"は、定義中で特に断らない限り、安定した５-、６-若しくは７-員環の単環の複素環系、又は、８-、９-、１０-若しくは１１-員環の二環の複素環系であって、少なくとも１つの環において、芳香族環系を形成せず、炭素原子に加えて、１〜４個のヘテロ原子（窒素、酸素、及び硫黄から選択される）を有しうるものを意味する。窒素原子及び硫黄原子の二つは、適宜酸化されてもよく、窒素原子は四級化されてもよい。複素環は、窒素原子に隣接する１個か２個のカルボニル、チオカルボニル又はシアンイミノ基を含んでもよい。上述した複素環は、炭素原子又は窒素原子を介して分子の残部に結合されてもよい。

特に断らない限り、複素環は、以下から選択される１個以上の基によって置換されてもよい：
（ａ）OH、NO₂、CN、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、NH₂、
（ｂ）ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
（ｃ）C_1-6-アルキル、好ましくはC_1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソ-プロピル又はtert-ブチル、
（ｄ）-SO₂-O-C_1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
（ｅ）-O-C_1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、
（ｆ）COOH、COO-C_1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル。
ここで、これらの基は同一であっても相違していてもよい。

以下の化合物は、例として挙げられるが、本発明は、それらに限定されない：アゼチジン、オキセタン、チエタン、チエタンジオキシド、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、ジヒドロイミダゾロン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロピラゾール、ピロリジン、ピロリン、モルホリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ピペラジン、ピペリジン、ピペラジノン、ピペリジノン、ピラン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S-ジオキシド、チオモルホリン、ジヒドロキサジン、モルホリンジオン、モルホリンチオン、ペルヒドロチアジンジオキシド、E-カプロラクタム、オキサゼパノン、ジアゼパノン、チアゼパノン、ペルヒドロアゼピン、ジヒドロキナゾリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイミダゾロン、クロマノン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾオキサゾール、テトラヒドロベンゾイソオキサゾール、テトラヒドロベンズチオフェン、テトラヒドロチエノ-ピリジン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロ-オキサゾロピリジン、テトラヒドロ-イソオキサゾロピリジン。
以下の複素環は本発明において好ましい：

用語"アリール"(他の基の一部であるものを含む)は、６個の炭素原子を有する単環の芳香族環系、又は、１０個の炭素原子を有する二環の芳香族環系を意味する。これらの例は、フェニル、1-ナフチル、及び、2-ナフチルを含む；好ましいアリール基は、フェニルである。
特に断らない限り、芳香族基は、以下から選択される１個以上の基によって置換されてもよい：
（ａ）OH、NO₂、CN、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、NH₂、
（ｂ）ハロゲン、好ましくは、フッ素又は塩素、
（ｃ）C_1-6-アルキル、好ましくは、C_1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソ-プロピル又はtert-ブチル、
（ｄ）-SO₂-O-C_1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
（ｅ）-O-C_1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、
（ｆ）COOH、CO-O-C_1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル。
ここで、これらの基は、同一であっても相違していてもよい。

用語"ヘテロアリール"は、各環の中に１個、２個、又は３個のヘテロ原子（酸素、硫黄、及び窒素から選択される）と、加えて芳香族系を形成するのに足りる共役二重結合を含みうる安定した５-若しくは６-員環の複素環の芳香族基、又は、８-から１０-員環の二環のヘテロアリール環を意味する。５-若しくは６-員環の複素環の芳香族基の例は以下のとおりであるが、本発明はこれらに限定されない：
フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン。
以下の５-員環の複素環の芳香族基は、本発明において好ましい：

以下の６-員環の複素環の芳香族基は、本発明において好ましい：

９-又は１０-員環の二環のヘテロアリール環の例は、以下のとおりであるが、本発明は、これらに限定されない：
インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、ベンズチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリミドピリミジン、プテリジン、プリン、キノリジン、ベンゾオキサゾールカルボニトリル、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プテリジン、プリン、キノリジン、ベンゾオキサゾール-カルボニトリル。
以下の二環のヘテロアリール環は、本発明において好ましい：

特に断らない限り、上述したヘテロアリールは、以下から選択される１個以上の基によって置換されうる：
（ａ）OH、NO₂、CN、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、NH₂、
（ｂ）ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
（ｃ）C_1-6-アルキル、好ましくはC_1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソ-プロピル又はtert-ブチル、
（ｄ）-SO₂-O-C_1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
（ｅ）-O-C_1-3-アルキル、好ましくは、-O-メチル又は-O-エチル、
（ｆ）COOH、CO-O-C_1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル。
ここで、これらの基は同一であっても相違していても良い。
二環のヘテロアリール環は、好ましくはフェニル基中で置換されうる。
用語"ハロゲン"は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。

一般式（Ｉ）の化合物は、酸性基、主にカルボキシル基、及び／又は、塩基性基、例えばアミノ官能基を有してもよい。とりわけ、一般式（Ｉ）の化合物は、従って、内部塩として存在してもよいし、医薬的に使用可能な無機酸、例えば、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、又は、有機酸、例えば、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸との塩として、又は、医薬的に使用可能な塩基、例えば、アルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水酸化物、水酸化アンモニア、水酸化亜鉛、水酸化アンモニウム、又は、有機アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンとの塩として存在してもよい。
本発明の化合物は、それらが、１個のキラル元素しか有さないことを条件として、ラセミ化合物として存在できるが、純粋なエナンチオマー、すなわち(R)又は(S)型で得ることもできる。
炭素二重結合を有する化合物は、Ｅ型及びＺ型双方で存在しうる。
以下の窒素含有へテロアリールは、様々な互変異性型で存在しうる：

これは、夫々の場合において調製された化合物が、１つの互変異性型に限定されないで、全ての互変異性型を包含することを意味する。

しかしながら、本出願はまた、鏡像体の個々のジアステレオマー対又はそれらの混合物（それらは一般化学式（Ｉ）の化合物において２個以上のキラル元素がある場合に得られる）のほかに、上述のラセミ化合物を構成する個々の光学活性エナンチオマーも包含する。
本発明は、適宜個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ化合物の形態、互変異性体の形態、及び、遊離塩基又は薬理学的に許容可能な酸との対応する酸付加塩の形態である当該化合物に関する。
一般式（Ｉ）の化合物のいわゆるプロドラッグもこの発明に包含される。用語"プロドラッグ"は、哺乳類に投与した後に、インビボで一般式（Ｉ）の活性成分を放出するいずれかの分子を表すのに用いられている。プロドラッグは、それ自体では医薬的活性がほとんどないか、或いは全くなくても良いが、投与された後にインビボで一般式（Ｉ）の活性成分を放出し、これは、記載されている活性を有する。一般式（Ｉ）の化合物のためのプロドラッグは、本分野で当業者に知られるように一般式（Ｉ）の化合物中の適した官能基を修飾することによって調製されうる(H. Bundgaard (Editor), Design of Prodrugs. (1986), Elsevier)。

この発明は、一般式（Ｉ）の化合物に由来するそれらの代謝物も含む。代謝物は、この文脈において、投与された後に一般式（Ｉ）の化合物からインビボで形成される化合物を意味する。代謝物の例は以下を含む：
− 一般式（Ｉ）の化合物のメチル基は、対応するヒドロキシメチル基に転化されうる（-CH₃から-CH₂OHへ）。
− 一般式（Ｉ）の化合物のアルコキシ基は、対応するヒドロキシ基に転化されうる（-ORから-OHへ）。
− 一般式（Ｉ）の化合物の第二級アミンは、対応する第一級アミンに転化されうる（-NR₁R₂から-NHR₁又は-NHR₂へ）。
− 一般式（Ｉ）の化合物の窒素原子は、対応する窒素酸化物に転化されうる（＝N-から＝N⁺-(O^-)-へ）。

［調製方法］
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法にも関係し、式中、置換基は先に記載された意味を有する。
本発明における一般式（Ｉ）の化合物のいくつかの調製方法は、以下の合成スキーム及び実施例で説明される。

（Ｉ）
（式中、U、V、X、Y、R¹、R²及びR³は、上記に定義されるとおりである。）

場合によって、反応スキームを行う順番は、反応を単純化するために、又は、不要な副生成物を防ぐために変更されうる。以下の例は、本発明を十分に分かりやすくするために提供される。これらの例については、本発明を説明することを意図し、決してそれに限定されるべきではない。
場合によって、最終生成物は、例えば置換基を操作することで、更に誘導体化されうる。このような操作は、酸化、還元、アルキル化、アシル化、及び加水分解のように一般的に当業者に知られうるが、必ずしも上記に限定されない。

本発明における化合物は、公知の及び／又は入手できる開始材料、試薬、及び従来の合成方法を用いて、与えられたスキーム及び具体的な例、又は、それらの対応する変更に従って調製されうる。当業者に知られているがここに詳細を記載されていないこれらの反応の変更も実施されうる。本発明における化合物の一般的な調製方法は、以下のスキームの研究から、当業者にとって明らかであろう。
開始化合物は、市場で入手できるか、本分野で知られるかここに記載される文献に記載された方法によって調製される。反応が起こる前に、化合物中の対応する官能基は、通常の保護基によって保護されうる。これらの保護基は、当業者に知られた方法を用いる反応の順序の中で好適な段階で再び開裂されうる。

以下に記載される反応において、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、又はイミノ基のような存在するいずれかの反応基は、反応後に再び開裂される通常の保護基によって、反応の間、保護されうる。
例えば、
− ヒドロキシ基に適した保護基は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、tert.-ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でありうる。
− カルボキシル基に適した保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert.-ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でありうる。
− アミド基に適した保護基は、N-メトキシメチル- (MOM)、N-ベンジルオキシメチル (BOM)、N-(トリメチルシリル)エトキシメチル (SEM)、N-tert-ブチルジメチルシロキシメチル、N-tert-ブチルジメチルシリル (TBDMS)、N-トリイソプロピルシリル- (TIPS)、N-ベンジル、N-4-メトキシベンジル (PMB)、N-トリフェニルメチル (Trt)、N-tert-ブトキシカルボニル (BOC)、N-ベンジルオキシカルボニル (Cbz)又はN-トリメチルシリルエチルスルホニル (SES)でありうる。
− アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基に適した保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でありえて、加えて、アミノ基に適した保護基は、フタリル基でありうる。
そのほかの保護基及びそれらの開裂は、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 2006.に記載されている。

使用されるいずれかの保護基は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水、又は、ジオキサン／水中で、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下で、又は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、若しくは、水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下での加水分解によって、又は、ヨードトリメチルシランの存在下でのエーテル分解(ether splitting)によって、０〜１００℃の温度で、好ましくは１０〜５０℃の温度で、適宜その後に、開裂される。
しかしながら、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば水素を用いて、パラジウム／炭素のような触媒の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸のような溶媒（塩酸のような酸を添加してもよい）中で、０〜５０℃の温度で、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましくは１〜５バールの水素圧力下で、水素化分解反応(hydrogenolytically)で、開裂される。
メトキシベンジル基は、セリウム(IV)アンモニウムニトラートのような酸化剤の存在下で、メチレンクロリド、アセトニトリル又はアセトニトリル／水のような溶媒中で、０〜５０℃の温度で、好ましくは、周囲温度で、開裂されてもよい。
メトキシ基は、ボロントリブロミドの存在下で、メチレンクロリドのような溶媒中で、−３５〜−２５℃の温度で、都合よく開裂される。
2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくは、アニソールの存在下でトリフルオロ酢酸で開裂される。

tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で、適宜メチレンクロリド、ジオキサン又はエーテルのような溶媒を用いて、処理することによって開裂される。
フタリル基は、好ましくは、ヒドラジン、又は、メチルアミン、エチルアミン又はｎ-ブチルアミンのような第一級アミンの存在下で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサンのような溶媒中で、２０〜５０℃の温度で開裂される。
メトキシメチル基は、濃塩酸のような酸の存在下で、ジメトキシエタンのような溶媒中で、開裂されうる。代わりに、トリフルオロ酢酸のような酸を、溶媒なしで用いることもできる。
N-(トリメチルシリル)エトキシメチル基は、TBAF及び1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドンの存在下で開裂されうる。代わりに、ＳＥＭ保護基は、ジオキサン又はエタノールのような有機溶媒中で、塩酸のような酸で開裂されてもよい。

アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくはモルホリンのような塩基の過剰存在下で、０〜１００℃の温度で、好ましくは周囲温度で、不活性ガス下で、触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)で処理することによって、又は、エタノール水のような溶媒中で、適宜1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタンのような塩基の存在下で、２０〜７０℃の温度で、触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロリドで処理することによって、開裂される。
本発明における一般式（Ｉ）の化合物の以下の調製方法及びそれらの前駆体は、特に好適と分かっている：
一般式（Ｉ）の最終化合物（式中、U、V、X、Y、R¹、R²及びR³は、上記に定義されるとおりである）は、一般式（１−１）の化合物を、一般式（１−２）の電子不足化合物（遊離基ＬＧを有する）と反応させることで得られうる。ハライド、好ましくは、クロリド及びブロミド、-SO₂CH₃、-OSO₂CH₃、-OSO₂C₆H₄-CH₃又は-S-CH₃（-S-CH₃は、実際の遊離基に転化されるための有機過酸化物とさらに反応することを必要とする）などは、遊離基ＬＧとして働きうるが、それは、このリストに限定されない。クロリドの使用は、最も特に好ましい。
＜スキーム１＞：

反応は、芳香族求核置換によって、不活性溶媒中で、補助塩基を用いて、０℃〜還流温度の温度範囲の溶媒中で行われうる。反応は、好適な不活性溶媒中、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジアルキルホルムアミド（特に好ましくは、ジメチルホルムアミド)、環状アミド(特に好ましくは、N-メチル-ピロリドン)、1,4-ジオキサン、アセトニトリル）中で、又は、不活性溶媒混合物中で行われる。好適な補助塩基は、第三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン、アルカリ金属カルボナート、例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム、ナトリウムヒドリド(NaH)又はリチウムジイソプロピルアミド(LDA)を含む。使用される不活性溶媒は、使用される塩基と混合しても化学反応を起こさないものでなければならない。反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド中で、周囲温度から還流温度の溶媒の温度で、第三級アミン塩基の存在下で行われる。

代わりに、スキーム１に示された一般式（１−３）の構造（式中、U、V、X、Y、R¹、R²及びR³は、上記に定義されたとおりである）は、遷移金属触媒反応によって合成されてもよい。一般式（１−１）の化合物は、一般式（１−２）の化合物（遊離基ＬＧを有する）と、不活性溶媒中で、触媒及び補助塩基の存在下で反応しうる。さらに、好適なリガンドは、触媒用に使用されうる。クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロアセタート、トリフルオロメタンスルホナート、メタンスルホナート及びトルエンスルホナートが挙げられるが、このリストに制限されない。キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又は溶媒混合物は、不活性溶媒として使用されうる。好適な溶媒はキシレンである。好適な塩基は、特にアミン塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、又は、無機塩基、例えば、炭酸セシウム、セシウムアセタート、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又はカリウムホスファートでもある。好適な反応温度は、溶媒において標準圧で室温から還流温度である。一般的な触媒は、例えば遷移金属触媒、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)-二パラジウム(0)、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)、パラジウム-(II)-アセタート、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(CH₃CN)₂Cl₂、Pd(dppf)Cl₂又はパラジウム(II)-クロリドタイプのパラジウム触媒である。一般的なリガンドは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシン(triphenylarsene)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (BINAP)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(Xホス)、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン(キサントホス)又は2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニルである。
一般式（２−４）の化合物（式中、U、V、X、Y、R¹、R²及びR³は、上記に定義されたとおりである）は、スキーム２に示されるように調製されうる。
＜スキーム２＞：

反応は、一般式（２−１）の化合物（式中、Halは、ハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素を表す）から出発する。一般式（２−２）のグリニャール又はリチオ化された化合物は、対応する一般式（２−１）のハロゲン化された化合物から、いわゆるハロゲン−金属交換によって、又は、ハロゲン−炭素結合中に金属を挿入することによって調製されうる。一般式（２−２）の対応するリチオ化された化合物を合成するために、ハロゲン−金属交換は、例えば、オルガノ-リチウム化合物、例えば、n-、sec-又はtert.-ブチルリチウムを用いて行われうる。対応するマグネシウム化合物（グリニャール化合物）は、対応するグリニャール試薬、例えば、イソプロピル-若しくはsec-ブチル-マグネシウムブロミド若しくはクロリド又はジイソプロピル-若しくはジ-sec-ブチルマグネシウムを用いて、(金属化プロセスを促進しうる)塩、例えば、リチウムクロリドと一緒に、又はその存在下で、ハロゲン−金属交換によっても得られうる。対応する金属交換反応するオルガノ−マグネシウム化合物は、対応する前駆体からin-situ合成もされうる（例えば、Angew. Chem. 2004, 116, 3396-3399、及び、Angew. Chem. 2006, 118, 165-169及びその中に含まれる参考文献を参照のこと）。更に、例えば、ブチルマグネシウムクロリド若しくはブロミド、又は、イソプロピル-マグネシウムクロリド若しくはブロミドと、ブチルリチウムとの化合に由来する、オルガノマグネシウム化合物の-アート（-ate）錯体も用いることができる（Angew. Chem. 2000, 112, 2594-2596、及び、Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4841-4844、及びその中に含まれる参考文献を参照のこと）。

ハロゲン−金属交換は、好ましくは−１００℃〜４０℃で、最も特に好ましくは、−８０℃〜１０℃の温度範囲で、不活性溶媒中で、好ましくはアルカリエーテル（最も特に好ましくはジエチルエーテル）中で、環状エーテル（最も特に好ましくは、1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフラン）、トルエン、ヘキサン、又はそれらの溶媒混合物中で行われる。このようにして得られたマグネシウム又はオルガノリチウム化合物は、適宜、金属塩、例えば、セリウムトリクロリド、亜鉛クロリド若しくはブロミド、インジウムクロリド若しくはブロミドと、記載された反応に好適でもある一般式（２−２）の代替オルガノ金属化合物を合成するために金属交換反応されうる。代わりに、オルガノ金属化合物（２−２）は、炭素−ハロゲン結合中に金属を挿入することによっても調製されうる。リチウム又はマグネシウムは、この成分置換に適した元素金属である。挿入反応は、好ましくは、−８０℃〜１００℃で、最も特に好ましくは、−７０℃〜４０℃の温度範囲で、不活性溶媒中、好ましくはアルカリエーテル（最も特に好ましくは、ジエチルエーテル）、環状エーテル（最も特に好ましくは、1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフラン）、トルエン、ヘキサン、又はそれらの溶媒混合物中で行われる。自然反応が起こらない場合には、例えば、1,2-ジブロモエタン、ヨウ素、トリメチルシリルクロリド、酢酸、塩化水素、又は超音波を用いて金属を活性化することが必要になりうる。一般式（２−２）のオルガノ−金属化合物と化合物（２−３）との反応は、好ましくは、温度範囲−１００℃〜１００℃で行われ、−８０℃〜５０℃の温度範囲が特に好ましい。反応は、不活性溶媒、例えば、好ましくはアルキルエーテル（最も特に好ましくはジエチルエーテル、ジメトキシエタン）、環状エーテル（最も特に好ましくは、1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフラン）、芳香族炭化水素（最も特に好ましくは、トルエン又はベンゼン）、ヘキサン又はそれらの溶媒混合物中で行われる。全ての反応は、空気中で行われうるが、アルゴン又は窒素のような保護ガス雰囲気中で行われることが好ましい。化合物（２−３）中の官能基を一時的に保護することは有利であると実証されうる。

一般式（２−２）のリチウム置換又はマグネシウム置換化合物は、カルボキシル基を含む一般式（２−３）の化合物、又は、それらの誘導体、例えば、エステル、ニトリル、カルボン酸クロリド、又は、アミド、例えばワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド（grapevine amide）と、反応しうる。これらの反応は、多くの場合、遷移金属触媒の添加も、ほかの金属（例えばセリウム、インジウム又は亜鉛）への金属交換反応も、なしで行われうる。場合によっては、しかしながら、上記２つの変更も有利であると実証されうる。芳香族ホウ酸、それから誘導されたエステル、ジアルキルアリールボラン又はアリールトリフルオロボラートは、酸クロリド又はカルボン酸と、触媒としての遷移金属、例えばパラジウムの存在下で、対応するケトンを得るために反応されうる（V. Polackova, St. Toma, I. Augustinova, Iveta; Tetrahedron; 2006; 62; 50; 11675-11678及びその中で引用される参考文献、並びに、R. Kakino, H. Narahashi, I. Shimizu, A. Yamamoto, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2002, 75, 1333-1345）。
対応するボロン置換化合物、例えば、ホウ酸、ジアルキルアリールボラン又はホウ酸エステルは、ボロン求電子剤、例えば、ホウ酸エステル、又はそれらの誘導体との反応によって、金属化種(metallised species)から合成されうる。ボロン置換化合物は、ハロゲン化された又は擬ハロゲン化された前駆体分子から、遷移金属触媒、好ましくは、パラジウム、及びボロン又はボロラン(borolan)化合物を用いて、合成されてもよい（Tetrahedron Lett. 2003, 4895-4898及びその中で引用される参考文献）。

金属化、及び／又は、カップリング反応は、マイクロリアクター及び／又はマイクロミキサーでも行われうる。反応は、更なる添加なしで行われうるか、又は非反応性の反応物の場合には、例えばBF₃*OEt₂のような促進剤が加えられてもよい（M.Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/ New York/ Brisbane/ Toronto/ Singapore, 1994参照のこと）。
一般式（２−１）のハロゲン化された化合物は、市場で入手できるか、有機化学の分野で知られる方法、又は専門文献（例えば、J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions Mechanism, and Structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992及びその中で引用された文献を参照のこと）に記載された方法によって合成できる。合成のための遷移金属及びオルガノ金属化合物の使用は、モノグラフに詳細に記載されている（例えば、L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D. Verkruijsse, Application of Transition Metals Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1999；M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/ New York/ Brisbane/ Toronto/ Singapore, 1994, P.J. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997及びその中に含まれる参考文献を参照のこと）。
一般式（３−４）の化合物（式中、U、V、X、Y及びR³は、上記に定義されたとおりである）の合成方法は、スキーム３で説明される。
＜スキーム３＞

一般式（３−１）のハロゲン化された化合物（特に好ましくは、クロリド、ブロミド、及びヨージド）から出発し、対応するリチウム又はマグネシウム-置換化合物が、例えば、ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムハライド又はジイソプロピルマグネシウムを用いるハロゲン-金属交換反応によって、又は、ハロゲン-炭素結合への元素金属の挿入によって合成されうる。例えば、ホウ酸、ジアルキルアリールボラン又はホウ酸エステルのような対応するボロン-置換化合物は、例えばホウ酸エステル又はそれらの誘導体のようなボロン求電子剤を用いる反応によって、金属化種から合成されうる。ボロン置換化合物は、ハロゲン化された又は擬ハロゲン化された前駆体分子から、遷移金属触媒、好ましくはパラジウム及びボロン又はボロラン化合物を用いて合成されてもよい（Tetrahedron Lett. 2003, 4895-4898及びその中で引用される参考文献）。一般式（３−２）のリチウム置換又はマグネシウム置換化合物は、カルボキシル基を含む一般式（３−３）の化合物、又は、それらの誘導体、例えば、エステル、ニトリル、カルボン酸クロリド又はアミド、例えばワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド（grapevine amide）に添加されうる。これらの反応は、多くの場合、遷移金属触媒の添加も、ほかの金属（例えばセリウム、インジウム又は亜鉛）への金属交換反応も、なしで行われうる。場合によっては、しかしながら、上記２つの変更も有利であると実証されうる。芳香族ホウ酸、それから誘導されたエステル、ジアルキルアリールボラン又はアリールトリフルオロボラートは、酸クロリド又はカルボン酸と、触媒としての遷移金属、例えばパラジウムの存在下で、対応するケトンを得るために反応されうる（V. Polackova, St. Toma, I. Augustinova, Iveta; Tetrahedron; 2006; 62; 50; 11675-11678及びその中で引用される参考文献、並びに、R. Kakino, H. Narahashi, I. Shimizu, A. Yamamoto, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2002, 75, 1333-1345）。
一般式（４−３）の化合物（式中、U、V、X、Y及びR³は、上記に定義されたとおりである）は、スキーム４に示されるように調製されうる。
＜スキーム４＞

一般式（４−１）の化合物（遊離基ＬＧ及び酸ハライド基を有する）は、フリーデルクラフツアシル化条件下、又は、それらの変更した条件下で、一般式（４−２）の芳香族化合物と反応されうる。フリーデルクラフツ反応は、触媒量又は化学量論量で使用される触媒の存在下で行われる。好適な触媒は、特に、AlCl₃、FeCl₃、ヨウ素、鉄、ZnCl₂、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸である。酸ハライドの代わりに、対応するカルボン酸、無水物、エステル又はニトリルも使用されうる。反応は、好ましくは、ハロゲン化された炭化水素中で行われる。ジクロロメタン及び1,2-ジクロロエタンが特に好ましい。フリーデルクラフツ反応は、−３０℃〜１２０℃、好ましくは３０℃〜１００℃の温度範囲で行われる。しかしながら、反応は、溶媒なしでも行われうる。反応は、マイクロ波でも行われうる。
一般式（５−３）の化合物（式中、U、V、X、Y、R¹、R²及びR³は、上記に定義されたとおりである）は、スキーム５に示されるように調製されうる。
＜スキーム５＞

"T. Ishiyama等 (J. Org. Chem., 1998, 63, 4726)"の方法と同様にして、一般式（５−１）の化合物（遊離基ＬＧを有する）は、ボロン-置換化合物、例えば、ホウ酸(R＝H)、ホウ酸エステル(R＝アルキル)ジアルキルアリールボランを用いて、触媒及び塩基の存在下で、不活性溶媒中で、一酸化炭素雰囲気下で、好ましくは周囲温度から還流温度の温度範囲の溶媒で、反応されうる。好ましくは、高い一酸化炭素圧力下で、８０℃〜１１０℃の高い反応温度が用いられる。好適なリガンドは、付加的に触媒のために使用されうる。アルカリ金属ヨージド、例えば、ナトリウムヨージド又はカリウムヨージドは、添加剤として添加されうる。ブロミド、ヨージド、トリフルオロアセタート、トリフルオロメタンスルホナート、メタンスルホナート及びトルエンスルホナートは、遊離基ＬＧとして働きうるが、このリストに限定されない。使用される不活性溶媒は、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、アニソール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又は溶媒混合物でありうる。好適な溶媒は、アニソールである。好適な塩基は、無機塩基、例えば炭酸セシウム、セシウムアセタート、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又はカリウムホスファートである。反応は、一酸化炭素雰囲気下で行われ、その雰囲気中で一酸化炭素の圧力は１〜５０バールでありうる。一般的な触媒は、例えばパラジウム触媒、例えば、トリス-(ジベンジリデンアセトン)-二パラジウム(0)、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)、パラジウム-(II)-アセタート、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(CH₃CN)₂Cl₂、Pd(dppf)Cl₂又はパラジウム(II)-クロリドである。一般的なリガンドは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリフェニルアルシン(triphenylarsene)、BINAP、Xホス、キサントホス、又は2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(Dppf)、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン (dppe)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)及び1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(dppb)である。

