[go: up one dir, main page]

JP2010514685A - アリール置換ピラゾールアミド化合物の結晶形 - Google Patents

アリール置換ピラゾールアミド化合物の結晶形 Download PDF

Info

Publication number
JP2010514685A
JP2010514685A JP2009543173A JP2009543173A JP2010514685A JP 2010514685 A JP2010514685 A JP 2010514685A JP 2009543173 A JP2009543173 A JP 2009543173A JP 2009543173 A JP2009543173 A JP 2009543173A JP 2010514685 A JP2010514685 A JP 2010514685A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
crystal
crystalline form
ray diffraction
powder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2009543173A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2010514685A5 (ja
Inventor
メアリー・エフ・マリー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JP2010514685A publication Critical patent/JP2010514685A/ja
Publication of JP2010514685A5 publication Critical patent/JP2010514685A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、化合物Ｉの新規な結晶、そのような新規な形態が含まれる医薬組成物およびｐ３８キナーゼ関連症状（例えば、関節リウマチ）の治療方法、そのような新規な形態の使用を提供する。

Description

（引用出願）
本出願は、２００６年１２月２０日に出願された米国仮出願番号６０／８７５,８９２の優先権の利益を主張し、それは本明細書でそのまま引用により援用されている。
本発明は一般に、Ｎ−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）−５−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの結晶形に関する。本発明はまた、一般に、前記結晶形を含む医薬組成物、並びに該結晶形を炎症性疾患治療に用いる方法、およびそのような結晶形を得る方法にも関する。
米国特許出願公報第ＵＳ−２００５−０１５９４２４−Ａ１に開示されている、式Ｉ：
Figure 2010514685
 の構造を有する化合物Ｎ−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）−５−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、並びにそれの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、異性体、および／または水和物は、ｐ３８キナーゼ阻害剤として有効であり、またｐ３８キナーゼ関連症状（例えば、関節リウマチ）の治療に用いられ得る。式Ｉの化合物は、本明細書で「化合物Ｉ」という。
化合物Ｉの製造過程、および化合物Ｉを用いる治療方法も、米国特許出願公報第２００５／０１５９４２４Ａ１に開示されている。この引用は本出願人に帰属し、また本明細書でそのまま引用により援用されている。特に、米国特許出願公報第２００５／０１５９４２４Ａ１はさらに、化合物Ｉを、その中の反応式１〜８（これらは特に製造方法に関して、本明細書で引用により援用されている）で開示されている反応順序により製造できることを開示する。
（発明の簡単な説明）
本発明の一つの形態では、化合物Ｉの新規な結晶形、およびそのような化合物Ｉの新規な結晶形を選択的に製造するプロセスが提供されている。
図１は、化合物ＩのＮ−２結晶形の観測（２２℃で実験）およびシミュレーション（２２℃で計算）された粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫαλ＝１.５４１８Å）を示す。
図２は、化合物ＩのＮ−２結晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図３は、化合物ＩのＮ−２結晶形の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
図４は、化合物ＩのＨ−１結晶形の観測（２２℃で実験）およびシミュレーション（２２℃で計算）された粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫαλ＝１.５４１８Å）を示す。
図５は、化合物ＩのＨ−１結晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図６は、化合物ＩのＨ−１結晶形の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
図７は、化合物ＩのＮ−７結晶形の観測（２２℃で実験）およびシミュレーション（２２℃で計算）された粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫαλ＝１.５４１８Å）を示す。
図８は、化合物ＩのＮ−７結晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図９は、化合物ＩのＮ−７結晶形の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
図１０は、化合物ＩのＮ−５結晶形の観測（２２℃で実験）およびシミュレーション（２２℃で計算）された粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫαλ＝１.５４１８Å）を示す。
図１１は、化合物ＩのＮ−５結晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図１２は、化合物ＩのＮ−５結晶形の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
図１３は、化合物ＩのＮ−６結晶形の観測（２２℃で実験）およびシミュレーション（３０℃で計算）された粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫαλ＝１.５４１８Å）を示す。
図１４は、化合物ＩのＮ−６結晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図１５は、化合物ＩのＮ−６結晶形の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
図１６は、化合物ＩのＰ−１４結晶形の観測された粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝２２℃で、ＣｕＫαλ＝１.５４１８Å）を示す。
図１７は、化合物ＩのＰ−１４結晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
図１８は、化合物ＩのＰ−１４結晶形の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
図１９は、化合物Ｉの溶媒和物の３型ファミリー（ＥＡ.５−３、ＤＣ−３（−５０℃で計算）およびＡＮ−３（−７０℃で計算））からシミュレーション（−５０℃で計算）された粉末Ｘ線回折パターンを示す（ＣｕＫαλ＝１.５４１８Å）。
図２０は、化合物ＩのＳＡ−９型からシミュレーション（−５０℃で計算）された粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図２１は、ＳＣ−１３型（２ＴＨＦ、１Ｈ２Ｏ）の観測された（スラリー、室温）および計算（−６０℃）によるＰＸＲＤを示す。
図２２は、シミュレーションおよび観測された、ＳＤ−１４型のＰＸＲＤおよびＨ−１型のｓＰＸＲＤを示す。
（定義）
特定の形態を特徴付けるために本明細書で用いられる名称（例えば、「Ｎ−２」）は、類似または同一の物理的および化学的特徴を有するいずれの他の任意の物質に関して限定して考慮されるべきではなく、むしろ、これらの命名は、本明細書中に提示されている、解析情報に従って解釈されるべき単なる識別子であると理解されるべきである。
本発明は、少なくともある部分において、化合物Ｉの結晶形を新規な物質として（特に医薬的に許容される形態で）提供する。本明細書で用いられるように、用語「医薬的に許容される」とは、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的な損益比に見合った他の合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させるのに適した化合物、物質、組成物、および／または剤形をいう。ある好まれる形態において、化合物Ｉの結晶形は実質的に純粋な形である。
本明細書で用いられるように、「多形」とは、同一の化学組成を有するものの、結晶を形成する分子、原子、および／またはイオンが異なる空間配置を有する結晶形をいう。
本明細書で用いられるように、「溶媒和物」とは、結晶構造に組み込まれた溶媒分子をさらに含む、分子、原子、および／またはイオンの結晶形をいう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または不規則的配置で存在し得る。溶媒和物は、量論溶媒分子量または非量論溶媒分子量を含み得る。例えば、非量論溶媒分子量の溶媒和物は、溶媒和物から溶媒が一部喪失した結果生じ得る。
本明細書で用いられるように、「非晶質の」とは、結晶性ではない分子、原子、および／またはイオンの固形物をいう。非結晶固形物は、明確なＸ線回析パターンを示さない。
本明細書で用いられるように、結晶形に関して用いられる「実質的に純粋」とは、化合物の重量に基づいて９０重量％超（例えば化合物Ｉの、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８および９９重量％超、さらに約１００重量％と同等）の純度を有する化合物を意味する。残りの物質には、化合物の他の形態および／または反応不純物および／またはその製造で生じる製造不純物が含まれる。例えば、化合物Ｉの結晶形が、９０重量％超の純度を有する場合に実質的に純粋であると見なされ得て、それは当該技術分野において現時点で公知であり一般に受け入れられている方法によって測定され、その際に残りの１０重量％未満の物質には、例えば化合物Ｉの他の形態および／または反応不純物および／または製造不純物が含まれる。
ＴＧＡによって評価される、本明細書で用いられる用語「無視できる重量減少」は、無溶媒（非溶媒和）結晶形の存在を示す。定量的観点から、この用語は、例えば請求項２が熱重量分析曲線により評価されていて、それが例えば図３で約１８０℃において重量減少≦０.０２８％を有する、というように定義される。
水分収着等温線によって評価される、本明細書で用いられる用語「無視できる％水の取り込み」は、試験される型が非吸湿性であることを示す。
（発明の詳細な説明）
本発明は、化合物Ｉの新規な結晶形に関し、それは本明細書で記載され、評価されている。
特に本発明は、化合物ＩのＮ−２結晶形に関する。
一水和物Ｈ−１は低湿度下で不安定であり、加熱下で（９０℃、３０ｍ）無溶媒形、Ｔ１Ｈ１（Ｎ−７）へ、〜１５％（１.６Å）の結晶ａ軸収縮とともに、トポタクチカルに（topotactically）変換する。
ある形態において、無溶媒Ｎ−２型をＢｕＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、およびアセトンから結晶化し、一方で他の無溶媒Ｎ−５、Ｎ−６およびＮ−７型を融解物から得た。
Ｎ−２は２５℃および５０℃で、最も安定な多形（無溶媒）体である。２５℃および５０℃でのスラリー変換の研究、および融解データに基づくと：Ｎ−２：Ｎ−５、およびＮ−２：Ｎ−６は遷移温度５０℃〜２０４℃でエナンチオトロピー型（enantiotropic）であり；Ｎ−５：Ｎ−６はより安定であるＮ−５とのモノトロピー型（monotropes）であり；Ｎ−７はＮ−２、Ｎ−５およびＮ−６とのでモノトロピー型（monotropic）であり、従って１９２℃より低いあらゆる温度でより不安定である。Ｈ−１から、むしろ、より安定なＮ−２ではなく、計量的に類似な（metrically similar）Ｎ−７構造への高温での脱水／変換は、おそらくトポタクチク（topotactic）な核生成に関連している。
ブタノール／水の混合物におけるスラリー変換研究は、ＲＨ≦１６％でＮ−２がより安定な形態であり、またＲＨ≧３０％ではＨ−１がより安定な形態であることを示す。脱水Ｈ−１（おそらくＮ−７）の水分収着データは、ＲＨが上昇する過程において、７５〜９５％ＲＨの間でサンプルが部分的に再水和してＨ−１になることを示す。下降過程において、２５％ＲＨでＨ−１は部分的に脱水する（おそらくＮ−７になる）。有効データは、平衡Ｎ−２／Ｈ−１変換が以下のＲＨ範囲であることを証明する：２５％＜ＲＨｅｑ≦３０％。動的要素にもかかわらず、ＲＨ＜３０％でウェットケーキ（Wetcakes）は脱水される。
一水和物の他に、化合物Ｉは有機溶媒の多くとも溶媒和物を形成する。溶媒和物の３型ファミリー（ＥｔＯＡｃ溶媒和物に代表される、ＥＡ．５−３型；ＰｒＯＡｃ溶媒和物、ＰＡ.５−３型；ＭｅＣＮ溶媒和物、ＡＮ−３型；およびＣＨ２ＣＬ２溶媒和物、ＤＣ−３）は、結晶学的反復（crystallographic a repeat）に沿って、大きな疎水性包接チャネルを有する（Ｖ〜２１５Å３）。（１：１）メタノレート、Ｍ−４型、は比較的安定であることが示され；構造が−５０℃で測定された場合に溶媒部位は完全に占有され、また構造が８２℃で再測定された場合でもなお５０％が占有される。ＴＨＦおよび水が一緒の、エタノール溶媒和物（Ｅ−８）、イソプロパノール溶媒和物（ＩＰＡ−１０）、第２（second）アセトニトリル型（ＡＮ−１１）、および３つの混合溶媒和物（ＳＡ−９、ＳＢ−１２、ＳＣ−１３）の単結晶構造が決定されている。
Ｎ−２およびＨ−１は、５０℃／７５％ＲＨで開放しておよび密閉して少なくとも４週間貯蔵された場合で、さらにＨＩＬに少なくとも１週間さらされた場合に、固体状態で化学的および物理的に安定である。Ｎ−２の水溶解度は≧２８μｇ／ｍＬであり、一方でＨ−１の溶解度は７μｇ／ｍＬである。モンキーＰＫクロスオーバー（monkey PK crossover）研究（ｎ＝４）は、この〜４ｘ溶解度比率（ratio）が、Ｈ−１と比較してＮ−２におおよそ２倍大きな暴露（exposure）をもたらすことを示した。Ｈ−１の乾燥研究は、乾燥器を４０℃で維持した場合に、２.４〜３.４％ＲＨではＨ−１がＮ−７に変換し、一方で２０〜３０％ＲＨでは変換が観測されなかったことを示した。平衡ＲＨ研究に基づけば、処理（handling）、製剤化または貯蔵する間、Ｎ−２は水和物形成を起こすことができる。しかし、高温および高湿（例えば、５０℃／７５％ＲＨ）で、一般的なフィラー賦形剤の存在下、Ｎ−２を３週間またはそれ以上貯蔵した研究では、変換を示さなかった。
結晶形のサンプルは、単結晶形について優勢な（dominant）量、および一またはそれ以上の適宜存在する他の結晶形の少量の存在を示す、実質的に純粋な相均一性で提供され得る。サンプルにおける一以上の結晶形の存在は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）または固体核磁気共鳴分析法（ＳＳＮＭＲ）のような技術によって決定することができる。例えば、実験で測定されたＰＸＲＤパターンとシミュレーションされたＰＸＲＤパターンとの比較における余分なピークの存在は、サンプル内に一以上の結晶形があることを示し得る。シミュレーションされたＰＸＲＤは、単結晶Ｘ線データから計算できる。Smith, D.K., “A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,” Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963) を参照。
好ましくは、結晶形は、シミュレーションされたＰＸＲＤパターンに存在しない余分なピークから生じる、実験で測定されたＰＸＲＤパターンにおける全ピーク面積の１０％未満、好ましくは５％未満、そしてより好ましくは２％未満によって示されるような、実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましいのは、結晶形が、シミュレーションされたＰＸＲＤパターンに存在しない余分なピークから生じる、実験で測定されたＰＸＲＤパターンにおいて全ピーク面積の１％未満である、実質的に純粋な相均一性を有することである。
結晶形の製造についての手順は、当該技術分野で周知である。結晶形は、様々な方法（例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融解からの成長、固体以外から固体への状態変換、超臨界流体からの結晶化、および噴射スプレーが含まれる）によって製造され得る。溶媒混合物から結晶形の結晶化または再結晶化をするための技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物の結晶シーディング（crystal seeding）、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物への貧溶媒（逆溶媒(countersolvent)）の付加が含まれる。
形態は、単結晶Ｘ線回折を用いて評価および識別してもよく、それは一定の分析温度での形態の単結晶の単位格子測定に基づいている。単位格子の詳細な記載は、Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3 で提供され、それは単位格子およびそれらの使用に関して本明細書で引用により組み込まれている。あるいは、結晶格子内の空間関係における原子の固有配置を、測定された部分原子座標に従って評価してもよい。結晶構造を評価する別の方法は、実験によるまたは観測された回折プロファイルが、純粋な粉末物質を表すシミュレーションされたプロファイルと比較される（両者は同一の分析温度で行われる）粉末Ｘ線回折分析による方法、および一連の２θ値を特徴とする対象の形態についての測定による方法である。
形態を評価する他の方法には、例えば、固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）、示差走査熱量測定、および熱重量分析などが用いられ得る。また、これらのパラメータを組み合わせて用いて、対象の形態を評価してもよい。そのような方法は、当業者に周知である。
本発明の一形態において、化合物Ｉの結晶形は、実質的に純粋な形態で提供される。化合物Ｉのこの結晶形は医薬組成物に用いられ得て、それは、例えば賦形剤、担体、および他の原薬または異なる分子構造の活性化学部分の一つからなる群から選択される、一またはそれ以上の他の組成物が適宜含まれ得る。
好ましくは、結晶形は、シミュレーションされたＰＸＲＤパターンに存在しない余分なピークから生じる、実験で測定されたＰＸＲＤパターンにおける全ピーク面積の１０％未満、好ましくは５％未満、そしてより好ましくは２％未満によって示されるような、実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましいのは、結晶形が、シミュレーションされたＰＸＲＤパターンに存在しない余分なピークから生じる、実験で測定されたＰＸＲＤパターンにおいて全ピーク面積の１％未満である、実質的に純粋な相均一性を有することである。
別の形態において、本質的に化合物ＩのＮ−２結晶形からなる組成物が提供される。この形態の組成物には、組成物中の化合物Ｉの重量に基づいて、化合物ＩのＮ−２結晶形が少なくとも９０重量％が含まれ得る。
反応不純物および／または製造不純物の存在は、当該技術分野で周知の分析技術（例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分析法、質量分析または赤外分光法など）によって決定され得る。
結晶形は、様々な方法（例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融解からの成長、固体以外から固体への状態変換、超臨界流体からの結晶化、および噴射スプレー）によって製造され得る。溶媒混合物から結晶形の結晶化または再結晶化をするための技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物の結晶シーディング（crystal seeding）、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物への貧溶媒（逆溶媒(countersolvent)）の付加が含まれる。「貧溶媒」は、化合物が低溶解度を有する溶媒である。結晶を製造するための適当な溶媒には、極性および非極性溶媒が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、多形のような結晶形の製造に用いられ得る。
多形を含む薬物の結晶、製造方法、および薬物の結晶の評価は、Solid-state Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999) において議論されている。
溶媒を用いる結晶化技術のために、溶媒の選択は一般に一つまたはそれ以上の因子（例えば、化合物の溶解度、結晶化技術、および溶媒の蒸気圧）に依存する。溶媒を組み合わせて用いてもよく；例えば、化合物は第一の溶媒の中に可溶化されて溶液を得ることができ、続いて貧溶媒の付加によって溶液中の化合物の溶解度を減少させ、結晶（特に興味のある結晶のタイプおよびサイズ）の形成を得ることができる。
化合物Ｉの目的の形態を作るにあたり、多段階（multi−step）プロセスを用いて、化合物Ｉの様々な形態および純度を形成し得て、それにより目的の形態（例えば、化合物ＩのＮ−２型）を得るという最終目的をなし得る。
