JP2010195737A - 光学活性コンボルタミジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】種々の生理活性を有することが期待される光学活性コンボルタミジン誘導体の実用的な製造方法を提供する。
【解決手段】イサチン類とケテンシリルアセタールを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させ、引き続いて加水分解することにより光学活性コンボルタミジン誘導体を製造する。
本発明において、イサチン類とケテンシリルアセタールの不斉触媒による炭素−炭素形成反応が良好に進行することを見出した。さらに、目的とする光学活性コンボルタミジン誘導体が収率良く高い光学純度で得られる、好適な不斉触媒および反応条件を明らかにした。本発明によれば、分離の難しい不純物が含まれず、化学純度の高い生成物を得ることができる。本発明で得られる光学活性コンボルタミジン誘導体は、導入された炭素求核部位の多様な官能基変換反応が可能であり、構造活性相関に必要な多種の誘導化に好適に利用できる。
【選択図】なし

Description

本発明は、種々の生理活性を有することが期待される光学活性コンボルタミジン誘導体の製造方法に関する。

本発明で対象とする光学活性コンボルタミジン誘導体は、種々の生理活性を有することが期待される。本発明に関連する従来技術として、イサチン類と炭素求核剤を不斉触媒の存在下に反応させる方法が報告されている。炭素求核剤として、アリールホウ素またはアルケニルホウ素を反応させる方法（非特許文献１）、アルキル亜鉛を反応させる方法（非特許文献２）およびアセトンを反応させる方法（非特許文献３）等がある。しかしながら、本発明で対象とするケテンシリルアセタールを炭素求核剤とする反応（特に、実用的な製造方法が提供できる好適な不斉触媒および反応条件）は未だ報告されていない。

Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（ドイツ），２００３年，第４２号，ｐ．５４８９−５４９２ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（ドイツ），２００６年，第４５号，ｐ．３３５３−３３５６ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（米国），２００５年，第７０巻，ｐ．７４１８−７４２１

本発明の目的は、種々の生理活性を有することが期待される光学活性コンボルタミジン誘導体の実用的な製造方法を提供することにある。非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３で導入された炭素求核部位は、その後の官能基変換反応が限られており、構造活性相関における構造の最適化に好適な（多種の誘導体が製造可能な）製造方法とは言えなかった。

一方、ケテンシリルアセタールを炭素求核剤とする反応で得られるアミド、エステルおよびアルキルチオカルボニル部位は、多様な官能基変換反応が知られており、該変換反応との組み合わせにより多種の光学活性コンボルタミジン誘導体を製造することができる。しかしながら、背景技術に記載した通り、所望の反応は未だ報告されておらず、特に、目的とする光学活性コンボルタミジン誘導体が収率および光学純度において実用的なレベルで製造できる不斉触媒および反応条件を明らかにする必要があった。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、一般式［１］で示されるイサチン類と、一般式［２］で示されるケテンシリルアセタールを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させ、引き続いて加水分解することにより、一般式［３］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体が製造できることを見出した。

一般式［１］で示されるイサチン類としては、芳香環上のＲ^２とＲ^４が共に水素原子であり、Ｒ^１とＲ^３がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシル基の保護体であり、窒素原子上のＲ^５がアルキル基またはアミノ基の保護基であるものが好ましく、大量規模での入手が容易である。一般式［２］で示されるケテンシリルアセタールとしては、ｓｐ^２炭素原子上のＲ^６とＲ^７が共に水素原子であり、Ｘ原子上のＲ^８が、炭素数が１から４のアルキル基であり、ケイ素原子上のＲ^９、Ｒ^１０とＲ^１１がそれぞれ独立に炭素数が１から４のアルキル基であり、アセタール部位を構成するＸが硫黄原子であるものが好ましく、大量規模での入手が安価である。「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」としては、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」が好ましく、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」が特に好ましく、所望の反応が良好に進行する。

本発明の製造方法では、一般式［１］で示されるイサチン類と一般式［２］で示されるケテンシリルアセタールを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させた後に引き続いて加水分解を行うが、該加水分解としては、酸加水分解が好ましく、所望の反応を効果的に行うことができる。

本発明の製造方法で得られる一般式［３］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体のＸが硫黄原子であるもの（一般式［７］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体）は新規化合物であり、種々の生理活性を有することが強く期待される。該誘導体の中でもＲ^２とＲ^４が共に水素原子であり、Ｒ^１とＲ^３がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシル基の保護体であり、Ｒ^５がアルキル基またはアミノ基の保護基であり、Ｒ^６とＲ^７が共に水素原子であり、Ｒ^８が、炭素数が１から４のアルキル基であるものが好ましく、大量規模での製造が可能で、種々の生理活性を有することが極めて強く期待される。

