JP2009543767A - フリバンセリンとカフェインとを含む組成物、その調製方法及び薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

【課題】フリバンセリンの副作用を減少させると同時に治療の効力を増大させる性的障害の治療用組成物の提供。
【解決手段】フリバンセリン又はその医薬的に許容され得る誘導体とカフェイン又はその医薬的に許容され得る誘導体の組成物を用いる。
【選択図】なし

Description

本発明は、フリバンセリンとカフェインとの組成物、その調製方法及び薬剤としての使用に関する。

性的機能不全又は性的障害、特に女性の性的機能不全又は性的障害は、非常に一般的であり、女性の約20〜50%が罹患していると推定される。現在まで、臨床開発やFDA未認可使用が主にホルモン製品に集中してきたので薬理学的治療は認可されていない。更にまた、個別の症例の問題により個々に区別され適合される改善された治療の開発が求められている。
化合物1-[2-(4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-オン(フリバンセリン)は欧州特許出願EP-A-526434に塩酸塩の形で開示されており、以下の化学構造を有する:

フリバンセリンは、5-HT_1A及び5-HT₂-レセプターに対する結合性を示す。従って、それは、種々の疾患、例えば、うつ病、統合失調症、不安の治療に対して有望な治療剤である。
WO 03/035072 A1によれば、性的欲求障害の治療にフリバンセリンを用いることは既知である; WO 2005/102343 A1には、月経前や他の女性性的障害の治療にフリバンセリンを用いることが記載されている。
しかしながら、既知のフリバンセリンの使用は、鎮静状態のような温和な或いは穏やかな症状がしばしば生じるという欠点がある。

WO 03/035072 A1 WO 03/014079 A1 WO 2005/102343 A1

精神疾患診断統計マニュアル、第4版、編集、ワシントンDC、アメリカ精神医学会、2000

それ故、本発明の目的は、上述の欠点を克服するとともにフリバンセリンの治療で生じることがある負の症状を改善するか又は最少にすることである。

驚くべきことに、記載された副作用を最少まで著しく減少させると同時に治療の効力を増大させるためにフリバンセリンとカフェインとを組み合わせることが可能であるということがわかった。
それ故、ヒト、特に女性における性的障害の治療用のフリバンセリン又はその医薬的に許容され得る誘導体及びカフェイン又はその医薬的に許容され得る誘導体の組成物を提供する。
驚くべきことに、フリバンセリン/カフェイン又はその誘導体の組成物がヒト、特に女性において相乗作用で作用するか、又は個々の有効成分の共同的効果を示すことがわかった。両成分の組合わせは、単一の活性物質フリバンセリンの有効性より優れ且つ用量の減少をもたらすことができるとともに最少にまで副作用を減少させることができる。

フリバンセリンは、遊離塩基の形で、又はそのあらゆる既知の薬理的に許容され得る誘導体、例えば、その医薬的に許容され得る酸付加塩の形で用いることができ、且つ/又は所望によりこれらの水和物及び/又は溶媒和物の形で用いてもよい。適切な酸付加塩としては、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸及びクエン酸より選ばれた酸の塩が挙げられる。上記の酸付加塩の混合物が用いられてもよい。上述の酸付加塩から、塩酸塩及び臭化水素酸塩、特に塩酸塩が好ましい。
フリバンセリンが遊離塩基の形で用いられる場合には、好ましくは、フリバンセリンの遊離塩基を特定の多形体で示すフリバンセリン多形体Aの形で用いられる。多形体A及びその調製方法は、WO 03/014079 A1において開示されており、この全体の開示内容は本願明細書に含まれるものとする。
純粋なカフェインC₈H₁₀N₄O₂は、白色の無臭の結晶粉末であり、水や有機溶媒、例えば、エタノールに溶解することができる非常に弱い塩基である。カフェインの医薬的に許容され得る誘導体は、例えば、その酸性塩、例えば、サリチル酸ナトリウムカフェインである。意図された適用形態によって適切ないかなる形でも用いることができる。
二つの成分、フリバンセリン又はその誘導体とカフェイン又はその誘導体を組み合わせる種類は、本発明によれば制限されない。フリバンセリンとカフェインの併用効果が治療すべき患者において達成される限りいかなる種類の投与又は時期も可能である。結果として、両成分は、適時に協調方法で、同時に又は別個に投与されてもよい。
別々の剤形又は単位でカフェインを用いる場合には、カフェインの作用時間が比較的短いことを留意しなければならない。通常、カフェインは、摂取の45分以内で胃と小腸によって完全に吸収される。摂取後、カフェインの生理的半減期は、3時間半〜6時間である。体内総水分量に広範囲に分配され、見掛けの一次速度式によって除去される。それ故、カフェイン又はその誘導体は、フリバンセリン又はその誘導体の投与の直前に又は直後に投与されなければならない。治療を簡単にするために、併用製剤、特に所定量を有する併用製剤を用いてもよい。