化合物Ｉのある特定の結晶を製造する一つの方法として、スラリーを与えるために化合物ＩのＨ−１型は適当な溶媒中で懸濁および／または撹拌され、該スラリーは加熱されて溶解を促進し得る。用語「スラリー」は、本明細書中で用いられるように、化合物Ｉの飽和溶液を意味し、それはまた化合物Ｉの他の多形の付加的な量も含み、所定の温度で化合物Ｉおよび溶媒の不均一な混合物を与え得る。その際の適当な溶媒には、本明細書で開示されているように、例えば、極性非プロトン性溶媒および極性プロトン性溶媒、並びに２つまたはそれ以上のこれらの混合物が含まれる。適切な極性非プロトン性溶媒の特定の例には、これらに限定されないが、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、アセトン、ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドが含まれる。
結晶化を促進するために、種晶はいずれの結晶化混合物にも加えられ得る。当業者にとって明確であるように、種晶の添加は、特定の結晶形の成長を調節する手段として、または結晶性生成物の粒径分布を調節する手段として用いられる。従って、必要な種晶の量およびタイプの計算は、利用できる種晶のサイズおよび平均的な生成物粒子の目的のサイズに依存し、これは例えば、"Programmed cooling of batch crystallizers," J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26:369-377 に記載されている。一般に、小さなサイズの種晶（例えば、３０ミクロン未満の範囲内で）は、バッチにおける結晶の成長を効果的に調節するのに必要である。小さなサイズの種晶は、大きな結晶のふるい分け、粉砕、または微粉化、あるいは溶液の微結晶化によって生成し得る。注意を払うべきことは、結晶の粉砕または微粉化は、目的の結晶形との結晶化度においていかなる変化（すなわち、非結晶質のまたは別の多形への変化）ももたらさないことである。この調節は、ラマンのような適当な技術でモニター（monitoring）することによって行うことができる。
カップリング反応の終わりには、一水和物型（Ｈ−１型）を得る。
次いで混合物は、例えば減圧下で（約３０トール）、温度約５０℃で蒸留し、室温（約２０〜２２℃）に冷却して濃縮してもよい。
冷却混合物を減圧下でろ過することができ、単離した固形物を水で洗浄することができる。次いで、該物質を窒素でパージしながら乾燥し、目的の結晶形ＫＦ（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ）を得て、エンドポイントでは１：１水和物（Ｈ−１型）に相当した。ラマンを用いて、形態変化をモニターした。ｎ−ブタノール／シクロヘキサン（９：１、１０Ｌ／ｋｇ）中のＨ−１物質をスラリーした。この混合物をスラリーして、それをＴＵＲＲＡＸ（湿式ミル）の中へ通す。ヘプタンを加えた（１０Ｌ／ｋｇ）。温度を室温（２０〜２２℃）に保ち、ろ過した。ラマンでモニターした。
単離した固形物は、生成物の好ましい結晶形が形成されたことを保証するために、適当な分光技術または分析技術（例えば、当業者に周知のＰＸＲＤなど）によって分析することができる。得られた結晶形は、典型的に約７０重量％を超える量の単離収率で生成されるが、結晶化手順において最初に用いた化合物Ｉの重量に基づき、９０重量％を超えることが好ましい。必要な場合は、生成物の塊を崩すために、生成物を同時粉砕するかまたはメッシュスクリーンを通す（例えば、メッシュサイズが１２−１８スクリーンの範囲内を用いる）ことができるが、メッシュスクリーンを用いることは好ましくはない。
あるいは、結晶形は、蒸留または溶媒添加技術（例えば、当業者に周知であるもの、および／または本明細書に引例で記載されているもの）によって得ることができる。この目的のための適当な溶媒には、極性プロトン性溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、およびイソプロパノール））、非極性プロトン性溶媒（上述したものが含まれる）、およびケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトン）も含まれる、本明細書で記載されているいずれの溶媒が含まれる。
一般的な手引きとして、反応混合物をろ過して望ましくない不純物、無機塩類などを全て除去し、続いて反応溶媒または結晶化溶媒で洗浄することができる。得られた溶液を濃縮して、過剰溶媒またはガス構成成分を除去することができる。蒸留が用いられるならば、収集される留出物の最終的な量は、プロセス要素（factor）（例えば、容器サイズ、攪拌能力などが含まれる）に依存して変わり得る。適当な温度（例えば、１８〜２０℃の範囲内）で行われ得る。一般的な手引きとして、反応溶液を最初の体積の約１／１０まで蒸留することができ、その後で溶媒交換を行うことができる。溶媒交換は、上述されているように、ｎ−ブタノール／シクロヘキサン、その後にヘプタンを用いて行うことができる。
反応の程度および生成物の重量％を決定するために、反応は、当業者に周知である標準のプロセス技術に従って、サンプルおよびアッセイすることができる。必要ならば、反応濃度を最適化するために、さらなる反応溶媒を加えるか、または除去することができる。好ましくは、典型的にスラリーの生じる濃度である、最終濃度が約５０重量％に調節される。
反応混合物を蒸留せずに、溶媒を直接、反応容器に加えることが好まれる場合がある。この目的のために好ましい溶媒は、溶媒交換に関連して上で議論したように、最終的に結晶格子に参加し得るものである。最終濃度は目的の純度、回収率などに依存して変わり得るが、溶液中の化合物Ｉの最終濃度は約４％〜約７％が好ましい。反応混合物は、溶媒を加えた後に攪拌し、同時に加温してもよい。一例として、反応混合物を約７０℃に加温しながら約１時間攪拌することができる。反応は、好ましくは熱い状態でろ過し、反応溶媒、加えた溶媒またはそれらの組み合わせのいずれかで洗浄する。種晶は、結晶化を開始させるために、いずれの結晶化溶液にも加えることができる。
本明細書に記載されている様々な形態は、当業者に周知である、様々な分析技術の使用を通じて、お互いから区別できる。そのような技術には、これらに限定されないが、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）および／または熱重量分析（ＴＧＡ）が含まれる。特に、形態は単結晶Ｘ線回折を用いて評価および識別することができ、それは一定の分析温度での、所定の形態の単結晶の単位格子測定に基づいている。単位格子の詳細な記載は、Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3 で提供され、そのような技術に関してそれは本明細書で引用により組み込まれている。
あるいは、結晶格子内の空間関係における固有の原子配置を、測定された部分原子座標に従って評価してもよい。結晶構造を評価する別の方法は、回折プロファイルが純粋な粉末物質を表すシミュレーションされたプロファイルと比較される（両者は同一の分析温度で行われる）粉末Ｘ線回折分析による方法、および一連の２θ値（通常は４つまたはそれ以上）を特徴とする対象の形態についての測定による方法である。
形態を評価する他の方法（例えば、固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、サーモグラフィ、および結晶もしくは非結晶の形態の肉眼的検査）も用いられ得る。またこれらのパラメータを組み合わせて用いて、対象の形態を評価してもよい。
Ｘ線回折パターンが、用いられた測定条件に依存する測定誤差と共に得られ得ることは、当業者が認識している。特に、Ｘ線回折パターンにおける強度が、用いられた測定条件および結晶の形態に依存して変動し得ることは、一般に周知である。さらに理解されるべきことは、相対強度もまた、実験条件に依存して変化し得ることであり、従って、強度の正確な順は考慮されるべきではない。また、通常のＸ線回折パターンについての回折角の測定誤差は、典型的に約０.２％またはそれ未満、好ましくは約０.１％であり（本明細書で後に議論するように）、前述の回折角に関してその程度の測定誤差は考慮されるべきである。従って、理解されるべきことは、本発明の結晶形が、本明細書で開示された添付図に描かれているＸ線回折パターンと完全に同一のＸ線回折パターンを提供する結晶形に限定されないということである。添付図に開示されているのと実質的に同一のＸ線回折パターンを提供するいずれの結晶形も、本発明の範囲内にある。この文脈において、「実質的に同一」とは、通常のＸ線回析パターンについての回折角の測定誤差が典型的に約±０.２°またはそれ未満、好ましくは約±０.１°またはそれ未満であることを意味する。粉末パターンにおけるピークは、この範囲内で水平に観測され、但し垂直方向の高さは異なり得る。Ｘ線回折パターンの実質的同一性を確認する能力は、当業者の範囲内にある。
（有用性）
本発明の新規な結晶形は、ｐ３８キナーゼ活性の選択的阻害剤であり、特にイソ型のｐ３８αおよびｐ３８βに対してである。従って、本発明の新規な結晶形は、ｐ３８キナーゼ活性と関連する症状を治療するのに有用である。そのような症状には、サイトカインレベルがｐ３８による細胞内シグナル伝達の結果として調節される疾患なども含まれ、特に、サイトカインＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−８、およびＴＮＦ−αの過剰産生が関連する疾患が含まれる。本明細書で用いられるように、用語「治療」とは、すぐに効くまたは予防的な処置（例えば、疾患または障害の発症を阻害するかまたは遅らせる、および症状または病状の全部または部分的低下をもたらす、並びに／あるいは疾患または障害および／またはその症状を軽減、寛解、低下または治療する、ことが意図されている処置）の、一方または両方を包含する。本明細書で、「ｐ−３８α／βキナーゼ」阻害に関する言及がされている場合、これはｐ３８αおよび／またはｐ３８βキナーゼのいずれか一方が阻害されていることを意味する。従って、ｐ−３８α／βキナーゼ阻害に関するＩＣ５０値への言及は、その化合物が、ｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼの、少なくとも一つまたは両方を阻害するために有用であることを意味する。
ｐ−３８α／βキナーゼ阻害剤としての活性を考慮して、本発明の新規な結晶形はｐ−３８関連症状（これらに限定されないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊的な（destructive）骨障害、増殖性疾患、血管新生障害、感染病、神経変性疾患、およびウィルス疾患が含まれる）を治療するのに有用である。
特に、本発明の新規な結晶形が用いられ得る、具体的な症状または疾患には、これらに限定されないが、膵炎（急性もしくは慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主拒絶反応、エンドトキシンにより誘発される炎症反応、結核症、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵β細胞疾患；巨大（massive）好中球浸潤を特徴とする疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス（pulmonary sarcoisosis)、骨吸収疾患（bone resorption disease）、同種移植の拒絶反応、感染症による発熱および筋痛、感染症に二次的な悪液質、メロイド（myeloid）形成、瘢痕組織の形成、潰瘍性大腸炎、胸やけ(pyresis)、インフルエンザ、骨粗しょう症、変形性関節炎および多発性骨髄腫関連性の骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、または外傷性障害が原因の神経変性疾患；血管形成障害（例えば、固形腫瘍、眼血管新生、および幼児血管腫(infantile haemangiomas)が含まれる）；ウィルス疾患（例えば、急性肝炎感染症（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎が含まれる）、ＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、または悪性腫瘍、およびヘルペスが含まれる）；発作、心筋虚血、発作心臓発作における虚血、臓器ハイポシア(organ hyposia)、血管肥厚化、心臓および腎臓の再潅流障害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒血症および／または毒素性ショック症候群、並びにプロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素−２に関連する症状、が含まれる。
また、本発明の新規な結晶性ｐ３８阻害剤は、誘発性炎症促進性タンパク質（例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素−２（ＰＧＨＳ−２）、これはまた、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれる）の発現を阻害する。従って、さらなるｐ３８関連症状には、浮種、痛覚消失、発熱、および痛み（例えば、神経筋痛、頭痛、癌が原因の痛み、歯痛、および関節炎痛）が含まれる。本発明の結晶形はまた、獣医学のウィルス感染症（例えば、レンチウィルス感染症（例えば、これに限定されないがウマ伝染性貧血ウィルスが含まれる））；または、レトロウィルス感染症（例えば、ネコ免疫不全ウィルス、ウシ免疫不全ウィルス、およびイヌ免疫不全ウィルスが含まれる）を治療するのにも用いることができる。
用語「ｐ３８関連症状」または「ｐ３８関連疾患または障害」が本明細書で用いられる場合、それぞれは、詳細に繰り返すように上述した全ての症状を、並びにｐ３８キナーゼ活性の影響を受ける他のいずれの症状をも包含することが意図される。
従って本発明はそのような症状の治療方法を提供し、その治療方法は少なくとも一つの本発明の新規な結晶形の有効量を、これが必要な被験者に投与することを特徴とする。ｐ３８キナーゼ関連症状の治療方法は、本発明の新規な結晶形を、単独で、あるいはお互いの結晶形と組み合わせておよび／またはそのような症状を治療する上で有用である他の適当な治療薬と組み合わせて、投与することを特徴とし得る。そのような他の治療薬の典型例には、副腎皮質ステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、ＣＳＡＩＤ、４−置換イミダゾ[１，２−Ａ]キノキサリン（米国特許第４，２００，７５０号に開示されている）；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；核移行インヒビター（例えば、デオキシスパガリン（ＤＳＧ））；非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン、セレコキシブ、およびロフェコキシブ）；ステロイド（例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン）；抗ウィルス薬（例えば、アバカビル）；抗増殖性剤（例えば、メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ(Prograf)）；細胞毒性薬（例えば、アザチオプリン(azathiprine)およびシクロホスファミド）；ＴＮＦ−α阻害剤（例えば、テニダップ）、抗ＴＮＦ抗体もしくは可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）、またはそれらの誘導体が含まれる。
上記の他の治療薬は、本発明の新規な結晶形と組み合わせて用いられる場合に、例えば、医師用卓上教科書（ＰＤＲ）で示される量で、または特に断りがなければ当業者によって決定される量で用いられ得る。本発明の方法において、そのような他の治療薬を、本発明の化合物の投与より前に、同時にまたはその後に投与することができる。
本発明はまた、ｐ３８−キナーゼ関連症状（例えば上述したような、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１および／またはＩＬ−８介在症状が含まれる）を治療することのできる、本発明の新規な結晶形が含まれる医薬組成物も提供する。本発明の組成物は、上述した他の治療薬を適宜含むことができ、医薬製剤の分野で周知の技術によって製剤できる（例えば、通常の固体もしくは液体ビヒクルまたは希釈剤、並びに望ましい投与形態に適切なタイプの医薬品添加物（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤など）を用いる）。
本発明の新規な結晶形は、治療する症状に適切ないずれかの方法によって投与することができ、それは部位特異的治療または送達する薬物の量の必要性に依存し得る。送達の他の様式も考慮されているが、局所性投与は一般に皮膚関連疾患にとって好ましく、また組織的処置は癌性または前癌性の症状にとって好ましい。例えば、該化合物は、経口的に（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、または液体製剤（例えば、シロップ剤が含まれる）の形で）；局所的に（例えば、液剤、懸濁剤、ゲル剤、または軟膏剤の形で）；舌下で；頬内に；非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注射または注入の技術による（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性の液剤または懸濁剤））；鼻腔的に（例えば、吸入スプレーによる）；局所的に（例えば、クリーム剤または軟膏剤の形で）；直腸的に（例えば、坐剤の形で）；または、リポソーム的に送達することができる。非毒性の医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤が含まれる用量単位製剤を投与してもよい。該化合物は、即時放出または持続放出に適当な形態で投与することができる。即時放出または持続放出は適当な医薬組成物、あるいは特に持続放出の場合に、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのようなデバイスを用いて達成することができる。
錠剤／カプセルが好ましい。
局所性投与のための典型的な組成物には、局所的な担体（例えば、プラスチベース（PLASTIBASE）（登録商標）（ポリエチレンでゲル化した鉱油））が含まれる。
経口投与のための典型的な組成物には、懸濁剤（これには、例えばバルクを分けるための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギニン酸またはアルギニン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または芳香剤（例えば、当該技術分野において周知のもの）が含まれ得る）；および即時放出錠剤（これには、例えば微結晶セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤（例えば、当該技術分野において知られているもの）が含まれ得る）が含まれる。本発明の化合物はまた、舌下および／または頬側投与（例えば、成型、圧縮、または凍結乾燥した錠剤を用いる）によって経口的に送達することができる。典型的な組成物には、速く溶解するための希釈剤（例えば、マンニトール、ラクトース、スクロース、および／またはシクロデキストリン）が含まれ得る。また、そのような製剤には、高分子賦形剤（例えば、セルロース（アビセル（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））；粘膜接着を助けるための賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸共重合体（例えば、ガントレツ(GANTREZ)（登録商標））；および、放出を制御するための薬剤（例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、カルボポール(CARBOPOL)９３４（登録商標））も含まれ得る。滑沢剤、流動促進剤、芳香剤、着色剤、および安定化剤もまた、製造および使用を容易にするために加えることができる。
鼻エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物には液剤（例えば、ベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（例えば、当該技術分野において周知のもの）が含まれ得る）が含まれる。
非経口投与のための典型的な組成物には、注射可能な液剤または懸濁剤（これらには例えば、適当な非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒（例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩液）、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤（例えば、合成されたモノグリセリドまたはジグリセリド、および脂肪酸（例えば、オレイン酸））が含まれ得る）が含まれる。
直腸投与のための典型的な組成物には、坐剤（これには例えば、適当な非刺激性の賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールであり、それらは通常の温度では固体であるが、直腸腔中で液化しおよび／または溶解して薬物を放出する）が含まれ得る）が含まれる。
本発明の新規な結晶形の有効量は当業者によって決定され得て、この有効量は１日当たり活性化合物が約０．０５〜１００ｍｇ／体重ｋｇの哺乳動物にとっての典型的な投与量を含み、これを単回投与でまたは個別の分割投与の形態で（例えば、１日当たり１〜４回）投与することができる。いずれの特定の被験者においても、具体的な用量レベルおよび投与の頻度は変わり得て、また様々な要素（例えば、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝的な安定性および作用の長さ、被験者の種類、年齢、体重、通常の健康、性別および食事、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、並びにある症状の激しさが含まれる）に依存することが、理解される。治療にとって好ましい被験者には動物が含まれ、哺乳動物（例えば、ヒト）および家畜（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）が最も好ましい。従って、用語「被験者」が本明細書で用いられる場合、この用語はｐ３８酵素レベルの媒介によって影響を受ける全ての被験者（最も好ましいのは哺乳動物）を含むことが意図される。