触媒としてPd(PPh₃)₂Cl₂を、塩基として炭酸カリウムを、１バールの一酸化炭素で、添加物としてカリウムヨージドを、そして溶媒としてアニソールを用いることが特に好ましい。対応するボロン-置換化合物は、市場で入手できるか、例えばホウ酸エステル又はそれらの誘導体のようなボロン求電子剤を用いた反応によって金属化化合物から合成されうる。さらに、ボロン-置換化合物は、対応するハロゲン化された、又は、擬ハロゲン化された前駆体分子から、遷移金属-触媒反応で、例えば、パラジウム及びジボロラン又はボロラン化合物を用いて調製されうる（Tetrahedron Lett. 2003, 4895-4898及びその中で引用される参考文献）。
一般式（６−３）の化合物（式中、U、V、X、Y及びR³は、上記に定義されたとおりである）の合成方法は、スキーム６に示される：
＜スキーム６＞

"A. Miyashita等 (Heterocycles, 1997, Vol. 45, No. 11, 2159-2173)"の方法と同様にして、一般式（６−１）の化合物（遊離基ＬＧを有する）は、一般式（６−３）の化合物を得るために、不活性溶媒中で、触媒と塩基の存在下で、芳香族アルデヒドと反応されうる。フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロメタンスルホナート、メタンスルホナート及びトルエンスルホナートは、遊離基ＬＧとして働きうるが、このリストに限定されない。特に好ましくは、クロリド及びブロミドである。環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン）及びジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）は、不活性溶媒として使用されうる。好適な触媒は、アゾリウム塩、例えば、1,3-ジメチルイミダゾリウムヨージド、又は、1,3-ジメチルベンゾイミダゾリウムヨージドである。好適な塩基は金属ヒドリドである。ナトリウムヒドリドは、最も特に好ましい。反応は、室温から還流温度の温度範囲の溶媒中で行われる。高い温度が好ましい。反応は、アゾリウム塩及び塩基の代わりにナトリウム p-トリルスルフィナートを用いて、アルカリ金属シアニド（好ましくはカリウムシアニド）の存在下で、不活性溶媒中で、高い温度で、行われてもよい（A. Miyashita等, Heterocycles, 1998, Vol. 47, No. 1, 407-414）。
スキーム７に示される一般式（７−４）の化合物（式中、U、V、X、Y及びR³は上記で定義されたとおりである）は、"A. Miyashita等 (Heterocycles, 1997, Vol. 45, No. 11, 2159-2173)"、及びその中で引用される文献と同様にして調製されうる。
＜スキーム７＞

一般式（７−１）の化合物（遊離基ＬＧを有する）は、一般式（７−３）の化合物を得るために不活性溶媒中で、塩基存在下で、2-アリールアセトニトリル又は2-ヘテロアリールアセトニトリルと反応されうる。フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロメタンスルホナート、メタンスルホナート及びトルエンスルホナートは、遊離基ＬＧとして働きうるが、このリストに限定されない。特に好ましくは、クロリド及びブロミドである。不活性溶媒は、ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）でありうる。金属ヒドリドは、塩基として好適である。ナトリウムヒドリドは、最も特に好ましい。反応は、室温から還流温度の温度範囲の溶媒で行われる。好ましくは、反応は、高い温度で行われる。
一般式（７−４）の化合物は、一般式（７−３）の化合物の酸化脱シアン化(decyanisation)によって合成される。酸化脱シアン化は、塩基存在下で、酸素ガスが通されながら不活性溶媒中で、行われる。環状エーテル（好ましくは、テトラヒドロフラン）は、不活性溶媒として使用されうる。好適な塩基は、金属ヒドリドである。ナトリウムヒドリドは、最も特に好ましい。反応は、−２０℃から還流温度の温度範囲の溶媒中で行われる。反応は、好ましくは室温で行われる。

本発明における一般式（Ｉ）の新規化合物は、１個かそれ以上のキラル中心を含みうる。例えば２個のキラル中心が存在する場合に、その化合物は、鏡像体の２種のジアステレオマー対の形態で生じうる。本発明は、個々の異性体だけでなくそれらの混合物も含む。ジアステレオマーは、それらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、好適な溶媒からの分別結晶によって、キラル又は好ましくは非キラル固定相を用いて高圧液体又はカラムクロマトグラフィーによって、分離されうる。
一般式(Ｉ)に包含されるラセミ体は、例えば好適なキラル固定相（例えば、Chiral AGP, Chiralpak AD）でHPLCによって分離されうる。塩基性又は酸性官能基を含むラセミ体は、光学的に活性な酸、例えば(+)若しくは(-)-酒石酸、(+)若しくは(-)-ジアセチル酒石酸、(+)若しくは(-)-酒石酸モノメチル又は(+)-樟脳スルホン酸、又は光学的に活性な塩基、例えば、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン、又は、(S)-ブルシンと反応させると生成されるジアステレオマーの光学的に活性な塩を介して分離することもできる。

異性体を分離する従来の方法に従って、一般式(Ｉ)の化合物のラセミ体は、溶媒中で等モル量の上記光学的に活性な酸又は塩基の１つと反応させて、結果として生じる結晶性のジアステレオマーの光学的に活性なこれらの塩を、これらの異なる溶解度を利用して分離する。この反応は、塩の溶解度に関して、十分に異なるという条件で、いずれのタイプの溶媒を用いても行われうる。好ましくは、メタノール、エタノール又はそれらの混合物、例えば容積比が50:50のものを使用する。次に、光学的に活性な各塩を水に溶かし、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムのような塩基で、又は好適な酸、例えば希塩酸若しくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和し、このようにして対応する遊離化合物が(+)又は(-)形態で得られる。
一般式（Ｉ）に包含される(R)若しくは(S)エナンチオマーのみ、又は２種の光学的に活性なジアステレオマー化合物の混合物は、(R)若しくは(S)配置の好適な反応成分で上記合成を行うことによっても得られうる。

一般式（Ｉ）の新規化合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩は、これらの選択的CGRP-拮抗特性に基づいて、有益な薬理学的性質を有する。更に、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製に関する。
上記新規化合物及びこれらの生理学的に許容可能な塩は、CGRP-拮抗特性を有し、CGRP受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。これらの化合物は以下に記載される薬理学的試験系でCGRP-拮抗特性を示す。
下記の実験を行なってヒトCGRP-受容体に関する上記化合物のアフィニティー及びそれらの拮抗特性を実証した。

＜A. SK-N-MC細胞（ヒトCGRP受容体を発現する）による結合研究＞
SK-N-MC細胞を“ダルベッコ改変イーグル培地”中で培養した。培地をコンフルエント培養物から除去した。細胞をPBSバッファー（ギブコ041-04190M）で２回洗浄し、0.02％のEDTAと混合したPBSバッファーの添加により剥離し、遠心分離により単離した。20mlの“平衡塩溶液”[BSS（単位mM）：NaCl 120、KCl 5.4、NaHCO₃ 16.2、MgSO₄ 0.8、NaHPO₄ 1.0、CaCl₂ 1.8、D-グルコース 5.5、HEPES 30、pH 7.40]に再懸濁した後に、細胞を100xgで２回遠心分離し、BSS中で再懸濁させた。細胞の数を測定した後、ウルトラ-タラックスを使用して細胞をホモゲナイズし、10分間、3000xgで遠心分離した。上澄みを捨て、ペレットを１％のウシ血清アルブミン及び0.1％のバシトラシンで富裕化したトリスバッファー（10mM トリス、50mM NaCl、5mM MgCl₂、1mM EDTA、pH 7.40）中で再度遠心分離し、再懸濁させた（1ml/1000000細胞）。ホモゲナイズされた産物を-80℃で凍結した。膜調製物はこれらの条件下で６週間以上にわたって安定だった。

解凍後に、ホモゲナイズした産物をアッセイバッファー（50mM トリス、150mM NaCl、5mM MgCl₂、1mM EDTA、pH 7.40）で1：10に希釈し、ウルトラ-タラックスで30秒間、ホモゲナイズした。230μlのホモゲナイズされた産物を180分間、周囲温度で50pM ¹²⁵I-ヨードチロシル-カルシトニン-遺伝子関連ペプチド（¹²⁵I-iodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide、アマシャム）及び漸増する濃度の試験物質とともに合計容積250μlでインキュベートした。インキュベーションを、細胞ハーベスターを使用してポリエチレンイミン（0.1％）で処理されたGF/Bガラス繊維フィルターによる迅速な濾過により終了させた。ガンマカウンターを使用してタンパク質結合放射能を測定した。非特異的結合は、インキュベーションの間の１μMのヒトCGRP-アルファの存在に関する結合放射能と定義された。
コンピュータ補助非線形曲線フィッティングを使用して濃度結合曲線を分析した。
前記化合物は記載された試験でＫｉ₅₀値≦５０μＭを示した。

＜B. SK-N-MC細胞中のCGRP拮抗作用＞
SK-N-MC細胞（百万個の細胞）を250μlのインキュベーションバッファー（ハンクスHEPES、1mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン、１％のBSA、pH 7.4）で２回洗浄し、37℃で15分間プレインキュベートした。漸増する濃度（10^-11〜10^-6Ｍ）のアゴニストとしてのCGRP（10μl）の添加、又は更に３〜４種の異なる濃度のその物質の添加後に、その混合物を更に15分間インキュベートした。
次いで細胞内のcAMPを、20μlの1M HClを添加して、遠心分離（2000xg、４℃、15分間）して抽出した。上澄みを液体窒素中で凍結し、-20℃で貯蔵した。
サンプルのcAMP含量をラジオイムノアッセイ（アマシャム社）により測定し、拮抗作用物質のpA₂値をグラフで測定した。

本発明の化合物は、10^-12〜10^-4Ｍの用量範囲で、記載されたインビトロ試験モデルでCGRP拮抗特性を示した。
一般化学式（Ｉ）の化合物が、様々な構造要素で、良好から非常に良好なCGRP拮抗作用を示すことを実証するために、下記の表は上記試験方法に従って得られるＫ_i値を示す。注目すべきは、これらの化合物はそれらの異なる構造要素のために選ばれたのであり、特定の化合物を強調するためではないことである。

＜適応症＞
それらの薬理学的性質に鑑みて、本発明の化合物及び生理学的に許容可能な酸とのこれらの塩はこうして頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛及び緊張性頭痛の急性処置及び予防的処置に適している。更に、本発明の化合物はまた下記の疾患に対し顕著な効果を有する：非インスリン依存性真性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷（日焼け、苔せん、痒疹、そう痒性薬疹 (pruritic toxidermies)及び重度のかゆみを含む）、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経性関節炎）、汎発性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果としての組織への減少された血液供給を伴う疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎骨機能不全、CRPS（複合局所痛症候群）、背部痛及び内臓疾患、例えば、過敏性大腸症候群 (IBS)及び炎症性腸症候群。加えて、本発明の化合物は一般の痛み軽減効果を有する。エストロゲン不足婦人及び前立腺癌を患うホルモン治療患者並びに去勢した男性の血管拡張及び増大された血流により生じる（更年期の）顔面潮紅の症候は、予防の治療能及び急性の治療能で本件出願のCGRPアンタゴニストにより有利に影響され、この治療アプローチは副作用がないことにより、ホルモン置換とは区別される。

対応する効果を得るのに必要とされる用量は静脈内又は皮下に投与される場合には体重1kg当り都合良くは0.0001〜3mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜1mgであり、また経口、鼻内又は吸入により投与される場合には体重1kg当り0.01〜10mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜10mgであり、夫々の場合において１日あたり１〜３回投与される。
CGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターによる治療が従来のホルモン置換を補うように施される場合、先に明記された用量を減少することが望ましく、その場合、用量は上記下限の1/5から明記された上限の1/1までとすることができる。
本発明は、更に、抗体の産生及び精製（アフィニティークロマトグラフィーによる）に有益なアジュバントとしての本発明の化合物の使用だけでなく、例えば、好適な前駆体のトリチウム化によって、例えば、トリチウムによる接触水素化又はトリチウムによるハロゲン原子の置換によって、好適な放射能標識後に、RIAアッセイ及びELISAアッセイにおける使用、及び神経伝達物質研究における診断又は分析アジュバントとしての使用に関する。

＜併用＞
併用され得る活性物質のカテゴリーとして、例えば、制吐薬、消化管運動賦活調整剤、神経弛緩薬、抗欝薬、ニューロキニンアンタゴニスト、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、麦角アルカロイド、軽鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT_1B/1D-アゴニスト又はその他の抗片頭痛薬が挙げられ、これらは１種以上の従来の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、従来のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、計量投薬エアロゾル又は座薬に製剤化されてもよい。

こうして、上記併用され得るその他の活性物質として、例えば、非ステロイド抗炎症薬アセクロフェナック、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アザチオプリン、ジクロフェナック、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メタフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラック又はこれらの医薬的に許容可能な塩、および、メロキシカム及びその他の選択的COX2-インヒビター、例えば、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブ、および、プロスタグランジン合成の先の段階又は後の段階を抑制する物質又はプロスタグランジン受容体アンタゴニスト、例えば、EP2-受容体アンタゴニスト及びIP-受容体アンタゴニストが挙げられる。

また、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドムペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン、チモロール、イソメテプテン、ピゾチフェン、ボトックス、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、トピラメート、リボフラビン、モンテルカスト、リシノプリル、ミカルジス、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロエート、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、リドカイン又はジルチアゼム並びにその他の5-HT_1B/1D-アゴニスト、例えば、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン及びゾルミトリプタンを使用することも可能である。

更に、CGRP-アンタゴニストは、バニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、VR-1アンタゴニスト、グルタメート受容体アンタゴニスト、例えば、MGlu5受容体アンタゴニスト、mGlu1受容体アンタゴニスト、iGlu5受容体アンタゴニスト、AMPA受容体アンタゴニスト、プリン受容体ブロッカー、例えば、P2X3アンタゴニスト、NO-シンターゼインヒビター、例えば、INOSインヒビター、カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、PQ-型ブロッカー、N-型ブロッカー、カリウムチャンネルオープナー、例えば、KCNQチャンネルオープナー、ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、PN3チャンネルブロッカー、NMDA受容体アンタゴニスト、酸検知イオンチャンネルアンタゴニスト、例えば、ASIC3アンタゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、B1受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、CB2アゴニスト、CB1アゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、例えば、Sst2受容体アゴニストとともに加えられてもよい。
これらの活性物質の用量は、適切に最も低い通常推奨される用量の1/5から通常推奨される用量の1/1まで、すなわち例えば、20〜100mgのスマトリプタンである。

＜製剤＞
本発明に従って調製される化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、動脈内経路、直腸内経路、鼻内経路、吸入、局所、経皮又は経口によりそれら自体で、又は必要により片頭痛の治療のためのその他の活性物質と併用して投与されてもよく、そしてエアロゾル製剤が吸入に特に適している。これらは、同時又は逐次に併用投与されてもよい。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合における医薬有効化合物の含量は全組成物の０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに十分である量であるべきである。
製剤は錠剤の形態で、粉末、カプセル（例えば、ハードゼラチンカプセル）中の粉末として、溶液もしくは懸濁液として経口で投与されてもよい。吸入により投与される場合、活性物質の組合せは粉末として、水性もしくは水-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えられてもよい。
好ましくは、それ故、医薬製剤は、上記好ましい実施態様の１種以上の式（Ｉ）の化合物の含量で特徴付けられる。

式（Ｉ）の化合物が経口投与される場合が特に好ましく、それらが１日１回又は２回投与される場合がまた特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、結合剤、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまたいくつかの層を含んでもよい。
被覆錠剤は、錠剤と同様にして製造されたコアを、錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を達成し、又は不適合性を阻止するために、コアはまたいくつかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、場合によって錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を達成するためにいくつかの層からなってもよい。

本発明の活性物質又はこれらの組合せを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
１種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性な担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。好適な座薬は、例えば、この目的に用意した担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。

使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容可能な有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、甘蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸廃液(spent sulphite liquor)、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。

経口投与のために、錠剤は、当然、上記担体は別にして、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチンなどと一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤製造方法に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
また、式（Ｉ）の化合物が吸入により投与される場合が好ましく、それらが１日１回又は２回投与される場合が特に好ましい。この目的のために、式（Ｉ）の化合物は吸入に適した形態で入手できるようにされるべきである。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は無噴射剤の吸入可能な溶液（これらは必要により従来の生理学的に許容可能な賦形剤と混在してもよい）が含まれる。
本発明の範囲内で、用語「無噴射剤の吸入可能な溶液」はまた濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従って使用し得る調製物が明細書の次のパートに更に詳しく記載される。

実験の項
原則として、調製された化合物のIR、¹H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。特に規定しない限り、既製TLCシリカゲルプレート60F254（E.メルク、ダルムスタット、品目No.1.05714）を用いてチャンバー飽和なしでR_f値を測定した。
溶離剤について与えられる比は、特定の溶媒の容積単位に関する。NH₃について与えられる容積単位は、水中のNH₃の濃縮溶液に関する。
特に規定しない限り、反応溶液を処理するのに使用した酸溶液、塩基溶液及び塩溶液は明記された濃度の水系である。ミリポア製シリカゲル（MATREX^TM、35-70μｍ）をクロマトグラフィー精製に使用した。
提供されるHPLCデータを、以下に列挙したパラメーターのもとに、記載されるカラムを使用して測定した。

使用されるカラム：
（カラム温度：３０℃；注入容積：５μＬ；２５４ｎｍで検出)

使用される溶媒：
溶媒Ａ：水（０．１％ギ酸を含む）、溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸を含む）、溶媒Ｃ：水（０．１％アンモニアを含む）、溶媒Ｄ：アセトニトリル（０．１％アンモニアを含む）；記載されたパーセンテージは、全容積を基準とする。
グラジエント：

方法：

分取ＨＰＬＣ精製では、原則として、分析ＨＰＬＣデータを得るために用いられてきたのと同じグラジエントが用いられた。生成物は、質量コントロール下で収集され、生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
配置に関する情報がない場合において、含まれる純粋なエナンチオマーがあるのか、又は、部分的又は完全な全体的ラセミ化が起こっているのかは、不明確である。

以下の略記は、試験の説明で使用される：
18-crown-6 クラウンエーテル(1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン)
AcOH 酢酸
AIBN 2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ-)1,1'-ビナフチル
BOC tert.-ブチルオキシカルボニル
CAD 空気循環乾燥機
Cyc シクロヘキサン
CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール
DCM ジクロロメタン
DIPE ジイソプロピルエーテル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
of theoretical 理論の
D-water 脱イオン水
EI （MSにおける）電子衝突イオン化(electron jet ionisation)
ESI （MSにおける）電子スプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
el 溶離剤
HCl 塩酸
HCOOH ギ酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC-MS HPLC-質量分析法
i.vac. 真空内に(真空下で)
conc. 濃縮
MeOH メタノール
MS 質量分析法
MW 分子量[g/mol]
NaOH 水酸化ナトリウム
NH₄OH 水酸化アンモニウム（アンモニア水溶液、３０％）
NMP N-メチル-2-ピロリジン
Pd₂dba₃ ビス(ジベンジリデンアセトン) パラジウム(0)
PE 石油エーテル
R_f （TLCにおける）保持指数
RT 周囲温度
R_t （HPLCにおける）保持時間
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン

［出発化合物の調製］
＜中間体１ａ＞
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-ジヒドロクロリド

この化合物及びそれの前駆体を、WO 2005/013894に記載されたように合成した。
ESI-MS：m/z ＝ 219 (M+H)⁺
R_f：0.11 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH₄OH ＝ 80：20：2)
＜中間体１ｂ＞
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

工程１：ベンジル 4-(2-クロロ-ピリジン-3-イル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボキシラート

560 mL (7.25 mol)のTFAを、930 g (3.99 mol)のN-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリドン及び466 g (3.63 mol)の2-クロロ-3-アミノピリジンを含む9.5 Lの酢酸イソプロピルに、おおよそ１５℃で、滴下した。922 g (4.35 mol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドをバッチ添加した(added batchwise)。反応が完了するまで、混合物を攪拌した。室温で、反応混合物を、860 mLの水酸化ナトリウム溶液(2 mol/L)と混合した。有機相を分離して、5 Lの水で洗浄し、蒸発させた。
収量：1250 g (理論のおおよそ100％)
ESI-MS：m/z ＝ 346 (M+H)⁺
工程２：ベンジル 4-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボキシラート

530 mL (6.1 mol)のクロロスルホニルイソシアナートを、6 LのTHFに入れて、-15℃に冷却した。次いで、1.25 kg (3.63 mol)のベンジル 4-(2-クロロ-ピリジン-3-イル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボキシラートを含む7 LのTHFの溶液を、反応混合物の温度が-7℃を超えないように、１時間以内にこの混合物に滴下した。該混合物を90分間、おおよそ-8℃で攪拌し、次いで、700 mLの水を30分間以内に滴下した。該混合物を30分間、おおよそ10℃で攪拌し、次いで、ゆっくり8.1 Lの水酸化ナトリウム溶液(2 mol/L)と混ぜ合わせた。次いで、反応混合物を、50℃に加熱し、相を分離した。有機相を2Lの水で洗浄した。次いで、10 Lの溶媒を有機相から蒸留して除き、15 Lの酢酸ブチルを残留物に添加し、別の8 Lを蒸留して除いた。生成物を0℃にゆっくり冷却することで結晶化した。沈殿物を吸引ろ過し、2Lの酢酸ブチルで洗浄し、40℃で乾燥させた。
収量：1108 g (理論の78.8％)
ESI-MS：m/z ＝ 389/391(M+H)⁺
工程３：ベンジル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート

1108 g (2.85 mol)のベンジル 4-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボキシラートを、720 g (8.57 mol)の炭酸水素ナトリウムを含む14.5 Lのtert-アミルアルコールで還流した。3 Lの溶媒を、蒸留して除いた。反応混合物を35℃に冷却し、11 mlの水と混ぜ合わせた。次いで、13 g (0.058 mol)の酢酸パラジウム及び49 g (0.115 mol)の1,4-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-ブタン(DPPB)を添加し、混合物を還流温度に加熱した。反応が完了するまで、それを100℃で攪拌し、室温に冷却し、7.5 Lの水を添加した。有機相を分離し、5 Lの水で洗浄し、次いで、蒸発させた。油性の残留物を、２回、3 Lの酢酸イソプロピルと混合し、蒸留して除いた。次いで、残留物を、7 Lの酢酸イソプロピルに熱い状態のままで溶解し、周囲温度にゆっくり冷却した。晶出した固体を吸引ろ過し、2 Lの酢酸イソプロピル及びtert.-ブチル-メチルエーテルで洗浄し、50℃で乾燥させた。
収量：690 g (理論の69％)
ESI-MS：m/z ＝ 353 (M+H)⁺
工程４：1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

690 g (1.96 mol)のベンジル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラートを、5.4 Lのメタノールに溶解し、46 gのPd/C (10％；6.6質量％)を添加して、60℃で、60psi(0.41MPa)の水素圧力下で、水素が消費されなくなるまで、水素化した。触媒をろ過して、4 Lのメタノールをろ液から蒸留して除いた。2 Lのメチルシクロヘキサンを添加し、更に1.5 Lの溶媒を蒸留して除いた。このようにして得られた懸濁液を吸引ろ過し、残留物をメチルシクロヘキサンで洗浄し、40℃で乾燥させた。
収量：446 g (理論の100％)
ESI-MS：m/z ＝ 219 (M+H)⁺
＜中間体２＞
3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン

この化合物及びそれの前駆体を、欧州特許出願番号1 619 187に記載されたように合成した。
ESI-MS：m/z ＝ 246.2 (M+H)⁺
＜中間体３＞
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン

工程１：(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-アセトニトリル

24.0 g (214 mmol)のカリウム-tert-ブトキシドを含む100 mLのDMFを、13.17 g (86.0 mmol)の4-ニトロアニソール及び18.0 g (107 mmol)の4-クロロフェノキシアセトニトリルを含む50 mLのDMFの溶液にゆっくり滴下した。反応混合物を、30分間、-10℃で攪拌し、次いで、300 gの濃塩酸及び氷の1：1の混合物に注ぎ入れた。EtOAcで抽出した後に、有機相を水で洗浄し、乾燥させて、真空下で、穏やかに加熱しながら、回転蒸発によって、濃縮・乾固させた。残留物をPE/EtOAcの1：1の混合物で処理し、晶出した生成物を吸引ろ過した。PE/EtOAcの1：1の混合物で洗浄した後に、結晶を空気中で乾燥させた。6.5 gの所望の生成物が得られた。
収量：6.5 g (理論の39％)
ESI-MS：m/z ＝ 210 (M+NH₄)⁺
R_f：0.45 (シリカゲル；PE/EtOAc ＝ 1：1)
工程２：2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミン

窒素雰囲気下で、200 mL (200 mmol)の1Mのボランを含むTHFの溶液を、12.6 g (65.7 mmol)の(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-アセトニトリルを含む380 mLのTHFに、室温で、ゆっくり滴下した。反応混合物を2時間還流した。冷却後、30 mLのメタノールを、20分間以内に滴下した。その際、氷浴で、温度を10℃〜20℃に維持した。反応混合物を30分間、室温で攪拌し、次いで、30分間以内に45 mLの2MのHCl溶液をその中に滴下した。反応混合物を、穏やかに加熱しながら、真空下で、回転蒸発によって濃縮した。残留物を、水でおおよそ200 mLに希釈し、200 mLのEtOAcで抽出した。水相を、15％ (w/v)の炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にし、続けて、ルードウィッヒ(Ludwig)(ノーマグ(Normag)社)に従って、回転パーフォレーターを用いて、ジエチルエーテルで一晩抽出した。有機抽出液を、回転蒸発によって濃縮・乾固させた。9.98 gの所望の生成物が得られた。
収量：9.98 g (理論の77％)
ESI-MS：m/z ＝ 197 (M+H)⁺
R_t(HPLC) ＝ 2.13分(方法C)
工程３：(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-[2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチル]-アミン

窒素雰囲気下で、9.98 g (50.9 mmol)の2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミン、9.80 mL (54.9 mmol)のN-ベンジルピペリドン、及び、6.30 mL (114 mmol)の酢酸の混合物を含む270 mLのDCMを、氷浴で0℃に冷却した。この温度で、14.2 g (67.0 mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、20分間以内にバッチ混合した。反応混合物を、更に4時間、0℃で攪拌し、一晩置いて室温に温めた。次いで、混合物を、400 mLの15％ (w/v)の炭酸カリウム水溶液と混合し、1時間、室温で攪拌した。有機相を分離し、乾燥させて、回転蒸発によって濃縮した。18.8 gの所望の生成物が得られた。
収量：18.8 g (定量)
ESI-MS：m/z ＝ 370 (M+H)⁺
R_t(HPLC) ＝ 1.93分(方法C)
工程４：[2-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-エチル]-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-アミン

