JP2010503483A - 医療装置 - Google Patents

Abstract

第１生体内分解性部材および第２生体内分解性部材を保持する装置本体を備えた医療装置が記載される。第１部材または第２部材のうちの一方は生体内分解性金属材料またはセラミックを含み、他方は生体内分解性ポリマー材料を含む。第１部材および第２部材のうちの少なくとも一方は、パクリタキセルのような治療薬を含み得る。

Description

この開示は医療装置および該医療装置を製造する方法に関する。
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２００６年９月１８日出願の米国仮特許出願第６０／８４５，２９８号に対して優先権を主張する。前記特許文献の全容は、参照により本願に援用される。

身体は、動脈、他の血管および他の体内管腔(body lumen)のような様々な通路を備える。これらの通路は、時には閉塞されるようになったり、あるいは弱くなったりする。例えば、通路は腫瘍によって閉塞されたり、プラークによって制限されたり、あるいは動脈瘤によって弱くなったりすることがある。これが生じた場合には、その通路を医療用内部人口器官によって、再開放させたり、または補強したりすることができる。内部人口器官は、典型的には、体内の管腔内に配置される管状部材である。内部人工器官の例としては、ステント、被覆ステントおよびステントグラフトが挙げられる。

内部人口器官は、該内部人口器官を所望の部位へ搬送する際に同内部人口器官を圧縮または縮小した形態で支持するカテーテルによって、身体内部に搬送され得る。内部人口器官は、前記部位に到達すると、例えば、管腔の壁と接触し得るように拡張される。

拡張機構は、内部人口器官を半径方向に拡張させることを含み得る。例えば、拡張機構は、バルーン拡張可能な内部人口器官を搭載したバルーンを保持するカテーテルを備え得る。バルーンは、拡張された内部人口器官を変形させて、該内部人口器官を所定位置において管腔壁に接触させて固定するように、膨張させられる。その後、バルーンは収縮され、カテーテルは抜去され得る。

この開示は、概して、腐食可能(erodible)であるか、もしくは生体内分解性(bio-erodible)であるか、または腐食可能もしくは生体内分解性である部分を備える医療装置に関する。開示された医療装置の多くは、制御された所定の方法で、長時間にわたって身体の特定位置に治療薬を送達するように構成することができる。

一態様において、本発明は、第１生体内分解性部材および第２生体内分解性部材を備えた治療薬放出アセンブリを特徴とする。第１部材または第２部材の一方は生体内分解性金属材料またはセラミックを含み、他方は生体内分解性ポリマー材料および治療薬を含む。第１部材および第２部材は連続して腐食する。

放出アセンブリは、例えば、第３、第４、第５、第６、または第７までもの生体内分解性部材をさらに備えることができる。例えば、放出アセンブリは、生体内分解性金属材料またはセラミックを含む第３生体内分解性部材と、生体内分解性ポリマー材料および前記治療薬または異なる治療薬を含む第４生体内分解性部材とをさらに備え得る。

前記治療薬は、遺伝子治療薬(genetic therapeutic agent)、非遺伝子治療薬(non-genetic therapeutic agent)または細胞であり得る。治療薬は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。治療薬は、例えば、非イオン性であってもよいし、または治療薬はアニオン性および／またはカチオン性であってもよい。好ましい治療薬は再狭窄を抑制する薬剤である。再狭窄を抑制するような治療薬の特定の例は、パクリタキセル、またはその誘導体、例えばドセタセル、である。

別の態様において、本発明は、第１生体内分解性部材および第２生体内分解性部材を保持する装置本体を有する医療装置を特徴とする。第１部材または第２部材の一方は生体内分解性金属材料またはセラミックを含み、他方は生体内分解性ポリマー材料を含む。

医療装置は、例えば内部人口器官の形態にあり、例えばステントである。他の医療装置としてはステントグラフトおよびフィルタが挙げられる。
実施形態において、第１生体内分解性部材および第２生体内分解性部材は連続して腐食する。所望により、１つ以上の部材は、少なくとも一部分において、装置本体によって生体環境から隔離され得る。例えば、１つ以上の部材は、装置本体の凹部内に保持され得る。

所望により、装置本体は耐食性(non-erodible)材料から形成され得る。耐食性材料は、例えばポリシクロオクテン（ＰＣＯ）、スチレン‐ブタジエンゴム、ポリ酢酸ビニル、ポリフッ化ビニリジン(polyvinylidinefluoride（ＰＶＤＦ））、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）のようなポリマー材料、もしくはこれらの材料のブレンドであってもよいし、または、耐食性材料は、例えばステンレス鋼、ニチノール、ニオブ、ジルコニウム、白金−ステンレス鋼合金、イリジウム−ステンレス鋼合金、チタン−ステンレス鋼合金、モリブデン、レニウムまたはモリブデン−レニウム合金のような金属材料であってもよい。

所望により、治療薬は、１つ以上の部材内および／または同部材上に配置することができる。
医療装置は、装置本体および第１部材がそれぞれ金属材料を含み、それらの金属が共に、約＋０．２５Ｖを超える、例えば＋０．７５Ｖまたは＋１．２５Ｖの、標準電池電位を有するガルバニ対を形成するようなものであり得る。

特定の実施形態では、医療装置は、装置本体が内部人口器官本体である内部人口器官の形態にあり、第１部材および第２部材は内部人口器官本体内に形成された凹部内に保持されている。

別の態様では、本発明は、内部に形成された凹部および／または開口を有する装置本体を提供する工程と、第１生体内分解性部材および第２生体内分解性部材を提供する工程と、第１部材または第２部材の一方は生体内分解性金属材料またはセラミックを含み、他方は生体内分解性ポリマー材料および治療薬を含むことと、前記第１部材および第２部材を前記凹部および／または開口内に配置する工程とを有する、医療装置を製造する方法を特徴とする。