本発明によれば、カフェインが場合によっては相乗的有効性までフリバンセリンの効力を増強することがわかった。理論によって縛られるものではないが、キサンチンアルカロイドであるカフェインがフリバンセリンと組み合わせて用いた場合に中枢神経系(CNS)刺激能力を増強された程度まで生じ、その活性のスペクトルを著しく改善すると考えられる。
本発明の態様によれば、更に、ヒト、特に女性における性的障害の治療のためのフリバンセリン又はその医薬的に許容され得る誘導体の医薬的に有効な量及びカフェイン又はその医薬的に許容され得る誘導体の医薬的に有効な量の組成物を提供する。
1日に適用できるフリバンセリン又はその医薬的に許容され得る誘導体の用量範囲は、通常は0.1〜400mg、好ましくは1.0〜300mg、より好ましくは2〜200mg、最も好ましくは25、50又は100mgである。各用量単位は、便利には0.01〜100mg、好ましくは0.1〜50mgを含有することができる。
1日に適用できるカフェイン又はその医薬的に許容され得る誘導体の用量範囲は、通常は1.0〜400mg、好ましくは0.1〜300mg、より好ましくは2〜200mgである。各用量単位は、便利には、0.01〜100mg、好ましくは0.1〜50mg含有するのがよい。
市販のカフェインを含有する製品、例えば、通常は100〜300mgのカフェイン含量を有するカフェイン錠剤を用いることも可能である。
実際の医薬的に有効な量又は治療用量が、当業者によって知られる因子、例えば、患者の年齢及び体重、投与経路及び疾病の重篤度に左右されることは当然のことである。いずれにせよ、組成物は、患者の固有の症状に基づいて送達される医薬的に有効な量を可能にする用量と方法で投与される。
本発明の組成物は、同一の剤形で、即ち、併用製剤の形で同時に提供されてもよい。例えば、二つの成分が、一つの錠剤で、例えば、前記錠剤の異なる層で配合されてもよい。組成物は、自由な組み合わせの形で、個別に提供されてもよい。即ち、フリバンセリン又はその医薬的に許容され得る誘導体は一つの剤形で提供され、カフェイン又はその医薬的に許容され得る誘導体は他の剤形で提供される。これらの二つの剤形は、同等の剤形、例えば、二つの錠剤の同時投与であってもよく、一方がカフェインの治療的に有効な量を含有し、一方がフリバンセリンの治療的に有効な量を含有している。所望される場合には、異なる投与の形態を組み合わせることも可能である。適切ないかなるタイプの投与形態も提供することができる。投与の形態は、本発明によれば制限されない。特に好ましい投与経路は、経口投与、直腸投与、非経口投与又は経鼻吸入である。

用量又は投与形態は制限されず、本発明の枠内で適切ないかなる剤形が用いられてもよい。例示的には、剤形は、錠剤、カプセル剤、丸剤、植込用錠剤、糖衣錠、散剤、トローチ剤、坐薬のような固形製剤、液剤、懸濁液剤、乳剤、点滴薬、シロップ剤、エリキシル剤のような液状製剤、又はエアゾール剤、スプレー剤のような気体製剤等より選ばれてもよい。
剤形は、用量単位で配合されるのが有利であり、各用量単位は、存在するそれぞれの有効成分の一回量を供給するように適合されている。投与経路及び用量形態によっては、それに応じて成分が選ばれる。
剤形は、1日1、2、3又は4回患者に投与される。本発明の化合物は、好ましくは1日3回以下、より好ましくは1日1回又は2回投与される。
より好ましくは、用量は、朝と晩に、より好ましくは朝に1回と晩に1回、最も好ましくは晩だけに1回患者に投与される。
当然の事として、フリバンセリンやカフェインのような一つ又は複数の有効成分のほかに、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、流動性改善剤、造粒剤、アンチケーキング剤、凝集阻害剤、孔形成剤、抗接着剤、粘着防止剤、固着防止剤、香味剤、着香剤、染料又は着色剤、防腐剤、可塑剤、希釈剤、湿潤剤、甘味剤、崩壊剤、等張化剤、キレート化剤、安定剤、可溶化剤、抗酸化剤、充填剤、顔料等より選ばれる、添加剤、賦形剤、担体、医薬製剤に適した技術的補助剤を剤形に存在させてもよい。これらの医薬的に許容され得る配合剤は、例えば、製剤の製造、圧縮性、外観及び/又は味を促進させるために存在させる。当該技術において既知である従来の他の添加剤が含まれてもよい。上記のリストは限定するためのものでなく、当業者には例においてよく知られている。
これは当業者の能力の範囲内であると考えられ、所望の剤形の構成、サイズ及び外観に到達するために剤形及び通常の成分についての既存の文献を考慮に入れることができる。
本発明は、また、組成物の製造方法であって、フリバンセリン又はその医薬的に許容され得る誘導体及びカフェイン又はその医薬的に許容され得る誘導体と、更に一つ又は複数の適切な添加剤、賦形剤、担体、及び補助剤とが、適切な剤形を生成する、前記方法である。

