JP2010528082A

JP2010528082A - ４，４−二置換ピペリジン誘導体

Info

Publication number: JP2010528082A
Application number: JP2010509779A
Authority: JP
Inventors: クリスト，アンドレーアス・デー; マルティン，ライナー・エー; モール，ペーター
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-05-25
Filing date: 2008-05-15
Publication date: 2010-08-19
Also published as: BRPI0812302A2; US8026365B2; MX2009012518A; IL202093A0; US20080293756A1; EP2152710A2; AU2008257867A1; KR20100017916A; CN101679260A; CA2687365A1; WO2008145524A3; WO2008145524A2

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ及びＲ^１〜Ｒ^５は、明細書に定義されたとおりである）で示される４，４−二置換ピペリジン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩に関する。本発明はさらに上記の化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法、及びそれらのＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための使用に関する。

Description

本発明は、新規な１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン，２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド及びピペリジン−ニコチンアミド誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、糖尿病及び他の障害の予防及び／又は治療において有用である。

特に、本発明は、一般式Ｉ：

［式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ^１は、Ｃ_２−７−アルキル、Ｃ_２−７−アルケニル、Ｃ_３−７−アルキニル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７−アルコキシ、Ｃ_２−７−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ、Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシ、アミノ、ピロリル、イミダゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６（ここで、Ｒ^６はＣ_１−７−アルキルである）、ならびに非置換のフェニル、又はＣ_１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ_１−７−アルコキシより独立して選択される１〜３個の基により置換されているフェニルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７−アルコキシであり；
Ｒ^４は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７（ここで、Ｒ^７は、フェニル又はピリジルより選択される環であり、前記環は非置換であるかあるいはＣ_１−７−アルキル又はハロゲンより選択される１又は２個の基により置換されている）であり；
Ｒ^５は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２又は−ＣＮであるか；あるいは
Ｒ^４とＲ^５は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ^４とＲ^５は、一緒になって：
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^８−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ここで、Ｒ^８はフェニルである）、又は
−Ｎ＝ＣＲ^９−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ^９はフェニルである）である］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。

式Ｉの化合物は、薬学活性を有し、特にそれらは、ソマトスタチン受容体活性のモジュレーターである。より詳細には、本化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストである。

糖尿病は、インスリン、炭水化物、脂肪及びタンパク質を含む代謝障害、ならびに血管の構造及び機能の障害を特徴とする全身性疾患である。急性糖尿病の主たる症状は、高血糖であり、多くの場合、糖尿（尿中に多量のグルコースが存在）及び多尿症（多量の尿を排出）を伴う。慢性糖尿病では、血管壁の変性をはじめとする更なる症状が生じる。多くの様々なヒト臓器は、これらの血管変性による影響を受けるが、目及び腎臓が最も影響を受けやすいようである。そのため、長年にわたる糖尿病は、インスリンで処置しても、失明の主因となる。

糖尿病には認識された型が３種ある。Ｉ型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、典型的には若年期に発症するが、早期に症状の重いケトーシスを発症し、後期にはほぼ確実な血管への関与が見込まれる。Ｉ型糖尿病の制御は困難で、外因性インスリン投与の必要がある。II型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、ケトーシス抵抗性であり、一般に晩年に発症し、軽度で徐々に症状が現れる。妊娠糖尿病は、II型糖尿病に関係し、その疾患の後期発症のリスク増加に関連する。III型糖尿病は、栄養失調に関連する糖尿病である。

ＮＩＤＤＭは、西欧諸国民の健康にとって大きな脅威となる症状である。ＮＩＤＤＭは、世界全体の糖尿病発生数の８５％超を占め、約１億６千万人が、ＮＩＤＤＭに罹患している。発生数は、今後数十年で、特に発展途上国で著しく上昇すると予測される。ＮＩＤＤＭは、重篤な合併症、例えば心臓血管疾患により生じる罹患及び早期死亡に関連する（G. C. Weir and J. L. Leahy, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus, in Joslin's Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn and G. C. Weir), 13^th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264）。ＮＩＤＤＭは、インスリン分泌及びインスリン作用の異常により生じる空腹時及び食後両方の高血糖を特徴とする（G. C. Weir et al.上記参照）。

ＮＩＤＤＭに罹患した患者の高血糖は、通常、最初に食事制限により処置できるが、最終的には、ＮＩＤＤＭのほとんどの患者が、経口抗糖尿病薬及び／又はインスリン注射を受けて、血糖値を正常化しなければならなくなる。経口的に効果のある血糖降下剤の導入は、血糖値を低下させることによる、高血糖処置の重要な発展である。現在、最も広く用いられる経口抗糖尿病薬は、膵臓からのインスリン分泌増加により作用するスルホニル尿素（H. E. Lebovitz, Oral antidiabetic agents, in Joslin's Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn and G. C. Weir), 13^th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508- 529）、未知の機序により肝臓及び末梢で作用するビグアニド（例えばメトホルミン）（C. J. Bailey, M. R. C. Path and R. C. Turner N. Engl. J. Med. 1996, 334, 574-579）、及び末梢の標的部位でインスリンの効果を高めるチアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾン（rosiglitazone）／アバンディア（Avandia）（登録商標））（G. L.Plosker and D. Faulds Drugs 1999, 57, 409-438）である。多様なビアグニド、スルホニル尿素及びチアゾリジンジオン誘導体を含むこれらの既存の経口治療は、血糖降下剤として臨床で用いられてきた。しかし、３種の化合物の全てに副作用が有る。ビアグニド（例えばメトホルミン）は、非特異的であり、特定の症例では、乳酸アシドーシスに関連し、長期間投与する必要があり、即ち、それらは急性投与には適していない（C. J. Bailey et al., 上記参照）。スルホニル尿素は、良好な血糖降下活性を有するが、重篤な低血糖を引き起こすことが多く、およそ１０年の期間にわたるとき最も効果的であるため、使用時には細心の注意が必要である。チアゾリジンジオンは、慢性投与により体重増加及び心臓血管機能の悪化を引き起こす場合があり（G. L. Plosker and D. Faulds，上記参照）、トログリタゾンは、重篤な肝不全の発生に関連している。

したがって、新規な作用機序を有し、それにより既知の治療から生じる副作用を回避する抗糖尿病薬に対する、顕著かつ増大する必要性が存在する。ホルモンのソマトスタチン（ＳＳＴ）は、主として腸管及び膵臓で産生される。加えて、それは神経伝達物質として作用する。このホルモンは、その受容体を通して、いくつかの他のホルモンの調節及び免疫調節に関与する。特にＳＳＴは、膵臓β細胞によるインスリンの分泌、及びＬ細胞によるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の分泌を抑制する。ＧＬＰ−１もまた、インスリン産生及び分泌の最も強力な刺激物質の１種であり、β細胞の栄養因子である。加えて、ＧＬＰ−１は直接、末梢グルコース処理を増加させる（例えば、D. A. D’Alessio, S. E. Kahn, C. R. Leusner and J. W. Ensinck, J. Clin. Invest. 1994, 93, 2263-2266）。β細胞及びＬ細胞は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）を発現し、この受容体を作動させて、ヒト及び動物モデルのインスリン及びＧＬＰ−１分泌を抑制する（例えば、Y. Zambre, Z. Ling, M.-C. Chen, X. Hou, C.-W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, D. H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipeleers and D. L. Eizirik Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 1159-1164; S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M. K. Ray, T. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy and F. C. Brunicardi Surgery 1998, 124, 254-258; M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F. J. DeMayo and F. C. Brunicardi Ann. Surg. 2002, 235, 767-774; T. A. Tirone, M. A. Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang, F. C. Brunicardi Pancreas 2003, 26, e67-73; M. Z. Strowski, M. Kohler, H. Y. Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, B. B. Zhang and H. A. Wilkinson Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106）。