態様および／または実施形態は、以下の利点の１つ以上を有し得る。医療装置からの治療薬の放出は、制御され、予め決定され得る。例えば、１種以上の治療薬は、対象内に連続的かつ／または間欠的に放出され得る。医療装置からの放出は、長期間、例えば数日間、数か月間、または数年間までにわたって、起こり得る。埋め込まれる場合、埋め込み後に医療装置を身体から除去する必要がないことがある。そのような装置が埋め込まれた管腔は、再狭窄の減少を示し得る。医療装置は低い血管形成性を有し得る。そのような医療装置の表面は、細胞増殖（内皮化）を支援することができ、多くの場合、医療装置または医療装置の一部が腐食するか、生体内分解する際の崩壊の危険性を最小限にする。

腐食可能なまたは生体内分解性の医療装置（例えばステント）とは、該装置が患者、例えばヒト患者に導入された後に、有意の質量もしくは密度の低減または化学変化を示す装置または装置の一部を指す。質量低減は、例えば、装置を形成する材料の溶解および／または装置の分解によって生じ得る。化学変化は、装置または装置の一部が形成される材料の酸化／還元、加水分解、置換、電気化学反応、付加反応または他の化学反応を含み得る。腐食は、生体環境、例えば装置が埋め込まれる身体自体または体液との装置の化学的相互作用および／または生物相互作用の結果であり得、かつ／または腐食は、例えば、反応速度を増大するために、化学反応体またはエネルギーのような引き金となる作用を装置に与えることによって、引き起こされ得る。例えば、装置または装置の一部は、活性金属、例えばＭｇまたはＣａ、またはそれらの合金から形成することができる。上記金属は水との反応によって腐食し、対応する金属酸化物と、水素ガスとを生成する（還元反応）。例えば、装置または装置の一部は、水による加水分解によって腐食し得る腐食可能または生体内分解性ポリマー、または腐食可能または生体内分解性ポリマーのアロイまたはブレンドから形成され得る。腐食は、治療効果を提供し得る時間枠にわたって、望ましい程度で生じる。例えば、実施形態において、装置は、管腔壁の支持または薬剤送達のような装置の機能がもはや必要とされないか、または所望されない一定期間後に、実質的な質量低減を示す。特定の実施形態では、装置は、埋め込みの１日以上、例えば約６０日以上、約１８０日以上、約６００日以上、または１０００日以下の期間後に、約１０パーセント以上、例えば約５０パーセント以上の質量低減を示す。実施形態において、装置は腐食過程によって崩壊を見せる。崩壊は、例えば、装置の一部の領域が他の領域より急速に腐食するときに生じる。高速腐食領域は、内部人口器官の本体を通じたより迅速な腐食と、低速腐食領域からの破片とによって、弱くなる。高速腐食領域および低速腐食領域は、無作為であってもよいし、予め定められていてもよい。例えば、高速腐食領域は、該領域の化学反応性を高めるように該領域を処理することによって、予め定められていてもよい。これに代わって、例えばコーティングを用いることによって、腐食速度を低減するように領域を処理してもよい。実施形態では、装置の一部のみが腐食可能性を示す。例えば、内部層または本体は耐食性であるが、外部層またはコーティングは腐食可能であってもよい。実施形態において、腐食後に装置が腐食可能材料の腐食によって増大した空隙率を有するように、内部人口器官は、耐食性材料内に分散された腐食可能材料から形成される。

腐食速度は、０．２ｍ／秒の速度で流れるリンゲル液の流れの中に吊り下げられた試験装置によって測定することができる。試験中、試験装置のすべての表面が流れに晒され得る。この開示のために、リンゲル液は、１リットル当たり、８．６グラムの塩化ナトリウム、０．３グラムの塩化カリウムおよび０．３３グラムの塩化カルシウムを含む直前に煮沸した蒸留水の溶液である。

本願では、金属材料とは、純金属、金属合金または金属複合材を意味する。
本願において言及するすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によって余すところなく本願に援用される。

本発明の他の態様、特徴および利点は、発明を実施するための最良の形態、図面、および特許請求の範囲から明白になるであろう。

折り畳んだ状態の治療薬溶出ステントの搬送、同ステントの拡張、および同ステントの展開を示す長手方向断面図。 折り畳んだ状態の治療薬溶出ステントの搬送、同ステントの拡張、および同ステントの展開を示す長手方向断面図。 折り畳んだ状態の治療薬溶出ステントの搬送、同ステントの拡張、および同ステントの展開を示す長手方向断面図。 拡張されていない図１Ａの治療薬溶出ステントの斜視図であって、制御放出アセンブリによって各々充填されている、ステント本体内に形成された凹部を示す図。 線２Ａ−２Ａに沿って得られた図２のステントの横断面図。 拡張の後の管腔内における図２のステントの一連の断面図であって、管腔内における埋め込み直後のステントを示す図。 拡張の後の管腔内における図２のステントの一連の断面図であって、アセンブリの腐食の開始直後のステントを示す図。 拡張の後の管腔内における図２のステントの一連の断面図であって、アセンブリの腐食が進行した後のステントを示す図。 拡張の後の管腔内における図２のステントの一連の断面図であって、アセンブリの腐食が完了した後のステントを示す図。 腐食対時間の様々な状態における、放出アセンブリに近接した治療薬の濃度を示す理想グラフ。 図２のステントを製造する方法を示す一連の斜視図。 相互に接続した大小の空隙を有する多孔質材料の高拡大断面図。 放出アセンブリの挿入前の有窓ステント前駆体(fenestrated pre-stent)の斜視図。 放出アセンブリの挿入前のワイヤーステント前駆体の斜視図。

概して、制御された所定の方法で、長時間にわたって体内特定位置に治療薬を搬送するように構成され得る医療装置が提供される。例えば、一部の装置は、対象内、例えば哺乳動物内において１種以上の治療薬を連続的および／または間欠的に放出するように構成されている。