性的障害を罹患している女性患者の研究において、必要により遊離塩基だけでなく薬理的に許容され得る誘導体、例えば、薬理的に許容され得る酸付加塩及び/又は必要によりこれらの水和物及び/又は溶媒和物の形であってもよいフリバンセリンが、性的障害及び/又は性的機能不全に対して確実な効果を有し、例えば、性的欲求増強特性を示すことがわかった。カフェイン又はその誘導体との組み合わせによって、前記活性物質の効力が改善される。
それ故、本発明は、ヒト、特に女性における性的障害の治療用の、併用医薬製剤の場合には一つの薬剤又は自由な組み合わせの場合には二つの薬剤の調製のためのフリバンセリン又はその医薬的に許容され得る誘導体及びカフェイン又はその医薬的に許容され得る誘導体の組成物の使用に関する。
本発明の総称"性的障害"又は"性的機能不全"は、最も幅広い意味の範囲内で理解され、既知の全ての種類の性的障害及び性的機能不全を含んでいる。"性的障害"又は"性的機能不全"は、いずれの表現も本発明においてほとんど同義的に用いられ、性的欲求の混乱によって、性反応サイクルを特徴づける生理的変化において又は性交に伴う痛みによって確認することができる。性反応サイクルは、欲求、興奮、オルガスム及び消散の段階に分けることができ、性的応答の障害はこれらの段階の一つ以上で生じるものであり、複数の障害又は機能不全が存在してもよい。性的障害は、苦痛や個人的問題を引き起こすことがあり、気分障害又は不安障害のような他の疾患(強迫神経症、広場恐怖症によるパニック障害及び特定恐怖症)を伴うことがある(精神疾患診断統計マニュアル、第4版、編集、ワシントンDC、アメリカ精神医学会、2000を参照のこと)。
性的障害及び/又は性的機能不全(以後簡単に"性的障害"又は"障害"と呼ぶ)は、いくつかの主なタイプに分類され、更に全てが本明細書に含まれるいくつかのサブタイプに分けることができる。
性的障害の例は、性的欲求障害(即ち、性的欲求低下障害、性的嫌悪障害)、性的興奮障害(即ち、女性の性的興奮障害、男性の勃起障害)、オルガスム障害(即ち、女性のオルガスム障害、男性のオルガスム障害、精液早漏)、性的疼痛障害(性交疼痛症、膣痙、非性器的疼痛障害、一般身体疾患による性的機能不全、物質誘発性性的機能不全、他に分類されない性的機能不全である(精神疾患診断統計マニュアル、同書を参照のこと)。

