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JP2010510242A - キナーゼ阻害剤としてのスルホキシミン - Google Patents

キナーゼ阻害剤としてのスルホキシミン Download PDF

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JP2010510242A JP2009537394A JP2009537394A JP2010510242A JP 2010510242 A JP2010510242 A JP 2010510242A JP 2009537394 A JP2009537394 A JP 2009537394A JP 2009537394 A JP2009537394 A JP 2009537394A JP 2010510242 A JP2010510242 A JP 2010510242A
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Abstract

本発明は、異常な細胞増殖を調節、調整および／または抑制するようにチロシンキナーゼシグナル伝達を調節することのできる有機分子に関する。式I：

Description

本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達の調節、調整および／または阻害を可能にする新規化合物に関する。本発明はまた、調節されていないチロシンキナーゼシグナル伝達に関連する障害（細胞増殖、代謝および血管増殖の障害を包含する）を防止および／または処置するために、受容体型または非受容体型のチロシンキナーゼを調節、調整または阻害する方法に関する。
チロシンキナーゼ（PTK）には、酵素活性を有する広範な種類のタンパク質が包含される。PTKは、細胞増殖および分化の調節において重要な役割を担う。
例えば、受容体型チロシンキナーゼ仲介シグナル伝達は、特異的増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始され、次いで受容体の二量体化、内因性チロシンキナーゼ活性の一過性刺激、およびリン酸化が起こる。それによって、細胞内シグナル伝達分子のための結合部位が形成され、その結果、様々な細胞質シグナル伝達分子との複合体が形成され、適切な細胞応答（例えば細胞分裂、代謝ホメオスタシス、および細胞外微小環境への応答）が促進される。
受容体型チロシンキナーゼに関しては、チロシンリン酸化部位が、シグナル伝達分子のSH2（src homology）ドメインの高親和性結合部位として機能することもわかっている。受容体型チロシンキナーゼ（RTK）に結合するいくつかの細胞内基質タンパク質が同定されている。それは主要な二つの群に分類することができる：(1)触媒ドメインを有する基質；および(2)そのようなドメインを持たないが、触媒活性分子のアダプターとして機能し、触媒活性分子と結合する基質。受容体またはタンパク質とその基質のSH2ドメインとの間の相互作用の特異性は、リン酸化されたチロシン残基のすぐ周囲のアミノ酸残基によって決まる。SH2ドメインと、特定受容体上のホスホチロシン残基の周囲のアミノ酸配列との間の結合親和性の相異は、その基質リン酸化プロフィールにおいて見られる相異と一致する。このような知見は、各受容体型チロシンキナーゼの機能が、その発現パターンおよびリガンドアベイラビリティーによってのみ決まるのではなく、特定受容体によって活性化される一連の下流シグナル伝達経路によっても決まることを示唆している。すなわち、リン酸化が、特異的な増殖因子受容体および分化因子受容体によって活性化されるシグナル伝達経路の選択性を決定する重要な調節ステップを提供する。
PTKにおける異常発現または突然変異は、制御されない細胞増殖（例えば悪性腫瘍増殖）または主要発達過程の異常を招くことがわかっている。したがって、生物医学界では、次のものを見出すための重要な情報源が増大してきた：PTKファミリーのメンバーの特異的な生物学的役割、分化過程におけるそれらの機能、腫瘍形成および他の障害におけるそれらの関与、リガンド刺激により活性化されるそれらのシグナル伝達経路の生化学的メカニズム、並びに新薬の開発。
チロシンキナーゼは、受容体型（細胞外、膜貫および細胞内領域を持つ）または非受容体型（全体として細胞内に存在する）であり得る。
RTKは、様々な生物学的活性を有する膜貫通型受容体の大きなファミリーを成す。RTKの固有の機能が活性化されるのは、リガンド結合時であり、その結果、該受容体および複数の細胞基質のリン酸化、次いで多様な細胞応答が起こる。
現在、少なくとも19の異なるRTKサブファミリーが同定されている。HERサブファミリーと称される一つのRTKサブファミリーは、EGFR、HER2、HER3およびHER4から成ると考えられる。Herサブファミリーの受容体のリガンドは、上皮成長因子（EGF）、TGF-α、アンフィレグリン、HB-EGF、ベータセルリンおよびヘレグリンを包含する。
インスリンサブファミリーと称される第二のRTKファミリーは、INS-R、IGF-1RおよびIR-Rから成る。第三のファミリーである「PDGF」サブファミリーは、PDGFαおよびβ受容体、CSF1R、c-kitおよびFLK-IIを含む。FLKファミリーと称される別のRTKサブファミリーは、キナーゼインサートドメイン受容体・胎児肝臓キナーゼ1（KDR/FLK-1）、胎児肝臓キナーゼ4 (FLK-4) およびfms様チロシンキナーゼ1 (flt-1) から成ると考えられる。これらの受容体はそれぞれ、造血増殖因子の受容体であると当初考えられていた。他の二つのRTKサブファミリーは、FGF受容体ファミリー (FGFR1、FGFR2、FGFR3およびFGFR4)、およびMetサブファミリー（c-metおよびRon）と称されている。
PDGFサブファミリーとFLKサブファミリーは似ているので、しばしば一緒に検討される。既知のRTKサブファミリーは、Plowmanら、1994、DN&P 7(6): 334-339（引用により本発明の一部とする）において同定されている。
非受容体型チロシンキナーゼは、細胞外および膜貫配列を持たない細胞酵素群である。現在、11のサブファミリー（Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、AckおよびLIMK）を成す24を越える異なる非受容体型チロシンキナーゼが同定されている。現在、非受容体型チロシンキナーゼのSrcサブファミリーは最大数のPTKから成り、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、FgrおよびYrkを含む。Srcサブファミリーの酵素は腫瘍形成に関連付けられている。非受容体型チロシンキナーゼの詳細は、Bolen、1993、Oncogen 8: 2025-2031（引用により本発明の一部とする）に記載されている。
RTKであろうと非受容体型チロシンキナーゼであろうと、多くのチロシンキナーゼが、病原状態（癌、乾癬および過剰免疫応答）を招く細胞シグナルカスケードを導く細胞シグナル伝達経路に関与することがわかっている。
細胞増殖、異常な細胞増殖に関連する障害および疾患を抑制、調節および調整するのにPTKが重要であると推測されることに鑑み、受容体型および非受容体型チロシンキナーゼ「阻害剤」を同定するために、次のものの使用を包含する様々なアプローチで多くの試みがなされてきた：突然変異リガンド (米国特許第4,966,849号)、可溶性受容体および抗体 (PCT出願 WO 94/10202; KendallおよびThomas, 1994, Proc. Nat'l Acad. Sci 90: 10705-09; Kimら, 1993, Nature 362: 841-844)、RNAリガンド (Jellinekら, Biochemistry 33: 10450-56; Takanoら, 1993, Mol. Bio. Cell 4:358A; Kinsellaら, 1992, Exp. Cell Res. 199: 56-62; Wrightら, 1992, J. Cellular Phys. 152: 448-57) 並びにチロシンキナーゼ阻害剤 (PCT出願 WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; 米国特許第5,330,992号; Marianiら, 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35: 2268)。
最近では、チロシンキナーゼ阻害剤として作用する小分子を同定する試みがなされている。例えば、ビス単環、二環またはヘテロ環アリール化合物（PCT出願 WO 92/20642）、ビニレン-アザインドール誘導体（PCT出願 WO 94/14808）および1-シクロプロピル-4-ピリジル-キノロン（米国特許第5,330,992号）が全般にチロシンキナーゼ阻害剤であると記載されている。スチリル化合物（米国特許第5,217,999号）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許第5,302,606号）、ある種のキナゾリン誘導体（EP出願第0566266A1号）、セレオインドールおよびセレニド（PCT出願 WO 94/03427）、三環ポリヒドロキシル化合物（PCT出願 WO 92/21660）およびベンジルホスホン酸化合物（PCT出願 WO 91/15495）が、癌治療用のチロシンキナーゼ阻害剤として使用される化合物として記載されている。
すなわち、異常または不適当な細胞増殖を調節および調整するように受容体型および非受容体型チロシンキナーゼを調節することによってシグナル伝達を特異的に抑制する有効な小化合物を同定することが望ましく、本発明の一目的である。
更に、調節されていないTKS伝達に関連する障害の処置に有用であるとして、ある種の小化合物が米国特許第5,792,783号、第5,834,504号、第5,883,113号、第5,883,116号および第5,886,020号に開示されている。また、PCT出願公開WO 02/29630、特許第6,599,173号、第6,765,012号、第6,699,863号、第6,541,504号および第6,747,025号も参照されたい。出発物質およびその製法、特許請求の範囲に係る化合物が細胞増殖を調節、調整および／または抑制する能力を評価するスクリーンおよびアッセイ、該化合物で処置し得る状態、製剤および投与経路、有効用量などを開示する目的で、前記特許の全体を引用により本発明の一部とする。
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を調節、調整および／または抑制し得る有機分子に関する。そのような化合物は、調節されていないTKS伝達に関連する、下記のものを包含する障害の処置に有用である：細胞増殖疾患、例えば癌、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、代謝障害、例えば糖尿病、炎症性疾患、例えば乾癬および慢性閉塞性肺疾患、血管増殖性疾患、例えば糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症および未熟児網膜症、自己免疫疾患並びに移植片拒絶。
一つの例示的実施形態において、本発明の化合物は下記式Iで示される化合物であり、更に、該化合物のプロドラッグ、医薬的に許容し得る塩、ラセミ混合物およびエナンチオマーを包含する。
Figure 2010510242
［式中、
XはCR4またはNであり;
YはCR1またはNであり;
R1は、水素、アルキル、ハロゲン、OR4、CN、NO2、COR4、(CH2)aOR4、(CH2)aN(R4)2、C(O)N(R4)2およびN(R4)2から成る群から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、OR4、CN、NO2、SO2N(R4)2、COR4、(CH2)aOR4、(CH2)aN(R4)2、C(O)N(R4)2、N(R4)2およびN(R6)(CR7R8)aR10から成る群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、OR4、CN、NO2、SO2N(R4)2、COR4、(CH2)aOR4、(CH2)aN(R4)2、C(O)N(R4)2、N(R4)2およびN(R6)(CR7R8)aR10から成る群から選択され;
R4は、水素またはC1-C4アルキルであり;
Aは、CH=CH、CH=CH、CH2CH2、CH2O、CF2O、OCH2、OCF2、O、N(R4)、C(O)、S(O)e、NR7C(O) 、C(O)NR7およびN(R7)C(O)NR7から成る群から選択され;
B、水素、アルキル、およびアルキルオキシアルキルから成る群から選択されるか、あるいはBは、5または6員の炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり;
Eは、5または6員の炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり;
E'は、アルキル、CF3、(CR7R8)aC(O)OR10、(CR7R8)aC(O)N(R10)2、(CR7R8)aC(O)N(OR10)(R10)、(CR7R8)a(OR10)、(CR7R8)aN(R10)2、および(CR7R8)aR10から成る群から選択され;
ここで、R7およびR8は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、およびアルキルから成る群から選択されるか、あるいはCR7R8が炭素数3〜6の炭素環を表し;
R10は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、炭素環式アリール、複素環式アリール、(CR7R8)aC(O)OR6、(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、(CR7R8)aN(R6)2および(CR7R8)aR6から成る群から選択され、ここで、R6は、水素、カルボアルキル、アルキルアミン、アルキルヒドロキシ、およびアルキルオキシアルキルから成る群から選択されるか、あるいはR6は、5または6員の炭素環式または複素環式基であり;
aは、0、または1〜5の整数であり;
bは、2〜5の整数であり;
cは、0、または1〜4の整数であり;
dは、0、または1〜5の整数であり;
eは、0、または1〜2の整数である。］
好ましくは、Bは、式II:
Figure 2010510242
 で示される炭素環式アリールまたは複素環式アリールであり、この炭素環式アリールまたは複素環式アリール基は、
Figure 2010510242
 から成る群から選択され、ここで、Rは、ハロゲン、アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、CH2CN、CN、SR6、OP(O)(OR6)2、OCH2O、HC=N-NH、N=CH-S、(CR7R8)aC(O)R6、O(CR7R8)aC(O)R6、N(R6)(CR7R8)aC(O)R6、C(O)(CR7R8)aC(O)R6、S(O)e(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)OR6、O(CR7R8)aC(O)OR6、N(R6)(CR7R8)aC(O)OR6、C(O)(CR7R8)aC(O)OR6、S(O)e(CR7R8)aC(O)OR6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、O(CR7R8)aC(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、O(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、C(O)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、O(CR7R8)a(OR6)、N(R6)(CR7R8)a(OR6)、C(O)(CR7R8)a(OR6)、S(O)e(CR7R8)a(OR6)、(CR7R8)aN(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)2、(CR7R8)aR6、O(CR7R8)aR6、N(R6)(CR7R8)aR6、C(O)(CR7R8)aR6およびS(O)e(CR7R8)aR6から成る群から選択される。
最も好ましくは、R6は、水素、アルキル、ジ低級アルキルアミン、または次式で示される複素環基から成る群から選択されるか、あるいはN(R6)2が3〜7員複素環基である：
Figure 2010510242
 ［式中、R5は、水素、ハロゲン、簡単な構造のアルキル、CF3、ヒドロキシル、OR7、N(R7)2またはNO2である。］
好ましくは、Eは、式III:
Figure 2010510242
 で示される5または6員の炭素環式アリールまたは複素環式アリールであり、この炭素環式アリールおよび複素環式アリールは、
Figure 2010510242
 から成る群から選択される。
式Iで示される化合物は、キナーゼ阻害剤として有用である。したがって、式Iで示される化合物は、調節されていないチロシンキナーゼシグナル伝達に関連する障害、例えば癌、血管増殖性疾患、線維性疾患および神経変性疾患の処置に有用であり得る。特に、本発明の化合物は、メサンギウム細胞増殖疾患および代謝障害、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、未熟児網膜症、関節炎、再狭窄、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、乾癬、真性糖尿病、創傷治癒、炎症および神経変性疾患の処置に有用である。
本発明に更に、医薬的に有効な量の前記化合物、および医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含有する医薬組成物に関する。そのような組成物は、チロシンキナーゼによるシグナル伝達を、触媒活性、ATPへの親和性、または基質と相互作用する能力を抑制することによって調節すると考えられる。
本発明の組成物はとりわけ、増殖性、線維性または代謝の障害を包含する障害、例えば癌、線維症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、関節炎、並びに異常な血管形成および／または血管新生に関連する他の疾患（例えば糖尿病性網膜症）を処置する方法において使用し得る。
以下定義する用語を、本明細書中に使用する。
「Me」はメチルを意味する。
「Et」はエチルを意味する。
「tBu」はt-ブチルを意味する。
「iPr」はイソプロピルを意味する。
「Ph」はフェニルを意味する。
「医薬的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を維持し、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等との反応によって得られる塩を意味する。
「アルキル」は、直鎖、分岐鎖または環状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキル基は1〜12個の炭素原子を有する。それは、より好ましくは1〜7個の炭素原子、最も好ましくは1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルである。一般的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を包含する。アルキル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、アルケニル基は1〜12個の炭素原子を有する。それは、より好ましくは1〜7個の炭素原子、最も好ましくは1〜4個の炭素原子を有する低級アルケニルである。アルケニル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキニル基は1〜12個の炭素原子を有する。それは、より好ましくは2〜7個の炭素原子、最も好ましくは2〜4個の炭素原子を有する低級アルキニルである。アルキニル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
「アルコキシ」は、「O-アルキル」基を意味する。
「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも1個の環を有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基を包含する。アリール基は、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、SH、OH、NO2、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
「アルカリール」は、アリール基に共有結合したアルキルを意味する。好ましくは、アルキルは低級アルキルである。
「炭素環式環」は、環原子が炭素である、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび炭素環式アリールを包含する置換または不置換の環式基を意味し、該置換基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHから成る群から選択される。
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を意味する。
「複素環式環」は、1〜3個の環原子がヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環式アリールを含む置換または不置換の環式基を意味し、該置換基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHから成る群から選択される。
「複素環式アリール」は、1〜3個のヘテロ原子を環原子として有し、環原子の残りが炭素であるアリール基を意味する。ヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素を包含する。すなわち、複素環式アリール基は、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどを包含する。
「ヒドロカルビル」は、炭素および水素原子だけを有する炭化水素基を意味する。好ましくは、ヒドロカルビル基は、1〜20個の炭素原子、より好ましくは1〜12個の炭素原子、最も好ましくは1〜7個の炭素原子を有する。
「置換ヒドロカルビル」は、1個以上であるが全部ではない水素および／または炭素原子が、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄または燐原子、またはハロゲン、窒素、酸素、硫黄または燐原子を含有する基、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ホスフェート、チオール等によって置き換えられたヒドロカルビル基を意味する。
「アミド」は、−C(O)−NH−R'を意味し、ここでR'はアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。
「チオアミド」は、−C(S)−NH−R'を意味し、ここでR'はアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。
「アミン」は、−N(R'')R'''基を意味し、ここでR''およびR'''は、独立に、アルキル、アリールおよびアルキルアリールから成る群から選択される。
「チオエーテル」は、−S−R"を意味し、ここでR"はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである。
「スルホニル」は、−S(O)2−R""を意味し、ここでR""は、アリール、C(CN)=C-アリール、CH2CN、アルキルアリール、スルホンアミド、NH-アルキル、NH-アルキルアリールまたはNH-アリールを意味する。
本発明の化合物は、反応式1に示す一般法によって製造し得る。
反応式1：アシルスルホキシミンの一般的合成経路
Figure 2010510242
反応式2：アシルスルホキシミンの一般的合成経路
Figure 2010510242
本発明の化合物はとりわけ、下記表1、表2および表2-1の化合物から選択される。表1においては、本発明の化合物を、記載の基本構造に結合するAr1とR2との任意の組み合わせとして例示する。
Figure 2010510242
Figure 2010510242
Figure 2010510242
Figure 2010510242
Figure 2010510242
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Figure 2010510242
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Figure 2010510242
Figure 2010510242
Figure 2010510242
Figure 2010510242
Figure 2010510242
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Figure 2010510242
Figure 2010510242
Figure 2010510242
Figure 2010510242
Figure 2010510242
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達、特に受容体型および非受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達を調節および／または調整し得る化合物に関する。
受容体型チロシンキナーゼ仲介シグナル伝達は、特異的増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始され、次いで、受容体の二量体化、内因性チロシンキナーゼ活性の一過性刺激、およびリン酸化が起こる。それによって、細胞内シグナル伝達分子のための結合部位が形成され、その結果、様々な細胞質シグナル伝達分子との複合体が形成され、適切な細胞応答（例えば細胞分裂、代謝効果、および細胞外微小環境への応答）が促進される。
増殖因子受容体中のチロシンリン酸化部位が、シグナル伝達分子のSH2（src homology）ドメインの高親和性結合部位として機能することがわかっている。受容体型チロシンキナーゼに結合するいくつかの細胞内基質タンパク質が同定されている。それは主要な二つの群に分類することができる：(1)触媒ドメインを有する基質；および(2)そのようなドメインを持たないが、触媒活性分子のアダプターとして機能し、触媒活性分子と結合する基質。受容体とその基質のSH2ドメインとの間の相互作用の特異性は、リン酸化されたチロシン残基のすぐ周囲のアミノ酸残基によって決まる。SH2ドメインと、特定受容体上のホスホチロシン残基の周囲のアミノ酸配列との間の結合親和性の相異は、その基質リン酸化プロフィールにおいて見られる相異と一致する。このような知見は、各受容体型チロシンキナーゼの機能が、その発現パターンおよびリガンドアベイラビリティーによってのみ決まるのではなく、特定受容体によって活性化される一連の下流シグナル伝達経路によっても決まることを示唆している。すなわち、リン酸化が、特異的な増殖因子受容体および分化因子受容体によって活性化されるシグナル伝達経路の選択性を決定する重要な調節ステップを提供する。
チロシンキナーゼシグナル伝達によって、いくつかの応答の中でも、細胞増殖、分化および代謝が導かれる。異常な細胞増殖は、様々な障害および疾患を招き得、それには、新生物、例えば癌、肉腫、白血病、膠芽腫、血管腫の発生、乾癬、動脈硬化、関節炎、糖尿病性網膜症（または、調節されていない血管新生および／または血管形成に関連する他の疾患、例えば黄斑変性）が含まれる。
従って、本発明は、RTKおよび／または非受容体型チロシンキナーゼの酵素活性に影響を及ぼし、そのようなタンパク質の伝達するシグナルを妨害することによってチロシンキナーゼシグナル伝達を調節、調整および／または抑制する化合物に関する。本発明はとりわけ、癌、肉腫、白血病、赤芽球腫、膠芽腫、髄膜腫、星状細胞腫、黒色腫および筋芽細胞腫を包含するがそれらに限定されない多くの種類の固形腫瘍を処置するための医療的アプローチとしての、RTKおよび／または非受容体型チロシンキナーゼ仲介シグナル伝達経路を調節、調整および／または抑制する化合物に関する。適用は、脳腫瘍、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、結腸癌、血液癌、肺癌および骨肉腫を包含し得るが、それらに限定されない。
本発明の化合物の生物学的データを、下記アッセイによって得た。
インビトロのVEGF刺激Ca++シグナル
蛍光色素を取り込ませた内皮細胞において、VEGFにより誘発される細胞内カルシウムレベルの上昇に対する抑制剤をスクリーニングするために、自動FLIPR (蛍光イメージングプレートリーダー) 法を用いた。HUVEC (ヒト臍帯静脈内皮細胞)(Clonetics)を、フィブロネクチンでコートされた黒色壁96ウェルプレートに、37℃/5% CO2で一晩播種した。細胞に、カルシウムインジケータ Fluo-4を、37℃で45分間にわたって取り込ませた。細胞を4回洗って (Original Cell Wash, Labsystems)、細胞外の色素を除去した。スクリーニングを行うのに、細胞を、一つの濃度（10μM）または0.01〜10.0μMの範囲の濃度の試験剤と共に30分間予めインキュベートし、次いでVEGF刺激した (5ng/mL)。516nmにおける蛍光の変化を、96ウェル全部で同時に、冷却CCDカメラを用いて測定した。未刺激サンプル、刺激サンプルおよび薬物処理サンプルについて、最高−最低蛍光レベルを測定することによってデータを得た。試験化合物のIC50値を、阻害剤不存在下のVEGF刺激応答に対する抑制％から計算した。
KDRアッセイのプロトコル
改変バキュロウイルスを用いて昆虫細胞を感染させることによって、ヒスチジン標識融合タンパク質として、ヒトVEGE受容体 (VEGFR-2) の細胞質領域を発現させた。ニッケル樹脂クロマトグラフィーにより、SDS-PAGEで同一となるまでHis-VEGFR-2を精製した。10mMリン酸緩衝生理食塩液 (PBS) (pH 7.2〜7.4) 中の30μgのポリ-Gly-Tyr(4:1) で一晩コーティングした96ウェルマイクロタイタープレート中で、キナーゼアッセイを行った。プレートを1％ BSAと共にインキュベートし、次いでPBSで4回洗ってから、反応を開始した。キナーゼ緩衝液 (50mM Hepes緩衝液 (pH7.4)、20mM MgCl2、0.1mM MnCl2および0.2mM Na3VO4) 中3.6μM ATPを含有する120μLの反応体積で反応を行った。試験化合物を100％ DMSO中で再構成し、DMSO終濃度が5％となるように反応に加えた。精製タンパク質0.5ngを加えることによって、反応を開始した。25℃で10分間インキュベート後、0.05％のTween-20を含有するPBSで反応を4回洗った。100μLのモノクローナル抗ホスホチロシン抗体-ペルオキシダーゼ複合体をPBS-Tween-20で1:10000希釈し、ウェルに30分間加えた。PBS-Tween-20で4回洗った後、過酸化尿素を含有するリン酸-クエン酸緩衝液中のO-フェニレンジアミン・ジヒドロクロリド100μLを、ペルオキシダーゼの発色基質として、ウェルに7分間加えた。各ウェルに2.5N H2SO4 100μLを加えることにより反応を停止し、492nmに設定したマイクロプレートELISAリーダーを用いて測定した。光学密度（任意単位）-対-化合物濃度のグラフから、ブランク値を差し引くことによって、化合物の阻害のIC50値を直接計算した。
本発明を以下の実施例により更に説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。
実施例1
N-[(4-メトキシフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-5-(フェニルエチニル)ニコチンアミド
工程1 - スルホキシドの代表的製法
メチルフェニルスルホキシド