本発明の新規な結晶形（例えば、本明細書の実施例に記載されている化合物が含まれる）を、一またはそれ以上の下記に記載されるアッセイによって試験することができ、ｐ３８α／β酵素およびＴＮＦ−αの阻害剤としての活性を示すことができる。
（生物学的アッセイ）
ｐ３８キナーゼの生成
ヒトｐ３８α、βおよびγのイソ型のｃＤＮＡを、ＰＣＲによってクローニングした。これらのｃＤＮＡを、ｐＧＥＸ発現ベクター（ファルマシア社）中でサブクローニングした。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質を大腸菌中で発現させ、グルタチオンアガロースを用いてアフィニティークロマトグラフィーにより細菌ペレットから精製した。ｐ３８融合タンパク質を、恒常的活性型ＭＫＫ６と一緒にインキュベートすることによって活性化した。活性なｐ３８を、アフィニティークロマトグラフィーによってＭＫＫ６から分離した。恒常的活性型ＭＫＫ６は、Raingeaud, et al. [Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)］に従って生成した。
ＬＰＳ−刺激のＰＢＭＣによるＴＮＦ−αの産生
ヘパリン処置したヒト全血を健常者から得た。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、フィコール−ハイパック密度勾配遠心分離によってヒト全血から精製し、これをアッセイ培地（１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ培地）中で５×１０６／ｍＬの濃度で再懸濁した。細胞懸濁液（５０μＬ）を、試験化合物（０．２％ＤＭＳＯを含む、アッセイ培地中で４倍濃度）（５０μＬ）と一緒に、９６ウェル組織培養プレート中で、室温で５分間インキュベートした。次いで、ＬＰＳ（２００ｎｇ／ｍＬストック）（１００μＬ）を該細胞懸濁液に加え、該プレートを３７℃で６時間インキュベートした。インキュベート後に、培地を集め、そして−２０℃で保存した。該培地中のＴＮＦ−αの濃度を、標準的なＥＬＩＳＡキット（ファルミンゲン社−サンディエゴ、ＣＡ）を用いて定量化した。ＴＮＦ−αの濃度、および試験化合物についてのＩＣ５０値（ＬＰＳ−刺激のＴＮＦ−α産生を５０％だけ阻害する化合物の濃度）を、線形回帰分析によって算出した。
ｐ３８アッセイ
アッセイは、Ｖ−底９６ウェルプレート中で行なった。最終的なアッセイ容量は６０μＬであり、これはアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ２、５０ｍＭＮａＣｌ、および１ｍＭＤＴＴ）中の３つの２０μＬ添加の酵素、基質（ＭＢＰおよびＡＴＰ）、および試験化合物から調製した。細菌的に発現する活性化されたｐ３８を、基質との反応の開始前に、試験化合物と一緒に予め１０分間インキュベートした。該反応液を２５℃で４５分間インキュベートし、各試料にＥＤＴＡ（０．５Ｍ、５μＬ）を加えることによって終了させた。該反応混合物を、スカトロンミクロ(Skatron Micro)９６細胞ハーベスター（スカトロン社）を用いて、予め湿らせたフィルターマット上に吸引し、次いでＰＢＳを用いて洗浄した。次いで、該フィルターマットをマイクロ波オーブン中で１分間乾燥し、メルチルレックス(MeltilLex)Ａシンチレーションワックス（ワラック社）で処理し、マイクロベータシンチレーションカウンターモデル（Microbeta scintillation counter Model）１４５０（ワラック社）を用いてカウントした。阻害データは、プリズム（グラフパッドソフトウェア(Graph Pad Software)社）を用いて、非線形最小二乗回帰によって分析した。該アッセイ中の試薬の最終的な濃度は、ＡＴＰが１μＭ；[γ−３３Ｐ]ＡＴＰが３ｎＭ；ＭＢＰ（シグマ社、番号Ｍ１８９１）が２μｇ／ウェル；ｐ３８が１０ｎＭ；および、ＤＭＳＯが０．３％である。
ＬＰＳ−刺激マウスによるＴＮＦ−αの産生
マウス（Ｂａｌｂ／ｃ雌性、６〜８週齢、ハーランラボ(Harlan Labs)；ｎ＝８／処置群）に、滅菌生理食塩水中で懸濁したリポ多糖類（ＬＰＳ；大腸菌０１１１：Ｂ４、シグマ社）（５０μｇ／ｋｇ）を、腹腔内注射した。９０分後、マウスをＣＯ２：Ｏ２の吸入によって鎮静し、血液試料を得た。血清を分離し、製造主の指示（Ｒ＆Ｄシステム社、ミネアポリス社（Minneapolis）、ＭＮ）に基づき商業的なＥＬＩＳＡアッセイによって、ＴＮＦ−アルファ濃度の分析をした。
試験化合物を、ＬＰＳ注射前の様々な時点で経口投与した。該化合物を様々なビヒクルまたは可溶化剤中の、懸濁剤または液剤のいずれかとして投与した。
（略語）
言及を容易にするために、以下の略語が本明細書（例えば、以下の製造方法および実施例が含まれる）で用いられる。
μＬ＝マイクロリットル
μＬまたはμｌ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル
ＡＰＩ＝原薬
ａｑ．＝水性
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢｕＯＡｃ＝酢酸ブチル
Ｂｚ＝ベンジル
ＤＣＥ＝１,２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＡｃ＝酢酸イソプロピル
Ｉｓｏ−Ｐ＝イソプロピル
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｌ＝リットル
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＯＤ＝乾燥減量
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｅｑ＝ミリグラム当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍｌまたはｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ｍｐ＝融点
ＭＳ＝質量分析
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ｎｇ＝ナノグラム
ＮＩＳＴ＝米国標準技術局
ｎＭ＝ナノモル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｄ＝パラジウム
Ｐｄ／Ｃ＝炭素上のパラジウム
Ｐｈ＝フェニル
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン
Ｐｒ＝プロピル
ＲＡＰ＝相対面積百分率（relative area percent）
ｒｅｔ．ｔ．＝ＨＰＬＣ保持時間（分）
ＲＨ＝相対湿度
ＲＰ ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ
ＲＴまたはｒｔ＝室温（２０〜２５℃）
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
実施例においてＨＰＬＣデータに使われる記載は、以下の条件を反映する。
方法Ａ．カラム：ＹＭＣ ＯＤＳＡ Ｓ−５ ５ｕ Ｃ１８ ４.６ｘ５０ｍｍ；溶媒：溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％水／０.１％ＴＨＦ、および溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％水／０.１％ＴＨＦ；方法：４分間グラジエント。
方法Ｂ．カラム：ＹＭＣ ｓ５ ＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ；溶媒：溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％水／０.２％Ｈ３ＰＯ４、および溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％水／０.２％Ｈ３ＰＯ４；方法：４分間グラジエント。
（化合物ＩのＮ−２結晶形の製造）
ＢｕＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃおよびアセトンから結晶化することにより化合物ＩのＮ−２型を得る方法の一つは上述されており、一方でＮ−２型を得るための好ましい方法は下の反応式１に記載されている。
反応式１
Figure 2010514685
 反応式２
反応式１を繰り返すが、但し炭酸カリウムの代わりにリン酸水素二ナトリウムを用いる。
（形態を評価する手順）
（単結晶データ）
データをＢｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ（BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway, Madison, WI 53711 USA）ＣＡＤ４連続回折計で収集した。単位格子パラメータを、２５高反射の実験用回折計の最小二乗分析を通じて得た。強度を、θ−２θ可変走査法による恒温でのＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いて測定し、ローレンツ偏光因子についてのみ補正した。バックグラウンド計数を、走査時間の半分について走査の先端で収集した。交互に、単結晶データを、ＣｕＫα照射（λ＝１.５４１８Å）を用いてＢｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ Ｋａｐｐａ ＣＣＤ２０００システムで収集した。測定した強度データの索引付けおよび加工を、集積プログラムスイート(Collect program suite)（Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998.）におけるＨＫＬ２０００ソフトウェアパッケージ（Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) in Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp.307-326.）で行った。
必要であれば、結晶をデータ収集の間、オックスフォード極低温システム（Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier and A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105.）の冷却流の中で冷却した。
構造を直接的な方法によって解析し、マイナー部分の改良を施したＳＤＰ（SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716。ＳＤＰソフトウェアにおいて、ｆ’およびｆ’’を含む散乱因子（Scattering factors）は、"International Tables for Crystallography", Kynoch Press, Birmingham, England, 1974, Vol IV, Tables 2.2A and 2.3.1.から得た）ソフトウェアパッケージ、または結晶学パッケージＭＡＸＵＳ（maXus solution and refinement software suite: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. ｍａＸｕｓは、回折データから結晶構造を解析し、精密化するためのコンピュータプログラムである）を用いて、観測した反射に基づいて精密化した。
導かれた原子パラメータ（座標および温度因子）を、完全行列最小二乗法により精密化した。精密化において最小化した関数は、Σｗ（｜ＦＯ｜−｜ＦＣ｜）２であった。ＲをΣ｜｜ＦＯ｜−｜ＦＣ｜｜／Σ｜ＦＯ｜として定義し、一方、Ｒｗ＝［Σｗ（｜ＦＯ｜−｜ＦＣ｜）２／Σｗ｜ＦＯ｜２］１／２であり、ここでｗは観測強度における誤差に基づく適当な重み関数である。距離マップを、精密化の全段階で調査した。水素原子を、等方性温度因子を用いて理想的な位置に導入したが、水素パラメータは変化させなかった。
ＰＸＲＤ
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｃ２ ＧＡＤＤＳを用いて得た。放射線は、ＣｕＫα（４０ＫＶ、５０ｍＡ）であった。サンプル−検出器間距離は１５ｃｍであった。粉末サンプルを、直径１ｍｍまたはそれより小さいシールドガラス（sealed glass）キャピラリーの中に置き；キャピラリーをデータ収集の間回転させた。データを、少なくとも２０００秒のサンプル照射時間で３°≦２θ≦３５°について収集した。得られた二次元の回折弧を積分して、３〜３５°２θの範囲で０．０２°２θのステップサイズ（step size）を用いて、伝統的な一次元ＰＸＲＤパターンを作成した。
ＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験を、ＴＡインストラメント（Instruments）（登録商標）Ｑ１０００または２９２０モデルで行った。サンプル（約２〜６ｍｇ）をアルミ皿ではかり、１００分の１ミリグラムまで正確に記録し、ＤＳＣへ移した。該装置を、５０ｍＬ／分で、窒素ガスを用いてパージした。データを、加温速度１０℃／分で、室温から３００℃の間で収集した。プロットは、下方を向いている吸熱ピークで行った。
ＴＧＡ
熱重量分析（ＴＧＡ）実験を、ＴＡインストラメント（Instruments）（登録商標）Ｑ５００または２９５０モデルで行った。サンプル（約１０〜３０ｍｇ）を、予め重さを量ってある白金皿に置いた。サンプルの重量を正確に量り、該装置により１０００分の１ミリグラムまで記録した。加熱炉を、１００ｍＬ／分で、窒素ガスを用いてパージした。データを、加温速度１０℃／分で、室温から３００℃の間で収集した。
実施例
以下の実施例は、本発明の範囲の一部を例示的に提供しており、それは好ましい実施形態を含むが、本発明の範囲を限定するものではない。特に断りがなければ、それらは本明細書に開示されている方法を用いて製造、単離および評価されている。本明細書で用いられる略語は、上記で定義している。用いられる分析方法は、本明細書で開示されている。
実施例Ａ 化合物Ｉ
工程１：粗化合物Ｉを製造し、不純物を除去するためのカップリング工程
反応器内に化合物ＩＩ（１ｋｇ）、フィルスマイヤー試薬（０.５ｋｇ）およびＴＨＦ（７.１ｋｇ、８ｍＬ／ｇ 化合物ＩＩ 投入量）を投入した。得られたスラリーを、２０℃で１〜２時間攪拌した。約０.５時間後、完全溶解が観察された。ＨＰＬＣ分析は、化合物ＩＩの０.５相対面積百分率（relative area percent）（ＲＡＰ）未満が残ったことを示した（ＩＰＣ規格ＲＡＰ ４.０％；ＨＰＬＣ方法の分析に関する部分を参照）。
別のガラス反応器内に化合物ＩＩＩ（０.９ｋｇ）、リン酸水素ニカリウム（７.４ｋｇ、１.３５Ｍ）、ＴＨＦ（４.４ｋｇ、８ｍＬ／ｇ 化合物ＩＩ 投入量）を投入した。固形物の全てを完全溶解させた後、得られたスラリーを２０℃で１時間攪拌し、均一な二相混合物を得た。バッチ温度を２０℃にして、豊富な（rich）化合物ＩＩ−酸塩化物ストリーム（stream）を二相混合物に加え、但しバッチ温度は２５℃未満に維持した。実験室スケールでは、加えるのに０.５時間かかった（注釈：収率または質に悪影響を与えずに、２８℃の発熱を伴って、１分間にわたり、該酸塩化物ストリーム（stream）を加えた）。該酸塩化物の０.５ＲＡＰ未満が残ったことをＨＰＬＣ分析が示した後に（ＩＰＣ規格ＲＡＰ＜１.０％；ＨＰＬＣ方法の分析に関する部分を参照）、得られた溶液を１時間攪拌した。水酸化ナトリウム（２．１ｋｇ、５Ｎ）を用いて、見かけのｐＨを６.８（範囲６.２〜７.２）に調製した。バッチを３５℃に加熱した。攪拌を終え、層を分離した。下層にいた（The lower spent）水流を除去した。バッチ温度を４０℃にした。豊富な（rich）ＴＨＦストリーム（stream）を減圧下で濃縮して、最初の体積の約半分にし、同時にバッチ温度を３５〜５０℃の間に維持した。得られた生成物スラリーに、水（５ｋｇ、１２ｍＬ／ｇ 化合物ＩＩ 投入量）を加え、同時に温度を３０〜４０℃の間に維持した。スラリーを２０℃に冷却し、この温度で少なくとも１時間維持した。結晶をろ過により回収し、１００μジーメンス／ｃｍ未満の伝導率エンドポイントまで、水で洗浄した。該ケーキを脱液し、４.０重量％未満のＬＯＤエンドポイントまで、５０℃の減圧下で乾燥した。該粗製物を、９９.８〜１００.００ＲＡＰ純度で、９７〜９９％収率で単離した。
工程２：多形転移
プロセスの第２工程は、粒径の同時調節（control）を伴う多形転移である。多形転移および粒径を調節（control）するために、二つのプロセスを生み出した。これらは、本明細書でプロセスＡおよびプロセスＢと表されている。
プロセスＡにおいて、まず、ショッテン・バウマン（Schotten−Baumen）カップリングから直接に単離した（「粗製」または「ファーストドロップ（first drop）」という）化合物Ｉを、約１：１水和物（Ｈ−１型）に相当するエンドポイントまで乾燥した。次いで、これを熱（約８０℃）１−ブタノール（約９ｍＬ／ｇ 粗化合物Ｉ）に完全溶解し、前もって粒径をＤ［９０］＜２０μｍまで粉砕してある化合物Ｉ種晶でシードした。プロセスＡにより目的のＮ−２型を得るが、より良い粒径を得るためにはさらなるプロセスを要する。プロセスＡをバッチに用いて、第一の粒径Ｄ［９０］＞６５μｍを有する（それは粒径の目的粒径規格にほど遠い）化合物ＩのＮ−２型を得た。次いで、ヘプタンを与えて収率を最大化した。これは、確立された目的仕様の範囲内で、多形または第一の粒径に対して影響を与えない。特定の目標は、粒径がＤ［９０］＜３０μｍ、そしてさらにはＤ［９０］＜２０μｍである。
プロセスＢは、粒径を改善するために用いる。プロセスＢにおいて、ファーストドロップ（first drop）化合物Ｉを、５０〜６０℃より高いような温度の乾燥器（多くの種類の乾燥器が可能）内で乾燥させて、Ｎ−７およびＨ−１の２つの準安定的形態の混合物を得ることができる。この混合物を、湿式ミルで回しながら、周囲温度で１−ブタノールおよびシクロヘキサン（９：１）の溶媒組成物中でスラリーにした。具体的に、晶析装置に粗化合物Ｉ（１.０ｋｇ）、１−ブタノール（４.９ｋｇ）（６Ｌ／ｋｇ 投入量）およびシクロヘキサン（０.８ｋｇ）（１Ｌ／ｋｇ 投入量）を投入した。スラリーを攪拌し、バッチ温度を２０〜２５℃にした。反応器は、湿式ミル、ラマンプローブおよびラセンテク（Lasentec）ＦＢＲＭプローブを備えたポンプアラウンドループ（pump around loop）を有していた。該湿式ミルをオンにし、バッチを湿式ミルおよびポンプアラウンドループ（pump around loop）を通じて再回転させた。ポンプアラウンドループ（pump around loop）内のラマンプローブを用いて、形態変化をモニターした（注釈：実験室で、多形転移は２時間以内に典型的に完了した）。ＸＲＤにより形態変換が確認された後、ｎ−ヘプタン（２.１ｋｇ、３Ｌ／ｋｇ 投入量）を１時間にわたって加え、さらに１時間スラリーを攪拌した。これは、Ｄ［９０］＜３０μｍの確立された仕様の範囲内で、多形または第一の粒径に対して影響を与えない。生成物をろ過により回収し、ｎ−ヘプタン（１.７ｋｇ、２.５Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。ケーキを脱液し、５０〜５５℃の減圧下（約１０トール）で乾燥し、ＧＣによりエンドポイント＜１−ブタノールおよびｎ−ヘプタンの０.５重量％とした。ＡＰＩを、９９.８〜１００.００ＲＡＰ純度で、８４〜９１％収率で単離した。以上により、第一の粒径Ｄ［９０］＜２０μｍを有する目的の無溶媒Ｎ−２型を産生した。
実施例Ｂ Ｎ−２への形態変化
化合物ＩをＮ−２に形態変化させるために、以下の手順が用いられ得る。
１）晶析装置の底弁から晶析装置の先端のポート（port）まで、ＴＵＲＲＡＸ（湿式ミル）を含む再循環ループ（recirculation loop）（ＵＴＬ２５モデル）が備えられた、４Ｌ晶析装置用のインラインラマン分光装置を用意する。
２）化合物Ｉの水和物（１２ｇ）を晶析装置に投入する。
３）１−ブタノール（１.１２５Ｌ）（１０Ｌ／ｋｇ 投入量）を晶析装置に投入する。
４）シクロヘキサン（１.１２５Ｌ）（１Ｌ／ｋｇ 投入量）を晶析装置に投入し、攪拌を開始する。
５）スラリーを１８〜２０℃で、ＴＵＲＲＡＸ（湿式ミル）（細分散体が含まれる）を１にセットして用いて攪拌する。
６）ラマン解析によって形態変化をモニターする。
７）スラリーをサンプリングし、粒径を光学顕微鏡分析（visual microscopic analysis）によってモニターする（２時間以内に完了し得る）。
８）１時間にわたって、スラリーにヘプタン（１.５Ｌ、１.２Ｌ／ｋｇ 投入量）を満たす。
９）スラリーを、１８〜２０℃で１時間攪拌する。
１０）バッチをろ過する（典型的な濃度は、２〜２.５ｍｇ／ｍＬである）。
１１）ヘプタンの約２倍ケーキ体積（cake volumes）で洗浄する。
１２）ケーキを少なくとも１時間脱液する。
１３）ケーキを５０〜５５℃で終夜乾燥して、ブタノール濃度＜０.５％であることをＧＣ分析によって確認する。
実施例１〜１３
化合物Ｉの結晶形を製造し、下記の表１に示す実施例１〜６のように一覧にした。化合物Ｉの他の形態は、実施例７〜１３に見られる。前記結晶形は、Ｎ−２型（無溶媒型）の結晶を含む。表１に記載したそれぞれの実施例は、上述した一またはそれ以上の検査方法を用いて、化合物ＩのＮ−２型を分析する異なる方法を示す。
表１
Figure 2010514685
実施例１
Ａ．単結晶Ｘ線測定
上の単結晶データ手順に従い、化合物ＩのＮ−２型に関して、２２℃のサンプル温度で測定された、オングストローム（Å）でのおおよその単位格子定数、並びに結晶格子の体積（Ｖ）、空間群（ｓｇ）、単位格子あたりの分子、および結晶密度を下記に示す。