この様に、新規化合物を含む光学活性コンボルタミジン誘導体の有用な製造方法を見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は［発明１］から［発明５］を含み、種々の生理活性を有することが期待される光学活性コンボルタミジン誘導体の実用的な製造方法を提供する。

［発明１］
一般式［１］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基またはカルボキシル基の保護体を表し、Ｒ^５は水素原子、アルキル基、置換アルキル基またはアミノ基の保護基を表す］で示されるイサチン類と、一般式［２］

［式中、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ^８は低級アルキル基を表し、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ独立に低級アルキル基を表し、Ｘは窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表す｛但し、Ｘが窒素原子の場合、該原子上にさらに低級アルキル基（Ｒ^８）が独立に、または同一のトリ低級アルキルシリル基（ＳｉＲ^９Ｒ^１０Ｒ^１１）が置換する｝］で示されるケテンシリルアセタールを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させ、引き続いて加水分解することにより、一般式［３］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＸは上記と同じ置換基または原子を表し、＊は不斉炭素を表し（但し、Ｒ^６とＲ^７が同一の置換基の場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｒ^６基の立体化学がヒドロキシル基に対してシン、アンチ、またはシンとアンチの混合物であることを表す］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体を製造する方法。

［発明２］
一般式［４］

［式中、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシル基の保護体を表し、Ｒ^１４はアルキル基またはアミノ基の保護基を表す］で示されるイサチン類と、一般式［５］

［式中、Ｒ^１５は炭素数が１から４のアルキル基を表し、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８はそれぞれ独立に炭素数が１から４のアルキル基を表す］で示されるケテンシリルアセタールを「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」の存在下に反応させ、引き続いて酸加水分解することにより、一般式［６］

［式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体を製造する方法。

［発明３］
発明２において、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」が「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」であることを特徴とする、発明２に記載の光学活性コンボルタミジン誘導体の製造方法。

［発明４］
一般式［７］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基またはカルボキシル基の保護体を表し、Ｒ^５は水素原子、アルキル基、置換アルキル基またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ^８は低級アルキル基を表し、＊は不斉炭素を表し（但し、Ｒ^６とＲ^７が同一の置換基の場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｒ^６基の立体化学がヒドロキシル基に対してシン、アンチ、またはシンとアンチの混合物であることを表す］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体。

［発明５］
一般式［６］

［式中、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシル基の保護体を表し、Ｒ^１４はアルキル基またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ^１５は炭素数が１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体。

本発明において、イサチン類とケテンシリルアセタールの不斉触媒による炭素−炭素形成反応が良好に進行することを見出した。さらに、目的とする光学活性コンボルタミジン誘導体が収率良く高い光学純度で得られる、好適な不斉触媒および反応条件を明らかにした。また、分離の難しい不純物が含まれず、化学純度の高い生成物を得ることができる。本発明で得られる光学活性コンボルタミジン誘導体は、導入された炭素求核部位の多様な官能基変換反応が可能であり、構造活性相関に必要な多種の誘導化に好適に利用できる。

この様に、本発明は、種々の生理活性を有することが期待される光学活性コンボルタミジン誘導体の実用的な製造方法を提供するものである。

本発明の光学活性コンボルタミジン誘導体の製造方法について詳細に説明する。

一般式［１］で示されるイサチン類のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基等）、低級ハロアルキル基（フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等）、低級アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）、低級ハロアルコキシ基（フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等）、低級アルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等）、低級アルキルチオ基（メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等）、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等）、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基（ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基等）、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基またはカルボキシル基の保護体を表す。“低級”とは、炭素数が１から６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を意味する。“ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、アルデヒド基およびカルボキシル基の保護基”としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された保護基等を用いることができる（２つ以上の官能基を１つの保護基で同時に保護することもできる）。