精神疾患診断統計マニュアル、第4版、編集、ワシントンDC、アメリカ精神医学会、2000(この開示内容は本願明細書に含まれるものとする)によると、性的欲求低下障害(HSDD)は、苦痛につながる性的欲求の全般的な喪失によって特徴づけられる。HSDDは、性的空想や性的行為の欲求の不足又は欠如であると詳細に定義されてもよいものであり(基準A)、それによって、機能不全は、著しい苦痛又は個人間の問題点を引き起こさなければならず(基準B)、性的障害は、他の障害ではうまく説明されない(基準C)。
性的嫌悪障害は、性的パートナーとの全て又はほとんどすべての性器の性的接触に対して持続性又は反復性の極端な嫌悪や回避として定義される。性的興奮障害は、性的行為の完了まで持続性又は再発性の到達不能、又は維持不能であると特徴づけられる。オルガスム障害は、正常な性的興奮段階後のオルガスムの持続性又は再発性の遅延又は不在である。性的疼痛障害は、性交又は膣の外側の3分の1を取り囲んでいる会陰の筋肉の不随意収縮に伴うことがある性器疼痛と関連がある。
一般身体疾患による性的機能不全は、病歴、検査所見又は性的障害が一般身体疾患の直接の生理作用によって充分に説明される理学的検査に基づいて決定することができる。
更に、物質誘発性性的機能不全は、薬物乱用、薬物又は毒物暴露の生理作用によって独占的に引き起こされる障害又は機能不全であり得る。それは、用いられる物質の種類又は量もしくは使用又は暴露期間に左右される。
他に分類されない性的機能不全には、他の個々の性的機能不全の基準を満たさない性的機能不全が含まれる。
性的障害の分類に作成された定義が、定められた限度或いは正確な限度をもたず、移行及び/又は重なりが可能であってもよいことに留意すべきである。性的障害の一つのタイプは、また、他の性的障害又は性的機能不全に伴って生じることもある。そのとき、例えば、支配的な性的障害が選ばれ、割り当てられた障害のタイプは他のタイプの障害ではうまく説明されない。
性的障害を更に分類するためにサブタイプ、発症(先天性型及び後天性型)、背景(一般化型及び状況型)及び性的障害に伴う病因的因子(心理項目による及び複合要因による)が必要である。これらのサブタイプは、一般身体疾患又は物質誘発性性的機能不全による性的機能不全の診断にあてはまらない。

"先天性型"は、これは性的働きの開始から存在している本発明のこのような性的障害を意味する。"後天性型"は、正常な性的働きの期間の後にだけ発症した本発明のこのような性的障害にあてはまる。"一般化型"は、障害が刺激、状況又はパートナーのある種のタイプに限られない本発明のこのような性的障害を意味する。"状況型"は、障害が刺激、状況又はパートナーのある種のタイプに限られている本発明のこのような性的障害にあてはまる。"心理項目"によるサブタイプは、心理項目が判断される場合、性的障害の発症、重篤度、再燃又は維持に主要な役割をもつように用い、一般身体疾患や物質は性的障害の病因に役割を果たさない。最後に"複合要因"によるサブタイプは、1)心理項目が性的障害の発症、厳しさ、再燃又は維持に役割を有するために判断され、2)一般身体疾患又は物質使用が寄与するように判断されるが、性的障害を説明するには充分でない場合に用いる(精神疾患診断統計マニュアル、第4版、編集、ワシントンDC、アメリカ精神医学会、2000を参照のこと)。
更に、性的欲求障害及び/又は性的欲求機能不全は、閉経期前又は閉経期後の状態にある女性患者において治療することができる。言い換えれば、性的欲求障害の上述のタイプは、また、閉経期前又は閉経期後の女性において治療することができる。また、月経前障害は、性的障害、例えば、月経前失調、月経前症候群、月経前不快気分障害からなる群より選ばれる月経前障害に含まれなければならない。月経前及び他の性的疾患は、WO 2005/102343に記載されており、この全体の開示は本願明細書に含まれるものとする。
主な関心の性的障害は、例えば、性的欲求障害(例えば、性的欲求低下障害(HSDD)、性的嫌悪障害)、性的欲求の喪失、性的欲求の欠如、性的欲求の減少、性的関心欠損症、性欲減弱、性欲の混乱、及び不感症、オルガスム障害、性的疼痛障害、一般身体疾患による性的機能不全、物質誘導性性的機能不全、及び他に分類されない性的機能不全; 特にHSDDである。
性的欲求の障害は、例えば、WO 03/035072 A1に記載されており、この全体の開示は、本願明細書に含まれるものとする。

フリバンセリンとカフェインの組合わせの有益な効果は、性的障害に伴う発症、背景及び病因の因子から独立した、主なタイプ又はサブタイプから独立した女性及び男性患者の全ての種類の性的障害において認められ得る。即ち、性的障害が先天性か又は後天性か、もしくは背景や原因の由来から独立しているかにかかわらず、治療が可能である。
本発明の利点は、多種多様である:
フリバンセリンとカフェイン又はこれらの誘導体の本発明の組み合わせは、ヒト、特に女性において相乗的に作用するか、又は個々の成分の共同的効果を示す。双方の成分の組み合わせは、単一の活性物質フリバンセリンの有効性より優れている。
本発明の組成物は、意味のある治療応答という意味において治療的に確実な効果を得るのに必要な最少用量まで用量を減少させることを可能にする。
治療は、最適化された投薬のために副作用が減少する。本発明の使用は、患者の個々の要求に適合した治療効果の改善を達成する。
フリバンセリン/カフェイン又はこの医薬的に許容され得る誘導体の組合わせの有益な効果は、性的障害が先天性か又は後天性であったか、もしくは背景や原因の由来から独立しているかにかかわらず、患者、特に女性患者の全ての種類の性的障害において認められ得る。