その結果、ＳＳＴの効果と拮抗することで、末梢グルコース処理が増加し、血漿インスリン濃度が上昇する。加えて、ＳＳＴＲ５ノックアウトマウスは、同腹仔よりもインスリン感受性が高いことが実証された（M. Z. Strowski, M. Kohler et al., 上記参照）。耐糖能障害及びＮＩＤＤＭの患者では、これらの効果が組み合わされることで、危険な高血糖が緩和され、したがって組織損傷のリスクが低下する。そのようなＳＳＴＲ５アンタゴニストが他の４種のＳＳＴ受容体に対して十分に選択的であれば、他のホルモンの分泌にほとんど影響を与えないことが期待される。特にＳＳＴ受容体サブタイプ２に対する選択性により、グルカゴン分泌への影響が回避される（K. Cejvan, D. H. Coy and S. Efendic Diabetes 2003, 52, 1176-1181; M. Z. Strowski, R. M. Parmar, A. D. Blake and J. M. Schaeffer Endocrinology 2000, 141, 111-117）。確立された治療法に対する利点は、インスリン分泌を増加させるため（膵臓β細胞への直接的なもの、及びＬ細胞からのＧＬＰ−１放出を介した間接的なもの）及びグルコース消失を増加させるための二重の作用機序であり、それによりＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭの患者のインスリン抵抗性に有益な影響を及ぼす能力を有する可能性がある。要約すると、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭ、内在する空腹時血糖障害及び耐糖能障害、ならびに長期にわたる十分に制御できない糖尿病の合併症に有益な影響を及ぼすことが期待される。

ＧＬＰ−１は、実験用動物、健常な志願者及びＮＩＤＤＭ患者で示された通り、胃腸運動、及び食欲を低下させる食物摂取の内因性調節物質として既知であり（E. Naslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Holst, S. Rossner and P. M. Hellstrom Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311; J.-P. Gutzwiller, B. Goke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen and C. Beglinger Gut 1999, 44, 81-88; J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Goke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida and C. Beglinger Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544; M. D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi, G. M. Taylor, M. M. Heath, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D. M. Smith, M. A. Ghatei, J. Herbert and S. R. Bloom Nature 1996, 379, 69-72; A. Flint, A. Raben, A. Astrup and J. J. Holst J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; M. B. Toft-Nielsen, S. Madsbad and J. J. Holst Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143; P. K. Cheikani, A. C. Haver and R. D. Reidelberger Am. J. Physiol. 2005, 288, R1695-R1706; T. Miki, K. Minami, H. Shinozaki, K. Matsumura, A. Saraya, H. Ikeda, Y. Yamada, J. J. Holst and S. Seino Diabetes 2005, 54, 1056-1063）、かくして、ＧＬＰ−１の上昇はまた、ＮＩＤＤＭに関連し、かつそれをもたらす典型的状態である肥満を妨げる。

ＧＬＰ−１は更に、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）と共に局在する。したがって、ＰＹＹはまた、潜在的にＳＳＴＲ５アンタゴニストにより増加する可能性がある（K. Mortensen, L. L. Lundby and C. Orsov Annals N.Y. Acad. Sci. 2000, 921, 469-472）。ＰＹＹが満腹を増加させ、体重を減少させ、血糖コントロールを向上させるという証拠が存在する（N. Vrang, A. N. Madsen, C. M. Tang, G. Hansen and P. J. Larsen Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006, 291, R367-R375; A. P. Sileno, G. C. Brandt, B. M. Spann and S. C. Quay Int. J. Obes. Lond. 2006, 30, 68-72; C. J. Small and S. R. Bloom Expert Opin. Investig. Drugs 2005, 14, 647-653）。総合すると、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、更にＰＹＹを介して、肥満に作用する潜在性を有する可能性がある。

ＧＬＰ−１は、ＧＬＰ−２と同時分泌されるが、即ち、これもまた、結果としてＳＳＴＲ５を介してＳＳＴにより調節される（L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P. N. Jorgensen and J. J. Holst Am. J. Phys. 2000, 278, E1010-1018）。ＧＬＰ−２は腸向性であり、短腸症候群などのある種の起源の吸収不良の患者に有益である（D. G. Burrin, B. Stoll and X. Guan Domest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122; K. V. Haderslev, P. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M. Staun and P. B. Mortensen Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398; P. B. Jeppesen J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724）。

更に、免疫細胞におけるＳＳＴの役割及び活性化Ｔリンパ球におけるＳＳＴＲ５の発現に関する証拠が増えている（T. Talme, J. Ivanoff, M. Hagglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff and K. G. Sundqvist Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79; D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto and L. J. Hofland Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77; C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe and S. Krantic Peptides 1999, 20, 305-311）。結果として、ＳＳＴＲ５アンタゴニストはまた、炎症性腸疾患などの免疫系障害を特徴とする疾患を処置するのに有用であることも立証することができる。

よって、選択的で直接作用するＳＳＴＲ５アンタゴニストを提供することが本発明の目的である。このようなアンタゴニストは、特に、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。

本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。

用語「低級アルキル」又は「Ｃ_１−７−アルキル」は、単独で又は組合せで、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖状のＣ_１−Ｃ_７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体及びヘプチル異性体、好ましくはメチル、エチル及びイソプロピルであり、最も好ましいのは本明細書に具体的に例示されている基である。

用語「低級アルケニル」又は「Ｃ_２−７−アルケニル」は、単独で又は組合せで、オレフィン結合及び２〜７個、好ましくは２〜６個、特に好ましくは２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖状の炭化水素残基を示す。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニル（アリル）である。

用語「低級アルキニル」又は「Ｃ_３−７アルキニル」は、三重結合及び３〜７個、好ましくは３〜６個、特に好ましくは３〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖状の炭化水素残基を示す。アルキニル基の例は、２−プロピニル、２−ブチニル及び３−ブチニルである。好ましい例は、２−プロピニルである。

用語「シクロアルキル」又は“Ｃ_３−７−シクロアルキル」は、３〜７個、好ましくは３〜５個の炭素原子の一価炭素環式基を指す。この用語は更に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの基により例示され、シクロペンチルが特に好ましい。

用語「アルコキシ」は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ_１−７−アルコキシ」は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、前記と同義である）を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましいのは本明細書に具体的に例示されている基である。

用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のアルコキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましい低級アルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシメチルがある。

用語「低級アルコキシアルコキシ」又は「Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のアルコキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましい低級アルコキシアルコキシ基には、２−メトキシ−エトキシ及び３−メトキシ−プロポキシがある。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましく、塩素及び臭素が最も好ましい。

用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチル及びジフルオロエチルが特に好ましい。

用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。

用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル、更には、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルなどの２個のヒドロキシ基を有する基である。

用語「低級ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。低級ヒドロキシアルコキシ基の例は、ヒドロキシメトキシ又はヒドロキシエトキシである。

用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持しており、生物学的にも他の意味でも有害でない、これらの塩を指す。この塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸により、ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどにより形成される。更にこれらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製しうる。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級、及び第３級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを含む）、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物はまた、両性イオンの形態で存在することができる。特に好ましい式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は塩酸塩である。

式Ｉの化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造過程で達成できるか、又は例えば、最初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果として起こりうる（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」にはまた、生理学的に許容しうる溶媒和物が含まれる。

「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、又はそれらの原子の空間における配置が異なる化合物である。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」、又はときに光学異性体と呼ばれる。４つの非同一置換基が結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。

詳細には、本発明は、一般式Ｉ：

［式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ^１は、Ｃ_２−７−アルキル、Ｃ_２−７−アルケニル、Ｃ_３−７−アルキニル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７−アルコキシ、Ｃ_２−７−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ、Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシ、アミノ、ピロリル、イミダゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６（ここで、Ｒ^６はＣ_１−７−アルキルである）、ならびに非置換のフェニル、又はＣ_１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ_１−７−アルコキシより独立して選択される１〜３個の基により置換されているフェニルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７−アルコキシであり；
Ｒ^４は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^７（ここで、Ｒ^７は、フェニル又はピリジルより選択される環であり、前記環は非置換であるかあるいはＣ_１−７−アルキル又はハロゲンより選択される１又は２個の基により置換されている）であり；
Ｒ^５は、−ＣＯ−ＮＨ_２又は−ＣＮであるか；あるいは
Ｒ^４とＲ^５は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ^４とＲ^５は、一緒になって：
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^８−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ここで、Ｒ^８はフェニルである）、又は
−Ｎ＝ＣＲ^９−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ^９はフェニルである）である］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明の好ましい式Ｉの化合物は、ＡがＯである化合物である。