一般式［１］で示されるイサチン類のＲ^５は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基またはアミノ基の保護基を表す。アルキル基は、炭素数が１から１２のものが挙げられ、炭素数が３以上のものは直鎖、分枝または環式を採ることができる。置換アルキル基は、アルキル基の任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有することができる。係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等の低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の低級アルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基等の低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基等の不飽和基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の芳香環基、フェノキシ基、ナフトキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基等の芳香環オキシ基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニル基等の脂肪族複素環基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等が挙げられる。“低級”と“ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、アルデヒド基およびカルボキシル基の保護基”は、一般式［１］で示されるイサチン類のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４に記載したものと同じである。“不飽和基”が二重結合の場合（アルケニル基）は、Ｅ体またはＺ体の両方の幾何異性を採ることができる。また、“不飽和基”、“芳香環基”、“芳香環オキシ基”および“脂肪族複素環基”には、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等が置換することもできる。これらの置換基の中には、副反応に関与するものもあるが、好適な反応条件を採用することにより所望の反応を良好に行うことができる。アミノ基の保護基は、一般式［１］で示されるイサチン類のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４に記載したものと同じである。

一般式［１］で示されるイサチン類の中でも容易に製造でき工業的な利用も可能な、Ｒ^２とＲ^４が共に水素原子で、Ｒ^１とＲ^３がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシル基の保護体で、且つＲ^５がアルキル基またはアミノ基の保護基のものが好ましく、光学活性コンボルタミジン誘導体の製造に好適である。

一般式［２］で示されるケテンシリルアセタールのＲ^６およびＲ^７は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。アルキル基および置換アルキル基は、一般式［１］で示されるイサチン類のＲ^５に記載したものと同じである。芳香環基は、炭素数が１から１８の、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等の芳香族炭化水素基、またはピロリル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等の窒素原子、酸素原子または硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基を採ることができる。置換芳香環基は、芳香環基の任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有することができる。係る置換基は、一般式［１］で示されるイサチン類のＲ^５に記載したものと同じである。

一般式［２］で示されるケテンシリルアセタールのＲ^８は、低級アルキル基を表す。低級アルキル基は、一般式［１］で示されるイサチン類のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４に記載したものと同じである。

一般式［２］で示されるケテンシリルアセタールのＲ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立に低級アルキル基を表す。低級アルキル基は、一般式［１］で示されるイサチン類のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４に記載したものと同じである。

一般式［２］で示されるケテンシリルアセタールのＸは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表す｛但し、Ｘが窒素原子の場合、該原子上にさらに低級アルキル基（Ｒ^８）が独立に、または同一のトリ低級アルキルシリル基（ＳｉＲ^９Ｒ^１０Ｒ^１１）が置換する｝。

一般式［２］で示されるケテンシリルアセタールの中でも安価に製造でき工業的な利用も可能な、Ｒ^６とＲ^７が共に水素原子で、Ｒ^８が、炭素数が１から４のアルキル基で、Ｒ^９、Ｒ^１０とＲ^１１がそれぞれ独立に炭素数が１から４のアルキル基で、且つＸが硫黄原子のものが好ましく、光学活性コンボルタミジン誘導体の製造に好適である。

一般式［２］で示されるケテンシリルアセタールの使用量は、一般式［１］で示されるイサチン類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から７モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。

「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」としては、一般式［８］

［式中、Ｘ−＊−Ｘは光学活性ＳＥＧＰＨＯＳ誘導体（図Ａ）、光学活性ＢＩＮＡＰ誘導体（図Ｂ）、光学活性ＢＩＰＨＥＰ誘導体（図Ｃ）、光学活性Ｐ−Ｐｈｏｓ誘導体（図Ｄ）、光学活性ＰｈａｎｅＰｈｏｓ誘導体（図Ｅ）、光学活性１，４−Ｅｔ_２−ｃｙｃｌｏ−Ｃ_６Ｈ_８−ＮＵＰＨＯＳ（図Ｆ）または光学活性ＢＯＸ誘導体（図Ｇ）等を表し、ＹはＮｉ、Ｐｄ、ＰｔまたはＣｕを表し、ＺはＳｂＦ_６、ＣｌＯ_４、ＢＦ_４、ＯＴｆ（Ｔｆ；ＣＦ_３ＳＯ_２）、ＡｓＦ_６、ＰＦ_６またはＢ（３，５−（ＣＦ_３）_２Ｃ_６Ｈ_３）_４を表す］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」

または、一般式［９］

［式中、Ｒは水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す］で示されるＢＩＮＯＬ−Ｔｉ錯体等が挙げられる。