Claims (19)

1. ヒト、特に女性における性的障害の治療のためのフリバンセリン又はその医薬的に許容され得る誘導体及びカフェイン又はその医薬的に許容され得る誘導体の組成物。
2. フリバンセリン又はその医薬的に許容され得る誘導体の医薬的に有効な量及びカフェイン又はその医薬的に許容され得る誘導体の医薬的に有効な量を含む、請求項1に記載の組成物。
3. 前記組成物が、
   - フリバンセリン又はその医薬的に許容され得る誘導体及びカフェイン又はその医薬的に許容され得る誘導体が同一の剤形で同時に存在する併用医薬製剤又は
   - フリバンセリン又はその医薬的に許容され得る誘導体及びカフェイン又はその医薬的に許容され得る誘導体が同等の剤形又は異なる剤形であってもよい二つの剤形で個別に存在する自由な医薬組成物
   であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の組成物。
4. 併用医薬製剤又は自由な医薬組成物が、所定量のフリバンセリン又はその医薬的に許容され得る誘導体及び所定量のカフェイン又はその医薬的に許容され得る誘導体を含有することを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
5. フリバンセリン又はその医薬的に許容され得る誘導体の量が、0.01〜400mg、好ましくは1.0〜300mg、より好ましくは2〜200mg、最も好ましくは0.01〜100mg、特に0.1〜50mgの範囲にあることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
6. カフェイン又はその医薬的に許容され得る誘導体の量が、0.01〜400mg、好ましくは1.0〜300mg、より好ましくは2〜200mgである。最も好ましくは0.01〜100mg、特に0.1〜50mgの範囲にあることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
7. フリバンセリンが、フリバンセリンの遊離塩基、特に多形体Aの形で存在することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
8. フリバンセリンの医薬的に許容され得る誘導体が、その酸付加塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和物より選ばれることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
9. 医薬的に許容され得る酸付加塩が、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸、クエン酸、及びこれらの混合物より選ばれる酸によって形成される塩より選ばれることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
10. カフェインの医薬的に許容され得る誘導体が、その酸性塩より選ばれる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
11. 前記組成物が、経口投与、直腸投与、非経口投与又は経鼻吸入用である一つ又は二つの剤形であることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
12. フリバンセリン又はその医薬的に許容され得る誘導体及びカフェイン又はその医薬的に許容され得る誘導体と、更に一つ又は複数の適切な添加剤、賦形剤、担体、及び補助剤とが、一つ又は二つの適切な剤形を生成することを特徴とする、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
13. ヒト、特に女性における性的障害の治療用の一つ又は二つの薬剤を調製するための請求項1〜11のいずれか1項に記載のフリバンセリン又はその医薬的に許容され得る誘導体及びカフェイン又はその医薬的に許容され得る誘導体の組成物の使用。
14. 性的障害が、性的欲求障害(即ち、性的欲求低下障害、性的嫌悪障害)、性的興奮障害(即ち、女性の性的興奮障害、男性の勃起障害)、オルガスム障害(即ち、女性のオルガスム障害、男性のオルガスム障害、精液早漏)、性的疼痛障害(性交疼痛症、膣痙、非性器的疼痛障害、一般身体疾患による性的機能不全、物質誘発性性的機能不全、及び他に分類されない性的機能不全からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項13に記載の使用。
15. 性的疼痛障害が、性交疼痛症、膣痙、非性器的性的疼痛障害、一般身体疾患による性的疼痛障害及び物質誘導性性的疼痛障害からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項14に記載の使用。
16. 性的障害が、性的欲求障害、好ましくは性的欲求低下障害(HSDD)、性的嫌悪障害、性的欲求の喪失、性的欲求の欠如、性的欲求の減少、性的関心欠損症、性欲減弱、性欲の混乱、及び不感症、特に性的欲求低下障害(HSDD)からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項13〜15のいずれか1項に記載の使用。
17. 性的障害が、後天性性的障害であることを特徴とする、請求項13〜15のいずれか1項に記載の使用。
18. 性的障害が、閉経期前性的障害であることを特徴とする、請求項13〜17のいずれか1項に記載の使用。
19. 性的障害が、月経前失調、月経前症候群及び月経前不快気分障害からなる群より選ばれる月経前障害であることを特徴とする、請求項13〜17のいずれか1項に記載の使用。