100:1 CHCl3/H2O（25 mL）中のヨードキシ安息香酸（3.7g、13.2mmol、1.1当量）の撹拌した懸濁液に、テトラエチルアンモニウムブロミド（TEAB）（126mg、5mol％）を加え、次いでp-トリルスルフィド（1.66g、12mmol）を一度に加えた。スルフィドの消費が確認されるまで（TLC、ヘキサン/EtOAc 1/1）、混合物を室温で約30分間撹拌した。残留する固体を濾別し、CHCl3（40mL）で洗った。合した濾液を、NaHCO3飽和水溶液（30mL）、NaCl飽和水溶液（30mL）で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50％ヘキサン/EtOAcで溶離）により精製して、標記化合物を得た（1.68g、収率91％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); ESI-MS m/z 154.7 (M+H)+
工程2 - 置換スルホキシミンの代表的製法
S-メチル-S-(4-メトキシフェニル)-N-[[2-(トリメチルシリル)エチル]スルホニル]スルホキシミン
乾燥アセトニトリル (35mL) 中の1-メタンスルフィニル-4-メトキシ−ベンゼン (1.51g、8.88mmol) の溶液に、CuPF6(CH3CN)4 (165mg、0.44mmol、0.05当量) を加えた。混合物を0℃に冷却し、[N-(2-(トリメチルシリル)エタンスルホニル)イミノ]フェニル-ヨージネート (3.75g、9.8mmol、1.1当量) (J. Org. Chem. 1999, 64, 5304-5307 に記載の方法により合成したもの) を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、20時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAc (50mL) に溶解し、シリカゲルのパッドで濾過した。酢酸エチル溶液を蒸発させ、残渣をヘキサンと共にトリチュレートして、標記化合物を白色固体として得た (3.0g、収率96％、HPLC純度 >95％)。要すれば、化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50％ヘキサン/EtOAc) により更に精製し得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.16-3.10 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 2H), 0.04 (s, 9H); ESI-MS m/z 349.9 (M+H)+
工程3 -（トリメチルシリル）エチルスルホニル置換スルホキシミンの脱保護の代表的方法
S-(4-メトキシフェニル)-S-メチル-スルホキシミン
S-メチル-S-(4-メトキシフェニル)-N-[[2-(トリメチルシリル)エチル]スルホニル]-スルホキシミン (2.9g、8.3mmol) および1.0M TBAF (12.5mL、12.5mmol、1.5当量)の混合物を、マイクロ波で120℃に20分間加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (100％ EtOAcで溶離) により精製して、標記化合物を得た (1.46g、収率96％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.08 (s, 3H); ESI-MS m/z 186.1 (M+H)+
工程4 - エチル5-ブロモニコチネートとアセチレンとのソノガシラ反応の代表的方法
5-フェニルエチニル-ニコチン酸エチルエステル
N2雰囲気中で、酢酸エチル (20mL) 中のエチル5-ブロモニコチネート (1.15g、５mmol) の溶液に、トリエチルアミン (1.1mL、7.5mmol、1.5当量)、フェニルアセチレン (0.766g、7.5mmol、1.5当量)、ジクロロ-ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (II) (176mg、0.25mmol、0.05当量) およびヨウ化銅 (10mg、0.05mmol、0.01当量) を加えた。反応混合物を50℃に20時間加熱した後、室温に冷却し、セライトのパッドで濾過し、溶媒を蒸発させて、暗褐色油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (9/1〜4/1のヘキサン/EtOAcで溶離) により、標記化合物を淡黄色油状物として得た (1.26g、収率100％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (dd, J =1.8, 2.1 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2Hz, 3H); ESI-MS m/z 251.9 (M+H)+
工程5 - ニコチン酸エステルの加水分解の代表的方法
5-フェニルエチニル-ニコチン酸
メタノール (10mL) 中の5-フェニルエチニル-ニコチン酸エチルエステル (1.17g、4.64mmol) の溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液 (2mL、10mmol) を加えた。反応混合物を室温で約20時間撹拌した後、水 (3mL) で希釈し、ヘキサン/EtOAc (95/5) (10mL) で抽出した。水溶液を 1N HClでpH4に酸性化した。生成した白色沈殿を濾取し、水 (2mL) で洗い、減圧下に乾燥して、標記化合物を白色固体として得た (987mg、収率95％)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 1.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 3H); ESI-MS m/z 223.9 (M+H)+
工程6 - 置換スルホキシミンと置換ニコチン酸とのカップリングの代表的方法
N-[1-(4-メトキシ-フェニル)-メチルスルホキシミン]-5-フェニルエチニル-ニコチンアミド
ジメチルホルムアミド (1.5mL) 中の5-フェニルエチニル-ニコチン酸 (0.1mmol) および S-(4-メトキシフェニル)-S-メチル-スルホキシミン (0.1mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.15mmol) の溶液を、ジメチルホルムアミド(1.5mL) 中の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド (0.15mmol) で処理した。反応混合物を室温で20時間振とうし、濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィー (phonomenex Luna C18 5μm カラム、勾配溶離、アセトニトリル/10mM 炭酸アンモニウム水溶液) により精製し、濃縮して、標記化合物を得た。
実施例2〜422
表3のアリールスルフィドと表4のアセチレンの適当な組み合わせを用い、実施例1に記載の方法によって、実施例2〜422の化合物（表5）を製造した。
Figure 2010510242
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実施例423
(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-(フェニルエチニル)ニコチンアミド
THF（6.0mL）中の5-(2-フェニルエタ-1-イニル)ニコチン酸（339mg、1.5mmol）のスラリーに、室温で、1,1'-カルボニルジイミダゾール（271mg、1.7mmol）を添加した。1.25時間撹拌した後、1.5mLのTHF中の(S)-(+)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミン（260mg、1.7mmol）の溶液を添加し、混合物を50℃で22時間加熱した。次に、追加の50mg（0.32mmol）の(S)-(+)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミンを添加し、加熱を60℃で3.5時間継続した。反応を、NaHCO3溶液で鎮め、次に、EtOAcに抽出した。EtOAc層を、NaHCO3溶液、H2O、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた黄色油状物をクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAcで溶離）に付して、N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-(フェニルエチニル)ニコチンアミドを白色泡状物として得た（303mg、55%）。
実施例424
(R)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-(フェニルエチニル)ニコチンアミド
実施例423に記載した方法と同様にして、5-(2-フェニルエタ-1-イニル)ニコチン酸および (R)-(-)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミンを反応させて、標記化合物を白色泡状物として得た（54mg、25%）。
実施例425
5-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
段階1
(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
0℃に冷却したDMF（11.0mL）中の5-ブロモニコチン酸（1.21g、6.0mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（2.1mL、12.0mmol）および(S)-(+)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミン（931mg、6.0mmol）の溶液を、1-ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）（3.43g、6.6mmol）で処理した。反応混合物を10分間撹拌し、氷浴を除去し、反応を室温で2時間継続させた。混合物をEtOAcに取り、H2O、Na2CO3溶液、ブライン、AcOH溶液、H2O、Na2CO3溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留褐色油状物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/EtOAc）によって精製した。生成物含有溶出液を濃縮し、次に、ヘキサンと共にトリチュレートして、標記化合物を灰色がかった白色の固形物として得た。（1.88g、92%）。
段階2
(S)-5-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
EtOAc（2.0mL）中の(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（105mg、0.31mmol）および1-エチニル-2-フルオロベンゼン（75mg、0.62mmol）の混合物を、70℃においてアルゴンで脱気した。室温に冷却した後、反応混合物を、トリエチルアミン（0.16mL、1.1mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（22mg、0.031mmol）およびヨウ化銅(I)（2mg、0.012mmol）で処理した。反応を70℃で20時間加熱し、次に、EtOAcとH2Oの間に分配した。EtOAc層を酢酸溶液、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた暗色薄膜状物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/EtOAc）によって精製して、標記化合物を黄褐色泡状物として得た（110mg、94%）。
実施例426
(S)-5-[(4-クロロフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例425に記載した方法と同様にして、(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミドおよび4-クロロ-1-エチニルベンゼンの混合物を反応させて、標記化合物を白色針状結晶として得た（60mg、49%）。
実施例427
(S)-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例425に記載した方法と同様にして、(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミドおよび3-ヒドロキシ-1-エチニルベンゼンの混合物を反応させて、標記化合物を灰色がかった白色の固形物として得た（19mg、17%）。
実施例428
(S)-5-[(4-フェノキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例425に記載した方法と同様にして、(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミドおよび1-エチニル-4-フェノキシベンゼンの混合物を反応させて、標記化合物を灰色がかった白色の固形物として得た（95mg、68%）。
実施例429
(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアミド
DMF（10.0mL）の脱気溶液に、室温で、(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（1.02g、3.0mmol）、トリエチルアミン（1.3mL、9.0mmol）、トリメチルシリルアセチレン（0.83mL、6.0mmol）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（211mg、0.3mmol）を添加した。15分後、ヨウ化銅(I)（29mg、0.15mmol）を添加し、反応を4時間継続させた。次に、反応をEtOAcとH2Oの間に分配した。EtOAc層を、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させて、20mLの量にした。溶液を冷蔵庫に一晩置き、得られた固形物を濾過し、40% EtOAc/ヘキサンで濯いで、標記化合物（674mg）を黄褐色固形物として得た。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/EtOAcで溶離）によって精製して、追加の301mgの標記化合物を得た。生成物ロットを合わし、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/EtOAcで溶離）によって精製して、標記化合物を黄褐色固形物として得た（959mg、90%）。
実施例430
(S)-5-エチニル-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
室温の70mL THF/メタノール（比率1:1）中の(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアミド（806mg、2.3mmol）の溶液を、アルゴンで脱気した。溶液を0℃に冷却し、K2CO3（937mg、6.8mmol）を添加した。5分後、溶液を固形物からデカントし、EtOAcとH2Oの間に分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。褐色油状物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、CHCl3/EtOAc）によって精製して、標記化合物を粘稠薄オレンジ色油状物として得た（630mg、98%）。
実施例431
(S)-5-[(4-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
(S)-5-エチニル-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（63mg、0.22mmol）、4-ヨードフェノール（121mg、0.55mmol）およびトリエチルアミン（0.09mL、0.66mmol）を含有するDMF（1.3mL）脱気溶液に、室温で、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（15mg、0.022mmol）およびヨウ化銅(I)（4mg、0.022mmol）を添加した。1時間進めた後、反応をEtOAcとH2Oの間に分配した。混合物を濾過して、不溶性褐色沈殿物を除去し、EtOAc層をH2O、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。褐色薄膜状物をクロマトグラフィー（CHCl3/EtOAcで溶離）に付して、黄色固形物を得、これをCHCl3/ヘキサンから再結晶して、標記化合物を灰色がかった白色の固形物として得た（38mg、45%）。
実施例432
(S)-5-[(2-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例431に記載した方法と同様にして、(S)-5-エチニル-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミドおよび1-エチニル-2-ヒドロキシベンゼンの混合物を反応させて、標記化合物を白色固形物として得た（6mg、7%）。
実施例433
段階1
(R)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
0℃に冷却したDMF（3.0mL）中の5-ブロモニコチン酸（303mg、1.5mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.523mL、3.0mmol）および(R)-(-)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミン（233mg、1.5mmol）の溶液に、1-ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）（859mg、1.65mmol）を添加した。溶液を10分間撹拌し、氷浴を除去し、反応を室温で2.5時間継続した。混合物をEtOAcに取り、H2O、Na2CO3溶液、ブライン、AcOH溶液、H2O、Na2CO3溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。褐色油状物をクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAcで溶離）に付して、標記化合物を黄色固形物として得た（478mg、94%）。
段階2
(R)-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
(R)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（105mg、0.31mmol）、3-ヒドロキシフェニルアセチレン（73mg、0.62mmol）およびトリエチルアミン（0.13mL、0.93mmol）を含有するDMF(2.0mL)脱気溶液に、室温で、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（22mg、0.031mmol）およびヨウ化銅(I)（3mg、0.016mmol）を添加した。反応を室温で1.5時間撹拌した。追加の3-ヒドロキシフェニルアセチレン（30mg、0.25mmol）を添加し、反応を室温でさらに3.5時間撹拌した。5時間進めた後、反応をEtOAcとH2Oの間に分配し、EtOAc層をH2O、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留暗色油状物をクロマトグラフィー（シリカゲル、CHCl3/EtOAc）によって精製し、生成物含有画分を濃縮した。残留固形物をEtOAc/ヘキサンと共にトリチュレートして、標記化合物を灰色がかった白色の固形物として得た（37mg、32%）。
実施例434
(S)-3-{[5-({[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}カルボニル)ピリジン-3-イル]エチニル}安息香酸
室温のDMF（1.5mL）中の(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアミド（54mg、0.15mmol）、3-ヨード安息香酸（56mg、0.23mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（11mg、0.02mmol）、トリフェニルホスフィン（1.0mg、.004mmol）およびトリエチルアミン（0.073mL、0.53mmol）の混合物を、減圧およびH2/N2（1:1）混合物で脱気し、次に、ヨウ化銅(I)（2mg、0.01mmol）を添加した。反応を60℃に加熱し、次に、フッ化テトラブチルアンモニウム（THF中1.0M、0.15mL）を3.5分間にわたって添加した。25分後、反応をEtOAcと希AcOHの間に分配した。EtOAc層を収集し、H2O、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色固形物を得た。固形物を室温においてEtOAcと共にトリチュレートして、標記化合物を黄色固形物として得た（45mg、74%）。
実施例435
(S)-5-[(4-アセチルフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例434に記載した方法と同様にして、(S)-5-エチニル-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミドおよび4-ヨードアセトフェノンの混合物を反応させて、標記化合物を薄黄色泡状物として得た（52mg、86%）。
実施例436
(S)-5-[(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例434に記載した方法と同様にして、(S)-5-エチニル-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミドおよび4-ヨード-2-メチルフェノールの混合物を反応させて、標記化合物を薄黄色固形物として得た（43mg、73%）。
実施例437
(S)-2-ヒドロキシ-5-{[5-({[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}カルボニル)ピリジン-3-イル]エチニル}安息香酸
実施例434に記載した方法と同様にして、(S)-5-エチニル-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミドおよび5-ヨードサリチル酸の混合物を反応させて、標記化合物を薄黄褐色固形物として得た（28mg、45%）。
実施例438
(S)-4-{[5-({[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}カルボニル)ピリジン-3-イル]エチニル}安息香酸
実施例434に記載した方法と同様にして、(S)-5-エチニル-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミドおよび4-ヨード安息香酸の混合物を反応させて、標記化合物を薄黄色固形物として得た（30mg、49%）。
実施例439
(S)-5-(1H-イミダゾル-5-イルエチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例434に記載した方法と同様にして、(S)-5-エチニル-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミドおよび5-ヨード-1H-イミダゾールの混合物を反応させて、標記化合物を白色固形物として得た（24mg、46%）。
実施例440
(S)-5-(1H-イミダゾル-2-イルエチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例434に記載した方法と同様にして、(S)-5-エチニル-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミドおよび2-ヨード-1H-イミダゾールの混合物を反応させて、標記化合物を白色固形物として得た（15mg、29%）。
実施例441
(S)-5-[(2-メチル-1H-イミダゾル-5-イル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例434に記載した方法と同様にして、(S)-5-エチニル-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミドおよび5-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾールの混合物を反応させて、標記化合物を灰色がかった白色の泡状物として得た（28mg、51%）。
実施例442
(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-(1H-ピラゾル-4-イルエチニル)ニコチンアミド
実施例431に記載した方法と同様にして、(S)-5-エチニル-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミドおよび4-ヨードピラゾールの混合物を反応させて、標記化合物を白色薄膜状物として得た（15mg、17%）。
実施例443
(S)-5-[(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
DMF（2.1mL）中の(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアミド（150mg、0.42mmol）および2-ヒドロキシ-5-ヨードピリジン（105.4mg、0.46mmol）の溶液を、脱気した（減圧およびアルゴン）。得られた溶液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（24mg、0.021mmol）、トリエチルアミン（0.08mL、0.55mmol）およびCuI（8mg、0.042mmol）で処理した。次に、反応混合物を85℃に加熱し、フッ化テトラブチルアンモニウム（THF中の1.0M溶液、0.46mL、0.46mmol）を10分間にわたって滴下した。反応を85℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機抽出物および付随固形物を収集し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離 MeOH-CHCl3 1:100〜1:4）によって精製した。生成物含有画分を収集し、濃縮し、褐色固形物残渣を、MeOHおよびEtOAcの組み合わせと共にトリチュレートした。得られた混合物を濾過し、濾液を室温に置いた。溶液から沈殿した固形物を収集し、乾燥して、標記化合物を白色固形物として得た（11mg）。
実施例444
(S)-5-(1H-インドル-6-イルエチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例443に記載した方法と同様にして、(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアミド（150mg、0.42mmol）および6-ブロモインドール（90.7mg、0.46mmol）を反応させて、標記化合物を得た（30mg）。
実施例445
(S)-5-[(2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-5-イル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例443に記載した方法と同様にして、(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアミド（150mg、0.42mmol）および5-ブロモイサチン（116mg、0.46mmol）を反応させて、標記化合物を赤みがかった油状物として得た（40mg）。
実施例446
(S)-5-[(6-クロロピリジン-3-イル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例443に記載した方法と同様にして、(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアミド（250mg、0.70mmol）および2-クロロ-5-ヨードピリジン（173mg、0.70mmol）を反応させて、標記化合物を白色固形物として得た（250mg）。
実施例447
(S)-5-[(6-アミノピリジン-3-イル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例443に記載した方法と同様にして、(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアミド（100mg、0.28mmol）および2-アミノ-5-ヨードピリジン（69.3mg、0.31mmol）を反応させて、標記化合物を薄黄色固形物として得た（89mg）。
実施例448
(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンズオキサゾル-5-イル)エチニル]ニコチンアミド
実施例443に記載した方法と同様にして、(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアミド（150mg、0.42mmol）および5-ブロモ-2-ベンゾキサゾリノン（102mg、0.46mmol）を反応させて、標記化合物を薄黄色固形物として得た（71mg）。
実施例449
(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-({4-[(2-チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
4mLのバイアルに、チオフェン-2-カルボン酸(4-エチニル-フェニル)-アミド（0.100g、0.443mmol）および(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（100mg、0.295mmol）を入れ、EtOAc（2mL）に溶解させた。次に、混合物を約20分間脱気し、次に、NEt3（0.141mL、1.035mmol）を添加し、次に、Pd(PPh3)2Cl2（20.7mg、0.0295mmol）およびCuI（2.8mg、0.148mmol）を添加した。反応混合物を50℃で3時間撹拌し、次に、反応混合物をEtOAc（約5mL）および水（約5mL）で2回抽出した。有機抽出物を合わし、無水Na2SO4(s)で乾燥し、次に、真空濃縮した。次に、粗残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離 25%EtOAc/ヘキサン〜100%EtOAc/ヘキサン）によって精製した。生成物含有画分を濃縮して、標記化合物を黄褐色固形物として得た（87mg、0.18mmol、61%）。
実施例450
(S)-5-{[3-(アセチルアミノ)フェニル]エチニル}-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例449に記載した方法と同様にして、N-(3-エチニル-フェニル)-アセトアミド（0.0469g、0.443mmol）および(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（100mg、0.295mmol）を反応させて、標記化合物を固形物として得た（83mg、0.20mmol、67%）。
実施例451
(S)-5-({4-[(2,6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例449に記載した方法と同様にして、N-(4-エチニル-フェニル)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド（0.114g、0.443mmol）および(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（100mg、0.295mmol）を反応させて、標記化合物を固形物として得た（113mg、74%）。
実施例452
(S)-5-({4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例449に記載した方法と同様にして、N-(4-エチニル-フェニル)-4-フルオロ-ベンズアミド（0.106g、0.443mmol）および5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（100mg、0.295mmol）を反応させて、標記化合物を固形物として得た（106mg、72%）。