Figure 2010514685
これらの実施例に関する単位格子データおよび他の性質は、上の表１で表にしている。単位格子パラメータは、本明細書で既に引用により援用している Stout & Jensen, “X-Ray Structure Determination: A Practical Guide”, (MacMillian, 1968) に記載されている手順に従って、単結晶Ｘ線結晶学的解析から得た。化合物ＩのＮ−２型の部分原子座標は、後述の表２で表にしている。本明細書の全ての実施例について、導かれた原子パラメータ（座標および温度因子）は、最小二乗法を通して精密化した。精密化において最小化した関数は、Σｗ（｜ＦＯ｜−｜ＦＣ｜）２であった。ＲをΣ｜｜Ｆ｜−｜Ｆ｜｜／Σ｜ＦＯ｜として定義し、一方、ＲＷ＝［Σｗ（｜ＦＯ｜−｜ＦＣ｜）２／Σｗ｜ＦＯ｜２］１／２であり、ここでｗは観測強度における誤差に基づく適当な重み関数である。距離マップを、精密化の全段階で調査した。水素原子を、等方性温度因子を用いて理想的な位置に導入したが、水素パラメータは変化させなかった。
水分吸着の研究は、２５℃の約２５〜約７５％ＲＨの範囲内で、Ｎ−２型が非吸湿性であることを示す。
Ｂ．部分原子座標
Ｎ−２型における化合物Ｉ分子の配置は、また、表２で示すおおよその部分原子座標によって評価してもよい。従って、表２のおおよその座標は、測定温度によって変わる。これらの座標の統計的変動はまた、得られる誤差（error values）と一緒にも生じ得る。
表２
室温における化合物ＩのＮ−２型に関する、部分原子パラメータおよびそれらの推定標準偏差
Figure 2010514685
Ｃ．粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを、上述したＰＸＲＤ手順を用いて得た。表３および図１は、化合物ＩのＮ−２結晶形に関するＰＸＲＤデータを示す。
表３
室温での特徴的な回折ピーク位置（２θ±０.１度）は、ＮＩＳＴまたは他の適当な標準でキャリブレーションした２シータ（「２θ」）を用い、回転キャピラリー(spinning capillary)を有する回折計（ＣｕＫα）で収集した質の高いパターンに基づいている。
Figure 2010514685
Ｄ．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定を、それぞれの結晶形について、ＴＡインスツルメント（登録商標）モデルＱ１０００により行った。各分析について、ＤＳＣセル／サンプル室を、上から５０ｍＬ／分の超高純度窒素ガスでパージした。該装置を高純度インジウムでキャリブレートした。加熱速度は、２５℃〜３００℃の間の温度範囲で１０℃／分であった。サンプル重量によって標準化した熱流量を、測定したサンプル温度に対してプロットした。データをワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位で記録した。下方を向いている吸熱ピークでプロットを行った。吸熱融解ピーク(endothermic melt peak)（融点）を、外挿した開始温度について評価した。図２は、化合物ＩのＮ−２結晶形に関するＤＳＣサーモグラムを示し、約２０１℃〜約２０５℃の範囲内で開始する、吸熱転移を有することが観察された。
Ｅ．熱重量分析 （ＴＧＡ）
熱重量分析を、上述した手順を用いて行った。図３は、化合物ＩのＮ−２結晶形のＴＧＡ曲線を示し、それは約１８０℃まで無視できる重量減少を有する。
実施例２
Ａ．単結晶Ｘ線測定
上の単結晶データ手順に従い、化合物ＩのＨ−１型に関して、２２℃のサンプル温度で測定された、オングストローム（Å）でのおおよその単位格子定数、並びに結晶格子の体積（Ｖ）、空間群（ｓｇ）、単位格子あたりの分子、および結晶密度を下記に示す。