26.0 g (70.3 mmol)の(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-[2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチル]-アミンを、5.00 g (2.45 mmol)のロジウム／炭素(5％,水湿潤)を含む350 mLのメタノールで、3バールの水素雰囲気中で、3時間、室温で水素化した。触媒を、吸引ろ過で除き、溶液を回転蒸発によって濃縮した。23.9 gの残留物を得て、更に精製することなく、すぐに更にそれを反応させた。
収量：23.9 g (定量)
R_t(HPLC) ＝R_t ＝ 0.99分(方法D)
工程５：3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン

35.0 g (216 mmol)のN,N'-カルボニルジイミダゾールを、23.9 g (70.3 mmol)の[2-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-エチル]-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-アミンを含む175 mLのDMFに添加し、混合物を2時間、100℃で攪拌した。反応混合物を、おおよそ1 kgの氷水に注ぎ入れ、一晩攪拌した。沈殿した生成物を吸引ろ過し、100 mLの水で洗浄し、CADで45 ℃にて乾燥させた。残留物を150 mLのDIPEに攪拌し、吸引ろ過した。固体生成物を50 mLのDIPEで洗浄した。CADで35 ℃にて乾燥させた後に、21.6 gの所望の生成物が得られた。
収量：21.6 g (理論の84％)
ESI-MS：m/z ＝ 366 (M+H)⁺
R_t(HPLC) ＝ 2.12分(方法C)
工程６：7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン

21.6 g (59.2 mmol)の3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、及び、2.5 gのパラジウム／炭素(10％)の混合物を含む300 mLのメタノールを、3バールの水素雰囲気下で、50℃で、反応が完了するまで水素化した。触媒を吸引ろ過によって除き、母液を回転蒸発によって濃縮した。残留物を150 mLのDIPEと共に摩砕し、吸引ろ過し、100 mLのDIPEで洗浄し、CADで40℃にて乾燥させた。13.2 gの所望の生成物が得られた。
収量：13.2 g (理論の81％)
ESI-MS：m/z ＝ 276 (M+H)⁺
R_t(HPLC) ＝ 0.73分(方法A)
＜中間体４＞
3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン

工程１：3-ブロモキノリン-1-オキシド

72％の3-クロロ過安息香酸溶液（97.8 g (0.408 mol)を1000 mLのDCMに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した）を、5℃に冷却させた85.0 g (0.409 mol)の3-ブロモキノリンを含む100 mLのDCMの溶液に滴下した。確実に反応混合物の温度が10℃を超えないように、慎重に行われた。添加が終わってから、混合物を5時間攪拌し、次いで、72％の3-クロロ過安息香酸溶液(25.0 g (0.104 mol)を200 mLのDCMに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した)を、再び滴下し、混合物を一晩室温で攪拌した。炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、相を分離して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を活性炭でろ過し、次いで、真空下で蒸発させた。
収量：224 g (理論の99％)
ESI-MS：m/z ＝ 223 / 225 (Br)
R_f ＝ 0.15 (シリカゲル, PE / EtOAc ＝ 2：1)
工程２：3-ブロモ-4-ニトロキノリン-1-オキシド

190g (0.848 mol)の3-ブロモキノリン-1-オキシドを含む500 mLの濃硫酸の溶液を90℃に加熱した。次いで、反応温度が95℃を超えないように、120 g (1.19 mol)の硝酸カリウムを少量ずつ(in small batches)添加した。反応物を3時間、90℃で攪拌し、そのまま置いて、室温に冷却し、混合物を氷に注ぎ入れた。沈殿した生成物をろ過して、ろ過ケーキを水で洗浄した。残留物をDCMに溶解し、前記溶液が、アルカリ性の反応を示すまで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、洗浄した。相を分離して、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で蒸発させた。残留物を粉砕して、真空下で完全に乾燥させた。生成物は、黄色の固体で得られた。
収量：104 g (理論の46％)
ESI-MS：m/z ＝ 268 / 270 (M+H)⁺ (Br)
R_f ＝ 0.77 (シリカゲル, EtOAc)
工程３：(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-(4-ニトロ-1-オキシキノリン-3-イル)-アミン

104 g (0.387 mol)の3-ブロモ-4-ニトロキノリン-1-オキシドを320 mL (1.54 mol)の4-アミノ-1-ベンジルピペリジンに添加した。次いで、500 mLのTHFを添加し、物質が完全に溶解するまで、混合物を加熱した。次いで、それを3時間、70℃で攪拌し、次いで、反応混合物を真空下で蒸発させた。得られた残留物を2.5 LのDCMに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水相を300 mLのDCMで抽出した。次いで、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で蒸発させた。残留物を250 mLのメタノールに溶解した。固体として沈殿した生成物を吸引ろ過して、真空下で乾燥させた。
収量：104 g (理論の71％)
ESI-MS：m/z ＝ 379 (M+H)⁺
R_f ＝ 0.75 (シリカゲル, EtOAc)
工程４：N³-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)キノリン-3,4-ジアミン

12.0 gのロジウム／炭素 (5％, 水湿潤)を、76.0 g (0.20 mol)の(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-(4-ニトロ-1-オキシキノリン-3-イル)-アミンを含む1.0 LのTHFに添加した。反応物を4.5時間、水素雰囲気下(50 psi(0.344 MPa))で、室温で振とうした。触媒をろ過し、溶媒を真空下で除去した。それが酸化するのは好ましくないので、粗生成物をすぐに次の工程で用いた。
収量： 66.0 g
R_f ＝ 0.30 (シリカゲル, DCM/MeOH/Cyc/NH₄OH ＝ 70：15：15：2)
工程５：3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン

22.6 g (139 mmol)の1,1'-カルボニルジイミダゾールを、9.00 g (27.1 mmol)のN³-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-キノリン-3,4-ジアミンを含む100 mLのDMFに添加した。混合物を100℃に加熱して、1.5時間攪拌した。反応混合物を冷却してから、それを300 mLの水に注ぎ入れた。沈殿した固体をろ過して、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。30 ℃で、残留物をジエチルエーテルと共に摩砕し、吸引ろ過し、固体生成物を真空下で乾燥させた。
収量： 7.42 g (理論の77％)
ESI-MS：m/z ＝ 359 (M+H)⁺
R_t(HPLC) ＝ 1.57分(方法C)
工程６：3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン

44.0 g (0.123 mol)の3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン、及び、10.0 gのパラジウム／炭素 (Pd/C 10％) の混合物を含む500 mLのメタノールを16時間、50℃で、50 psi(0.344 MPa)の水素雰囲気下で水素化した。反応混合物のろ過後、溶媒を真空下で除いた。イソプロパノールを添加して、生成物を沈殿させた。これをろ過し、次いで、真空下で乾燥させた。
収量： 31.2 g (理論の95％)
ESI-MS：m/z ＝ 269 (M+H)⁺
R_f ＝ 0.20 (シリカゲル, DCM/MeOH/Cyc/NH₄OH ＝ 70：15：15：2)
＜中間体５＞
6-クロロピリミジン-4-カルボン酸クロリド

工程１：6-ヒドロキシピリミジン-4-カルボン酸

63.5 g (287 mmol)のナトリウムジエチル-オキサロアセタート及び30.2 g (287 mmol)のホルムアミジンアセタートを24.1 g (597 mmol)のNaOHを含む3.6 Lの水に添加した。混合物を一晩室温で攪拌した。次いで、活性炭を添加して、混合物を１時間還流した。それを熱時ろ過して、冷却してからHCl水で酸性化した。溶液を回転蒸発によって濃縮・乾固させた。残留物は、所望の生成物を含み、更に精製されることなく次の工程で使用された。
収量：83.0 g
工程２：6-クロロピリミジン-4-カルボン酸クロリド

50 g (0.35 mol)の6-ヒドロキシピリミジン-4-カルボン酸を得て、500 mLのリンオキシクロリドを添加した。次いで、150 g (0.720 mol)のリンペンタクロリドを、攪拌しながらバッチ添加した。反応混合物を5時間還流した。リンオキシクロリドを蒸留して除き、残留物をカラムによる真空蒸留によって精製した。
収量：52 (理論の83％)
ESI-MS：m/z ＝ 176 / 178 / 180 (M)⁺ (2 Cl)
＜中間体６＞
4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

25.0 g (200 mmol)の2-アミノ-m-クレゾール及び70.4 mL (400 mmol)のDIPEAを1.0 LのDCMに入れて、0℃に冷却した。これに、38.0 g (227 mmol)のCDIの溶液を、30分間にわたって、滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で容積が半分になるまで蒸発させた後、水相を水で洗浄し(2 x 250 mL)、1Mの硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し(1 x 250 mL)、再び水で洗浄した(1 x 250 mL)。有機相を真空下で蒸発させた。固体として残った粗生成物をジエチルエーテルとPEとの混合物と共に摩砕し、沈殿した固体を吸引ろ過し、PEで洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：25.0 g (理論の86％)
ESI-MS：m/z ＝150(M+H)⁺
R_t (HPLC) ＝ 2.67分(方法C)
＜中間体７＞
6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

2.34 g (13.2 mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸クロリド、8.00 g (60.0 mmol)のアルミニウムトリクロリド、及び、1.79 g (12.0 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンのよく攪拌した混合物を、130℃に1.5時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水で分解し、次いで、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で蒸発させた。固体で残った粗生成物をジエチルエーテルと共に摩砕し、吸引ろ過し、空気中で乾燥させた。
収量：2.00 g (理論の52％)
ESI-MS：m/z ＝ 290 / 292 (M+H)⁺ (Cl)
R_t (HPLC) ＝ 3.17分(方法C)
＜中間体８＞
6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

0.35 g (8.0 mmol)のナトリウムヒドリド(55％のミネラルオイルの懸濁液)を2.2 g (7.6 mmol)の6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを含む10mLのN,N'-ジメチルホルムアミドに添加した。反応混合物を30分間、室温で攪拌した。次いで、0.95mL (15.0 mmol)のヨードメタンを添加し、混合物を１時間、室温で攪拌した。反応混合物を氷水と混ぜ合わせて、水相を数回EtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転蒸発で、濃縮・乾固させた。残留物をジエチルエーテルと共に磨砕し、吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：1.6 g （理論の69％)
ESI-MS：m/z ＝ 304 / 306 (M+H)⁺
R_t (HPLC)： 3.55分 (方法C)
＜中間体９＞
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(3,4-ジクロロ-フェニル)-メタノン

3.00 g (17.0 mmol)の6-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸クロリド、11.3 g (84.8 mmol)のアルミニウムトリクロリド、及び、1.80 mL (16.0 mmol)のo-ジクロロベンゼンを、1.5時間、130℃に加熱した。室温に冷却した後に、混合物を氷水と混合し、次いで、EtOAcで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で蒸発させた。残留物をDIPEと共に摩砕し、吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：2.40 g (理論の49％)
EI-MS：m/z ＝ 286/288/290/292 (3 x Cl) (M⁺)
R_f：0.76 (シリカゲル, PE / EtOAc ＝ 2 / 1)
＜中間体１０＞
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(3,4-ジメチル-フェニル)-メタノン

1.0 g (5.7 mmol)の6-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸クロリドを10 mLのDCMに溶解し、3.7 g (28 mmol)のアルミニウムトリクロリドを含む10 mLのDCMに添加し、混合物を30分間、室温で攪拌した。次いで、0.70 mL (5.8 mmol)のキシレン(10 mLのDCMに溶解)を反応混合物にゆっくり滴下し、これを14時間、室温で攪拌した。次いで、それをDCM及び15％の炭酸カリウム溶液と混ぜ合わせて、水相を数回DCMで抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で蒸発させた。
収量：0.88 g (理論の63％)
ESI-MS：m/z ＝ 247/249 (Cl) (M+H) ⁺
R_f：0.71 (シリカゲル, PE / EtOAc ＝ 2 / 1)
＜中間体１１＞
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(3,4-ジエチル-フェニル)-メタノン

1.0 g (5.7 mmol)の6-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸クロリドを10 mLのDCMに溶解し、3.7 g (28 mmol)のアルミニウムトリクロリドを含む10 mLのDCMに添加し、混合物を30分間室温で攪拌した。次いで、0.93 mL (5.5 mmol)の1,2-ジエチルベンゼン(10 mLのDCMに溶解)を、反応混合物にゆっくり滴下し、これを14時間、室温で攪拌した。次いで、それをDCM及び15％の炭酸カリウム溶液と混ぜ合わせて、水相を数回DCMで抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で蒸発させた。
収量：1.4 g (理論の90％)
ESI-MS：m/z ＝ 275 (M+H) ⁺
R_f：0.77 (シリカゲル, PE / EtOAc ＝ 2 / 1)
＜中間体１２＞
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(3.4,5-トリメチル-フェニル)-メタノン

1.0 g (5.7 mmol)の6-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸クロリドを10 mLのDCMに溶解し、3.7 g (28 mmol)のアルミニウムトリクロリドを含む10 mLのDCMに添加し、混合物を30分間室温で攪拌した。次いで、0.70 g (5.8 mmol)の1,2,3-トリメチルベンゼン(10 mLのDCMに溶解)を反応混合物にゆっくり滴下し、これを14時間室温で攪拌した。次いで、それをDCM及び15％の炭酸カリウム溶液と混ぜ合わせて、水相を数回DCMで抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で蒸発させた。
収量：0.90 g (理論の61％)
ESI-MS：m/z ＝ 261/263 (Cl) (M+H) ⁺
R_f：0.71 (シリカゲル, PE / EtOAc ＝ 2 / 1)
＜中間体１３＞
3-{1-[6-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンゾイル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

工程１：(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メタノン

150 mg (1.00 mmol)の4,6-ジクロロピリミジン、367 mg (1.50 mmol)の4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド、及び、166 mg (0.600 mmol)の1,3-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾール-1-イウム-ヨージド(Chem. Pharm. Bull. 1990, 1147-52)を含む10.0 mLのTHFを室温で攪拌した。次いで、73.0 mg (1.51 mmol)のナトリウムヒドリド(ミネラルオイル中50％)を添加し、反応混合物を2.5時間還流した。反応混合物を氷水に添加し、DCMで抽出した。有機相を蒸発乾固させた。
収量：100 mg (理論の28％)
ESI-MS：m/z ＝ 353/55 (Cl) (M+H)⁺
工程２：3-{1-[6-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンゾイル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

200 mg (0.730 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、240 mg (0.680 mmol)の(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メタノン、及び、0.400 mL (2.30 mmol)のDIPEAを、2.0 mLのDMF中で混ぜ合わせて、3時間、室温で攪拌した。混合物を氷水に添加して、沈殿物を吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：400 mg (理論の89％)
純度：90％
ESI-MS：m/z ＝ 592 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：5.0分(方法C)
＜中間体１４＞
6-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド

20.7 mL (0.120 mol)のDIPEAを、0℃で、10.7 g (54.4 mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸クロリド及び5.50 g (56.4 mmol)のN,O-ジメチルヒドロキシルアミンを含む150 mLのDCMに添加し、1時間、0℃で攪拌し、1時間、室温で攪拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させた。
収量：11.8 g (理論の100％)
純度：93％
＜中間体１５＞
6-(4-クロロ-ピリジン-2-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

2.80 mL (38.1 mmol)のチオニルクロリド及び0.50 mLのDMFを、2.00 g (12.7 mmol)の4-クロロピコリン酸を含む30 mLのDCMに添加し、混合物を2時間還流した。反応混合物を蒸発乾固させて、トルエンと2回共蒸発させた。残留物を8.00 g (60.0 mmol)のアルミニウムトリクロリド及び1.79 g (12.0 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンと混合し、130℃で攪拌した。混合物を氷水で分解して、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過して、真空下で蒸発させた。残留物をDiPEと共に摩砕し、吸引ろ過した。更に精製するために、残留物を分取(preparative)HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：30 mg (理論の1％)
ESI-MS：m/z ＝ 289/291 (Cl) (M+H)⁺
m/z ＝ 287/289 (Cl) (M-H)^-
R_f：0.17 (シリカゲル, PE / EtOAc ＝ 2 / 1)
＜中間体１６＞
5-フェニル-2-ピペリジン-4-イル-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン

この化合物及びその前駆体を、US2001/36946A1(US2001-789391)と同様にして合成した。
R_f：0.28 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/ NH₄OH ＝70/15/15/2)
＜中間体１７＞
1-{1-[6-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンゾイル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

工程１：2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1,3-ジメチル-ベンゼン

11.7 mL (96.5 mmol)のベンジルブロミドを、20 g (96.5 mmol)の2,6-ジメチル-4-ブロモフェノール及び16.5 g (118 mmol)の炭酸カリウムを含む300 mLのアセトンに滴下し、一晩室温で攪拌した。形成された沈殿物を吸引ろ過し、アセトンで洗浄し、ろ液を蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、Aloxでろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を蒸発させた。
収量：28.5 g (理論の99 ％)
純度：98％
R_t (HPLC)：1.43分(方法E)
工程２：(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メタノン

アルゴン雰囲気下で、2.8 mL (4.5 mmol)の1.6 Mのn-ブチルリチウム溶液を、1.2 g (4.0 mmol)の2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1,3-ジメチル-ベンゼンを含む40 mLのTHFの混合物（-75℃に冷却されている）に添加し、混合物を１時間、-75℃で攪拌した。次いで、0.96 g (4.3 mmol)の6-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（10 mLのTHFに溶解）をゆっくり滴下した。更に30分間、-75℃で攪拌した後に、反応混合物をゆっくり0℃に加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と混ぜ合わせて、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：0.43 g (理論の29％)
工程３：1-{1-[6-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンゾイル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

170 mg (0.779 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、270 mg (0.727 mmol)の(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メタノン、及び、0.200 mL (1.42 mmol)のTEAを、2.0 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩室温で攪拌した。反応混合物を氷水にかき混ぜながら入れて、沈殿物を吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：390 mg (理論の95％)
＜中間体１８＞
7-メトキシ-3-(1-{6-[7-メチル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-5-カルボニル]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

工程１：4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルジアゾニウムテトラフルオロボラート

21.2 g (0.104 mol)の4-ブロモ-2,6-ジメチルアニリンを含む58.0 mL (0.444 mol)のテトラフルオロホウ酸(48％の水溶液)を水で希釈して、攪拌可能な(stirrable)懸濁液を形成した。7.18 g (0.104 mol)の亜硝酸ナトリウム（水に溶解）を、0℃に冷却した反応混合物にゆっくりと滴下した。添加が終わってから、混合物を1時間室温で攪拌した。固体として沈殿した生成物を吸引ろ過し、3回ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：26.5 g (理論の85％)
工程２：5-ブロモ-7-メチル-1H-インダゾール

39.0 g (0.130 mol)の4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルジアゾニウム-テトラフルオロボラートを、機械的攪拌しながら、25.5 g (0.260 mol)の酢酸カリウム及び1.72 g (6.50 mmol)の18-crown-6を含む700 mLのクロロホルムにバッチ添加し、更に3時間室温で攪拌し、次いで、そのまま一晩、室温で置いた。沈殿した生成物を吸引ろ過し、100 mLのクロロホルムで洗浄した。沈殿物を500 mLの水に攪拌し、800 mLのDCMで抽出した。有機相を乾燥させて、真空下で蒸発させた。残ったろ液を1 Lの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をDIPEと混ぜ合わせ、沈殿した物質を吸引ろ過し、再びDIPEで洗浄し、乾燥させた。得られた固体を混ぜ合わせた。
収量：19.8 g (理論の72％)
ESI-MS：m/z ＝ 209/211 (Br) (M-H)^-
R_f：0.5 (シリカゲル, DCM / MeOH ＝ 90 / 10)
工程３：5-ブロモ-7-メチル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール

1.95 mL (11.0 mmol)の(2-クロロメトキシ-エチル)-トリメチル-シランを、2.11 g (10.0 mmol)の5-ブロモ-7-メチル-1H-インダゾール、及び、1.80 mL (12.3 mmol)のN-メチルジシクロヘキシルアミンを含む50 mLのTHFに添加し、一晩室温で攪拌した。形成された沈殿物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：0.78 g (理論の23％)
ESI-MS：m/z ＝ 341/343 (Br) (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.6分(方法E)
工程４：(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-[7-メチル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル]-メタノン

アルゴン雰囲気下で、0.34 g (1.00 mmol)の5-ブロモ-7-メチル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾールを含む10 mLのTHFを-75℃に冷却し、0.70 mL (1.1 mmol)の1.6Mのn-ブチルリチウム溶液と混合し、1時間、-75℃で攪拌した。次いで、0.25 g (1.1 mmol)の6-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（少量のTHFに溶解）を滴下した。冷却槽を移動させ、混合物を0℃に加熱し、更に1時間氷浴して攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に攪拌し、EtOAcで抽出し、有機相を蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：58 mg (理論の14％)
R_t (HPLC)：1.4分(方法E)
工程５：7-メトキシ-3-(1-{6-[7-メチル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-5-カルボニル]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

36 mg (0.13 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、50 mg (0.12 mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-[7-メチル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル]-メタノン、及び、30 μL (0.21 mmol)のTEAを、0.5 mL DMF中で混ぜ合わせて、一晩室温で攪拌した。反応混合物を氷水と混合し、固体として沈殿した生成物をろ過して乾燥させた。
収量：71 mg (理論の84％)
ESI-MS：m/z ＝ 642 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.78分(方法B)
＜中間体１９＞
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

工程１：6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

3.93 g (22.2 mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸クロリド、3.00 g (22.2 mmol)の2-ベンゾオキサゾリノン、及び、14.8 g (111 mmol)のアルミニウムトリクロリドを混ぜ合わせて、3時間130℃に加熱した。次いで、混合物を氷水及びEtOAcと混ぜ合わせて、固体を吸引ろ過し、相を分離した。水相を2回EtOAcで抽出し、有機相を合わせて、蒸発乾固させた。残留物をDIPEと共に摩砕し、吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：1.4 g (理論の23％)
ESI-MS：m/z ＝ 274/276 (M-H)^-
R_t (HPLC)：1.17分(方法B)
工程２：6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

135 mg (3.10 mmol)のナトリウムヒドリド(55％のミネラルオイルの懸濁液)を、800 mg (2.90 mmol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを含む10 mLのDMFに添加し、混合物を30分間、室温で攪拌した。次いで、0.368 mL (5.80 mmol)のヨードメタンを添加し、混合物を更に1時間室温で攪拌した。混合物を氷水と混合し、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせて、水で洗浄し、蒸発乾固させた。残留物をDIPEと共に摩砕し、吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：600 mg (理論の71％)
ESI-MS：m/z ＝ 290/292 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.33分(方法B)
＜中間体２０＞
5-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン

3.93 g (22.2 mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸クロリド、2.96 g (22.2 mmol)の2-オキソインドール、及び、14.8 g (111 mmol)のアルミニウムトリクロリドを混ぜ合わせて、3時間130℃に加熱した。次いで、混合物を氷水と混合して、2回EtOAcで抽出した。有機相を合わせて、蒸発乾固させた。残留物をDIPEと共に摩砕し、吸引ろ過し、洗浄し、乾燥させた。
収量：1.4 g (理論の23％)
ESI-MS：m/z ＝ 272/274 (M-H)^-
R_t (HPLC)：1.12分(方法B)
＜中間体２１＞
6-(2-ブロモ-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

2.20 mL (30.0 mmol)のチオニルクロリド及び0.390 mL (4.80 mmol)のDMFを、2.00 g (9.90 mmol)の2-ブロモピリジン-4-カルボン酸を含む30 mLのDCMに添加し、2時間還流した。反応混合物を蒸発乾固させて、トルエンと2回共蒸発させた。残留物を6.24 g (46.8 mmol)のアルミニウムトリクロリド及び1.50 g (10.1 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンと混ぜ合わせて、得られた混合物を一晩、110℃で攪拌し、5時間、130℃で攪拌した。混合物を、氷水で分解し、DCMで2回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過して、真空下で蒸発させた。残留物をDIPE / MeOHと共に摩砕し、吸引ろ過した。得られた生成物は、対応するブロミド化合物及び塩素化合物の混合物(40/60)だった。
収量：1.0 g (理論の〜30％)
＜中間体２２＞
7-クロロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

801 mg (6.00 mmol)のN-クロロスクシンイミドを1.23 g (5.00 mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを含む10.0 mLの四塩化炭素に添加し、混合物を72時間還流した。溶媒を真空下で除き、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含むフラクションを回転蒸発によって濃縮し、分取HPLCによって精製した。
収量：420 mg (理論の30％)
ESI-MS：m/z ＝ 280/282 (Cl) (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.96分(方法C)
＜中間体２３＞
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3-エチル-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

44 mg (1.0 mmol)のナトリウムヒドリド(55％のミネラルオイルの懸濁液)を、0.25 g (0.86 mmol)の6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを含む2.0 mLのDMFに添加し、混合物を30分間、室温で攪拌した。次いで、98 μL (1.2 mmol)のエチルヨージドを添加し、混合物を1時間室温で攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、蒸発させた。
収量：110 mg (理論の40 ％)
R_t(HPLC)：3.83分(方法C)
＜中間体２４＞
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾチアゾール-2-オン

工程１：4-メチル-3H-ベンゾチアゾール-2-オン

5.00 g (30.5 mmol)の2-アミノ-4-メチルベンゾチアゾールを含む15.0 mLのギ酸、6.10 mLの氷酢酸、及び112 mLの濃塩酸を、攪拌しながら-5℃に冷却し、2.10 g (30.5 mmol)の亜硝酸ナトリウムを含む5.0 mLの水溶液と、ゆっくり混ぜ合わせた。反応混合物を20分間この温度で攪拌し、次いで、室温に加熱し、次いで、一晩還流した。次いで、冷却した混合物を水と混合し、数回EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。
収量：3.70 g (理論の74％)
ESI-MS：m/z ＝164 (M-H)^-
R_t (HPLC)：0.89分(方法B)
工程２：6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾチアゾール-2-オン

1.93 g (10.0 mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸クロリド、1.80 g (10.9 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、及び、7.33 g (55.0 mmol)のアルミニウムトリクロリドを混ぜ合わせて、攪拌しながら130℃に3時間加熱した。混合物を氷水及びEtOAcと混ぜ合わせて、形成されたフレークを吸引ろ過し、相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。残留物をDITEと共に摩砕し、沈殿物を吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：1.10 g (理論の33％)
R_t(HPLC)：1.40分(方法B)
＜中間体２５＞
6-(2-クロロ-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

工程１：6-(2-クロロ-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

2.80 mL (38.1 mmol)のチオニルクロリド及び0.50 mLのDMFを、2.10 g (12.9 mmol)の2-クロロイソニコチン酸を含む30.0 mLのDCMに添加し、混合物を2時間還流した。反応混合物を蒸発乾固させて、トルエンで2回共蒸発させた。残留物を8.00 g (60.0 mmol)のアルミニウムトリクロリド及び1.79 g (12.0 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンと混ぜ合わせて、一晩130℃で攪拌した。混合物を氷水で分解し、2回EtOAcで抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過して、真空下で蒸発させた。残留物をDIPE及びイソプロパノールと共に摩砕し、吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：1.70 g (理論の46％)
ESI-MS：m/z ＝ 287/289 (Cl) (M-H)^-
R_f：0.13 (シリカゲル, PE / EtOAc ＝ 2 / 1)
工程２：6-(2-クロロ-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