実施例453
(S)-5-({4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例449に記載した方法と同様にして、N-(4-エチニル-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド（0.104g、0.443mmol）および(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（100mg、0.295mmol）を反応させて、標記化合物を固形物として得た（118mg、81%）。
実施例454
(S)-5-({4-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例449に記載した方法と同様にして、N-(4-エチニル-フェニル)-2-メチル-ベンズアミド（0.104g、0.443mmol）および(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（100mg、0.295mmol）を反応させて、標記化合物を得た（109mg、75%）。
実施例455
t-ブチル(4-{[5-({[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}カルボニル)ピリジン-3-イル]エチニル}フェニル)カルバメート
段階1
t-ブチル4-エチニルフェニルカルバメート
乾燥25mLフラスコに、3-エチニル-フェニルアミン（0.100g、0.855mmol）を入れ、次に、THF（5mL）を添加した。ジ-t-ブチルジカーボネート（0.242g、1.11mmol）をTHF溶液に添加し、次に、NEt3（0.231mL、1.71mL）を添加した。混合物を55℃で撹拌し、次に、室温に冷却し、EtOAc（約10mL）、水（約10mL）およびNaHCO3飽和水溶液で2回抽出した。合わした有機抽出物を、無水Na2SO4(s)で乾燥し、次に、濃縮して、標記化合物を得た（0.15g、0.67mmol、78%）。
段階2
(S)-t-ブチル(4-{[5-({[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}カルボニル)ピリジン-3-イル]エチニル}フェニル)カルバメート
実施例449に記載した方法と同様にして、t-ブチル4-エチニルフェニルカルバメート（0.096mg、0.443mmol）および5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（100mg、0.295mmol）を反応させて、標記化合物を固形物として得た（63mg、0.13mmol、45%）。
実施例456
(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-({3-[(2-チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
段階1
N-(3-エチニルフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
乾燥25mLフラスコに、チオフェン-2-カルボニルクロライドを入れ、THF（5mL）を添加した。3-エチニル-フェニルアミン（0.905g、3.59mmol）を、酸塩化物のTHF溶液に添加し、次に、NEt3を添加し、混合物を55℃で撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc（約10mL）、1M HCl（約10mL）、次にブライン（約10mL）で抽出した。有機抽出物を合わし、無水Na2SO4(s)で乾燥し、濃縮した。粗残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離 EtOAc/ヘキサン 0〜50%）によって精製した。生成物含有画分を濃縮して、標記化合物を黄褐色固形物として得た（0.33mg、1.45mmol、85%）。
段階2
(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-({3-[(2-チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例449に記載した方法と同様にして、チオフェン-2-カルボン酸（3-エチニル-フェニル）アミド（0.100g、0.443mmol）および(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（100mg、0.295mmol）を反応させて、標記化合物を固形物として得た（44mg、.092mmol、31%）。
実施例457
(S)-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
段階1
2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-エチニル-フェニル)アミド
乾燥25mLフラスコに、2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルクロライド（0.135g、0.854mmol）を入れ、THF（5mL）を添加した。3-エチニル-フェニルアミン（0.100g、0.854mmol）を、酸塩化物のTHF溶液に添加し、次に、NEt3を添加し、混合物を55℃で撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却した。反応を、EtOAc（約5mL）および水（約10mL）、次にNaHCO3飽和水溶液（約10mL）で2回抽出した。合した有機相を無水Na2SO4(s)で乾燥し、次に、濃縮した。粗残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離、EtOAc/ヘキサン 0〜60%）によって精製した。生成物含有画分を濃縮して、標記化合物を黄褐色固形物として得た（147mg、72%）。
段階2
(S)-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例449に記載した方法と同様にして、2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-エチニル-フェニル)アミド（0.0354g、0.222mmol）および(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（0.050g、0.148mmol）を反応させて、標記化合物を白色固形物として得た（47mg、64%）。
実施例458
N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチルチエニル-2-カルボニル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
段階1
N-(3-エチニルフェニル)-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
乾燥25mLフラスコに、3-メチルチオフェン-2-カルボン酸（0.201g、1.41mmol）、次に、塩化チオニル（10mL）を入れた。反応を50℃に2時間加熱し、次に、反応を室温に冷却し、濃縮して、粗酸塩化物を得た。粗酸塩化物を10mLのTHFに溶解し、3-エチニル-フェニルアミン（0.165g、1.41mmol）を溶液に添加し、次に、NEt3を添加し、混合物を55℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に、EtOAcと水の間に分配した。次に、有機相を1M HCl（約10mL）で1回、次に、NaHCO3飽和水溶液（約10mL）で2回洗浄した。有機抽出物を合わし、無水Na2SO4(s)で乾燥し、次に、濃縮して、標記化合物を黄褐色固形物として得た（265mg、1.10mmol、78%）。
段階2
(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチルチエニル-2-カルボニル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例449に記載した方法と同様にして、N-(3-メチルフェニル)-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド（0.213g、0.885mmol）および(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（0.200g、0.590mmol）を反応させて、標記化合物を固形物として得た（274mg、93%）。
実施例459
(S)-t-ブチル(3-{[5-({[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}カルボニル)ピリジン-3-イル]エチニル}フェニル)カルバメート
段階1
t-ブチル3-エチニルフェニルカルバメート
乾燥25mLフラスコに、3-エチニル-フェニルアミン（0.100g、0.855mmol）およびTHF（5mL）を入れた。ジ-t-ブチルジカーボネート（0.242g、1.11mmol）を、THF溶液に添加し、次に、NEt3（0.23mL、1.71mmol）を添加した。混合物を55℃で撹拌し、次に、室温に冷却し、EtOAc（約10mL）、水（約10mL）およびNaHCO3飽和水溶液で2回抽出した。合わした有機抽出物を、無水Na2SO4(s)で乾燥し、次に、濃縮して、標記化合物を得た（0.13g、0.67mmol、72%）。
段階2
(S)-t-ブチル(3-{[5-({[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}カルボニル)ピリジン-3-イル]エチニル}フェニル)カルバメート
実施例449に記載した方法と同様にして、t-ブチル3-エチニルフェニルカルバメート)（0.098g、0.443mmol）および(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（0.100g、0.295mmol）を反応させて、標記化合物を白色固形物として得た（32mg、23%）。
実施例460
(S)-5-({3-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
段階1
N-(3-エチニルフェニル)-2-メチルベンズアミド
乾燥25mLフラスコに、2-メチルベンゾイルクロライド（0.155g、1.00mmol）を入れ、室温に冷却し、THF（10mL）を添加した。3-エチニル-フェニルアミン（0.117g、1.00mmol）を、酸塩化物のTHF溶液に添加し、次に、NEt3（0.272mL、2.00mmol）を添加し、混合物を55℃で撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc（10mL）とH2O（15mL）の間に分配した。次に、有機相を、1M HCl（約20mL）、次にNaHCO3飽和水溶液（約20mL）およびブライン（約20mL）で1回洗浄した。有機抽出物を濃縮し、粗残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離 EtOAc/ヘキサン 10〜70%）によって精製した。生成物含有画分を濃縮して、標記化合物を黄褐色固形物として得た（434mg、0.88mmol、88%）。
段階2
(S)-5-({3-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
4mLのバイアルに、N-(3-エチニルフェニル)-2-メチルベンズアミド（0.104g、0.443mmol）および(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（0.100g、0.295mmol）を添加し、EtOAc（2mL）に溶解させた。次に、混合物を約20分間脱気し、次に、NEt3（0.141mL、1.035mmol）を添加し、次に、Pd(PPh3)2Cl2（21.0mg、0.030mmol）およびCuI（2.9mg、0.016mmol）を添加した。反応混合物を50℃で4時間撹拌し、次に、反応混合物をEtOAc（約4mL）と水（約4mL）の間に分配した。有機抽出物を合わし、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離 25%EtOAc/ヘキサン EtOAc）によって精製した。生成物含有画分を濃縮して、標記化合物を固形物として得た（121mg、83%）。
実施例461
(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチルフリル-2-カルボニル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
段階1
N-(3-エチニルフェニル)-3-メチルフラン-2-カルボキサミド
乾燥25mLフラスコに、3-メチルフラン-2-カルボン酸（0.500g、3.46mmol）および塩化チオニル（10mL）を入れた。反応を50℃に加熱し、2時間反応させた。次に、反応を室温に冷却し、濃縮して、粗酸塩化物を得た。次に、酸塩化物をTHF（5mL）に溶解し、3-エチル-フェニルアミン（0.41g、3.47mmol）を添加し、次に、NEt3（0.95mL、7mmol）を添加した。混合物を55℃で3時間撹拌し、室温に冷却した。次に、反応を、EtOAcと水の間に分配した。次に、有機相を、1M HCl（5mL）で1回、次に、NaHCO3飽和水溶液（5mL）で1回洗浄した。次に、有機抽出物を濃縮して、標記化合物を薄褐色固形物として得た（631mg、2.80mmol、81%）。
段階2
(S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチルフリル-2-カルボニル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例460に記載した方法と同様にして、N-(3-エチニルフェニル)-3-メチルフラン-2-カルボキサミド（0.199g、0.885mmol）および(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（0.200g、0.590mmol）を反応させて、標記化合物を固形物として得た（243mg、87%）。
実施例462
(S)-t-ブチル(5-{[5-({[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}カルボニル)ピリジン-3-イル]エチニル}-1,3-チアゾル-2-イル)カルバメート
段階1
t-ブチル(5-ブロモ-1,3-チアゾル-2-イル)カルバメート
標記化合物を、J. Med. Chem. 2005, 48, 1886-1900に記載されている手順の改変法によって調製した。6.0mLのt-ブチルアルコール中の2-アミノ-6-ブロモチアゾールモノヒドロブロミド（390mg、1.5mmol）およびNaHCO3（441mg、5.3mmol）の混合物を、ほぼ還流下に、1分間加熱し、次に、室温に冷却した。この混合物に、DMAP（18mg、0.15mmol）およびジ-t-ブチルジカーボネート（THF中1.0M、1.65mL）を添加し、反応を室温で16時間撹拌した。反応を完了させるために、追加のジ-t-ブチルジカーボネート（THF中1.0M、0.5mL）を添加し、反応を50℃で2時間加熱し、次に、ジ-t-ブチルジカーボネート（THF中1.0M、1.0mL）および100mgのNaHCO3を添加し、50℃でさらに2時間加熱を継続した。混合物を濾過し、EtOAcで濯ぎ、次に、EtOAc濾液を、H2O、HCl希水溶液、NaHCO3飽和溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。褐色固形物を、クロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAcで溶離）に付し、生成物をヘキサンと共にトリチュレートして、標記化合物をクリーム状固形物として得た（204mg、49%）。
段階2
(S)-t-ブチル(5-{[5-({[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}カルボニル)ピリジン-3-イル]エチニル}-1,3-チアゾル-2-イル)カルバメート
室温の1.8mL DMF中のN-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアミド（73mg、0.21mmol）、t-ブチル(5-ブロモ-1,3-チアゾル-2-イル)カルバメート（74mg、0.27mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（14mg、0.02mmol）、トリフェニルホスフィン（2.7mg、.004mmol）およびトリエチルアミン（0.071mL、0.51mmol）の混合物を、減圧およびH2/N2（1:1）混合物で脱気し、次に、ヨウ化銅(I)（2mg、0.01mmol）を添加した。混合物を室温で撹拌しながら、フッ化テトラブチルアンモニウム（THF中1.0M、0.21mL）を2.5分間にわたって添加した。5分後、反応を60℃で2時間加熱した。反応を、EtOAcとH2Oの間に分配し、EtOAc層を、H2O、HCl水溶液、NaHCO3飽和溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。褐色油状物を、クロマトグラフィー（ヘキサン/アセトンで溶離）に付し、生成物含有画分を濃縮して、標記化合物を薄黄色固形物として得た（17mg、18%）。
実施例463
(S)-5-[(2-アミノ-1,3-チアゾル-5-イル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
2.0mLのジクロロメタン中にt-ブチル(5-{[5-({[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}カルボニル)ピリジン-3-イル]エチニル}-1,3-チアゾル-2-イル)カルバメート（16mg、0.032mmol）を含有する溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（0.099mL、1.3mmol）を添加した。反応を室温で17時間撹拌し、次に、EtOAcとNaHCO3飽和溶液の間に分配した。EtOAc層を、H2O、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。得られた固体薄膜状物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、CHCl3/EtOAc）によって精製して、標記化合物を黄褐色固形物として得た（9mg、74%）。
実施例464
(S)-5-{[2-(ベンゾイルアミノ)-1,3-チアゾル-5-イル]エチニル}-N-[メチル(オキソ)フェニル-ラムダ~4~-スルファニリデン]ニコチンアミド
段階1
N-(5-ブロモ-1,3-チアゾル-2-イル)ベンズアミド
2.0mL ピリジン（脱気）中の2-アミノ-6-ブロモチアゾールモノヒドロブロミド（156mg、0.6mmol）の混合物に、室温で、塩化ベンゾイル（0.058mL、0.5mmol）を1分間にわたって添加した。室温で20分間撹拌した後、反応をH2Oで鎮め、次に、EtOAcに抽出した。EtOAc層を、H2O、NaHCO3飽和溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。固形物を、高温の10% EtOAc/ヘキサンと共にトリチュレートして、定量的収量（142mg）の標記化合物を薄黄褐色固形物として得た。
段階2
5-{[2-(ベンゾイルアミノ)-1,3-チアゾル-5-イル]エチニル}-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例462に記載した方法と同様にして、5-エチニル-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（74mg、0.26mmol）、N-(5-ブロモ-1,3-チアゾル-2-イル)ベンズアミド（74mg、0.26mmol）を反応させて、標記化合物をクリーム状固形物として得た（33mg、26%）。
実施例465
(S)-6-アミノ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアミド
段階1
メチル6-アミノ-5-ヨードニコチネート
無水エタノール（100mL）中のヨウ素（3.55g、14.0mmol）の溶液に、室温で、硫酸銀（4.37g、14.0mmol）およびメチル6-アミノニコチネート（1.52g、10.0mmol）を添加した。42時間後、反応を濾過して、黄褐色沈殿物を分離した。固形物を20% MeOH/CHCl3と共に加熱し、次に、室温に冷却し、濾過し、MeOHおよびCHCl3で濯いだ。濾液を蒸発させ、高温のMeOHに溶解し、濾過して、茶色がかった不純物を除去し、次に、MeOHから結晶化して、標記化合物を薄黄褐色固形物として得た（1.73g、62%）。
段階2
6-アミノ-5-ヨードニコチン酸
40mLのメタノール/H2O（比率3:1）中のメチル6-アミノ-5-ヨードニコチネート（723mg、2.6mmol）および水酸化カリウム（729mg、13.0mmol）の溶液を、50℃で加熱した。4時間後、10mLのTHFを添加し、反応を22時間まで継続させた。反応を室温に冷却し、溶液がpH4になるまで濃HClを添加した。溶液を15mLの量に濃縮し、得られた沈殿物を濾過し、H2Oおよび40% EtOAc/ヘキサンで濯いで、標記化合物を白色固形物として得た（443mg、65%）。
段階3
(S)-6-アミノ-5-ヨード-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
DMF（7.0mL）中の6-アミノ-5-ヨードニコチン酸（330mg、1.3mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.44mL、2.5mmol）および(S)-(+)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミン（291mg、1.9mmol）の溶液に、室温で、BOP（608mg、1.4mmol）を添加した。溶液を10分間撹拌し、次に、60℃で5時間加熱した。混合物をEtOAcに溶解し、Na2CO3溶液、H2O、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。褐色油状物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/アセトン）によって精製した。生成物含有画分を、クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH）によって再び精製した。標記化合物を白色泡状物として得た（354mg、71%）。
段階4
(S)-6-アミノ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアミド
DMF（6.0mL）中に(S)-6-アミノ-5-ヨード-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（345mg、0.86mmol）を含有する脱気溶液に、室温で、トリエチルアミン（0.36mL、2.6mmol）、トリメチルシリルアセチレン（0.24mL、1.7mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（60mg、0.09mmol）およびヨウ化銅(I)（16mg、0.09mmol）を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応をEtOAcとH2Oの間に分配した。EtOAc層を、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。次に、エチルエーテル（30mL）を暗色油状物に添加し、濾過して、暗色沈殿物を除去した。有機抽出物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、エチルエーテル/EtOAc）によって精製して、標記化合物を黄褐色泡状物として得た（317mg、99%）。
実施例466
(S)-6-アミノ-5-エチニル-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
20mL THF/メタノール（比率1:1）中の(S)-6-アミノ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアミド（308mg、0.83mmol）の溶液に、0℃で、K2CO3（344mg、2.5mmol）を添加した。7分後、溶液を固形物からデカントし、EtOAcとH2Oの間に分配した。EtOAc層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。褐色油状物をクロマトグラフィー（シリカゲル、CHCl3/EtOAc）によって精製して、標記化合物を白色固形物として得た（193mg、78%）。
実施例467
6-アミノ-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
室温のDMF（1.8mL）中(S)-6-アミノ-5-エチニル-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（60mg、0.2mmol）、3-ヨードフェノール（66mg、0.3mmol）、トリエチルアミン（0.07mL、0.5mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（14mg、0.02mmol）、トリフェニルホスフィン（1.3mg、.005mmol）の混合物を、H2/N2（1:1）混合物で脱気し、次に、ヨウ化銅(I)（2mg、0.01mmol）を添加した。反応を60℃で15分間加熱し、次に、EtOAcと飽和NaHCO3の間に分配した。EtOAc層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発して、褐色油状物を得た。クロマトグラフィーの前に、別のロットの生成物（23mg）を添加し、合わしたロットをクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/EtOH）によって精製して、標記化合物を灰色がかった白色の固形物として得た（91mg、89%）。
実施例468
(S)-6-アミノ-5-[(4-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例467に記載した方法と同様にして、(S)-6-アミノ-5-エチニル-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミドおよび4-ヨードフェノールを、標記化合物に変換する（41mg、62%）。
実施例469
(S)-2-アミノ-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
段階1
(S)-2-アミノ-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
DMF（4.0mL）中の2-アミノ-5-ブロモニコチン酸（189mg、0.87mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.30mL、1.7mmol）および(S)-(+)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミン（162mg、1.0mmol）の溶液に、室温で、BOP（423mg、0.96mmol）を添加した。溶液を30分間撹拌し、次に、60℃で30分間加熱し、次に、再び室温に冷却した。19時間後、混合物をEtOAcに溶解し、Na2CO3溶液、H2O、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。黄色泡状物をクロマトグラフィー（シリカゲル、CHCl3/EtOAc）によって精製して、標記化合物を薄黄色固形物として得た（260mg、84%）。
段階2
(S)-2-アミノ-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
EtOAc（2.0mL）中に(S)-2-アミノ-5-ブロモ-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド（106mg、0.3mmol）および3-ヒドロキシフェニルアセチレン（50mg、0.42mmol）を含有する脱気溶液に、室温で、トリエチルアミン（0.13mL、0.9mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（21mg、0.03mmol）およびヨウ化銅(I)（6mg、0.03mmol）を添加した。反応を70℃で3.3時間撹拌した。追加の3-ヒドロキシフェニルアセチレン（50mg、0.42mmol）を添加し、5.3時間後に更に追加した（75mg、0.63mmol）。反応を室温に冷却し、23時間後、追加のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（20mg、0.03mmol）を添加した。反応を60℃に加熱し、0.7mL EtOAc（脱気）中の3-ヒドロキシフェニルアセチレン（120mg、1.0mmol）を7分間にわたって滴下した。1時間後、熱を除去し、反応を室温でさらに22時間撹拌した。反応をEtOAcに溶解し、H2Oで洗浄した。EtOAc層を、2% HCl水溶液で抽出した。合わした酸性水性相を、30% EtOAc/ヘキサンで洗浄し、次に、Na2CO3で塩基性にした。塩基性水性相をEtOAcで抽出した。次に、合わした有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。黄色油状物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、CHCl3/EtOAc）によって精製して、標記化合物を白色固形物として得た（5mg、4%）。
実施例470
段階1
(S)-トリメチル{[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}シラン
アセトニトリル（2mL）中の(S)-(+)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミン（3g、18.7mmol）の撹拌予熱溶液に、65℃で、(トリメチルシリル)ジエチルアミン（4.12g、21.1mmol）をシリンジで滴下した。反応を65℃で維持し、3時間撹拌した。追加量の(トリメチルシリル)ジエチルアミン（2mL、10.2mmol）を添加し、反応混合物を65℃で一晩撹拌した。次に、反応を減圧濃縮し、真空乾燥して、標記化合物を得た。この物質を、さらに精製せずに合成の次の段階に直接使用した。
段階2
(S)-エチル[S-フェニル-N-(トリメチルシリル)スルホンイミドイル]アセテート
磁気撹拌子およびゴム隔膜を備えた100mLの丸底フラスコに、無水THF（22mL）中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（8.91mL、52.5mmol）の溶液を添加した。溶液を0℃に冷却し、シリンジによってn-BuLi（18mL、45mmol）（ヘキサン中2.5M）で処理した。得られた溶液を0℃で10分間撹拌し、-78℃に冷却し、THF（10mL）中の(S)-トリメチル{[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}シラン（18.7mmol）の溶液の滴下によって処理した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次に、エチルクロロホルメート（5.16mL、52.5mmol）の滴下によって処理した。反応混合物を1時間撹拌し、室温に加温した。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液（2.5mL）で処理した。形成された白色固形物を濾過によって収集し、廃棄した。濾液を追加のNH4Cl飽和水溶液で処理し、得られた混合物を‐20℃の冷蔵庫で15時間保存した。有機相を収集し、濃縮して、標記化合物を得た。この物質を、合成の次の段階に直接使用した。
段階3
(S)-エチル(S-フェニルスルホンイミドイル)アセテート