式Ｉの化合物のさらなる群は、ＡがＮＨである化合物である。

更に好ましいのは、Ｒ^１が、Ｃ_２−７−アルキル、Ｃ_２−７−アルケニル、Ｃ_３−７−シクロアルキル及びハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される、本発明の式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ^１が、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、２−フルオロエチル、イソブチル及びシクロペンチルからなる群より選択される式Ｉの化合物であり、Ｒ^１がエチルである化合物が最も好ましい。

本発明の更に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、Ｃ_２−７−アルケニルオキシ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシ、アミノ、ピロリル、イミダゾリル、及び非置換のフェニル、又はＣ_１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ_１−７−アルコキシより独立して選択される１〜３個の基により置換されているフェニルからなる群より選択される化合物である。

より好ましいのは、Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−７−アルコキシ、Ｃ_２−７−アルケニルオキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシ、ピロリル、及びハロゲンにより置換されているフェニからなる群より選択される、式Ｉの化合物であり、Ｒ^２がハロゲンである化合物が、特に好ましい。最も好ましくは、Ｒ^２はクロロである。

更に、Ｒ^３がＣ_１−７−アルコキシである、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。より好ましくは、Ｒ^３は、エトキシ又はイソプロピルオキシである。

更に好ましいのは、Ｒ^３が水素である、式Ｉの化合物である。

本発明の好ましい式Ｉの化合物の群は、Ｒ^４及びＲ^５が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ^４及びＲ^５が一緒になって−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である化合物である。これらは、式Ｉａ：

で示される化合物である。

本発明の好ましい式Ｉの化合物の更なる群は、Ｒ^４及びＲ^５が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ^４及びＲ^５が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^８−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ここで、Ｒ^８はフェニルである）である化合物である。これらは、式Ｉｂ：

で示される化合物である。

本発明の好ましい式Ｉの化合物の別の群は、Ｒ^４及びＲ^５が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ^４及びＲ^５が一緒になって−Ｎ＝ＣＲ^９−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ^９はフェニルである）である化合物である。これらは、式Ｉｃ：

で示される化合物である。

更に、Ｒ^４が−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^７（ここで、Ｒ^７は、フェニル又はピリジルより選択される環であり、前記環は、非置換であるかあるいはＣ_１−７−アルキル又はハロゲンより選択される１又は２個の基により置換されている）であり、Ｒ^５が−ＣＯ−ＮＨ_２又は−ＣＮである、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。

特に好ましいのは、Ｒ^４が−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^７（ここで、Ｒ^７は、フェニルであり、前記フェニル環は非置換であるかあるいはＣ_１−７−アルキル又はハロゲンより選択される１又は２個の基により置換されている）である、式Ｉの化合物であり、Ｒ^７が４−クロロフェニルである化合物が最も好ましい。

更に特に好ましいのは、Ｒ^４が−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^７（ここで、Ｒ^７は、ピリジルであり、前記ピリジル環は、非置換であるかあるいはＣ_１−７−アルキル又はハロゲンより選択される１又は２個の基により置換されている）である、本発明の式Ｉの化合物である。

更に、Ｒ^５が−ＣＯ−ＮＨ_２である、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。これらは、式Ｉｄ：

で示される化合物である。

特に好ましいのは、Ｒ^７がフェニルであり、前記フェニル環が、非置換であるかあるいはＣ_１−７−アルキル又はハロゲンより選択される１又は２個の基により置換されている、式Ｉｄの化合物である。

本発明の好ましい式Ｉの化合物の別の群は、Ｒ^５が−ＣＮである化合物である。これらは、式Ｉｅ：

で示される化合物である。

特に好ましいのは、Ｒ^７がピリジルであり、前記ピリジル環が、非置換であるかあるいはＣ_１−７−アルキル又はハロゲンより選択される１又は２個の基により置換されている、式Ｉｅの化合物である。最も好ましくは、Ｒ^７は３−ピリジルである。

好ましい式Ｉの化合物の例は、以下：
８−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−２−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−２−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−２−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−２−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−２−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
Ｎ−［４−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−シアノ−１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−４−シアノ−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、及び
それらの薬学的に許容しうる塩である。

特に好ましいのは、本発明の以下の式Ｉの化合物：
８−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
６−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、及び
それらの薬学的に許容しうる塩である。

更に、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。

式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成により、又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により入手することができる。本発明は、これら全ての形態を包含する。

本発明における一般式Ｉの化合物を官能基にて誘導体化して、インビボで親化合物に再変換することができる誘導体を得てもよいことが理解されるだろう。生理学的に許容することができ、かつ代謝的に不安定な誘導体（インビボで一般式Ｉの親化合物を生成することができる）もまた、本発明の範囲内にある。

本発明の更なる態様は、上記と同義の式Ｉの化合物の製造方法であり、その方法は、
ａ）式II：

［式中、Ｒ^４及びＲ^５は、前記と同義である］
で示されるピペリジンを、還元剤を用いて、式III：

［式中、Ａ及びＲ^１〜Ｒ^３は、前記と同義である］
で示されるアルデヒドと反応させて、式Ｉ：

で示される化合物を得て、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程；又は、代替的には
ｂ）式II：

［式中、Ｒ^４及びＲ^５は、前記と同義である］
で示されるピペリジンを、塩基性条件下、式IV：

［式中、Ａ及びＲ^１〜Ｒ^３は、前記と同義であり、Ｘは脱離基である］
で示される化合物でアルキル化して、式Ｉ：

で示される化合物を得て、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程；又は、代替的には
ｃ）一般式II：

［式中、Ｒ^４及びＲ^５は、前記と同義である］
で示される化合物を、トリアルキルホスフィン及びジアゾ化合物の存在下、式Ｖ：

［式中、Ａ及びＲ^１〜Ｒ^３は、前記と同義である］
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：

で示される化合物を得て、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む。

本発明は更に、前記と同義の方法により製造される、上記と同義の式Ｉの化合物に関する。

適切な還元剤は、好ましくは、ピリジン−ＢＨ_３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３及びＮａＣＮＢＨ_３からなる群より選択される。この反応は、酢酸もしくはギ酸などのブレンステッド酸又はルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）_４、ＺｎＣｌ_２）を使用することによる酸性条件下で、あるいは緩衝条件下（例えば、酢酸、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンのような第３級アミンの存在下）で、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール（あるいはその混合物）などの適切な溶媒中で、周囲温度又は従来の加熱法若しくはマイクロ波照射による加熱法を用いる高温にて実施することができる。

適切な脱離基Ｘは、ハロゲン化物、メシラート又はトシラートあるいは別の脱離基に変換されたアルコールである。好ましい脱離基は、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホナート及び塩化物からなる群より選択される。

適切なトリアルキルホスフィンは、トリブチルホスフィン及びトリフェニルホスフィンである。好ましいジアゾ化合物は、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートである。

上述のように、本発明の式Ｉの化合物は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。

ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患とは、糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管及び大血管の糖尿病性合併症、Ｉ型糖尿病を有する患者における移植後糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満症、炎症性腸疾患、例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎、吸収不良、自己免疫病、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患、ならびに免疫不全症などの疾患である。微小血管の糖尿病性合併症には、糖尿病性腎症及び糖尿病性網膜症が含まれるのに対し、大血管の糖尿病関係の合併症は、心筋梗塞、脳卒中及び四肢切断のリスクを増大させる。

糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害の治療及び／又は予防用の医薬としての使用が好ましい。

したがって、本発明はまた、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物に関する。

更に、本発明は、治療活性物質として、特にＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、上記と同義の化合物に関する。

別の実施態様において、本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法に関し、その方法は、式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための方法が最も好ましい。

本発明は更に、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、上記と同義の化合物の使用に関する。

更に、本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害である。

式Ｉの化合物は、後述の方法、実施例に記載の方法、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は標準的な反応であって、当業者には既知である。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法、本文もしくは実施例に引用される参考文献に記載の方法、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。