220 mg (1.94 mmol)のカリウム-tert-ブトキシドを、500 mg (1.73 mmol)の6-(2-クロロ-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを含む10.0 mLのTHFに添加し、混合物を30分間室温で攪拌した。次いで、0.220 mL (3.46 mmol)のメチルヨージドを添加し、混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、数回、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物をDIPEと共に摩砕し、吸引ろ過した。
収量：390 mg (理論の74％)
ESI-MS：m/z ＝ 303/5 (Cl) (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.42分(方法B)
＜中間体２６＞
3-(3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

工程１：(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-アセトニトリル

110 g (0.653 mol)の4-(クロロ-フェノキシ)-アセトニトリル及び100 g (0.653 mol)の1-メトキシ-4-ニトロベンゼンを含むDMFの溶液を、161 g (1.44 mol)のカリウム-tert-ブトキシドを含む1.50 LのDMFに、1.5時間以内に、-30℃で滴下した。反応混合物を、30分間、-30℃で攪拌し、次いで、2.0 Lの2Nの塩酸水溶液に注ぎ入れて、1時間攪拌した。形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、次いで、EtOAcに溶解した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をEtOAc / PE ＝ 1/1に添加し、冷却した。固体として沈殿した生成物を吸引ろ過し、DIPEで洗浄し、乾燥させた。
収量：55 g (理論の44％)
ESI-MS：m/z ＝ 191 (M-H)^-
R_f：0.4 (シリカゲル： EtOAc / PE ＝ 1 / 9)
工程２：2-(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-エチルアミン

1.5 Lの1 MのボランのTHFの溶液を、110 g (0.572 mol)の(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-アセトニトリルを含む0.5 LのTHFに、10℃で、ゆっくり滴下し、混合物を16時間、室温で攪拌した。反応混合物を0℃で、250 mlのMeOHと混ぜ合わせて、混合物を1時間室温で攪拌した。次いで、250 mLの2Nの塩酸水溶液を添加し、過剰なTHFを蒸発させた。水相をEtOAcで抽出し、次いで、炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にして、次いで、EtOAcで抽出した。有機相を水及びNaCl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を蒸発させた。
収量：67.0 g (理論の60％)
ESI-MS：m/z ＝ 197 (M+H)⁺
R_f：0.3 (シリカゲル： MeOH / クロロホルム＝ 1 / 9)
工程３：tert-ブチル 3-フルオロ-4-[2-(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボキシラート

1.00 mL (17.7 mmol)の酢酸及び2.09 g (9.86 mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、1.50 g (7.65 mmol)の2-(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-エチルアミン及び1.80 g (8.29 mmol)のtert-ブチル-3-フルオロ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシラートを含む25 mLのDCMに、0℃で添加し、次いで、混合物を3時間室温で攪拌した。反応混合物を、炭酸カリウム飽和溶液と0℃で混ぜ合わせて、水相を数回DCMで抽出した。合わせた有機相を水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーのよって精製した。
収量：1.75 g (理論の58％)
R_f：0.65 (シリカゲル： MeOH / クロロホルム＝ 1 / 9)
工程４：tert-ブチル 4-[2-(2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシラート

3.50 g (8.81 mmol)のtert-ブチル 3-フルオロ-4-[2-(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-カルボキシラートを、0.8 gのパラジウム／炭素(Pd/C 10％)及び17.5 mL (359 mmol)のヒドラジン水和物と、50 mLのEtOH中で、16時間室温で、攪拌した。触媒をキースラガーで吸引ろ過し、溶液を回転蒸発によって濃縮した。
収量：3 g (理論の93％)
R_f：0.5 (シリカゲル： MeOH/クロロホルム 1/9)
工程５：tert-ブチル 3-フルオロ-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート

3.97 g (24.5 mmol)のCDIを、3.00 g (8.16 mmol)のtert-ブチル 4-[2-(2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシラートを含む20 mLのDMFに添加し、混合物を2時間還流した。反応混合物を冷却し、氷水と混合した。水相を数回、EtOAcで抽出し、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：2.10 g (理論の65％)
ESI-MS：m/z ＝ 394 (M+H)⁺
R_f：0.65 (シリカゲル： MeOH / クロロホルム＝ 1 / 9)
工程６：3-(3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

3.20 g (8.13 mmol)のtert-ブチル 3-フルオロ-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラートを0℃に冷却し、この温度で、50 mLの塩酸溶液(4 Mのジオキサンの溶液)と、ゆっくり混ぜ合わせた。次いで、混合物を室温に加熱し、16時間室温で攪拌した。形成された沈殿物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：2.20 g (理論の92％)
ESI-MS：m/z ＝ 294 (M+H)⁺
R_f：0.2 (シリカゲル： MeOH / クロロホルム＝ 1 / 9)
＜中間体２７＞
7-メトキシ-3-(3-メチル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

工程１：tert-ブチル 4-[2-(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-エチルアミノ]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボキシラート

1.74 mL (29.0 mmol)の酢酸、及び、3.48 g (16.4 mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、2.50 g (12.7 mmol)の2-(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-エチルアミン及び2.93 g (13.7 mmol)のtert-ブチル 3 メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシラート (WO2004/41777)を含む75 mLのDCMに、0℃で添加し、混合物を3時間室温で攪拌した。反応混合物を炭酸カリウム飽和溶液と0℃で混ぜ合わせて、水相を数回DCMで抽出した。合わせた有機相を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：4.50 g (理論の90％)
ESI-MS：m/z ＝ 394 (M+H)⁺
R_f：0.65 (シリカゲル： MeOH / クロロホルム＝ 1 / 9)
工程２：tert-ブチル 4-[2-(2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボキシラート

4.50 g (11.4 mmol)のtert-ブチル 4-[2-(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-エチルアミノ]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボキシラートを0.6 gのパラジウム／炭素(Pd/C 10％)及び22.5 mL (460 mmol)のヒドラジン水和物と、100 mLのEtOH中で、16時間室温で、攪拌した。触媒をキースラガーで吸引ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。
収量：4 g (理論の96％)
ESI-MS：m/z ＝ 364 (M+H)⁺
R_f：0.5 (シリカゲル： MeOH / クロロホルム＝ 1 / 9)
工程３：tert-ブチル 4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3-メチル-ピペリジン-1-カルボキシラート

7.20 g (44.4 mmol)のCDIを、5.40 g (14.9 mmol)のtert-ブチル 4-[2-(2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボキシラートを含む75 mLのDMFに添加し、混合物を2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、16時間攪拌した。氷水の添加後、水相を数回EtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：4.00 g (理論の69％)
R_f：0.65 (シリカゲル： MeOH / クロロホルム＝ 1 / 9)
工程４：7-メトキシ-3-(3-メチル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

2.50 g (6.42 mmol)のtert-ブチル 4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3-メチル-ピペリジン-1-カルボキシラートを、50 mLの塩酸溶液(4 Mのジオキサンの溶液)と、0℃でゆっくり混ぜ合わせた。次いで、混合物を室温に加熱し、16時間攪拌した。形成された沈殿物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：1.50 g (理論の81％)
ESI-MS：m/z ＝ 290 (M+H)⁺
R_f：0.2 (シリカゲル： MeOH / クロロホルム＝ 1 / 9)
＜中間体２８＞
7-メトキシ-3-(2-メチル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

工程１：ベンジル 4-[2-(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボキシラート

0℃で、1.04 mL (17.3 mmol)の酢酸及び2.09 g (9.86 mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、1.50 g (7.65 mmol)の2-(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-エチルアミン、及び、2.04 g (8.25 mmol)のベンジル-2-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシラート(WO2007/11810)を含む75 mLのDCMに添加し、混合物を3時間室温で攪拌した。次いで、反応混合物を炭酸カリウム飽和溶液と、0℃で混ぜ合わせて、水相を数回DCMで抽出した。合わせた有機相を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：3.00 g (理論の92％)
ESI-MS：m/z ＝ 428 (M+H)⁺
R_f：0.6 (シリカゲル： MeOH / クロロホルム＝ 1 / 9)
工程２：ベンジル 4-[2-(2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボキシラート

5.30 g (12.4 mmol)のベンジル 4-[2-(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボキシラートを、1.5 gのパラジウム／炭素(Pd/C 10％)及び24.3 mL (499 mmol)のヒドラジン水和物と共に、100 mLのEtOH中で、16時間室温で攪拌した。触媒をキースラガーで吸引ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。
収量：4.60 g (理論の93％)
ESI-MS：m/z ＝ 398 (M+H)⁺
R_f：0.5 (シリカゲル： MeOH / クロロホルム＝ 1 / 9)
工程３：ベンジル-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボキシラート

3.17 g (19.6 mmol)のCDIを、2.60 g (6.54 mmol)のベンジル 4-[2-(2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボキシラートを含む20 mLのDMFに添加し、混合物を2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、16時間攪拌した。次いで、氷水を添加した。水相を数回、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：2.24 g (理論の81％)
ESI-MS：m/z ＝ 424 (M+H)⁺
R_f：0.65 (シリカゲル： MeOH / クロロホルム＝ 1 / 9)
工程４：7-メトキシ-3-(2-メチル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

2.00 g (4.88 mmol)のベンジル 4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボキシラートを0℃に冷却し、この温度で、50 mLの塩酸溶液(4 Mのジオキサンの溶液)をゆっくり添加した。次いで、混合物を室温に加熱し、16時間攪拌した。形成された沈殿物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：1.20 g (理論の85％)
ESI-MS：m/z ＝ 290 (M+H)⁺
R_f：0.2 (シリカゲル： MeOH / クロロホルム＝ 1 / 9)
＜中間体２９＞
6-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

工程１：6-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

3.00 g (14.3 mmol)の2,6-ジクロロピリジン-4-カルボン酸クロリド、1.80 g (11.0 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、9.47 g (71.0 mmol)のアルミニウムトリクロリドを混ぜ合わせて、攪拌しながら2時間125℃に加熱した。次いで、混合物を氷水及びEtOAcで分解し、相を分離した。水相を数回EtOAcで抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルと共に摩砕し、沈殿物を吸引ろ過し、真空下で乾燥させた。
収量：2.90 g (理論の63％)
ESI-MS：m/z ＝ 321/323/325 (2 x Cl) (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.49分(方法B)
工程２：6-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

窒素雰囲気下で、2.30 g (7.12 mmol)の6-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを含む10 mLのDMFを、310 mg (7.10 mmol)のナトリウムヒドリド(55％のミネラルオイルの懸濁液)と、0℃で混ぜ合わせた。反応混合物を30分間室温で攪拌した。次いで、0.44 mL (7.10 mmol)のヨードメタンを添加し、混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、沈殿した生成物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：2.40 g (定量)
ESI-MS：m/z ＝ 409/411 (2 x Cl) (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.59分(方法B)
＜中間体３０＞
6-(2-ベンジルオキシ-6-クロロ-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

工程１：6-(2-ベンジルオキシ-6-クロロ-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

3.85 mL (3.85 mmol)のナトリウムベンジラート溶液(1Mのベンジルアルコールの溶液)を、1.24 g (3.85 mmol)の6-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを含む50 mLのTHFに添加し、一晩室温で攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と混ぜ合わせて、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させて、真空下で蒸発させた。
収量：1.10 g (理論の72％)
R_t(HPLC)：2.60分(方法F)
工程２：6-(2-ベンジルオキシ-6-クロロ-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

窒素雰囲気下で氷で冷却しながら、220 mg (5.06 mmol)のナトリウムヒドリド(55％のミネラルオイルの懸濁液)を、2.00 g (5.07 mmol)の6-(2-ベンジルオキシ-6-クロロ-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを含む10 mLのDMFに添加した。反応混合物を、30分間室温で攪拌した。次いで、0.312 mL (5.06 mmol)のヨードメタンを添加し、混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、沈殿した生成物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。残留物をジエチルエーテルに攪拌し、吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：2.00 g (理論の97％)
ESI-MS：m/z ＝ 409 (Cl) (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.80分(方法B)
＜中間体３１＞
6-(3-ブロモ-ベンゾイル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

工程１：6-(3-ブロモ-ベンゾイル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

2.08 g (9.48 mmol)の3-ブロモ-安息香酸クロリド、1.41 g (9.48 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、5.33 g (40.0 mmol)のアルミニウムトリクロリドを、1.5時間攪拌しながら、125℃に加熱した。次いで、混合物を氷水と混合し、デカントして沈殿したグリースを溶媒から分離した。残留物をEtOAcに溶解し、蒸発させて、少量のMeOHと共に摩砕した。形成された沈殿物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：1.00 g (理論の32％)
ESI-MS：m/z ＝ 332 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.53分(方法B)
工程２：6-(3-ブロモ-ベンゾイル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

144 mg (3.30 mmol)のナトリウムヒドリド (55％のミネラルオイルの懸濁液)を、室温で、1.00 g (3.01 mmol)の6-(3-ブロモ-ベンゾイル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを含む4 mLのDMFに添加した。反応混合物を30分間、室温で、攪拌した。次いで、0.285 mL (4.50 mmol)のヨードメタンを添加し、混合物を1時間、室温で攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：0.98 g (理論の94％)
ESI-MS：m/z ＝ 346 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.61分(方法B)
＜中間体３２＞
6-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1H-キノリン-2-オン

工程１：1-ベンジル-4-(2-クロロ-6-メトキシ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-4-オール

アルゴン雰囲気下で、14.0 mL (28.0 mmol)の2 Mのリチウムジイソプロピルアミド溶液を含む50 mLのTHFを、-78℃に冷却し、攪拌しながら、5.00 g (25.1 mmol)の2-クロロ-6-メトキシ-キノリンを含むTHFの溶液と混ぜ合わせた。-78℃で１時間攪拌した後、4.5 mL (25.2 mmol)のN-ベンジルピペリドンを滴下した。-78℃で１時間攪拌した後、混合物が室温になるように置き、一晩攪拌した。混合物を真空下で蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィーによってAloxで精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、蒸発させた。
収量：2.10 g (理論の13％)
純度：60 ％
ESI-MS：m/z ＝ 383 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.14分(方法B)
工程２：3-(1-ベンジル-1.2.3.6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-6-メトキシ-キノリン-2-オール

1.90 g (4.96 mmol)の1-ベンジル-4-(2-クロロ-6-メトキシ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-4-オールを、25 mLの4Nの塩酸水溶液に添加し、一晩100℃で攪拌した。次いで、15 mlの濃塩酸水溶液を滴下し、再び混合物を一晩攪拌した。混合物を、半分になるまで真空下で蒸発させ、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させた。残留物をPE/EtOAcと共に摩砕し、固体として残った生成物を吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：165 mg (理論の8％)
純度：80 ％
ESI-MS：m/z ＝ 347 (M+H)⁺
工程３：6-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1H-キノリン-2-オン

160 mg (0.462 mmol)の3-(1-ベンジル-1.2.3.6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-6-メトキシ-キノリン-2-オール、及び、20 mgのパラジウム／炭素 (Pd/C 10 ％)の混合物を含む30 mLのMeOHを、まず初めに、50 psi(0.344 MPa)の水素雰囲気下で17.5時間、50℃で水素化した。次いで、10 mLのTHF及び20 mgのパラジウム／炭素 (Pd/C 10 ％)を添加し、同じ条件下で、更に2時間水素化を続けた。更に20 mgのパラジウム／炭素 (Pd/C 10 ％)を添加し、混合物を一晩、50℃で、60psi(0.41MPa)の水素雰囲気下で水素化した。次いで、反応混合物をろ過し、DMFで洗浄し、ろ液を蒸発させた。残留物をEtOAcに添加し、PEと共に摩砕し、ろ過した。沈殿物をDIPEで洗浄し、乾燥させた。
収量：56 mg (理論の35％)
純度：75 ％
ESI-MS：m/z ＝ 259 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：0.90分(方法B)
＜中間体３３＞
6-(3.6-ジクロロ-ピリダジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

2.00 mL (27.4 mmol)のチオニルクロリドを、1.92 g (9.95 mmol)の3,6-ジクロロ-ピリダジン-4-カルボン酸を含む10 mLの1,2-ジクロロエタンに添加し、混合物を2時間還流した。反応混合物を蒸発乾固させて、1,2-ジクロロエタンと共蒸発させた。次いで、5.30 g (39.8 mmol)のアルミニウムトリクロリド及び1.56 g (10.5 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを添加し、混合物を1時間、100℃で、窒素雰囲気下で攪拌した。次いで、それを更に2時間120℃で攪拌し、3時間130℃で攪拌し、次いで48時間室温で冷却した。混合物を氷水で分解し、DCMで抽出した。有機相を合わせて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物をDIPEと共に摩砕し、吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：0.660 g (理論の18％)
ESI-MS：m/z ＝ 324 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.43分(方法B)
＜中間体３４＞
6-(5-ブロモ-1-オキシ-ピリジン-3-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

工程１：5-ブロモ-ニコチン酸クロリドヒドロクロリド

2.00 g (9.90 mmol)の5-ブロモニコチン酸を、20 mL チオニルクロリドと混合し、4時間沸騰させた。混合物を真空下で蒸発乾固させて、トルエンと2回共蒸発させた。残留物を粗生成物として更に反応させた。
収量：2.35 g (理論の92％)
工程２：6-(5-ブロモ-ピリジン-3-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

2.57 g (10.0 mmol)の5-ブロモ-ニコチン酸クロリドヒドロクロリド、1.49 g (10.0 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン及び5.33 g (40.0 mmol)のアルミニウムトリクロリドを、1.5時間攪拌しながら、125℃に加熱した。室温に冷却した後に、混合物を氷水と混合した。形成された沈殿物を、吸引ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：2.30 g (理論の69 ％)
ESI-MS：m/z ＝ 333 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.41分(方法B)
工程３：6-(5-ブロモ-ピリジン-3-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

0.18 g (4.00 mmol)のナトリウムヒドリド(55％のミネラルオイルの懸濁液)を、1.27 g (3.80 mmol)の6-(5-ブロモ-ピリジン-3-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを含む5 mLのDMFに、室温で添加した。反応混合物を、30分間、室温で、攪拌した。次いで、0.32 mL (5.00 mmol)のヨードメタンを添加し、混合物を一晩室温で、攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：1.15 g (理論の87％)
ESI-MS：m/z ＝ 347 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.54分(方法B)
工程４：6-(5-ブロモ-1-オキシ-ピリジン-3-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

0.690 g (4.00 mmol)のm-クロロ-過安息香酸を、1.05 g (3.03 mmol)の6-(5-ブロモ-ピリジン-3-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを含む15 mLのDCMに添加し、混合物を4時間室温で攪拌した。更に100 mgのm-クロロ-過安息香酸を添加した後、反応混合物を一晩室温で攪拌した。次いで、それをDCMで希釈し、1Nの水酸化ナトリウム水溶液で2回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、真空下で蒸発させて、得られた残留物を乾燥させた。
収量：1.05 g (理論の96 ％)
ESI-MS：m/z ＝ 363 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.27分(方法B)
＜中間体３５＞
6-(2-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

10.0 g (47.5 mmol)の2,6-ジクロロピリジン-4-カルボン酸クロリド、7.08 g (47.5 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、32.0 g (240 mmol)のアルミニウムトリクロリドを、攪拌しながら、120℃に1時間加熱した。混合物を氷水と混合し、数回EtOAcで抽出した。EtOAcから沈殿した固体を吸引ろ過し、EtOAcで洗浄した。残った有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、蒸発させた。残留物を少量のEtOAcと混ぜ合わせて、沈殿した固体を吸引ろ過し、少量のEtOAcで洗浄した。更に精製するために、混合物をEtOAcから再結晶化した。
収量：7.00 g (理論の46 ％)
ESI-MS：m/z ＝ 323 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.6分(方法B)
工程２：6-(2-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

窒素雰囲気下で、0.21 g (9.3 mmol)のナトリウムを、50 mLのMeOHにバッチ添加した。ナトリウムが完全に溶解した後に、1.0 g (3.1 mmol)の6-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを添加し、混合物を5時間還流した。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させて、残留物を50 mLの水と混ぜ合わせて、沈殿した固体を吸引ろ過した。これを少量の水で洗浄し、乾燥させた。
収量：0.9 g (理論の91％)
ESI-MS：m/z ＝ 319 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.45分(方法B)
工程３：6-(2-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

窒素雰囲気下で、 0.13 g (2.9 mmol)のナトリウムヒドリド(55％のミネラルオイルの懸濁液)を、0.90 g (2.8 mmol)の6-(2-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを含む10 mLのDMFに室温で、添加した。反応混合物を、30分間室温で攪拌した。次いで、0.18 mL (5.0 mmol)のヨードメタンを含む1 mLのDMFを滴下し、混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄した。残留物をジエチルエーテルで抽出し、吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：0.84 g (理論の89 ％)
ESI-MS：m/z ＝ 333 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.70分(方法B)
＜中間体３６＞
3-(1-{5-[ヒドロキシ-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-メチル]-ピリダジン-3-イル}-ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

0.25 g (0.40 mmol)の3-{1-[6-クロロ-5-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリダジン-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、0.10 mL (0.71 mmol)のTEA、及び、50 mgのパラジウム／炭素 (Pd/C 10％)の混合物を含むMeOHを、3時間、50℃で、50 psi(0.344 MPa)の水素雰囲気下で水素化した。反応混合物のろ過後、ろ液をおおよそ3 mLになるまで蒸発させ、少量の氷水と混合した。形成された沈殿物を吸引ろ過し、乾燥させた。残留物は、混合物中に所望の生成物を含み、更に精製されることなく次の工程で用いられた。
収量：130 mg (理論の12％)
純度：20 ％
＜中間体３７＞
6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

工程１：3-ブロモ-4-フルオロ-安息香酸クロリド

2.17 g (9.41 mmol)の3-ブロモ-4-フルオロ安息香酸を、20 mLのチオニルクロリドと混合し、次いで、2時間沸騰させた。反応混合物を蒸発乾固させて、トルエンと2回共蒸発させた。残留物は、粗生成物として、更に反応させた。
収量：2.23 g
工程２：6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

2.23 g (9.40 mmol)の3-ブロモ-4-フルオロ-安息香酸クロリド、1.40 g (9.40 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、5.01 g (37.60 mmol)のアルミニウムトリクロリドを、攪拌しながら、125℃に1.5時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を氷水と混合した。形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄した。次いで、沈殿物をMeOHと共に摩砕し、吸引ろ過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：1.90 g (理論の58％)
ESI-MS：m/z ＝ 350 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：3.89分(方法C)
工程３：6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

0.175 g (4.00 mmol)のナトリウムヒドリド(55％のミネラルオイルの懸濁液)を、1.33 g (3.80 mmol)の6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを含む5 mLのDMFに、室温で、添加した。反応混合物を、30分間室温で、攪拌した。次いで、0.317 mL (5.00 mmol)のヨードメタンを添加し、混合物を1時間室温で攪拌させた。次いで、0.100 mL (15.8 mmol)のヨードメタンを添加し、混合物を一晩室温で攪拌した。氷水の添加後、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、真空下で蒸発乾固させた。
収量：1.38 g (定量)
ESI-MS：m/z ＝ 364 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.32分(方法E)
＜中間体３８＞
3-{1-[6-クロロ-5-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリダジン-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

工程１：6-(3.6-ジクロロ-ピリダジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

85 mg (2.1 mmol)のナトリウムヒドリド(55％のミネラルオイルの懸濁液)を、氷で冷却しながら0.65 g (2.0 mmol)の6-(3.6-ジクロロ-ピリダジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを含む10 mLのDMFに添加した。反応混合物を、20分間攪拌した。次いで、氷で冷却しながら0.19 mL (3.1 mmol)のヨードメタンを添加し、混合物を2時間室温で攪拌した。反応混合物を氷水と混合し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：0.62 g (理論の82％)
工程２：3-{1-[6-クロロ-5-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリダジン-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

550 mg (2 .00 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、610 mg (1.80 mmol)の6-(3.6-ジクロロ-ピリダジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、630 mg (4.39 mmol)の銅(I)ブロミド、及び、430 mL (2.50 mmol)のDIPEAを含む5 mLのDMFを、2時間110℃で攪拌し、次いで、冷却し、ろ過した。ろ液を1 mLの1Nの塩酸水溶液と混ぜ合わせて、40 mLの氷水で沈殿させた。沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。固体を120 mLのDCM/MeOH (11：1)に攪拌し、シリカゲルでろ過し、DCM/MeOHで洗浄した。ろ液を蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテルと共に摩砕し、吸引ろ過し、乾燥させた。異性体の混合物が得られ、それを更に反応させた。
収量：870 mg (理論の50％)
純度：60 ％
ESI-MS：m/z ＝ 575(M-H)^-
R_t(HPLC)：3.70分(方法C)
＜中間体３９＞
6-(3,5-ジフルオロ-ベンゾイル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

工程１：3,5-ジフルオロ-安息香酸クロリド

1.63 g (10.00 mmol)の3,5-ジフルオロ-安息香酸を、20 mLのチオニルクロリドと混合し、2時間沸騰させた。反応混合物を蒸発乾固させて、トルエンと2回共蒸発させた。残留物を、粗生成物として、更に反応させた。
収量：1.45 g (理論の82％)
工程２：6-(3,5-ジフルオロ-ベンゾイル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

1.45 g (8.21 mmol)の3,5-ジフルオロ安息香酸クロリド、1.22 g (8.21 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、4.40 g (33.0 mmol)のアルミニウムトリクロリドを、攪拌しながら、1.5時間、125℃に加熱した。混合物を氷水と混合し、固体として沈殿した生成物を吸引ろ過し、水で洗浄した。MeOHと共に沈殿物を摩砕した後、それを吸引ろ過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：2.20 g (理論の93％)
ESI-MS：m/z ＝ 290 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.61分(方法B)
工程３：6-(3,5-ジフルオロ-ベンゾイル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

0.349 g (8.00 mmol)のナトリウムヒドリド(55％のミネラルオイルの懸濁液)を、2.20 g (7.61 mmol)の6-(3,5-ジフルオロ-ベンゾイル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを含む10 mLのDMFに、室温で添加した。反応混合物を、30分間、室温で攪拌した。次いで、0.634 mL (10.0 mmol)のヨードメタンを添加し、混合物を1時間、室温で攪拌した。次いで、更に0.1 mLのヨードメタンを添加し、混合物を室温で更に攪拌した。氷水を添加した後に、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、真空下で蒸発乾固させた。
収量：1.00 g (理論の43％)
ESI-MS：m/z ＝ 304 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.68分(方法B)
＜中間体４０＞
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3-メチル-4-ピラゾール-1-イルメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

窒素雰囲気下で、 0.15 g (0.49 mmol)の6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、95 mg (0.53 mmol)のN-ブロモスクシンイミド、及び、5.0 mg (30 mmol)の2,2'-アゾビス-イソブチロニトリル(AIBN)を含む15 mLの四塩化炭素を混ぜ合わせて、4時間還流した。形成された沈殿物をろ過し、ろ液を20μLのイソプロパノールと混ぜ合わせた。簡単に攪拌した後に、36 mg (0.53 mmol)のピラゾール及び0.17 mL (0.99 mmol)のDIPEAを添加し、混合物を6時間還流した。次いで、反応混合物をシリカゲルでろ過し、DCM / EtOAc (1/1)で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させて、残留物を粗生成物として更に反応させた。
収量：210 mg (理論の58％)
純度：50％
R_t(HPLC)：3.35分(方法C)
＜中間体４１＞
4-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-2-フルオロ-ベンゾニトリル