MeOH-H2O（10:1、7.5mL）中のエチル[S-フェニル-N-(トリメチルシリル)スルホンイミドイル]アセテート（18.7mmol、段階2から粗油状物として得た）の溶液を、フッ化セシウム（0.25g、1.65mmol）で一度に処理した。反応混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc-ヘキサン、Et3N 0.1%）によって精製した。生成物含有画分を濃縮して、標記化合物を淡黄色油状物として得た（1.65g、段階1〜3について39%）
段階4
(S)-エチル{N-[(5-ブロモピリジン-3-イル)カルボニル]-S-フェニルスルホンイミドイル}アセテート
無水DMF（5.5mL）中の5-ブロモニコチン酸（343mg、1.66mmol）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.58mL、3.32mmol）およびエチル(S-フェニルスルホンイミドイル)アセテート（415mg、1.83mmol）を添加し、最後に(ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ)-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（0.81g、1.83mmol）を添加した。反応混合物を、室温で20分間撹拌し、次に、NaHCO3飽和水溶液とEtOAcの間に分配した。有機相を分離し、ブラインで1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。有機相を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離 5:1 ヘキサン/EtOAc〜3:1 ヘキサン/EtOAc）によって精製した。生成物含有画分を濃縮して、標記化合物を白色固形物として得た（230mg、34%）。
段階5
(S)-エチル[N-({5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチルニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]アセテート
無水DMF（3mL）中のエチル{N-[(5-ブロモピリジン-3-イル)カルボニル]-S-フェニルスルホンイミドイル}アセテート（216mg、0.52mmol）および3-ヒドロキシフェニルアセチレン（0.052mL、0.79mmol）の溶液を、トリエチルアミン（0.22mL、1.58mmol）で処理した。反応混合物を脱気し（交互の減圧およびアルゴン）、PdCl2(Ph3P)2（36.9mg、0.052mmol）およびトリフェニルホスフィン（3.4mg、0.013mmol）を添加した。反応混合物を脱気し（交互の減圧およびアルゴン）、1:3 アルゴン/水素雰囲気下に置いた。ヨウ化銅(1+)を添加し、反応混合物を60℃で50分間加熱した。褐色反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液とEtOAcの間に分配した。有機相を収集し、NaHCO3飽和水溶液（1x）、ブライン（1x）でさらに洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、50:1 CHCl3:MeOH）によって精製した。生成物含有画分を濃縮して、標記化合物を薄黄色固形物として得た（220mg、94%）。
実施例471
(S)-N-[(2-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]ニコチンアミド
無水MeOH（1.5mL）中の(S)-エチル[N-({5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]アセテート（73mg、0.16mmol）に、N,N-ジエチルエチレンジアミン（0.12mL、0.84mmol）を滴下した。反応混合物を30℃で4時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をEtOAcとNaHCO3飽和水溶液の間に分配した。有機相をブラインで1回洗浄し、乾燥し（無水Na2SO4）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、50:1 CHCl3:MeOH〜10:1 CHCl3:MeOH）によって精製した。生成物含有画分を濃縮して、標記化合物を泡状固形物として得た（50mg、59%）。
実施例472
(S)-N-[{2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]ニコチンアミド
実施例471に記載した方法と同様にして、(S)-エチル[N-({5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]アセテート（65mg、0.14mmol）および2-(メチルアミノ)エタノール（0.1mL、1.2mmol）を反応させて、標記化合物を透明油状物として得た（42mg、61%）。
実施例473
5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-{[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル](オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン}ニコチンアミド
実施例471に記載した方法と同様にして、(S)-エチル[N-({5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]アセテート（50mg、0.11mmol）およびメチルアミン（MeOH中の2.0M溶液、0.5mL、1.0mmol）を反応させて、標記化合物を無色油状物として得た（43mg、90%）。
実施例474
N-[{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-オキソエチル}(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]ニコチンアミド
実施例471に記載した方法と同様にして、(S)-エチル[N-({5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]アセテート（75mg、0.17mmol）およびエタノールアミン（0.05mL、0.84mmol）を反応させて、標記化合物を無色油状物として得た（63mg、81%）。
実施例475
N-[{2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソエチル}(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]ニコチンアミド
実施例471に記載した方法と同様にして、(S)-エチル[N-({5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]アセテート（75mg、0.17mmol）およびグリシンアミドハイドロクロライド（95mg、0.84mmol）を反応させて、標記化合物を無色油状物として得た（40mg、50%）。
実施例476
(S)-5-[(2-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[メチル(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
段階1
N-(3-エチニルフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
実施例457に記載した方法と同様にして、2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルクロライド（0.135g、0.854mmol）および2-エチニル-フェニルアミン（0.100g、0.854mmol）を反応させて、標記化合物を黄褐色固形物として得た（0.101mg、53%）。
段階2
(S)-5-[(2-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[メチル(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例460（段階2）に記載した方法と同様にして、N-(3-エチニルフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（0.0354g、0.222）および(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド（0.050g、0.148mmol）を反応させて、標記化合物を白色固形物として得た（0.025g、34%）。
実施例477
(S)-5-({2-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
段階1
3-メチル-フラン-2-カルボン酸(2-エチニル-フェニル)アミド
実施例458（段階1）に記載した方法と同様にして、3-メチルチオフェン-2-カルボン酸（0.100g、0.794mmol）および2-エチニル-フェニルアミン（0.093g、0.794mmol）を反応させて、標記化合物を黄褐色固形物として得た（0.110g、56%）。
段階2
(S)-5-({2-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例460（段階2）に記載した方法と同様にして、(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド（0.050g、0.148mmol）および3-メチル-フラン-2-カルボン酸(2-エチニル-フェニル)アミド（0.050g、0.222mmol）を反応させて、標記化合物を得た（0.031g、43%）。
実施例478
(S)-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)エチニル]-N-[メチル(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
段階1
N-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾル-3-イル)-3-エチニル-ベンズアミド
3-エチニル安息香酸（0.1g、0.685mmol）を、乾燥50mL丸底フラスコに入れ、DMF（6.85mL）に溶解させた。得られた溶液に、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン（0.076g、0.685mmol）、次に、BOP（0.393g、0.890mmol）および0.238mLのDIPEA（1.37mmol）を添加した。この反応混合物を50℃に3時間加熱した。反応を室温に冷ました後、これをEtOAc（15mL）に取り、ブライン（3x15mL）で抽出した。次に、EtOAc層をNaHCO3飽和水溶液（2x15mL）で洗浄した。有機相を、無水Na2SO4(s)で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離剤混合物 ヘキサン中EtOAc：0%〜100%EtOAc）によって精製して、N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)-3-エチニルベンズアミドを得た（0.128g、78%）。
段階2
(S)-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)エチニル]-N-[メチル(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例460（段階2）に記載した方法と同様にして、(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド（0.141g、0.418mmol）およびN-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)-3-エチニルベンズアミド（0.1g、0.418mmol）を反応させて、標記化合物を得た（0.126g、61%）。
実施例479
(S)-5-({3-[(メトキシアミノ)カルボニル]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
段階1
3-エチニル-N-メトキシ-ベンズアミド
実施例478（段階1）に記載した方法と同様にして、3-エチニル安息香酸（0.1g、0.685mmol）およびO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.057g、0.685mmol）を反応させて、標記化合物を得た（0.128g、61%）。
段階2
(S)-5-({3-[(メトキシアミノ)カルボニル]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例460（段階2）に記載した方法と同様にして、(S)-5-ブロモ-N-[メチル(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド（0.100g、0.295mmol）および3-エチニル-N-メトキシ-ベンズアミド（0.106g、0.442mmol）を反応させて、標記化合物を得た（0.126g、86%）。
実施例480
メチル3-{4-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]フェニル}プロパノエート
段階1
5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチン酸
50mLの丸底フラスコにおいて、N-(3-エチニルフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（0.888g、3.71mmol）および5-ブロモニコチン酸（0.50g、2.47mmol）を、DMF（15mL）に溶解させた。次に、N2(g)を混合物に約20分間泡立たせることによって、混合物を脱気した。次に、混合物をNEt3（1.37mL、9.90mmol）、Pd(PPh3)2Cl2（0.173g、0.247mmol）およびCuI（0.094g、4.95mmol）で順次に処理した。反応混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（25mL）で希釈して、淡黄色沈殿物を形成させた。濾過によって白色沈殿物を取り、標記化合物を得た（0.105g、12%）。
段階2
メチル3-[4-(メチルチオ)フェニル]プロパノエート
100mLの丸底フラスコにおいて、3-(4-(メチルチオ)フェニル)プロパン酸（1.00g、5.10mmol）をN2(g)下にDMF（17mL）に溶解させた。次に、CDI（1.24g、7.65mmol）を反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で約45分間撹拌した。次に、MeOH（6mL）を反応に滴下した。反応をさらに1時間撹拌し、次に、EtOAc（3x50mL）およびブライン（3x50mL）で抽出した。合わした有機抽出物を、無水Na2SO4(s)で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離剤混合物：ヘキサン中の10% EtOAc〜100% EtOAc）によって精製して、標記化合物を得た（0.771g、72%）。
段階3
メチル3-[4-(メチルスルフィニル)フェニル]プロパノエート
250mLの丸底フラスコにおいて、メチル3-(4-(メチルチオ)フェニル)プロパノエート（0.50g、2.38mmol）を、N2(g)下にMeOHに溶解させた。得られた溶液を0℃に冷却し、次に、0.5M NaIO4（4.76mL、2.38mmol）を冷却溶液に滴下して、白色沈殿物を形成した。反応を室温に上昇させた。HPLCが出発チオエーテルの完全消費を示した際に、反応を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をCHCl3（25mL）に取り、次に、ブラインで抽出した。次に、ブライン層をCHCl3（2x25mL）で抽出した。次に、合わした有機抽出物を、無水Na2SO4(s)で乾燥し、濾過し、濃縮した。次に、得られたスルホキシドを、シリカのプラグに通す（EtOAc/ヘキサンを溶離剤として使用）ことによって精製して、メチル3-(4-(メチルスルフィニル)フェニル)プロパノエートを得た（0.436g、81%）。
段階4
メチル3-{4-[S-メチル-N-(トリフルオロアセチル)スルホンイミドイル]フェニル}プロパノエート
100mLの丸底フラスコにおいて、メチル3-(4-(メチルスルフィニル)フェニル)プロパノエート（0.4g、1.77mmol）を、CH2Cl2（18mL）に添加した。次に、反応をMgO（0.285g、7.08mmol）、トリフルオロアセトアミド（0.400g、3.54mmol）、PhI(OAc)4（0.884g、2.66mmol）およびRh2(OAc)4（19.55mg、0.0443mmol）で処理した。懸濁液を一晩撹拌し、次に、セライトで濾過した。濾液を濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離剤混合物：ヘキサン中20% EtOAc〜100% EtOAc）によって精製して、標記化合物を得た（0.294g、69%）。
段階5
メチル3-[4-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル]プロパノエート
メチル3-{4-[S-メチル-N-(トリフルオロアセチル)スルホンイミドイル]フェニル}プロパノエート（0.200g、0.653mmol）を、MeOH（3mL）に溶解させた。K2CO3（0.450g、3.27mmol）を溶液に添加し、得られた懸濁液を5分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、無水Na2SO4(s)で乾燥して、標記化合物を得た（0.147g、93%）。
段階6
メチル3-{4-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]フェニル}プロパノエート
DMF（4mL）中の5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチン酸（0.149g、0.414mmol）の溶液を、メチル3-(4-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)プロパノエート（0.100g、0.414mmol）、次に、BOP（0.238g、0.539mmol）およびDIPEA（0.144mL、0.830mmol）で処理した。反応混合物を50℃に3時間加熱した。反応を室温に冷ました後、EtOAc（10mL）に取り、ブライン（3x10mL）で抽出した。次に、EtOAc相をNa2CO3飽和水溶液（2x10mL）で洗浄した。有機相を無水Na2SO4(s)で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離 ヘキサン中のEtOAc：0%〜100% EtOAc）によって精製して、標記化合物を得た（0.108g、45%）。
実施例481
3-{4-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]フェニル}プロパン酸
THF（3mL）中のメチル3-{4-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]フェニル}プロパノエート（0.075g、0.129mmol）の溶液を、0℃に冷却し、0.5M NaOH（1.29mL、0.643mmol）でゆっくり処理した。反応混合物をゆっくり室温にした。TLCにより反応の終了が示されたら、反応を酢酸で酸性化し、次に、EtOAc（20mL）およびH2O（20mL）で抽出した。有機相を無水Na2SO4(s)で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た（0.052g、71%）。
実施例482
N-[(4-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}フェニル)(メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミド
段階1
t-ブチル[4-(メチルチオ)フェニル]カルバメート
4-メチルスルファニル-フェニルアミン（0.5g、3.59mmol）を、THF（12mL）に溶解させた。得られた溶液を、ジ-t-ブチルジカーボネート（1.02g、4.67mmol）、次に、TEA（1.5mL、10.78mmol）で処理した。反応を50℃で3時間加熱し、次に、室温に冷ました。冷たい反応混合物をEtOAc（20mL）に取り、H2O（20mL）で抽出した。有機相をNaHCO3飽和水溶液（20mL）でさらに洗浄した。有機相を、無水Na2SO4(s)で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中EtOAcの勾配溶離剤混合物：0%〜100% EtOAc）によって精製して、標記化合物を得た（0.652g、76%）。
段階2
t-ブチル[(4-(メチルスルフィニル)フェニル)カルバメート
実施例480（段階3）に記載した方法と同様にして、t-ブチル[4-(メチルチオ)フェニル]カルバメート（0.650g、2.72mmol）を、標記化合物に変換した（0.347g、50%）。
段階3
t-ブチル{4-[S-メチル-N-(トリフルオロアセチル)スルホンイミドイル]フェニル}カルバメート
実施例480（段階4）に記載した方法と同様にして、t-ブチル[4-(メチルスルフィニル)フェニル]カルバメート（0.300g、1.18mmol）を、標記化合物に変換した（0.224g、52%）。
段階4
t-ブチル[4-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル]カルバメート
実施例480（段階5）に記載した方法と同様にして、t-ブチル{4-[S-メチル-N-(トリフルオロアセチル)スルホンイミドイル]フェニル}カルバメート（0.224g、0.612mmol）を、標記化合物に変換した（0.150g、91%）。
段階5
t-ブチル(4-{N-[(5-ブロモピリジン-3-イル)カルボニル]-S-メチルスルホンイミドイル}フェニル)カルバメート
実施例480（段階6）に記載した方法と同様にして、t-ブチル[4-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル]カルバメート（0.141g、0.522mmol）および5-ブロモニコチン酸（0.104g、0.522mmol）を、標記化合物に変換した（0.177g、75%）。
段階6
N-[(4-{[t-ブチルオキシカルボニル]アミノ}フェニル)(メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミド
実施例460に記載した方法と同様にして、t-ブチル(4-{N-[(5-ブロモピリジン-3-イル)カルボニル]-S-メチルスルホンイミドイル}フェニル)カルバメート（0.158g、0.349mmol）および2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(3-エチニル-フェニル)アミド（0.125g、0.0524mmol）を反応させて、標記化合物を得た（0.108g、51%）。
段階7
N-[(4-{アミノ}フェニル)(メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミド
BOC保護N-[(4-{アミノ}フェニル)(メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミド（0.108g、0.177mmol）を、CHCl3（3.5mL）に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。次に、得られた反応混合物をCF3COOH（1mL）でゆっくり処理し、室温に温めながら撹拌した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次に、CHCl3（5mL）で希釈した。有機混合物を、H2O（5mL）、次にNaHCO3飽和水溶液（2x5mL）、次にブライン（5mL）で抽出した。次に、有機相を無水Na2SO4(s)で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得た（0.086g、95%）。
段階8
N-[(4-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}フェニル)(メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミド
N-[(4-{アミノ}フェニル)(メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミド（0.085g、0.168mol）を、ジオキサン（1.7mL）に溶解し、次に、(3-クロロ-プロピル)ジエチル-アミン（0.047g、0.252mmol）およびTEA（0.070mL、0.504mmol）で処理した。次に、反応混合物を100℃に48時間加熱し、次に、室温に冷却した。冷却混合物をEtOAc（5mL）に溶解し、次に、水（3x5mL）およびブライン（5mL）で抽出した。有機相を無水Na2SO4(s)で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー（EtOAc中MeOHの勾配溶離剤混合物：0%〜20% MeOH）によって精製して、標記化合物を得た（4mg、3.5%）。
実施例483
メチル3-[4-(S-メチル-N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}スルホンイミドイル)フェニル]プロパノエート
実施例480（段階6）に記載した方法と同様にして、メチル3-(4-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)プロパノエート（0.25g、1.037mmol）および5-((3-(3-メチルフラン-2-カルボキサミド)フェニル)エチニル)ニコチン酸（0.326g、0.943mmol）を反応させて、標記化合物を得た（0.508g、86%）。
実施例484
3-[4-(S-メチル-N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}スルホンイミドイル)フェニル]プロパン酸
実施例481に記載した方法と同様にして、メチル3-(4-(S-メチル-N-(5-((3-(3-メチルフラン-2-カルボキサミド)フェニル)エチニル)ニコチノイル)スルホンイミドイル)フェニル)プロパノエート（0.4g、0.703mmol）を、標記化合物に変換した（0.350g、89%）。
実施例485
5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-{メチル[4-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)フェニル]オキシド-λ4-スルファニリデン}ニコチンアミド
3-[4-(S-メチル-N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}スルホンイミドイル)フェニル]プロパン酸（0.050g、0.090mmol）を、DMF（1mL）に溶解し、次に、BOP（0.051g、0.117mmol）およびTEA（0.050mL、0.360mmol）で処理し、20分間撹拌した。次に、モルホリン（0.015mL、0.180mmol）を添加し、反応をさらに4時間撹拌した。得られた反応混合物をEtOAc（5mL）に溶解し、次に、ブライン（2x5mL）で抽出した。次に、有機相を無水Na2SO4(s)で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次に、粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc中MeOHの勾配溶離剤混合物：0%〜0% MeOH）によって精製して、標記化合物を得た（0.023g、41%）。
実施例486
N-[(4-{3-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]-3-オキソプロピル}フェニル)(メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例485に記載した方法と同様にして、3-[4-(S-メチル-N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}スルホンイミドイル)フェニル]プロパン酸（0.050g、0.090mmol）および3-メチルアミノ-プロパン-1,2-ジオール（0.050mL、0.520mmol）を反応させて、標記化合物を得た（0.020g、35%）。
実施例487
N-[{4-[3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル]フェニル}(メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例485に記載した方法と同様にして、3-[4-(S-メチル-N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}-エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}スルホンイミドイル)フェニル]プロパン酸（0.050g、0.090mmol）およびピロリジン-3-オール（0.016g、0.180mmol）を反応させて、標記化合物を得た（0.015g、27%）。
実施例488
N-[{4-(3-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}-3-オキソプロピル)フェニル](メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例485に記載した方法と同様にして、3-[4-(S-メチル-N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}スルホンイミドイル)フェニル]プロパン酸（0.050g、0.090mmol）および2-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)エタノール（0.030mL、0.180mmol）を反応させて、標記化合物を得た（0.030g、47%）。
実施例489
2-ヒドロキシエチル3-[4-(S-メチル-N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}スルホンイミドイル)フェニル]プロパノエート
3-[4-(S-メチル-N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}-エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}スルホンイミドイル)フェニル]プロパン酸（0.150g、0.270mmol）を、DMF（2.7mL）に溶解し、次に、EDCI（0.062g、0.324mmol）およびDMAP（0.003g、0.027mmol）で処理し、60℃で30分間撹拌した。次に、エチレングリコール（3mL）を添加し、反応を4時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc（10mL）に溶解し、ブライン（3x10mL）で抽出した。有機相を無水Na2SO4(s)で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次に、粗混合物をEtOAc（1mL）に溶解し、ヘキサン（20mL）と共にトリチュレートして、生成物を沈殿させた。得られた白色固形物から標記化合物を得た（0.125g、77%）。
実施例490
N-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル](メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}-エチニル)ニコチンアミド
段階1
t-ブチル(ジメチル) {[4-(メチルチオ)ベンジル]オキシ}シラン