Figure 2010514685
化合物ＩのＨ−１型の部分原子座標は、後述の表４で表にしている。水分吸着の研究は、約３５〜約７５％ＲＨの範囲内で、Ｈ−１型が本質的に非吸湿性であることを示す。
Ｂ．部分原子座標
Ｈ−１型における化合物Ｉ分子の配置は、下の表４で示すおおよその部分原子座標によって評価してもよい。従って、表４のおおよその座標は、測定温度によって変わる。これらの座標の統計的変動はまた、得られる誤差（error values）と一緒にも生じ得る。
表４
室温における化合物ＩのＨ−１型に関する、部分原子パラメータおよびそれらの推定標準偏差
Figure 2010514685
Ｃ．粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを、上述したＰＸＲＤ手順を用いて得た。表５および図４は、化合物ＩのＨ−１型に関するＰＸＲＤデータを示す。
表５
室温での特徴的な回折ピーク位置（２θ±０.１度）は、ＮＩＳＴまたは他の適当な標準でキャリブレーションした２θを用い、回転キャピラリー(spinning capillary)を有する回折計（ＣｕＫα）で収集した質の高いパターンに基づいている。
Figure 2010514685
Ｄ．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定を、上述した手順を用いて行った。図５は、化合物ＩのＨ−１結晶形に関するＤＳＣサーモグラムを示す。
Ｅ．熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析を、上述した手順を用いて行った。図６は、化合物ＩのＨ−１結晶形のＴＧＡ曲線を示し、それは薬物１モルに対して水１モルに相当する重量減少を有することを観察した。
実施例３
Ａ．単結晶 Ｘ線測定
上の単結晶データ手順に従い、化合物ＩのＮ−７型に関して、２２℃のサンプル温度で測定された、オングストローム（Å）でのおおよその単位格子定数、並びに結晶格子の体積（Ｖ）、空間群（ｓｇ）、単位格子あたりの分子、および結晶密度を下記に示す。