一般構造Ｉを有する化合物、特に式Ｉａ〜Ｉｅの化合物の合成を、スキーム１〜６に記載する。

式Ｉａの化合物の合成は、スキーム１に従って達成することができる。

式Ｉａの目的化合物は、ピリジン−ＢＨ_３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３又はＮａＣＮＢＨ_３などの還元剤の存在下、酸性条件下（例えば、酢酸、ギ酸）で、ルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）_４、ＺｎＣｌ_２）を使用することにより、あるいは緩衝条件下で、例えば、酢酸及びＮ−エチルジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンのような第３級アミンの存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール（あるいはその混合物）などの適切な溶媒中で、周囲温度又は従来の加熱法若しくはマイクロ波照射による加熱法を使用する高温にて、アルデヒド２を用いた遊離ピペリジン１の還元的Ｎ−アルキル化により得ることができる（スキーム１、工程ａ）。ピペリジン１を、文献の方法（K. H. Bleicher, Y. Wuthrich, M. De Boni, S. Kolczewski, T. Hoffmann, A. J. Sleight Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2519-2522）に従って調製することができ、それにより、塩、例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩、あるいは対応する遊離アミンのいずれかとして使用しうる。

式Ｉａの目的化合物はまた、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はアセトンなどの溶媒中で、周囲温度又は高温にて、従来の加熱法、又はマイクロ波照射による加熱法を使用し、適切な第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）又は無機塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３）を加え、適切なハロゲン化物、メシラート、トシラート、又は一般構造３の他の適切な脱離基Ｘに変換したアルコールを用いたピペリジン１の直接的アルキル化により、あるいは類似のアルキル化反応により製造することも可能である。代替的には、式Ｉａの目的構造は、ＴＨＦ、トルエン、ＤＣＭなどの、そのような変換に通常使用する溶媒中で、ホスフィン、例としては、トリアルキルホスフィン、例えばトリブチルホスフィン（（ｎ−Ｂｕ）_３Ｐ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ_３Ｐ）などと、ジアゾ化合物、例えばジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートなどとの混合物により活性化されたアルコール４を適用するMitsunobu反応（D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656）により入手可能である（スキーム１、工程ｂ）。関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる溶媒の性質に特別な制限はない。反応は、周囲温度から用いる溶媒の還流温度に至る幅広い温度にわたって起こりうる。

同様の方策を用いて、式Ｉｂの目的化合物は、アルデヒド２を用いたピペリジン５の還元的アルキル化（スキーム２、工程ａ）あるいは前述の条件下での中間体３又は４を用いた５の直接的アルキル化（スキーム２、工程ｂ）のいずれかを使用して入手可能である。２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン５は、市販されているか（Ennova MedChem Group, Inc., USA）あるいは文献（R. Suess Helv. Chim. Acta 1977, 60, 1650-1656）に記載されているように調製することができる。

一般構造Ｉｃの目的化合物は、アルデヒド２を用いたスピロ誘導体６の還元的アルキル化（スキーム３、工程ａ）あるいは前述の条件下での中間体３又は４を用いた６の直接的アルキル化（スキーム３、工程ｂ）のいずれかを使用した方策により達成することができる。２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン６は、WO 03/104 236 A1 (Bristol-Myers Squibb Company)に記載されているように調製することができる。

一般構造Ｉｄの目的化合物は、周知のカップリング方法による様々な種類の酸又は酸塩化物とのカップリングを介して、適切に保護された４−アミノ−４−シアノ−ピペリジン７（保護基については、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience 1999を参照）から調製して、アミド８を得ることができる（スキーム４、工程ａ）（式中、Ｂは、ＣＨ又はＮを意味する）。典型的には、第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）の存在下、ＤＣＭ又はトルエンなどの不活性溶媒中で、室温又は高温にて、塩化ベンゾイルを用いたピペリジン７のアミド結合形成を行って、中間体８を得る（スキーム４、工程ａ）。カルボン酸とアミンとの反応に対する適切なカップリング剤は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などである。好ましいカップリング剤は、通常ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジクロロエタン（ＤＣＥ）などの溶媒中、室温又は高温では、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。

強酸触媒下で、シアノピペリジン８中のアルキルオキシカルボニル保護基の除去を行って（スキーム４、工程ｂ）、遊離アミン９を得ることができる。ピペリジン８の脱保護工程の反応条件（例えば、反応時間、温度及び微量の水の存在）によっては、９ｂ中のシアノ基の第１級アミド９ａへの部分加水分解が起こる可能性がある。シアノ９ｂとアミド化合物９ａとの混合物を得た場合、生成物混合物を更に精製しないでその後の還元的アミノ化工程に直接使用した。最終的に、アルデヒド２を用いる遊離ピペリジン９ａの還元的アルキル化により、目的化合物Ｉｄを入手する（スキーム４、工程ｃ）。この変換工程の間、シアノの第１級アミド結合への更なる加水分解が起こる可能性がある。分取ＨＰＬＣ又はシリカカラムクロマトグラフィーにより、目的第１級アミド誘導体を単離及び精製することができる。

一般構造Ｉｅの目的化合物は、前述のアルデヒド２とのシアノピペリジン９ｂのカップリングにより入手可能である。分取ＨＰＬＣ又はシリカカラムクロマトグラフィーを用いて、最終化合物を再び精製することにより、目的第１級シアノ誘導体を単離することができる。

アルデヒド中間体の合成
不可欠なアルデヒドパートナーは、市販されているか、あるいはＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はアセトンなどの極性溶媒及び適切な塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３）中、室温もしくは高温にて、ハロゲン化アルキル、アルキルメシラート、アルキルトシラート又は別の適切な脱離基に変換されたアルコールを用いるアルキル化により、トリフェニルホスフィンとジエチルアザジカルボキシラートとの混合物により活性化されたアルコールを用いるMitsunobu反応により、又は式１０のフェノールカルボン酸エステルもしくはフェノールカルボン酸の類似のアルキル化により誘導することができる（スキーム６、工程ａ）。適切な還元剤（例えば、低温での水素化アルミニウムジイソブチル、又は低温、高温もしくは周囲温度でのＬｉＡｌＨ_４を用いて）による、ＴＨＦなどの溶媒中での式１１のエステルの還元により、式１２の対応するベンジルアルコールを得て（スキーム６、工程ｂ）、次にそれを、好ましくはＤＣＭ中の酸化剤としての活性化ＭｎＯ_２を用いて、式１３のアルデヒドに酸化することができる（スキーム６、工程ｃ）。

代替的には、側鎖の導入を、式１３のフェノールベンズアルデヒドの直接アルキル化（非対称化合物について順次）により達成して、式２の所望の化合物を直接得ることができる（スキーム６、工程ｄ）。

式１５のベンズアルデヒドの合成に至る更に十分に確立された経路は、低温で、非プロトン性極性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、水素化アルミニウムジイソブチルなどの適切な還元剤により、式１４の対応するベンゾニトリルを還元することにある（スキーム６、工程ｅ）。

式IIのアルデヒドの更なる合成を実施例に記載する。

前述のとおり、式Ｉの化合物は、薬学的活性を持ち、特にそれらはソマトスタチン受容体活性のモジュレーターであることが見出された。更に詳細には、本発明の化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストであることが見出された。

式Ｉの化合物の活性を測定するために、以下の試験を実施した。

ヒトサブタイプ５ソマトスタチン受容体をコードするプラスミドで安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞株（ジーンバンク（GenBank）アクセッション番号Ｄ１６８２７）は、Euroscreenから入手した。細胞を培養して、結合及び機能アッセイに使用した。

これらの細胞の膜は、プロテアーゼ阻害剤の存在下での超音波処理と、その後の分画遠心分離により調製した。膜調製物中のタンパク質濃度は、市販のキット（BCA kit, Pierce, USA）を用いて測定した。膜は使用時まで−８０℃で貯蔵した。解凍後、膜は、アッセイ緩衝液（５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５mM ＭｇＣｌ_２及び０．２０％ＢＳＡ）に希釈して、ダウンス（dounce）型ホモジェナイザーに付した。

