JP2010150250A - ロキソプロフェン含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制する新たな手段を提供。
【解決手段】ロキソプロフェン又はその塩とヨウ化イソプロパミドとを含有する医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、ロキソプロフェンを含有する医薬組成物に関する。

ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。
また、ロキソプロフェンは、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン等の他のＮＳＡＩＤに比べ、副作用として消化管障害（胃粘膜刺激、小腸での潰瘍形成等）を生じにくいとされている。しかしながら、実際にロキソプロフェンに消化管障害の虞が全くないわけではなく、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減させる方策が種々検討されている。例えば、ロキソプロフェンと、胃・胃粘膜保護作用を有する生薬（特許文献１）、プロトンポンプ阻害剤（特許文献２）又は制酸剤（特許文献３）とを組み合わせた組成物が知られている。

一方、ヨウ化イソプロパミド、ベラドンナ（総）アルカロイド及びベラドンナエキスは、鼻水（鼻汁分泌）抑制成分として、かぜ薬や鼻炎用内服薬等に配合される薬物である。ヨウ化イソプロパミド及びベラドンナ（総）アルカロイド等は、抗ヒスタミン剤の、鼻汁分泌抑制作用の増強等を目的として種々の組成物に配合されている（特許文献４〜１０等）。
しかしながら、ヨウ化イソプロパミドとロキソプロフェンとを併用した場合に消化管に対する作用がどのように変化するかについては知られていない。

特開２００４−１６１６６７号公報 特表２００７−５２２２１７号公報 特開２００６−５２２１０号公報 特開平７−１８８０４０号公報 特開平１０−２９８１０７号公報 特開２００２−２５５８１６号公報 特開２００２−３３８４８６号公報 特開２００３−４８８３４号公報 特開２００３−８９６４４号公報 国際公開ＷＯ２００４／０３９４０８号パンフレット

第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−４７９０−４７９５頁

本発明の課題は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制する新たな手段を提供することにある。

本発明者らは、ロキソプロフェンの消化管障害の発現の軽減・抑制策について鋭意研究したところ、ロキソプロフェン又はその塩に、ヨウ化イソプロパミドを配合すると、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩とヨウ化イソプロパミドとを含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、ヨウ化イソプロパミドを有効成分とするロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害の軽減又は抑制剤を提供するものである。

後記実施例から明らかなように、ヨウ化イソプロパミドはロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減する。したがって、ロキソプロフェン又はその塩とヨウ化イソプロパミドとを含有する医薬組成物とすることで、消化管障害の虞がなく、ロキソプロフェンの優れたＮＳＡＩＤの効果を奏し、かつヨウ化イソプロパミドの優れた鼻汁分泌抑制作用等をも奏することができるため、優れた医薬組成物となり得る。また、ヨウ化イソプロパミドは、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の軽減又は抑制剤の有効成分として有用である。

本発明は、ロキソプロフェン又はその塩とヨウ化イソプロパミドとを含有する医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの製薬上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知のものであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。

本発明の医薬組成物に含まれるヨウ化イソプロパミドは、公知物質であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。
なお、本発明において、ヨウ化イソプロパミドは、その一部又は全てをベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド及びベラドンナエキスからなる群より選ばれる一種以上に代替してもよい。

本発明の医薬組成物に含まれる成分の投与量は、適宜検討して決定すればよいが、経口投与の場合、ロキソプロフェン又はその塩は、１日投与量として、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇが好ましく、３０〜１８０ｍｇがより好ましく、６０〜１８０ｍｇがさらに好ましい。また、ヨウ化イソプロパミドは、１日投与量として０．５〜５０ｍｇが好ましく、１〜４０ｍｇがより好ましく、１．５〜３０ｍｇがさらに好ましい。
これら投与量は、年齢、性別、症状等により適宜増減することができ、１日１〜４回に分けて服用すればよい。

本発明の医薬組成物中に含まれるロキソプロフェン又はその塩の割合は、上述の１日投与量に応じて適宜検討して決定すればよいが、例えば、医薬組成物全体に対してロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１〜７０質量％が好ましく、５〜６０質量％がさらに好ましく、７〜５０質量％が特に好ましい。
また、本発明の医薬組成物中に含まれるヨウ化イソプロパミドの割合は、上述の１日投与量に応じて適宜検討して決定すればよいが、例えば、医薬組成物全体に対して０．０５〜５０質量％が好ましく、０．１〜３０質量％がさらに好ましく、０．２〜２０質量％が特に好ましい。