図１Ａ〜図１Ｃを参照すると、カテーテル１４の先端付近に保持されたバルーン１２上に治療薬溶出ステント１０が配置されており、該ステントは、バルーンおよびステントを保持する部分が閉塞１８の領域に到達するまで、管腔１６（図１Ａ）を通って導かれる。次に、バルーン１２を膨張させることにより、ステントは半径方向に拡張され、血管壁に対して押し付けられ、その結果、閉塞１８が圧縮されて、閉塞１８を取り囲む血管壁は半径方向の拡張を受ける（図１Ｂ）。次に、バルーンから圧力が解放され、管腔１６内に固定された拡張したステント１０’を残して、カテーテルが血管から抜去される（図１Ｃ）。

図２および図２Ａを参照すると、拡張されていない治療薬溶出ステント１０は、例えば金属製またはポリマー材製の、ステント本体１９を有している。ステント本体１９は、該ステント本体１９に形成された凹部２１内に複数の治療薬放出アセンブリ３４を保持している。ステント本体１９は、凹部２１に加えて、ステント本体の長手長全体に延びる複数の長手方向に延在する溝３２を形成する。示した特定の実施形態では、各放出アセンブリ３４は、交互に配された第１部材３６と第２部材３８とから構成されている。各第１部材３６は、例えばマグネシウムのような生体内分解性金属材料、または例えばリン酸カルシウムのようなセラミックから製造されており、各第２部材３８は、ポリ乳酸またはポリグリコール酸のような生体内分解性ポリマー材料から製造されている。各第２部材３８は、該部材内に分散されたパクリタキセル（タキソール）のような治療薬を有する。示したように、各第１部材３６および第２部材３８は、寸法的に類似しており、拡張した場合に管腔壁と接触する各最外側第１部材４０はステント本体１９の曲率半径に合致するように丸みが与えられている点を除いて、ほぼ平面の側面を有している。そのため、各最外側第１部材４０は、概して滑らかな外壁５０の一部を形成する。さらに、各アセンブリの各部材および各アセンブリ自身は、各凹部２１内に嵌合して、そのような外側部材と実質的な水密嵌合を有して、内側部材を生体環境から実質的な保護および隔離するような大きさに形成されている。下記においてより詳細に説明するように、そのようなステントの構成は、長期間にわたる対象の身体の特定位置への１つ以上の治療薬の間欠的な送達を可能にする。

ここで再び図３Ａ〜図３Ｄを参照すると、拡張の間、ステント本体１９は溝の底において最も薄いので、ステント１０は溝３２に沿って優先的に拡張し、ステントの外面に沿って対向する溝境界間の周方向の間隔Ｓが広がる。この拡張モードは、凹部２１の寸法をほぼ変更せず、各凹部２１における各アセンブリ３４の水密嵌合を維持する。管腔１６への挿入の直後は、拡張したステント１０’の各アセンブリ３４は実質的に腐食していない状態（図３Ａ）にある。しかしながら、一旦挿入されると、体液および体液中の物質が最外側第１部材４０を侵し始める、例えば化学的に侵し始めるが、一方で、最外側第１部材４０は内側部材を生体環境から実質的に保護および隔離する（図３Ｂ）。例えば、最外側第１部材がマグネシウムである場合には、マグネシウム金属と水が反応し始め、水素ガスおよび水酸化マグネシウムを生成する。最外側第１部材は治療薬を含んでいないため、治療薬は最外側第１部材の腐食の期間中には放出されず、治療薬を含む部材は、最外側第１部材が完全に腐食するまで生体環境から保護される。各最外側第１部材が完全に腐食した後、内部に分散された治療薬を有する、生体内分解性ポリマーからそれぞれ製造された最外側第２部材６０が、治療薬を放出しながら腐食し始める（図３Ｃ）。最外側第２部材が完全に腐食した後、生体内分解性金属材料製またはセラミック製の最内側第１部材６４が腐食し始める。再び、これらの部材は治療薬を含んでいないので、治療薬はこの期間には放出されない。最内側第１部材が完全に腐食した後、内部に分散された治療薬を有する、生体内分解性ポリマーからそれぞれ製造された最内側第２部材６６が、治療薬を放出しながら腐食し始める。最内側第２部材が完全に腐食した後、治療薬の放出は停止する（図３Ｄ）。

ここで図３Ｅも参照すると、前述の連続的な腐食の結果の少なくとも１つは、ステントからの治療薬または薬剤の間欠的な放出である。図３Ｅは、理想的な濃度対時間グラフであり、他の濃度対時間プロファイルも可能であるが、前記グラフは、第１部材４０，６４の侵食の間には、治療薬が放出されず、結果として放出アセンブリ近傍の濃度がほぼゼロになることを示している。また、前記グラフは、第２部材６０，６６が腐食しているときには、治療薬の放出があることを示している。示したように、少なくとも一部の実施形態において、放出は理想的な「ゼロオーダー」プロファイル（時間期間に対して一定濃度）を有する。他の放出プロファイルも可能である。ステントの埋め込み後に治療薬を二回以上放出することができるので、そのような放出アセンブリが埋め込まれた管腔は、長期にわたって再狭窄の減少を示し得る。

概して、ステント１０の非拡張径Ｄ_ｕ（図２Ａ）および非拡張壁厚Ｔ_ｗは、ステントの所望の用途に必要とされる強度、およびステント本体１９が形成される材料に左右されるであろう。実施形態において、非拡張径Ｄ_ｕは、約３ｍｍ〜約１５ｍｍ、例えば約４ｍｍ〜約１０ｍｍである。実施形態において、壁厚Ｔ_ｗは、約１．０ｍｍ〜約７ｍｍ、例えば約１．５ｍｍ〜約５ｍｍである。一般に、装置本体がポリマー材料から形成されている場合には、金属材料またはセラミックから形成された装置本体と比較して、より大きな壁厚が望ましい。