Figure 2010514685
Ｂ．粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを、上述したＰＸＲＤ手順を用いて得た。図７および表６は、化合物ＩのＮ−７型に関するＰＸＲＤデータを示す。
表６
室温での特徴的な回折ピーク位置（２θ±０.１度）は、ＮＩＳＴまたは他の適当な標準でキャリブレーションした２θを用い、回転キャピラリー(spinning capillary)を有する回折計（ＣｕＫα）で収集した質の高いパターンに基づいている。
Figure 2010514685
Ｃ．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定を、上述した手順を用いて行った。図８は、化合物ＩのＮ−７結晶形に関するＤＳＣサーモグラムを示し、約１９０℃〜約１９４℃の範囲内で開始する、吸熱転移を有することが観察された。
Ｄ．熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析を、上述した手順を用いて行った。図９は、化合物ＩのＮ−７結晶形のＴＧＡ曲線を示し、それは約１８０℃まで無視できる重量減少を有する。
実施例４
Ａ．単結晶Ｘ線測定
上の単結晶データ手順に従い、化合物ＩのＮ−５型に関して、２２℃のサンプル温度で測定された、オングストローム（Å）でのおおよその単位格子定数、並びに結晶格子の体積（Ｖ）、空間群（ｓｇ）、単位格子あたりの分子、および結晶密度を下記に示す。