t-ブチルジメチルシリルクロライド（2.45g、16.2mmol）をDMF（3.25mL）に溶解し、次に、イミダゾール（2.21g、32.4mmol）で処理した。反応混合物を20分間撹拌し、次に、4-メチルスルファニル-フェニル)-メタノール（0.5g、3.25mmol）を添加した。反応を一晩撹拌し、次に、EtOAc（20mL）に溶解した。有機混合物をH2O（3x10mL）で抽出した。有機相を無水Na2SO4(s)で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次に、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中EtOAcの勾配溶離剤混合物：0%〜100% EtOAc）によって精製して、標記化合物を得た（0.828g、95%）。
段階2
t-ブチル(ジメチル) {[4-(メチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}シラン
実施例480（段階3）に記載した方法と同様にして、t-ブチル-ジメチル-(4-メチルスルファニル-ベンジルオキシ)-シラン（0.828g、3.08mmol）を、収率82%で標記化合物に変換した（0.716g、82%）。
段階3
t-ブチル(ジメチル) {[4-(S-メチル-N-(トリフルオロアセチル)-スルホンイミドイル)ベンジル]オキシ}シラン
実施例480（段階4）に記載した方法と同様にして、t-ブチル(ジメチル){[4-(メチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}シラン（0.716g、2.52mmol）を、標記化合物に変換した（0.524g、52%）。
段階4
t-ブチル(ジメチル) {[4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル]オキシ}シラン
実施例480（段階5）に記載した方法と同様にして、t-ブチル(ジメチル){[4-(S-メチル-N-(トリフルオロアセチル)スルホンイミドイル)ベンジル]オキシ}シラン（0.524g、1.32mmol）を、標記化合物に変換した（0.385g、97%）。
段階5
N-{[4-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル](メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}-エチニル)ニコチンアミド
実施例480（段階6）に記載した方法と同様にして、t-ブチル(ジメチル){[4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル]オキシ}シラン（0.485g、1.62mmol）および5-((3-(3-メチルフラン-2-カルボキサミド)フェニル)エチニル)ニコチン酸（0.561g、1.62mmol）を反応させて、標記化合物を得た（0.722g、71%）。
段階6
N-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル](メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}-エチニル)ニコチンアミド
N-{[4-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル](メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}-エチニル)ニコチンアミド（0.722g、1.15mmol）を、THF（2.3mL）に溶解させた。得られた溶液を、THF中TBAFの1M溶液（2.3mL、2.30mmol）と反応させると、混合物が黒色になった。混合物を1時間撹拌し、次に、EtOAc（10mL）に溶解し、H2O（3x15mL）で抽出した。有機相を無水Na2SO4(s)で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中EtOAcの勾配溶離剤混合物：0%〜100% EtOAc）によって精製して、標記化合物を収率94%で得た（0.350g、0.682mmol）。
実施例491
N-{[4-({4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}メチル)フェニル](メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
段階1
N-{[4-(ブロモメチル)フェニル](メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
N-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル](メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド（0.1g、0.195mmol）およびCBr4（0.097g、0.293mmol）を、CH2Cl2（0.485mL）に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。PPh3（0.858g、0.293mmol）をCH2Cl2（0.250mL）に溶解し、次に、0℃の反応混合物に滴下した。次に、反応を室温に温め、約1.5時間撹拌した。次に、反応をCH2Cl2（5mL）で希釈し、得られた有機混合物を、NaHCO3飽和水溶液（5mL）、次にブライン（5mL）で洗浄した。有機相を無水Na2SO4(s)で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次に、粗生成物をさらに精製せずに使用した。
段階2
N-{[4-({4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}メチル)フェニル](メチル)-オキシド-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
粗N-{[4-(ブロモメチル)フェニル](メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドを、THF（2mL）に溶解させた。次に、2-(2-ピペラジン-1-イル-エトキシ)-エタノール（0.064g、0.390mmol）およびTEA（0.054mL、0.390mmol）を溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAcに溶解し、次に、H2O（2x mL）で抽出した。有機相を無水Na2SO4(s)で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（EtOAc中MeOHの勾配溶離剤混合物：0%〜20% MeOH）によって精製して、標記化合物を得た（0.064g、段階1および2について全体で49%）。
実施例492
メチル3-{4-[N-({6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]フェニル}プロパノエート
実施例480（段階6）に記載した方法と同様にして、6-アミノ-5-{3-[(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ]-フェニルエチニル}-ニコチン酸（0.250g、0.666mmol）およびメチル3-(4-(S-メチルスルホンイミドイル)-フェニル)プロパノエート（0.160g、0.666mmol）を反応させて、標記化合物を得た（0.167g、42%）。
実施例493
3-{4-[N-({6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]フェニル}プロパン酸
実施例481に記載した方法と同様にして、メチル3-{4-[N-({6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}-フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]フェニル}プロパノエート（0.167g、0.280mmol）を、標記化合物に変換した（0.150g、89%）。
実施例494
3-[4-(N-{[6-アミノ-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)-ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-メチルスルホンイミドイル)フェニル]プロパン酸
段階1
6-アミノ-5-{3-[(3-メチル-フラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニルエチニル}ニコチン酸メチルエステル
4mLのバイアルにおいて、N-(3-エチニルフェニル)-3-メチルフラン-2-カルボキサミド（0.607g、2.70mmol）およびメチル6-アミノ-5-ヨードニコチネート（0.5g、1.80mmol）を、DMF（6mL）に溶解させた。溶液にN2(g)を約30分間泡立たせることによって、溶液を脱気した。脱気溶液に、DIPEA（1.25mL、7.19mmol）、次に、Pd(PPh3)2Cl2（0.126g、0.18mmol）およびCuI（0.068g、0.360mmol）を添加した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAc（10mL）に取り、ブライン（3x10mL）で抽出した。有機相を合わし、真空濃縮した。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中EtOAcの勾配溶離剤混合物：25%〜100% EtOAc）によって精製して、標記化合物を白色固形物として得た（0.554g、82%）。
段階2
6-アミノ-5-{3-[(3-メチル-フラン-2-カルボニル)-アミノ]-フェニルエチニル}-ニコチン酸
メチル6-アミノ-5-((3-(3-メチルフラン-2-カルボキサミド)フェニル)エチニル)ニコチネート（0.550g、1.47mmol）を、THF（15mL）に溶解し、次に、1.0M NaOH（7.33mL、7.33mmol）で処理した。反応混合物を50℃に加熱した。TLCにより反応の終了が示されたら、反応を室温に冷却し、次に、酢酸で酸性化した。反応混合物をEtOAc（約15mL）に取り、次に、H2O（2x15mL）で抽出した。次に、水相をEtOAc（約15mL）で再び洗浄し、合わした有機相を無水Na2SO4(s)で乾燥した。次に、混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得た（0.495g、1.37mmol）。
段階3
メチル3-[4-(N-{[6-アミノ-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]-フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-メチルスルホンイミドイル)フェニル]プロパノエート
6-アミノ-5-((3-(3-メチルフラン-2-カルボキサミド)フェニル)エチニル)ニコチン酸（0.1g、0.277mmol）を、DMF（2.8mL）に溶解させた。次に、EDCI（0.64g、0.332mmol）およびDMAP（3.42mg、0.028mmol）を添加し、反応混合物を60℃で20分間撹拌した。次に、メチル3-(4-(S-メチルスルホンイミドイル)-フェニル)プロパノエート（0.068g、0.277mmol）を添加し、反応を60℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次に、EtOAc（10mL）に取り、ブライン（3x10mL）で抽出した。有機相を無水Na2SO4(s)で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次に、粗生成物を、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（EtOAc中MeOHの勾配溶離剤混合物：0%〜10% MeOH）によって精製して、標記化合物を得た（0.060g、37%）。
段階4
3-[4-(N-{[6-アミノ-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)-ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-メチルスルホンイミドイル)フェニル]プロパン酸
実施例481に記載した方法と同様にして、メチル3-(4-(N-(6-アミノ-5-((3-(3-メチルフラン-2-カルボキサミド)フェニル)エチニル)-ニコチノイル)-S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)プロパノエート（0.060g、0.103mmol）を、標記化合物に変換した（0.040g、68%）。
実施例495
6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[メチル(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
段階1
N-(3-ヨードフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
ピリジン（1.5mL）中の3-ヨードアニリン（131mg、0.60mmol）の溶液に、室温で、1,2-ジクロロエタン（0.3mL）中の1,3-ジメチルピラゾール-5-カルボニルクロライド（79mg、0.50mmol）の溶液を、2分間にわたって添加した。反応を室温で30分間撹拌し、NaHCO3溶液で鎮め、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を、NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。得られたゴム状固形物を、ヘキサン/EtOAcから再結晶して、標記化合物を固体白色針状結晶として得た（135mg、80%）。
段階2
6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[メチル(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
室温のDMF（1.2mL）中の6-アミノ-5-エチニル-N-[メチル(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド（42mg、0.14mmol）、N-(3-ヨードフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（57mg、0.17mmol）、トリエチルアミン（0.049mL、0.35mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（8mg、0.011mmol）およびトリフェニルホスフィン（1.8mg、0.007mmol）の混合物を、H2/N2(1:1)混合物で脱気し、次に、ヨウ化銅(I)（1.3mg、0.007mmol）を添加した。反応を室温で15分間撹拌し、次に、EtOAcと飽和NaHCO3/ブライン混合物の間に分配した。EtOAc層を、NaHCO3/ブライン混合物、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。オレンジ色油状物を、クロマトグラフィー（ヘキサン/アセトンで溶離）に付して、標記化合物を薄黄褐色固形物として得た（64mg、90%）。
実施例496
段階1
［3-(メチルスルフィニル)フェニル］酢酸
実施例480（段階3）に記載した方法と同様にして、3-(メチルチオ)フェニル酢酸（2.55g、14.0mmol）を、標記化合物（薄黄褐色固形物）に変換した（2.36g、85%）。
段階2
メチル[3-(メチルスルフィニル)フェニル]アセテート
THF（25.0mL）中の［3-(メチルスルフィニル)フェニル］酢酸（1.31g、6.60mmol）およびカルボニルジイミダゾール（1.18g、7.26mmol）の溶液を、室温で15分間撹拌し、次に、メタノール（2.1mL、52.8mmol）を添加した。10分後、反応をほぼ還流温度に短時間加温し、次に、室温に冷ました。20分後、反応をEtOAcとNaHCO3/ブライン混合物の間に分配した。EtOAc層を、希ブライン、HCl希溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発して、標記化合物を黄色-オレンジ色油状物として得た（1.14g、82%）。
段階3
メチル{3-[S-メチル-N-(トリフルオロアセチル)スルホンイミドイル]フェニル}アセテート
実施例480（段階4）に記載した方法と同様にして、メチル[3-(メチルスルフィニル)フェニル]アセテート（1.18g、5.54mmol）を、標記化合物（白色固形物）に変換した（1.23g、68%）。
段階4
メチル[3-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル]アセテート
実施例480（段階5）に記載した方法と同様にして、メチル{3-[S-メチル-N-(トリフルオロアセチル)スルホンイミドイル]フェニル}アセテート（1.29g、3.98mmol）を、標記化合物（曇った白色の油状物）に変換した（849mg、94%）。
段階5
メチル(3-{N-[(5-ブロモピリジン-3-イル)カルボニル]-S-メチルスルホンイミドイル}フェニル)アセテート
DMF（15.0mL）中の5-ブロモニコチン酸（648mg、3.21mmol）、メチル[3-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル]アセテート（802mg、3.53mmol）および触媒DMAPの溶液に、室温で、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド（738mg、3.85mmol）を添加した。反応を室温で1時間撹拌し、次に、EtOAcに添加した。EtOAc溶液を、希ブライン、NaHCO3溶液、ブライン、希HCl/ブライン混合物、ブライン/NaHCO3溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。油状物を、クロマトグラフィー（CHCl3/EtOAcで溶離）に付して、粘稠透明油状物を得た（994mg、75%）。
段階6
メチル{3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]フェニル}アセテート
実施例460に記載した方法と同様にして、メチル(3-{N-[(5-ブロモピリジン-3-イル)カルボニル]-S-メチルスルホンイミドイル}フェニル)アセテート（202mg、0.492mmol）およびN-(3-エチニルフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（153mg、0.64mmol）を、標記化合物（薄黄色固体泡状物）に変換した（275mg、98%）。
実施例497
{3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]フェニル}酢酸
メチル{3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]フェニル}アセテート（216mg、0.38mmol）および0.5M NaOH（6.1mL、3.04mmol）の50mL THF溶液を、室温で2時間撹拌した。反応を酢酸（0.174mL、3.04mmol）で鎮め、回転蒸発して、THF溶媒を除去した。生成物の追加不純ロット（22mg）を合わし、水性混合物をEtOAcとNaHCO3溶液の間に分配した。EtOAc層を、別のNaHCO3溶液で抽出した。合わした塩基性水性相を、10% HClでpH4に調節し、EtOAcで抽出した。合わしたEtOAc層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。灰色がかった白色の固体泡状物をクロマトグラフィー（CHCl3/MeOHで溶離）に付し、次に、CHCl3/EtOAc/MeCNの混合物から再結晶して、白色固形物を得た（144mg、62%）。
実施例498
段階1
3-(メチルスルフィニル)安息香酸
実施例480（段階3）に記載した方法と同様にして、3-(メチルチオ)安息香酸（3.03g、18.0mmol）を、標記化合物（白色固形物）に変換した（3.11g、94%）。
段階2
メチル3-(メチルスルフィニル)ベンゾエート
実施例496（段階2）に記載した方法と同様にして、3-(メチルスルフィニル)安息香酸を、標記化合物に変換した。
段階3
メチル3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゾエート
ジクロロメタン（150mL）中のメチル3-(メチルスルフィニル)ベンゾエート（3.23g、16.3mmol）、2,2,2-トリフルオロアセトアミド（3.69g、32.6mmol）、酸化マグネシウム（1.97g、48.9mmol）、酢酸ロジウム(II)二量体（0.18g、0.408mmol）および二酢酸ヨードベンゼン（7.88g、24.5mmol）の溶液を、室温で撹拌した。16時間後、混合物を濾過材（Celite）で濾過し、クロロホルムで濯ぎ、回転蒸発させた。試料をEtOAcに溶解し、ブライン/希HCl、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。黄色-オレンジ色油状物を、MeOH(60mL)に溶解し、K2CO3（6.76g、48.9mmol）を添加し、混合物を室温で12分間撹拌した。MeOH濾液を固形物からデカントし、次に、それをMeOHおよびEtOAcで濯いだ。合わした有機濾液のpHを、4% HClでpH2に調節し、次に、水性相をH2Oの添加によって希釈した。水性相を、ヘキサン中の30% EtOAcで洗浄し、次に、飽和Na2CO3でpH9に調節した。水性相をCHCl3で抽出し、合わしたCHCl3層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発して、標記化合物を薄黄褐色固形物として得た（2.58g、74%）。
段階4
メチル3-{N-[(5-ブロモピリジン-3-イル)カルボニル]-S-メチルスルホンイミドイル}ベンゾエート
実施例480（段階6）に記載した方法と同様にして、5-ブロモニコチン酸および メチル3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゾエートを反応させて、標記化合物を得た。
段階5
メチル3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]ベンゾエート
実施例460に記載した方法と同様にして、メチル3-{N-[(5-ブロモピリジン-3-イル)カルボニル]-S-メチルスルホンイミドイル}ベンゾエートおよびN-(3-エチニルフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを反応させて、標記化合物を得た。
実施例499
3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]安息香酸
メチル3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]ベンゾエート（228mg、0.41mmol）および0.5M NaOH（6.6mL、3.28mmol）の50mL THF溶液を、室温で3時間撹拌した。反応を酢酸（0.188mL、3.28mmol）で鎮め、回転蒸発して、THF溶媒を除去した。水溶液を、EtOAcと希HCl/ブライン混合物の間に分配し、EtOAc層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発して、白色固体泡状物を得た。該固形物を、別のロットからの不純生成物（14mg）と合わし、EtOAc/ヘキサンから再結晶して、標記化合物を白色固形物として得た（147mg、62%）。
実施例500
5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[メチル(3-{[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]カルボニル}フェニル)オキシド-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
THF（0.8mL）中の3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]安息香酸（20mg、0.036mmol）および1,1'-カルボニルジイミダゾール（12mg、0.072mmol）の溶液を、室温で35分間撹拌した。次に、4-(2-アミノエチル)モルホリン（0.009mL、0.072mmol）を添加し、室温で30分間撹拌し、混合物をEtOAcに添加した。EtOAc溶液を、NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。透明薄膜状物をクロマトグラフィー（CHCl3/MeOHで溶離）に付し、次に、分取TLCプレートを用いて再びクロマトグラフィー（8:2/CHCl3:MeOHで溶離）に付して、灰色がかった白色の固体泡状物を得た（19mg、81%）。
実施例501
5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[メチル(3-{2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)オキシド-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例500に記載した方法と同様にして、{3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]フェニル}酢酸および4-(2-アミノエチル)モルホリンを反応させて、標記化合物を得た（54%）。
実施例502
N-{[3-({[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}カルボニル)フェニル](メチル)オキシド-λ4-スルファニリデン}-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミド
室温のDMF（3.0mL）中の3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]安息香酸（52mg、0.096mmol）、2-ジエチルアミノエチルアミン（0.016mL、0.115mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.034mL、0.192mmol）の溶液に、ベンゾトリアゾル-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（47mg、0.106mmol）を添加した。反応を室温で1.5時間撹拌し、次に、EtOAcと希ブラインの間に分配した。EtOAc層を、NaHCO3飽和溶液、希ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。黄色油状物（別のロットからの不純生成物7mgと合わせたもの）をクロマトグラフィー（EtOAc/MeOHで溶離）に付し、次に、分取TLCプレートを用いて再びクロマトグラフィー（1:1:2.5のCHCl3:EtOAc:MeOHおよびNH4OHで溶離）に付して、標記化合物を白色固体泡状物として得た（28mg）。
実施例503
{3-[N-({6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル}-S-メチルスルホンイミドイル]フェニル}酢酸
MeOH（2.0mL）およびH2O（0.1mL）中のメチル{3-[N-({6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]フェニル}アセテート（13mg、0.021mmol）および1.0M NaOH（0.171mL、0.171mmol）の溶液を、室温で1時間10分撹拌した。混合物のpHを、10% HClでpH4に調節し、ブラインを添加し、水性相をEtOAcで抽出した。合わしたEtOAc層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。白色固形物を高温のEtOAcと共にトリチュレートして、白色固形物を得た（11mg、92%）。
実施例504
メチル3-[N-({6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]ベンゾエート
DMF（1.5mL）中の6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチン酸（68mg、0.18mmol）、メチル3-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンゾエート（42mg、0.198mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.063mL、0.36mmol）の溶液に、室温で、ベンゾトリアゾル-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（88mg、0.198mmol）を添加した。反応を、60℃で3.5時間、次に48℃で16.5時間加熱した。混合物を、EtOAcと希ブラインの間に分配した。EtOAc層を、NaHCO3溶液、希HCl、NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。暗色泡状物をクロマトグラフィー（ヘキサン/アセトンで溶離）に付して、薄ピンク色固形物を得た（38mg、37%）。
実施例505
3-[N-({6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]安息香酸
実施例503に記載した方法と同様にして、メチル3-[N-({6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]ベンゾエートを、標記化合物に変換した。
実施例506
N-[(3-ヒドロキシプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
段階1
(S)-t-ブチル(ジメチル)[3-(S-フェニルスルホンイミドイル)プロポキシ]シラン
無水CH3CN（5mL）中のスルホキシミン（6.46g、41.62mmol）の溶液に、70℃で、N,N-ジエチル-トリメチルシリルアミン（1.2当量〜1.5当量）を滴下した。反応混合物を加熱し、この温度で1時間撹拌した。次に、これを減圧濃縮して、微かに褐色の油状物（9.26g）を得、これを真空乾燥した。褐色油状物を無水THF（40mL）に溶解し、得られた溶液を-78℃に冷却し、次に、nBuLi（17.1mL、ヘキサン中2.5M）を滴下した。反応混合物を-78℃で10分間、次に0℃で20分間撹拌した。ヘキサメチルホスホラミド（13.5mL）を添加した後、反応混合物を-78℃に再び冷却し、次に、2-ブロモエトキシ-t-ブチル-ジメチルシランを数分間にわたって滴下した。反応混合物を-78℃で約1時間撹拌し、4時間以内で室温に温めた。次に、反応混合物を減圧下に室温で濃縮した。油状残渣をエーテル（500mL）に取り、次に、これを氷水（2x300mL）、ブライン（1x）で洗浄し、無水Na2SO4で一晩乾燥した。エーテル層をデカントし、濃縮した。粗油状残渣を、MeOH-H2O（16mL、10:1）に溶解し、次に、CsF（1.24g）を添加した。得られた反応混合物を50℃に1時間加熱した。次に、それを減圧濃縮し、黄色油状残渣をEtOAc（500mL）とH2O（300mL）の間に分配した。有機相を分離し、次に、H2O（2x）、ブライン（1x）で洗浄し、乾燥した（無水Na2SO4）。EtOAc層をデカントし、濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィー（EtOAc-Hex：1:25〜1:2）に付して、標記化合物を透明油状物（6.65g）として分離した。全体的収率は3段階の合計で51%である。
段階2
(S)-5-ブロモ-N-[(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