一般に、第１部材および第２部材は、所望の分解および治療薬放出速度、および所望の用途に一致した厚さＴ_Ｍ（図２Ａ）および断面積を有する。部材の厚さおよび断面積を用いて、放出速度および放出のタイミングを制御することができる。実施形態において、部材の厚さは、約０．２５ｍｍ〜約１．５ｍｍ、例えば約０．５ｍｍ〜約１．０ｍｍである。実施形態において、各第１部材および第２部材は、０．１ｍｍ^２〜約１ｍｍ^２、例えば約０．２５ｍｍ^２〜約０．７５ｍｍ^２の断面積を有する。第１部材および第２部材は、例えば、押し出し、成形、または鋳造によって製造することができる。所望により、部材は、例えば、計算機数値制御（ＣＮＣ）を用いて、適当な大きさに機械加工され得る。

ここで図４を参照すると、図２のステント１０は、内部に形成された溝を有する装置本体前駆体(pre-device body)１９’を提供することによって製造することができる。そのような装置本体前駆体１９’は、例えば、異形押し出しによって、製造することができる。次に、その装置本体前駆体１９’に、例えばＣＮＣレーザ切断を用いて、凹部２１を形成して、装置本体１９を形成する。次に、凹部２１内に第１部材および第２部材を所望の順序で、例えばピックアンドプレース・ロボットを用いて、配置することによって、非拡張ステント１０が完成する。非常に小さい部品を組み立てることができるロボットは、エプソン（Ｅ２ロボット）およびヤマハ（例えばＹＫ１８０ＸまたはＹＫ２２０Ｘ）から入手可能である。個々の部材は、任意にそれらの部材を適所に固定するのを助けるために接着剤を用いて、凹部２１内に摩擦を生じて嵌められるか、または前記部材は、まず凹部の外部において、例えば生体内分解性接着剤を用いることによって、所望の順序に組み立てられ、次にそのアセンブリが各凹部２１内に圧入され得る。

ステント本体は、１種以上の生体内分解性金属または金属合金から製造することができる。生体内分解性金属の例としては、鉄、マグネシウム、亜鉛、アルミニウムおよびカルシウムが挙げられる。金属合金の例としては、重量で、８８〜９９．８％の鉄、０．１〜７％のクロム、０〜３．５％のニッケル、および５％未満の他の元素（例えばマグネシウムおよび／または亜鉛）を有する鉄合金；または９０〜９６％の鉄、３〜６％のクロム、０〜３％のニッケル、および０〜５％他の金属を有する鉄合金が挙げられる。合金の他の例としては、重量で、５０〜９８％のマグネシウム、０〜４０％のリチウム、０〜５％の鉄、および５％未満の他の金属または希土類；または７９〜９７％のマグネシウム、２〜５％のアルミニウム、０〜１２％のリチウムおよび１〜４％の希土類（セリウム、ランタン、ネオジムおよび／またはプラセオジムなど）；または８５〜９１％のマグネシウム、６〜１２％のリチウム、２％のアルミニウムおよび１％の希土類；または８６〜９７％のマグネシウム、０〜８％のリチウム、２％〜４％アルミニウムおよび１〜２％の希土類；または８．５〜９．５％のアルミニウム、０．１５％〜０．４％のマンガン、０．４５〜０．９％の亜鉛および残量のマグネシウム；または４．５〜５．３％のアルミニウム、０．２８％〜０．５％マンガンおよび残量のマグネシウム；または５５〜６５％のマグネシウム、３０〜４０％のリチウムおよび０〜５％他の金属および／または希土類のような、マグネシウム合金が挙げられる。マグネシウム合金は、ＡＺ９１Ｄ、ＡＭ５０ＡおよびＡＥ４２の名称で市販されており、それらはマグネシウム−エレクトロン コーポレイション(Magnesium-Elektron Corporation)（英国）から入手可能である。さらに他のマグネシウム合金としては、ＡＺ、ＡＳ、ＺＫ、ＡＭ、ＬＡＥ、ＷＥ合金、並びにアギオン(Aghion)ら、ＪＯＭ、第３０頁（２００３年１１月）、およびヴィッテ(Witte)ら、Biomaterials、第２７巻、第１０１３〜１０１８頁（２００６年）において検討されている他の合金が挙げられる。他の腐食可能な金属または金属合金は、ボルツ(Bolz)の米国特許第６，２８７，３３２号（例えば亜鉛−チタン合金およびナトリウム−マグネシウム合金）；ヒューブライン(Heublein)の米国特許出願第２００２／０００４０６０号；ケーゼ(Kaese)の米国特許出願公開第２００３／０２２１３０７号；ストロガノフ(Stroganov)の米国特許第３，６８７，１３５号；およびパーク(Park)、Science and Technology of Advanced Materials、第２巻、第７３〜７８頁（２００１年）に記載されている。

ステント本体は、１種以上の生体内分解性セラミックスから製造することができる。生体内分解性セラミックスの例としては、ベータ−第三リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）、β−ＴＣＰとヒドロキシアパタイトとのブレンド、ＣａＨＰＯ_４、ＣａＨＰＯ_４−２Ｈ_２Ｏ、ＣａＣＯ_３およびＣａＭｇ（ＣＯ_３）_２が挙げられる。他の生体内分解性セラミックスは、シメルマン(Zimmermann)の米国特許第６，９０８，５０６号およびリー(Lee)の米国特許第６，９５３，５９４号において検討されている。