工程１：4-シアノ-3-フルオロ-安息香酸クロリド

0.66 g (4.0 mmol)の4-シアノ-3-フルオロ-安息香酸を、10 mLのチオニルクロリドと混合し、2時間沸騰させた。混合物を蒸発乾固させて、トルエンで2回共蒸発させた。残留物を、粗生成物として、更に反応させた。
収量：0.73 g (定量)
工程２：2-フルオロ-4-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ベンゾニトリル

0.73 g (4.0 mmol)の4-シアノ-3-フルオロ-安息香酸クロリド、0.60 g (4.0 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、2.1 g (16 mmol)のアルミニウムトリクロリドを、攪拌しながら、1.5時間、125℃に加熱した。室温に冷却した後に、混合物を氷水と混ぜ合わせた。形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：1.2 g (定量)
ESI-MS：m/z ＝ 295 (M-H)^-
R_t(HPLC)：1.45分(方法B)
工程３：4-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-2-フルオロ-ベンゾニトリル

0.190 g (4.30 mmol)のナトリウムヒドリド (55％のミネラルオイルの懸濁液)を、1.15 g (3.88 mmol)の2-フルオロ-4-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ベンゾニトリルを含む5.0 mLのDMFに、室温で、添加した。反応混合物を、30分間、室温で攪拌した。次いで、0.320 mL (5.00 mmol)のヨードメタンを添加して、混合物を1時間室温で攪拌した。次いで、更に0.1 mLのヨードメタンを添加し、室温で攪拌を続けた。氷水を反応混合物に添加し、形成された沈殿物を吸引ろ過した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、蒸発させて、ジエチルエーテルと共に摩砕し、吸引ろ過し、再びジエチルエーテルで洗浄した。残留物を真空下で乾燥させた。
収量：0.60 g (理論の50％)
ESI-MS：m/z ＝ 311 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.54分(方法B)
＜中間体４２＞
6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

工程１：6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸クロリド

2.00 g (13.0 mmol)の6-ヒドロキシ-2-メチルピリミジン-4-カルボン酸を、11.9 mL (130 mmol)のリンオキシクロリドと、2時間還流した。室温に冷却した後に、2.70 g (13.0 mmol)のリン-(V)-クロリドを添加し、混合物を2時間沸騰させた。反応混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発乾固させ、トルエンと2回共蒸発させた。残留物を数回DCMと共に摩砕し、過剰なDCMをデカンタして除いた。合わせたDCM相を蒸発させて、残留物を粗生成物として更に反応させた。
収量：2.48 g (定量)
工程２：6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

2.48 g (13.0 mmol)の6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸クロリド、1.94 g (13.0 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、6.93 g (52.0 mmol)のアルミニウムトリクロリドを、攪拌しながら、1.5時間、125℃に加熱した。混合物を氷水と混ぜ合わせて、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄した。次いで、沈殿物をMeOH/DCMに溶解し、シリカゲル吸引(silica gel suction)でろ過した。ろ液を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、蒸発させて、ジエチルエーテルと共に摩砕した。沈殿物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：0.600 g (理論の15％)
ESI-MS：m/z ＝ 304 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.42分(方法B)
＜中間体４３＞
6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

59 mg (1.4 mmol)のナトリウムヒドリド(55％のミネラルオイルの懸濁液)を、0.37 g (1.2 mmol)の6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを含む5.0 mLのDMFに、室温で添加した。反応混合物を30分間、室温で攪拌した。次いで、0.10 mL (1.60 mmol)のヨードメタンを添加し、混合物を1時間室温で攪拌した。次いで、更に0.10 mL (1.60 mmol)のヨードメタンを添加し、混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物を、氷水で希釈し、形成された沈殿物を吸引ろ過した。残留物を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：0.37 g (理論の96％)
ESI-MS：m/z ＝ 318 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.53分(方法B)
＜中間体４４＞
6-(2-クロロ-5-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

工程１：6-(2-クロロ-5-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

1.53 g (10.0 mmol)の3-メチル-1-オキシ-イソニコチン酸を、9.32 mL (100 mmol)のリンオキシクロリドに攪拌し、4時間沸騰させた。反応混合物を真空下で蒸発乾固させて、トルエンで2回共蒸発させた。このようにして得られた粗生成物（2-クロロ-3-メチル-イソニコチン酸クロリドとの混合物中に存在する）を、1.49 g (10.0 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、5.33 g (40.0 mmol)のアルミニウムトリクロリドと混ぜ合わせて、攪拌しながら1.5時間、125℃に加熱した。次いで、混合物を氷水と混合し、沈殿したグレースをデカントして溶媒から分離した。残留物をMeOHと共に摩砕した。形成された沈殿物を吸引ろ過し、MeOH及びジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして得られた生成物は、6-(2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンとの混合物で存在し、更に精製されることなく更に反応させた。
収量：400 mg (〜13％)
ESI-MS：m/z ＝ 303 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.40分(方法B)
工程２：6-(2-クロロ-5-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

0.10 g (2.2 mmol)のナトリウムヒドリド(55％のミネラルオイルの懸濁液)を、0.61 g (2.0 mmol)の6-(2-クロロ-5-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを含む6-(2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンとの混合物を含む5 mLのDMFに、室温で、添加した。反応混合物を、30分間室温で、攪拌した。次いで、0.17 mL (2.6 mmol)のヨードメタンを添加し、混合物を1時間室温で攪拌した。次いで、更に0.1 mLのヨードメタンを添加し、混合物を更に室温で攪拌した。氷水を反応混合物に添加し、形成された沈殿物を吸引ろ過した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、蒸発させて、ジエチルエーテルと共に摩砕し、吸引ろ過し、乾燥させた。生成物は、6-(2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンとの混合物中に得られ、そのようなものとして、更に反応させた。
収量：0.60 g (理論の94％)（混合物として）
ESI-MS：m/z ＝ 311 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.46分(方法B)
＜中間体４５＞
3-フルオロ-5-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ベンゾニトリル

工程１：3-シアノ-5-フルオロ-安息香酸クロリド

1.65 g (10.0 mmol)の3-シアノ-5-フルオロ安息香酸を攪拌しながら、7.27 mL (100 mmol)のチオニルクロリドと共に2時間沸騰させた。反応混合物を真空下で蒸発乾固させて、トルエンと2回共蒸発させた。残留物を、粗生成物として更に反応させた。
収量：1.84 g (定量)
工程２：3-フルオロ-5-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ベンゾニトリル

1.84 g (10.0 mmol)の3-シアノ-5-フルオロ-安息香酸クロリド、1.49 g (10.0 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、5.33 g (40.0 mmol)のアルミニウムトリクロリドを、攪拌しながら、1.5時間、125℃に加熱した。次いで、混合物を氷水と混合した。形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：1.75 g (理論の59％)
ESI-MS：m/z ＝ 295 (M-H)^-
R_t(HPLC)：1.33分(方法B)
＜中間体４６＞
9-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

工程１：ジメチル 2-(3-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-マロナート

5.40 g (38.3 mmol)の炭酸カリウム及び4.50 mL (38.0 mmol)のジメチルマロナートを、6.00 g (37.7 mmol)の2,6-ジフルオロニトロベンゼンを含む60 mLのDMFに逐次添加し、該混合物を一晩65℃で攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、75 mLの1Nの塩酸水溶液にゆっくり注ぎ入れた。水相を数回EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物をn-ヘキサンに攪拌し、吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：2.18 g (理論の21％)
ESI-MS：m/z ＝ 272 (M+H)⁺
R_f：0.32 (シリカゲル； PE / EtOAc ＝ 2 / 1)
工程２：(3-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-酢酸

28.0 g (103 mmol)のジメチル 2-(3-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-マロナートを、120 mLの水及び120 mLの濃塩酸に添加し、5時間還流した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物をPE / EtOAc ＝ 3 / 1と共に摩砕し、吸引ろ過した。
収量：17.3 g (理論の84％)
ESI-MS：m/z ＝ 217 (M+NH₄)⁺
R_t(HPLC)：1.13分(方法B)
工程３：N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-(3-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-アセトアミド

17.0 g (102 mmol)のCDIを、18.3 g (91.9 mmol)の(3-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-酢酸を含む500 mLのTHFに、室温で添加し、30分間攪拌した。次いで、20.0 mL (95.8 mmol)の4-アミノ-1-ベンジルピペリジンを添加し、混合物を更に2時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物をDIPEと共に摩砕し、吸引ろ過した。
収量：33.0 g (理論の97％)
ESI-MS：m/z ＝ 372 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.29分(方法B)
工程４：(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-[2-(3-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-エチル]-アミン

23.4 mL (183 mmol)のクロロトリメチルシランを、18.9 g (50.9 mmol)のN-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-(3-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-アセトアミドを含む500 mLのTHFに、攪拌しながらゆっくり滴下した。混合物を1時間室温で攪拌した。次いで、2.70 g (124 mmol)のリチウムボロヒドリドをバッチ添加し、混合物を1時間室温で攪拌した。次いで、混合物を5時間還流し、一晩室温に冷却した。16 mLのMeOH、40 mLの水、及び、35 mLの濃塩酸を、攪拌しながら滴下し、それらが全て添加されてから、反応混合物を3時間還流した。室温に冷却した後、有機相を分離し、水相を数回EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、蒸発させた(混合物の形態の生成物！)
収量：14.4 g (理論の79％)
ESI-MS：m/z ＝ 358 (M+H)⁺
R_f：0.39 (シリカゲル； DCM/Cyc/MeOH/ NH₄OH ＝ 70/15/15/2)
工程５：[2-(2-アミノ-3-フルオロ-フェニル)-エチル]-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミン

14.4 g (40.3 mmol)の(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-[2-(3-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-エチル]-アミンを含む100 mLのMeOHを、2.00 gのロジウム／炭素(10％)と攪拌し、室温で、水素雰囲気下（3バール）で、振とうした。触媒をろ過して、溶媒を真空下で除いた。残留物を粗生成物として直ぐに更に反応させた。
収量：13.1 g (理論の99％)
R_t(HPLC)：0.64分(方法B)
工程６：3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-9-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

11.0 g (65.8 mmol)のCDIを、13.1 g (40.0 mmol)の[2-(2-アミノ-3-フルオロ-フェニル)-エチル]-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミンを含む120 mLのDMFに添加した。混合物を100℃に加熱し、1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、それを300 mLの氷水に注ぎ入れた。水相を数回DCMで抽出し、有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、蒸発させた。
収量：13.7 g (理論の97％)
ESI-MS：m/z ＝ 354 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.00分(方法B)
工程７：9-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

13.7 g (38.8 mmol)の3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-9-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを含む100 mLのMeOHを、2.00 gのパラジウム／炭素 (Pd/C 10％)と、水素雰囲気下(3バール)で、室温で、振とうした。触媒をろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、蒸発させた。残留物をDIPE/EtOAcに攪拌させて、吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：3.10 g (理論の30％)
ESI-MS：m/z ＝ 264 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：2.43分(方法B)
＜中間体４７＞
6-(2,6-ジクロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

工程１：2,6-ジヒドロキシ-ピリミジン-4-カルボン酸

23.00 g (127.74 mmol)のオロト酸リチウム塩一水和物を含む400 mLのDMFを70℃に加熱し、この温度で塩酸を2時間以内にバッチ添加した。反応混合物を更に1時間、70℃で攪拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残留物を水に攪拌し、吸引ろ過し、CADで50℃にて乾燥させた
収量：21.40 g (定量)
ESI-MS：m/z ＝ 155 (M-H)^-
工程２：2,6-ジクロロ-ピリミジン-4-カルボン酸クロリド

20 g (0.13 mol)の2,6-ジヒドロキシ-ピリミジン-4-カルボン酸を、40 mLのリンオキシクロリドと一緒に還流した。室温に冷却した後に、60 g (0.29 mol)のリン-(V)-クロリドを添加し、更に3時間還流を続けた。生成物が分留によって得られた。
収量：6.00 g (理論の22％)
工程３：6-(2,6-ジクロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

2.75 g (13.0 mmol)の2,6-ジクロロ-ピリミジン-4-カルボン酸クロリド、1.94 g (13.0 mmol)の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、6.93 g (52.0 mmol)のアルミニウムトリクロリドを、攪拌しながら、125℃に1.5時間加熱した。氷水と混ぜ合わせた混合物及び固体として沈殿した生成物を吸引ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：3.70 g (理論の88％)
ESI-MS：m/z ＝ 322 (M-H)^-
R_t(HPLC)：1.41分(方法B)
＜中間体４８＞
3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-5-フルオロ-ベンゾニトリル

0.161 g (3.70 mmol)のナトリウムヒドリド (55％のミネラルオイルの懸濁液)を、1.00 g (3.38 mmol)の3-フルオロ-5-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ベンゾニトリルを含む5 mLのDMFに、室温で添加し、30分間室温で攪拌した。次いで、0.317 mL (5.00 mmol)のヨードメタンを添加し、混合物を1時間室温で攪拌した。次いで、更に0.1 mLのヨードメタンを添加し、室温で攪拌を続けた。氷水で希釈した後に、水相をEtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、真空下で蒸発乾固させた。
収量：0.960 g (理論の92％)
ESI-MS：m/z ＝ 311 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.47分(方法B)
＜中間体４９＞
5-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン

工程１：7-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン

5.00 g (31.0 mmol)の7-メチル-1H-インドール-2,3-ジオンを含む18.1 mL (372 mmol)のヒドラジン水和物を、110℃に、3時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄した。沈殿物を水に懸濁し、濃塩酸で酸性化し、10分間攪拌した。次いで、反応混合物を更に30分間、氷浴中で攪拌し、沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：1.60 g (理論の35％)
ESI-MS：m/z ＝ 148 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：2.72分(方法C)
工程２：5-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン

1.92 g (10.9 mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸クロリド、1.60 g (10.9 mmol)の7-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、及び、7.33 g (55.0 mmol)のアルミニウムトリクロリドを、攪拌しながら、3時間130℃に加熱した。混合物をまず、氷水と混ぜ合わせて、次いでEtOAcと混ぜ合わせた。黒いフレークとして形成された沈殿物を吸引ろ過し、相を分離した。水相を数回EtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。
収量：250 mg (理論の8％)
ESI-MS：m/z ＝ 288/90 (Cl) (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.25分(方法B)
＜中間体５０＞
3-[6'-ベンジルオキシ-4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

991 mg (3.60 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、及び、500 mg (1.22 mmol)の6-(2-ベンジルオキシ-6-クロロ-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを、10 mLのNMP中で混ぜ合わせて、120℃で一晩攪拌した。反応混合物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、蒸発させた。
収量：130 mg (理論の6％)
ESI-MS：m/z ＝ 648 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.80分(方法B)
＜中間体５１＞
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-メタノン

工程１：5-ブロモ-1,7-ジメチル-1H-インダゾール

2.11 g (10.0 mmol)の5-ブロモ-7-メチル-1H-インダゾール、及び、1.20 g (10.7 mmol)のカリウム-tert-ブトキシドを含む50 mLのTHFを、0.700 mL (11.2 mmol)のヨードメタンと共に、室温で、一晩攪拌した。次いで、沈殿物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：1.92 g (理論の43％)
ESI-MS：m/z ＝ 225/27 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.13分(方法E)
工程２：(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-メタノン

アルゴン雰囲気下で、0.450 g (2.00 mmol)の5-ブロモ-1,7-ジメチル-1H-インダゾールを含む25 mLのTHFを、-75℃に冷却し、1.40 mL (2.24 mmol)の1.6 Mのn-ブチルリチウム溶液と混ぜ合わせて、1時間、-75℃で攪拌した。次いで、0.480 g (2.14 mmol)の6-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミドを滴下した。混合物を0℃にして、更に1時間攪拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液をその中に攪拌し、混合物をEtOAcで抽出し、有機相を乾燥させて、真空下で蒸発させた。残留物をDIPEと共に摩砕し、吸引ろ過し、乾燥させた。沈殿物をフラッシュクロマトグラフィー(Alox)によって精製した。
収量：100 mg (理論の14％)
R_t (HPLC)：1.46分(方法B)
＜中間体５２＞
(6-ヨード-ピリミジン-4-イル)-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-メタノン

0.131 g (3.00 mmol)のナトリウムヒドリド(55％のミネラルオイルの懸濁液)を、0.677 g (2.00 mmol)の4,6-ジヨードピリミジン、0.535 g (3.00 mmol)の8-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド(US2005/256099)、及び、0.133 g (1.00 mmol)の1,3-ジメチルイミダゾリウムクロリドを含む10 mLのTHFに添加し、この混合物を4時間還流した。次いで、反応混合物を氷水と混合し、EtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で蒸発させて、残留物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を1Nの水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、沈殿したグリースをEtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発乾固させた。
収量：200 mg (理論の26％)
ESI-MS：m/z ＝ 383 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：4.19分(方法B)
＜中間体５３＞
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(7-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-メタノン

工程１：7-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-オール

窒素雰囲気下で、 0.945 g (7.35 mmol)のトリメチルスルホキソニウムクロリドを20 mLのTHFに入れて、0.300 g (7.50 mmol)のナトリウムヒドリド (55％のミネラルオイルの懸濁液)をバッチ添加した。反応混合物を2時間還流した。次いで、1.00 g (7.35 mmol)の2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドを含む20 mLのTHFを、反応混合物に滴下し、それを一晩還流した。次いで、PEを添加し、得られた懸濁液をろ過した。ろ液を真空下で蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製された。生成物を含むフラクションを合わせて、蒸発させた。
収量：0.615 g (理論の56％)
ESI-MS：m/z ＝ 133 (M-H₂O+H)⁺
R_t (HPLC)：1.09分(方法B)
工程２：7-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン

窒素雰囲気下で、0.610 g (4.06 mmol)の7-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-オールを含む5 mLの酢酸を、2時間、770 μL(8.16 mmol)の無水酢酸と還流した。室温に冷却した後に、60 mgのパラジウム／炭素 (Pd/C 10％)を添加し、混合物を3.5時間、水素雰囲気下（3バール）で水素化した。触媒をろ過し、溶媒を蒸発させた。
収量：0.350 g (理論の64％)
ESI-MS：m/z ＝ 134 (M+)
工程３：(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(7-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-メタノン

0.396 g (2.24 mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸クロリド及び0.328 g (2.46 mmol)のアルミニウムトリクロリドを含む10 mLのDCMを、20分間、室温で攪拌した。次いで、0.300 g (2.24 mmol)の7-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフランを含むDCMを、反応混合物に滴下し、これを1.5時間、室温で攪拌した。反応混合物への水及びDCMの添加後、相を分離して、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発させた。
収量：0.550 g (理論の62％)
純度：70％
ESI-MS：m/z ＝ 275/277 (Cl) (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.54分(方法B)
＜中間体５４＞
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(1,3,3,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタノン

工程１：1,3,3,7-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン

2.00 g (50.0 mmol)のナトリウムヒドリド (55％のミネラルオイルの懸濁液)を、2.34 g (3.58 mmol)の7-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを含む20 mLのDMFに、0℃で添加し、混合物を30分間攪拌した。次いで、3.00 mL (48.2 mmol)のヨードメタンを添加し、混合物を2時間室温で攪拌した。氷水を反応混合物に添加し、次いで、それをDCM及び炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：1.300 g (理論の43％)
純度：90％
ESI-MS：m/z ＝ 190 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.41分(方法B)
工程２：1,3,3,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール

アルゴン雰囲気下で、5.71 mLの1MのリチウムアルミニウムヒドリドのTHFの溶液を、600 mg (2.85 mmol)の1,3,3,7-テトラメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを含む20 mLのTHFに滴下した。反応混合物を2.5時間、60℃で攪拌し、次いで、室温に冷却した。氷浴で冷却しながら、硫酸ナトリウム飽和水溶液をゆっくり滴下し、得られた懸濁液をセライト(Celite)でろ過した。ろ液をEtOAc及び塩化ナトリウム飽和溶液と混ぜ合わせた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を蒸発させた。
収量：520 mg (理論の99％)
純度：95％
ESI-MS：m/z ＝ 176 (M+H)⁺
工程３：(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(1,3,3,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタノン

アルゴン雰囲気下で、 0.473 g (2.67 mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸クロリド、及び、0.427 g (3.20 mmol)のアルミニウムトリクロリドを20 mLのDCM中で30分間攪拌した。次いで、0.520 g (2.67 mmol)の1,3,3,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを含むDCMを、反応混合物に滴下し、それを45分間、室温で攪拌し、次いで、45分間、40℃で攪拌した。次に、反応混合物を氷水／水酸化ナトリウム溶液で分解し、DCMで抽出し、有機相を真空下で蒸発させた。残留物をMeOHに溶かし、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：170 mg (理論の20％)
ESI-MS：m/z ＝ 316 (M+H)⁺
R_t(HPLC)：1.70分(方法B)
＜中間体５５＞
tert-ブチル [4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-6'-イル]-メチル-カルバマート

アルゴン雰囲気下で、13 mg (0.96 mmol)のtert-ブチルメチル-カルバマート、11 mg (0.019 mmol)のキサントホス(Xantphos)、8.8 mg (0.010 mmol)のPd₂dba₃、及び、47 mg (0.15 mmol)の炭酸セシウムを、50 mg (0.10 mmol)の1-[6'-クロロ-4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンを含む1.00 mLのジオキサンに添加し、混合物を攪拌しながら15時間還流した。反応混合物を真空下で蒸発させ、得られた残留物を更に精製することなく次の工程で使用した。
収量：59 mg (定量)
R_t (HPLC)：1.70分(方法B)
＜中間体５６＞
tert-ブチル [4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-6'-イル]-カルバマート

アルゴン雰囲気下で、31 mg (0.26 mmol)のtert-ブチルカルバマート、10 mg (0.017 mmol)のキサントホス、8.0 mg (0.009 mmol)のPd₂dba₃、及び、42 mg (0.13 mmol)の炭酸セシウムを、50 mg (0.10 mmol)の3-[6'-クロロ-4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを含む1.0 mLのジオキサンに添加し、混合物を攪拌しながら15時間還流した。反応混合物を真空下で蒸発させて、得られた残留物を更に精製することなく次の工程で用いた。
収量：57 mg (定量)
R_t (HPLC)：1.72分(方法B)
＜中間体５７＞
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-フェニル-メタノン

250 mg (1.68 mmol)の4,6-ジクロロピリミジン、258 mg (2.52 mmol)のベンズアルデヒド、及び、152 mg (0.56 mmol)の1,3-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾール-1-イウム-ヨージド(Chem. Pharm. Bull. 1990, 1147-52)を含む3.0 mLのTHFを室温で、攪拌した。次いで、121 mg (2.52 mmol)の50％のナトリウムヒドリド(ミネラルオイルの懸濁液)を添加し、該反応混合物を30分間室温で攪拌し、次いで還流した。反応混合物を真空下で蒸発させて、残留物を氷水と混合し、生成物をDCMで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、シリカゲルでろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、残留物を粗生成物として更に反応させた。
収量：300 mg (理論の39％)
純度：48％
ESI-MS：m/z ＝ 219/221 (Cl) (M+H)⁺
R_f：0.5 (シリカゲル；シクロヘキサン/EtOAc 5/1)
＜中間体５８＞
6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド

0.20 g (0.99 mmol)の6-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド、0.28 gの7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、及び、0.20 mL (1.16 mmol)のDIPEAを含む1.5 mLのTHFを、マイクロ波で30分間、120℃に加熱した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルと共に摩砕し、吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：290 mg (理論の66％)
ESI-MS：m/z ＝ 441 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.06分(方法B)
＜中間体５９＞
5-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン

工程１：5-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン

3.00 g (17.0 mmol)の6-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸クロリド、11.1 g (83.2 mmol)のアルミニウムトリクロリド、及び、2.40 g (17.4 mmol)のベンゾイミダゾールを3時間、130℃で攪拌した。次いで、反応混合物をDCM、水及び15％ (w/v)の炭酸カリウム水溶液と混ぜ合わせて、相を分離した。水相を数回DCMで抽出した。合わせた有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物をDIPE及びイソプロパノールと共に摩砕し、吸引ろ過し、真空下で乾燥させた。
収量：570 mg (理論の12％)
ESI-MS：m/z ＝ 273 (M-H)^-
R_f：0.61 (シリカゲル； DCM/Cyc/MeOH/ NH₄OH ＝ 70/15/15/2)
工程２：5-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン

570 mg (2.08 mmol)の5-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを含む10.0 mLのDMFを、190 mg (4.35 mmol)のナトリウムヒドリド (55％のミネラルオイルの懸濁液)と、0℃で混ぜ合わせた。0℃で1時間攪拌した後、0.300 mL (4.73 mmol)のヨードメタンを添加した。反応は、室温になるまで置いて、一晩攪拌してなされた。次いで、ヨードメタンを再び添加し、混合物を更に2時間、室温で攪拌した。次いで、反応混合物を水に添加し、30分間攪拌した。形成された沈殿物を吸引ろ過し、真空下で乾燥させた。
収量：400 mg (理論の64％)
ESI-MS：m/z ＝ 303/305 (Cl) (M+H)⁺
R_f：0.84 (シリカゲル； DCM/Cyc/MeOH/ NH₄OH ＝ 70/15/15/2)

［最終化合物の調製］
＜実施例１＞
1-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

64 mg (0.22 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-ジヒドロクロリド、64 mg (0.221 mmol)の6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.174 mL (1.00 mmol)のDIPEAを、一晩、2.0 mLのDMF中で、室温で、攪拌した。混合物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を真空下で除き、そして、残った水相を4NのNaOH水溶液で中和した。沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、CADで乾燥させた。
収量：56 mg (理論の54％)
ESI-MS：m/z ＝ 472 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：2.37分(方法C)
＜実施例２＞
7-メトキシ-3-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン

275 mg (1.00 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、289 mg (1.00 mmol)の6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.348 mL (2.00 mmol)のDIPEAを、一晩、10 mLのDMF中で、室温で、攪拌した。混合物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を真空下で除き、そして、残った水相を4NのNaOH水溶液で中和した。沈殿物を、吸引ろ過し、水で洗浄し、CADで乾燥させた。
収量：270 mg (理論の51％)
ESI-MS：m/z ＝ 529 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：2.86分(方法C)
＜実施例３＞
4-メチル-6-{6-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボニル}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

378 mg (1.00 mmol)の5-フェニル-2-ピペリジン-4-イル-2,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3-オン、289 mg (1.00 mmol)の6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.348 mL (2.0 mmol)のDIPEAを、一晩、10 mLのDMF中で、室温で、攪拌した。混合物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を真空下で除き、そして、残った水相を4NのNaOH水溶液で中和した。沈殿物を、吸引ろ過し、水で洗浄し、CADで乾燥させた。
収量：280 mg (理論の56％)
ESI-MS：m/z ＝ 498 (M+H)⁺
R_t (HPLC) ＝ 2.72分(方法C)
＜実施例４＞
3-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン

134 mg (0.500 mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン、145 mg (0.500 mmol)の6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.174 mL (1.00 mmol)のDIPEAを、一晩、5 mLのDMF中で、室温で、攪拌した。混合物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を真空下で除き、そして、残った水相を4NのNaOH水溶液で中和した。沈殿物を、吸引ろ過し、水で洗浄し、CADで乾燥させた。
収量：100 mg (理論の38％)
ESI-MS：m/z ＝ 522 (M+H)⁺
R_t (HPLC) ＝ 1.99分(方法C)
＜実施例５＞
1-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

72.8 mg (0.25 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-ジヒドロクロリド、75 mg (0.25 mmol)の6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.22 mL (1.25 mmol)のDIPEAを、2 mLのDMF中で、２時間、室温で、攪拌した。混合物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を真空下で除き、そして、残った水相を4NのNaOH水溶液で中和した。沈殿物を、吸引ろ過し、水で洗浄し、CADで乾燥させた。
収量：71 mg (理論の59％)
ESI-MS：m/z ＝ 486 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：2.67分(方法C)
＜実施例６＞
3-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン

63.3 mg (0.23 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、70 mg (0.23 mmol)の6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.08 mL (0.46 mmol)のDIPEAを、2 mLのDMF中で、２時間、室温で、攪拌した。混合物をメタノールで希釈した。沈殿物を吸引ろ過し、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、CADで乾燥させた。
収量：85 mg (理論の68％)
ESI-MS：m/z ＝ 543 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：3.2分(方法C)
＜実施例７＞
1-{1-[6-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

150 mg (0.515 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-ジヒドロクロリド、150 mg (0.527 mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(3,4-ジメチル-フェニル)-メタノン、及び、0.300 mL (1.74 mmol)のDIPEAを、一晩、5.0 mLのDMF中で、室温で、攪拌した。反応混合物を、真空下で蒸発させ、残留物を水と混合し、１０分間攪拌した。沈殿物を吸引ろ過し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：125 mg (理論の57％)
ESI-MS：m/z ＝ 429 (M+H)⁺
R_f：0.52 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/ NH₄OH ＝ 70/15/15/2)
＜実施例８＞
1-{1-[6-(3,4-ジエチル-ベンゾイル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

150 mg (0.515 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-ジヒドロクロリド、150 mg (0.546 mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(3,4-ジエチル-フェニル)-メタノン、及び、0.300 mL (1.74 mmol)のDIPEAを、一晩、5.0 mLのDMF中で、室温で、攪拌した。反応混合物を、真空下で蒸発させ、残留物を水と混合し、さらに１０分間攪拌した。沈殿物を吸引ろ過し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量： 125 mg (理論の53％)
ESI-MS：m/z ＝ 457 (M+H)⁺
R_f：0.53 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/ NH₄OH ＝ 70/15/15/2)
＜実施例９＞
3-[1-(6-ベンゾイル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]-[1,3]ジアゼピン-2-オン

窒素雰囲気下で、100 mg (0.227 mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミドを、5.00 mLのTHF中で、-10℃に冷却し、0.400 mL (0.400 mmol)のフェニルマグネシウムブロミド溶液(1MのTHFの溶液)と混ぜ合わせた。混合物を、１時間、-10℃で攪拌し、次いで、0℃に加熱した。次いで、0.200 mL (0.200 mmol)のフェニルマグネシウムブロミド溶液(1MのTHFの溶液)を添加し、混合物を、1時間攪拌し、次いで、室温に加熱した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液と混ぜ合わせて、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させて、真空下で蒸発させた。残留物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、半分になるまで蒸発させた。形成された沈殿物を吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：19 mg (理論の18％)
ESI-MS：m/z ＝ 548 (M+H)⁺
R_t (HPLC)： 3.24分(方法C)
＜実施例１０＞
1-{1-[6-(3,4-ジクロロ-ベンゾイル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

150 mg (0.515 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-ジヒドロクロリド、150 mg (0.522 mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(3,4-ジクロロ-フェニル)-メタノン、及び、0.300 mL (1.74 mmol)のDIPEAを、一晩、5.0 mLのDMF中で、室温で、攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物を、水と混合して、更に１０分間攪拌した。次いで、沈殿物を吸引ろ過し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量： 125 mg (理論の52％)
ESI-MS：m/z ＝ 469/471/473 (2 Cl) (M+H)⁺
R_f：0.67 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/ NH₄OH ＝ 70/15/15/2)
＜実施例１１＞
3-[4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-6'-オキソ-3,4,5,6.1'.6'-ヘキサ-ヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

30 mgのパラジウム／炭素 (Pd/C 10％)、30 mLのTHF、及び、30 mLのDCMを、0.13 g (0.20 mmol)の3-[6'-ベンジルオキシ-4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを含む20 mLのMeOHに添加し、混合物を、1.5時間、水素雰囲気下で水素化した。反応混合物のろ過後、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：3 mg (理論の3％)
ESI-MS：m/z ＝558(M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.35分(方法B)
＜実施例１２＞
7-メトキシ-3-{1-[5-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリダジン-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

0.13 g (0.049 mmol)の3-(1-{5-[ヒドロキシ-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-メチル]-ピリダジン-3-イル}-ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、及び、1.0 g (12 mmol)のマンガン(IV)-オキシドを含む100 mLのDCMを、一晩、室温で、攪拌した。次いで、500 mgのマンガン(IV)-オキシドを添加し、混合物を更に20時間攪拌した。次いで、反応混合物を10 mLのMeOHと混ぜ合わせて、ろ過し、蒸発させた。残留物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：5 mg (理論の17％)
ESI-MS：m/z ＝ 529 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.23分(方法G)
＜実施例１３＞
7-メトキシ-3-{1-[2-メチル-6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

83 mg (0.30 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、91 mg (0.30 mmol)の6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.11 mL (0.60 mmol)のDIPEAを、3 mLのDMF中で一緒に、一晩、室温で、攪拌した。次いで、反応混合物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を蒸発させた。残留物を、4Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：115 mg (理論の71％)
ESI-MS：m/z ＝ 543 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.33分(方法B)
＜実施例１４＞
3-[5'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-1'-オキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1.3']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

アルゴン雰囲気下で、275 mg (1.00 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、363 mg (1.00 mmol)の6-(5-ブロモ-1-オキシ-ピリジン-3-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、489 mg (1.50 mmol)の炭酸セシウムを、16 mLのジオキサン中で混ぜ合わせて、次いで、63 mg (0.10 mmol)のBINAP、及び、23 mg (0.10 mmol)のパラジウム(II)アセタートと混合し、6時間、120℃で、攪拌した。混合物を真空下で、蒸発させ、残留物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、アセトニトリルを真空下で除いた。水性残留物を、1Nの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：35 mg (理論の6％)
ESI-MS：m/z ＝ 558 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.38分(方法B)
＜実施例１５＞
4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H,1'H-[1,2']ビピリジニル-6'-オン

20 mg (0.034 mmol)の1-[6'-ベンジルオキシ-4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンを含む0.10 g (0.87 mmol)のピリジンヒドロクロリドを、4分間で溶解状態にした。冷却後、混合物を、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：11 mg (理論の65％)
ESI-MS：m/z ＝501(M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.17分(方法B)
＜実施例１６＞
3-{1-[2-クロロ-6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

275 mg (1.00 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、324 mg (1.00 mmol)の6-(2,6-ジクロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.348 mL (2.00 mmol)のDIPEAを含む5.00 mLのDMFを、一晩、室温で、攪拌した。次いで、混合物を、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を4Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：180 mg (理論の32％)
ESI-MS：m/z ＝563 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.15分(方法B)
＜実施例１７＞
7-メトキシ-3-{1-[6-メトキシ-5-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリダジン-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

0.13 g (0.11 mmol)(純度50％)の3-{1-[6-クロロ-5-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリダジン-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、及び、0.050 mL (0.29 mmol)のDIPEAを、1 mLのMeOHと共に、マイクロ波容器で、2時間、125℃で加熱した。次いで、カリウム-tert-ブトキシドを添加し、混合物を、48時間、室温で、攪拌した。次に、反応混合物を、更に6時間加熱し、次いで、それを酢酸で中和し、分取HPLC-MSによって精製した。
収量：13 mg (理論の20％)
R_t (HPLC)：2.14分(方法H)
＜実施例１８＞
3-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-2-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

83 mg (0.30 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、95 mg (0.30 mmol)の6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.11 mL (0.60 mmol)のDIPEAを、一晩、3 mLのDMF中で、室温で攪拌した。次いで、反応混合物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を、真空下で蒸発させた。残留物を4Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：115 mg (理論の71％)
ESI-MS：m/z ＝ 543 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.33分(方法B)
＜実施例１９＞
3-[4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

350 mg (1.27 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、及び、180 mg (0.600 mmol)の6-(2-クロロ-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを、一晩、3 mLのNMP中で、120℃で攪拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：60 mg (理論の19％)
ESI-MS：m/z ＝ 542 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：4.24分(方法L)
＜実施例２０＞
3-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

60 mg (0.21 mmol)の3-(3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]-[1,3]ジアゼピン-2-オン、60 mg (0.20 mmol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.040 mL (0.30 mmol)のTEAを、一晩、1 mLのDMF中で、室温で攪拌した。反応混合物を、2 mLのMeOHと混ぜ合わせて、形成された沈殿物を吸引ろ過し、MeOH及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：77 mg (理論の70％)
ESI-MS：m/z ＝ 561 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：3.40分(方法C)
＜実施例２１＞
1-{1-[2-メチル-6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

65 mg (0.30 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、91 mg (0.30 mmol)の6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.11 mL (0.60 mmol)のDIPEAを、一晩、3 mLのDMF中で、室温で、攪拌した。次いで、反応混合物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を蒸発させた。残留物を4Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：90 mg (理論の62％)
ESI-MS：m/z ＝ 486 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.17分(方法B)
＜実施例２２＞
7-メトキシ-3-[4'-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

窒素雰囲気下で、 0.21 g (0.80 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、0.38 g (1.2 mmol)の炭酸セシウム、50 mg (0.10 mmol)のBINAP、及び、25 mg (0.10 mmol)のパラジウム(II)アセタートを、20 mLのキシレン中で、10分間、室温で、攪拌した。0.25 g (0.80 mmol)の6-(2-ブロモ-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを添加し、混合物を、一晩、120℃で、攪拌した。混合物を蒸発させ、残留物を、15 mLのDMF及び25 mg (0.11 mmol)のパラジウム(II)アセタートと混合し、50 mg (0.10 mmol)のBINAPを添加した。反応混合物を48時間、120℃で攪拌した。冷却後、固体をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。残留物をEtOAcと共に摩砕し、吸引ろ過し、DMFに溶解した。生成物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：10 mg (理論の3％)
ESI-MS：m/z ＝ 528 (M+H)⁺
R_f：0.57 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/ NH₄OH ＝ 70/15/15/2)
＜実施例２３＞
1-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-2-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

65 mg (0.30 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、95 mg (0.30 mmol)の6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.11 mL (0.60 mmol)のDIPEAを、一晩、3 mLのDMF中で、室温で、攪拌した。次いで、反応混合物を、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を4Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：80 mg (理論の53％)
ESI-MS：m/z ＝ 500 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.24分(方法B)
＜実施例２４＞
1-[4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

0.40 g (1.8 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、及び、0.18 g (0.60 mmol)の6-(2-クロロ-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを、一晩、3 mLのNMP中で、120℃で攪拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：65 mg (理論の23％)
ESI-MS：m/z ＝ 485 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.23分(方法B)
＜実施例２５＞
3-{1-[6-クロロ-5-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリダジン-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

360 mg (1.31 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、480 mg (1.19 mmol)の6-(3.6-ジクロロ-ピリダジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.300 mL (1.74 mmol)のDIPEAを、3 mLのDMF中で、4時間、100℃で、攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、0.5 mLのギ酸及び15 mLの水と混ぜ合わせて、形成された沈殿物を吸引ろ過し、乾燥させた。これを、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：10 mg (理論の2％)
ESI-MS：m/z ＝ 563 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.31分(方法G)
＜実施例２６＞
3-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-5-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ベンゾニトリル

0.22 g (0.80 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、及び、0.12 g (0.40 mmol)の3-フルオロ-5-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ベンゾニトリルを、300℃に、おおよそ10分間加熱した。次いで、混合物を、DMFに溶解し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を蒸発させた。残留物を1Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：30 mg (理論の14％)
ESI-MS：m/z ＝552 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.48分(方法B)
＜実施例２７＞
1-[1-(6-ベンゾイル-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

0.20 g (0.67 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、0.15 g (0.33 mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-フェニル-メタノン、及び、0.20 mL (1.1 mmol)のDIPEAを含む3 mLのDMFを80℃に、1時間加熱した。次いで、反応混合物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：87 mg (理論の66％)
ESI-MS：m/z ＝ 401 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.59分(方法M)
＜実施例２８＞
3-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

98 mg (0.40 mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、0.12 g (0.40 mmol)の6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.14 mL (0.80 mmol)のDIPEAを、3 mLのDMF中で、2時間、室温で攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、MeOH及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：185 mg (理論の90％)
ESI-MS：m/z ＝ 513 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.36分(方法B)
＜実施例２９＞
7-メトキシ-3-{1-[5-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-6-オキソ-5.6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

0.10 g (1.0 mmol)の酢酸カリウムを、0.13 g (0.20 mmol)の3-{1-[6-クロロ-5-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリダジン-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(混合物)を含む3 mLの酢酸に添加し、混合物を窒素雰囲気下で、7時間沸騰させた。次いで、反応混合物を蒸発させ、残留物を水と共に摩砕し、吸引ろ過し、乾燥させた。残留物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：1.5 mg (理論の1％)
ESI-MS：m/z ＝ 545 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：4.22分(方法I)
＜実施例３０＞
3-{1-[5-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

0.10 g (1.02 mmol)の酢酸カリウムを、0.13 g (0.20 mmol)の3-{1-[6-クロロ-5-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリダジン-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]-[1,3]ジアゼピン-2-オン(混合物)を含む2 mLの酢酸に添加し、混合物を、16時間、窒素雰囲気下で、沸騰させた。次いで、反応混合物を、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：1.6 mg (理論の13％)
純度：90％
ESI-MS：m/z ＝ 559 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.52分(方法K)
＜実施例３１＞
7-クロロ-3-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

56 mg (0.20 mmol)の7-クロロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、61 mg (0.20 mmol)の6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.070 mL (0.40 mmol)のDIPEAを、一晩、1.5 mLのDMF中で、室温で、攪拌した。混合物を、1.5 mL MeOHで希釈し、吸引ろ過し、DIPEで洗浄し、乾燥させた。
収量：87 mg (理論の80％)
ESI-MS：m/z ＝ 547/549 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：3.6分(方法C)
＜実施例３２＞
3-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン

0.11 g (0.40 mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン、0.12 g (0.40 mmol)の6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.14 mL (0.80 mmol)のDIPEAを、一晩、3 mLのDMF中で、室温で、攪拌した。混合物を、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を真空下で除き、残った水相を4MのNaOH水溶液で中和した。沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：150 mg (理論の70％)
ESI-MS：m/z ＝ 536 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.0分(方法B)
＜実施例３３＞
3-[6'-クロロ-4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

0.41 g (1.5 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、及び、0.20 g (0.49 mmol)の6-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを、3 mLのNMP中で、3時間、120℃で、攪拌した。反応混合物を、分取HPLCによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：150 mg (理論の53％)
ESI-MS：m/z ＝ 576 / 78 (Cl) (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.67分(方法B)
＜実施例３４＞
3-{1-[6-クロロ-5-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリダジン-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

0.10 g (1.0 mmol)の酢酸カリウムを、0.13 g (0.20 mmol)の3-{1-[6-クロロ-5-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリダジン-3-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン(混合物)を含む2 mLの酢酸に添加し、16時間、窒素雰囲気下で、沸騰させた。次いで、反応混合物を、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：5 mg (理論の4％)
純度：90 ％
ESI-MS：m/z ＝ 577 (M+H)⁺
R_t (HPLC)： 3.67分(方法C)
＜実施例３５＞
1-[4'-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

0.20 g (0.70 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-ジヒドロクロリド、0.20 g (0.70 mmol)の6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.30 g (2.2 mmol)の炭酸カリウムを、3.0 mLのNMP中で、一晩、130℃で、攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を少量の水で希釈し、次いで、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：40 mg (理論の12％)
ESI-MS：m/z ＝ 471 (M+H)⁺
R_f：0.62 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/ NH₄OH ＝ 70/15/15/2)
＜実施例３６＞
3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-5-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ベンゾニトリル

0.22 g (0.80 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、及び、0.12 g (0.40 mmol)の3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-5-フルオロ-ベンゾニトリルを混ぜ合わせて、300℃に、おおよそ10分間加熱した。次いで、混合物をDMFに溶解し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を蒸発させた。残留物を、1Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：25 mg (理論の11％)
ESI-MS：m/z ＝566 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.56分(方法B)
＜実施例３７＞
4-メチル-6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1.4']ビピリジニル-2'-カルボニル]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

0.20 g (0.90 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン、0.25 g (0.90 mmol)の6-(4-クロロ-ピリジン-2-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.13 g (0.90 mmol)の炭酸カリウムを、3 mLのNMP中で、一晩、130℃で、攪拌した。固体をろ過し、ろ液をDMFで希釈し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：20 mg (理論の5％)
ESI-MS：m/z ＝ 471 (M+H)⁺
R_f：0.51 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/ NH₄OH ＝ 70/15/15/2)
＜実施例３８＞
3-[4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

0.33 g (1.2 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、及び、0.13 g (0.40 mmol)の6-(2-クロロ-5-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン(混合物)を混ぜ合わせて、300℃に、おおよそ10分間加熱した。次いで、混合物をDMFに溶解し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を蒸発させた。残留物を、1Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：40 mg (理論の18％)
ESI-MS：m/z ＝ 556 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.51分(方法B)
＜実施例３９＞
3-{1-[3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

440 mg (1.60 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、及び、121 mg (0.40 mmol)の6-(3,5-ジフルオロ-ベンゾイル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを混ぜ合わせて、ホットガン(hot gun)を用いて、300℃に、おおよそ10分間加熱した。次いで、混合物をDMFに溶解し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を蒸発させた。残留物を、1Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：50 mg (理論の22％)
ESI-MS：m/z ＝559 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.77分(方法B)
＜実施例４０＞
1-[6'-クロロ-4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

0.33 g (1.5 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、及び、0.20 g (0.49 mmol)の6-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを3 mLのNMP中で、3時間、120℃で攪拌した。反応混合物を、分取HPLCによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：160 mg (理論の63％)
ESI-MS：m/z ＝ 519/21(Cl) (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.54分(方法B)
＜実施例４１＞
7-メトキシ-3-{1-[6-(7-メチル-1H-インダゾール-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

65 mg (0.10 mmol)の7-メトキシ-3-(1-{6-[7-メチル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-5-カルボニル]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを含む0.4 mLのMeOH、及び、0.6 mLの4MのHCl(2.4 mmol)のジオキサンの溶液を、一晩、室温で、攪拌した。混合物を0.4 mLの6Mのメタノールアンモニア溶液で中和し、いくらかの水と混合して、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：16 mg (理論の28％)
純度：90％
ESI-MS：m/z ＝ 512 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：2.76分(方法C)
＜実施例４２＞
3-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-3-メチル-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

60 mg (0.21 mmol)の7-メトキシ-3-(3-メチル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、60 mg (0.20 mmol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.040 mL (0.29 mmol)のTEAを、一晩、1 mLのDMF中で、室温で、攪拌した。次いで、反応混合物を、2 mLのMeOHと混ぜ合わせて、形成された沈殿物を吸引ろ過し、MeOH及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：80 mg (理論の66％)
ESI-MS：m/z ＝ 557 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.41分(方法C)
＜実施例４３＞
4-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-2-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ベンゾニトリル

440 mg (1.60 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、及び、124 mg (0.400 mmol)の4-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-2-フルオロ-ベンゾニトリルを混ぜ合わせて、300℃に、おおよそ10分間加熱した。次いで、混合物をDMFに溶解し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を蒸発させた。残留物を、1Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：125 mg (理論の55％)
ESI-MS：m/z ＝566 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.65分(方法B)
＜実施例４４＞
7-メトキシ-3-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

63 mg (0.23 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、71 mg (0.23 mmol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、及び、0.047 mL (0.27 mmol)のDIPEAを、2 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で、振とうした。反応混合物をアセトニトリル／水に溶かし、分取HPLCによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：25 mg (理論の20％)
ESI-MS：m/z ＝ 545 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：3.48分(方法C)
＜実施例４５＞
3-{1-[3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

アルゴン雰囲気下で、330 mg (1.20 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、350 mg (1.01 mmol)の6-(3-ブロモ-ベンゾイル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、586 mg (1.80 mmol)の炭酸セシウムを、10 mLのキシレン中で攪拌し、次いで、56 mg (0.090 mmol)のBINAP及び20 mg (0.089 mmol)のパラジウム(II)アセタートと混ぜ合わせて、48時間、100℃で攪拌した。混合物を真空下で蒸発させて、残留物を、DMF/MeOHに溶解し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、アセトニトリルを蒸発させた。水性の残留物を1Nの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物を、再び分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：7 mg (理論の1％)
ESI-MS：m/z ＝ 541 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.58分(方法B)
＜実施例４６＞
4-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-2-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ベンゾニトリル

0.26 g (1.2 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、及び、93 mg (0.30 mmol)の4-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-2-フルオロ-ベンゾニトリルを混ぜ合わせて、300℃に、おおよそ10分間加熱した。次いで、混合物をDMFに溶解し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を蒸発させた。残留物を1Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：7 mg (理論の5％)
ESI-MS：m/z ＝ 509 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.50分(方法B)
＜実施例４７＞
1-[4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-6'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

785 mg (3.60 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、及び、420 mg (1.26 mmol)の6-(2-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを、3 mLのNMP中で混ぜ合わせて、12時間、120℃で攪拌した。混合物を、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、アセトニトリルを真空下で除いた。残留物を水で希釈し、沈殿した固体を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：180 mg (理論の10％)
ESI-MS：m/z ＝ 515 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.60分(方法B)
＜実施例４８＞
3-[4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-6'-メトキシ-3,4,5,6-テトラ-ヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

991 mg (3.60 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、及び、420 mg (1.26 mmol)の6-(2-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを、3 mLのNMP中で混ぜ合わせて、12時間、120℃で攪拌した。混合物を、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、アセトニトリルを真空下で除いた。残留物を水で希釈し、沈殿した固体を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：290 mg (理論の14％)
ESI-MS：m/z ＝ 572 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.70分(方法B)
＜実施例４９＞
3-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1H-キノリン-2-オン

60 mg (0.26 mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1H-キノリン-2-オン、80 mg (0.26 mmol)の6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.15 mL (0.86 mmol)のDIPEAを、3 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩室温で攪拌した。反応混合物を水に添加し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、MeOHで洗浄し、乾燥させた。
収量：110 mg (理論の80％)
ESI-MS：m/z ＝ 496 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.34分(方法B)
＜実施例５０＞
3,4-ジメチル-6-{6-[4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボニル}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン

98 mg (0.40 mmol)の5-フェニル-2-ピペリジン-4-イル-2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン、0.12 g (0.40 mmol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.14 mL (0.80 mmol)のDIPEAを、3 mLのDMF中で混ぜ合わせて、48時間、室温で攪拌した。混合物をMeOHで希釈し、吸引ろ過し、MeOH及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：158 mg (理論の77％)
ESI-MS：m/z ＝ 512 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.27分(方法A)
＜実施例５１＞
7-メトキシ-3-{1-[6-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

0.12 g (0.42 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、0.12 g (0.42 mmol)の5-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、及び、0.08 mL (0.46 mmol)のDIPEAを、2 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で振とうした。次いで、反応混合物を、アセトニトリル／水に溶解し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：30 mg (理論の14％)
ESI-MS：m/z ＝ 527 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.18分(方法B)
＜実施例５２＞
1-[4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

0.26 g (1.2 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、及び、0.13 g (0.40 mmol)の6-(2-クロロ-5-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン(混合物)を混ぜ合わせて、250℃に、おおよそ10分間加熱した。次いで、混合物をDMFに溶解し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を蒸発させた。残留物を1Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：52 mg (理論の26％)
ESI-MS：m/z ＝499 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.34分(方法B)
＜実施例５３＞
3-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-6-メトキシ-1H-キノリン-2-オン

30 mg (0.087 mmol)の6-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1H-キノリン-2-オン、30 mg (0.10 mmol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、50 μl (0.36 mmol)のTEAを、3 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で攪拌した。次いで、反応混合物を、水に添加し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、MeOHで洗浄した。次に、沈殿物を、DMF/MeOH中で沸騰させて、沈殿物を吸引ろ過した。
収量：12 mg (理論の24％)
ESI-MS：m/z ＝ 526 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.33分(方法B)
＜実施例５４＞
3-{1-[6-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンゾイル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

70 mg (0.10 mmol)の3-{1-[6-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンゾイル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、及び、20 mgのパラジウム／炭素 (Pd/C 10％)を含む10 mLのMeOHを、30分間、室温で、10 psi(0.069 MPa)の水素雰囲気下で水素化した。反応混合物のろ過後、溶媒を真空下で除き、残留物を分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：11 mg (理論の21％)
ESI-MS：m/z ＝ 502 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：3.0分(方法C)
＜実施例５５＞
1-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

50 mg (0.23 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、70.6 mg (0.23 mmol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、及び、0.05 mL (0.27 mmol)のDIPEAを、2 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で振とうした。反応混合物をアセトニトリル／水に溶かし、分取HPLCによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：12 mg (理論の11％)
ESI-MS：m/z ＝ 488 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：2.80分(方法C)
＜実施例５６＞
1-{1-[6-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンゾイル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

50 mgのパラジウム／炭素 (10 ％)を、390 mg (0.7 mmol)の1-{1-[6-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンゾイル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンを含む50 mLのMeOHに添加し、混合物を、40分間、5 psi(0.034 MPa)の水素雰囲気下で、室温で水素化した。触媒を吸引ろ過によって除き、ろ液を蒸発させた。残留物をいくらかのMeOHと共に摩砕し、吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。吸引ろ過した触媒を120 mLのMeOHと共に、1時間煎じて、熱時ろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物を少量のMeOHと共に摩砕し、吸引ろ過し、乾燥させた。２つの一定量の固体を合わせて、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：30 mg (理論の10％)
ESI-MS：m/z ＝ 445 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：2.48分(方法C)
＜実施例５７＞
3-{1-[6-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

33 mg (0.12 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、45 mg (0.13 mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-メタノン、及び、25 μL (0.18 mmol)のTEAを、1 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で、攪拌した。反応混合物を、分取HPLCによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、おおよを10 mLに蒸発させた。この残留物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：30 mg (理論の48％)
ESI-MS：m/z ＝ 526 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：3.11分(方法C)
＜実施例５８＞
3-{1-[6-(3-エチル-4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

44 mg (0.20 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、50 mg (0.20 mmol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3-エチル-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、56 μL (0.30 mmol)のDIPEAを、2 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で攪拌した。反応混合物を、分取HPLCによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を、蒸発させ、残留物を、1Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和した。形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：43 mg (理論の48％)
ESI-MS：m/z ＝ 557 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：3.41分(方法C)
＜実施例５９＞
7-メトキシ-3-{1-[6-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