その中でも「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」が好ましく、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」が特に好ましい（光学活性な配位子としては代表的なものを挙げており、ＣＡＴＡＬＹＴＩＣ ＡＳＹＭＭＥＴＲＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｉｎｃ．に記載されたものを適宜使用することができる。また、Ｚとしては、ＳｂＦ_６、ＢＦ_４、ＯＴｆおよびＢ（３，５−（ＣＦ_３）_２Ｃ_６Ｈ_３）_４が好ましく、ＳｂＦ_６、ＯＴｆおよびＢ（３，５−（ＣＦ_３）_２Ｃ_６Ｈ_３）_４が特に好ましい）。

これらの錯体は公知の方法により調製することができ（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），２００４年，第４５巻，ｐ．１８３−１８５、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（英国），２００４年，第１５巻，ｐ．３８８５−３８８９、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（ドイツ国），２００５年，第４４巻，ｐ．７２５７−７２６０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（米国），２００６年，第７１巻，ｐ．９７５１−９７６４、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（米国），１９９９年，第１２１巻，ｐ．６８６−６９９、ｎａｔｕｒｅ（英国），１９９７年，第３８５巻，ｐ．６１３−６１５等）、単離した錯体は当然、それ以外に、反応系中で予め調製し単離せずに用いることもできる。これらの錯体には水やアセトニトリル等の有機溶媒が配位（溶媒和）したものを用いることもできる。

また、一般式［１０］

［式中、Ｘ−＊−Ｘ、ＹおよびＺは一般式［８］と同じものを表す］で示される「光学活性な配位子を有するカチオン性２核の遷移金属錯体」も、一般式［８］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」と同様に用いることができる場合がある。

光学活性な配位子の立体化学［（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）等］としては、目的とする光学活性コンボルタミジン誘導体の立体化学に応じて適宜使い分けることができる。光学活性な配位子の光学純度としては、目標とする光学活性コンボルタミジン誘導体の光学純度に応じて適宜設定すれば良く、通常は９５％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）以上を用いれば良く、９７％ｅｅ以上が好ましく、９９％ｅｅ以上が特に好ましい。これらの光学活性な配位子の中でも、ＳＥＧＰＨＯＳ誘導体およびＢＩＮＡＰ誘導体が両エナンチオマーを比較的安価に入手することができ、かつ不斉触媒に誘導した時の活性も極めて高いため好適であり、ＳＥＧＰＨＯＳ、ＢＩＮＡＰおよびＴｏｌ−ＢＩＮＡＰが好ましく、ＳＥＧＰＨＯＳおよびＴｏｌ−ＢＩＮＡＰが特に好ましい。

「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の使用量は、一般式［１］で示されるイサチン類１モルに対して０．４モル以下を用いれば良く、０．３から０．００００１モルが好ましく、０．２から０．０００１モルが特に好ましい。

反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系等が挙げられる。その中でも芳香族炭化水素系、ハロゲン化炭化水素系およびエーテル系が好ましく、芳香族炭化水素系およびハロゲン化炭化水素系が特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。また、本発明の製造方法は反応溶媒の非存在下に行うこともできる。

反応溶媒を用いる場合、反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示されるイサチン類１モルに対して０．３Ｌ以上を用いれば良く、０．４から５０Ｌが好ましく、０．５から３０Ｌが特に好ましい。

反応温度は、−１５０から＋１５０℃の範囲で行えば良く、−１２５から＋１２５℃が好ましく、−１００から＋１００℃が特に好ましい。

反応時間は、４８時間以内の範囲で行えば良く、原料基質、不斉触媒および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）等の分析手段により反応の進行状況をモニターし、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

本発明の製造方法では、一般式［１］で示されるイサチン類と一般式［２］で示されるケテンシリルアセタールを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させた後に引き続いて加水分解を行うが、該加水分解前の反応混合液には、一般式［３］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体と、一般式［１１］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基またはカルボキシル基の保護体を表し、Ｒ^５は水素原子、アルキル基、置換アルキル基またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ^８は低級アルキル基を表し、Ｒ^１９はＳｉＲ^９Ｒ^１０Ｒ^１１を表し、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ独立に低級アルキル基を表し、Ｘは窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表し｛但し、Ｘが窒素原子の場合、該原子上にさらに低級アルキル基（Ｒ^８）が独立に、または同一のトリ低級アルキルシリル基（ＳｉＲ^９Ｒ^１０Ｒ^１１）が置換する｝、＊は不斉炭素を表し（但し、Ｒ^６とＲ^７が同一の置換基の場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｒ^６基の立体化学がシリルオキシ基に対してシン、アンチ、またはシンとアンチの混合物であることを表す］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体のシリルエーテル体の混合物として存在する。よって、該シリルエーテル体の酸素−ケイ素結合の加水分解により、目的とする一般式［３］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体に全てを完全に変換することができる。係る加水分解としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された、ヒドロキシル基のシリル保護体の脱保護条件等を採用することができる。その中でも酸性条件下での加水分解（酸加水分解）が好ましく、フッ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸の水溶液による加水分解が特に好ましい。加アルコール分解も加水分解と同等の効果を得ることができるため、本発明の請求項の加水分解には加アルコール分解も含まれる。また、これらの分解は必要に応じて反応溶媒の存在下に行うこともできる。