室温のDMF（15mL）中の(S)-t-ブチル(ジメチル)[3-(S-フェニルスルホンイミドイル)プロポキシ]シラン（1.55g、4.95mmol）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.72mL）、3-ブロモニコチン酸（1.07g）、最後にカップリン剤、(ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ)-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（2.48g）を添加した。反応を15分間撹拌し、次に、NaHCO3飽和水溶液に注いだ。水性相をEtOAc（1x）で抽出し、次に、NaHCO3水溶液、ブライン（1x）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。有機相をデカントし、濃縮し、油状残渣を勾配カラムクロマトグラフィー（EtOAc-Hex 1:20〜1:6）に付して、標記化合物を琥珀色油状物として得た（2.39g、97%）。
段階3
(S)-N-[(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
無水DMF（19mL）中の(S)-5-ブロモ-N-[(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド（1.9g、3.82mmol）の溶液に、窒素雰囲気下において、3-メチル-フラン-2-カルボン酸(3-エチニル-フェニル)アミド（1.72g）、トリエチルアミン（2.13mL）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド（268mg）およびトリフェニルホスフィン（25mg）を順次に添加した。反応系をN2-H2（1:1）雰囲気下に置き、CuI（145mg）を一度に添加した。反応混合物を撹拌し、60℃で1.5時間加熱した後、それをNaHCO3飽和水溶液に注いだ。水性相をEtOAc（1x）で抽出し、次に、NaHCO3（1x）、ブライン（1x）で洗浄し、乾燥した（無水Na2SO4）。有機相をデカントし、蒸発させ、シリカゲルでラップした。2回のカラムクロマトグラフィー（EtOAc-Hex 1:4〜1:2；およびMeOH-CH2Cl2 1:100）に付して、標記化合物を黄色泡状物として得た（2.2g、90%）。
段階4
(S)-N-[(3-ヒドロキシプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
0℃の無水THF（60mL）中の(S)-N-[(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド（2.2g、3.43mmol）の溶液に、t-ブチルアンモニウムフルオリド（7.2mL、THF中1M）を滴下し、反応を0℃で1時間撹拌した。次に、黄色反応溶液を室温で濃縮して、赤色油状物を得た。油状残渣をEtOAcで希釈し、それをNaHCO3飽和水溶液(2x)、ブライン(1x)で洗浄し、次に、乾燥した（無水Na2SO4）。有機相をデカントし、濃縮し、得られた油状残渣をクロマトグラフィー（MeOH-CH2Cl2 1:100〜1:50）に付して、標記化合物を透明油状物として得、これは真空中で白色泡状物になった（1.72g、95%）。
実施例507
(S)-N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
N-[(3-ヒドロキシプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド（1.71g、3.24mmol）を、無水CH2Cl2（5mL）に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。CH2Cl2（3mL）中の四臭化炭素（1.565g）の溶液を滴下し、次に、CH2Cl2（3mL）中のトリフェニルホスフィン（1.24g）の溶液を滴下した。反応を室温で1.5時間撹拌し、次に、NaHCO3飽和水溶液とジクロロメタンの間に分配した。有機相を分離し、ブライン(1x)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下にシリカゲルで濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィー（アセトン-hex 1:10〜1:4）に付して、標記化合物を白色固形物として1.56gの量で得た（82%）。
実施例508
(S)-N-[(3-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}プロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
無水DMF（5mL）中のN-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド（450mg、0.76mmol）の溶液に、1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジンを滴下した。得られた反応溶液を撹拌し、80℃で30分間加熱した。次に、それをNaHCO3飽和水溶液とEtOAcの間に分配した。EtOAc層を分離し、ブライン(1x)で洗浄した。水性NaHCO3層をCHCl3（1x）で抽出し、抽出物をブライン（1x）で洗浄した。有機相を合わし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶液をデカントし、濃縮し、シリカゲルでラップした。カラムクロマトグラフィー（MeOH-EtOAc 1:10〜1:6）に付して、標記化合物を白色泡状物として500mgの量で得た（96%）。
実施例509
(S)-N-{[3-(ジエチルアミノ)プロピル](オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよびジエチルアミンを、標記化合物に変換した。
実施例510
(S)-N-[{3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよび2-ヒドロキシエチルアミンを、標記化合物に変換した。
実施例511
N-{[3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル](オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよび3-ヒドロキシピロリジンを、標記化合物に変換した。
実施例512
N-[{3-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]プロピル}(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよび3-メチルアミノ-1,2-プロパンジオールを、標記化合物に変換した。
実施例513
(S)-N-{[3-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロピル](オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよびチオモルホリン-1,1-ジオキシドを、標記化合物に変換した。
実施例514
(S)-N-[{3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]プロピル}(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよび1-ピペラジンエタノールを、標記化合物に変換した。
実施例515
N-{[3-(3-フルオロピペリジン-1-イル)プロピル](オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよび3-フルオロピペリジンを、標記化合物に変換した。
実施例516
(S)-N-{[3-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロピル](オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよび3,3-ジフルオロピペリジンを、標記化合物に変換した。
実施例517
(S)-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよびモルホリンを、標記化合物に変換した。
実施例518
5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[オキシド(フェニル){3-[3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよび3-(トリフルオロメチル)ピペリジンを、標記化合物に変換した。
実施例519
(S)-N-{[3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル](オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよび4-ヒドロキシピペリジンを、標記化合物に変換した。
実施例520
(S)-N-[{3-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]プロピル}(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよび2-メチルアミノエタノールを、標記化合物に変換した。
実施例521
5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[(3-{メチル[(2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}プロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよび1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-ガラクチトールを、標記化合物に変換した。
実施例522
(S)-N-[(3-アジドプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよびアジ化ナトリウムを、標記化合物に変換した。
実施例523
(S)-N-[(3-アミノプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、(S)-N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよびアンモニアを、標記化合物に変換した。
実施例524
(S)-N-[(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミド
実施例506（段階3）に記載した方法と同様にして、(S)-5-ブロモ-N-[(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミドおよびN-(3-エチニルフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを、標記化合物に変換する。
実施例525
(S)-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[(3-ヒドロキシプロピル)(オキシド)フェニル-ラムダ-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例506（段階4）に記載した方法と同様にして、(S)-N-[(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミドを、標記化合物に変換する。
実施例526
(S)-N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミド
実施例507に記載した方法と同様にして、(S)-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[(3-ヒドロキシプロピル)(オキシド)フェニル-ラムダ-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミドを、標記化合物に変換する。
実施例527
(S)-N-{[3-(ジエチルアミノ)プロピル](オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン}-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、(S)-N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミドおよびジエチルアミンを、標記化合物に変換した。
実施例528
(S)-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[{3-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、(S)-N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミドおよびヒドロキシエチルアミンを、標記化合物に変換した。
実施例529
(S)-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[{3-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]プロピル}(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、(S)-N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミドおよび2-メチルアミノエタノールを、標記化合物に変換した。
実施例530
(S)-N-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル](オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン}-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、(S)-N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミドおよびジメチルアミンを、標記化合物に変換した。
実施例531
(S)-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[(3-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}プロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例508に記載した方法と同様にして、(S)-N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミドおよび1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジンを、標記化合物に変換した。
実施例532
(S)-エチル(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)アセテート
段階1
5-{3-[(3-メチル-2-フラン-2-カルボニル)アミノ]フェニルエチニル}ニコチン酸
実施例480（段階1）に記載した方法と同様にして、3-メチル-フラン-2-カルボン酸(3-エチニル-フェニル)アミドおよび5-ブロモニコチン酸を反応させて、標記化合物を得た。
段階2
(S)-エチル(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)アセテート
無水DMF（3mL）中のエチル(S)-(S-フェニルスルホンイミドイル)アセテート（139mg、0.61mmol）の溶液に、室温で、5-{3-[(3-メチル-フラン-2-カルボニル)アミノ]フェニルエチニル}ニコチン酸（233mg）、触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジンおよびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドハイドロクロライド（141mg）を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、反応をHCl水溶液（0.5%）に注ぎ、EtOAcで抽出した。水性相を分離した後、固体塩化ナトリウムを添加し、得られた水性混合物をEtOAcで再び抽出した。有機相を合わし、ブライン（1x）、NaHCO3飽和水溶液（1x）、次にブライン（1x）で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムで乾燥した。上部溶液をデカントし、濃縮し、黄色油状残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離 EtOAc-Hex 1:5〜1:1.5）に付して、標記化合物を白色泡状物として得た（147mg、43%）。
実施例533
N-{[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル](オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
無水THF（75mL）中の(S)-エチル(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)アセテート（4.03g、7.26mmol）の溶液に、3-ピロリジノール（6.0mL）を滴下し、得られた反応溶液を65℃で5時間加熱した。次に、反応を減圧濃縮し、黄色油状残渣を、NH4Cl水溶液とEtOAcの間に分配した。有機相を分離し、ブライン（1x）、NaHCO3飽和水溶液（1x）、ブライン（1x）で順次に洗浄し、最後に、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥した。透明溶液をデカントし、濃縮した。油状残渣をカラムクロマトグラフィー（例えば、CH2Cl2〜MeOH-CH2Cl2 1:25またはEtOAc-Hex 3:1〜MeOH-EtOAc 1:100）に複数回付して、標記化合物を白色泡状物として得た（2.35g、54%）。
実施例534
N-[{2-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
無水THF（50mL）中の(S)-エチル(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)アセテート（3.5g、6.3mmol）の溶液に、3-メチルアミノ-1,2-プロパンジオール（6.77g）を滴下し、得られた反応溶液を75℃で8.5時間加熱した。次に、反応を減圧濃縮し、黄色油状残渣を、NH4Cl水溶液とEtOAcの間に分配した。有機相を分離し、NaHCO3飽和水溶液（1x）、ブライン（1x）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。上部透明溶液をデカントし、蒸発させ、得られた黄色がかった泡状残渣を、勾配カラムクロマトグラフィー（EtOAc-Hex 6:1〜MeOH-EtOAc 1:50）に付して、標記化合物を白色泡状物として2.56gの量で得た（66%）。
実施例535
(S)-N-{[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル](オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例534に記載した方法と同様にして、(S)-エチル(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)アセテートおよびメチルアミンを反応させて、標記化合物を得た。
実施例536
(S)-N-{[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル](オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例534に記載した方法と同様にして、(S)-エチル(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)アセテートおよび4-ヒドロキシピペリジンを反応させて、標記化合物を得た。
実施例537
(S)-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[オキシド(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例534に記載した方法と同様にして、(S)-エチル(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)アセテートおよびピロリジンを反応させて、標記化合物を得た。
実施例538
N-{[2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル](オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン}-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド
実施例534に記載した方法と同様にして、(S)-エチル(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)アセテートおよび3-ヒドロキシピペリジンを反応させて、標記化合物を得た。
実施例539
(S)-エチル1-[(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)アセチル]ピペリジン-3-カルボキシレート
実施例534に記載した方法と同様にして、(S)-エチル(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)アセテートおよびニペコ酸エチルを反応させて、標記化合物を得た。
実施例540
(S)-エチル[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル)アセテート
実施例532（段階2）に記載した方法と同様にして、(S)-エチル(S)-(S-フェニルスルホンイミドイル)アセテートおよび5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチン酸を反応させて、標記化合物を得た。
実施例541
(S)-N-[{2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2-オキソエチル}(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミド
実施例534に記載した方法と同様にして、(S)-エチル[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]アセテートおよびグリシンアミドを反応させて、標記化合物を得た。
実施例542
(S)-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-{[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル](オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン}ニコチンアミド
実施例534に記載した方法と同様にして、(S)-エチル[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]アセテートおよびメチルアミンを反応させて、標記化合物を得た。
実施例543
(S)-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[{2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-オキソエチル}(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例534に記載した方法と同様にして、(S)-エチル[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]アセテートおよび2-ヒドロキシエチルアミンを反応させて、標記化合物を得た。
実施例544
(S)-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[{2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]ニコチンアミド
実施例534に記載した方法と同様にして、(S)-エチル[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]アセテートおよび2-メチルアミノエタノールを反応させて、標記化合物を得た。
実施例545
N-[{2-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-2-オキソエチル}(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミド
実施例534に記載した方法と同様にして、(S)-エチル[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]アセテートおよび3-アミノ-1,2-プロパンジオールを反応させて、標記化合物を得た。
実施例546
(S)-メチル5-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]ペンタノエート
段階1
(S)-トリメチル{[メチル(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]アミノ}シラン
無水アセトニトリル（1mL）中の(S)-(+)-S-メチル-S-フェニルスルホキシミン（621mg、4.0mmol）の撹拌溶液に、70℃で、(トリメチルシリル)ジエチルアミン（1.37mL、7.0mmol）を滴下した。反応をこの温度で維持し、2時間撹拌すると、TLCが、より高いRf成分への出発物質の完全な変換を示した。反応溶液を減圧濃縮し、真空乾燥して、褐色油状物を得、これをさらに精製せずに次の段階に直接使用した。
段階2
(S)-9,9-ジメトキシ-2,2-ジメチル-4-フェニル-10-オキサ-λ4-チア-3-アザ-2-シラウンデカ-3-エン-4-オキシド
前段階で得た褐色油状物を、無水THF（4mL）に溶解させた。溶液を-78℃に冷却した後、n-ブチルリチウム（1.64mL、ヘキサン中の2.5M溶液）を滴下した。得られた反応混合物を、-78℃で10分間、次に0℃で20分間撹拌し、次に、ヘキサメチルホスホラミド（1.32mL）を添加した。反応を-78℃に再び冷却した後、トリメチル4-ブロモ-オルトブチレート（1.1mL）を滴下した。反応を撹拌し、その温度を室温に16時間上昇させた。次に、反応混合物をエチルエーテル（250mL）で希釈し、氷冷水（2x）、ブライン（1x）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をデカントし、濃縮して、褐色油状残渣を得、これを次の段階に直接使用した。
段階3
(S)-[S-(5,5,5-トリメトキシペンチル)スルホンイミドイル]ベンゼン
MeOH-H2O（10:1、2mL）中の前段階で得た油状残渣の溶液に、フッ化セシウム（91.2mg）を添加し、得られた反応混合物を50℃で2時間加熱した。次に、反応を濃縮し、油状残渣を冷水とEtOAcの間に分配した。有機相を分離し、ブライン（1x）で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、次の段階に直接使用した。
段階4
(S)-メチル5-(S-フェニルスルホンイミドイル)ペンタノエート
前段階で得た粗油状物を、MeOH-H2O（4:0.1、20mL）に溶解し、得られた溶液を氷浴で冷却した。触媒量のピリジニウムトルエン-4-スルホネートを反応に添加し、それをこの温度で1時間撹拌した。次に、反応を室温で濃縮して、大部分のMeOHを除去し、残渣をEtOAcで希釈した。EtOAc層を、NaHCO3飽和水溶液（2x）、ブライン（1x）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相をデカントし、減圧濃縮し、シリカゲルでラップした。勾配クロマトグラフィー（Et2O-Hex 1:1〜Et2O）に付して、標記化合物を透明油状物として477mgの量で得た（4段階の合計で47%）。
段階5
(S)-メチル5-{N-[(5-ブロモピリジン-3-イル)カルボニル]-S-フェニルスルホンイミドイル}ペンタノエート
無水DMF（6mL）中の(S)-メチル5-(S-フェニルスルホンイミドイル)ペンタノエート（475mg、1.86mmol）の溶液に、窒素雰囲気下に室温で、ジイソプロピルエチルアミン（0.65mL）、5-ブロモニコチン酸（0.38g）および(ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ)-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（0.81g）を添加した。得られた反応混合物を室温で約15分間撹拌し、次に、NaHCO3飽和水溶液に注いだ。水性相をEtOAc（1x）で抽出し、次に、NaHCO3飽和水溶液およびブライン（v:v 1:1、2x）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をデカントし、シリカゲルで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（EtOAc-Hex 1:2）に付して、標記化合物を微かに黄色の固形物として616mgの量で得た（75%）。
段階6
(S)-メチル5-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]ペンタノエート
(S)-メチル5-{N-[(5-ブロモピリジン-3-イル)カルボニル]-S-フェニルスルホンイミドイル}ペンタノエート（609mg、1.39mmol）、N-(3-エチニルフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（0.50g）、トリエチルアミン（0.77mL）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド（97.3mg）およびトリフェニルホスフィン（9.1mg）を含有する火炎乾燥100mL丸底フラスコに、窒素/水素（1:1）雰囲気下において室温で、ヨウ化銅(I)（52.8mg）を添加した。得られた反応混合物を加熱し、60℃で1時間撹拌した。次に、それをEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2x)、ブライン（1x）で順次に洗浄し、最後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をデカントし、シリカゲルで濃縮した。クロマトグラフィー（EtOAc-Hex 1:2〜3:2）に付して、標記化合物を白色泡状物として712mgの量で得た（86%）。
実施例547
N-[{5-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]-5-オキソペンチル}(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミド
無水THF中の3-メチルアミノ-1,2-プロパンジオール（180mg）の溶液に、(S)-メチル5-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]ペンタノエート（100mg、0.17mmol）を添加した。反応溶液を50℃に2時間加熱し、次に、70℃に17時間昇温させた。追加の3-メチルアミノ-1,2-プロパンジオール（100mg）を添加し、反応を撹拌し、85℃でさらに24時間加熱した。次に、反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液とEtOAcの間に分配した。有機相を分離し、ブライン（1x）で洗浄し、乾燥し（無水Na2SO4）、濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィー（MeOH-EtOAc 1:50〜1:15）に付して、標記化合物を透明油状物として得（74mg、66%）、これを真空に置くと白色泡状固形物となった。
実施例548
(S)-5-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]ペンタン酸