結合試験には、約６×１０^−１５mol受容体に相当する０．１mL膜懸濁液を、０．０５nM ^１２５Ｉ標識トレーサー（１１−Ｔｙｒソマトスタチン−１４、Perkin-Elmer）及び種々の濃度の試験化合物か、又は非特異結合の測定には０．００１mM非標識ソマトスタチン−１４のいずれかと一緒に、室温で１時間インキュベートした。インキュベーションは、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターでの濾過及び氷冷洗浄緩衝液（５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４））での洗浄により停止させた。結合放射活性は、シンチレーションカクテル（Microscint 40）の適用後に測定して、壊変毎分（ｄｐｍ）として表した。

受容体濃度は、事前の飽和実験において求めたが、この実験では、固定の任意量の膜をある濃度範囲の放射標識トレーサーと一緒にインキュベートした。これにより、タンパク質の量当たりの特異結合部位の総数（即ち、Ｂ_ｍａｘ）を推定することができるが、典型的には１〜５pmol/mgの間である。

放射標識トレーサーの結合の最大値の半分の阻害をもたらすのに要する試験化合物の濃度（ＩＣ_５０）は、濃度対ｄｐｍのグラフから評価した。結合親和性（Ｋ_ｉ）は、単一結合部位に関するチェン・プルソフ（Cheng-Prussoff）の式を適用することにより、ＩＣ_５０から算出した。

機能性実験については、５０，０００細胞を、１mM ＩＢＭＸ及び０．１％ＢＳＡを補充したクレブス・リンガー（Krebs Ringer）ＨＥＰＥＳ緩衝液（１１５mM ＮａＣｌ、４．７mM ＫＣｌ、２．５６mM ＣａＣｌ_２、１．２mM ＫＨ_２ＰＯ_４、１．２mM ＭｇＳＯ₄、２０mM ＮａＨＣＯ_３及び１６mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４に調整）中でインキュベートし、次に０．００４mMフォルスコリンで刺激した。フォルスコリンと同時に、種々の濃度の試験化合物を適用した。次に細胞を、３７℃及び５％ＣＯ₂で２０分間インキュベートした。その後、細胞を溶解して、蛍光ベースの市販キットを製造業者（HitHunter ｃＡＭＰ、DiscoverX）に従い用いて、ｃＡＭＰ濃度を測定した。

最大値の半分の効果（即ち、ＥＣ_５０）ならびに０．１５nMソマトスタチン−１４に匹敵する効力を誘導するための試験化合物の濃度は、濃度対蛍光（任意単位）のグラフから求めた。可能性あるアンタゴニズムの測定には、０．１５nMソマトスタチン−１４を、試験化合物と一緒に適用して、ソマトスタチン−１４の効果を最大値の半分低減させる試験化合物の濃度（即ち、ＩＣ_５０）を、濃度対蛍光のグラフから推測した。

本発明の化合物は、放射リガンド置換アッセイにおいて、ヒトサブタイプ５ソマトスタチン受容体に対して０．１nM〜１０μMのＫ_ｉ値、好ましくは１nM〜５００nM、より好ましくは０．１nM〜１００nMのＫ_i値を示す。以下の表は、本発明の選択された化合物についての測定値を示す。

式Ｉの化合物ならびにそれらの薬剤学的に許容しうる塩及びエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、直腸内に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては、注射液又は点滴液の剤形で、あるいは局所的に、例としては、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。

本医薬製剤の製造は、当業者が精通しているであろうやり方で、前述の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうるものを、適切な非毒性で不活性な治療適合性を有する固体又は液体担体物質、及び所望であれば通常の製剤補助剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることによって達成することができる。

適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質によっては、担体が必要とされない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。

通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤ならびに酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。

式Ｉの化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の症状及び投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながらそれぞれの特定の事例における個々の要件に適合されるであろう。成人患者には、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日用量が考慮される。用量に応じて、１日用量を数回分の用量単位として投与するのが好都合である。

本医薬製剤は、好都合には、約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式Ｉの化合物を含む。

本発明を、以下の実例的な実施例を参照して更に説明する。しかしこれらは、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。

実施例
略語
Ａｒ＝アルゴン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＩ＝電子衝撃（イオン化）、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Hyflo Super Cel（登録商標）＝濾過助剤（Fluka）、ＩＳＰ＝イオンスプレー陽（モード）、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、Ｐ＝保護基、Ｒ＝任意の基、室温＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｘ＝ハロゲン。

実施例１
８−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
工程１：１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン［ＣＡＳＲＮ１３６２５−３９−３］（中間体Ａ１）

K. H. Bleicher, Y. Wuthrich, M. De Boni, S. Kolczewski, T. Hoffmann, A. J. Sleight Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2519-2522に記載のように標記化合物を調製した。

工程２：８−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
エタノール（１mL）、酢酸（７２．１mg、１．２mmol、８．０当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（７７．６mg、０．６mmol、４．０当量）中の１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（２５．４mg、０．１５mmol、１．０当量；中間体Ａ１）の溶液に、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（２９．６mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ｂ１０、下記参照）を加え、混合物を５５℃で撹拌した。１時間後、エタノール（０．５mL）に溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７．１mg、０．７５mmol、５．０当量）を加え、混合物を５５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物８．６mg（１７％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン中間体Ａ２及びＡ３を、後述のように調製した。

表１で使用する２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン中間体Ａ２及びＡ３の合成

中間体Ａ２
２−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩［ＣＡＳＲＮ６４０９７−８８−７］

標記化合物は、Ennova MedChemｇroup, Inc., USAから市販されている。

中間体Ａ３
２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン塩酸塩

WO 03/104 236 A1（Bristol-Myers Squibb Company）に記載のように、標記化合物を調製した。

アルデヒド中間体Ｂ１〜Ｂ１６を、先の文献に従って又は先の文献と同様に、あるいは後述のように調製した。

表１〜表３で使用するアルデヒド中間体Ｂ１〜Ｂ１６の合成

中間体Ｂ１
４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 85259-46-7］

ＤＭＦ（１５mL）中の４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸（３．０ｇ、１７．４mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．８１ｇ、３４．８mmol、２．０当量）及びヨウ化エチル（４．０３mL、５．９７ｇ、３８．２mmol、２．２当量）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−安息香酸エチルエステル３．６ｇ（９１％）を得た。次に粗エステルをＴＨＦ（２０mL）に溶解し、Ａｒ下で−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（９５mL、９５．０mmol、６．０当量；ＴＨＦ中１．０M溶液）の溶液を、１５分間かけてゆっくり加え、添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物は０℃に達した。１時間撹拌した後、反応物を−７８℃に冷却し、１M ＨＣｌ（１０mL）の溶液を注意深く加えることにより過剰量の水素化物をクエンチした。混合物を室温にまで温め、有機相を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、４−クロロ−３−エトキシ−ベンジルアルコール２．９４ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（２．９４ｇ、１５．７５mmol、１．０当量）をジクロロメタン（１５mL）に溶解し、活性ＭｎＯ_２（５．４８ｇ、６３．０mmol、４．０当量）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後、反応物をHyflo Super Celを通して濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．５１ｇ（５２％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 1.51 ( t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H)。

中間体Ｂ２
３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡＳＲＮ５７７２４−２６−２］

標記化合物を、WO 04/000 806 A1（Elbion AG）に記載のようにイソバニリンを１−ブロモ−２−メチルプロパンと反応させて調製した。

中間体Ｂ３
３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡＳＲＮ９４１６９−６４−９］

無水ＤＭＦ（３０mL）中の３，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、３６．２０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１５．０ｇ、１０８．６０mmol、３．０当量）及び２−ブロモ−プロパン（１３．３６ｇ、１０．２０mL、１０８．６０mmol、３．０当量）を加え、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３を濾過により除去し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物にＮａＣｌ（１００mL）飽和溶液を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、生成物をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６．６４ｇ（８３％）及び３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド０．５９ｇ（９％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 12H), 4.59 (hept, J = 6.1 Hz, 2H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.96-6.97 (m, 2H), 9.88 (s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体Ｂ４
４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド

工程１：４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル
水（４０mL）及び３７％ＨＣｌ（４０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（５．１ｇ、２０．１３mmol、１．０当量；I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．６７ｇ、２４．１６mmol、１．２当量）を０℃で加えた。１０分後、塩化銅（Ｉ）（１２．０ｇ、１２０．８１mmol、６．０当量）を加え、反応混合物を０℃でさらに５時間撹拌し、次に氷浴を取り外した。１８時間撹拌した後、１M ＮａＯＨの溶液を加えて粗反応混合物をｐＨ＝８に調整し、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５．０ｇ（９１％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 13.33, 13.66, 60.29, 64.16, 105.75, 115.88, 128.25, 154.49, 165.01。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
ジクロロメタン（２５mL）中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（５．０ｇ、１８．３３mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（５５．０mL、５５．００mmol、３．０当量；ＴＨＦ中１．０M溶液）の溶液を−３０℃に僅かに冷却しながらゆっくり加えた。３０分後、メタノール（１０mL）及び水（２mL）を注意深く加えることにより過剰量の水素化物をクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、１M ＨＣｌの溶液を加え、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、標記化合物４．０ｇ（９５％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.93 (br s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.57 (s, 2H)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)：δ 14.74, 64.96, 65.18, 104.30, 110.65, 140.29, 155.66。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
ＴＨＦ（４０mL）中の（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（４．０ｇ、１７．３４mmol、１．０当量）の溶液に、活性ＭｎＯ_２（１５．０８ｇ、１７３．４mmol、１０．０当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。Hyflo Super Celを通して濾過し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．７ｇ（９２％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.07 (s, 2H), 9.89 (s, 1H)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)：δ 14.61, 65.22, 106.26, 118.64, 135.08, 156.22, 191.01。ＭＳ（ＥＩ）：２２９．４［Ｍ］^＋。

中間体Ｂ５
４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡＳＲＮ３６３１６６−１１−４］

標記化合物を、S. P. Dudek, H. D. Sikes and C. E. D. Chidsey J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8033-8038に記載のように４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸から調製した。

中間体Ｂ６
３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド

工程１：３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル
ヘプタン（１０mL）及び濃酢酸（０．２mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（３．０ｇ、１１．８４mmol、１．０当量；I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン（１．８８ｇ、１４．２１mmol、１．２当量）を加えた。５時間加熱還流した後、Dean-Stark装置を取り付け、反応混合物をさらに５時間かけて加熱した。粗反応混合物を濾過し、ヘプタンから０℃で結晶化して、標記化合物２．９４ｇ（８２％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO)：δ 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 2H), 7.22 (s, 2H)。¹³C NMR (75 MHz, DMSO)：δ 14.11, 14.35, 61.06, 64.57, 106.87, 107.64, 122.61, 123.33, 129.29, 153.75, 165.06。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド
トルエン（５mL）中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル（１．５１ｇ、４．９８mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（８．９mL、１２．４５mmol、２．５当量；トルエン中２０％溶液）の溶液を２０℃に僅かに冷却しながらゆっくり加えた。１時間後、水（１０mL）及びＮａＯＨ（２mL）の２８％溶液を注意深く加えることにより、過剰量の水素化物をクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、有機相をHyflo Super Celで濾過した。水層をトルエン（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ飽和溶液（２×５０mL）で洗浄し、減圧下で蒸発させて濃縮し、（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−メタノール１．３０ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（１．３０ｇ、４．９８mmol、１．０当量）をトルエン（２０mL）に溶解し、活性ＭｎＯ_２（７．７９ｇ、８９．５mmol、１８．０当量）を加えた。反応混合物を７時間加熱還流し、その後、反応混合物をHyflo Super Celを通して濾過し、濃縮して、標記化合物１．１５ｇ（収率８９％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO)：δ 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 6.08-6.09 (m, 2H), 6.75-6.76 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 9.89 (s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体Ｂ７
２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド

３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（１４．０５ｇ、４３．８９mmol、１．０当量；WO 01/326 33 A1（F. Hoffmann-La Roche AG）；［ＣＡＳＲＮ３３８４５４−０５−０］に記載のように調製した）を、Ａｒ下でトルエン（１８０mL）及び水（２０mL）に溶解し、４−フルオロフェニルボロン酸（１２．２８ｇ、８７．７８mmol、２．０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（５０．１２ｇ、２３６．１２mmol、５．３８当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．８０ｇ、９．６６mmol、０．２２当量）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（１．０８ｇ、４．８３mmol、０．１１当量）で連続して処理した。入念に酸素を排除しながら反応混合物を１００℃に１８時間加熱すると、その時ＧＣが出発物質のヨード化合物の非存在を示した。反応混合物を砕氷／ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ飽和溶液（２×１００mL）及び水（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（９：１）の混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物１０．４４ｇ（８３％）を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２８８．２［Ｍ］^＋。

中間体Ｂ８
３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド

工程１： tert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
無水ＤＭＦ（５０mL）中の（４−フルオロ−フェニル）−メタノール（１２．１６ｇ、９６．４mmol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（７．２２ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１５．９９ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）をＡｒ下、０℃で加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＣＯ_３飽和溶液（２×１００mL）及びＮａＣｌ（２×１００mL）飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、得られた褐色の油状物を高真空蒸留（０．１mbarで沸点３２〜３５℃）により精製して、標記化合物２３．０ｇ（９９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＩ）：１８３．１［Ｍ−tert−Ｂｕ］^＋。

工程２：５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（５．００ｇ、２０．８mmol、１．０当量）の溶液に、３０分以内にsec−ＢｕＬｉ（１７．６mL、２２．８mmol、１．１当量；ヘキサン中１．３M溶液）の溶液をＡｒ下、−７８℃で加え、次に無水ＴＨＦ（７．５mL）中のホウ酸トリメチル（２．３７mL、２．２０ｇ、２０．８mmol、１．０当量）の溶液を３０分以内にゆっくり加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸（２．７８mL、１．８７ｇ、３１．２mmol、１．５当量）の溶液をゆっくり加え、続いて水（２．０mL、２．２３ｇ、２２．９mmol、１．１当量）中の３５％過酸化水素の溶液を加えて、反応を０℃でさらに３０分間進行させた。室温でさらに４時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を１０％ＮａＯＨ溶液（２×１００mL）及びＮａＣｌ飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４．８０ｇ（９０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.56 (s, 2H), 4.97 (br s, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＩ）：２５６．２［Ｍ］^＋。

工程３：２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン
無水ＤＭＦ（２０mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（４．６０ｇ、１７．９mmol、１．０当量）の溶液に、Ａｒ下、０℃でイミダゾール（１．３４ｇ、１９．７mmol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（２．９７ｇ、１９．７mmol、１．１当量）を加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＣＯ_３飽和溶液（２×１００mL）及びＮａＣｌ飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、標記化合物４．５０ｇ（６８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H)。ＭＳ（ＥＩ）：３７０．２［Ｍ］^＋。

工程４：３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（１３０mL）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン（２３．７０ｇ、６３．９mmol、１．０当量）の溶液に、sec−ＢｕＬｉ（５４．５mL、７１．６mmol、１．１当量；ヘキサン中１．３M溶液）の溶液をＡｒ下、−７８℃で３０分以内に加え、次に無水ＴＨＦ（３０mL）中のホウ酸トリメチル（７．１３mL、６．６４ｇ、６３．９mmol、１．０当量）の溶液を３０分以内でゆっくり加えて、冷却浴を取り外した。濃酢酸（５．４９mL、５．７６ｇ、９５．９mmol、１．５当量）の溶液をゆっくり加え、続いて水（６．２mL、６．８３ｇ、７０．３mmol、１．１当量）中の３５％過酸化水素の溶液を加えて、反応を０℃でさらに３０分間進行させた。室温でさらに４時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を１０％ＮａＯＨ溶液（２×１００mL）及びＮａＣｌ飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１５．８０ｇ（６４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 4.50 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。ＭＳ（ＥＩ）：３２９．２［Ｍ−tert−Ｂｕ］^＋。