後処理は、反応終了液に対して有機合成における一般的な操作を行うことにより、目的とする一般式［３］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体を得ることができる。粗生成物は必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作により、高い純度に精製することができる。加水分解前の反応混合液に含まれる不斉触媒をショートカラムで取り除き、濾洗液を濃縮し、引き続いて酸加水分解または酸加アルコール分解し、反応終了液を有機溶媒で希釈し、水洗し、回収有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、比較的簡便な操作で高純度品を得ることができる。

一般式［３］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体の＊は、不斉炭素を表す（但し、Ｒ^６とＲ^７が同一の置換基の場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）。

一般式［３］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体の波線は、Ｒ^６基の立体化学がヒドロキシル基に対してシン、アンチ、またはシンとアンチの混合物であることを表す。

一般式［３］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体のＸが硫黄原子であるもの（一般式［７］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体）は新規化合物であり、該誘導体の中でも一般式［６］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体が好ましい。

［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。略記号は以下の通りとする。Ｂｎ；ベンジル基、ＴＭＳ；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−Ｂｕ；第３級ブチル基。

［実施例１］
塩化メチレン３ｍＬに、下記式

で示される（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ_２１６．０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）とＡｇＳｂＦ_６１５．１ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、室温で３０分間攪拌した（一般式［８］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体（Ｘ−＊−Ｘ；（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、Ｙ；Ｐｄ、Ｚ；ＳｂＦ_６）」が反応系中で生成）。下記式

で示されるイサチン類４７．５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（溶媒使用量１ｍＬ）と、下記式

で示されるケテンシリルアセタール１０２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、同温度で終夜攪拌した。反応混合液を直接、ショートカラム（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」を取り除き、濾洗液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン５ｍＬと１Ｎ塩酸１ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。反応終了液をジエチルエーテル２０ｍＬで希釈し、水１０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬおよび飽和食塩水１０ｍＬの順に洗浄し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）で精製することにより、下記式

で示される光学活性コンボルタミジン誘導体の＋体を４５．８ｍｇ得た。収率は６２％であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィー（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ−Ｈ）により９５％ｅｅであった。^１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＲＭＳを下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，（ＣＨ_３）_４Ｓｉ）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，６Ｈ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_１Ｎａ_１Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：３９２．１２９６，Ｆｏｕｎｄ３９２．１３０２．
［実施例２］
塩化メチレン３ｍＬに、下記式

で示される（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ_２１７．１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）とＡｇＳｂＦ_６１５．１ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、室温で３０分間攪拌した（一般式［８］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体（Ｘ−＊−Ｘ；（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、Ｙ；Ｐｄ、Ｚ；ＳｂＦ_６）」が反応系中で生成）。下記式

で示されるイサチン類４７．５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（溶媒使用量１ｍＬ）と、下記式

で示されるケテンシリルアセタール１０２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、同温度で終夜攪拌した。反応混合液を直接、ショートカラム（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」を取り除き、濾洗液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン５ｍＬと１Ｎ塩酸１ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。反応終了液をジエチルエーテル２０ｍＬで希釈し、水１０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬおよび飽和食塩水１０ｍＬの順に洗浄し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）で精製することにより、下記式

で示される光学活性コンボルタミジン誘導体の＋体を３９．２ｍｇ得た。収率は５３％であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィー（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ−Ｈ）により＞９９％ｅｅであった。^１Ｈ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。

［実施例３］
塩化メチレン３ｍＬに、下記式

で示される（Ｒ）−ＳＥＧＰＨＯＳ−ＰｄＣｌ_２１５．８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）とＡｇＳｂＦ_６１５．１ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、室温で３０分間攪拌した（一般式［８］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体（Ｘ−＊−Ｘ；（Ｒ）−ＳＥＧＰＨＯＳ、Ｙ；Ｐｄ、Ｚ；ＳｂＦ_６）」が反応系中で生成）。下記式