THF（4mL）中の(S)-メチル5-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]ペンタノエート（120mg、0.2mmol）の溶液に、0℃で、NaOH水溶液（0.5N、2.0mL）を滴下した。反応混合物を、0℃で2時間撹拌した後、2N HClを注意深く添加して、pH約5に調節し、次に、NH4Cl水溶液とEtOAcの間に分配した。EtOAc層をさらにブラインで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相をデカントし、濃縮し、勾配カラムクロマトグラフィー（EtOAc〜MeOH-EtOAc 1:5）に付して、標記化合物を白色泡状物として85mgの量で得た（73%）。
実施例549
(S)-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-{[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチル](オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン}ニコチンアミド
0℃において、DMF（1mL）中の5-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]ペンタン酸（50mg、0.086mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド（30mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（20mg）、(ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ)-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（57mg）およびトリエチルアミン（84μL）を添加した。反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。次に、反応をNH4Cl水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、ブラインで一回さらに洗浄し、乾燥した（無水Na2SO4）。勾配カラムクロマトグラフィー（MeOH-CH2Cl2 1:100〜1:5）に付して、標記化合物を白色泡状物として得た（37mg、71%）。
実施例550
メチル rel-(2R,4S)-1-{3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-R-フェニルスルホンイミドイル]プロピル}-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート
封管中で無水アセトニトリル（2mL）中のN-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミド（200mg、0.33mmol）、L-4-ヒドロキシプロリンメチルエステルハイドロクロライド（126mg）および炭酸水素ナトリウム（167mg）の混合物を、撹拌し、90℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、反応をEtOAcで希釈した。有機相をNaHCO3飽和水溶液（2x）、ブライン（1x）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液層をデカントし、濃縮し、油状残渣をクロマトグラフィー（EtOAc-Hex 1:1〜純EtOAc）に付して、標記化合物を無色油状物として128mgの量で得た（58%）。
実施例551
(S)-メチル({3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]プロピル}アミノ)アセテート
実施例550に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミドおよびグリシンメチルエステルを反応させて、標記化合物を得た。
実施例552
メチル2-({3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]プロピル}アミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート
実施例550に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミドおよび2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物を得た。
実施例553
エチル1-{3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]プロピル}ピペリジン-3-カルボキシレート
実施例550に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミドおよびニペコ酸エチルを反応させて、標記化合物を得た。
実施例554
メチル2-({3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]プロピル}アミノ)-3-(1H-イミダゾル-4-イル)プロパノエート
実施例550に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチンアミドおよびヒスチジンメチルエステルを反応させて、標記化合物を得た。
実施例555
rel-(2R,4S)-1-{3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-R-フェニルスルホンイミドイル]プロピル}-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
メチル rel-(2R,4S)-1-{3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-R-フェニルスルホンイミドイル]プロピル}-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート（116mg、0.17mmol）を、THF（3.5mL）に溶解し、得られた溶液を氷浴で冷却した。NaOH水溶液（0.5N、1.75mL）を滴下した後、反応を0℃で30分間撹拌した。次に、反応を氷水で希釈し、次に、2N HClでpHを3〜4に調節した。反応を飽和ブラインでさらに希釈し、次に、CHCl3-iPrOH（5:1）（2x）で抽出した。有機相を合わし、乾燥し（無水Na2SO4）、次に、綿栓で濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（MeOH-CHCl3 1:10〜1:4）に付して、標記化合物を白色固形物として108mgの量で得た（95%）。
実施例556
({3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]プロピル}アミノ)酢酸
実施例555に記載した方法と同様にして、メチル({3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]プロピル}アミノ)アセテートを、標記化合物に変換した。
実施例557
2-({3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]プロピル}アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸
実施例555に記載した方法と同様にして、メチル2-({3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]プロピル}アミノ)-3-ヒドロキシプロパノエートを、標記化合物に変換した。
実施例558
1-{3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]プロピル}ピペリジン-3-カルボン酸
実施例555に記載した方法と同様にして、エチル1-{3-[N-({5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-フェニルスルホンイミドイル]プロピル}ピペリジン-3-カルボキシレートを、標記化合物に変換した。
実施例559
(S)-メチル{[3-(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)プロピル]アミノ}アセテート
実施例550に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよびグリシンメチルエステルを、標記化合物に変換する。
実施例560
メチル1-[3-(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキシレート
実施例550に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよび2-カルボキシメチルピロリジンを、標記化合物に変換する。
実施例561
メチル1-[3-(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)プロピル]ピロリジン-3-カルボキシレート
実施例550に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよび3-カルボキシメチルピロリジンを、標記化合物に変換する。
実施例562
エチル1-[3-(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)プロピル]ピペリジン-3-カルボキシレート
実施例550に記載した方法と同様にして、N-[(3-ブロモプロピル)(オキシド)フェニル-λ4-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミドおよびニペコ酸エチルを、標記化合物に変換する。
実施例563
(S)-{[3-(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)プロピル]アミノ}酢酸
実施例555に記載した方法と同様にして、メチル{[3-(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)プロピル]アミノ}アセテートを、標記化合物に変換する。
実施例564
1-[3-(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)プロピル]ピロリジン-2-カルボン酸
実施例555に記載した方法と同様にして、メチル1-[3-(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)プロピル]ピロリジン-2-カルボキシレートを、標記化合物に変換する。
実施例565
1-[3-(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)プロピル]ピロリジン-3-カルボン酸
実施例555に記載した方法と同様にして、メチル1-[3-(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)プロピル]ピロリジン-3-カルボキシレートを、標記化合物に変換する。
実施例566
1-[3-(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)プロピル]ピペリジン-3-カルボン酸
実施例555に記載した方法と同様にして、メチル1-[3-(N-{[5-({3-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]フェニル}エチニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}-S-フェニルスルホンイミドイル)プロピル]ピぺリジン-3-カルボキシレートを、標記化合物に変換する。
実施例567
メチル{3-[N-({6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]フェニル}アセテート
段階1
メチル6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチネート
室温のDMF（3.2mL）中のメチル6-アミノ-5-ヨードニコチネート（111mg、0.40mmol）、N-(3-エチニルフェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（144mg、0.60mmol）、トリエチルアミン（0.167mL、1.2mmol）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（23mg、0.032mmol）およびトリフェニルホスフィン（5.2mg、0.020mmol）の混合物を、減圧およびH2のバルーンによって脱気し、次に、ヨウ化銅(I)（3.8mg、0.020mmol）を添加した。反応を60℃で1時間40分加熱し、次に、EtOAcと希ブラインの間に分配した。EtOAc層を無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。固形物をEtOAc/ヘキサンから再結晶して、標記化合物を黄色-黄褐色固形物として得た（122mg、78%）。
段階2
6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチン酸
MeOH:H2O（3:1）（4.0mL）中のメチル6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチネート（51mg、0.13mmol）およびKOH（37mg、0.65mmol）の溶液を、65℃で1時間40分加熱した。混合物のpHを、10%HClでpH4に調節し、ブラインを添加し、水性相をEtOAcで抽出した。合わしたEtOAc層を無水Na2SO4で乾燥し、回転蒸発させた。薄黄色固形物を高温のEtOAcと共にトリチュレートして、標記化合物を灰色がかった白色の固形物として得た（41mg、84%）。
段階3
メチル{3-[N-({6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)-S-メチルスルホンイミドイル]フェニル}アセテート
実施例496（段階5）に記載した方法と同様にして、6-アミノ-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]ニコチン酸およびメチル{3-[S-メチル-N-(トリフルオロアセチル)スルホンイミドイル]フェニル}アセテートを反応させて、標記化合物を得た。
本発明の範囲は、本発明の個々の側面を説明することのみを意図した例示実施形態によって制限されるものではない。実際、本書に記載されたもの以外にも様々な本発明の改変が、前記説明から当業者には明らかであろう。
例えば、本発明の新規化合物は、チロシンキナーゼ受容体に結合する置換アロイルスルホキシミン化合物であって、前記置換アリール部分が式IV:
Figure 2010510242
 で示される化合物、または前記置換アリール部分が式V：
Figure 2010510242
 [式中、B1、R12およびR13は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アミド、チオアミド、アミン、チオエーテルおよびシアノから成る群から選択される。]
で示される化合物のいずれをも包含する。
また、前記新規スルホキシミンは、式VI:
Figure 2010510242
 [式中、Zは前記置換アロイル基であり、E1およびE2は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アミド、チオアミド、アミン、チオエーテルおよびシアノから成る群から選択される。]
で示されてもよい。
前記のような改変は、特許請求の範囲に含まれることが意図される。
本書中で引用した文献は、引用によりその全体を本発明の一部とする。
とりわけ、本発明の化合物は、文献に記載される方法と同様の方法で、所望の化合物を得るために当業者が反応物質を変更することによって製造し得る。また、本発明の化合物を、文献に記載される様々なインビトロおよびインビボのアッセイで試験することによって、特許請求の範囲に記載される用途を示すことができる。
先の記載は、本発明を実施するのに使用しうる特定の方法および組成物を詳しく述べたものであり、考えられる最良の形態を示している。しかし、所望の薬理学的特性を有する他の化合物を類似の方法で生成することができ、かつ、開示化合物を種々の出発化合物から種々の化学反応によっても得られることが、当業者に明らかである。同様に、種々の医薬組成物を調製し、使用して、実質的に同じ結果を得ることもできる。即ち、先の記載が文言においていかに詳細なものであっても、全般的範囲をそれに限定するものと解釈すべきでなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ規定されるものとする。

Claims (56)

  1. 下記式Iで示される化合物、並びに該化合物のプロドラッグ、医薬的に許容し得る塩、ラセミ混合物およびエナンチオマー：
    Figure 2010510242
     ［式中、
    XはCR4またはNであり;
    YはCR1またはNであり;
    R1は、水素、アルキル、ハロゲン、OR4、CN、NO2、COR4、(CH2)aOR4、(CH2)aN(R4)2、C(O)N(R4)2およびN(R4)2から成る群から選択され;
    R2は、水素、ハロゲン、アルキル、OR4、CN、NO2、SO2N(R4)2、COR4、(CH2)aOR4、(CH2)aN(R4)2、C(O)N(R4)2、N(R4)2およびN(R6)(CR7R8)aR10から成る群から選択され;
    R3は、水素、ハロゲン、アルキル、OR4、CN、NO2、SO2N(R4)2、COR4、(CH2)aOR4、(CH2)aN(R4)2、C(O)N(R4)2、N(R4)2およびN(R6)(CR7R8)aR10から成る群から選択され;
    R4は、水素またはC1-C4アルキルであり;
    Aは、CH=CH、CH=CH、CH2CH2、CH2O、CF2O、OCH2、OCF2、O、N(R4)、C(O)、S(O)e、NR7C(O) 、C(O)NR7およびN(R7)C(O)NR7から成る群から選択され;
    B、水素、アルキル、およびアルキルオキシアルキルから成る群から選択されるか、あるいはBは、5または6員の炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり;
    Eは、5または6員の炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり;
    E'は、アルキル、CF3、(CR7R8)aC(O)OR10、(CR7R8)aC(O)N(R10)2、(CR7R8)aC(O)N(OR10)(R10)、(CR7R8)a(OR10)、(CR7R8)aN(R10)2、および(CR7R8)aR10から成る群から選択され;
    ここで、R7およびR8は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、およびアルキルから成る群から選択されるか、あるいはCR7R8が炭素数3〜6の炭素環を表し;
    R10は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、炭素環式アリール、複素環式アリール、(CR7R8)aC(O)OR6、(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、(CR7R8)aN(R6)2および(CR7R8)aR6から成る群から選択され、ここで、R6は、水素、カルボアルキル、アルキルアミン、アルキルヒドロキシ、およびアルキルオキシアルキルから成る群から選択されるか、あるいはR6は、5または6員の炭素環式または複素環式基であり;
    ここで、R6は、水素、アルキル、カルボアルキル、アルキルアミン、アルキルヒドロキシ、およびアルキルオキシアルキルから成る群から選択されるか、あるいはR6は、5または6員の炭素環式または複素環式基であり;
    aは、0、または1〜5の整数であり;
    bは、2〜5の整数であり;
    cは、0、または1〜4の整数であり;
    dは、0、または1〜5の整数であり;
    eは、0、または1〜2の整数である。］。
  2. Bが、式II:
    Figure 2010510242
     で示される炭素環式アリールまたは複素環式アリールであり、この炭素環式アリールまたは複素環式アリール基は、
    Figure 2010510242
     から成る群から選択され、
    ここで、Rは、ハロゲン、アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、CH2CN、CN、SR6、OP(O)(OR6)2、OCH2O、HC=N-NH、N=CH-S、(CR7R8)aC(O)R6、O(CR7R8)aC(O)R6、N(R6)(CR7R8)aC(O)R6、C(O)(CR7R8)aC(O)R6、S(O)e(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)OR6、O(CR7R8)aC(O)OR6、N(R6)(CR7R8)aC(O)OR6、C(O)(CR7R8)aC(O)OR6、S(O)e(CR7R8)aC(O)OR6、O(CR7R8)aC(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、O(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、C(O)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、O(CR7R8)a(OR6)、N(R6)(CR7R8)a(OR6)、C(O)(CR7R8)a(OR6)、S(O)e(CR7R8)a(OR6)、(CR7R8)aN(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)2、(CR7R8)aR6、O(CR7R8)aR6、N(R6)(CR7R8)aR6、C(O)(CR7R8)aR6およびS(O)e(CR7R8)aR6から成る群から選択され、
    ここで、R6は、水素、アルキル、カルボアルキル、アルキルアミン、アルキルヒドロキシ、およびアルキルオキシアルキルから成る群から選択されるか、あるいはR6は、5または6員の炭素環式または複素環式基である請求項１に記載の化合物。
  3. R6が、水素、アルキル、ジ低級アルキルアミン、または次式で示される複素環基から成る群から選択されるか、あるいはN(R6)2が3〜7員複素環基である請求項２に記載の化合物：
    Figure 2010510242
     ［式中、R5は、水素、ハロゲン、簡単な構造のアルキル、CF3、ヒドロキシル、OR7、N(R7)2またはNO2である。］
  4. R6が、水素、アルキル、ジ低級アルキルアミン、3-フルオロピロリジニル、3-フルオロピペリジニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、メチルイソニペコテート、N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル-2-オン、ピペラジニル、N-(2-メトキシエチル)エチルアミニル、チオモルホリニル、ヘプタメチレンイミニル、1-ピペラジニルカルボキサルデヒド、2,3,6,7-テトラヒドロ-(1H)-1,4-ジアゼピニル-5(4H)-オン、N-メチルホモピペラジニル、(3-ジメチルアミノ)ピロリジニル、N-(2-メトキシエチル)-N-プロピルアミニル、イソインドリニル、ニペコタミジニル、イソニペコタミジニル、1-アセチルピペラジニル、3-アセトアミドピロリジニル、トランス-デカヒドロイソキノリニル、シス-デカヒドロイソキノリニル、N-アセチルホモピペラジニル、3-(ジエチルアミノ)ピロリジニル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニニル、1-(2-メトキシエチル)-ピペラジニル、2-ピロリジン-3-イルピリジニル、4-ピロリジン-3-イルピリジニル、3-(メチルスルホニル)ピロリジニル、3-ピコリルメチルアミニル、2-(2-メチルアミノエチル)ピリジニル、1-(2-ピリミジル)-ピペラジニル、1-(2-ピラジニル)-ピペラジニル、2-メチルアミノメチル-1,3-ジオキソラン、2-(N-メチル-2-アミノエチル)-1,3-ジオキソラン、3-(N-アセチル-N-メチルアミノ)ピロリジニル、2-メトキシエチルアミニル、テトラヒドロフルフリルアミニル、4-アミノテトラヒドロピラン、2-アミノ-1-メトキシブタン、2-メトキシイソプロピルアミニル、1-(3-アミノプロピル)イミダゾール、ヒスタミル、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミニル、1-ベンジル-3-アミノピロリジル、2-(アミノメチル)-5-メチルピラジニル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタンアミニル、(R)-3-アミノ-1-N-BOC-ピロリジニル、4-アミノ-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジニル、4-アミノメチルテトラヒドロピランおよびエタノールアミンから成る群から選択される請求項２に記載の化合物。
  5. Eが、式III:
    Figure 2010510242
     で示される5または6員の炭素環式アリールまたは複素環式アリールであり、この炭素環式アリールおよび複素環式アリールは、
    Figure 2010510242
     から成る群から選択される請求項２に記載の化合物。
  6. Aが=である請求項３に記載の化合物。
  7. Figure 2010510242
     である請求項６に記載の化合物。
  8. Bが
    Figure 2010510242
     である請求項６に記載の化合物。
  9. R2がNH2である請求項６に記載の化合物。
  10. R3がNH2である請求項６に記載の化合物。
  11. Figure 2010510242
     である請求項８に記載の化合物。
  12. Bが
    Figure 2010510242
     である請求項６に記載の化合物。
  13. Bが
    Figure 2010510242
     である請求項６に記載の化合物。
  14. R2がNH2である請求項１２に記載の化合物。
  15. R3がNH2である請求項１２に記載の化合物。
  16. R2がNH2である請求項１３に記載の化合物。
  17. R3がNH2である請求項１３に記載の化合物。
  18. Figure 2010510242
     である請求項１２に記載の化合物。
  19. Figure 2010510242
     である請求項１３に記載の化合物。
  20. Figure 2010510242
     である請求項１４に記載の化合物。
  21. Figure 2010510242
     である請求項１５に記載の化合物。
  22. Figure 2010510242
     である請求項１６に記載の化合物。
  23. Figure 2010510242
     である請求項１７に記載の化合物。
  24. Rが、ハロゲン、アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、CH2CN、CN、S(O)eR6、SO2N(R6)2、OP(O)(OR6)2、OCH2O、HC=N-NH、N=CH-S、N=N-NH、(CR7R8)aC(O)R6、O(CR7R8)aC(O)R6、N(R6)(CR7R8)aC(O)R6、C(O)(CR7R8)aC(O)R6、S(O)e(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)OR6、O(CR7R8)aC(O)OR6、N(R6)(CR7R8)aC(O)OR6、C(O)(CR7R8)aC(O)OR6、S(O)e(CR7R8)aC(O)OR6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、O(CR7R8)aC(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、O(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、C(O)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、O(CR7R8)a(OR6)、N(R6)(CR7R8)a(OR6)、C(O)(CR7R8)a(OR6)、S(O)e(CR7R8)a(OR6)、(CR7R8)aN(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)2、(CR7R8)aR6、O(CR7R8)aR6、N(R6)(CR7R8)aR6、C(O)(CR7R8)aR6およびS(O)e(CR7R8)aR6から成る群から選択される請求項１８に記載の化合物。
  25. Rが、ハロゲン、アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、CH2CN、CN、S(O)eR6、SO2N(R6)2、OP(O)(OR6)2、OCH2O、HC=N-NH、N=CH-S、N=N-NH、(CR7R8)aC(O)R6、O(CR7R8)aC(O)R6、N(R6)(CR7R8)aC(O)R6、C(O)(CR7R8)aC(O)R6、S(O)e(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)OR6、O(CR7R8)aC(O)OR6、N(R6)(CR7R8)aC(O)OR6、C(O)(CR7R8)aC(O)OR6、S(O)e(CR7R8)aC(O)OR6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、O(CR7R8)aC(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、O(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、C(O)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、O(CR7R8)a(OR6)、N(R6)(CR7R8)a(OR6)、C(O)(CR7R8)a(OR6)、S(O)e(CR7R8)a(OR6)、(CR7R8)aN(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)2、(CR7R8)aR6、O(CR7R8)aR6、N(R6)(CR7R8)aR6、C(O)(CR7R8)aR6およびS(O)e(CR7R8)aR6から成る群から選択される請求項１９に記載の化合物。
  26. Rが、ハロゲン、アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、CH2CN、CN、S(O)eR6、SO2N(R6)2、OP(O)(OR6)2、OCH2O、HC=N-NH、N=CH-S、N=N-NH、(CR7R8)aC(O)R6、O(CR7R8)aC(O)R6、N(R6)(CR7R8)aC(O)R6、C(O)(CR7R8)aC(O)R6、S(O)e(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)OR6、O(CR7R8)aC(O)OR6、N(R6)(CR7R8)aC(O)OR6、C(O)(CR7R8)aC(O)OR6、S(O)e(CR7R8)aC(O)OR6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、O(CR7R8)aC(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、O(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、C(O)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、O(CR7R8)a(OR6)、N(R6)(CR7R8)a(OR6)、C(O)(CR7R8)a(OR6)、S(O)e(CR7R8)a(OR6)、(CR7R8)aN(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)2、(CR7R8)aR6、O(CR7R8)aR6、N(R6)(CR7R8)aR6、C(O)(CR7R8)aR6およびS(O)e(CR7R8)aR6から成る群から選択される請求項２０に記載の化合物。