工程５： tert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
ＤＭＦ（６０mL）中の３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（５．８０ｇ、１５．０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．５６ｇ、３３．０mmol、２．２当量）及び臭化エチル（２．４６mL、３．６０ｇ、３３．０mmol、２．２当量）を加え、反応混合物をＡｒ下、６０℃で５時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３を濾過により除去し、粗反応混合物を減圧下で蒸発させて濃縮し、残留物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を水（２×１００mL）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（９９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．１０ｇ（６３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程６：（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール
メタノール（８mL）中のtert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（１．２０ｇ、３．６５mmol、１．０当量）の溶液に、Dowex 50W-X8（０．３３ｇ、陽イオン交換樹脂）を加え、反応混合物をＡｒ下、室温で２２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、反応混合物を減圧下で蒸発させて濃縮し、定量的収率（０．７８ｇ）で標記化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＩ）：２１４．２［Ｍ］^＋。

工程７：３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
１，２−ジクロロエタン（５０mL）中の（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール（２．３０ｇ、１０．７mmol、１．０当量）の溶液に、活性ＭｎＯ_２（２．８９ｇ、３３．３mmol、３．１当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２１時間撹拌し、次にHyflo Super Celを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、標記化合物１．９０ｇ（８３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H)。ＭＳ（ＥＩ）：２１２．１［Ｍ］^＋。

中間体Ｂ９
４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド

工程１：（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
ジクロロメタン（５０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（２．８ｇ、１１．０５mmol、１．０当量；I. Kompis, A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２７．６mL、２７．６４mmol、２．５当量；ジクロロメタン中１．０M溶液）をＡｒ下、０℃で１５分間かけてゆっくり加え、添加完了後、冷却浴を取り外した。１８時間撹拌した後、酒石酸ナトリウムカリウム（１０mL）飽和溶液を注意深く加えることにより、過剰量の水素化物をクエンチした。凝固した混合物をジクロロメタン（５×２００mL）及びＴＨＦ（２×１５０mL）で抽出し、合わせた有機相を水（３×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（４：１→１：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．１０ｇ（４７％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.50 (s, 2H)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)：δ 15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（２０mL）中の（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（０．７９ｇ、３．７４mmol、１．０当量）の溶液に、活性ＭｎＯ_２（１．６３ｇ、１８．７０mmol、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、Hyflo Super Celを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固して、それにより標記化合物０．６９ｇ（８８％）を得た。¹H NMR(300 MHz, DMSO)：δ 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (br s, 2H), 7.04 (s, 2H), 9.70 (s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体Ｂ１０
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド［ＣＡＳＲＮ１５７１４３−２０−９］

標記化合物を、M. J. Ashton, D. C. Cook,g. Fenton, J.-A. Karlsson, M. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J. Ratcliffe, J. E. Souness, S. Thurairatnam and N. Vicker J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703に記載の手順と同様にして、塩基としてＫ_２ＣＯ_３を使用し、市販の３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドをＤＭＦ中のヨウ化エチルと反応させて調製した。

中間体Ｂ１１
３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド

標記化合物を、４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ２）の合成に関する記載の手順に従って、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸から出発し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後、全収率７３％で調製した。¹H NMR (300 MHz, DMSO)：δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 9.87 (s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８６．１［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

中間体Ｂ１２
４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡＳＲＮ５９２２−５６−５］

標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ１０）の調製と同様にして、塩基としてＫ_２ＣＯ_３を使用し、イソバニリンをＤＭＦ中のヨウ化プロピルと反応させて調製した。

中間体Ｂ１３
３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド

無水ＤＭＦ（４０mL）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６６．０mmol、１．０当量；市販）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．６ｇ、９９．０mmol、１．５当量）及び１−ブロモ−２−フルオロ−エタン（９．２mg、７２．０mmol、１．１当量）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３を濾過により除去し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物にＮａＣｌ飽和溶液（１００mL）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、生成物をイソプロパノール／ジエチルエーテルの混合物から結晶化して、標記化合物１２．６９ｇ（９７％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO)：δ 3.89 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９８．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体Ｂ１４
３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡＳＲＮ２２５９３９−３６−６］

標記化合物を、塩基としてＫ_２ＣＯ_３を使用し、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドをＤＭＦ中の臭化アリルと反応させて、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ１０）と同様にして調製した（A. W. White, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J. Curtin, R. J.griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S. Srinivasan and B. T.golding J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097も参照）。

中間体Ｂ１５
３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド

標記化合物を、塩基としてＫ_２ＣＯ_３を使用し、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドをＤＭＦ中の４−ブロモ−ブタンと反応させて、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ１０）と同様にして調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体Ｂ１６
３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡＳＲＮ１２０３５５−７９−５］

標記化合物を、塩基としてＫ_２ＣＯ_３を使用し、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドをＤＭＦ中のヨウ化エチルと反応させて、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ１０）と同様にして調製した。

実施例２〜３９
実施例１／工程２の合成に関する記載の手順に従って、さらに１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン誘導体を、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（中間体Ａ１）、２−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（中間体Ａ２）及び２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン塩酸塩（中間体Ａ３）ならびに表１で示したそれぞれのベンズアルデヒド中間体から合成した。結果は、表１にまとめられ、実施例２〜実施例３９を含む。

実施例４０
４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
工程１：４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（３０mL）及びトリエチルアミン（１．２０mL）中の４−アミノ−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２５ｇ、５．５５mmol、１．０当量；WO 03/104 236 A1（Bristol-Myers Squibb Company）に記載のように調製した；［ＣＡＳＲＮ３３１２８１−２５−５］）の溶液に、４−クロロ−ベンゾイルクロリド（１．０９ｇ、６．２１mmol、１．１２当量；市販）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。１M ＮａＯＨ（１０mL）の溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮した。粗物質をヘキサン／酢酸エチルの混合物から結晶化して、標記化合物０．７１ｇ（４４％）を白色の結晶として得た。¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)：δ 1.46 (s, 9H), 1.85 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.45 (br s, 2H), 3.24 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.99 (br d, J = 13.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド塩酸塩（中間体Ａ４）

ジオキサン（３０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２３ｇ、０．６３ mmol）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、定量的脱保護及び塩酸塩の形成を想定し、さらに精製しないで続く工程で使用した。注：生成物は、多少の第一アミド（ニトリルの部分的加水分解）により汚染される。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
エタノール（１mL）、酢酸（７２．１mg、１．２mmol、８．０当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（７７．６mg、０．６mmol、４．０当量）中の４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド塩酸塩（４５．０３mg、０．１５mmol、１．０当量）の溶液に、４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（３３．２mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ｂ１）を加え、混合物を５５℃で撹拌した。１時間後、エタノール（０．５mL）に溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７．１mg、０．７５mmol、５．０当量）を加え、混合物を５５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物９．７mg（１４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４１及び４２
実施例４０／工程３の合成に関する記載の手順に従って、さらにピペリジン−４−カルボン酸アミド誘導体を、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド塩酸塩（中間体Ａ４）及び表２に示したそれぞれのベンズアルデヒド中間体から合成した。結果は、表２にまとめられ、実施例４１及び実施例４２を含む。

実施例４３
Ｎ−［４−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
工程１：４−シアノ−４−［（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水ＴＨＦ（１１mL）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４４mL）中の４−アミノ−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４８５ｇ、２．１５mmol、１．０当量；WO 03/104 236 A1（Bristol-Myers Squibb Company）に記載のように調製した；［ＣＡＳＲＮ３３１２８１−２５−５］）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（１．０４７ｇ、２．３７mmol、１．１当量；ＢＯＰ試薬）の存在下で５−メチル−ニコチン酸（０．２９５ｇ、２．１５mmol、１．０当量）を加え、反応混合物を４０℃で週末の間に撹拌した。反応混合物を砕氷／ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ飽和溶液（２×１００mL）及び水（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質を酢酸エチル／トリエチルアミン（９７：３）の混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．４８ｇ（６５％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：Ｎ−（４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−ニコチンアミドジヒドロクロリド（中間体Ａ５）