ステント本体は、１種以上の生体内分解性ポリマーから製造することができる。生体内分解性ポリマーの例としては、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリカプロラクトン−ポリラクチドコポリマー（例えばポリカプロラクトン−ポリラクチドランダムコポリマー）、ポリカプロラクトン−ポリグリコリドコポリマー（例えばポリカプロラクトン−ポリグリコリドランダムコポリマー）、ポリカプロラクトン−ポリラクチド−ポリグリコリドコポリマー（例えばポリカプロラクトン−ポリラクチド−ポリグリコリドランダムコポリマー）、ポリラクチド、ポリカプロラクトン−ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）コポリマー（例えばポリカプロラクトン−ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）ランダムコポリマー）ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリ酸無水物(polyanhydrides)およびポリイミノカーボネート、およびこれらのポリマーの混合物が挙げられる。生体内分解性ポリマーの付加的な例は、サハトジアン(Sahatjian)らの米国特許出願公開第２００５／０２５１２４９号に記載されている。

ステント本体は１つ以上の耐食性金属または金属合金で製造することができる。耐食性金属および金属合金の例としては、ステンレス鋼、ニチノール、ニオブ、ジルコニウム、白金−ステンレス鋼合金、イリジウム−ステンレス鋼合金、チタン−ステンレス鋼合金、モリブデン、レニウム、モリブデン−レニウム合金、コバルト−クロムおよびニッケル、コバルト、クロム、モリブデン合金（例えばＭＰ３５Ｎ）が挙げられる。

ステント本体は、１種以上の非生体内分解性ポリマーから製造することができる。非生体内分解性ポリマーの例としては、ポリシクロオクテン（ＰＣＯ）、スチレン‐ブタジエンゴム、ポリ酢酸ビニル、ポリフッ化ビニリジン（polyvinylidinefluoride（ＰＶＤＦ））、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）およびそれらのブレンドが挙げられる。非生体内分解性ポリマーの付加的な例としては、サハトジアンらの米国特許出願公開第２００５／０２５１２４９号に記載されている。

前記部材は、１種以上の生体内分解性金属または金属合金から製造することができる。生体内分解性金属の例としては、鉄、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、カルシウムおよび上記で検討した他の生体内分解性金属または金属合金のいずれも挙げられる。

前記部材は、１種以上の生体内分解性セラミックから製造することができる。生体内分解性セラミックスの例としては、ベータ−第三リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）、β−ＴＣＰとヒドロキシアパタイトとのブレンド、および上記で検討した他の生体内分解性セラミックスのいずれも挙げられる。

ステント本体は、１種以上の生体内分解性ポリマーから製造することができる。生体内分解性ポリマーの例としては、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリカプロラクトン−ポリラクチドコポリマー（例えばポリカプロラクトン−ポリラクチドランダムコポリマー）、ポリカプロラクトン−ポリグリコリドコポリマー（例えばポリカプロラクトン−ポリグリコリドランダムコポリマー）、ポリカプロラクトン−ポリラクチド−ポリグリコリドコポリマー（例えばポリカプロラクトン−ポリラクチド−ポリグリコリドランダムコポリマー）、ポリラクチド、および上記で検討した他の生体内分解性ポリマーのいずれも挙げられる。

本願に記載する金属材料、セラミックスまたはポリマー材料のいずれも多孔質にされ得る。
例えば、図５を参照すると、多孔質金属成分は、例えば、約０．０１ミクロン〜２０ミクロンの直径を有する金属粒子を焼結して、流体が流れ得る小さな（例えば約０．０５〜約０．５ミクロンの）相互に接続した空隙６３と、大きな（例えば約１ミクロン〜約１０ミクロンの）相互に接続した空隙６５とを有する多孔質材料６２を形成することによって、製造することができる。多孔質材料の微細構造は、例えば、用いられる粒径および材料の制御によって、および焼結過程の間に加えられる圧力および温度の制御によって、制御することができる。多孔質材料内の空隙は、例えば、多孔質材料に挿入されている治療薬の貯蔵所として用いられ得る。

例えば、そのような多孔質材料は、水銀ポロシメーターを用いて測定して、約８０〜約９９パーセント、例えば約８０〜約９５パーセント、または約８５〜約９２パーセントの全空隙率を有し得る。また前記多孔質材料は、ＢＥＴ（ブルナウアー、エメットおよびテラー）法を用いて測定して、約２００ｃｍ_２／ｃｍ_３〜約１０，０００ｃｍ_２／ｃｍ_３、例えば約２５０ｃｍ_２／ｃｍ_３〜約５，０００ｃｍ_２／ｃｍ_３または約４００ｃｍ_２／ｃｍ_３〜約１，０００ｃｍ_２／ｃｍ_３の比表面積を有する。生体内分解性材料が用いられる場合、該材料の多孔質の性質は、少なくともある程度は、その増大した表面積により、材料の侵食を支援することができる。さらに、生体内分解性材料が用いられる場合、材料の空隙率は小さな破片寸法を保証することができる。多孔質材料および多孔質材料を製造する方法は、デート(Date)らの米国特許第６，９６４，８１７号、ホシノの米国特許第６，１１７，５９２号、およびステルツェル(Sterzel)の米国特許第５，９７６，４５４号に記載されている。

一部の実施形態において、ステント本体は生体内分解性金属から形成される。各第１部材は、ステント本体の金属とは異なる電気化学的に異種の、例えば実質的に異なる標準還元電位を有する、生体内分解性金属から形成されている。各第２部材は、例えば可溶性パクリタキセル誘導体が分散されているポリ乳酸のような生体内分解性ポリマー材料から形成されている。更に、そのような実施形態では、各第１部材はステント本体と電気的に通じた状態にあり、これは異種金属間におけるガルバニック反応を引き起こす。例えば、そのガルバニ対の標準電池電位は、２．００Ｖを上回り、例えば１．７５Ｖ、１．５０Ｖ、１．００Ｖ、０．７５Ｖ、０．５Ｖ、０．３５Ｖ、０．２５Ｖ、または０．１５Ｖを上回り得る。そのような場合、前記金属のうちの一方は、他方の金属の腐食を増進するが、同時に、前記金属の一方は他方の金属による腐食から保護される。亜鉛／鋼鉄の対のガルバニック腐食(galvanic erosion)は、タダら、Electrochimica Acta、第４９巻、第１０１９〜１０２６頁、（２００４年）において検討されている。