99 mg (0.40 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、0.10 g (0.40 mmol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.070 mL (0.40 mmol)のDIPEAを、2 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で振とうした。混合物を、アセトニトリル／水で希釈し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：140 mg (理論の74％)
ESI-MS：m/z ＝ 529 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.27分(方法B)
＜実施例６０＞
7-メトキシ-3-{1-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

99 mg (0.40 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、0.10 g (0.40 mmol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.07 mL (0.40 mmol)のDIPEAを、2 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で振とうした。混合物を、アセトニトリル／水で希釈して、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：105 mg (理論の57％)
ESI-MS：m/z ＝ 513 (M-H)^-
R_t (HPLC)：1.18分(方法B)
＜実施例６１＞
1-{1-[6-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

91 mg (0.42 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、120 mg (0.42 mmol)の5-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-7-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、及び、0.080 mL (0.46 mmol)のDIPEAを、2 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で振とうした。次いで、反応混合物を、アセトニトリル／水に溶かして、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：33 mg (理論の17％)
ESI-MS：m/z ＝ 468 (M-H)^-
R_t (HPLC)：1.07分(方法B)
＜実施例６２＞
1-{1-[6-(3.4,5-トリメチル-ベンゾイル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

0.20 g (0.70 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-ジヒドロクロリド、0.18 g (0.70 mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(3.4,5-トリメチル-フェニル)-メタノン、及び、0.40 mL (2.3 mmol)のDIPEAを、10 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で攪拌した。反応混合物を、真空下で蒸発させ、残留物を水と混合し、更に10分間攪拌した。沈殿物を吸引ろ過し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：30 mg (理論の10％)
ESI-MS：m/z ＝ 443 (M+H)⁺
R_f：0.66 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/ NH₄OH ＝ 70/15/15/2)
＜実施例６３＞
1-[6'-ベンジルオキシ-4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

785 mg (3.60 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、及び、500 mg (1.22 mmol)の6-(2-ベンジルオキシ-6-クロロ-ピリジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン(混合物)を、5 mLのNMP中で混ぜ合わせて、一晩、120℃で攪拌した。反応混合物を、分取HPLCによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、蒸発させた。残留物をDIPEと共に摩砕し、吸引ろ過し、DIPEで洗浄し、乾燥させた。
収量：300 mg (理論の14％)
ESI-MS：m/z ＝ 591 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.70分(方法B)
＜実施例６４＞
7-メトキシ-3-{1-[6-(3-メチル-2-オキソ-4-ピラゾール-1-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

140 mg (0.508 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、210 mg (0.284 mmol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3-メチル-4-ピラゾール-1-イル-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.100 mL (0.581 mmol)のDIPEAを、1.0 mLのDMF中で混ぜ合わせて、48時間、室温で攪拌した。次いで、反応混合物を、分取HPLC-MSによって数回精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：12 mg (理論の6％)
ESI-MS：m/z ＝ 609 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：4.33分(方法D)
＜実施例６５＞
1-{1-[6-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

25 mg (0.12 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、35 mg (0.10 mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(1,7-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-メタノン、及び、25 μL (0.18 mmol)のTEAを、1 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩室温で、攪拌した。反応混合物を、分取HPLCによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、おおよそ5 mLに蒸発させた。この残留物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、乾燥させた。
収量：20 mg (理論の44％)
ESI-MS：m/z ＝ 469 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：2.63分(方法C)
＜実施例６６＞
7-メトキシ-3-{1-[6-(7-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

100 mg (0.363 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、90.0 mg (0.229 mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(7-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-メタノン、及び、0.200 mL (1.16 mmol)のDIPEAを、1.5 mLのDMF中で混ぜ合わせて、48時間、室温で攪拌した。次いで、反応混合物を数滴の塩酸と混ぜ合わせて、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：75 mg (理論の64％)
ESI-MS：m/z ＝ 514 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.3分(方法B)
＜実施例６７＞
1-{1-[6-(3-エチル-4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

47 mg (0.20 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-ジヒドロクロリド、50 mg (0.20 mmol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3-エチル-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.11 mL (0.64 mmol)のDIPEAを、2.0 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で、攪拌した。反応混合物を、分取HPLCによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を蒸発させ、残留物を1Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和した。形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：47 mg (理論の59％)
ESI-MS：m/z ＝ 500 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：2.89分(方法C)
＜実施例６８＞
7-メトキシ-3-{1-[6-(1,3,3,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

48 mg (0.17 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、55 mg (0.17 mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(1,3,3,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタノン、及び、0.050 mL (0.29 mmol)のDIPEAを、2 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、40℃で攪拌した。次いで、反応混合物を、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：50 mg (理論の52％)
ESI-MS：m/z ＝ 555 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.39分(方法B)
＜実施例６９＞
3-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-9-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

61 mg (0.23 mmol)の9-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、70 mg (0.23 mmol)の6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.080 mL (0.46 mmol)のDIPEAを、2 mLのDMF中で混ぜ合わせて、2時間、室温で、攪拌した。次いで、反応混合物を、MeOHで希釈し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、MeOH及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：78 mg (理論の64％)
ESI-MS：m/z ＝ 531 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.38分(方法B)
＜実施例７０＞
3-{1-[5-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

アルゴン雰囲気下で、330 mg (1.20 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、437 mg (1.20 mmol)の6-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、586 mg (1.80 mmol)の炭酸セシウムを、10 mLのジオキサン中で混ぜ合わせて、次いで、75 mg (0.12 mmol)のBINAP、及び、27 mg (0.12 mmol)のパラジウム(II)アセタートと混合し、48時間、100℃で攪拌した。混合物を蒸発させて、残留物を、DMF/MeOHに溶解し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、アセトニトリルを蒸発させた。水性の残留物を、1Nの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物が、まだ不純物を含んでいたので、次いで、それを再び、分取HPLC-MSによって精製した。
収量：40 mg (理論の6％)
ESI-MS：m/z ＝ 559 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：4.21分(方法C)
＜実施例７１＞
1-{1-[6-(7-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-ホルマート

0.11 g (0.36 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-ジヒドロクロリド、90 mg (0.23 mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(7-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-メタノン、及び、0.20 mL (1.16 mmol)のDIPEAを、1.5 mLのDMF中で混ぜ合わせて、48時間、室温で攪拌した。次いで、反応混合物を数滴の塩酸と混合し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：60 mg (理論の52％)
ESI-MS：m/z ＝ 457 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.18分(方法B)
＜実施例７２＞
1-{1-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

78 mg (0.40 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、0.10 g (0.40 mmol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.070 mL (0.40 mmol)のDIPEAを2 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で振とうした。混合物を、アセトニトリル／水で希釈して、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：98 mg (理論の60％)
ESI-MS：m/z ＝ 456 (M-H)^-
R_t (HPLC)：1.02分(方法B)
＜実施例７３＞
7-メトキシ-3-{1-[6-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

61 mg (0.22 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、84 mg (0.22 mmol)の(6-ヨード-ピリミジン-4-イル)-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-メタノン、及び、0.08 mL (0.44 mmol)のDIPEAを、2.5 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩室温で攪拌した。次いで、反応混合物を、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を蒸発させた。残留物を、1Nの水酸化ナトリウム水溶液と混ぜ合わせて、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：65 mg (理論の56％)
ESI-MS：m/z ＝ 530 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：3.38分(方法B)
＜実施例７４＞
1-{1-[6-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

64 mg (0.22 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-ジヒドロクロリド、84 mg (0.22 mmol)の(6-ヨード-ピリミジン-4-イル)-(8-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-メタノン、及び、0.15 mL (0.88 mmol)のDIPEAを、2.5 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で攪拌した。次いで、反応混合物を、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を蒸発させた。残留物を、1Nの水酸化ナトリウム水溶液と混合し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：70 mg (理論の67％)
ESI-MS：m/z ＝ 473 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：2.85分(方法B)
＜実施例７５＞
1-{1-[6-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

78 mg (0.40 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、0.10 g (0.40 mmol)の6-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-3-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.070 mL (0.40 mmol)のDIPEAを、2 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で振とうした。混合物を、アセトニトリル／水で希釈して、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：126 mg (理論の74％)
ESI-MS：m/z ＝ 470 (M-H)^-
R_t (HPLC)：1.1分(方法B)
＜実施例７６＞
7-メトキシ-3-{1-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

99 mg (0.40 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、98 mg (0.40 mmol)の5-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、及び、0.070 mL (0.40 mmol)のDIPEAを、2 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で振とうした。混合物を、アセトニトリル／水で希釈して、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：91 mg (理論の49％)
ESI-MS：m/z ＝ 511 (M-H)^-
R_t (HPLC)：1.1分(方法B)
＜実施例７７＞
1-{1-[6-(1,3,3,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

38 mg (0.17 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、55 mg (0.17 mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(1,3,3,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-メタノン、及び、0.050 mL (0.29 mmol)のDIPEAを、2 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、40℃で、攪拌した。次いで、反応混合物を、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：60 mg (理論の69％)
ESI-MS：m/z ＝ 498 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.24分(方法B)
＜実施例７８＞
3-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-2-メチル-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

60 mg (0.21 mmol)の7-メトキシ-3-(2-メチル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、60 mg (0.20 mmol)の6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.040 mL (0.29 mmol)のTEAを、1 mLのDMF中で混ぜ合わせて、3日間、室温で攪拌した。次いで、7-メトキシ-3-(2-メチル-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンを、再び添加し、混合物を3時間、80℃で攪拌した。反応混合物を、分取HPLCによって精製し、生成物を含むフラクションを合わせて、半分になるまで溶媒を蒸発させた。水性の残留物をDCMで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。
収量：9 mg (理論の8％)
ESI-MS：m/z ＝ 557 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：3.54分(方法C)
＜実施例７９＞
1-{1-[6-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

75 mg (0.34 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、0.10 g (0.33 mmol)の5-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン、及び、0.10 mL (0.58 mmol)のDIPEAを、5 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、残留物を、水と混合し、更に10分間攪拌した。形成された沈殿物を吸引ろ過し、DMFに溶解し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：75 mg (理論の45％)
ESI-MS：m/z ＝ 485 (M+H)⁺
R_f：0.59 (シリカゲル; DCM/Cyc/MeOH/ NH₄OH ＝ 70/15/15/2)
＜実施例８０＞
3-{1-[6-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

90 mg (0.34 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、0.10 g (0.33 mmol)の5-(6-クロロ-ピリミジン-4-カルボニル)-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン、及び、0.10 mL (0.58 mmol)のDIPEAを含む5 mLのDMFを混ぜ合わせて、一晩、室温で、攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、残留物を水と混合し、更に10分間攪拌した。形成された沈殿物を吸引ろ過し、DMFに溶解し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：55 mg (理論の31％)
ESI-MS：m/z ＝ 542 (M+H)⁺
R_f：0.64 (シリカゲル; DCM/Cyc/MeOH/ NH₄OH ＝ 70/15/15/2)
＜実施例８１＞
3-[6'-アミノ-4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

0.50 mLのTFAを、57 mg (0.10 mmol)のtert-ブチル [4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-6'-イル]-カルバマートを含む5.00 mLのDCMに添加し、3時間、室温で攪拌した。次いで、更に0.50 mLのTFAを添加し、混合物を一晩室温で、攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、残留物をDMFに溶解し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：4 mg (理論の8％)
ESI-MS：m/z ＝ 557 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.30分(方法B)
＜実施例８２＞
3-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-2-メチル-ピリミジン-4-イル]-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

82 mg (0.28 mmol)の3-(3-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン、85 mg (0.27 mmol)の6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、0.10 mL (0.56 mmol)のDIPEAを、2 mLのDMF中で混ぜ合わせて、一晩、室温で攪拌した。次いで、反応混合物を、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を蒸発させた。残留物を4Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：64 mg (理論の40％)
ESI-MS：m/z ＝ 575 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.32分(方法B)
＜実施例８３＞
7-メトキシ-3-[5'-メチル-4'-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン

688 mg (2.50 mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、及び、378 mg (1.25 mmol)の6-(2-クロロ-5-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン(混合物)を混ぜ合わせて、300℃におおよそ10分間加熱した。次いで、混合物をDMFに溶解し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、有機溶媒を蒸発させた。残留物を、1Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、形成された沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：115 mg (理論の17％)
ESI-MS：m/z ＝ 542 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.15分(方法B)
＜実施例８４＞
1-[4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-6'-メチルアミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

1.00 mLのTFAを、59 mg (0.096 mmol)のtert-ブチル [4'-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-6'-イル]-メチル-カルバマートを含む5.00 mLのDCMに添加し、混合物を3時間室温で攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、残留物を、DMFに溶解し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：3 mg (理論の6％)
ESI-MS：m/z ＝ 514 (M+H)⁺
R_t (HPLC)：1.28分(方法B)
＜実施例８５＞
1-[2'-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン

32 mg (0.11 mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、30 mg (0.10 mmol)の6-(4-クロロ-ピリジン-2-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン、及び、45 mg (0.33 mmol)の炭酸カリウムを、1 mLのNMP中で混ぜ合わせて、一晩、130℃で攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を1 mLのDMFで希釈し、分取HPLC-MSによって精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。
収量：10 mg (理論の21％)
ESI-MS：m/z ＝ 471 (M+H)⁺
R_f：0.49 (シリカゲル, DCM/Cyc/MeOH/ NH₄OH ＝ 70/15/15/2)

以下の実施例では、活性物質として、一般式（Ｉ）のいずれかの所望の化合物を含む医薬調剤の調製について記載する。
＜実施例Ｉ＞
１ｍｇの活性成分を含む粉末吸引用のカプセル
組成：
粉末吸引用の１カプセルは以下を含む：
活性成分 1.0 mg
ラクトース 20.0 mg
ハードゼラチンカプセル 50.0 mg
71.0 mg
調製方法：
活性成分を、吸引される物質に必要とされる粒子サイズに、挽いて粉末にした。粉末化した活性成分をラクトースと均一に混合した。混合物をハードゼラチンカプセルの中に移した。

＜実施例ＩＩ＞
１ｍｇの活性成分を含むレスピマット（登録商標）用の吸入可能な溶液
組成：
１個のパフは以下を含む：
活性成分 1.0 mg
塩化ベンザルコニウム 0.002 mg
エデト酸二ナトリウム 0.0075 mg
精製水 15.0 μlになるまで加える
調製方法：
活性成分及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解して、レスピマット（登録商標）カートリッジの中に移した。

＜実施例ＩＩＩ＞
１ｍｇの活性成分を含むネブライザー用の吸入可能な溶液
組成：
１つのバイアルは以下を含む：
活性成分 0.1 g
塩化ナトリウム 0.18 g
塩化ベンザルコニウム 0.002 g
精製水 20.0 mlになるまで加える
調製方法：
活性成分、塩化ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムを、水に溶解した。

＜実施例ＩＶ＞
１ｍｇの活性成分を含む推進ガス圧計量噴霧式エアロゾル
組成：
１個のパフは以下を含む：
活性成分 1.0 mg
レシチン 0.1 %
推進ガス 50.0 μlになるまで加える
調製方法：
微粒化された活性成分を、レシチン及び推進ガスの混合物中に均一に懸濁した。懸濁液は、絞り弁を備える与圧容器に移された。

＜実施例Ｖ＞
１ｍｇの活性成分を含む鼻内噴霧器
組成：
活性成分 1.0 mg
塩化ナトリウム 0.9 mg
塩化ベンザルコニウム 0.025 mg
エデト酸二ナトリウム 0.05 mg
精製水 0.1 mlになるまで加える
調製方法：
活性成分及び賦形剤を水に溶解し、好適な容器に移した。

＜実施例ＶＩ＞
５ｍｌあたり５ｍｇの活性物質を含む注入可能な溶液
組成：
活性物質 5mg
グルコース 250mg
ヒト血清アルブミン 10mg
グリコフロール 250mg
注入用の水 5mlになるまで加える
調製：
グリコフロール及びグルコースを注入用の水(ＷｆＩ)に溶解した；ヒト血清アルブミンを添加した；活性成分を加熱して溶解した；ＷｆＩで、記載された容積にした；窒素ガス下で、アンプルの中に移した。

＜実施例ＶＩＩ＞
２０ｍｌあたり１００ｍｇの活性物質を含む注入可能な溶液
組成：
活性物質 100mg
一カリウム二水素ホスファート＝ KH₂PO₄ 12mg
二ナトリウム水素ホスファート＝ Na₂HPO₄ ^*2H₂O 2mg
塩化ナトリウム 180mg
ヒト血清アルブミン 50mg
ポリソルベート80 20mg
注入用の水 10mlになるまで加える
調製：
ポリソルベート８０、塩化ナトリウム、一カリウム二水素ホスファート及び二ナトリウム水素ホスファートを、注入用の水（ＷｆＩ）に溶解した；ヒト血清アルブミンを添加した；活性成分を加熱して溶解した；ＷｆＩで、記載された容積にした；アンプルの中に移した。

＜実施例ＶＩＩＩ＞
１０ｍｇの活性物質を含む凍結乾燥品（Lyophilisate）
組成：
活性物質 10mg
マンニトール 300mg
ヒト血清アルブミン 20mg
注入用の水 2mlになるまで加える
調製：
マンニトールを注入用の水（ＷｆＩ）に溶解した；ヒト血清アルブミンを添加した；活性成分を加熱して溶解した；ＷｆＩで、記載された容積にした；バイアルの中に移した；凍結乾燥させた。
凍結乾燥品用の溶媒：
ポリソルベート 80 ＝ Tween 80 20mg
マンニトール 200mg
注入用の水 10mlになるまで加える
調製：
ポリソルベート８０及びマンニトールを注入用の水（ＷｆＩ）に溶解した；アンプルの中に移した。

＜実施例ＩＸ＞
２０ｍｇの活性物質を含む錠剤
組成：
活性物質 20mg
ラクトース 120mg
コーンスターチ 40mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
ポビドン K25 18mg
調製：
活性物質、ラクトース及びコーンスターチを均一に混合した。ポビドンの水溶液と共に磨砕した；ステアリン酸マグネシウムと混合した；錠剤プレスで圧縮した；質量２００ｍｇの錠剤を得た。

＜実施例Ｘ＞
２０ｍｇの活性物質を含むカプセル
組成：
活性物質 20mg
コーンスターチ 80mg
高度に分散したシリカ 5mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
調製：
活性物質、コーンスターチ、及びシリカを均一に混合した；ステアリン酸マグネシウムと混合した；混合物をカプセル充填機でサイズ３のハードゼラチンカプセルに封入した。

＜実施例ＸＩ＞
５０ｍｇの活性物質を含む座薬
組成：
活性物質 50mg
適量(q.s.)のハードファット(アデプスソリダス（Adeps solidus）) 1700mgになるまで加える
調製：
ハードファットを約３８℃で溶解した；粉末化した活性物質を溶解したハードファットに均質に分散させた；約３５℃に冷却した後に、それを冷却した型に注ぎ入れた。

＜実施例ＸＩＩ＞
１ｍｌあたり１０ｍｇの活性物質を含む注入可能な溶液
組成：
活性物質 10mg
マンニトール 50mg
ヒト血清アルブミン 10mg
注入用の水 1mlになるまで加える
調製：
マンニトールを注入用の水（ＷｆＩ）に溶解した；ヒト血清アルブミンを添加した；活性成分を加熱して溶解した；ＷｆＩで、記載された容積にした；窒素ガス下で、アンプルの中に移した。

Claims

一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。

（Ｉ）
（式中、
R¹は、一般式（ＩＩ）の基を表し、

（ＩＩ）
ここで、
G-Lは、N、N-C(R^4.1)₂、C=C(R^4.1)、C=N、C(R^4.1)、C(R^4.1)-C(R^4.1)₂、C(R^4.1)-C(R^4.1)₂-C(R^4.1)₂、C=C(R^4.1)-C(R^4.1)₂、C(R^4.1)-C(R^4.1)=C(R^4.1)、C(R^4.1)-C(R^4.1)₂-N(R^4.2)、C=C(R^4.1)-N(R^4.2)、C(R^4.1)-C(R^4.1)=N、C(R^4.1)-N(R^4.2)-C(R^4.1)₂、C=N-C(R^4.1)₂、C(R^4.1)-N=C(R^4.1)、C(R^4.1)-N(R^4.2)-N(R^4.2)、C=N-N(R^4.2)、N-C(R^4.1)₂-C(R^4.1)₂、N-C(R^4.1)=C(R^4.1)、N-C(R^4.1)₂-N(R^4.2)、N-C(R^4.1)=N、N-N(R^4.2)-C(R^4.1)₂、又は、N-N=C(R^4.1)を表し、
Q-Tは、C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C(R⁵)=C(R⁵)、N=C(R⁵)、C(R⁵)₂-C(=O)、C(=O)-C(R⁵)₂、C(R⁵)₂-S(O)_m、又は、C(R⁵)₂-N(R⁵)を表し、
（ここで、Q-Tに含まれる基C(R⁵)₂は、C_3-6-シクロアルキル、C_5-6-シクロアルケニル、及び、ヘテロシクリルの中から選択される環状基を表してもよく、又は、
Q-Tに含まれる基C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C(R⁵)=C(R⁵)、及び、C(R⁵)₂-N(R⁵)において、いずれの場合にも、基R⁵は、隣接基R⁵及びこれらの基が結合する原子と一緒に、C_3-6-シクロアルキル、C_5-6-シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又は、ヘテロアリール基（１、２、又は、３個の置換基R^5.1によって互いに独立して置換されてもよい）を表してもよい）
R²は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）F、-CN、C_1-3-アルキル、-CO₂-R^2.1、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^2.1は、H、又は、C_1-6-アルキルを表し、
R³は、基R^3.1、R^3.2、又は、R^3.3によって置換される６-又は１０-員環のアリール基、又は、
基R^3.1、R^3.2、又は、R^3.3によって置換される６-員環のヘテロアリール基を表し、該へテロアリール基は、炭素原子を介して結合され、
R^3.1は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、C_1-3-アルキル-S(O₂)-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、R^3.1,1-C_1-3-アルキレン、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S(O)_m-、シクロプロピル、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）、又は、
（ｅ）-C(O)-R^3.1.2、又は、
（ｆ）-S(O)₂-R^3.1.3
を表し、
R^3.1.1は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル、C_5-6-シクロアルケニル、又は、
（ｃ）(R^3.1.1.1)₂N、又は、
（ｄ）窒素原子において、基 R^3.1.1.1によって置換され、炭素原子において、１又は２個の基R^3.1.1.2によって置換される、飽和の、一不飽和の、若しくは、二不飽和の５-若しくは６-員環の複素環基、又は、
（ｅ）炭素原子において、基R^3.1.1.2によって置換される、ヘテロアリール基
を表し、
R^3.1.1.1は、互いに独立して、
（ａ）H、C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）ヘテロシクリル、又は、
（ｃ）アリール-C_0-3-アルキレン又はヘテロアリール-C_0-3-アルキレン
を表し、
R^3.1.1.2は、互いに独立して、
（ａ）H、F、C_1-3-アルキル、-CN、-OH、-O-C_1-3-アルキル、-CO(O)R^3.1.1.2.1、H₂N-、(C_1-4-アルキル)-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、又は、
（ｂ）フェニル、又は、フェニル-CH₂-、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基、又は、-O-C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、又は、
R^3.1.1.2.1は、H、C_1-6-アルキル、又は、ベンジルを表し、
R^3.1.2は、-O-C_1-3-アルキル、-OH、又は、-NR^3.1.2.1R^3.1.2.2を表し、
R^3.1.2.1は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.1.2.2は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.1.2.1及びR^3.1.2.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
R^3.1.3は、-O-C_1-3-アルキル、又は、-NR^3.1.3.1R^3.1.3.2を表し、
R^3.1.3.1は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.1.3.2は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.1.3.1及びR^3.1.3.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
R^3.2は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、C_1-3-アルキル-S(O₂)-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O、C_1-3-アルキル-S(O)_m-、シクロプロピル、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）、又は、
（ｅ）-C(O)-R^3.2.1、又は
（ｆ）-S(O)₂-R^3.2.2
を表し、
R^3.2.1は、-O-C_1-3-アルキル、-OH、又は、-NR^3.2.1.1R^3.2.1.2を表し、
R^3.2.1.1は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.2.1.2は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.2.1.1及びR^3.2.1.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
R^3.2.2は、-NR^3.2,2,1R^3.2,2,2を表し、
R^3.2,2,1は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.2,2,2は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.2,2,1及びR^3.2,2,2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
R^3.3は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、C_1-3-アルキル-S(O₂)-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O、C_1-3-アルキル-S(O)_m-、シクロプロピル、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）、又は、
（ｅ）-C(O)-R^3.3.1、又は、
（ｆ）-S(O)₂-R^3.3.2
を表し、
R^3.3.1は、-O-C_1-3-アルキル、-OH、又は、-NR^3.3.1.1R^3.3.1.2を表し、
R^3.3.1.1は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.3.1.2は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.3.1.1及びR^3.3.1.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
R^3.3.2は、-O-C_1-3-アルキル、又は、-NR^3.3.2.1R^3.3.2.2を表し、
R^3.3.2.1は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.3.2.2は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.3.2.1及びR^3.3.2.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、又は、
R^3.2及びR^3.3は、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の５-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の６-員環の複素環基、又は、５-から６-員環のヘテロアリール基を形成し、
（ここで、上述された複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル又はシアンイミノ基を含んでもよく、
１又は２個の窒素原子において、基R^3.3.3によって、夫々、更に置換されてもよく、
１又は２個の炭素原子において、１又は２個の基R^3.3.4によって、夫々、更に置換されてもよい）
R^3.3.3は、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル
を表し、
R^3.3.4は、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｃ）ハロゲン、CN、-O-C_1-3-アルキル、-NH₂、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^4.1は、互いに独立して、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^4.2は、H、又は、C_1-6-アルキルを表し、
R⁵は、互いに独立して、
（ａ）H、C_1-6-アルキル、C_2-6-アルケニル、C_2-6-アルキニル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）又は、
（ｃ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいヘテロアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）又は、
（ｄ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよい複素環基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）
を表し、
R^5.1は、互いに独立して、
（ａ）H、ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-C_1-6-アルキレン-NR⁷R⁸、-O-R⁶、-O-(CH₂)_s-O-R⁶、-CO₂-R⁶、-C(O)-NR⁷R⁸、-O-C(O)-NR⁷R⁸、-NR⁶-C(O)-NR⁷R⁸、-NR⁷-C(O)-R⁸、-NR⁷-C(O)-O-R⁸、-SO₂-NR⁷R⁸、-NR⁷-SO₂-R⁸、-S(O)_m-R⁷、-CN、-NR⁷R⁸、-NR⁶-C(O)-NR⁷R⁸、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）、又は、
（ｄ）１、２、又は、３個の置換基R⁶によって置換されるアリール基（ここで、置換基R⁶は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｅ）１、２、又は、３個の置換基R⁶によって置換されるヘテロアリール基（ここで、置換基R⁶は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｆ）１、２、又は、３個の置換基R⁶によって置換される複素環基（ここで、置換基R⁶は、同一でも相違してもよい）
を表し、
R^5.2は、互いに独立して、
（ａ）ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-R⁶、-O-(CH₂)_s-O-R⁶、-CO₂R⁶、-C(O)-NR⁷R⁸、-O-(CO)-NR⁷R⁸、-N(R⁶)-C(O)-NR⁷R⁸、-N(R⁷)-C(O)-R⁸、-N(R⁷)-C(O)-O-R⁸、-SO₂-NR⁷R⁸、-N(R⁷)-SO₂-R⁸、-S(O)_m-R⁷、-CN、-NR⁷R⁸、-N(R⁶)-C(O)-NR⁷R⁸、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R⁶は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^6.1によって置換されてもよい、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^6.1は、ハロゲン、HO-、又は、C_1-6-アルキル-O-を表し、
R⁷は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはC_1-6-アルキル-O-によって置換されてもよい）、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R⁸は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはC_1-6-アルキル-O-によって置換されてもよい）、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、又は、
R⁷及びR⁸は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく（ここで、環は、置換されなくても、１、２、又は、３個の置換基R⁶又はフッ素によって置換されてもよく（ここで、置換基R⁶は、互いに独立している））、
mは、数０、１、又は、２を表し、
sは、数１、２、又は、３を表し、
Uは、N、N-オキシド、又は、C-R⁹を表し、
Vは、N、N-オキシド、又は、C-R¹⁰を表し、
Xは、N、N-オキシド、又は、CR¹¹を表し、
Yは、N、又は、C-R¹²を表し、
（ここで、上述の基U、V、X及びYの最大３個まで同時に窒素原子を表す）、
R⁹は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^9.1によって夫々置換されてもよい、C_1-6-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基、又は、
（ｃ）R^9.2R^9.3N、R^9.2R^9.3N-C_1-3-アルキレン-、又は、
（ｄ）ハロゲン、-CN、-OH、_-COOH、C_1-3-アルキル-O-C_1-3-アルキレン、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-4-アルキレン-、C_1-3-アルキル-C(O)-O-C_1-3-アルキレン、又は、
（ｅ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^9.1は、H、OH、又は、-O-CH₃を表し、
R^9.2は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^9.3は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、又は、
R^9.2及びR^9.3は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３-から６-員環の複素環基を表し、
R¹⁰は、
（ａ）H、又は
（ｂ）基R^10.1によって夫々置換されてもよい、C_1-6-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基、又は、
（ｃ）-NR^10.2R^10.3、NR^10.2R^10.3-C_1-3-アルキレン-、又は、
（ｄ）ハロゲン、-CN、-OH、C_1-3-アルキル-O-C_1-3-アルキレン、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-4-アルキレン、C_1-3-アルキル-C(O)-O-C_1-3-アルキレン、又は、
（ｅ）アリール-C_0-3-アルキレン-O-基、又は、
（ｆ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^10.1は、H、OH、又は、-O-CH₃を表し、
R^10.2は、H、又は、C_1-6-アルキルを表し、
R^10.3は、H、C_1-6-アルキル基、又は、-SO₂-C_1-3-アルキル基を表し、又は、
R^10.2及びR^10.3は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３-から６-員環の複素環基を表し、
R¹¹は、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^11.1によって夫々置換されてもよい、C_1-6-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基、又は、
（ｃ）R^11.2R^11.3N、R^11.2R^11.3N-C_1-3-アルキレン-、又は、
（ｄ）ハロゲン、-CN、-OH、-COOH、C_1-3-アルキル-O-C_1-3-アルキレン-、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-4-アルキレン-、C_1-3-アルキル-C(O)-O-C_1-3-アルキレン、又は、
（ｅ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^11.1は、H、OH、又は、-O-CH₃を表し、
R^11.2は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^11.3は、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、又は、
R^11.2及びR^11.3は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３-から６-員環の複素環基を表し、そして、
R¹²は、H、ハロゲン、又は、C_1-3-アルキルを表す。）
式中、U、V、X、Y、R²、及び、R³が、請求項１のように定義され、
R¹が、一般式（ＩＩ）の基を表し、