ジオキサン（７mL）中の４M ＨＣｌ中の４−シアノ−４−［（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４８ｇ、１．３９mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定し、さらに精製しないで続く工程で使用した。注：生成物は多少の第一アミド（ニトリルの部分的加水分解）により汚染される。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：Ｎ−［４−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド
イソプロパノール（５mL）中のＮ−（４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−ニコチンアミドジヒドロクロリド（１７１．０mg、０．５４mmol、１．０当量）の溶液に、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（８８．７mg、０．５４mmol、１．０当量；中間体Ｂ１０）、チタニウムテトラ−イソプロポキシド（７６６．５mg、２．７０mmol、５．０当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２０９．５mg、１．６２mmol、３．０当量）を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６７．４mg、１．０８mmol、２．０当量）を加えて、その後１時間撹拌した。反応混合物を一晩反応させ、次に酢酸エチルで溶離するシリカカラムに直接注いだ。単離した粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（９３：７）で溶離する第２のシリカカラムにより精製して、最後に標記化合物２２．０mg（２４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド中間体Ａ６を後述のように調製した。

表３で使用する６−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド（中間体Ａ６）の合成

６−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミドジヒドロクロリド

工程１：４−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水ＴＨＦ（１２mL）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４８mL）中の４−アミノ−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５２７ｇ、２．３４mmol、１．０当量；WO 03/104 236 A1（Bristol-Myers Squibb Company）に記載のように調製した；［ＣＡＳＲＮ３３１２８１−２５−５］）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（１．１３８ｇ、２．５８mmol、１．１当量；ＢＯＰ試薬）の存在下で６−クロロ−ニコチン酸（０．３６９ｇ、２．３４mmol、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を砕氷／ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出して、合わせた有機相をＮａＣｌ（２×１００mL）飽和溶液及び水（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃縮し、粗物質を酢酸エチル／トリエチルアミン（９７：３）の混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．６３ｇ（７４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２：６−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミドジヒドロクロリド
ジオキサン（４mL）中の４M ＨＣｌ中の４−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３０ｇ、０．８２mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を想定し、さらに精製しないで続く工程で使用した。注：生成物は、多少の第一アミド（ニトリルの部分的加水分解）により汚染される。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４〜４６
実施例４３／工程３の合成に関する記載の手順に従って、さらに５−メチル−ニコチンアミド誘導体を、Ｎ−（４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−ニコチンアミドジヒドロクロリド（中間体Ａ５）及び６−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミドジヒドロクロリド（中間体Ａ６）、ならびに表３に示したようにそれぞれのベンズアルデヒド中間体から合成した。結果は、表３にまとめられ、実施例４４〜実施例４６を含む。

実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる：
成分１錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物１０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム１２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム１．５mg ４．５mg
（核重量）１２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク１．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色）０．８mg １．６mg
二酸化チタン０．８mg １．６mg

活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。

実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分１カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物２５．０mg
乳糖１５０．０mg
トウモロコシデンプン２０．０mg
タルク５．０mg

成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物３．０mg
ゼラチン１５０．０mg
フェノール４．７mg
炭酸ナトリウム最終ｐＨ７を得るように
注射液用水１．０mlにするのに適切な量

実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物５．０mg
黄ろう８．０mg
硬化大豆油８．０mg
部分硬化植物油３４．０mg
大豆油１１０．０mg
カプセル内容物の重量１６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン７５．０mg
グリセロール８５％３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン０．４mg
黄酸化鉄１．１mg

活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。

実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物５０．０mg
乳糖、微細粉末１０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）１４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム１４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム１０．０mg
風味添加剤１．０mg

活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_２−７−アルキル、Ｃ_２−７−アルケニル、Ｃ_３−７−アルキニル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−７−アルコキシ、Ｃ_２−７−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ、Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシ、アミノ、ピロリル、イミダゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６（ここで、Ｒ^６はＣ_１−７−アルキルである）、ならびに非置換のフェニル、又はＣ_１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ_１−７−アルコキシより独立して選択される１〜３個の基により置換されているフェニルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７−アルコキシであり；
Ｒ^４は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^７（ここで、Ｒ^７は、フェニル又はピリジルより選択される環であり、前記環は非置換であるかあるいはＣ_１−７−アルキル又はハロゲンより選択される１又は２個の基により置換されている）であり；
Ｒ^５は、−ＣＯ−ＮＨ_２又は−ＣＮであるか；あるいは
Ｒ^４とＲ^５は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ^４とＲ^５は、一緒になって：
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^８−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ここで、Ｒ^８はフェニルである）、又は
−Ｎ＝ＣＲ^９−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ^９はフェニルである）である］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
ＡがＯである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^１が、Ｃ_２−７−アルキル、Ｃ_２−７−アルケニル、Ｃ_３−７−シクロアルキル及びハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^１が、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、２−フルオロエチル、イソブチル及びシクロペンチルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルコキシ、Ｃ_２−７−アルケニルオキシ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−Ｃ_３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシ、アミノ、ピロリル、イミダゾリル、及び非置換のフェニル、又はＣ_１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ_１−７−アルコキシより独立して選択される１〜３個の基により置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−７−アルコキシ、Ｃ_２−７−アルケニルオキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルコキシ、ピロリル、及びハロゲンにより置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^２がハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^３がＣ_１−７−アルコキシである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^４及びＲ^５が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ^４及びＲ^５が一緒になって−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^４及びＲ^５が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ^４及びＲ^５が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^８−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ここで、Ｒ^８はフェニルである）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^４及びＲ^５が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ^４及びＲ^５が一緒になって−Ｎ＝ＣＲ^９−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ^９はフェニルである）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^４が−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^７（ここで、Ｒ^７は、フェニル又はピリジルより選択される環であり、前記環は、非置換であるかあるいはＣ_１−７−アルキル又はハロゲンより選択される１又は２個の基により置換されている）であり、Ｒ^５が−ＣＯ−ＮＨ_２又は−ＣＮである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^４が−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^７（ここで、Ｒ^７は、フェニルであり、前記フェニル環は非置換であるかあるいはＣ_１−７−アルキル又はハロゲンより選択される１又は２個の基により置換されている）である、請求項１〜８又は１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^４が−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^７（ここで、Ｒ^７は４−クロロフェニルである）である、請求項１３に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^４が−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^７（ここで、Ｒ^７は、ピリジルであり、前記ピリジル環は、非置換であるかあるいはＣ_１−７−アルキル又はハロゲンより選択される１又は２個の基により置換されている）である、請求項１〜８又は１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^５が−ＣＯ−ＮＨ_２である、請求項１〜８及び１２〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^５が−ＣＮである、請求項１〜８及び１２〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
以下：
８−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−２−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−２−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−２−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−２−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−２−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
Ｎ−［４−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−シアノ−１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−４−シアノ−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
以下：
８−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
８−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン、
４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
６−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド、
からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
ａ）式II：

［式中、Ｒ^４及びＲ^５は、請求項１と同義である］
で示されるピペリジンを、還元剤を用いて、式III：

［式中、Ａ及びＲ^１〜Ｒ^３は、請求項１と同義である］
で示されるアルデヒドと反応させて、式Ｉ：

で示される化合物を得て、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程；又は、代替的には
ｂ）式II：

［式中、Ｒ^４及びＲ^５は、請求項１と同義である］
で示されるピペリジンを、塩基性条件下、式IV：

［式中、Ａ及びＲ^１〜Ｒ^３は、請求項１と同義であり、Ｘは脱離基である］
で示される化合物でアルキル化して、式Ｉ：

で示される化合物を得て、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程；又は、代替的には
ｃ）一般式II：

［式中、Ｒ^４及びＲ^５は、請求項１と同義である］
で示される化合物を、トリアルキルホスフィン及びジアゾ化合物の存在下、式Ｖ：

［式中、Ａ及びＲ^１〜Ｒ^３は、請求項１と同義である］
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：

で示される化合物を得て、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
請求項２０に記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量をヒト又は動物に投与することを含む、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法。
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管及び大血管の糖尿病性合併症、Ｉ型糖尿病における移植後糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満症、炎症性腸疾患、例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎、吸収不良、自己免疫病、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患、ならびに免疫不全症の治療及び／又は予防のための、請求項２７に記載の使用。
糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害及び耐糖能障害の治療及び／又は予防のための、請求項２７に記載の使用。
実質的に本明細書に記載の、新規な化合物、製造法及び方法、ならびにそのような化合物の使用。