一般に、ガルバニ対の標準電池電位およびアノード対カソード面積の比が、ガルバニ腐食の速度を決定する。比較的大きなカソード対アノード面積は、腐食速度を高め、一方、比較的小さなカソード対アノードは腐食速度を低下させる。

例えば、特定の実施形態において、ステント本体は鉄から形成されており、各第１部材は鉄のステント本体と電気的に通じているマグネシウムから形成されている。この場合、マグネシウムの腐食は鉄によって増進されるが、同時に鉄の腐食は抑制される。このマグネシウム−鉄の対に対して、１．９４ＶのＥ°_{Ｍｇ−Ｆｅ}である。そのようなステントの構成は、ステント全体の総分解時間を短縮し、かつ／または治療薬の放出の間欠期間の間の時間を短縮することができる。マグネシウムおよびマグネシウム合金の腐食は、フェランド、J. Mater. Eng.、第１１巻、第２９９頁（１９８９年）によって検討されている。

実施形態において、カソード対アノード比は１を上回る。例えば、カソード対アノード比は、２、３、５、７、１０、１２、１５、２０、２５、３５または５０さえも上回り得る。

一部の実施形態では、ステント本体は多孔質生体内分解性金属から形成されており、各第１部材は異なる電気化学的に異種の生体内分解性金属から形成されており、かつ各第２部材は、例えば治療薬が分散されたポリ乳酸のような生体内分解性ポリマー材料から形成されている。更に、そのような実施形態では、各第１部材はステント本体と電気的に通じた状態にあり、これは異種金属間におけるガルバニック反応を引き起こす。ステント本体には、例えば、治療薬または腐食増進剤が挿入され得る。腐食増進剤は、例えば金属材料の酸化を助けることができ、腐食増進剤としてはポルフィリンおよびポリオキシメタレート(polyoxymetalates)が挙げられる。ポルフィリン錯体は、サスリックら、New. J. Chem.、第１６巻、第６３３頁（１９９２年）によって記載されており、ポリオキシメタレートは、ピナバイア(Pinnavaia)らの米国特許第５，０７９，２０３号によって記載されている。他の酸化還元活性触媒は、ワン(Wang)、Journal of Power Sources、第１５２巻、第１〜１５頁（２００５年）に記載されている。

一般に、前記治療薬は、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬または細胞であり得る。治療薬は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。治療薬は、例えば非イオン性であってもよいし、または治療薬はアニオン性および／またはカチオン性であってもよい。好ましい治療薬は再狭窄を抑制する薬剤である。再狭窄を抑制するような治療薬の特定の例は、パクリタキセル、またはその誘導体（例えばドセタキセル）である。可溶性パクリタキセル誘導体は、−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２）_ｎＯＣＨ_３（ｎは例えば１〜約１００以上）のような可溶化部分をパクリタキセルの２’ヒドロキシル基から離して連結することによって、製造することができる。

パクリタキセル：Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ
リー（Ｌｉ）ら、米国特許第６，７３０，６９９号には、パクリタキセルの付加的な水溶性誘導体が記載されている。

非遺伝子治療薬としては、（ａ）ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼおよびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）およびチロシンのような抗血栓剤；（ｂ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミンのような非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含む抗炎症剤；（ｃ）パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、ラパマイシン（シロリムス）、バイオリムス、タクロリムス、エベロリムス、平滑筋細胞増殖を阻止し得るモノクローナル抗体、およびチミジンキナーゼ阻害剤のような抗腫瘍薬／抗増殖薬／微小管阻害薬(anti-miotic agents)；（ｄ）リドカイン、ブピバカインおよびロピバカインのような麻酔剤；（ｅ）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板レセプター抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、抗血小板薬およびダニ抗血小板ペプチドのような抗凝血剤；（ｆ）増殖因子、転写活性化因子および翻訳促進剤(translational promotors)のような血管細胞増殖促進剤；（ｇ）増殖因子阻害剤、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写抑制因子(transcriptional repressors)、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子および細胞毒素から成る二官能分子、並びに抗体および細胞毒素から成る二官能分子のような血管細胞増殖阻害剤；（ｈ）プロテインキナーゼおよびチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン）；（ｉ）プロスタシクリン類似体；（ｊ）コレステロール降下剤、（ｋ）アンジオポイエチン；（ｌ）トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびニトロフラントインのような抗菌剤；（ｍ）細胞毒性薬、細胞増殖抑制剤(cytostatic agents)および細胞増殖影響因子(cell proliferation affectors)；（ｎ）血管拡張剤；（ｏ）内因性血管作用機構に干渉する薬剤、（ｐ）モノクローナル抗体のような白血球動員阻害剤；（ｑ）サイトカイン、（ｒ）ホルモン；（ｓ）アリベンドール、アンブセタミド、アミノプロマジン、アポアトロピン、ベボニウムメチルサルフェート、ビエタミベリン、ブタベリン、臭化ブトロピウム、ｎ−ブチルスコポラミン臭化物、カロベリン、臭化シメトロピウム、シンナメドリン、クレボプリド、臭化水素酸コニイン(coniine hydrobromide)、塩酸コニイン(coniine hydrochloride)、ヨウ化シクロニウム(cyclonium iodide)、ジフェメリン、ジイソプロミン、ジオキサフェチルブチラート、臭化ジポニウム、ドロフェニン、臭化エメプロニウム、エタベリン、フェクレミン、フェナラミド、フェノベリン、フェンピプラン、臭化フェンピベリニウム(fenpiverinium bromide)、臭化フェントニウム(fentonium bromide)、フラボキセート、フロプロピオン、グルコン酸、グアイアクタミン、ヒドラミトラジン、ヒメクロモン、レイオピロール、メベベリン、モキサベリン、ナフィベリン、オクタミルアミン、オクタベリン、塩化オキシブチニン、ペンタピペリド、塩酸フェナマシド(phenamacide hydrochloride)、フロログルシノール、臭化ピナベリウム、ピペリラート（piperilate)、塩酸ピポキソラン(pipoxolan hydrochloride)、プラミベリン、臭化プリフミウム(prifmium bromide)、プロペリジン、プロピバン(propivane)、プロピロマジン、プロザピン、ラセフェミン、ロシベリン、スパスモリトール(spasmolytol)、ヨウ化スチロニウム、スルトロポニウム（sultroponium)、ヨウ化チエモニウム、臭化チキジウム、チロプラミド、トレピブトン、トリクロミル(tricromyl)、トリホリウム(trifolium)、トリメブチン、トロペンジル(tropenzile)、塩化トロスピウム、臭化キセニトロピウム(xenytropium bromide)、ケトロラック、およびそれらの医薬として許容される塩のような鎮痙薬が挙げられる。