（ＩＩ）
ここで、
G-Lが、N、N-C(R^4.1)₂、C=C(R^4.1)、C=N、C(R^4.1)、C(R^4.1)-C(R^4.1)₂、C(R^4.1)-C(R^4.1)₂-C(R^4.1)₂、C=C(R^4.1)-C(R^4.1)₂、C(R^4.1)-C(R^4.1)=C(R^4.1)、C(R^4.1)-C(R^4.1)₂-N(R^4.2)、C=C(R^4.1)-N(R^4.2)、C(R^4.1)-C(R^4.1)=N、C(R^4.1)-N(R^4.2)-C(R^4.1)₂、C=N-C(R^4.1)₂、C(R^4.1)-N=C(R^4.1)、C(R^4.1)-N(R^4.2)-N(R^4.2)、C=N-N(R^4.2)、N-C(R^4.1)₂-C(R^4.1)₂、N-C(R^4.1)=C(R^4.1)、N-C(R^4.1)₂-N(R^4.2)、N-C(R^4.1)=N、N-N(R^4.2)-C(R^4.1)₂、又は、N-N=C(R^4.1)を表し、
Q-Tが、C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C(R⁵)=C(R⁵)、N=C(R⁵)、C(R⁵)₂-C(=O)、C(=O)-C(R⁵)₂、C(R⁵)₂-S(O)_m、又は、C(R⁵)₂-N(R⁵)を表し、
（ここで、Q-Tに含まれる基C(R⁵)₂は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S-ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及び、ピペラジニルの中から選択される環状基を表してもよく、又は、
Q-Tに含まれる基C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C(R⁵)=C(R⁵)、及び、C(R⁵)₂-N(R⁵)において、いずれの場合にも、基R⁵は、隣接基R⁵及びこれらの基が結合する原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S-ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、及び、ピペラジニル（１、２、又は、３個の置換基R^5.1によって互いに独立して置換されてもよい）から選択される基を表してもよい）、
R^4.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^4.2が、H、又は、C_1-6-アルキルを表し、
R⁵が、
（ａ）H、C_1-6-アルキル、C_2-6-アルケニル、C_2-6-アルキニル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｃ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいヘテロアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｄ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよい複素環基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）
を表し、
R^5.1が、
（ａ）H、ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-C_1-6-アルキレン-NR⁷R⁸、-O-R⁶、-O-(CH₂)_s-O-R⁶、-CO₂-R⁶、C(O)-NR⁷R⁸、-O-C(O)-NR⁷R⁸、-NR⁷-C(O)-NR⁷R⁸、-NR⁷-C(O)-R⁸、-NR⁷-C(O)-O-R⁸、-SO₂-NR⁷R⁸、-NR⁷-SO₂-R⁸、-S(O)_m-R⁷、-CN、-NR⁷R⁸、-NR⁶-C(O)-NR⁷R⁸、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）、又は、
（ｄ）１、２、又は、３個の置換基R⁶によって置換されるアリール基（ここで、置換基R⁶は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｅ）１、２、又は、３個の置換基R⁶によって置換されるヘテロアリール基（ここで、置換基R⁶は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｆ）１、２、又は、３個の置換基R⁶によって置換される複素環基（ここで、置換基R⁶は、同一でも相違してもよい）
を表し、
R^5.2が、
（ａ）ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-R⁶、-O-(CH₂)_s-O-R⁶、-CO₂R⁶、-C(O)-NR⁷R⁸、-O-(CO)-NR⁷R⁸、-N(R⁶)-C(O)-NR⁷R⁸、-N(R⁷)-C(O)-R⁸、-N(R⁷)-C(O)-O-R⁸、-SO₂-NR⁷R⁸、-N(R⁷)-SO₂-R⁸、-S(O)_m-R⁷、CN、NR⁷R⁸、-N(R⁶)-C(O)-NR⁷R⁸、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R⁶が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^6.1によって置換されてもよい、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^6.1が、ハロゲン、HO、又は、C_1-6-アルキル-O-を表し、
R⁷が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはC_1-6-アルキル-O-によって置換されてもよい）、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R⁸が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはC_1-6-アルキル-O-によって置換されてもよい）、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、又は、
R⁷及びR⁸が、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく（ここで、環は、置換されなくても、１、２、又は、３個の置換基R⁶又はフッ素によって置換されてもよく（ここで、置換基R⁶は、互いに独立している））、
mが、数０、１、又は、２を表し、
sが、数１、２、又は、３を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
式中、U、V、X、Y、R²、及び、R³が、請求項１のように定義され、
R¹が、以下の一般式の基を表し、

ここで、
Q-Tが、C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C(R⁵)=C(R⁵)、N=C(R⁵)、C(R⁵)₂-C(=O)、C(=O)-C(R⁵)₂、C(R⁵)₂-S(O)_m、又は、C(R⁵)₂-N(R⁵)を表し、
（ここで、Q-Tに含まれる基C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C(R⁵)=C(R⁵)、及び、C(R⁵)₂-N(R⁵)において、いずれの場合にも、基R⁵は、隣接基R⁵及びこれらの基が結合する原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン S-オキシド、チオモルホリン S-ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、及び、ピペラジニル（１、２、又は、３個の置換基R^5.1によって互いに独立して置換されてもよい）から選択される基を表してもよい）、
R^4.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R⁵が、互いに独立して、
（ａ）H、C_1-6-アルキル、C_2-6-アルケニル、C_2-6-アルキニル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｃ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいヘテロアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｄ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよい複素環基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）
を表し、
R^5.1が、
（ａ）H、ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-C_1-6-アルキレン-NR⁷R⁸、-O-R⁶、-CO₂R⁶、-C(O)NR⁷R⁸、-SO₂-NR⁷R⁸、-N(R⁷)-SO₂-R⁸、-S(O)_m-R⁷、-CN、-NR⁷R⁸、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^5.2が、
（ａ）ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-R⁶、-O-(CH₂)_s-O-R⁶、-CO₂R⁶、-S(O)_m-R⁷、-CN、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R⁶が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^6.1によって置換されてもよい、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^6.1が、ハロゲン、HO-、又は、C_1-6-アルキル-O-を表し、
R⁷が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはC_1-6-アルキル-O-によって置換されてもよい）、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R⁸が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはC_1-6-アルキル-O-によって置換されてもよい）、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、又は、
R⁷及びR⁸が、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく（ここで、環は、置換されなくても、１、２、又は、３個の置換基R⁶によって置換されてもよく（ここで、置換基R⁶は、互いに独立している））、
mが、数０、１、又は、２を表し、
sが、数１、２、又は、３を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
式中、U、V、X、Y、R²、及び、R³が、請求項１のように定義され、
R¹が、以下の一般式の基を表し、

ここで、
Q-Tが、C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C(R⁵)=C(R⁵)、N=C(R⁵)、C(R⁵)₂-C(=O)、C(=O)-C(R⁵)₂、C(R⁵)₂-S(O)_m、又は、C(R⁵)₂-N(R⁵)を表し、
（ここで、Q-Tに含まれる基C(R⁵)₂-C(R⁵)₂、C(R⁵)=C(R⁵)、及び、C(R⁵)₂-N(R⁵)において、いずれの場合にも、基R⁵は、隣接基R⁵及びこれらの基が結合する原子と一緒に、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及び、ピペラジニル（１、２、又は、３個の置換基R^5.1によって互いに独立して置換されてもよい）から選択される基を表してもよい）、
R^4.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R⁵が、互いに独立して、
（ａ）H、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｃ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいヘテロアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｄ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよい複素環基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）
を表し、
R^5.1が、
（ａ）H、ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-C_1-6-アルキレン-NR⁷R⁸、-O-R⁶、-CO₂R⁶、-C(O)-NR⁷R⁸、-SO₂-NR⁷R⁸、-NR⁷-SO₂-R⁸、-S(O)_m-R⁷、-CN、-NR⁷R⁸、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^5.2が、
（ａ）ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-R⁶、-O-(CH₂)_s-OR⁶、-CO₂R⁶、-S(O)_m-R⁶、-CN、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R⁶が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^6.1によって置換されてもよい、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^6.1が、ハロゲン、HO-、又は、C_1-6-アルキル-O-を表し、
R⁷が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはC_1-6-アルキル-O-によって置換されてもよい）、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R⁸が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはC_1-6-アルキル-O-によって置換されてもよい）、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、又は、
R⁷及びR⁸が、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく（ここで、環は、置換されなくても、１、２、又は、３個の置換基R⁶によって置換されてもよく（ここで、置換基R⁶は、互いに独立している））、
mが、数０、１、又は、２を表し、
sが、数１、２、又は、３を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
式中、U、V、X、Y、R²、及び、R³が、請求項１のように定義され、
R¹が、以下の一般式の基を表し、

ここで、
R^4.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-3-アルキル、-OH、-O-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R⁵が、
（ａ）H、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいフェニル基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｃ）ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェン、及び、トリアゾールの中から選択されて、１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよいヘテロアリール基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）、又は、
（ｄ）１、２、又は、３個の置換基R^5.2によって置換されてもよい複素環基（ここで、置換基R^5.2は、同一でも相違してもよい）
を表し、
R^5.1が、
（ａ）H、ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-C_1-6-アルキレン-NR⁷R⁸、-O-R⁶、-CO₂R⁶、-C(O)-NR⁷R⁸、-SO₂-NR⁷R⁸、-NR⁷-SO₂-R⁸、-S(O)_m-R⁷、-CN、-NR⁷R⁸、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^5.2が、
（ａ）ハロゲン、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）-O-R⁶、-O-(CH₂)_s-OR⁶、-CO₂R⁶、-S(O)_m-R⁶、-CN、-O-C(O)-R⁶、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R⁶が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^6.1によって置換されてもよい、C_1-6-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^6.1が、HO-、又は、C_1-6-アルキル-O-を表し、
R⁷が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-3-アルキル、フェニル、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはH₃C-O-によって置換されてもよい）、又は、
を表し、
R⁸が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_1-3-アルキル、フェニル、又は、ベンジル（ここで、基は、置換されない、又は、ハロゲン、HO-若しくはH₃C-O-によって置換されてもよい）を表し、又は、
R⁷及びR⁸が、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及び、モルホリニルの中から選択される環を形成してもよく（ここで、環は、置換されなくても、置換基R⁶によって置換されてもよい）、
mが、数０、１、又は、２を表し、
sが、数１、２、又は、３を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
式中、U、V、X、Y、R²、及び、R³が、請求項１のように定義され、
R¹が、以下から選択される基を表す、

請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R³が、請求項１、２、３、４、５、又は、６のように定義され、
R²が、水素原子を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R²が、請求項１、２、３、４、５、６、又は、７のように定義され、
R³が、一般式（ＩＩＩ）の基を表し、

（ＩＩＩ）
Aが、互いに独立して、CH、又は、Nを表し、
R^3.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、C_1-3-アルキル-S(O)₂-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、R^3.1.1-C_1-3-アルキレン、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）、又は、
（ｅ）-C(O)-R^3.1.2、又は、
（ｆ）-S(O)₂-R^3.1.3,
を表し、
R^3.1.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル、C_5-6-シクロアルケニル、又は、
（ｃ）(R^3.1.1.1)₂N-、又は、
（ｄ）窒素原子において、基R^3.1.1.1によって置換され、炭素原子において、１又は２個の基R^3.1.1.2によって置換される、飽和の、一不飽和の、若しくは、二不飽和の５-若しくは６-員環の複素環基、又は、
（ｅ）炭素原子において、基R^3.1.1.2によって置換される、ヘテロアリール基
を表し、
R^3.1.1.1が、互いに独立して、
（ａ）H、C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）ヘテロシクリル、又は、
（ｃ）アリール-C_0-3-アルキレン、又は、ヘテロアリール-C_0-3-アルキレン
を表し、
R^3.1.1.2が、互いに独立して、
（ａ）H、F、C_1-3-アルキル、-CN、-OH、-O-C_1-3-アルキル、-CO(O)R^3.1.1.2.1、H₂N、(C_1-4-アルキル)-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、又は、
（ｂ）フェニル、又は、フェニル-CH₂-、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基、又は、-O-C_1-3-アルキル基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、又は、
R^3.1.1.2.1が、H、C_1-6-アルキル、又は、ベンジルを表し、
R^3.1.2が、-O-C_1-3-アルキル、-OH、又は、-NR^3.1.2.1R^3.1.2.2を表し、
R^3.1.2.1が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.1.2.2が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.1.3が、-NR^3.1.3.1R^3.1.3.2を表し、
R^3.1.3.1が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.1.3.2が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.2が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、C_1-3-アルキル-S(O)₂-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）、又は、
（ｅ）-C(O)-R^3.2.1、又は、
（ｆ）-S(O)₂-R^3.2.2
を表し、
R^3.2.1が、-O-C_1-3-アルキル、-OH、又は、-NR^3.2.1.1R^3.2.1.2を表し、
R^3.2.1.1が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.2.1.2が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.2.2が、-NR^3.2,2,1R^3.2,2,2を表し、
R^3.2,2,1が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.2,2,2が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.3が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、C_1-3-アルキル-S(O)₂-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）、又は、
（ｅ）-C(O)-R^3.3.1、又は、
（ｆ）-S(O)₂-R^3.3.2
を表し、
R^3.3.1が、-O-C_1-3-アルキル、-OH、又は、-NR^3.3.1.1R^3.3.1.2を表し、
R^3.3.1.1が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.3.1.2が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.3.2が、-O-C_1-3-アルキル、又は、-NR^3.3.2.1R^3.3.2.2を表し、
R^3.3.2.1が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^3.3.2.2が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、又は、
R^3.2及びR^3.3は、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の５-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の６-員環の複素環基、又は、５-から６-員環のヘテロアリール基を形成し、
（ここで、上述された複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル又はシアンイミノ基を含んでもよく、
１又は２個の窒素原子において、基R^3.3.3によって、夫々、更に置換されてもよく、
１又は２個の炭素原子において、１又は２個の基R^3.3.4によって、夫々、更に置換されてもよい）
R^3.3.3が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル
を表し、そして、
R^3.3.4が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）ハロゲン、CN、C_1-3-アルキル-O、-NH₂、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R²が、請求項１、２、３、４、５、６、又は、７のように定義され、
R³が、一般式（ＩＩＩ）の基を表し、

（ＩＩＩ）
Aが、互いに独立して、CH、又は、Nを表し、
R^3.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^3.2が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH、(C_1-4-アルキル)₂N-、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^3.3が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）ハロゲン、-NH₂、C_1-4-アルキル-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C_1-3-アルキル、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^3.2及びR^3.3は、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の５-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の６-員環の複素環基、又は、５-から６-員環のヘテロアリール基を形成し、
（ここで、上述された複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル又はシアンイミノ基を含んでもよく、
１又は２個の窒素原子において、基R^3.3.3によって、夫々、更に置換されてもよく、
１又は２個の炭素原子において、１又は２個の基R^3.3.4によって、夫々、更に置換されてもよい）
R^3.3.3が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル
を表し、そして、
R^3.3.4が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）ハロゲン、CN、C_1-3-アルキル-O、-NH₂、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R²が、請求項１、２、３、４、５、６、又は、７のように定義され、
R³が、一般式（ＩＩＩ）の基を表し、

（ＩＩＩ）
R^3.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）F、Cl、Br、-NH₂、C_1-3-アルキル-NH、(C_1-3-アルキル)₂N、C_1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^3.2が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）F、Cl、Br、H₂N-、(C_1-4-アルキル)-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、(C_1-3-アルキル)-C(O)-NH-、-OH、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^3.3が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）F、Cl、Br、H₂N-、(C_1-4-アルキル)-NH-、(C_1-4-アルキル)₂N-、(C_1-3-アルキル)-C(O)-NH-、-OH、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、又は、
R^3.2及びR^3.3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の５-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の６-員環の複素環基、又は、５-から６-員環のヘテロアリール基を形成し、
（ここで、上述された複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル又はシアンイミノ基を含んでもよく、
１又は２個の窒素原子において、基R^3.3.3によって、夫々、更に置換されてもよく、
１又は２個の炭素原子において、１又は２個の基R^3.3.4によって、夫々、更に置換されてもよい）
R^3.3.3が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル
を表し、
R^3.3.4が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）ハロゲン、CN、C_1-3-アルキル-O-、-NH₂、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R²が、請求項１、２、３、４、５、６、又は７のように定義され、
R³が、以下から選択される基を表す、

請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R²が、請求項１、２、３、４、５、６、又は７のように定義され、
R³が、以下の一般式（ＩＩＩ）の基を表し、

（ＩＩＩ）
R^3.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）F、Cl、Br、-NH₂、C_1-3-アルキル-NH-、(C_1-3-アルキル)₂N、C_1-3-アルキル-C(O)-NH-、-CN、-OH、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O-、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^3.2及びR^3.3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の５-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の６-員環の複素環基、又は、５-から６-員環のヘテロアリール基を形成し、
（ここで、上述された複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル又はシアンイミノ基を含んでもよく、
１又は２個の窒素原子において、基R^3.3.3によって、夫々、更に置換されてもよく、
１又は２個の炭素原子において、１又は２個の基R^3.3.4によって、夫々、更に置換されてもよい）
R^3.3.3が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル
を表し、
R^3.3.4が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、又は、
（ｂ）ハロゲン、-CN、-O-C_1-3-アルキル、-NH₂、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R²が、請求項１、２、３、４、５、６、又は７のように定義され、
R³が、以下の一般式（ＩＩＩ）の基を表し、

（ＩＩＩ）
R^3.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）F、Cl、Br、-NH₂、C_1-3-アルキル-NH、(C_1-3-アルキル)₂N、C_1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O、C_1-3-アルキル-S、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^3.2及びR^3.3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の５-員環の複素環基、又は、５-員環のヘテロアリール基を形成し、
（ここで、上述された複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル又はシアンイミノ基を含んでもよく、
１又は２個の窒素原子において、基R^3.3.3によって、夫々、更に置換されてもよく、
１又は２個の炭素原子において、１又は２個の基R^3.3.4によって、夫々、更に置換されてもよい）
R^3.3.3が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル-、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル
を表し、
R^3.3.4が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、又は、
（ｂ）ハロゲン、-CN、-O-C_1-3-アルキル、-NH₂、又は、
（ｃ）C_1-3-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R²が、請求項１、２、３、４、５、６、又は７のように定義され、
R³が、以下の一般式（ＩＩＩａ）の基を表し、

（ＩＩＩａ）
Tが、O、S、CH₂、NH、又は、N-R^3.3.3を表し、
R^3.1が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）F、Cl、Br、-NH₂、C_1-3-アルキル-NH、(C_1-3-アルキル)₂N、C_1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、又は、
（ｃ）C_1-4-アルキル、C_2-4-アルケニル、C_2-4-アルキニル、C_1-3-アルキル-O、C_1-3-アルキル-S-、又は、
（ｄ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^3.3.3が、互いに独立して、
（ａ）C_1-4-アルキル、又は、
（ｂ）C_3-6-シクロアルキル,
を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
式中、U、V、X、Y、R¹、及び、R²が、請求項１、２、３、４、５、６、又は７のように定義され、
R³が、以下から選択される基を表す、

請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
式中、Y、R¹、R²、及び、R³が、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は、１５のように定義され、
U-V-Xが、以下から選択される基を表し、
-N=N-(C-R¹¹)=、-N=(C-R¹⁰)-N=、-N=(C-R¹⁰)-(C-H)=、-(N-オキシド)=(C-R¹⁰)-(C-R¹¹)=、-(CR⁹)=N-N=、-(CR⁹)=N-(CR¹¹)=、-(C-R⁹)=N(オキシド)-(C-R¹¹)=、-(CR⁹)=(C-R¹⁰)-N=、-(CR⁹)=(C-R¹⁰)-(N-オキシド)=、及び、-(CR⁹)=(C-R¹⁰)-(CR¹¹)=、
R⁹が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^9.1によって夫々置換されてもよい、C_1-6-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基、又は、
（ｃ）R^9.2R^9.3N、R^9.2R^9.3N-C_1-3-アルキレン-、又は、
（ｄ）ハロゲン、-CN、-OH、_-COOH、C_1-3-アルキル-O-C_1-3-アルキレン-、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-4-アルキレン-、C_1-3-アルキル-C(O)-O-C_1-3-アルキレン、又は、
（ｅ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^9.1が、H、OH、又は、-O-CH₃を表し、
R^9.2が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^9.3が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、又は、
R^9.2及びR^9.3が、それらが結合する窒素原子と一緒に、３-から６-員環の複素環基を表し、
R¹⁰が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^10.1によって夫々置換されてもよい、C_1-6-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-CO-基、又は、
（ｃ）-NR^10.1R^10.2、NR^10.1R^10.2-C_1-3-アルキレン-、又は、
（ｄ）ハロゲン、-CN、-OH、C_1-3-アルキル-O-C_1-3-アルキレン、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-4-アルキレン、C_1-3-アルキル-C(O)-O-C_1-3-アルキレン、又は、
（ｅ）アリール-C_0-3-アルキレン-O-、又は、
（ｆ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^10.1が、H、OH、又は、-O-CH₃を表し、
R^10.2が、H、又は、C_1-6-アルキルを表し、
R^10.3が、H、C_1-6-アルキル、又は、-SO₂-C_1-3-アルキルを表し、
R¹¹が、
（ａ）H、又は、
（ｂ）基R^11.1によって夫々置換されてもよい、C_1-6-アルキル-基、又は、C_1-3-アルキル-O-基、又は、
（ｃ）R^11.2R^11.3N、R^11.2R^11.3N-C_1-3-アルキレン-、又は、
（ｄ）ハロゲン、-CN、-OH、_-COOH、C_1-3-アルキル-O-C_1-3-アルキレン、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-4-アルキレン、C_1-3-アルキル-C(O)-O-C_1-3-アルキレン、又は、
（ｅ）C_1-3-アルキル基、又は、C_1-3-アルキル-O-基（ここで、夫々メチレン基は、２個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、３個以下のフッ素原子によって置換される）
を表し、
R^11.1が、H、OH、又は、-O-CH₃を表し、
R^11.2が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、
R^11.3が、H、又は、C_1-3-アルキルを表し、又は、
R^11.2及びR^11.3が、それらが結合する窒素原子と一緒に、３-から６-員環の複素環基を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
式中、Y、R¹、R²、及び、R³が、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は、１５のように定義され、
以下の環が、

以下から選択される基を表す、

請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
式中、R¹が、以下から選択される基を表し、

R²が、Hを表し、
R³が、以下から選択される基を表し、

以下の環が、

以下から選択される基を表す、

請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の以下の化合物：

又は、これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物と無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでもよい、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、又は、請求項１９に記載の生理学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛の急性処置及び予防的処置のための医薬組成物を調製するための請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物の使用。
非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)、複合性局所疼痛症候群(CRPS1)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発損傷（日焼けを含む）、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（関節炎）、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、過度の血管拡張及びその結果としての減少された血管血流に伴う疾患、例えば、ショック又は敗血症を治療するための、又は、
痛みを軽減するための、又は、
エストロゲン不足婦人及び前立腺癌を患うホルモン治療患者の血管拡張及び増大された血流により生じる更年期の顔面潮紅の症状の予防の治療処置又は急性の治療処置のための、
医薬組成物を調製するための請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物の使用。
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物が、
非化学的方法によって、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤中に組み込まれる、
請求項２０に記載の医薬組成物の調製方法。