本発明の医薬組成物において、ロキソプロフェン又はその塩とヨウ化イソプロパミドの配合比は、上述の１日投与量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェンナトリウム無水物１質量部に対してヨウ化イソプロパミド０．０００１〜１質量部が好ましく、０．０００５〜０．５質量部がより好ましく、０．００１〜０．４質量部がさらに好ましい。

本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩とヨウ化イソプロパミド以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類、キサンチン系成分等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。

解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム、イソプロピルアンチピリン、チアラミド塩酸塩等が挙げられる。

抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、アリメマジン酒石酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、 ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩
、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、メキタジン、エピナスチン塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、エメダスチンフマル酸塩等が挙げられる。

鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、クロペラスチン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、チペピジンクエン酸塩、ジブナートナトリウム、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンヒベンズ酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジメモルファンリン酸塩、エプラジノン塩酸塩等が挙げられる。

ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。

気管支拡張剤としては、例えば、メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、 ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩等が挙げられる。

去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸カリウム、塩化アンモニウム、ｌ−メントール、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、カルボシステイン等が挙げられる。

催眠鎮静剤としては、例えば、ブロムワレリル尿素やアリルイソプロピルアセチル尿素等が挙げられる。

ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₅、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。

抗炎症剤としては、例えば、塩化リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、セミアルカリプロティナーゼ、プロナーゼ、セアプローゼ、プロクターゼ、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、トラネキサム酸等が挙げられる。

胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アルジオキサ、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィリンカリウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、ゲファルナート、テプレノン等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。

生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、エンゴサク（延胡索）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、マオウ(麻黄)、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。

漢方処方としては、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。

カフェイン類としては、例えば、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。

キサンチン系成分としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、製剤化に際して、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により製することができ、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬品添加物を用いて製することができる。

本発明の医薬組成物の剤形としては、特に限定されるべきものではなく、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、液剤、シロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や外用液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、坐剤等の非経口投与製剤が挙げられる。本発明においては、経口投与製剤が好ましく、中でも固形製剤がより好ましい。なお、固形製剤は公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により被覆されていても良い。

本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩及び鼻汁分泌抑制作用等を有するヨウ化イソプロパミドを含有するので、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（くしゃみ、鼻水（鼻汁過多）、のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）等に効能又は効果を有するものである。

本発明の医薬組成物は、ヨウ化イソプロパミドにより、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の軽減又は抑制がされ、優れたものである。

以下に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１．ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、雄、８週齢、体重206.8〜237.1ｇ）を用い、１群７匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日（１６時間以上）より絶食とした。水の摂取は試験開始前１時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、ヨウ化イソプロパミド（ＩＰＩ）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁し、所定量（１、３、１０、３０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。また、対照群には溶媒（０．５％ＭＣ）のみをそれぞれ同容量（５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
被験薬物投与１時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物１００ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与５時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に１％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約２０分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定することにより行い、ラット１匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数として算出した。次式に従い、被験薬物における潰瘍抑制率（％）を算出した。結果を表１に示した。
潰瘍抑制率（％）＝（１−被験薬物の潰瘍指数／対照群の潰瘍指数）×１００

表１から明らかなように、ヨウ化イソプロパミドはロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。

本発明は、ロキソプロフェン又はその塩と、ヨウ化イソプロパミドとを含有する医薬組成物を提供するものであり、本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩及び鼻汁分泌抑制作用等を有するヨウ化イソプロパミドを含有する。
したがって、本発明の医薬組成物は、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（くしゃみ、鼻水（鼻汁過多）、のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）等に効能又は効果を有する。
本発明によれば、ヨウ化イソプロパミドはロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減した。したがって、ロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減され、上述のすぐれた効能又は効果を示す医薬組成物を提供することができ、有用なものである。

Claims (7)

1. ロキソプロフェン又はその塩とヨウ化イソプロパミドとを含有する医薬組成物。
2. ロキソプロフェン又はその塩がロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１記載の医薬組成物。
3. ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項２記載の医薬組成物。
4. ヨウ化イソプロパミドを、０．５〜５０ｍｇを１日量として含有する請求項１〜３記載いずれか１項記載の医薬組成物。
5. 経口投与製剤である請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
6. 固形製剤である請求項１〜５いずれか１項記載の医薬組成物。
7. ヨウ化イソプロパミドを有効成分とするロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害の軽減又は抑制剤。