典型的な遺伝子治療薬としては、アンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡ、並びに、以下をコードするＤＮＡ、すなわち、（ａ）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）欠陥があるまたは不完全な内在性分子(endogenous molecules)を交換するｔＲＮＡまたはｒＲＮＡ、（ｃ）酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、表皮増殖因子、形質転換増殖因子αおよびβ、血小板由来内皮細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子およびインスリン様増殖因子のような増殖因子を含む血管新生因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含む細胞周期阻害剤、（ｅ）チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）および細胞増殖を妨げるのに有用な他の薬剤をコードするＤＮＡが挙げられる。また、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５およびＢＭＰ−１６を含む骨形態形成蛋白質（「ＢＭＰ」）の群をコードするＤＮＡも興味深い。現在のところ好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、およびＢＭＰ−７のいずれかである。これらの二量体タンパク質は、ホモダイマー、ヘテロダイマーまたはそれらの組み合わせとして、単独でまたは他の分子と一緒に提供することができる。これに代わって、またはこれに加えて、ＢＭＰの上流効果および下流効果を誘発する分子を提供することもできる。そのような分子としては、任意の「ヘッジホッグ」タンパク質、またはそれらをコードするＤＮＡが挙げられる。

遺伝子治療薬を送達するためのベクターとしては、アデノウイルス、ガッティド(gutted)アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス（セムリキ森林、シンドビスなど）、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、複製可能ウイルス（例えばＯＮＹＸ−０１５）およびハイブリッドベクターのようなウイルス性ベクター；および人工染色体およびミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えばｐＣＯＲ）、カチオン性ポリマー（例えばポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフトコポリマー（例えばポリエーテル−ＰＥＩおよびポリエチレンオキシド−ＰＥＩ）、中性ポリマーＰＶＰ、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、カチオン性脂質のような脂質、リポソーム、リポプレックス(lipoplexes)、ナノ粒子またはミクロ粒子のような非ウイルス性ベクターが挙げられ、それらはタンパク質導入ドメイン（protein transduction domain （ＰＴＤ））のような標的配列を有するものも、有さないものもある。

使用する細胞としては、全骨髄、骨髄由来単核細胞、始原細胞（例えば内皮始原細胞）、幹細胞（例えば、間充織、造血、ニューロン）、多能性幹細胞、繊維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞またはマクロファージを含むヒト由来の（自己由来または同種異型）細胞、または動物源、バクテリア源、または菌源からの（異種）細胞が挙げられ、それらの細胞は、所望により、目的のタンパク質を送達するために遺伝子的に操作され得る。

治療薬または薬剤は１つ以上の部材またはステント本体によって保持され得る。例えば、部材および／または装置本体が形成される生体内分解性材料内に治療薬を分散させることができる。または、部材および／またはステント本体の一部を形成するコーティングのような部材の外層内に治療薬を分散させることができる。

本願に記載するステントは、上述したように、バルーンカテーテルシステムのような多くのカテーテルデリバリーシステムによって体内の所望部位に搬送され得る。典型的なカテーテルシステムは、米国特許第５，１９５，９６９号、米国特許第５，２７０，０８６号および米国特許第６，７２６，７１２号に記載されている。ミネソタ州メープルグローブ所在のボストン サイエンティフィック シメッドから入手可能であるＲａｄｉｕｓ（登録商標）およびＳｙｍｂｉｏｔ（登録商標）システムもまたカテーテルデリバリーシステムを例証する。

本願に記載したステントは、血管腔用または非血管腔用に構成することができる。例えば、それらのステントは、食道または前立腺で使用するために構成することができる。
他の管腔としては、胆管管腔、肝管腔、膵管腔、尿道管腔および尿管管腔が挙げられる。

本願に記載したいずれのステントも、着色することもできるし、または、例えば硫酸バリウム、白金または金のような放射線不透過性材料の添加、もしくは放射線不透過性材料による被覆によって、放射線不透過性にすることもできる。

（他の実施形態）
本発明の多数の実施形態について説明してきた。さらに他の実施形態も可能である。
例えば、金属が最外側部材である実施形態が記載されているが、いくつかの実施形態では、生体内分解性ポリマー材料が最外側部材である。これは、管腔に治療薬を直ちに送達し、その後に放出を行わず、再び送達することが望ましい場合に、有益となり得る。

放出アセンブリの部材に２つの異なる材料のみを用いた実施形態が記載されているが、一部の実施形態では、３つ、４つまたは５つまでもの異なる材料が用いられる。部材の各々は、その部材上および／または部材内に分散された同一または異なる治療薬を有することができる。