  27. Rが、ハロゲン、アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、CH2CN、CN、S(O)eR6、SO2N(R6)2、OP(O)(OR6)2、OCH2O、HC=N-NH、N=CH-S、N=N-NH、(CR7R8)aC(O)R6、O(CR7R8)aC(O)R6、N(R6)(CR7R8)aC(O)R6、C(O)(CR7R8)aC(O)R6、S(O)e(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)OR6、O(CR7R8)aC(O)OR6、N(R6)(CR7R8)aC(O)OR6、C(O)(CR7R8)aC(O)OR6、S(O)e(CR7R8)aC(O)OR6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、O(CR7R8)aC(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、O(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、C(O)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、O(CR7R8)a(OR6)、N(R6)(CR7R8)a(OR6)、C(O)(CR7R8)a(OR6)、S(O)e(CR7R8)a(OR6)、(CR7R8)aN(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)2、(CR7R8)aR6、O(CR7R8)aR6、N(R6)(CR7R8)aR6、C(O)(CR7R8)aR6およびS(O)e(CR7R8)aR6から成る群から選択される請求項２１に記載の化合物。
  28. Rが、ハロゲン、アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、CH2CN、CN、S(O)eR6、SO2N(R6)2、OP(O)(OR6)2、OCH2O、HC=N-NH、N=CH-S、N=N-NH、(CR7R8)aC(O)R6、O(CR7R8)aC(O)R6、N(R6)(CR7R8)aC(O)R6、C(O)(CR7R8)aC(O)R6、S(O)e(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)OR6、O(CR7R8)aC(O)OR6、N(R6)(CR7R8)aC(O)OR6、C(O)(CR7R8)aC(O)OR6、S(O)e(CR7R8)aC(O)OR6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、O(CR7R8)aC(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、O(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、C(O)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、O(CR7R8)a(OR6)、N(R6)(CR7R8)a(OR6)、C(O)(CR7R8)a(OR6)、S(O)e(CR7R8)a(OR6)、(CR7R8)aN(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)2、(CR7R8)aR6、O(CR7R8)aR6、N(R6)(CR7R8)aR6、C(O)(CR7R8)aR6およびS(O)e(CR7R8)aR6から成る群から選択される請求項２２に記載の化合物。
  29. Rが、ハロゲン、アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、CH2CN、CN、S(O)eR6、SO2N(R6)2、OP(O)(OR6)2、OCH2O、HC=N-NH、N=CH-S、N=N-NH、(CR7R8)aC(O)R6、O(CR7R8)aC(O)R6、N(R6)(CR7R8)aC(O)R6、C(O)(CR7R8)aC(O)R6、S(O)e(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)OR6、O(CR7R8)aC(O)OR6、N(R6)(CR7R8)aC(O)OR6、C(O)(CR7R8)aC(O)OR6、S(O)e(CR7R8)aC(O)OR6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、O(CR7R8)aC(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、O(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、C(O)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、O(CR7R8)a(OR6)、N(R6)(CR7R8)a(OR6)、C(O)(CR7R8)a(OR6)、S(O)e(CR7R8)a(OR6)、(CR7R8)aN(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)2、(CR7R8)aR6、O(CR7R8)aR6、N(R6)(CR7R8)aR6、C(O)(CR7R8)aR6およびS(O)e(CR7R8)aR6から成る群から選択される請求項２３に記載の化合物。
  30. Rが、N(R6)(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、C(O)(CR7R8)aN(R6)2、およびN(R6)(CR7R8)aC(O)OR6から成る群から選択される請求項２４に記載の化合物。
  31. Rが、N(R6)(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、C(O)(CR7R8)aN(R6)2、およびN(R6)(CR7R8)aC(O)OR6から成る群から選択される請求項２５に記載の化合物。
  32. Rが、N(R6)(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、C(O)(CR7R8)aN(R6)2、およびN(R6)(CR7R8)aC(O)OR6から成る群から選択される請求項２６に記載の化合物。
  33. Rが、N(R6)(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、C(O)(CR7R8)aN(R6)2、およびN(R6)(CR7R8)aC(O)OR6から成る群から選択される請求項２７に記載の化合物。
  34. Rが、N(R6)(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、C(O)(CR7R8)aN(R6)2、およびN(R6)(CR7R8)aC(O)OR6から成る群から選択される請求項２８に記載の化合物。
  35. Rが、N(R6)(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、C(O)(CR7R8)aN(R6)2、およびN(R6)(CR7R8)aC(O)OR6から成る群から選択される請求項２９に記載の化合物。
  36. 下記化合物から成る群から選択される請求項２４に記載の化合物：
    5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[(4-メトキシフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-(フェニルエチニル)ニコチンアミド,
    N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(4-メチルフェニル)エチニル]ニコチンアミド,
    5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    5-[(3-メトキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    5-[(4-メトキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    5-[(4-ブロモフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    5-[(4-クロロフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    5-[(2-クロロフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}ニコチンアミド,
    5-[(2-ブロモフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    5-[(2,4-ジフルオロフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    5-[(3-フルオロフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-[(2-メチルフェニル)エチニル]ニコチンアミド,
    5-[(3-ブロモフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    5-[(3-クロロフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    5-[(3,5-ジメトキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    5-[(4-メトキシ-2-メチルフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    5-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(4-メチルフェニル)オキソ-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    5-[(3-メトキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(4-メチルフェニル)オキソ-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    5-[(4-メトキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(4-メチルフェニル)オキソ-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    N-[(4-クロロフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-5-(フェニルエチニル)ニコチンアミド,
    N-[(4-クロロフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]ニコチンアミド,
    N-{[3-(アセチルアミノ)フェニル](メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン}-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]ニコチンアミド,
    N-[(3-クロロフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-5-(フェニルエチニル)ニコチンアミド,
    N-[(3-クロロフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]ニコチンアミド,
    N-[(3,5-ジクロロフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-5-(フェニルエチニル)ニコチンアミド,
    N-[(3,5-ジクロロフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]ニコチンアミド,
    5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(3-メチルフェニル)オキソ-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    N-[(3-メトキシフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-5-(フェニルエチニル)ニコチンアミド,
    5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[(3-メトキシフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    N-[(3,4-ジメチルフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-5-(フェニルエチニル)ニコチンアミド,
    N-[(3,4-ジメチルフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]ニコチンアミド,
    N-[(3,5-ジメチルフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-5-(フェニルエチニル)ニコチンアミド,
    N-[(3,4-ジメトキシフェニル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]ニコチンアミド,
    (S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-(フェニルエチニル)ニコチンアミド,
    (S)-5-[(2-フルオロフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    (S)-5-[(4-クロロフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    (S)-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    (S)-5-[(4-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    (R)-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    (S)-5-[(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    (S)-5-(1H-インドル-6-イルエチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    (S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-({4-[(2-チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド,
    (S)-5-{[3-(アセチルアミノ)フェニル]エチニル}-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    (S)-5-({4-[(2,6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    (S)-5-({4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    (S)-5-({4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    (S)-5-({4-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    (S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-({3-[(2-チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド,
    (S)-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    (S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチルチエニル-2-カルボニル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド,
    (S)-t-ブチル(3-{[5-({[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}カルボニル)ピリジン-3-イル]エチニル}フェニル)カルバメート, および
    (S)-5-({3-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド。
  37. (S)-5-({4-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    (S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-({3-[(2-チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド,
    (S)-5-[(3-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾル-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド,
    (S)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]-5-({3-[(3-メチルチエニル-2-カルボニル)アミノ]フェニル}エチニル)ニコチンアミド,
    (S)-t-ブチル(3-{[5-({[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}カルボニル)ピリジン-3-イル]エチニル}フェニル)カルバメート,
    (S)-5-({3-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}エチニル)-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド, および
    (S)-5-{[3-(アセチルアミノ)フェニル]エチニル}-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
    から成る群から選択される請求項３０に記載の化合物。
  38. (S)-t-ブチル(5-{[5-({[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}カルボニル)ピリジン-3-イル]エチニル}-1,3-チアゾル-2-イル)カルバメート,
    (S)-5-[(2-アミノ-1,3-チアゾル-5-イル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド, および
    (S)-5-{[2-(ベンゾイルアミノ)-1,3-チアゾル-5-イル]エチニル}-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
    から成る群から選択される請求項２５に記載の化合物。
  39. (S)-5-{[2-(ベンゾイルアミノ)-1,3-チアゾル-5-イル]エチニル}-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミドである請求項３１に記載の化合物。
  40. (S)-6-アミノ-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド、および
    (S)-6-アミノ-5-[(4-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミド
    から成る群から選択される請求項２６に記載の化合物。
  41. (S)-2-アミノ-5-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-N-[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]ニコチンアミドである請求項２７に記載の化合物。
  42. チロシンキナーゼ受容体に結合する置換アロイルスルホキシミン化合物である化合物。
  43. 置換アロイル部分が、式IV:
    Figure 2010510242
     で示される請求項４２に記載の化合物。
  44. 調節されていないチロシンキナーゼシグナル伝達に関連する障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、下記式Iで示される化合物、並びに該化合物のプロドラッグ、医薬的に許容し得る塩、ラセミ混合物およびエナンチオマーを処置有効量で投与することを含んで成る方法：
    Figure 2010510242
     ［式中、
    XはCR4またはNであり;
    YはCR1またはNであり;
    R1は、水素、アルキル、ハロゲン、OR4、CN、NO2、COR4、(CH2)aOR4、(CH2)aN(R4)2、C(O)N(R4)2およびN(R4)2から成る群から選択され;
    R2は、水素、ハロゲン、アルキル、OR4、CN、NO2、SO2N(R4)2、COR4、(CH2)aOR4、(CH2)aN(R4)2、C(O)N(R4)2、N(R4)2およびN(R6)(CR7R8)aR10から成る群から選択され;
    R3は、水素、ハロゲン、アルキル、OR4、CN、NO2、SO2N(R4)2、COR4、(CH2)aOR4、(CH2)aN(R4)2、C(O)N(R4)2、N(R4)2およびN(R6)(CR7R8)aR10から成る群から選択され;
    R4は、水素またはC1-C4アルキルであり;
    Aは、CH=CH、CH=CH、CH2CH2、CH2O、CF2O、OCH2、OCF2、O、N(R4)、C(O)、S(O)e、NR7C(O) 、C(O)NR7およびN(R7)C(O)NR7から成る群から選択され;
    B、水素、アルキル、およびアルキルオキシアルキルから成る群から選択されるか、あるいはBは、5または6員の炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり;
    Eは、5または6員の炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり;
    E'は、アルキル、CF3、(CR7R8)aC(O)OR10、(CR7R8)aC(O)N(R10)2、(CR7R8)aC(O)N(OR10)(R10)、(CR7R8)a(OR10)、(CR7R8)aN(R10)2、および(CR7R8)aR10から成る群から選択され;
    ここで、R7およびR8は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、およびアルキルから成る群から選択されるか、あるいはCR7R8が炭素数3〜6の炭素環を表し;
    R10は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、炭素環式アリール、複素環式アリール、(CR7R8)aC(O)OR6、(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、(CR7R8)aN(R6)2および(CR7R8)aR6から成る群から選択され、ここで、R6は、水素、カルボアルキル、アルキルアミン、アルキルヒドロキシ、およびアルキルオキシアルキルから成る群から選択されるか、あるいはR6は、5または6員の炭素環式または複素環式基であり;
    ここで、R6は、水素、アルキル、カルボアルキル、アルキルアミン、アルキルヒドロキシ、およびアルキルオキシアルキルから成る群から選択されるか、あるいはR6は、5または6員の炭素環式または複素環式基であり;
    aは、0、または1〜5の整数であり;
    bは、2〜5の整数であり;
    cは、0、または1〜4の整数であり;
    dは、0、または1〜5の整数であり;
    eは、0、または1〜2の整数である。］。
  45. Bが、式II:
    Figure 2010510242
     で示される炭素環式アリールまたは複素環式アリールであり、この炭素環式アリールまたは複素環式アリール基は、
    Figure 2010510242
     から成る群から選択され、
    ここで、Rは、ハロゲン、アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、CH2CN、CN、SR6、OP(O)(OR6)2、OCH2O、HC=N-NH、N=CH-S、(CR7R8)aC(O)R6、O(CR7R8)aC(O)R6、N(R6)(CR7R8)aC(O)R6、C(O)(CR7R8)aC(O)R6、S(O)e(CR7R8)aC(O)R6、(CR7R8)aC(O)OR6、O(CR7R8)aC(O)OR6、N(R6)(CR7R8)aC(O)OR6、C(O)(CR7R8)aC(O)OR6、S(O)e(CR7R8)aC(O)OR6、(CR7R8)aC(O)N(R6)2、O(CR7R8)aC(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aC(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(R6)2、(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)C(O)N(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)C(O)N(R6)2、(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、O(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、N(R6)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、C(O)(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、S(O)e(CR7R8)aC(O)N(OR6)(R6)、(CR7R8)a(OR6)、O(CR7R8)a(OR6)、N(R6)(CR7R8)a(OR6)、C(O)(CR7R8)a(OR6)、S(O)e(CR7R8)a(OR6)、(CR7R8)aN(R6)2、O(CR7R8)bN(R6)2、N(R6)(CR7R8)bN(R6)2、C(O)(CR7R8)aN(R6)2、S(O)e(CR7R8)aN(R6)2、(CR7R8)aR6、O(CR7R8)aR6、N(R6)(CR7R8)aR6、C(O)(CR7R8)aR6およびS(O)e(CR7R8)aR6から成る群から選択され、
    ここで、R6は、水素、アルキル、カルボアルキル、アルキルアミン、アルキルヒドロキシ、およびアルキルオキシアルキルから成る群から選択されるか、あるいはR6は、5または6員の炭素環式または複素環式基である請求項４４に記載の方法。
  46. R6が、水素、アルキル、ジ低級アルキルアミン、3-フルオロピロリジニル、3-フルオロピペリジニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、メチルイソニペコテート、N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル-2-オン、ピペラジニル、N-(2-メトキシエチル)エチルアミニル、チオモルホリニル、ヘプタメチレンイミニル、1-ピペラジニルカルボキサルデヒド、2,3,6,7-テトラヒドロ-(1H)-1,4-ジアゼピニル-5(4H)-オン、N-メチルホモピペラジニル、(3-ジメチルアミノ)ピロリジニル、N-(2-メトキシエチル)-N-プロピルアミニル、イソインドリニル、ニペコタミジニル、イソニペコタミジニル、1-アセチルピペラジニル、3-アセトアミドピロリジニル、トランス-デカヒドロイソキノリニル、シス-デカヒドロイソキノリニル、N-アセチルホモピペラジニル、3-(ジエチルアミノ)ピロリジニル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニニル、1-(2-メトキシエチル)-ピペラジニル、2-ピロリジン-3-イルピリジニル、4-ピロリジン-3-イルピリジニル、3-(メチルスルホニル)ピロリジニル、3-ピコリルメチルアミニル、2-(2-メチルアミノエチル)ピリジニル、1-(2-ピリミジル)-ピペラジニル、1-(2-ピラジニル)-ピペラジニル、2-メチルアミノメチル-1,3-ジオキソラン、2-(N-メチル-2-アミノエチル)-1,3-ジオキソラン、3-(N-アセチル-N-メチルアミノ)ピロリジニル、2-メトキシエチルアミニル、テトラヒドロフルフリルアミニル、4-アミノテトラヒドロピラン、2-アミノ-1-メトキシブタン、2-メトキシイソプロピルアミニル、1-(3-アミノプロピル)イミダゾール、ヒスタミル、N,N-ジイソプロピルエチレンジアミニル、1-ベンジル-3-アミノピロリジル、2-(アミノメチル)-5-メチルピラジニル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタンアミニル、(R)-3-アミノ-1-N-BOC-ピロリジニル、4-アミノ-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジニル、4-アミノメチルテトラヒドロピランおよびエタノールアミンから成る群から選択される請求項４４に記載の方法。
  47. Eが、式III:
    Figure 2010510242
     で示される5または6員の炭素環式アリールまたは複素環式アリールであり、この炭素環式アリールおよび複素環式アリールは、
    Figure 2010510242
     から成る群から選択される請求項４４に記載の方法。
  48. 前記障害が、癌、血管増殖性疾患、線維性疾患、メサンギウム細胞増殖疾患および代謝障害から成る群から選択される請求項４４に記載の方法。
  49. 血管増殖性疾患が、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、未熟児網膜症、関節炎および再狭窄から成る群から選択される請求項４４に記載の方法。
  50. 線維性疾患が、肝硬変およびアテローム性動脈硬化症から成る群から選択される請求項４４に記載の方法。
  51. メサンギウム細胞増殖疾患が、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶および糸球体症から成る群から選択される請求項４４に記載の方法。
  52. 代謝障害が、乾癬、真性糖尿病、創傷治癒、炎症および神経変性疾患から成る群から選択される請求項４４に記載の方法。
  53. 調節されていないチロシンキナーゼシグナル伝達に関連する障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、チロシンキナーゼ受容体に結合する置換アロイルスルホキシミン化合物を処置有効量で投与することを含んで成る方法。
  54. 置換アリール部分が式IV:
    Figure 2010510242
     で示される請求項５３に記載の方法。
  55. 置換アリール部分が式V：
    Figure 2010510242
     [式中、B1、R12およびR13は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アミド、チオアミド、アミン、チオエーテルおよびシアノから成る群から選択される。]
    で示される請求項４１に記載の化合物。
  56. スルホキシミンが、式VI:
    Figure 2010510242
     [式中、Zは前記置換アロイル基であり、E1およびE2は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アミド、チオアミド、アミン、チオエーテルおよびシアノから成る群から選択される。]
    で示される請求項５４に記載の化合物。
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