で示されるイサチン類４７．５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（溶媒使用量１ｍＬ）と、下記式

で示されるケテンシリルアセタール１０２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、同温度で１５分間攪拌した。反応混合液を直接、ショートカラム（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」を取り除き、濾洗液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン５ｍＬと１Ｎ塩酸１ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。反応終了液をジエチルエーテル２０ｍＬで希釈し、水１０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬおよび飽和食塩水１０ｍＬの順に洗浄し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）で精製することにより、下記式

で示される光学活性コンボルタミジン誘導体の＋体を６２．１ｍｇ得た。収率は８４％であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィー（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ−Ｈ）により＞９９％ｅｅであった。^１Ｈ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。

［実施例４］
塩化メチレン３ｍＬに、下記式

で示される（Ｒ）−ＳＥＧＰＨＯＳ−ＰｄＣｌ_２７．９ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）とＡｇＳｂＦ_６７．６ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、室温で３０分間攪拌した（一般式［８］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体（Ｘ−＊−Ｘ；（Ｒ）−ＳＥＧＰＨＯＳ、Ｙ；Ｐｄ、Ｚ；ＳｂＦ_６）」が反応系中で生成）。下記式

で示されるイサチン類４７．５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（溶媒使用量１ｍＬ）と、下記式

で示されるケテンシリルアセタール１０２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、同温度で３０分間攪拌した。反応混合液を直接、ショートカラム（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」を取り除き、濾洗液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン５ｍＬと１Ｎ塩酸１ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。反応終了液をジエチルエーテル２０ｍＬで希釈し、水１０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬおよび飽和食塩水１０ｍＬの順に洗浄し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）で精製することにより、下記式

で示される光学活性コンボルタミジン誘導体の＋体を６４．３ｍｇ得た。収率は８７％であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィー（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ−Ｈ）により９９％ｅｅであった。比旋光度は［α］_Ｄ ^２４ ＋１１．２（ｃ＝４．８０ ｉｎ ＣＨＣｌ_３）であった。^１Ｈ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。

Claims (5)

1. 一般式［１］
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基またはカルボキシル基の保護体を表し、Ｒ^５は水素原子、アルキル基、置換アルキル基またはアミノ基の保護基を表す］で示されるイサチン類と、一般式［２］
   ［式中、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ^８は低級アルキル基を表し、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ独立に低級アルキル基を表し、Ｘは窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表す｛但し、Ｘが窒素原子の場合、該原子上にさらに低級アルキル基（Ｒ^８）が独立に、または同一のトリ低級アルキルシリル基（ＳｉＲ^９Ｒ^１０Ｒ^１１）が置換する｝］で示されるケテンシリルアセタールを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させ、引き続いて加水分解することにより、一般式［３］
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＸは上記と同じ置換基または原子を表し、＊は不斉炭素を表し（但し、Ｒ^６とＲ^７が同一の置換基の場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｒ^６基の立体化学がヒドロキシル基に対してシン、アンチ、またはシンとアンチの混合物であることを表す］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体を製造する方法。
2. 一般式［４］
   ［式中、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシル基の保護体を表し、Ｒ^１４はアルキル基またはアミノ基の保護基を表す］で示されるイサチン類と、一般式［５］
   ［式中、Ｒ^１５は炭素数が１から４のアルキル基を表し、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８はそれぞれ独立に炭素数が１から４のアルキル基を表す］で示されるケテンシリルアセタールを「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」の存在下に反応させ、引き続いて酸加水分解することにより、一般式［６］
   ［式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体を製造する方法。
3. 請求項２において、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」が「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」であることを特徴とする、請求項２に記載の光学活性コンボルタミジン誘導体の製造方法。
4. 一般式［７］
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基またはカルボキシル基の保護体を表し、Ｒ^５は水素原子、アルキル基、置換アルキル基またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ^８は低級アルキル基を表し、＊は不斉炭素を表し（但し、Ｒ^６とＲ^７が同一の置換基の場合、これらが結合する炭素原子は不斉炭素でない）、波線は、Ｒ^６基の立体化学がヒドロキシル基に対してシン、アンチ、またはシンとアンチの混合物であることを表す］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体。
5. 一般式［６］
   ［式中、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシル基の保護体を表し、Ｒ^１４はアルキル基またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ^１５は炭素数が１から４のアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性コンボルタミジン誘導体。