Figure 2010514685
化合物ＩのＮ−５型の部分原子座標は、後述の表７で表にする。
Ｂ．部分原子座標
Ｎ−５型における化合物Ｉ分子の配置は、下の表７で示すおおよその部分原子座標によって評価してもよい。従って、表７のおおよその座標は、測定温度によって変わる。これらの座標の統計的変動はまた、得られる誤差（error values）と一緒にも生じ得る。
表７
室温における化合物ＩのＮ−５型に関する、部分原子パラメータおよびそれらの推定標準偏差
Figure 2010514685
Ｃ．粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを、上述したＰＸＲＤ手順を用いて得た。図１０および表８は、化合物ＩのＮ−５型に関するＰＸＲＤデータを示す。
表８
室温での特徴的な回折ピーク位置（２θ±０.１度）は、ＮＩＳＴまたは他の適当な標準でキャリブレーションした２θを用い、回転キャピラリー(spinning capillary)を有する回折計（ＣｕＫα）で収集した質の高いパターンに基づいている。
Figure 2010514685
Ｄ．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定を、上述した手順を用いて行った。図１１は、化合物ＩのＮ−５結晶形のＤＳＣサーモグラムを示し、約２０８℃〜約２１２℃の範囲内で開始する、吸熱転移を有することが観察された。
Ｅ．熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析を、上述した手順を用いて行った。図１２は、化合物ＩのＮ−５結晶形のＴＧＡ曲線を示し、それは約１８０℃まで無視できる重量減少を有する。
実施例５
Ａ．単結晶Ｘ線測定
上の単結晶データ手順に従い、化合物ＩのＮ−６型に関して、３０℃のサンプル温度で測定された、オングストローム（Å）でのおおよその単位格子定数、並びに結晶格子の体積（Ｖ）、空間群（ｓｇ）、単位格子あたりの分子、および結晶密度を下記に示す。

Figure 2010514685
化合物ＩのＮ−６型の部分原子座標は、後述の表９で表にしている。
Ｂ．部分原子座標
Ｎ−６型における化合物Ｉ分子の配置は、下の表９で示すおおよその部分原子座標によって評価してもよい。従って、表９のおおよその座標は、測定温度によって変わる。これらの座標の統計的変動はまた、得られる誤差（error values）と一緒にも生じ得る。
表９
３０℃における化合物ＩのＮ−６型に関する、部分原子パラメータおよびそれらの推定標準偏差
Figure 2010514685
Figure 2010514685
Ｃ．粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを、上述したＰＸＲＤ手順を用いて得た。図１３および表１０は、化合物ＩのＮ−６型に関するＰＸＲＤデータを示す。
表１０
室温での特徴的な回折ピーク位置（２θ±０.１度）は、ＮＩＳＴまたは他の適当な標準でキャリブレーションした２θを用い、回転キャピラリー(spinning capillary)を有する回折計（ＣｕＫα）で収集した質の高いパターンに基づいている。
Figure 2010514685
Ｄ．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定を、上述した手順を用いて行った。図１４は、化合物ＩのＮ−６結晶形のＤＳＣサーモグラムを示し、それは約２２９℃〜約２３３℃の範囲内で開始する、吸熱転移を有することが観察された。
Ｅ．熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析を、上述した手順を用いて行った。図１５は、化合物ＩのＮ−６結晶形のＴＧＡ曲線を示し、それは約２１０℃まで無視できる重量減少を有する。
実施例６
Ａ．粉末Ｘ線回折
化合物ＩのＰ−１４結晶形について、上述したＰＸＲＤ手順を用いて粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを得て、それを図１６に示している。
Ｂ.示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定を、上述した手順を用いて行った。図１７は、化合物ＩのＰ−１４結晶形のＤＳＣサーモグラムを示す。
Ｃ．熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析を、上述した手順を用いて行った。図１８は、化合物ＩのＰ−１４結晶形のＴＧＡ曲線を示す。
実施例７
Ａ．単結晶Ｘ線測定
上の単結晶データ手順に従い、化合物ＩのＡＮ−３型に関して、−７０℃のサンプル温度で測定された、オングストローム（Å）でのおおよその単位格子定数、並びに結晶格子の体積（Ｖ）、空間群（ｓｇ）、単位格子あたりの分子、および結晶密度を下記に示す。

Figure 2010514685
化合物ＩのＡＮ−３型の部分原子座標は、後述の表１１で表にしている。
Ｂ．部分原子座標
ＡＮ−３型における化合物Ｉ分子の配置は、下の表１１で示すおおよその部分原子座標によって評価してもよい。従って、表１１のおおよその座標は、測定温度によって変わる。これらの座標の統計的変動はまた、得られる誤差（error values）と一緒にも生じ得る。
表１１
−７０℃における化合物ＩのＡＮ−３型に関する、部分原子パラメータおよびそれらの推定標準偏差
Figure 2010514685
Ｃ．粉末Ｘ線回折
上述したＰＸＲＤ手順を用いて、化合物ＩのＡＮ−３結晶形の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを得た。図１９は、化合物Ｉの溶媒和物の３型ファミリー（ＥＡ．５−３（−５０℃で）、ＤＣ−３（−５０℃で）、およびＡＮ−３（−７０℃で））からの、シミュレーションした粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα放射）を示す。３型ファミリーには、ＥＡ.５−３（ＥｔＯＡｃが中心付近で（about the center）不規則に配置（disordered））、ＤＣ−３（ＣＨ２Ｃｌ２が中心付近で（about the center）不規則に配置（disordered））およびＡＮ−３（隙間に配置（ordered in the void space））が含まれる。ＰＡ−３を形成する酢酸プロピル溶媒和物はイソ構造だが、単結晶分析によって決定されていない。隙間は、〜８０Ａ３である。
実施例８
Ａ．単結晶Ｘ線測定
上の単結晶データ手順に従い、化合物ＩのＥ−８型に関して、−５０℃のサンプル温度で測定された、オングストローム（Å）でのおおよその単位格子定数、並びに結晶格子の体積（Ｖ）、空間群（ｓｇ）、単位格子あたりの分子、および結晶密度を下記に示す。

Figure 2010514685
化合物ＩのＥ−８型の部分原子座標は、後述の表１２で表にしている。
Ｂ．部分原子座標
Ｅ−８型における化合物Ｉ分子の配置は、下の表１２で示すおおよその部分原子座標によって評価してもよい。従って、表１２のおおよその座標は、測定温度によって変わる。これらの座標の統計的変動はまた、得られる誤差（error values）と一緒にも生じ得る。
表１２
−５０℃における化合物ＩのＥ−８型に関する、部分原子パラメータおよびそれらの推定標準偏差
Figure 2010514685
 特に断りがなければ、占有は１である。
実施例９
Ａ．単結晶Ｘ線測定
上の単結晶データ手順に従い、化合物ＩのＥＡ．５−３型に関して、−５０℃のサンプル温度で測定された、オングストローム（Å）でのおおよその単位格子定数、並びに結晶格子の体積（Ｖ）、空間群（ｓｇ）、単位格子あたりの分子、および結晶密度を下記に示す。

Figure 2010514685
化合物ＩのＥＡ．５−３型の部分原子座標は、後述の表１３で表にしている。
Ｂ．部分原子座標
ＥＡ．５−３型における化合物Ｉ分子の配置は、下の表１３で示すおおよその部分原子座標によって評価してもよい。従って、表１３のおおよその座標は、測定温度によって変わる。これらの座標の統計的変動はまた、得られる誤差（error values）と一緒にも生じ得る。
表１３
−５０℃における化合物ＩのＥＡ．５−３型に関する、部分原子パラメータおよびそれらの推定標準偏差
Figure 2010514685
 特に断りがなければ、占有は１である。
Ｃ．粉末Ｘ線回折
上述したＰＸＲＤ手順を用いて、化合物ＩのＥＡ．５−３型について、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを得た。図１９は、化合物Ｉの溶媒和物の３型ファミリー（ＥＡ.５−３、ＤＣ−３、ＡＮ−３およびＰＡ−３）からの、シミュレーションした（−５０℃で計算）粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫαλ＝１.５４１８Å）を示す。
実施例１０
Ａ．単結晶Ｘ線測定
上の単結晶データ手順に従い、化合物ＩのＩＰＡ−１０型に関して、−５０℃のサンプル温度で測定された、オングストローム（Å）でのおおよその単位格子定数、並びに結晶格子の体積（Ｖ）、空間群（ｓｇ）、単位格子あたりの分子、および結晶密度を下記に示す。