任意の部材、ステント本体および／またはステントは、ポリマーコーティング、例えば治療薬溶出ポリマーコーティングによって被覆することができる。これは、例えば、治療薬の送達を遅延または増進させ得る。断面において矩形である部材が記載されているが、他の形状も可能である。例えば、四角形、六角形または八角形が可能である。加えて、ステント本体の長手長さ全体にわたって延在していない矩形型材が記載されているが、一部の実施では、矩形型材は、部材がステント本体の長手長さ全体にわたって延在するように延長されている。

放出アセンブリは凹部ではなく開口内に配置することができる。図６を参照すると、ステント本体１００は、放出アセンブリが配置され得る大きさの複数の開口を形成することができる。そのような実施形態では、治療薬は、ステントに接触している管腔だけでなく、ステントを介して流れるあらゆる流体に送達され得る。

他のステント本体の型も可能である。例えば、ステント本体は、コイルまたはワイヤーメッシュの形態にあってもよい。図７を参照すると、ワイヤーメッシュステント本体１１０は、ワイヤー１１２と、隣接するワイヤーを接続する連結部１１４とを備える。ワイヤーメッシュステント本体１１０は、放出アセンブリが挿入され得る大きさの複数の開口１１６を形成する。

任意の装置本体および／または任意の部材は、ポリマー材料および金属材料を含む複合材のような生体内分解性複合材料から形成することができる。例えば、本体および／または任意の部材は、ポリ乳酸および鉄粒子を含む複合材から形成され得る。所望により、複合材は治療薬および／またはメタロ−ポルフィリンのような腐食増進剤を含むことができる。

ステント以外の医療装置を用いることができる。例えば、治療薬放出アセンブリは、グラフトまたはフィルタ上に保持され得る。
さらに他の実施形態も以下の特許請求の範囲の範囲内にある。

Claims (20)

1. 第１生体内分解性部材および第２生体内分解性部材を保持する装置本体を有する医療装置であって、前記第１部材または前記第２部材のうちの一方は生体内分解性金属材料またはセラミックを含み、他方は生体内分解性ポリマー材料を含む、医療装置。
2. 前記第１生体内分解性部材および前記第２生体内分解性部材は連続して腐食する、請求項１に記載の医療装置。
3. 前記第２部材は、前記第１部材の腐食の間、生体環境から実質的に隔離されている、請求項２に記載の医療装置。
4. 前記第２部材は、少なくとも一部分において、前記装置本体によって生体環境から隔離されている、請求項２に記載の医療装置。
5. 前記第１部材、前記第２部材またはそれらの組み合わせは、前記装置本体の凹部内に保持されている、請求項２に記載の医療装置。
6. 前記第１部材は生体内分解性金属であり、かつ前記第２部材は生体内分解性ポリマーであり、前記第１部材は前記第２部材の前に腐食する、請求項２に記載の医療装置。
7. 該医療装置は内部人口器官の形態にある、請求項１に記載の医療装置。
8. 前記装置本体は耐食性材料から形成されている、請求項１に記載の医療装置。
9. 前記耐食性材料は、ポリシクロオクテン（ＰＣＯ）、スチレン‐ブタジエンゴム、ポリ酢酸ビニル、ポリフッ化ビニリジン（ＰＶＤＦ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、およびそれらのブレンドのうちから選択されたポリマー材料である、請求項８に記載の医療装置。
10. 前記耐食性材料は、ステンレス鋼、ニチノール、ニオブ、ジルコニウム、白金−ステンレス鋼合金、イリジウム−ステンレス鋼合金、チタン−ステンレス鋼合金、モリブデン、レニウム、およびモリブデン−レニウム合金のうちから選択される金属材料である、請求項８に記載の医療装置。
11. 前記第１部材、前記第２部材、またはそれらの組み合わせの内部か、上か、または内部および上の双方に配置された治療薬をさらに含む、請求項１に記載の医療装置。
12. 前記治療薬はパクリタキセルまたはその誘導体を含む、請求項１１に記載の医療装置。
13. 該医療装置は、前記装置本体が内部人口器官本体である内部人口器官の形態にあり、前記第１部材および前記第２部材は、前記内部人口器官本体内に形成された凹部内に保持されている、請求項１に記載の医療装置。
14. 前記第１部材は金属材料を含み、前記第２部材は生体内分解性ポリマー材料内に分散された治療薬を含む、請求項１３に記載の医療装置。
15. 1
    前記第１部材は、該第１部材が管腔壁と接触するように構成された内部人口器官の外面の一部を形成するように、前記内部人口器官本体によって保持されている、請求項１３に記載の医療装置。
16. 前記第２部材は前記第１部材に接触しており、かつ前記第１部材の内側に配置されている、請求項１５に記載の医療装置。
17. 前記第２生体内分解性部材と接触し、かつ前記第２生体内分解性部材の内側に配置された、生体内分解性金属材料またはセラミックを含む第３生体内分解性部材と、該第３生体内分解性部材と接触し、かつ該第３生体内分解性部材の内側に配置された、生体内分解性ポリマー材料を含む第４生体内分解性部材とをさらに備える、請求項１６に記載の医療装置。
18. 前記装置本体および前記第１部材はそれぞれ金属材料を含み、それらの金属材料は対をなし、その対の標準電池電位は少なくとも＋０．２５Ｖである、請求項１に記載の医療装置。
19. 前記対の標準電池電位は少なくとも＋０．７５Ｖである、請求項１７に記載の医療装置。
20. 請求項１に記載の医療装置を製造する方法であって、
    内部に形成された凹部および開口のうちの少なくとも一方を有する装置本体を提供する工程と、
    第１生体内分解性部材および第２生体内分解性部材を提供する工程であって、前記第１部材または前記第２部材の一方は生体内分解性金属材料またはセラミックを含み、他方は生体内分解性ポリマー材料を含む、前記第１部材および前記第２部材を提供する工程と、
    前記第１部材および第２部材を、前記開口内、凹部内またはそれらの組み合わせに配置する工程とを備える方法。

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