Figure 2010514685
化合物ＩのＩＰＡ−１０型の部分原子座標は、後述の表１４で表にしている。
Ｂ．部分原子座標
ＩＰＡ−１０型における化合物Ｉ分子の配置は、下の表１４で示すおおよその部分原子座標によって評価してもよい。従って、表１４のおおよその座標は、測定温度によって変わる。これらの座標の統計的変動はまた、得られる誤差（error values）と一緒にも生じ得る。
表１４
−５０℃における化合物ＩのＩＰＡ−１０型に関する、部分原子パラメータおよびそれらの推定標準偏差
Figure 2010514685
Figure 2010514685
実施例１１
Ａ．単結晶Ｘ線測定
上の単結晶データ手順に従い、化合物ＩのＳＡ−９型に関して、−５０℃のサンプル温度で測定された、オングストローム（Å）でのおおよその単位格子定数、並びに結晶格子の体積（Ｖ）、空間群（ｓｇ）、単位格子あたりの分子、および結晶密度を下記に示す。

Figure 2010514685
化合物ＩのＳＡ−９型の部分原子座標は、後述の表１５で表にしている。
Ｂ．部分原子座標
ＳＡ−９型における化合物Ｉ分子の配置は、下の表１５で示すおおよその部分原子座標によって評価してもよい。従って、表１５のおおよその座標は、測定温度によって変わる。これらの座標の統計的変動はまた、得られる誤差（error values）と一緒にも生じ得る。
表１５
−５０℃における化合物ＩのＳＡ−９型に関する、部分原子パラメータおよびそれらの推定標準偏差
Figure 2010514685
Figure 2010514685
 特に断りがなければ、占有は１である。
Ｃ．粉末Ｘ線回折
上述したＰＸＲＤ手順を用いて、化合物ＩのＳＡ−９型について、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを得て、それを図２０に示す。
実施例１２
Ａ．単結晶Ｘ線測定
上の単結晶データ手順に従い、化合物ＩのＳＣ−１３型に関して、−６０℃のサンプル温度で測定された、オングストローム（Å）でのおおよその単位格子定数、並びに結晶格子の体積（Ｖ）、空間群（ｓｇ）、単位格子あたりの分子、および結晶密度を下記に示す。

Figure 2010514685
化合物ＩのＳＣ−１３型の部分原子座標を、下記の表１６で表にしている。
Ｂ．部分原子座標
ＳＣ−１３型における化合物Ｉ分子の配置は、下の表１６で示すおおよその部分原子座標によって評価してもよい。従って、表１６のおおよその座標は、測定温度によって変わる。これらの座標の統計的変動はまた、得られる誤差（error values）と一緒にも生じ得る。
表１６
−６０℃における化合物ＩのＳＣ−１３型に関する、部分原子パラメータおよびそれらの推定標準偏差
Figure 2010514685
Figure 2010514685
 特に断りがなければ、占有は１である。
Ｃ．粉末Ｘ線回折
上述したＰＸＲＤ手順を用いて、化合物ＩのＳＤ−１４型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを得た。図２１は、ＳＣ−１３型の（２ＴＨＦ、１Ｈ２Ｏ）観測した（スラリー、室温）および計算した（−６０℃）ＰＸＲＤを示す。
実施例１３
Ａ．単結晶Ｘ線測定
上の単結晶データ手順に従い、化合物ＩのＳＤ−１４型に関して、−８０℃のサンプル温度で測定された、オングストローム（Å）でのおおよその単位格子定数、並びに結晶格子の体積（Ｖ）、空間群（ｓｇ）、単位格子あたりの分子、および結晶密度を下記に示す。

Figure 2010514685
Ｂ．粉末Ｘ線回折
上述したＰＸＲＤ手順を用いて、化合物ＩのＳＤ−１４型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを得た。図２２は、シミュレーションおよび観測した、ＳＤ−１４型のＰＸＲＤデータおよびＨ１型のｓＰＸＲＤを示す。
ＳＤ−１４（引き伸ばされたプレート（elongated plates））の、あらゆる周知のロット（lots）には、Ｈ−１（プリズム）が含まれる。

Claims (13)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2010514685
     の化合物の結晶形。
  2. Ｎ−２型からなる、請求項１の結晶形。
  3. 前記Ｎ−２型が実質的に純粋な形態である、請求項２の結晶形。
  4. Figure 2010514685
    前記結晶形が約２２℃で、下記：
    に実質的に等しい単位格子パラメータの特徴を有する、請求項２の結晶形。
  5. 実質的に表２に記載される部分原子座標の特徴を有する、請求項２の結晶形。
  6. 実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折パターンの特徴を有する、請求項２の結晶形。
  7. 約室温で、９.３±０.１、１１.９±０.１、１５.４±０.１、１６.９±０.１、１７.５±０.１、１８.８±０.１、２０.２±０.１、および２２.１±０.１の２θ値（ＣｕＫαλ−１.５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンの特徴を有する、請求項２の結晶形。
  8. 約２０１℃〜約２０５℃の範囲内で開始される吸熱転移を有する、実質的に図２で示される示唆走査熱量測定サーモグラムの特徴を有する、請求項２の結晶形。
  9. 約１８０℃で０.０２８％以下の重量減少を有する、実質的に図３で示される熱重量分析曲線の特徴を有する、請求項２の結晶形。
  10. 少なくとも一つの請求項１の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  11. 少なくとも一つの請求項２の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  12. 請求項１１の医薬組成物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、炎症性疾患の治療方法。
  13. 該炎症性疾患が、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性炎症性肺疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、乾癬、移植片対宿主拒絶、アテローム性動脈硬化症、並びに関節リウマチ、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、痛風性関節炎および変形性関節炎が含まれる関節炎から選択される、請求項１２の方法。
JP2009543173A 2006-12-20 2007-12-19 アリール置換ピラゾールアミド化合物の結晶形 Withdrawn JP2010514685A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87589206P 2006-12-20 2006-12-20
PCT/US2007/088077 WO2008079857A1 (en) 2006-12-20 2007-12-19 Crystalline forms of aryl-substituted pyrazole-amide compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010514685A true JP2010514685A (ja) 2010-05-06
JP2010514685A5 JP2010514685A5 (ja) 2012-01-12

Family

ID=39232775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009543173A Withdrawn JP2010514685A (ja) 2006-12-20 2007-12-19 アリール置換ピラゾールアミド化合物の結晶形

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20100004293A1 (ja)
EP (1) EP2099779A1 (ja)
JP (1) JP2010514685A (ja)
CN (1) CN101611024A (ja)
NO (1) NO20092214L (ja)
WO (1) WO2008079857A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3078232A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. Use of p38 inhibitors to reduce expression of dux4
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US5998424A (en) * 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
ATE254105T1 (de) * 1998-09-25 2003-11-15 Astrazeneca Ab Benzamid-derivate und ihre verwendung als cytokine inhibitoren
IN192862B (ja) * 1999-11-16 2004-05-22 Ranbaxy Lab Ltd
AU2002305260A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole derived kinase inhibitors
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
US6598274B1 (en) * 2002-04-11 2003-07-29 Koninklijke Philips Electronics N.V. Electrically releasable hook and loop fastener
US7396935B2 (en) * 2003-05-01 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Aryl-substituted pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20100004293A1 (en) 2010-01-07
NO20092214L (no) 2009-07-20
EP2099779A1 (en) 2009-09-16
WO2008079857A1 (en) 2008-07-03
CN101611024A (zh) 2009-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5047160B2 (ja) ４−［［５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの塩の製造法、および該製造法において製造される新規の安定なフォーム
TWI526440B (zh) ３－（２，６－二氯－３，５－二甲氧基－苯基）－１－｛（６－［４－（４－乙基－六氫吡－１－基）－苯胺基］－吡啶－４－基｝－１－甲基尿素之結晶型及其鹽
CN105209437B (zh) 心肌肌球蛋白激动剂的盐和制备盐的方法
NO341930B1 (no) Krystallinske former for 4-metyl-N-[3-(4-metylimidazol-1-yl)-5-trifluormetylfenyl]-3-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)benzamid
WO2010055082A2 (en) New crystal form of sunitinib malate
KR20230137286A (ko) Kras g12c 억제제의 결정 형태
JP5635181B2 (ja) ニトロイミダゾール系化合物、その製造方法および用途
CN114573574B (zh) 一种化合物的结晶形式
CN112119074A (zh) Egfr抑制剂
CA2630907A1 (en) Pyrazoloisoquinoline derivatives
WO2017160703A1 (en) Solid state forms of nilotinib salts
JP2010514685A (ja) アリール置換ピラゾールアミド化合物の結晶形
JP2023159297A (ja) ジアリールピリジン誘導体の製造方法
WO2009158450A1 (en) Crystalline forms of ((((4-((5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl)amino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl)carbonyl)(propyl)carbamoyl)oxy)methyl (4-(phosphonooxy)phenyl)acetate, preparation and use thereof
WO2009158446A2 (en) Crystalline forms of ((((4-((5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl)amino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl)carbonyl)(propyl)carbamoyl)oxy)methyl (4-(phosphonooxy)phenyl)acetate, method of preparation and use thereof
WO2024088402A1 (zh) 一种异喹啉酮类化合物的晶型及其制备方法
US20240182449A1 (en) Crystalline forms of an mk2 inhibitor
JP2008524228A (ja) Ｘａ因子阻害剤の結晶フォーム
JP2025504276A (ja) 窒素含有縮合環系誘導体阻害剤の酸性塩又は結晶形及びその製造方法並びに応用
CN119137125A (zh) 作为1rak4抑制剂的杂环基酰胺的固体形式
CN119219560A (zh) 一种含苯环的化合物的晶型及其制备方法和应用
CN119053593A (zh) 稠合三并环衍生物或其可药用盐的结晶
WO2020222189A1 (en) Crystalline form of 6-[4-[1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]-1,4-diazepan-1-yl]-n-(pyrdin-4-yl)pyridine-2-carboxamide
WO2020222190A1 (en) Crystalline form of 6-[4-[1 -(propan-2-yl)piperidin-4-yl]-1,4-diazepan-1 -yl]-n-(pyrdin-4-yl)pyridine-2-carboxamide

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101207

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20101207

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20121018